DE3788385T2 - Pyrimidin-Derivate. - Google Patents

Pyrimidin-Derivate.

Info

Publication number
DE3788385T2
DE3788385T2 DE87306868T DE3788385T DE3788385T2 DE 3788385 T2 DE3788385 T2 DE 3788385T2 DE 87306868 T DE87306868 T DE 87306868T DE 3788385 T DE3788385 T DE 3788385T DE 3788385 T2 DE3788385 T2 DE 3788385T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pyrimidine
pyrazolyl
imidazolyl
methoxy
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE87306868T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3788385D1 (de
Inventor
Masazumi Ikeda
Susumu Okabe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissin Food Products Co Ltd
Original Assignee
Nissin Food Products Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissin Food Products Co Ltd filed Critical Nissin Food Products Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE3788385D1 publication Critical patent/DE3788385D1/de
Publication of DE3788385T2 publication Critical patent/DE3788385T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/081,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neuartige Pyrimidinderivate mit Wirksamkeit gegen Ulcus pepticum, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung für therapeutische Zwecke.
  • Verschiedene Pyrimidinderivate mit Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppen besitzen Berichten zufolge pharmakologische Wirksamkeit, beispielweise als Analgetika (Japanisches Patent Nr. 42-19593) oder als antibakterielle Mittel (Japanisches Patent Nr. 54-11 5384). An keiner Stelle wird jedoch berichtet, daß eines dieser Derivate gegen Ulcus pepticum wirksam ist.
  • In Chemical Abstracts, Bd. 60, Nr. 10, 1964, Spalte 12009b bis Spalte 12011c wird die Synthese einer beträchtlichen Anzahl von 2-(1-Pyrazolyl)pyrimidinen beschrieben, von denen eines in den Bereich der Verbindungen fällt, die für die erfindungsgemäße Verwendung bestimmt sind. Jedoch wird in diesem früheren Dokument als einzige Verwendung lediglich erwähnt, daß 2-(1-Pyrazolyl)-4- hydroxypyrimidine das Wachstum von Mycobacterium tuberculosis wirksam hemmen. In EP-A-0168262 werden Pyrimidinderivate offenbart, die sich als nützlich für die Behandlung von Herzleiden, Hypertonie, zerebrovaskulärer Krankheit und Thrombose herausgestellt haben und von denen einige die gleiche allgemeine Formel aufweisen wie Verbindungen, die für die erfindungsgemäße Verwendung bestimmt sind, wobei keine von ihnen tatsächlich einer Verbindung innerhalb des Geltungsbereichs der vorliegenden Erfindung entspricht.
  • Nach einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird bereitgestellt ein Pyrimidinderivat mit der folgenden Formel
  • worin R1 eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder ein C-1 bis C-6 Alkyl oder eine C-3 bis C-6 Cycloalkylgruppe darstellt, R3 ein Halogenatom oder eine Amino-, C-1 bis C-6 Alkoxy-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Piperidinyl-, Aryloxy-, Tolyloxy- oder Xyloxygruppe darstellt, N durch einen der beiden Buchstaben X und Y dargestellt wird und -CH= durch den anderen, mit der Ausnahme, daß, sollte R1 eine Triazolylgruppe darstellen, der Rest der obengenannten Formel nicht darstellt:
  • und dessen Salze.
  • Nach einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Pyrimidinderivat mit der folgenden Formel
  • worin R1 eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom oder ein C-1 bis C-6 Alkyl oder eine C-3 bis C-6 Cycloalkylgruppe darstellt, R3 ein Halogenatom oder eine Amino-, C-1 bis C-6 Alkoxy-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Piperidinyl-, Aryloxy-, Tolyloxy- oder Xyloxygruppe darstellt, N durch einen der Buchstaben X und Y dargestellt wird und CH durch den anderen, oder eines seiner Salze zur Behandlung von Ulzera bereitgestellt.
  • Bei einer bevorzugten Form stellt R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe dar.
  • Bei einer weiteren bevorzugten Form sind R1 und R3 gleich oder verschieden und stellen jeweils eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe dar.
  • R3 kann aber auch eine Methoxy-, Ethoxy- oder Isopropoxygruppe darstellen.
  • Außerdem kann R3 eine Chlor- oder Bromgruppe darstellen.
  • Verbindungen mit der allgemeinen Formel (I) neigen zur Bildung von sauren Salzen. Deshalb sind auch die Säureadditionssalze - organischer wie anorganischer Säuren - von Verbindungen der Formel (I) in diese Erfindung eingeschlossen. Beispiele dafür sind die Salze anorganischer Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie die Salze organischer Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Pharmazeutisch brauchbare Salze werden für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen bevorzugt.
  • Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verbindungen sind in der Literatur des bekannten Standes der Technik im allgemeinen noch nicht beschrieben worden. Sie besitzen eine ausgezeichnete Schutzwirkung beim ethanol-induzierten Magenschleimhautschädigungsmodell der Ratte und sind als Mittel gegen Ulkus bei der Behandlung von Tieren einschließlich des Menschen brauchbar. Erfindungsgemäß verwendete pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten eine Verbindung mit der allgemeinen Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze, kombiniert mit einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungs-, Hilfs- oder Trägermittel.
  • Die C-1 bis C-6 Alkylgruppen, auf die in der vorliegenden Anmeldung Bezug benommen wird, können linear- oder verzweigtkettig sein und beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, n-Pentyl und n-Hexyl umfassen. Zu den C-3 bis C-6 Cycloalkylgruppen zählen Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und Cyclohexylgruppen. Die C-1 bis C-6 Alkyloxygruppen schließen zum Beispiel Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, n-Pentoxy- und n-Hexoxygruppen ein. Die Aryloxygruppen umfassen beispielsweise Phenoxy-, Tolyloxy-, Xylyloxy- und Naphthoxygruppen.
  • Bei den derzeit bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Pyrazolyl-, Imidazolyl- und Triazolylgruppen über ein Stickstoffatom des Substituenten an Pyridin gebunden, und deshalb werden die bevorzugten Verbindungen als 1-Pyrazolyl-, 1-Imidazolyl- und 1-Triazolyl-substituierte Pyridine bezeichnet.
  • Typische Beispiele für Verbindungen mit der Formel (1) sind nachstehend aufgeführt oder werden in den Ausführungsbeispielen beschrieben.
  • 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 4,6-Bis(1-imidazolyl)pyrimidin,
  • 2,4-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 2,4-Bis(1-imidazolyl)pyrimidin,
  • 6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 4-Methoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 2-(1-Imidazolyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin,
  • 4-Methoxy-6-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin,
  • 2-Methoxy-6-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin,
  • 4-Ethoxy-2-(1-imidazolyl)-6-methylpyrimidin,
  • 4-Ethoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 6-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin,
  • 2-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin,
  • 4-Chloro-2-(1-imidazolyl)pyrimidin,
  • 6-Methoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 4-(1-Imidazolyl)-6-methoxypyrimidin,
  • 6-Isopropoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 2-(1-Imidazolyl)-4-methoxypyrimidin,
  • 6-Piperidino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 6-Amino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
  • 6-Phenoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) und ihre Salze können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden:
  • Verfahren A:
  • Substitution am aromatischen Ring einer Verbindung der Formel (II) und ihrer Salze,
  • worin R1, R2, X und Y der obigen Beschreibung mit Bezug auf Formel (I) entsprechen und Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und Abgangsgruppen wie z. B. Halogenidreste einschließlich Chlor- oder Bromgruppen oder eine Tosyloxygruppe darstellen,
  • mit Pyrazol, Imidazol oder Triazol, um Verbindungen mit der Formel (Ia) bereitzustellen, in der R1 und R3a gleich sind.
  • Bei Anwendung dieses Reaktionsschemas zur Gewinnung einer Verbindung, bei der die Substituenten R1 und R3a gleich sind, kann das Pyrazol, Imidazol oder Triazol in einer Menge von mindestens 2 Äquivalenten, vorzugsweise von 2 bis 10 Äquivalenten und noch besser von 2 bis 5 Äquivalenten je Mol der Ausgangsverbindung (II) verwendet werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, darunter z. B. wasserfreies Tetrahydrofuran, wasserfreier Ether, wasserfreies Dioxan, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Dimethylformamid, Pyridin u.ä. durchgeführt. Vorzugsweise enthalten diese Lösungsmittel in Gegenwart einer Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, metallisches Natrium, metallisches Kalium oder n-Butyllithium kein Wasser. Die Base kann in einer Menge von mindestens 1 Äquivalent, vorzugsweise von 1 bis 5 Äquivalenten und noch besser von 1 bis 1,5 Äquivalenten je Mol der Ausgangsverbindung (II) verwendet werden.
  • Die Reaktion kann bei jeder geeigneten Temperatur erfolgen, wird aber vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.
  • Verfahren B:
  • Substitution am aromatischen Ring einer Verbindung der Formel (III) und ihrer Salze,
  • worin R1, R2, X und Y der obigen Beschreibung mit Bezug auf Formel (I) entsprechen, Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und Halogenabgangsgruppen wie Chlor- oder Bromgruppen darstellen,
  • mit Pyrazol, Imidazol oder Triazol, um Verbindungen mit der Formel (Ib) bereitzustellen, in der R3b eine Halogengruppe wie z. B. eine Chlor- oder Bromgruppe bedeutet.
  • Bei Anwendung dieses Reaktionsschemas zur Gewinnung einer halogenhaltigen Verbindung mit der Formel (Ib) werden dihalogenierte Pyrimidinderivate (III) mit 1 Äquivalent Pyrazol, Imidazol oder Triazol nach den gleichen Verfahren umgesetzt, die mit Bezug auf die Reaktionen in Verfahren A beschrieben wurden.
  • Die Umsetzung kann nach dem gleichen Verfahren durchgeführt werden, das mit Bezug auf Verfahren A beschrieben worden ist.
  • Verfahren C:
  • Substitution am aromatischen Ring einer Verbindung der Formel (IV) und ihrer Salze,
  • worin R1, R2, X und Y der Beschreibung mit Bezug auf Formel (I) entsprechen und Z1 eine Abgangsgruppe wie einen Halogenidrest, z. B. eine Chlor- oder Bromgruppe, oder eine Tosyloxygruppe darstellt,
  • mit einem ausgewählten niederen Alkyl- oder Arylalkohol, um Verbindungen mit der Formel (Ic) bereitzustellen, in der R3c eine niedere Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet.
  • Bei Anwendung dieses Reaktionsschemas zur Gewinnung einer Verbindung der Formel (Ic) aus einer Verbindung der Formel (IV) kann die Umsetzung unter Verwendung des geeigneten niederen Alkyl- oder Arylalkohols in Gegenwart einer Base oder durch die Wirkung des entsprechenden niederen Alkoxy-Metalls oder Aryloxy-Metalls erfolgen. Zu Beispielen für geeignete Basen zählen 1,5- Diazabicyclo-(5,4,0)-5-undecan oder 1,5-Diazabicyclo-(3,4,0)-5-nonylen u.ä.
  • Die Umsetzung kann in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie z. B. Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Acetonitril, Pyridin oder Alkohole bei Raumtemperatur und unter Erhitzen erfolgen.
  • Wahlweise kann eine Verbindung der Formel (Ic) gewonnen werden, indem das Reaktionsschema von Verfahren B und anschließend das Reaktionsschema von Verfahren C befolgt wird. Außerdem kann eine dihalogenierte Verbindung der Formel (III) einer Vorbehandlung unterzogen werden, bei der eine der Halogengruppen durch die gewünschte niedere Alkoxy- oder Aryloxygruppe ersetzt wird, und die entstehende Verbindung kann dann nach dem allgemeinen Reaktionstyp von Verfahren B behandelt werden, um die Substitution des verbleibenden Halogensubstituenten durch eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe zu bewirken.
  • Verfahren D:
  • Substitution am aromatischen Ring einer Verbindung der Formel (V) und ihrer Salze
  • worin R1, R2, X und Y der obigen Beschreibung mit Bezug auf Formel (I) entsprechen und Z1 eine Abgangsgruppe wie eine Halogenidgruppe, z. B. eine Chlor- oder Bromgruppe, oder eine Tosyloxygruppe darstellt,
  • mit Ammoniak, Pyrazol, Imidazol, Triazol oder Piperidin, um Verbindungen der Formel (Id) bereitzustellen, in der R3d eine Amino-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl- oder Piperidinylgruppe bedeutet.
  • Bei Anwendung dieses Reaktionsschemas zur Gewinnung einer Verbindung mit der Formel (Id), die eine Amino-, eine 1-Pyrazolyl-, eine 1-Imidazolyl-, eine 1-Triazolyl- oder eine 1-Piperidinylgruppe aufweist, aus einer Verbindung mit der Formel (V) kann die Reaktion entweder durch Umsetzen von Ammoniak oder der ausgewählten Aminverbindung in Abwesenheit eines Lösungsmittels unter Erhitzen oder in Anwesenheit einer Base wie Natriumhydrid oder Natriumamid in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Pyridin oder Wasser bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen erfolgen. Wenn eine überschüssige Menge Amin wie Ammoniak verwendet wird, kann die Umsetzung vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel in Abwesenheit einer Base erfolgen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, können aber auch äußerlich, parenteral oder als Suppositorium appliziert werden. Dabei können die Verbindungen in Form einer Base oder als physiologisch annehmbares Salz zum Einsatz kommen. Im allgemeinen werden die Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger- oder Verdünnungsmittel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet.
  • Bei der oralen Verabreichung werden die erfindungsgemäßen medizinischen Zusammensetzungen zweckmäßigerweise in Form von Kapseln oder Tabletten verwendet, können aber auch als Retardpräparate eingesetzt werden. Außerdem können die Zusammensetzungen auch in Form von Drag es oder als Sirup verwendet werden.
  • Eine herkömmliche orale Dosis beträgt 10 mg bis 1000 mg täglich, die in Größenordnungen von 2 mg bis 200 mg je Dosiereinheit verabreicht werden. Bei Tabletten mit protrahierter Freigabe stellt eine zwei- bis dreimalige tägliche Gabe ein zweckmäßiges Dosierungsregime dar. Die parenterale Applikation kann in Form von Injektionen in bestimmten Zeitabständen oder als kontinuierliche Infusion erfolgen. Die Injektionslösungen können 1 bis 100 mg/ml Wirkstoff enthalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen günstige therapeutische Eigenschaften, zellenschützende Wirkungen, eine niedrige Toxizität sowie andere vorteilhafte Eigenschaften auf.
  • Die erfindungsgemäße Praxis soll anhand der nachfolgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert werden. In den Beispielen 1 bis 23 wird die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben. Beispiel 24 veranschaulicht die zellenschützende Wirkung einiger erfindungsgemäßer Verbindungen. In Beispiel 25 wird die Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung gegen Streßulkus dargelegt. Beispiel 26 bezieht sich auf Tests, die die niedrige Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen belegen.
  • BEISPIEL 1 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 160 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gelöst, mit n-Pentan gewaschen, und 272 mg Pyrazol in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Kühlen mit Eis in einem Stickstoffstrom in das Gemisch getropft. Das Gemisch wurde 20 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden unter Eiskühlung 298 mg 4,6-Dichlorpyrimidin in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gegeben, bevor es bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (30 : 1) gereinigt, wobei ein amorphes Produkt anfiel. Das Produkt wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wodurch 334 mg 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin als nadelförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 133-133,5ºC entstanden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 5,57 (1 H, m), 7,88 (2 H, s), 8,47 (1 H, m), 8,67 (2H, d, J = 6 Hz), 8,87 (1 H, 2).
  • BEISPIEL 2 4,6-Bis(1-imidazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 298 mg 4,6-Dichlorpyrimidin mit 272 mg Imidazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 behandelt, wobei 294 mg 4,6-Bis(1- imidazolyl)pyrimidin entstanden, das aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Methanol umkristallisiert wurde und einen Schmelzpunkt von 243-244ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,5 (2 H, m), 7,7 (3 H, m), 8,7 (3 H, m).
  • BEISPIEL 3 2,4-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 149 mg 4,6-Dichlorpyrimidin mit 136 mg Pyrazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 179 mg 2,4-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin entstanden; nach der Umkristallisation aus n-Hexan wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 152-153ºC auf.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,5 (2 H, m), 7,8 (3 H, m), 8,65 (3 H, m).
  • BEISPIEL 4 2,4-Bis(1-imidazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 149 mg 2,4-Dichlorpyrimidin mit 136 mg Imidazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 163 mg 2,4-Bis(1-imidazolyl)pyrimidin entstanden; nach der Umkristallisation aus einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 131-132ºC auf.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,3 (3 H, m), 7,9 (2 H, m), 8,7 (3 H, m).
  • BEISPIEL 5 6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In 2 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 80 mg Natriumhydrid (60% in Mineralöl) gelöst, mit n-Pentan gewaschen, und 136 mg Pyrazol in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden unter Eiskühlung in einem Stickstoffstrom zugetropft. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten gerührt. Dieses Gemisch wurde mit 298 mg 4,6-Dichlorpyrimidin in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde abgetrennt und mittels Säulenchromatografie mit Silikagel unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Methanol (30 : 1) gereinigt, wodurch ein amorphes Produkt entstand. Das Produkt wurde auf n-Hexan umkristallisiert, wobei 296 mg 6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin in Form von nadelförmigen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 128-129ºC entstanden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,5 (1 H, m), 7,77 (1 H, s), 7,93 (1 H, s) 8,53 (1 H, d, J = 3 Hz), 8,73 (1 H, s).
  • BEISPIEL 6 4-Methoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 159 mg 2-Chloro-4-methoxy-6- methylpyrimidin mit 68 mg Pyrazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wodurch 103 mg 4-Methoxy-6- methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin anfielen, und aus n-Hexan umkristallisiert, wobei eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 52,5-53ºC entstand.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,53 (3 H, s), 4,07 (3 H, s), 6,48 (2 H, bs) 7,85 (1 H, bs), 8,63 (1 H, d, J = 3 Hz).
  • BEISPIEL 7 2-(1-Imidazolyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1 59 mg 2-Chloro-4-methoxy-6- methylpyrimidin mit 68 mg Imidazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wobei 97 mg 2-(1-Imidazolyl)-4- methoxy-6-methylpyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus n- Hexan einen Schmelzpunkt von 53-54ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,43 (1 H, s), 4,00 (1 H, s), 6,40 (1 H, s), 7,80 (1 H, bs), 8,53 (1 H, bs).
  • BEISPIEL 8 4-Methoxy-6-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 159 mg 2-Chloro-4-methoxy-6- methylpyrimidin mit 69 mg 1,2,5-Triazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wobei 92 mg 4-Methoxy- 6-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus n-Hexan einen Schmelzpunkt von 142,5-143ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,53 (1 H, s), 4,07 (1 H, s), 6,57 (1 H, s) 8,13 (1 H, s), 9,20 (1 H, s).
  • BEISPIEL 9 2-Methoxy-6-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1 59 mg 4-Chloro-2-methoxy-6- methylpyrimidin mit 69 mg 1,2,4-Triazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wodurch 43 mg 2-Methoxy-6-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus n-Hexan einen Schmelzpunkt von 98-98,5ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 2,55 (3 H, s), 4,06 (3 H, s), 7,34 (1 H, s) 8,08 (1 H, s), 9,17 (1 H, s).
  • BEISPIEL 10 4-Ethoxy-2-(1-imidazolyl)-6-methylpyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 173 mg 2-Chloro-4-ethoxy-6- methylpyrimidin mit 68 mg Imidazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wobei 103 mg 4-Ethoxy-2-(1- imidazolyl)-6-methylpyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 115,5-116ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,13 (3 H, t, J = 8 Hz), 2,44 (3 H, s), 4,50 (2 H, q, J = 8 Hz), 6,43 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 7,90 (1 H, s), 8,63 (1 H, s).
  • BEISPIEL 11 4-Ethoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 173 mg 2-Chloro-4-ethoxy-6- methylpyrimidin mit 68 mg Pyrazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wobei 110 mg 4-Ethoxy-6- methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin als eine ölige Verbindung entstanden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,40 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,40 (3 H, s), 4,50 (2 H, q, J = 7 Hz), 6,4-6,6 (2 H, m), 7,81(1 H, bs), 8,28 (1 H, d, J = 3 Hz).
  • BEISPIEL 12 6-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 298 mg 4,6-Dichlorpyrimidin mit 136 mg Imidazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wobei 283 mg 6-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 131,5-132ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,2- 7,4 (1 H, m), 7,43 (1 H, s), 7,6- 7,9 (1 H, m), 8,47 (1 H, s), 8,89 (1 H, s).
  • BEISPIEL 13 2-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 680 mg 2,4-Dichlorpyrimidin mit 680 mg Imidazol substituiert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wobei 840 mg 2-Chloro-4-(1- imidazolyl)pyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus n-Hexan und Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 127,5-128ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,22 (1 H, s), 7,26 (1 H, d, J = 6 Hz) 7,7 (1 H, m), 8,42 (1 H, s), 8,69 (1 H, d, J = 6 Hz).
  • BEISPIEL 14 4-Chloro-2-(1-imidazolyl)pyrimidin
  • In wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 1500 mg 2,4-Dichlorpyrimidin mit 680 mg Imidazol substituiert. Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 behandelt, wodurch 401 mg 4-Chloro-2-(1-imidazolyl)pyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 138-139ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 7,2 (2 H, m), 7,7 (1 H, m), 8,5 (2 H, m).
  • BEISPIEL 15 6-Methoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In 3 ml wasserfreiem Methanol wurden 23 mg metallisches Natrium gelöst, und der entstandenen Lösung wurden über Nacht unter Rühren in einem Stickstoffstrom bei Raumtemperatur 180 mg 6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin in 2 ml wasserfreiem Methanol tropfenweise zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit Silikagel unter Verwendung von Chloroform gereinigt, wodurch ein amorphes Produkt entstand. Dieses Produkt wurde aus n-Hexan umkristallisiert, wobei 132 mg 6-Methoxy-4-(1- pyrazolyl)pyrimidin als plattige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 108,5-109ºC anfielen.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,00 (3 H, m), 6,5 (1 H, m), 7,24 (1 H, s), 7,73 (1 H, bs), 8,51(1 H, d, J = 3 Hz), 8,57 (1 H, bs).
  • BEISPIEL 16 4-(1-Imidazolyl)-6-methoxypyrimidin
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurden 180 mg 6-Chloro-4-(1- imidazolyl)pyrimidin mit 23 mg metallischem Natrium und 2 ml wasserfreiem Methanol umgesetzt, wobei 136 mg 4-(1-Imidazolyl)-6-methoxypyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch aus n-Hexan und Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 152-153ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,03 (3 H, s), 6,63 (1 H, s), 7,1-7,2 (1 H, m), 7,5-7,6 (1 H, m) 8,38 (1 H, s), 8,63 (1 H, s).
  • BEISPIEL 17 6-Isopropoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurden 1 80 mg 6-Chloro-4-(1- pyrazolyl)pyrimidin mit 23 mg metallischem Natrium und 3 ml wasserfreiem Isopropylalkohol umgesetzt, wodurch 127 mg 6-Isopropoxy-4-(1- pyrazolyl)pyrimidin als ölige Substanz entstanden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,32 (3 H, s), 1,43 (3 H, s), 5,40 (1 H, sept, J = 6 Hz), 6,3 - 6,6 (1 H, s), 7,73 (1 H, s), 8,51(1 H, d, J = 3 Hz) 8,55 (1 H, s).
  • BEISPIEL 18 2-(1-Imidazolyl)-4-methoxypyrimidin
  • Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wurden 180 mg 4-Chloro-2-(1- imidazolyl)pyrimidin mit 23 mg metallischem Natrium und 2 ml wasserfreiem Methanol umgesetzt, wodurch 134 mg 2-(1-Imidazolyl)-4-methoxypyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation aus n-Hexan und Ethylacetat einen Schmelzpunkt von 78-79ºC aufwies.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 4,05 (3 H, s), 6,65 (1 H, d, J = 6 Hz), 7,2 (1 H, m), 7,9 (1 H, m) 8,37 (1 H, d, J = 6 Hz), 8,61(1 H, bs).
  • BEISPIEL 19 6-Piperidino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In einem Einschmelzrohr wurden 180 mg 6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin und 2,5 ml Piperidin 30 Stunden bei einer Temperatur von 140ºC gehalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit Tonerde unter Verwendung eines Gemisches aus n-Hexan und Ethylacetat (8 : 1) gereinigt, wobei 218 mg öliges 6-Piperidino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin entstanden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,59 (6 H, bs), 3,63 (4 H, bs), 6,2-6,5 (1 H, m), 7,02 (1 H, s), 7,67 (1 H, bs), 8,38 (1 H, s), 8,49 (1 H, d, J = 3 Hz).
  • BEISPIEL 20 6-Amino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In einem Einschmelzrohr wurden 180 mg 6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin und 2,5 ml konzentriertes Ammoniumhydroxid 30 Stunden bei einer Temperatur von 140ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 148 mg 6-Amino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin als schuppige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 236,5-237ºC entstanden.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,57 (1 H, m), 7,2 (2 H, b), 7,53 (1 H, d, J = 3 Hz), 8,38 (1 H, s), 8,53 (1 H, d, J = 3 Hz).
  • BEISPIEL 21 6-Phenoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin
  • In 10 ml Benzol wurden 180 mg 6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin, 175 ml Phenol und 152 mg 1,8-Diazabicyclo-(5,4,0)-7-undecen (DBU) gelöst und 7 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Diese Reaktionslösung wurde mit Wasser gewaschen, und eine organische Fraktion wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der entstehende Extrakt wurde destilliert, und der dabei gebildete Rückstand wurde durch Säulenchromatografie mit Tonerdegel unter Verwendung eines Gemisches aus n-Hexan und Ethylacetat (2 : 1) gereinigt, wobei 175 mg 6-Phenoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin entstanden, das nach der Umkristallisation mit n-Hexan als nadelförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 92,5-93,5ºC anfiel.
  • NMR (CDCl&sub3;) δ: 6,4 (1 H, m), 7,9 (6 H, m), 7,70 (1 H, s), 8,50 (1 H, m), 8,53 (1 H, s).
  • BEISPIEL 22 Tabletten:
  • Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von je 50 mg oder 100 mg können wie folgt hergestellt werden:
  • Rezeptur I (50-mg-Tablette)
  • 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin 50 mg
  • Maisstärke 40 mg
  • Lactose 70 mg
  • Carboxymethylcellulose-Calcium 20 mg
  • Magnesiumstearat 10 mg
  • Talkum 10 mg
  • Gesamt 200 mg
  • Feingepulvertes 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin wurde mit der Maisstärke, der gereinigten Lactose und Carboxymethylcellulose-Calcium gemischt. Dieses Produkt wurde durch ein herkömmliches Verfahren granuliert. Die Körnchen wurden mit Talkum und Magnesiumstearat als Gleitmittel gemischt. Anschließend wurde das Gemisch zu Tabletten mit einer Masse von je 200 mg verarbeitet. Jede Tablette enthielt 50 mg Wirkstoff.
  • Rezeptur II (100-mg-Tabletten)
  • 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin 100 mg
  • Maisstärke 20 mg
  • Lactose 40 mg
  • Carboxymethylcellulose-Calcium 20 mg
  • Magnesiumstearat 10 mg
  • Talkum 10 mg
  • Gesamt 200 mg
  • BEISPIEL 23 Kapseln: Rezeptur III (50-mg-Kapseln)
  • 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin 50 mg
  • Stärke 73 mg
  • Lactose 70 mg
  • Magnesiumstearat 7 mg
  • Gesamt 200 mg
  • 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin wurde feingepulvert, und Stärke, Lactose und Magnesiumstearat wurden zu dem gepulverten Produkt gegeben. Die Bestandteile wurden gut vermischt, und das Gemisch wurde in Kapseln Nr. 5 gefüllt.
  • BEISPIEL 24
  • Männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht: 220-240 g, 7 Wochen) wurde 24 Stunden vor dem Versuch die Nahrung entzogen, aber freier Zugang zu Wasser gewährt. Jede Versuchs- und Kontrollgruppe bestand aus drei Ratten. Es wurden einhundertundfünfzig Mm HCI - 60% Ethanol (Vol./Vol.) p.o. in einer Menge von 1 ml/Ratte verabreicht. Die Tiere wurden nach einer Stunde getötet, die Mägen wurden entfernt und durch Injizieren von 10 ml 2%igem Formal in inflatiert, um die inneren und äußeren Schichten der Magenwand zu fixieren. Anschließend wurden die Mägen entlang der großen Krümmung eingeschnitten und vorsichtig mit eiskalter physiologischer Kochsalzlösung gewaschen.
  • Die Magenschädigung wurde ermittelt. Dabei wurde die Länge der Läsionen in Millimeter (mm) unter einem Präpariermikroskop mit quadratischem Gitternetz (X 10) gemessen, und der Schweregrad der Schädigung wurde als Gesamtlänge der Läsionen je Magen ausgedrückt.
  • Die in 1%iger Carboxymethylcellulose (CMC) suspendierte Testverbindung (I) (10 mg/kg) oder 1%ige Carboxymethylcellulose für die Kontrollgruppe wurde 30 Minuten vor der HCl-Ethanol-Applikation oral verabreicht. Die Ulkuslängen der behandelten Gruppe sowie der Kontrollgruppe wurden verglichen und die Inhibitionsrate errechnet. Die erzielten Ergebnisse sind Tabelle 1 zu entnehmen. Tabelle I Beispiel Nr.
  • BEISPIEL 25
  • Männliche Sprague-Dawley-Ratten (Körpergewicht: 230-280 g) wurden nach 15stündigem Fasten in einen Streßkäfig gesperrt und senkrecht bis in Höhe des Schwertfortsatzes in ein bei 22ºC gehaltenes Wasserbad getaucht. Nach einer Eintauchzeit von 7 Stunden wurden die Tiere getötet, und die Mägen der Tiere wurde mit Formal in fixiert.
  • Die einzelnen Mägen wurden durch Schneiden entlang der großen Krümmung geöffnet, und die Ulkusfläche (mm²) wurde mit einem Stereomikroskop gemessen. Die Ulkusindizes der behandelten Gruppe und der Kontrollgruppe wurden verglichen, und die Inhibitionsraten wurden berechnet. Die Testverbindung, und zwar entweder in 0,1%iger Methylcellulose (MC) suspendiertes 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimidin (32 mg/kg) oder nur 0,1%ige Methylcellulose (MC) wurden 5 Minuten vor der Zwangseintauchung oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle II dargestellt. TABELLE II Nr. Inhibition Pyrazolyl
  • BEISPIEL 26
  • Eine 0,3%ige CMC-Na-Suspension einer Testverbindung wurde Gruppen von jeweils 10 Slc:Wistar/KY-Ratten (männlich: 90-120 g) oral verabreicht. Die Tiere wurden 72 Stunden beobachtet. Die folgenden LDSO-Werte wurden nach der Probit-Methode berechnet:
  • (i) LD50-Werte von 4,6-Bis(1-pyrazolyl)pyrimid in > 3000 mg/kg
  • (ii) LD50-Werte von 4-(1-Imidazolyl)-6- methoxypyrimid in 400 mg/kg

Claims (16)

1. Ein Pyrimidin-Derivat mit der folgenden Formel,
worin R1 eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, oder ein C-1 bis C-6 Alkyl oder eine C-3 bis C-6 Cycloalkylgruppe darstellt, R3 ein Halogenatom oder eine Amino-, C-1 bis C-6 Alkoxy-, Pyrazolyl- Imidazolyl-, Triazolyl-, Piperidinyl-, Aryloxyl-, Tolyloxy- oder Xyloxygruppe darstellt, N durch einen der beiden Buchstaben X und Y darstellt wird und -CH= durch den anderen, mit der Ausnahme, daß, sollte R1 eine Triazolylgruppe darstellen, der Rest der obengenannten Formel nicht:
2. Ein Derivat nach Anspruch 1, worin R1 eine Wasserstoffatom- oder Methylgruppe darstellt.
3. Ein Derivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R1 eine 1-Pyrazolyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Triazolylgruppe darstellt.
4. Ein Derivat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jedes eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe darstellt.
5. Ein Derivat nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin R3 eine Methoxy-, Ethoxy- oder Isopropoxygruppe darstellt.
6. Ein Derivat nach den Ansprüchen 1 bis 3, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
7. Ein Derivat nach Anspruch 1, das ein beliebiges des:
4,6-Bis(1-Pyrazolyl)pyrimidin,
4,6-Bis(1-Imidazolyl)pyrimidin,
2,4-Bis(1-Pyrazolyl)pyrimidin,
2,4-Bis(1-Imidazolyl)pyrimidin,
6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
4-Methoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
2-(1-Imidazolyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin,
4-Methoxy-6-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin,
2-Methoxy-6-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin,
4-Ethoxy-2-(1-imidazolyl)-6-methylpyrimidin,
4-Ethoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
6-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin,
2-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin,
4-Chloro-2-(1-imidazolyl)pyrimidin,
6-Methoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidn,
4-(1-Imidazolyl)-6-methoxypyrimidin,
6-Isopropoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
2-(1-Imidazolyl)-4-methoxypyrimidin,
6-Piperidino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
6-Amino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
6-Phenoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz des Derivats ist.
8. Die Verwendung eines Pyrimidin-Derivats oder eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes des Derivats als Arzneimittel gegen Ulcus, nach den vorhergehenden Ansprüchen.
9. Ein Pyrimidin-Derivat mit folgender Formel,
worin R1 eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, ein C-1 bis C-6 Alkyl oder eine C-3 bis C-6 Cycloalkylgruppe darstellt, R3 eine Halogenatom oder eine Amino-, C-1 bis C-6 Alkoxy-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl-, Piperidinyl-, Aryloxy-, Tolyloxy- oder Xyloxygruppe darstellt, N durch einen der Buchstaben X und Y dargestellt wird und CH durch den anderen, oder eines der Salze des Pyrimidin-Derivats, zur Behandlung von Ulzera.
10. Die Verwendung nach Anspruch 9, worin R2 eine Wasserstoffatom- oder eine Methylgruppe darstellt.
11. Die Verwendung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, worin R1 eine 1-Pyrazolyl-, 1-Imidazolyl- oder 1-Triazolylgruppe darstellt.
12. Die Verwendung nach Anspruch 9 oder Anspruch 10, worin R1 und R3 gleich oder verschieden sind und jedes eine Pyrazolyl-, Imidazolyl- oder Triazolylgruppe darstellt.
13. Die Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 11, worin R3 eine Methoxy-, Ethoxy-, oder Isopropoxygruppe darstellt.
14. Die Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 11, worin R3 ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
15. Die Verwendung nach Anspruch 9, worin das Pyrimidin-Derivat ein beliebiges des:
4,6-Bis(1-Pyrazolyl)pyrimidin,
4,6-Bis(1-Imidazolyl)pyrimidin,
2,4-Bis(1-Pyrazolyl)pyrimidin,
2,4-Bis(1-Imidazolyl)pyrimidin,
6-Chloro-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
4-Methoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
2-(1-Imidazolyl)-4-methoxy-6-methylpyrimidin
4-Methoxy-6-methyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin.
2-Methoxy-6-methyl-4-(1,2,4-triazol-1-yl)pyrimidin,
4-Ethoxy-2-(1-imidazolyl)-6-methylpyrimidin,
4-Ethoxy-6-methyl-2-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
6-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin,
2-Chloro-4-(1-imidazolyl)pyrimidin,
4-Chloro-2-(1-imidazolyl)pyrimidin,
6-Methoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
4-(1-Imidazolyl)-6-methoxypyrimidin,
6-Isopropoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
2-(1-Imidazolyl)-4-methoxypyrimidin,
6-Piperidino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
6-Amino-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
6-Phenoxy-4-(1-pyrazolyl)pyrimidin,
oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz des Pyrimidin-Derivats ist.
16. Die Verwendung nach den Ansprüchen 9 bis 15, worin eine gegen Ulkus wirksame Menge des Pyrimidin-Derivats oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz des Pyrimidin-Derivats in einem pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmittel oder Überträger verwendet wird.
DE87306868T 1986-08-05 1987-08-03 Pyrimidin-Derivate. Expired - Fee Related DE3788385T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP61184484A JPS6339875A (ja) 1986-08-05 1986-08-05 ピリミジン誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3788385D1 DE3788385D1 (de) 1994-01-20
DE3788385T2 true DE3788385T2 (de) 1994-05-11

Family

ID=16153982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE87306868T Expired - Fee Related DE3788385T2 (de) 1986-08-05 1987-08-03 Pyrimidin-Derivate.

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4849424A (de)
EP (1) EP0257850B1 (de)
JP (1) JPS6339875A (de)
CA (1) CA1291757C (de)
DE (1) DE3788385T2 (de)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0421266A1 (de) * 1989-10-06 1991-04-10 BASF Aktiengesellschaft Azolylpyrimidin- und -triazinderivate und sie enthaltende Mittel
JPH0710859B2 (ja) * 1990-05-10 1995-02-08 日清食品株式会社 ビスアゾリルピリミジン誘導体の製造方法
DE4131924A1 (de) * 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5318975A (en) * 1993-02-16 1994-06-07 Berlex Laboratories, Inc. 5-pyrimdineamine derivatives
US6432947B1 (en) 1997-02-19 2002-08-13 Berlex Laboratories, Inc. N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
ATE345339T1 (de) * 1997-02-19 2006-12-15 Berlex Lab N-heterocyclische derivate als nos inhibitoren
US7037916B2 (en) 1999-07-15 2006-05-02 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
US6525051B2 (en) 2000-03-27 2003-02-25 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
JP4186484B2 (ja) * 2002-03-12 2008-11-26 住友化学株式会社 ピリミジン化合物およびその用途
US6982259B2 (en) 2002-04-30 2006-01-03 Schering Aktiengesellschaft N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN100424083C (zh) * 2006-10-14 2008-10-08 广西民族大学 一种嘧啶衍生化合物及其制备方法
AU2010234526B2 (en) * 2009-04-06 2016-07-21 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase M2 modulators, therapeutic compositions and related methods of use
WO2010119878A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compound and its use for pest control
WO2010119879A1 (en) * 2009-04-16 2010-10-21 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compound and its use for pest control
DK2448581T3 (en) 2009-06-29 2017-03-13 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compositions and methods for their applications
TWI598337B (zh) 2009-06-29 2017-09-11 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
CA2821975A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Shunqi Yan N-(4-(azetidine-1-carbonyl)phenyl)-(hetero-) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 pkm2 modulators
ES2569712T3 (es) 2010-12-21 2016-05-12 Agios Pharmaceuticals, Inc. Activadores de PKM2 bicíclicos
TWI549947B (zh) 2010-12-29 2016-09-21 阿吉歐斯製藥公司 治療化合物及組成物
KR101873543B1 (ko) 2011-05-03 2018-07-02 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료에 사용하기 위한 피루베이트 키나아제 활성제
WO2012151440A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Pyruvate kinase activators for use for increasing lifetime of the red blood cells and treating anemia
WO2013052526A1 (en) * 2011-10-06 2013-04-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl pde10 inhibitors
WO2014139144A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
EP3285581B1 (de) * 2015-03-26 2021-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolylpyrimidinonverbindungen als pde2-inhibitoren
MD3307271T2 (ro) 2015-06-11 2024-01-31 Agios Pharmaceuticals Inc Metode de utilizare a activatorilor de piruvat kinază
BR112018002585A2 (pt) 2015-08-11 2018-10-16 Novartis Ag 5-bromo-2,6-di-(1h-pirazol-1-il)pirimidin-4-amina para uso no tratamento de câncer
BR112021020906A2 (pt) * 2019-04-18 2022-04-19 Upl Ltd Processo para a preparação de azoxistrobina e intermediários da mesma

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3040047A (en) * 1960-04-04 1962-06-19 Takeda Pharmaceutical 2-(pyrazol-1-yl)-pyrimidine derivatives
US3647814A (en) * 1969-07-03 1972-03-07 Rohm & Haas Method for preparing 4-substituted-1 2 4-triazoles
US3914223A (en) * 1972-10-16 1975-10-21 Rohm & Haas 1,2,4,-4H-Triazole derivatives
JPS54115384A (en) * 1978-02-28 1979-09-07 Hokko Chem Ind Co Ltd Ryrazolyl pyrimidine derivative, and agricultural and horticultural fungicides
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
JP2761673B2 (ja) * 1990-12-14 1998-06-04 株式会社テイエルブイ 熱応動式スチ―ムトラップ

Also Published As

Publication number Publication date
CA1291757C (en) 1991-11-05
DE3788385D1 (de) 1994-01-20
EP0257850B1 (de) 1993-12-08
JPS6339875A (ja) 1988-02-20
EP0257850A2 (de) 1988-03-02
JPH0524917B2 (de) 1993-04-09
EP0257850A3 (en) 1989-08-23
US4849424A (en) 1989-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3788385T2 (de) Pyrimidin-Derivate.
EP0005205B1 (de) Substituierte 5,6-Dimethylpyrrolo(2,3-d)pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69110254T2 (de) Hydroxychinolonderivate.
DE2952279A1 (de) Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE2625227A1 (de) Heteroarylverbindung, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE3874358T2 (de) 4-(3h)-chinazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen.
EP1087946A1 (de) Arylalkanoylpyridazine
EP1529041B1 (de) Neue prodrugs von 1-methyl-2-(4-amidinophenylaminomethyl)-benzimidazol-5-yl-carbonsäure-(n -2-pyridil-n-2-hydroxycarbonylethyl)-amid, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2838892A1 (de) 2-substituierte-5-hydroxy-1h-imidazol-4-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel
DE69404158T2 (de) 4-alkylamino-1-phenoxyalkyl piperidine als antiinflammatorische, antiallergische und immunomodulierende wirkstoffe
WO1996002539A1 (de) Substituierte triazolylmethylphenylnaphthyridone
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
EP0411735A1 (de) Cycloakylenazole, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE69424215T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(1,2,4-Triazol-1-yl)-propan-2-ol-Derivaten
DE2308883A1 (de) Neue substituierte 2-phenylamino-imidazoline-(2), deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
EP0004529B1 (de) Tantomere Arylaminoimidazolinderivate, deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzzuständen
DE2242454A1 (de) 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE68913167T2 (de) Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate.
EP0518457A1 (de) Bicyclisch substituierte Vinylimidazole, -triazole und -tetrazole
EP0041242A1 (de) Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69707080T2 (de) Pyrrolidinonderivate und ihre Verwendung als antipsychotische Arzneimittel
DE69113773T2 (de) Verwendung von 3-aryl-5-alkylthio-4H-1,2,4-triazolen zur Behandlung von Überreflexen infolge von Rückenmarkstrauma.
EP0037471B1 (de) 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69324794T2 (de) Phenyl imidazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als 5-ht3-rezeptor-antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee