DE2838892A1 - 2-substituierte-5-hydroxy-1h-imidazol-4-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

2-substituierte-5-hydroxy-1h-imidazol-4-carboxamid-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2838892A1
DE2838892A1 DE19782838892 DE2838892A DE2838892A1 DE 2838892 A1 DE2838892 A1 DE 2838892A1 DE 19782838892 DE19782838892 DE 19782838892 DE 2838892 A DE2838892 A DE 2838892A DE 2838892 A1 DE2838892 A1 DE 2838892A1
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Toshio Atsumi
Yuzo Tarumi
Noboru Yoshida
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Description

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Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 2~substituierte-5-Hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid-Derivate und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, die, wie gefunden wurde, als Antikrebsmittel und als Immunostimulantien varwendet werden können, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel.
Die einen Gegenstand der Erfindung bildenden neuen 2~substituiertenö-Hydroxy-lH-imidazol-^-carboxamid-Derivate sind gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
It
- c — T,—- it
Ah CI)
H
worin bedeuten:
R eine C„-C,7-Alkyl-, (L-CX-Cycloalkyl-, 1-Adamantyl-, Pyridyl-, Pyridin-N-oxid-, Diphenylmethyl-, Benzylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine C.-(L-AIk yl- oder Cg-CL-Alkoxygruppe, oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, C,-CL-Alkyl-, C,-CL-Alkoxy-, Carboxy-, Cj-C.-Alkoxycsrboxyl-, Phenoxycarboxyl-, Carbamoyl-, N-Phenylcarbamoyl-^, N-Adamantylcarbamoyl-, Benzoylamino-, Trifluormethyl», C?=C^~Älkanoyloxy-, 1-Adamantoyloxy- oder Benzoyloxygruppe»
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Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^-C-y-Alkyl" ist ein unverzweigtes (geradkettiges) oder verzweigtes Alkyl mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und n-Heptadecyl, zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^-C^-Cycloalkyl" ist ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo pentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl) zu verstehen. Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" umfaßt Fluor, Chlor, Brom und Jod. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C,-C„-Alkyl" ist ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl) zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "G.-C„-Alkoxy" ist ein Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy) zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C_-C.-Alkoxycarbony1" ist ein Alkoxycarbonyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (wie z.B. Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl oder Isopropoxycarbonyl) zu verstehen. Unter dem hier verwendeten Ausdruck "C^-C.-Alkanoyloxy" ist ein Alkanoyloxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Acetoxy oder Propionyioxy, zu verstehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der oben angegebenen Formel (i) können dadurch hergestellt werden, daß man Imidoesterderivate der allgemeinen Formel NH
R-C-Y (II)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y eine niedere Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Benzylthiogruppe bedeutet, oder ihre Salze mit a-Aminomalonamid umsetzt. Die Umsetzung wird
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vorzugsweise unter Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt, die Reaktion läuft aber auch ohne ein Lösungsmittel glatt ab.
Beispiele für geeignete Lösungemittel, die bei dieser Reaktion verwendet werden können, sind Alkohole, wie Methanol oder Äthanol, Äther, wie Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, aromatische Kohlenwasssrstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol,. chlorierte niedere aliphatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan oder Dichloräthan, und andere organische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Dimethylsulfoxid oder Acetamid. Unter diesen Lösungsmitteln sind die Alkohole am meisten bevorzugt.
Die Reaktion kann vorzugsweise bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 100 C durchgeführt werden. Unter den Imidoesterderivaten der Formel (il) sind diejenigen, in denen Y niederes Alkoxy bedeutet, für dieses Verfahren besonders geeignet.
Beispiele für bevorzugte Salze der Imidoesterderivate (Ii) sind die Hydrochloride. Allgemein können die Imidoesterderivate (il) in ihrer freien Form oder in Form eines Salzes in diesem Verfahren verwendet werden. Wenn jedoch die Imidazolderivate der Formel (i), worin R bedeutet eine Pyridylgruppe, eine Pyridin-N-oxidgruppe oder eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch eine Elektronen abziehende Gruppe, wie z.B. eine Nitrogruppe, hergestellt werden sollen, werden vorzugsweise die freien Imidoesterderivate verwendet. Wenn die freien Imidoesterderivate(II) verwendet werden, wird die Reaktion in Gegenwart von Säuren durchgeführt, um das während der Umsetzung freigesetzte Ammoniak zu neutralisieren.
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Die Salze der Imidoesterderivate können aus den entsprechenden Nitrilderivaten auf konventionelle Weise hergestellt werden. Die freien Imidoesterderivate können nach dem von Schaefer et al beschriebenen Verfahren (Fred. C. Schaefer et al., "J. Org. Chem.", 20, 412 (1961)) hergestellt werden.
Wenn die so hergestellten freien Imidoesterderivate ohne Isolierung verwendet werden, muß die Säuremenje erhöht werden, um sowohl das während der Umsetzung freigesetzte Ammoniak als auch das für die Herstellung der freien Imidoesterderivate verwendete Natriummethylat zu neutralisieren.
Beispiele für Säuren, die in diesem Verfahren verwendet werden können, sind organische Säuren, wie Essigsäure und Ary!sulfonsäuren (z.B. p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure) und anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel (i) können auch hergestellt werden durch Umsetzung von a-Aminomalonamid mit Orthoesterderivaten der Formel
R - C(OZ)3 (III)
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z niederes Alkyl bedeutet.
Diese Reaktion kann unter den gleichen Bedingungen wie bei der Reaktion der Imidoesterderivate (il) oder ihrer Salze angegeben durchgeführt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur innerhalb des Bereiches von 0 bis 100 Cf vorzugsweise in Lösungs-
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mitteln, wie sie oben angegeben sind, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in Gegenwart eines Katalysators, z.B. in Gegenwart von Säuren, wie sie oben erwähnt sind, durchgeführt. Unter den Orthoesterderivaten (III) sind die Derivate, worin Z Methyl oder Äthyl-bedeutet, bevorzugt.
Die Verbindungen der Formel (i), worin R eine durch eine Hydroxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Alkoholyse der Verbindungen der Formel (i), worin R eine durch eine Benzoyloxygruppe substituierte Phenylgruppe bedeutet, mit Methylalkohol in Gegenwart von Natriummethylat«
Die erfindungsgeniäßen Verbindungen können unter Anwendung eines konventionellen Verfahrens hergestellt werden. Sie können beispielsweise hergestellt werden durch Neutralisieren der Verbindungen der Formel (i) mit einer wäßrigen Lösung von anorganischen Basen oder durch Umsetzung derselben mit Basen in einem organischen Lösungsmittel.
Beispiele für geeignete Basen sind Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat und Kaliumbicarbonat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eina hohe Antikrebs-Aktivität und eine geringe Toxizität auf. Sie besitzen auch eine hohe immunostimulierende Aktivität. So wurde beispielsweise gefunden, daß sie eine hohe Antikrebsaktivität gegenüber bei Hausen künstlich erzeugten Tumoren, wie Sarkoma 180,, und eine hohe immunostimulierende Wirkung .bei mit Immunosupressorert behandelten
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Mäusenbesitzen, wie in den folgenden Tabellen I und II angegeben.
Die Antikrebs-Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bestimmt nach den Verfahren, wie sie in "Oyo-Yakuri", Band 14, S. 521 (in Japanisch); beschrieben sind. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle I angegeben.
Tabelle I
Antikrebs-Effekte auf bei Mäusen künstlich hervorgerufene Tumoren
Dosierung Art d# Inhibierungs-
untersuchte Verbindungen me/ks/Tag Verab": verhältnis^)
mg/-Kg/ 9 rei_ Sorcoma ISO'
chung (massiv)
A R : C2H5- 200 χ 5 ip 34.4
B : -CH2-<^~^ 171 x 5 ip 31.0
C : ~\*λ 100 x 5 ip 50.2
D : -4~Λ-Ν02 195 x 5 ip 33-0
j E : C17H35- 288 x 5 ip 34.9 |
I I
CH3 171 x 5 ip 31.5 · !
G : -{ > 196 χ' 5 ip 33-4
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Tabelle I - Fortsetzung
O X 5 1P 50.3
ip 48.7
ip
: ~ V " "Ο X 5 ip 46.2
-- 50 χ 7 ip 30.1
Die immunostimulierenden Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle II angegeben. 25 mg/kg Corticosteron wurden oral einmal am Tage an den Tagen -2 und -1 an Mäuse verabreicht, nach 2 Tagen wurde ein Schaf-rotes Blutzellen-Präparat (SRBC) den Mäusen injiziert und die untersuchten Verbindungen wurden subkutan einmal am Tage an den Tagen 0 und injiziert. Die Anzahl der Plättchen bildenden Zellen (PFC) wurde am Tage 4 nach dem Verfahren von Cunningham bestimmt (vgl. A.J. Cunningham et al., "Immunology", 14, 599 (1968)).
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Tabelle II
untersuchte
Verbindung (l)
Immunostimulierende Wirkung
bei Mäusen
Dosis, r/kg
S.C Wirku"9
Zunahme
A: R = -i λ-OCO
51-00 ί 6.63 80.1
B: R = -I Λ-Cl
37-88 I 3.64 33-8
Kontrolle
28.31 ί 4.16
C: R = -CH0-* /V-OCH3 25
K ontr olle
69-38 ± 9.97 151.1
27.63 I 2.70
-OCH,
37.63 - 5.81 68.8
-CONH-
50.63 - 11.28 117.1
65.50 ί 13.50 193.8
'■ Kontrolle
22.29 ί 1.91
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Sie wiesen außerdem keinerlei toxische Symptome auf, wenn sie in einer Menge von mehr als 1000 mg/kg oral an Mäuse verabreicht wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher für die Therapie von Krebs, Collagenerkrankungen, rheumatischer Arthritis, Bronchialasthma, Virusinfektionen, bakteriellen Infektionen und Ungeziefer-Seuchen verwendet werden.
Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (i), worin R eine durch eine C,-C_-Alkoxygruppe substituierte Benzylgruppe oder eine Phenylgruppe, die durch ein Halogenatom, eine G. -C^-Alkoxygruppe, eine N-Adamantylcarbamoylgruppe oder eine Adamantoyloxygruppe substituiert ist, im Hinblick auf ihre ausgezeichneten immunostimulierenden Eigenschaften besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in einer täglichen Dosis von 2 bis 200 mg/kg als Immunostimulans und als Antikrebsmittel in einer konventionellen Dosierungseinheitsform verabreicht werden. Für die orale oder parenterale Verabreichung werden sie verarbeitet entweder allein oder zusammen mit einem konventionellen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel zu einem konventionellen festen oder flüssigen pharmazeutischen Präparat (z.B. zu Pulvern, Körnchen, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen) unter Anwendung von auf dem pharmazeutischen Gebiet konventionellen Verfahrene
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.
Beispiel Ί
Zu einer gekühlten Lösung von 5,99 g Äthyliminophenylacetathydrochlorid in 80 ml wasserfreiem Methanol wurden 3,51 g Aroinomalonamid zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang bei 0 bis 5 C und dann 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen, wobei man 4,52 g 2-Benzyl-5~hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid erhielt, F. 256 bis 260°C (Zers.). Elementaranalyse für C^-H.-jNgCL ber.: c 60.82$; H 5.1056; N 19.555& ' gef#: C 60.5 %; H 5.2 %; N 19.4 %\
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 8,27 g Äthylimino-p-methoxyphenylacetathydrochlorid in 80 ml wasserfreiem Methanol wurden 3,51 g Aminomalonamid zugegeben und diese Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 0 bis 5 C und dann 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 4,95 g 2-(4-Methoxybenzyl)-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid erhielt»Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhielt man farblose Kristalle in Form von feinen Säulen, F. 270,5 bis 271,5°C (Zers.).
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Elementaranalyse für G. „Η. _N„0„
: C 58.29%; H 5.3Of0;. ff : C 58.I3Ji; H 5.08^ ,- N
Beispiel 3
Zu einer gekühlten Lösung von 18,57 g Äthyliminobenzoathydrochlorid in 250 ml wasserfreiem Methanol wurden 11,71 g Aminomalonamid zugegeben. Die Mischung wurde 1/2 Stunde lang bei 0 bis 5 C und dann 1 Stunde lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen, wobei man 11,81 g 2-Phenyl-5-hydroxy-lH-imidazol-4-carboxaraid erhielt, F. 260 bis 270°C (Zers.) Elementaranalyse für C^H9N O5,. 1/8 H2O -er#: C 58.46fo; H 4.54 £; W 20.45f°':
C 58.4 $; H 4.6 fi; N 20.7 96 | Beispiel 4
Zu einer gekühlten Lösung von 7,33 g Äthylimino-p-fluorbenzoathydrochlorid in 80 ml wasserfreiem Methanol wurden 3,51 g Aminomalonamid zugegeben und diese Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 0 bis 5 C und dann 2 Stunden lang unter Rüc kfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0 bis 5°C wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2,98 g 2-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid erhielt, F. 315 bis 318 C (Zers.).
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Elementaranalyse fur C. FLNJ7O,,
ber.: c 54.30$; H 3.65$; N 19.00$ i ge *: G 54.4 $; H 3.7 $; S" 19.0 £ j
Beispiel 5
Zu einer gekühlten Lösung von 5,283 g Äthylimino-p-chlorbenzoathydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Methanol wurden 2,342 g Aminomalonaraid zugegeben und die Mischung wurde 0,5 Stunden lang ' bei 0 bis 5 C und dann 2 Stunden lang unter Ruckfluß gerUhrt. Nach dem erneuten Abkühlen auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyiäther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 2,415 g 2-(4-Chlorphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid erhielt, F. 308 bis 311,5°C (Zers.).
Elementaranalyse für C 1O H8°2N3C1
ber.: c 50.54$; H- 3.40$; F 17.68$; Cl 14.92$ gef#: C 50.2 $; H 3-4 f°; N 17.8 fo; Cl 14.6856l
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 1,42 g Äthylimino-p-(l-adamantoyloxy)benzoathydrochlorid in 12 ml wasserfreiem Methanol wurden 730 mg Aminomalonamid zugegeben und diese Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 0 bis 5 C und dann 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem erneuten Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0 bis 5 C wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyiäther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 430 mg 2-[4-(l-Adamantoyloxy)phenyl]-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid erhielt, F. 278 bis 279°C.
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Elementaranalyse für C 21H23N3°4 * ^/2 H2°
C 64.60/°; H 6.20?b; IT 10.76?$,'
qef · '
C 64.6 #; H 6.0 70; If 10.8 %
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 3,17 g Äthylimino-p-[N-(l-adamantyl)carbamoyl]benzoathydrochlorid in 50 ml wasserfreiem Methanol wurden 930 mg Aminomolonamid zugegeben und diese Mischung wurde 0,5 Stunden lang bei 0 bis 5 C und dann 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt· Nach dem erneuten Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 1,18 g 2-t_4-[N-(l~Adamantyl)carbamoyl3-phenylj-5-hydroxy*]H-imidazol-4-carboxamid erhielt, F. 298 bis 303°C (Zers.).
Elementaranalyse für ^,H-.N.O-.H^O ber.: c 63.30?£; H 6.58?S; N 14.06?S gef.: C 63.5 %; H 6.6 %; U 14.1 <fo
Nach den gleichen Verfahren wie in den Beispielen 1 bis 7 angegeben wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
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2-(n-Propyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid· ■
F. 251.5 - 253.5°C (Zers.) 2~(iso-Propyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxaraidi.
F, 266.5 - 267.5°C (Zers.) 2-(terfc-Butyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4~carboxamid
F. 3O4°G. 2-(n-Heptadecyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid·
F. 240.5 - 243.5°C (Zers.) 2-Cyclopropyl-5-hydroxy-lH-imidazol. —4-carboxamid
F. . 2710G. (Zers.) 2-Cycloheptyl-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid.
F.-·-. 276.5 - 2780C. (Zers.) 2- (1-Adamantyl) -5-hydroxy-lH-iraidazol -4~carboxamid;.
F.", 310 - 315°C (ZersJ
2-(3-MetiLoxybenzyl) -5-hydroxy-lH-imidazol. -4-carboxamid.-1
F.,- 251 - 2560C. (Zers.) 2- (2-Methoxybenzyl) -5-h.ydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid-;
F. ■, 273 - 275°C (Zers.) 2-(4-Chlorobenzyl)-5-hydroxy-lH-imidazol· -4-carboxamidu·
F,- :- 295 - 30O0C. (Zers.) 2-(4-Nitrobenzyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid
F.. 307 - 3080C. (Zers,) 2-(4-Methylphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol '-4-carboxamid
F. ■ ■ 305 - 3110C (Zers.)
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2-(3-Methylphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid
F» 275 - 2800C.
2-(4-lTitrophenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-earboxamid.
F. 326°G. (ZersJ 2-( 3-Nitrophenyl) -5-hydroxy-lH-iinidazol. .-4-carboxamid
- F.. 315 - 3200C. (Zers.) ^
2-(4-Methoxyphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol:-4-carboxamid·
F. 293 - 301°C. (Zers.) 2-(4-Carboxyphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol> -4-carboxamid
F- 317 - 32O°C. 2-(3-Carboxyphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid-
F. 349 - 3550C (Zers.) 2- (3-Chlorophenyl) -5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid ·.·
F,- 298 - 3O3°C (Zers.) 2-(4-Bromophenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid.
F.- 301 - 3O3°C (zers.) 2-(3-Bromophenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid
?.<- 303 - 3100C. (Zers.)
2-( 3-Trif luor omethylphenyl) -5-hydroxy-lH-imidazol ..-4-carboxamid
-F. 2930C Ciers.) 2- (4-Benzoyloxyphenyl) -5-hydroxy-lH-imidazol —4-carboxamid
F. 279 - 281°C. (Zers.)
2-(4-Äthoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -A--carboxamid ) F. 285 - 293°C. (Zers.)
2-(3-'Äfchoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-carboxamid F. . 303 - 310°C. (
2-(4-Phenoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol:. -4-carboxamid F. - 283 - 287°C (Zers,§ 0 9 8 11 /O 9
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2-(3-Phenoxycarbonylphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol 4-carboxamid - F. 296 - 30O0C. (Zers.V~
2- (4-Benzoylaminophenyl) -5-hydroxy-lH-imidazol·, -4-earboxamid R. 285 - 2S0°C. (Zers.)
2- (V(ΪΓ-Phenyl) -carbamoylphenyl] -5-hydroxy-lH-Imidazol 4-carboxamid. .F. ^>36O°C.
2- (3-(B-Phenyl) -carbamoylphenvlj-5-hydroxy-lH-imidazol .-•4-carboxamid F. 319 - 322°C. (Zers.)
2- (4-Carbamoylphenyl) -5-hydroxy-lH-imidazol.. -4-carboxamid
- F* 330 - 335°C (Zers.)
2-(l,l-Diphenylmethyl)-5-hydroxy-lH-imidazol -4-earboxamid
F. 270 - 274°C
Beispiel 8
Eine Mischung aus 7,41 g 3-Nitrobenzonitril, 270 mg Natriummethylat unJ 35 g wasserfreiem Methanol wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt unter Bildung einer methanolischen Lösung von Methylimino-3-nitrobenzoat. Zu dieser Lösung wurden 3,6 ml Essigsaure, 3,51 g Aminonialonamid und 40 ml wasserfreies Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3,5 Stunden lang unter Rückfluß gerUhrt. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren aus der Lösung abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unterr Vakuum getrocknet, wobei man 6,67 g 2-(3-Nitrophenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid erhielt. Das IR-Spektrum dieser Verbindung war identisch mit demjenigen des Produktes, das auf ähnliche Weise wie in Beispiel 3
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beschrieben erhalten worden war.
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in Beispiel 8 hergestellt:
2-(2-Nitrophenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid, F. 239 - 242°C.
Beispiel 9
Eine Mischung aus 5,21 g 2-Cyanopyridin, 270 mg Natriummethylat und 35 g wasserfreiem Methanol wurde 3,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine methanolische Lösung von Methyliminopicolinat erhielt. Zu dieser Lösung wurden 3,6 ml Essigsäure, 3,51 g Aminomalonamid und 40 ml wasserfreies Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren von der Lösung getrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 6,01 g 2-(2~ Pyridyl)-5-hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid in Form von blaßgelben Kristallen erhielt. Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhielt man schwach gelbliche feine Nadeln, F. 276 bis 278 C (Zers.)·
Elementaranalyse für Co1V1A0O · ^8 H?° ber.: c 52.36fo; H 4.03£; N 27.14$ gef.: c 52.4 ^; H 4.2 Ji; If. 2.6.1%
Beispiel 10
Eine Mischung aus 5,21 g 4-Cyanopyridin, 2,70 mg Natriummethylat und 35 g wasserfreiem Methanol wurden 2,7 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt unter Bildung einer methanolischen Lösung
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von Methyliminoisonicotinat. Zu dieser Lösung wurden 3,6 ml Essigsäure, 3,51 g Aminomalonamid und 40 ml wasserfreies Methanol zugegeben und die Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Im Verlaufe der Reaktion wurden erneut 50 ml Methanol zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5 C wurde der Niederschlag durch Filtrieren von der Lösung abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 5,76 g gelbes kristallines 2-(4-Pyridyl)-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid erhielt. Nach der Umkristallisation aus wäßrigem Methanol erhielt man dunkelgelbe feine Plättchen, F. ^355 C, Eleroentaranalyse für CqHqN,0«
ber.: C 52.94$; H 3.950; N 27.44i£ aef*: C 52.6 %; E 4.0 ^; If 27.8?$;
Die nachfolgend angegebene Verbindung wurde auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 9 und 10 hergestellt: 2-(3-Pyridyl)-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid, F. 299 - 303°C.
Beispiel 11
Zu einer Suspension von 7,13 g Aminomalonamid in 240 ml wasserfreiem Äthanol wurden 42,93 g Triäthylorthopropionat und 1,6 g konzentrierte Schwefelsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und dann eisgekühlt» Das ausgefallene Produkt wurde filtriert und mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen, wobei man 6,02 g 2-Äthyl-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid erhielt, F. 255 C (Zers.). Elementaranalyse für CzH9N3O2
ber.: c 46,44$; H 5.85f°; ΪΓ 27.08?S gef#i C 46.2%; H 5.8 ^; Ή 26.8
90981 1/0987
Beispiel 12
Eine Mischung aus 586 mg Aminomalonamid, 5,61 g Triäthylortho— benzoat, 100 mg konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml wasserfreiem Äthanol wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß geröhrt. Nach dem Abkühlen auf 0 bis 5 G wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mi'; Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man farblose Kristalle erhielt. Das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieser Verbindung waren identisch mit denjenigen des Produktes, das nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 3 hergestellt worden war.
Beispiel 13
Eine Mischung aus 586 mg Aminoraalonamid, 6,47 g Triäthyl-ortho-pchlorbenzoat, ICO mg konzentrierter Schwefelsäure und 20 ml wasserfreiem Äthanol wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Die dabei erhaltene Mischung wurde auf 0 bis 5 C abgekühlt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man schwach gelbliche Kristalle erhielt» Das IR-Spektrum und der Schmelzpunkt dieser Verbindung waren identisch mit demjenigen des Produktes, das nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 hergestellt worden war»
Beispiel 14
Zu einer gekühlten Losung von 323 jng 2-{4-Benzoyloxyphenyl}-5-hydroxyimidazol-4-carboxaroid in 20 ml wasserfreiem Methanol wurden
S03811/0S87
216 mg Natriumraethylat zugegeben. Nach 5-minütigero Rühren bei O bis 5 C und 15-minUtigem Ruhren bei Raumtemperatur wurden 4 ml einer wäßrigen η Chlorwasserstoffsäurelösung und 30 ml Isopropylather zugegeben· Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, mit Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 190 mg 2-(4-Hydroxyphenyl)-ö-hydroxy-IH-imidazol-^—carboxamid erhielt, F. 300 bis 304 C. Elementaranalyse für C10H9N3O . 1/2 CH3OH ber.: G 53.61%; H 4.71%; F 17.87% 9ef': C 53.7%; H 4.3%; Ή 17.8%:
Beispiel 15
Zu einer Lösung von 600 g 4-Cyanopyridin-N-oxid in 250 ml wasserfreiem Methanol wurden 1,35 g Natriummethylat zugegeben, diese Lösung wurde 0,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung wurden 3,51 g Aminomalonamid und Essigsäure zugegeben und diese Mischung wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 0 bis 5 C wurde das ausgefallene Produkt durch Filtrieren abgetrennt, mit Äthanol und Isopropyläther gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wobei man 5,96 g 4-(4-Carbamoyl-5-hydroxyimidazol-2-yl)pyridin-N-oxid in Form von gelben Kristallen erhielt, F. 318 C (Zers·). Elementaranalyse für C9HgN4O3 . 1/5 H2O ber-! C 48.30%; H 3.78%; IT 25.04% ' 96 '* C 48.0%; H 3.9%; W 25.1%!
Die nachfolgend angegebenen Verbindungen können ebenfalls nach dem
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vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.:
2-(2-Fluorphenyl)-5-hydroxy-1H-iroidazol-4-carboxamidf 2-(3-Fluorphenyl)-5-hydroxy-1H-imidazol-4-carboxamid und 2-(4-Trifluormethylphenyl)-5-hydroxy-lH-imidazol-4-carboxaraid.
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Claims (21)

  1. MÜLLER-BORE · DEÜFEi, · SCHÖN · H13 Ji TE t-
    2638692
    DR. WOLFGANG MÜLLER-BORE (PATENTANWAUTVON 1927-1975) DR. PAUL DEUFEL. DIPL.-CHEM. DR. ALFRED SCHÖN. D1PL.-CHEM. WERNER HERTEL, DIPL.-PHYS.
    S3161 -5. Sep. 1973
    Anmelder: Sumitomo Chemical Company, Limited,
    15, Kitahama 5-chome, Higashi-ku,
    Osaka, Japan
    2-Substituierte-5-Hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid-Derivate,
    Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Mittel
    Patentansprüche
    2-5ubstituierte-5-Hydroxy-lH-imidazol-4-carboxamid-Derivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    N - C π W
    ΛΑ
    (I)
    worin bedeuten:
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    ORIGINAL INSPECTED
    2838882
    R eine C^-Cj-^-Alkyl-, C^-Cy-Cycloalkyl-, 1-Adamantyl-, Pyridyl-, Pyridin-N-oxid-, Diphenylmethyl-, Benzyl-Gruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine C,-CL-Alkyl- oder C,-C.-Alkoxygruppe, oder eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder substituiert sein kann durch eine Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, C,-CL-Alkyl-, C,-(^-Alkoxy-, Carboxy-, C^-C.-Alkoxycarbonyl-, Phenoxycarbonyl-, Carbamoyl-, N-Phenylcarbamoyl-, N-Adamantylcarbamoyl-, Benzoylamino-, Trifluormethyl-, CL-C.-Alkanoyloxy-, 1-Adamantoyloxy- oder Benzoyloxy-Gruppe, sowie die Salze, insbesondere die pharmazeutisch verträglichen Salze,davon.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R bedeutet eine Benzylgruppe, die substituiert ist durch eine C,-CL-Alkoxygruppe, oder eine Phenylgruppe, die substituiert ist durch ein Halogenatom, eine Ci -C.-Alkoxy-, N-Adamantylcarbamoyl- oder Adamantoyloxy-Gruppe sowie ihre Salze, insbesondere ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-(i-Adamantoyloxy)phenylgruppe bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Chlorphenylgruppe bedeutet»
  5. 5· Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Methoxybenzylgruppe bedeutet.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Methoxyphenylgruppe bedeutet.
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  7. 7. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-(N-Adamantylcarbamoyl)phenylgruppe bedeutet.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Fluorphenylgruppe bedeutet.
  9. 9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Äthylgruppe bedeutet.
  10. 10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzylgruppe bedeutet.
  11. 11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Phenylgruppe bedeutet.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Nitrophenylgruppe bedeutet.
  13. 13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine n-Heptadecylgruppe bedeutet.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-Methylphenylgruppe bedeutet.
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 3-Nitrophenylgruppe bedeutet.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine A-Pyridy!gruppe bedeutet.
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    2838882
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 3-Pyridylgruppe bedeutet.
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 4-(Phenoxycarbonyl)phenylgruppe bedeutet.
  19. 19. Verbindung nach Ansprucii 1 oder 2, gekennzeichnet durch die Formel 4-(4-Carbamoyl-5-hydroxy-1H-imidazol-2-yl) pyridin-:N-oxid.
  20. 20. Verfahren zur Herstellung des 2-substituierten-5-HydroxylH-imidazol-4-carboxamid-Derivats der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel (i), insbesondere nach einem der Ansprüche 1 bis 19,
    11
    H„N - C —
    worin R die in den Ansprüchen 1 bis 19 angegebenen Bedeutungen hat, oder der Salze, insbesondere der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ä-Aminomalonamid mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    NH
    Il
    R-C-Y
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und Y eine niedere Alkoxy-, Phenoxy-, Benzyloxy- oder Benzylthiogruppe bedeutet, oder der Salze davon oder
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R - C(OZ)3
    909811/0987
    2838832
    worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und Z eine niedere Alkylgruppe bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls die dabei erhaltene Verbindung in ihre Salze, insbesondere in ihre pharma-=' zeutisch verträglichen Salze, überführt.
  21. 21. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als aktiven Bestandteil (Wirkstoff) mindestens ein 2-substituiertes-5-Hydroxy-1H-imidazol-4-caiboxamid-Derivat nach einem der Ansprüche 1 bis 19 und/oder mindestens ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit mindestens einem weiteren Wirkstoff und/oder mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Hilfsstoff, enthält.
    909811/098
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