CH634566A5

CH634566A5 - Benzylpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel.

Info

Publication number: CH634566A5
Application number: CH220878A
Authority: CH
Inventors: Peter Dr Scharwaechter; Klaus Dr Gutsche; Friedrich-Wilhelm Dr Kohlmann
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1977-03-05
Filing date: 1978-03-01
Publication date: 1983-02-15
Also published as: FR2382444A1; SE7802343L; ZA781242B; LU79168A1; CA1113932A; US4189581A; GB1596813A; NL7802380A; ATA154278A; DK97578A; DE2709634A1; DK142848C; IE46420B1; DK142848B; JPS53130681A; BE864484A; IN149534B; YU47478A; NO780743L; IL54105A

Description

Die Erfindung betrifft neue Benzylpyrimidine der Formel I

25

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y^-CH2-(0^ -NH-C-R4

Rc

(D,

R-7

(Ii)

(Iii)

in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor 35 bedeuten und R4 Wasserstoff, Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Alkyl oder Alkeny lmit 1 bis 11 C-Atomen, die durch Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Nitrii, Amino, Chlor, Phenoxy, im Phenyl gegebenenfalls durch ein 40 oder mehrere Halogenatome, Methyl- oder Methoxygruppen substituiert, oder durch einen cycloaliphatischen Rest mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring substituiert sein können und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein können, allfällige mehrere Sauerstoff-45 atome aber mindestens durch 2 C-Atome voneinander getrennt sind, oder einen aromatischen oder araliphatischen Rest mit 6 bis 10 C-Atomen, der gegebenenfalls im aromatischen Ring ein- bis dreifach durch Halogenatome, Methyloder Methoxygruppen oder eine Carboxygruppe oder Carb-50 alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl substituiert ist, oder einen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefelatome enthält und gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder einen ein- oder polycyclischen 55 cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 10 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Carboxy und der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, bedeutet.

Bevorzugt stehen die Substituenten R1, R2 und R'! in der 3-, 4- und 5-Stellung des Benzylringes.

60 Stellt R4 Alkyl oder Alkylen mit 1 bis 11 C-Atomen dar, die durch mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sind, sind die Sauerstoffatome durch mindestens 2 C-Atome voneinander getrennt, wie es beispielsweise bei Methoxyäthoxy-methyl für R4 der Fall ist.

65 Für R4 kommt von den Carbalkoxyresten insbesondere der Carbäthoxyrest in Betracht. Als Alkylreste für R4 sind insbesondere geradkettige oder verzweigte Reste mit 1 bis 9 C-Atomen zu nennen, die gegebenenfalls insbesondere durch

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eine Carboxygruppe, eine Carbalkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, durch eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, eine Phenoxygruppe, in der der Phe-nylring vorzugsweise zusätzlich ein- oder zweifach durch Chloratome substituiert sein kann, oder durch einen 5- oder 6gliedrigen cycloaliphatischen Rest substituiert sein können oder gegebenenfalls eine Carbonylgruppe in der aliphatischen Kette aufweisen.

Aromatische Reste für R4 sind insbesondere Phenyl- oder Naphthylreste, die gegebenenfalls insbesondere ein- bis dreifach durch Methoxy, Methyl und/oder Chloratome oder einfach durch Carboxy oder Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Ato-men im Alkyl substituiert sind.

Araliphatische Reste für R4 sind insbesondere Benzyl und Phenyläthyl, gegebenenfalls insbesondere durch Fluor oder Chlor substituiert.

Als cycloaliphatische Reste kommen insbesondere mono-und tricyclische Ringe, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclo-hexyl, Adamantyl, Tetrahydronaphthyl oder Cyclohexenyl in Betracht, die gegebenenfalls durch einen Carboxyrest substituiert sind.

Als heterocyclische Reste für R4 kommen insbesondere solche mit 5 oder 6 Atomen im Ring in Betracht, die entweder ein Heteroatom allein oder ein Stickstoffatom mit einem weiteren, ,'edoch verschiedenen Heteroatom im Ring aufweisen, sowie bei Stickstoff als Heteroatom auch 2 oder 3 gleiche Heteroatome im Ring enthalten. Die heterocyclischen Reste können dabei aromatischer, ungesättigter oder gesättigter Natur sein. Sie können zusätzlich Heteroatome der angegebenen Art ausserhalb des Ringes z.B. durch Ami-no-, Hydroxy- oder Oxogruppen aufweisen. Bevorzugte Heterocyclen für R4 sind Isoxazol, Thiophen und Pyridin, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein können.

Unter den Verbindungen der Formel I sind weiter diejenigen besonders bevorzugt, in denen R1, R2 und R3 Me-thyl- oder Methoxygruppen bedeuten, insbesondere solche Verbindungen, bei denen diese Substituenten R1, R2 und R3 sich in den Stellungen 3, 4 und 5 des Benzylrestes befinden und davon ganz besonders der Trimethoxybenzylrest.

Die Verbindungen der Formel I sind antibakteriell wirksam und potenzieren, kombiniert mit antibakteriell wirksamen Sulfonamiden, deren antibakterielle Wirkung beispielsweise bei bakteriellen Erkrankungen der Atmungsorgane, Verdauungsorgane und Harnwege sowie bei Hals-, Nasen-, Ohreninfektionen und allgemeinen systemischen Infektionskrankheiten.

Solche Sulfonamide sind beispielsweise Sulfadiazin (2-Sulfanilamidopyrimidin), Sulfamonomethoxin, Sulfadimeth-oxin, Sulfamethoxazol, Sulfamoxol, 2-Sulfa-4,5-dimethyl--isoxazol, 4-Sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyrimidin.

Die Verbindungen der Formel I können mit den beispielhaft genannten Sulfonamiden in verschiedenen Mischungsverhältnissen kombiniert werden, wobei das Verhältnis Substanz nach Formel I : bekanntem Sulfonamid im allgemeinen in dem Bereich 1 : 10 bis 5 : 1 variieren kann. Bevorzugte Mischungsverhältnisse sind jedoch 1 : 1 bis 1 : 5. Dabei kommen in der Regel als Dosierung 20 bis 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I in Betracht.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I geschieht nach den für die Herstellung von Carbonsiiureamiden üblichen Methoden, indem man eine Verbindung der Formel II

m2

-CH.

mit einem für die Herstellung von Säureamiden funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel III

O

^C-R4 (III)

HO

in einem Lösungsmittel, bei Temperaturen von 2'J bis 200°C und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und im Falle dass bei der Umsetzung eine 2,4-Diacylamino-pyrimidin-Verbindung entsteht oder im Falle dass bei der Umsetzung mit einer Dicarbonsäure eine cyclische Imid-verbindung entsteht diese in einem niederen Alkohol und in Gegenwart von 1 Äquivalent Alkali partiell zur Verbindung der Formel I hydrolysiert.

Für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen geeignete Carbonsäurederivate sind z.B. Säurechloride, Säureanhydride oder Orthocarbonsäureester. Diese Aufzählung geeigneter Carbonsäurederivate soll gegenüber den für Carbonsäureamidsynthesen üblicherweise ebenfalls verwendeten Derivaten keine Einschränkung darstellen, werden jedoch bei der Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen bevorzugt. Für den Fall, dass R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, wird als Säureanhydrid ein gemischtes Säureanhydrid, vorzugsweise Ameisen-Essigsäure-Anhydrid, verwendet, während es sich sonst in der Regel um symmetrische Säureanhydride handelt. Bei den Orthoestern sind Triäthyl-und Trimethylester bevorzugt.

Je nach der Natur des Restes R4 in den für die Acylie-rung verwendeten Carbonsäurederivaten kann die Acylie-rung der Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II direkt zu den erfindungsgemässen Verbindungen führen oder zu an beiden am Pyrimidinring befindlichen Aminogruppen acylierten Intermediärprodukten, bei welchen der an der in der 4-Stellung befindlichen Aminogruppe anhaftende Acyl-rest durch partielle Hydrolyse wieder entfernt wird.

Die Hydrolyse erfolgt in Gegenwart von einem Äquivalent Alkali und zweckmässigerweise bei Raumtemperaturen in einem niederen Alkohol als Lösungsmittel.

Im Falle, dass zur Acylierung Orthoester verwendet werden, kann es notwendig sein, dass intermediär entstehende Iminoester durch partielle Hydrolyse in die erfindungsgemässen Verbindungen überführt werden, wenn sie nicht im Verlaufe der Aufarbeitung der Reaktionsgemische von selbst in die erfindungsgemässen Verbindungen übergehen.

Die Acylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt in einem Lösungsmittel, wobei das Lösungsmittel zugleich, in Form einer tertiären Base wie z.B. Pyridin, als säurebindendes Mittel dienen kann. Als säurebindendes Mittel kann z.B. auch das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel II selbst dienen oder andere tertiäre Basen, wie z.B. Triäthylamin oder Trimethylamin.

Als Lösungsmittel für die Acylierungsreaktion eignen sich alle üblichen aprotischen Lösungsmittel. Besonders bevorzugt werden jedoch Dioxan, Chloroform, Pyridin oder Chlorbenzol, da sich in diesen die Ausgangsprodukte der Formel II gut lösen. Die bevorzugten Temperaturen für die Acylierung sind Temperaturen von 50 bis 150°C.

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10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

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Zum Wirksamkeitsnachweis wurden erfindungsgemässe Substanzen im Tierversuch am Modell der sogenannten Aronson-sepsis, wobei mit Streptococcus agalactiae infiziert wird, geprüft und mit dem bekannten Trimethoprim verglichen. Hierzu wurden Gruppen von je 30 weiblichen Mäusen mit einer tödlichen Dosis von Streptococcus agalactiae 7941 infiziert und 2 Stunden nach der Infektion mit einer Mischung von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg einer der erfindungsgemässen Substanzen behandelt. Ausser einer nicht behandelten Kontrollgruppe wurde eine zweite Gruppe mit dem als Referenzsubstanz dienenden Gemisch von 300 mg 2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol + 60 mg Trimethoprim behandelt. Nach 44 Stunden wurde die Zahl der überlebenden Tiere bestimmt und diese Zahl durch die Zahl der überlebenden aus der mit der Referenzsubstanz behandelten Gruppe dividiert. Der so erhaltene Zahlenwert (Trimethoprimfaktor) ist ein Mass für die Wirkung der erfindungsgemässen Substanzen im Vergleich zum Trimethoprim. F = 2 bedeutet also, dass die Substanz doppelt so wirksam ist wie Trimethoprim. Aus der folgenden Tabelle geht eine Überlegenheit der erfindungsgemässen Substanzen gegenüber dem Trimethoprim bis zum 3,5fachen hervor.

TABELLE I (Fortsetzung)

10

15

20

Nr.

12

13

14

R4

OCH-

1,3

2,0

1,3

TABELLE I

Allgemeine Formel

25

15

1,5

30

35

16

17

18

Nr.

R4

-ch£-/V

Cl

1,2

2,0

1,7

1

2

3

4

5

6

-h -ch.

-c2h5

-(ch2)4-ch3 -(ch2)8-ch = ch2

-chci2

ch3 -C^ch,

ch.

-c2h4-cooh

-cooc,h=

2,0 2,0 1,7 1,5

1.4 2,7

3.5

1,2 1,7

40

45

50

55

19

20

21

22

-CH2

-0

-f~\-

5,0

1,5

2,25

1,3

10

-f~\

1,2

60

23

1,0

11

-/~v

■C1

1,2

65

24

25

-ch;

c2h5

-c2h4-co2ch3

1,0

1,25

5

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Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demnach auch chemotherapeutische Mittel, die neben üblichen Trägerund Verdünnungsmitteln eine Verbindung der Formel I, insbesondere in Kombination mit einem Sulfonamid als Wirkstoffe enthalten. Die Verbindungen der Formel I können als Sulfonamidpotentiatoren verwendet werden.

Die chemotherapeutischen Mittel bzw. Zubereitungen werden mit den üblichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln und den üblicherweise verwendeten pharmazeutischtechnischen Hilfstoffen entsprechend der gewünschten Applikationsart in bekannter Weise hergestellt.

Die bevorzugten Zubereitungen bestehen in einer Darreichungsform, die zur oralen Applikation geeignet ist. Solche Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln Pillen, Pulver, Lösungen oder Suspensionen.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 2,9 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyO-pyrimidin (Trimethoprim) in 35 ml Pyridin werden unter Kühlung 2,64 g Ameisensäure-Essigsäure-An-hydrid getropft und 2 Stunden bei 50 bis 60°C zur Reaktion gebracht. Danach giesst man das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser, filtriert den Niederschlag ab und kristallisiert aus Dimethylformamid/Wasser um. Es werden 2,4 g (75% d.Th.) 4-Amino-2-formamido-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 240 bis 242°C erhalten.

Analog wurden synthetisiert unter Verwendung des ent-" sprechenden symmetrischen Anhydrids: 4-Amino-2-acetamido-5-(3,4.5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Fp.: 214°C

4-Amino-2-valeramido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Fp.: 150°C

4-Amino-2-isovaleramido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-pyrimi-

din, Fp.: 148°C 4-Amino-2-pivaloamido-5-(3,4 5-trimethoxybenzyl)-pyrimi-

din, Fp.: 107°C 4-Amino-2-benzamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Fp.: 191°C

Beispiel 2

5,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (Trimethoprim) werden in 58 ml Chlorbenzol suspendiert und bei 125°C mit 1,55 g Phenylacetylchlorid tropfenweise versetzt und 5 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Man filtriert das schwerlösliche Trimethoprim-hydrochlorid ab, engt das Filtrat im Vacuum ein, kristallisiert aus Äthanol um und erhält 4-Amino-2-phenylacetamido-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyD-pyrimidin vom Schmelzpunkt 181 bis 183°C.

Analog wurden hergestellt: 4-Amino-2-benzamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Fp.: 190°C

4-Amino-2-(p-chlorbenzamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-

-pyrimidin, Fp.: 197°C 4-Amino-2-(3,4.5-trimethoxybenzamido)-5-(3,4,5-trimethoxy-

benzyD-pyrimidin, Fp.: 222°C 4-Amino-2-(phenoxyacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-

-pyrimidin, Fp.: 170°C. 4-Amino-2-(cyclohexylacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzy])-

-pyrimidin, Fp.: 178°C 4-Amino-2-(capronamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimi-

din, Fp.: 167°C 4-Amino-2-heptanoylamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-

-pyrimidin, Fp.: 132°C 4-Amino-2-nonanoylamido-5-(3,4,5-trimethoxy'oenzyl)--pyrimidin, Fp.: 137°C

4-Amino-2-caprinamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Fp.: 116°C

4-Amino-2-(10-undecenoylamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)--pyrimidin, Fp.: 129°C 5 N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]--oxamidsäure-äthylester, Fp.: 151°C N-[4-Amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-pyrimidin-2-yl]-

-glutarsäureamid-methylester, Fp.: 159°C 4-Amino-2-(4-fluorphenyIacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxy-io benzyl)-pyrimidin, Fp.: 194°C 4-Amino-2-cyclohexylcarbonamido-5-(3,4,5-trimethoxy-

benzyl)-pyrimidin, Fp.: 162°C 4-Amino-2-adamantylcarbonamido-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin, Fp.: 237°C 15 4-Amino-2-diäthylacetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)--pyrimidin, Fp.: 168°C 4-Amino-2-dichIoracetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-

-pyrimidin, Fp.: 178°C 4-Amino-2-trichloracetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-20 -pyrimidin, Fp.: 234°C

4-Amino-2-nicotinoylamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-

-pyrimidin, Fp.: 208°C 4-Amino-2-(4-chlorphenylacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin, Fp.: 200°C 25 4-Amino-2-(4-chIorphenoxyacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyD-pyrimidin, Fp.: 190°C 4-Amino-2-(2,4-dichIorphenoxyacetamido)-5-(3,4,5-trimeth-oxybenzyO-pyrimidin, Fp./ 193°C.

30 Beispiel 3

34,8 g 2,4-Diamino-5-(3,4.5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin werden mit 97,2 g Orthoessigsäuretriäthylester in 240 ml Di-methylformamid und 1,2 ml konzentrierter Salzsäure suspendiert. Nach 4stündigem Rühren bei 80 bis 90°C behandelt 35 man mit Aktivkohle, filtriert ab und engt im Vacuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird in 250 ml Wasser und 60 ml 2 n Salzsäure bei 6C°C gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid des 4-Amino-2-acetamido-5--(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidins mit dem Schmelz-40 punkt 270°C aus.

Nach Behandlung mit 10 % iger Natronlauge erhält man 21,6 g 4-Amino-2-acetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)--pyrimidin vom Schmelzpunkt 214°C.

Analog wurden hergestellt: 45 4-Amino-2-formamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyI)-pyrimidin Fp.: 239°C

4-Amino-2-propionamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimi-

din, Fp.: 175°C 4-Amino-2-propionamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimi-50 din-hydrochlorid, Fp.: 275°C 4-Amino-2-butyramido-5-(3,4.5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin Fp.: 164°C

4-Amino-2-isobutyramido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimi-din, Fp.: 186°C.

55

Beispiel 4

5.8 g Trimethoprim werden in 80 ml Chloroform suspendiert. Nach Zugabe von 4 g Triäthylamin werden bei Raumtemperatur 2,5 g Äthoxyacetylchlorid zugetropft. Das Ge-60 misch wird noch 1 Stunde bei 50°C gerührt und dann abgekühlt. Nach Filtration des Triäthylammoniumchlorids wird das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält so 4 g 2-Äthoxyacetamido-4--amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem 65 Schmelzpunkt 175 bis 176°C.

Auf analoge Weise wurden erhalten: 2-(Methoxyäthoxyacetamido)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin, Fp.: 140°C

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6

2-Cyclopropylcarbonamido-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-

benzyl)-pyrimidin, Fp.: 186 bis 187°C 2-(5-Methylisoxazolcarbonsäure-3-amido)-4-amino-5-(3,4,5-

trimethoxybenzyD-pyrimidin, Fp.: 207 bis 209°C 2-(Thiophencarbonsäure-2-amido)-4-amino-5-(3,4,5-trimeth-

oxybenzyl)-pyrimidin, Fp.: 201 bis 203°C 2-(4-Carboäthoxybenzoylamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimeth-

oxybenzyD-pyrimidin, Fp.: 193°C 2-{2,4,6-TrimethylbenzoyIamino)-4-amino-5-(3,4,5-trimeth-

oxybenzyD-pyrimidin, Fp.: 280 bis 282°C 2-(2-Methoxy-5-chlorbenzoyIamino)-4-amino-5-(3,4,5-tri-

methoxybenzyD-pyrimidin, Fp.: 138°C 2-Carbomethoxyacetylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-

benzyD-pyrimidin, Fp.: 155°C 2-(ß-Carbomethoxypropionamido)-4-amino-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyD-pyrimidin, Fp.: 152°C.

Beispiel 5

a) 8,7 g Trimethoprim werden in 50 ml Pyridin bei ca. 50°C gelöst und mit 4,5 g Phthalsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird noch 2 Stunden bei 80 bis 9Z°C gerührt, abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert.

Man erhält 7 g 2-Phthalimido-4-amino-5-(3,4,5-tri-methoxybenzyD-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 221°C als Zwischenprodukt.

b) Davon werden 2,1 g in 50 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml 1 n Natronlauge 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Man erhält so 2 g 2-(2-Carboxybenzoylamino)-4--amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Natriumsalz, welches bis 320°C nicht schmilzt.

In analoger Weise erhält man:

aus Trimethoprim und Hexahydrophthalsäureanhydrid über das 2-Hexahydrophthalimido-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyD-pyrimidin-Natriumsalz mit dem Schmelzpunkt 178°C das 2-(2-Carboxycyclohexancarbonamido)-4-amino-5-(3,4,5--trimethoxybenzyl)-pyrimidin-Natriumsalz mit dem Schmelzpunkt 185°C,

aus Trimethoprim und Tetrahydrophthalsäureanhydrid über das 2-Tetrahydrophthalimido-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 192°C das 2-(2--Carboxy-l,2,5,6-tetrahydrobenzoylamino)-5-(3,4,5-trimeth-oxybenzyD-pyrimidin-Natriumsalz mit dem Schmelzpunkt 180°C,

aus Trimethoprim und Bernsteinsäureanhydrid das 2-Succin-oylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 223°C.

Beispiel 6

4,6 g 2,4-Diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin und 40 ml Acetanhydrid werden 2J4 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Acetanhydrid wird danach im Vacuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser verrührt und mit Ammoniak auf pH 7 bis 8 eingestellt.

Man erhält so einen Niederschlag von 5,6 g 2,4-Diace-tylamino-5-(4-chIorbenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 147°C als Zwischenprodukt.

3,2 g davon werden mit 10 ml n Natronlauge in 50 ml Äthanol 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält ca. 2 g 2-Aetamido-4-amino-5-(4-chlorbenzyl)--pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 219 bis 221°C.

Analog wurden erhalten: aus 2,4-Diamino-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin das 2,4-Di-acetamido-5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 215°C und das 2-Acetamido-4-amino-5-(4-methoxy-benzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 203°C, aus 2,4-Diamino-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin das 2,4-Di-acetylamido-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelz-s punkt 195°C als Zwischenprodukt und das 2-Acetamido-4--amino-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 213 bis 215°C,

aus 2,4-Diamino-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin das 2,4--Diacetamido-5-(2-,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem io Schmelzpunkt 215°C als Zwischenprodukt und das 2-Acet-amido-4-amino-5-(2,4-dimethoxybenzyI)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 200°C,

aus 2,4-Diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin das 2,4--t>iacetamido-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem 15 Schmelzpunkt 184°C als Zwischenprodukt und das 2-Acet-amido-4-amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 211°C,

aus 2,4-Diamino-5-(2-Chlorbenzyl)-pyrimidin das 2,4-Diace-tylamido-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 20 182°C als Zwischenprodukt und das 2-Acetamido-4-amino--5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin mit dem Schmelzpunkt 195°C.

Beispiele für Zubereitungen

1. 400

mg

2-Sulf anil amido-4,5-dimethyloxazol

25 80

mg

2-Acetylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-

benzyl)-pyrimidin

20

mg

Maisstärke

10

mg

Gelatine

8

mg

Talkum

30 2

mg

Magnesiumstearat

20

mg

Primo jel

Die Wirkstoffe werden mit Maisstärke gemischt und mit wässriger Gelatinelösung granuliert. Das trockene Granulat 35 wird gesiebt und mit den Zuschlägen vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepresst.

2. 160

mg

2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol

80

mg

2-Acetylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-

40

benzyl)-pyrimidin

5

mg

Gelatine

30

mg

Meisstärke

4

mg

Talkum

1

mg

Magnesiumstearat

Die Wirkstoffe werden mit wässriger Gelatinelösung granuliert und nach dem Trocknen mit Maisstärke, Talkum und Magnesiumstearat vermischt. Aus dieser Mischung werden in üblicher Weise Tabletten gepresst.

50

3. 0,200 g

2-Sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol

0,100

g

Acetylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxy-

benzyl)-pyrimidin

1,9

g

Tylose C 30

55 30,0

g

Zucker

10,0

g

Glycerin

2,5

g

Bentonit

0,06

g

Aroma

0,04

g

Nipagin M

60 0,06

g

Nipasol-Natrium ad 100,00

g demineralisiertes Wasser

Die feinst gemahlenen Wirkstoffe werden in dem wäss-rigen Tylose-Schleim suspendiert. Anschliessend werden alle 65 anderen Bestandteile unter Rühren nacheinander zugegeben. Zum Schluss wird mit Wasser auf 100,0 aufgefüllt.

v

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Benzylpyrimidine der Formel I

-CH2-^0 )-NH-C-R

(I),

in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Chlor bedeuten und R4 Wasserstoff, Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Alkyl oder Alkenyl mit 1 bis 11 C-Atomen, die durch Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl,

Nitrii, Amino, Chlor, Phenoxy, im Phenyl gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Methyl- oder Meth-oxygruppen substituiert, oder durch einen cycloaliphatischen Rest mit 5 oder 6 C-Atomen im Ring substituiert sein können und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein können, allfällige mehrere Sauerstoffatome aber mindestens durch 2 C-Atome voneinander getrennt sind, oder einen aromatischen oder araliphatischen Rest mit 6 bis 10 C-Atomen, der gegebenenfalls im aromatischen Ring ein- bis dreifach durch Halogenatome, Methyloder Methoxygruppen oder eine Carboxygruppe oder Carb-alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkyl substituiert ist, oder einen 5- oder ögliedrigen heterocyclischen aromatischen Ring, der ein oder mehrere Stickstoff-, Sauerstoff-und/oder Schwefelatome enthält und gegebenenfalls durch Methyl substituiert ist, oder einen ein- oder polycyclischen cycloaliphatischen Ring mit 3 bis 10 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Carboxy und der gegebenenfalls eine Doppelbindung enthält, bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

-CIJ2-(0 )-lm2

N

mit einem für die Herstellung von Säureamiden funktionellen Derivat einer Carbonsäure der Formel III

O

HO

=C-R4

in einem Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 200°C und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und im Falle, dass bei der Umsetzung eine 2,4-Diacylamino-pyrimidin-Verbindung entsteht oder im Falle, dass bei der Umsetzung mit einer Dicarbonsäure eine cyclische Imidver-' bindung entsteht, diese in einem niederen Alkohol und in Gegenwart von 1 Äquivalent Alkali partiell zur Verbindung der Formel I hydrolysiert.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine als säurebindendes Mittel verwendete tertiäre Base als Lösungsmittel verwendet wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass überschüssiges funktionelles Carbonsäurede- . rivat der Formel III als Lösungsmittel verwendet wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelle Carbonsäurederivate der For-

5 mei III Säurechloride, Anhydride oder Orthocarbonsäure-ester verwendet werden.
6. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff bedeutet, als funktionelles io Derivat einer Carbonsäure der Formel III das gemischte Säureanhydrid Ameisen-Essigsäure-Anhydrid verwendet.
7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach Patentanspruch 1 zusammen mit nicht-toxischen, therapeutisch verträglichen festen oder flüssigen Trägerstof-

15 fen und galenischen Hilfsmitteln.
8. Arzneimittel nach Patentanspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich ein antibakteriell wirksames Sulfonamid enthält.

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