EP0000392B1 - Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate - Google Patents

Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate Download PDF

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EP0000392B1
EP0000392B1 EP78100352A EP78100352A EP0000392B1 EP 0000392 B1 EP0000392 B1 EP 0000392B1 EP 78100352 A EP78100352 A EP 78100352A EP 78100352 A EP78100352 A EP 78100352A EP 0000392 B1 EP0000392 B1 EP 0000392B1
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salts
acid
parts
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Hans-Bodo Dr. König
Karl Georg Dr. Metzger
Peter Dr. Feyen
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Bayer AG
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    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
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    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Definitions

  • the present invention relates to new ⁇ -lactam compounds, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular as antimicrobial agents and as agents for promoting the growth and improving the use of feed in animals.
  • novel ⁇ -lactam antibiotics according to the invention differ chemically from the known compounds of the prior art, above all by the a-position heterocyclic ring in the acyl side chain, which surprisingly shows an improved activity.
  • the compounds according to the invention have a broad antibacterial action, i.e. Effect against several bacterial families in the gram-negative area and against ⁇ -lactamase formers. Because of their strong antibacterial properties and because of their. Ability to improve the growth and feed conversion in animals, the compounds of the invention thus represent an enrichment of the technology.
  • lower alkyl means everywhere, also in connection with 1 other atoms or groups (for example lower alkoxy, HCON- (lower alkyl), etc.) straight-chain or branched alkyl with preferably 1 to 6, in particular 1 to 4 Carbon atoms. Examples of optionally substituted methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- and t-butyl may be mentioned.
  • “Lower alkyl” can be substituted by 1 to 5, in particular 1 to 3, identical or different halogen atoms, the halogen atoms preferably being fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine. Examples include trifluoromethyl, chlorodifluoromethyl, bromomethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and pentafluoroethyl.
  • alkyl in alkyl-CO-O- preferably denotes alkyl having 1 to 4, in particular 1 or 2, carbon atoms. Examples include methyl and ethyl, with methyl being particularly preferred.
  • the heterocyclic ring Het in ⁇ S ⁇ Het (definition of T) consists of 5 or 6 ring members and contains 1 to 4, preferably 1 to 3 identical or different heteroatoms, oxygen, sulfur and nitrogen being heteroatoms.
  • the heterocyclic ring is preferably unsaturated and particularly preferably contains 2 double bonds.
  • the heterocyclic ring can contain one or more, preferably 1 or 2, in particular one, substituent.
  • substituents are: halogen, such as fluorine, chlorine and bromine, preferably chlorine and bromine, amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (with 3 to 7, preferably 5 or 6 carbon atoms in the cycloalkyl part), Niederalkyloxy (meaning of "Niederalkyl” see above), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl and Acylaminomit preferably 2 to 5, in particular 2 or 3 carbon atoms .
  • the -S-phenyl radical in the definition of T can carry one or more, preferably 1 to 3, in particular 1 or 2 identical or different substituents, preference being given to those which are listed above as possible substituents for the -S-Het radical .
  • R in the meaning of lower alkoxy preferably denotes an alkoxy group having 1 to 6, in particular 1 to 4, carbon atoms, but in particular methoxy or ethoxy.
  • Halogen W represents fluorine, chlorine and bromine, preferably bromine or chlorine, in particular chlorine.
  • Nucleofugic leaving groups in the definition of W are to be understood as meaning all nucleofugic groups usually used in organic chemistry, and above all those which are described in Angewandte Chemie, 81 (1969), page 543.
  • the compounds of the formula (I) are often obtained in the form of salts during manufacture or can be easily converted into them.
  • the pharmaceutically usable salts of the compounds of the formula (I) are particularly important for use as medicaments.
  • Pharmaceutically usable salts of the compounds of formula (I) are salts of these compounds with inorganic and organic bases on the acidic carboxyl group or the acidic carboxyl and sulfonic acid groups. All bases normally used in pharmaceutical chemistry, in particular in the chemistry of antibiotics, can be used as bases for this purpose.
  • inorganic bases are: alkali and alkaline earth metal hydroxides, alkali and alkaline earth metal carbonates and alkali metal hydrogen carbonates, such as sodium and potassium hydroxide, calcium and magnesium hydroxide, sodium and potassium carbonate, calcium carbonate, sodium and potassium hydrogen carbonate; Aluminum hydroxide and ammonium hydroxide.
  • Primary, secondary and tertiary aliphatic amines and heterocyclic amines can be used as organic amines.
  • organic amines examples include: di- and tri-lower alkylamines, e.g. Diethylamine, triethylamine, tri-J3-hydroxyethylamine, procain, dibenzylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, N-benzyl-ß-phenyl-ethylamine, N-methyl- and N-ethylmorpholine, 1-ephenamine, dehydroabietylamine, N, N ' -Bis-dehydroabietylethylenediamine, N-lower alkylpiperidine.
  • So-called basic amino acids such as lysine or arginine can also advantageously be used as bases.
  • Particularly preferred salts are the sodium salts.
  • Salts of the compounds of the formula II which can be used are preferably salts with bases which are listed as being suitable for salt formation with compounds of the formula.
  • the sodium salts are particularly preferred.
  • the compounds of general formula III used as starting materials can be obtained by known methods. They can be obtained, for example, in the following way (see also JACS 78 (1956) 5349):
  • Phosgenation is also possible without prior silylation directly in an inert organic solvent in the presence of a base.
  • the compounds of formula 11 used as starting materials are known or can be prepared by methods known per se (cf. DOS 2 555 159).
  • Suitable diluents in the process according to the invention are water and all inert organic solvents, preferably those which are miscible with water. These primarily include lower dialkyl ketones, e.g. Acetone, methyl ethyl ketone, cyclic ether, e.g. Tetrahydrofuran and dioxane; Nitriles, e.g. Acetonitrile; lower dialkylformamides, e.g. Dimethylformamide; lower alkyl alcohols, e.g. Ethanol and isopropanol as well as dimethyl sulfoxide. These solvents can also be used in mixtures with one another and in any mixtures of one or more of these solvents with water.
  • solvents can also be used in mixtures with one another and in any mixtures of one or more of these solvents with water.
  • the process according to the invention can therefore be carried out in the presence of: (a) exclusively water, (b) exclusively one or more organic solvents or (c) water and one or more organic solvents. If a pH measurement is possible during the reaction according to the invention due to the presence of water, the pH of the reaction mixture is preferably kept between 6.5 to 7.5 by adding bases or by using buffer mixtures. However, the process according to the invention can also be carried out very well in another pH range, for example between 4.5 and 9.0 or at pH 2.0 to 4.5. It is also possible to carry out the reaction in water-immiscible solvents, e.g.
  • halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride
  • organic bases preferably lower alkylamines, e.g. Triethylamine, diethylamine or cyclic bases, e.g. Perform N-ethyl piperidine.
  • the reaction can be carried out in a mixture of water and a water-immiscible solvent, e.g.
  • Lower alkyl ethers such as diethyl ether, halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; Carbon disulfide; Isobutyl methyl ketone; Esters such as ethyl acetate; aromatic hydrocarbons such as benzene, whereby it is advisable to stir vigorously and to adjust the pH by adding a base or using conventional buffer solutions, e.g. Phosphate, acetate or citrate buffers, between 4.5 and 9.0 or e.g. Keep 2.0 and 4.5.
  • the reaction can also be carried out in water alone in the absence of organic solvents in the presence of an organic or inorganic base or with the addition of customary buffer substances.
  • Acid binders customarily used in the chemistry of antibiotics can be used as acid binders. These include inorganic bases and organic bases, which, for. B. are difficult to acylate due to steric hindrance. Sodium and potassium hydroxide may be mentioned as examples of inorganic bases. Practically all open-chain or cyclic amines which are difficult or difficult to acylate and also heteroaromatic bases are suitable as organic bases. Examples of bases which may be mentioned are tertiary amines, preferably lower alkylamines, for example triethylamine and / or cyclic bases, for example pyridine, and dicyclohexylamine as secondary amine which is difficult to acylate.
  • the addition of a base is only necessary if acidic compounds are formed during the reaction, e.g. in the case where W is halogen or azide.
  • reaction temperatures can be varied within a wide range. Generally one works between about -20 ° C and about + 50 ° C, preferably between 0 and + 20 ° C. As with most chemical reactions, higher or lower temperatures can in principle be used.
  • the reaction can be carried out under normal pressure, but also under reduced or elevated pressure. Generally one works at normal pressure.
  • the proportions of the reactants of the formulas (11) and (111) can be varied within wide limits without the result being adversely affected.
  • the starting materials can e.g. are reacted with one another in equimolecular amounts.
  • the reactants of the general formula 11 can be used in an excess of 0.1 to 0.3 mol equivalents, and thereby a lower decomposition of the reactants of the general formula III in a water-containing solvent mixture can be achieved.
  • the excess of the reactants of the general formula 11 can be easily removed because of the good solubility in aqueous mineral acids when working up the reaction mixture.
  • the reactants of the general formula III with an excess of, for example, 0.1 to 1.0 molar equivalents. This will make the Reaction partners of the general formula II are better utilized and the decomposition of the reactants of the general formula III taking place as a side reaction in water-containing solvents is compensated. Since the compounds of the general formula III added in excess quickly convert into neutral nitrogen-containing heterocycles in water which can be easily removed, the purity of the antibiotics is hardly impaired thereby.
  • the amount of the bases used is e.g. determined by the desired compliance with a certain pH value. Where there is no pH measurement and adjustment, or because of the lack of sufficient amounts of water in the diluent it is not possible or is not sensible, 2 molar equivalents of base are preferably added.
  • reaction batches for the preparation of the compounds according to the invention and their salts are worked up in the manner generally known for these bodies.
  • the isolation and purification of the compounds according to the invention and the liberation of the free acids from salts or the conversion of the free acids into salts are also carried out by generally known methods of organic chemistry, which are familiar to any person skilled in the art.
  • a ⁇ -lactam compound of the formula (I) in which R is hydrogen is put in with 2-10 equivalents per equivalent of a ⁇ -lactam compound of a base in the presence of an excess of an alcohol of the formula R'OH the R 'denotes lower alkyl in an inert organic solvent, adds between about 1 to about 8 equivalents of an N-halogenating agent and isolates the compound of the formula.
  • R denotes lower alkoxy, optionally after prior removal of the acid protecting group, conversion into isolated a salt or a pharmaceutically acceptable ester.
  • compounds which transmit positive chlorine such as t-butyl hypochlorite or chloroacetamide, are preferably used as the N-halogenating agent.
  • Suitable bases are complex and simple, but preferably simple, alkali and alkaline earth hydrides, organometallic compounds and Grignard compounds.
  • Examples include: lithium hydride, sodium hydride, butyl lithium, phenyl lithium, alkyl magnesium bromide, for example methyl magnesium bromide, or other known acid binders such as alkali and alkaline earth metal alcoholates or carbonates, alkali metal and alkaline earth metal bicarbonates or oxides such as sodium carbonate or other acid binders such as borax or open-chain or cyclic organic bases such as trialkyl or aralkylamines or cyclic amidines such as 2,3,4,6,7,8-hexahydro-pyrrolo [1,2-a] pyrimidine (DBN) or 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-pyrimido [1,2-a] azepine (DBU).
  • DBN 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydro-
  • Suitable solvents are, for example, open-chain or cyclic ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons or halogenated hydrocarbons or the alcohols R'OH. Tetrahydrofuran is particularly suitable.
  • reaction temperatures should be kept below 0 ° C, preferably between -70 ° C and -45 ° C.
  • the compounds of the general formula I are both crystalline and amorphous in the form of the free acid and are both antibacterially active in the same way both anhydrous and in various forms of hydrate.
  • the compounds of general formula I are also in the form of their salts, e.g. Sodium salts, both crystalline and amorphous and both water-free and water-containing, for example as a hydrate, antibacterial in the same way.
  • the active compounds according to the invention have a strong and broad antimicrobial activity. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in medicine and as substances for the preservation of inorganic and organic materials, in particular of all kinds of organic materials, e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • organic materials e.g. Polymers, lubricants, paints, fibers, leather, paper and wood, food and water.
  • the active compounds according to the invention are active against a very broad spectrum of microorganisms. With their help, gram-negative and gram-positive bacteria and bacterial micro-organisms can be fought, and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved and / or cured.
  • the active compounds according to the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly suitable for the prophylaxis and chemotherapy of local and systemic infections in human and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
  • the present invention includes pharmaceutical preparations which, in addition to non-toxic, inert pharmaceutically suitable excipients, contain one or more active compounds according to the invention or which consist of one or more active compounds according to the invention, and processes for the preparation of these preparations.
  • the present invention also includes pharmaceutical preparations in dosage units.
  • the preparations in the form of individual parts e.g. Tablets, coated tablets, capsules, pills, suppositories and ampoules are present, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single dose.
  • the dosage units can e.g. 1, 2, 3 or 4 single doses or 1/2, 1/3 or 1/4 of a single dose.
  • a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half or a third or a quarter of a daily dose.
  • Non-toxic, inert pharmaceutically suitable carriers are to be understood as solid, semi-solid or liquid diluents, fillers and formulation auxiliaries of all kinds.
  • Tablets, dragees, capsules, pills, granules, suppositories, solutions, suspensions and emulsions, pastes, ointments, gels, creams, lotions, powders and sprays may be mentioned as preferred pharmaceutical preparations.
  • Tablets, dragees, capsules, pills and granules can contain the active ingredient (s) in addition to the usual carriers, such as (a) fillers and extenders, for example starches, milk sugar, cane sugar, Glucose, mannitol and silica, (b) binders, e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, (c) humectants, e.g. glycerin, (d) disintegrants, e.g. agar-agar, calcium carbonate and sodium carbonate, (e) dissolving agents, e.g. paraffin and (f) absorption accelerators, e.g.
  • fillers and extenders for example starches, milk sugar, cane sugar, Glucose, mannitol and silica
  • binders e.g. carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone
  • quaternary ammonium compounds (g) wetting agents, e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbents, e.g. kaolin and bentonite and (i) lubricants, e.g. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the (a ) to (i) listed substances.
  • wetting agents e.g. cetyl alcohol, glycerol monostearate
  • adsorbents e.g. kaolin and bentonite
  • lubricants e.g. talc, calcium and magnesium stearate and solid polyethylene glycols or mixtures of the (a ) to (i) listed substances.
  • the tablets, dragees, capsules, pills and granules can be provided with the customary coatings and casings optionally containing opacifying agents and can also be composed in such a way that they release the active ingredient (s) only or preferably in a certain part of the intestinal tract, if necessary with a delay, using as a preventative e.g. Polymer substances and waxes can be used.
  • the active ingredient (s) can optionally also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • suppositories can contain the usual water-soluble or water-insoluble carriers, for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 4 alcohol with C 6 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • water-soluble or water-insoluble carriers for example polyethylene glycols, fats, for example cocoa fat and higher esters (for example C 4 alcohol with C 6 fatty acid) or mixtures of these substances.
  • ointments, pastes, creams and gels can contain the usual carriers, e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • carriers e.g. animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starches, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide or mixtures of these substances.
  • Powders and sprays can contain the usual excipients in addition to the active ingredient (s), e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances. Sprays can also use the usual blowing agents e.g. Contain chlorofluorocarbons.
  • active ingredient e.g. Milk sugar, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder or mixtures of these substances.
  • Sprays can also use the usual blowing agents e.g. Contain chlorofluorocarbons.
  • solutions and emulsions can contain the usual carriers such as solvents, solubilizers and emulsifiers, e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oils, especially cottonseedol, peanut oil, maize germol, olive oil, castor oil and sesamol, glycerol, glycerol formaldehyde, fatty alcohol sorbate, tetrahydrofuran glycolate, tetrahydrofuran desorbate or mixtures of these substances.
  • solvents e.g. Water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol
  • solutions and emulsions can also be in sterile and blood isotonic form.
  • suspensions can contain the usual carriers such as liquid diluents, e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol, suspending agents e.g. Contain athoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • liquid diluents e.g. Water, ethyl alcohol, propylene glycol
  • suspending agents e.g. Contain athoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tragacanth or mixtures of these substances.
  • the formulation forms mentioned can also contain colorants, preservatives and odor and taste-improving additives, e.g. Peppermint oil and eucalyptus oil and sweeteners, e.g. Saccharin.
  • the therapeutically active compounds should be present in the pharmaceutical preparations listed above preferably in a concentration of approximately 0.1 to 99.5, preferably approximately 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
  • the pharmaceutical preparations listed above can also contain further pharmaceutical active substances.
  • the pharmaceutical preparations listed above are prepared in a conventional manner by known methods, e.g. by mixing the active substance or substances with the carrier substance or substances.
  • the present invention also includes the use of the active compounds according to the invention and of pharmaceutical preparations which contain one or more active compounds according to the invention in human and veterinary medicine for preventing, ameliorating and / or curing the diseases mentioned above.
  • the active substances or the pharmaceutical preparations can be administered locally, orally, parenterally, intraperitoneally and / or rectally, preferably orally or parenterally, such as intravenously or intramuscularly.
  • the active compound (s) according to the invention in total amounts of about 5 to about 1000, preferably 20 to 200 mg / kg of body weight per 24 hours, optionally in the form of several individual doses to deliver the results you want.
  • a single dose contains the active ingredient (s) according to the invention, preferably in amounts of about 1 to about 250, in particular 10 to 100 mg / kg of body weight.
  • the new compounds When used as a feed additive, the new compounds can be given in the usual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. This can prevent, ameliorate and / or cure an infection by gram-negative or gram-positive bacteria and also promote growth and improve the utilization of the feed.
  • the new penicillins and cephalosporins are characterized by strong antibacterial effects that have been tested in vivo and in vitro.
  • penicillins and cephalosporins according to the invention can be used with other antimicrobial active ingredients, e.g. can be combined with penicillins that are particularly resistant to penicillinase. Such a combination would be e.g. those with oxacillin or dicycloxacillin.
  • penicillins and cephalosporins according to the invention can also be used with aminoglycoside antibiotics, for example for the purpose of widening the activity spectrum and to achieve an increase in activity.
  • Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin or Tobramicin can be combined.
  • THF prepared from 5.0 parts by weight of 7-ACS and 5.6 parts by weight of bistrimethylsilylacetamide
  • the mixture was stirred at ⁇ 20 ° for 10 minutes and allowed to come to RT.
  • Ice water added, adjusted to pH 7.3 and the THF removed.
  • the aqueous phase is extracted with ethyl acetate, acidified at 0-5 ° and extracted again with ethyl acetate.
  • the latter extracts of ethyl acetate are dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the product (7.5 parts by weight) is obtained as a yellow foam which is processed directly.
  • the aqueous solution is extracted with ethyl acetate, cooled to 5 °, with 150 parts by volume. Layered ethyl acetate and acidified with 1 N hydrochloric acid, the product acid precipitating (3.5 parts by weight). It will be in 35 VoLTln. Suspended water, dissolved with 0.5 N sodium hydroxide solution and lyophilized this solution. 3.0 parts by weight are obtained. Sodium salt from decomposition. p. 170-180 °.
  • ⁇ -lactam content 85% (substance contains approx. 6% ⁇ -lactam open product)
  • the substance contains about 0.08 molar equivalents of sodium 2-ethylhexanoate and about 3.2 molar equivalents of water.
  • reaction solution is poured into 80 parts by volume. ice-cold concentrated hydrochloric acid, rinsed with water and passes 50-60 g of HCl gas at 0-5 ° C into the solution, which is then left overnight (deduction). After dilution with 100 parts by volume. Water, 2.5 hours of refluxing and concentration, the residue is smoked twice with water in a porcelain bowl (to remove HCl).
  • the loaded ion exchanger is suctioned off, washed well with water and finally eluted with ammonium carbonate solution. This solution is evaporated to dryness. The residue is washed with ethanol and 7.4 parts by weight from the mother liquors. (40%) of the desired amino acid.
  • 7-Aminocephalosporanic acid 5.44 parts by weight 7-Aminocephalosporanic acid are in 100 vol. 80% aqueous tetrahydrofuran and 2% by weight tin. Triethylamine dissolved and cooled to -10 ° C. To do this, drop A at -10 ° C. The mixture is stirred for a further 1.5 hours at -10 ° C. and for a further 2 hours, allowing to come to room temperature.
  • reaction solution is in 100 parts by volume. Given water, washed with ethyl acetate, acidified (pH 1.8), extracted with ethyl acetate and this ethyl acetate solution washed with saturated NaCl solution. After drying over MgS0 4 , the mixture is concentrated and the residue is dried under high vacuum.
  • the trifluoroacetic acid is then largely distilled off (initial charge cooled to -70 ° C., high vacuum) and the residue in 10 parts by volume. Dissolved methylene chloride and stirred for 20 min. Then 100 vol. Parts of ether / ligroin are added 1: 1 and the mixture is stirred for a further 30 minutes.
  • the pH is adjusted to 7 with amberlite (liquid ion exchanger, chloride as counterion), the phases are separated and the aqueous phase is washed very thoroughly with ether. The aqueous phase is freeze-dried.
  • Thin layer chromatogram (eluent see example 5.1) a substance stain at the starting point.
  • reaction solution is then placed in a 10% ammonium chloride solution and maintains the pH at 7 with further addition of dilute hydrochloric acid.
  • the tetrahydrofuran is distilled off in vacuo and the aqueous phase is washed with ethyl acetate. Then you give 10 Vol.Tle. Acetone and, while stirring, slowly adjust the pH to 4 with dilute hydrochloric acid.
  • the penicillanic acid slowly crystallizes out.
  • the precipitate is filtered off and dissolved in water with the addition of 1 N sodium hydroxide solution at pH 7.
  • the solution is finally lyophilized.
  • Example 7.3 5.0 g of a substance prepared according to Example 7.3 (contains 2.0 g of NaCl) are suspended or dissolved in 70 ml of 60% aqueous tetrahydrofuran and the mixture is brought to pH 7.5 using 2N sodium hydroxide solution. Then 2.72 g of 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-furylideneaminoimidazolidine are introduced and the pH is kept at 7.5 using sodium hydroxide solution. When the pH no longer changes, the tetrahydrofuran is removed in vacuo, acidified to pH 2.3 with 2N hydrochloric acid, the precipitated low whipped and washed with water. The precipitate is suspended in hot aqueous ethanol, cooled and suction filtered.
  • Example 9.5 0.7 g of the substance shown in Example 9.5 are suspended in 2.8 ml of anisole, cooled in ice / water, mixed with 14 ml of trifluoroacetic acid and the mixture is left to stand at 4 ° C. overnight. The solution is then evaporated in vacuo at -25 ° C., the residue is triturated with ether, suction filtered and dried in a desiccator over P 4 O 10 .

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue β-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwendung bei Tieren.
  • Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte α-(Imidazolidin-2-oxo-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. BE-PS 767 647 und 767 648, DT-OS 2 152 968 und FR-PS 2292471).
  • Die erfindungsgemäßen neuen ß-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem durch den a-ständigen heterocyclischen Ring in der Acylseitenkette, wodurch sie überraschenderweise eine verbesserte Wirksamkeit zeigen.
  • Die Erfindung betrifft neue β-Lactam-Verbindungen der Formel (I)
    Figure imgb0001
    in welcher
    • Z R4
      Figure imgb0002
      CH =N- mit R4 = H, CH3, CI und Br
    • R für Wasserstoff oder Niederalkoxy steht,
    • A für -CH2-CH2-, ―CH2―CH2―CH2― oder
      Figure imgb0003
      steht,
    • B für einen Furyl-, Thienyl-, 1,3,5-Trimethyl-pyrazolyl- oder 2-Aminothiazolylrest steht, und
    • Y für die Gruppen
      Figure imgb0004
      in welchem das Kohlenstoffatom, welches die Gruppe -COOH trägt, an das Stickstoffatom des β-Lactam-ringes gebunden ist und
    • T für Wasserstoff, -O-CH-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht, wobei diese Verbindungen der Formel 1 bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I bezüglich der Iminogruppe im Rest Z sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze vorliegen können.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel 1 erhält, wenn man Verbindungen der Formel II
    Figure imgb0005
    in welcher
    • R, B, C, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III
      Figure imgb0006
      in welcher
    • Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und
    • W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

    in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa +50°C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze oder Ester überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren hergestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in welcher R für Niederalkoxy steht, sind ebenfalls herstellbar durch Alkoxylierung der entsprechenden Wasserstoffderivate (R=H), wobei es vorteilhaft ist, bei der Alkoxylierung solche Verbindungen zu verwenden, in denen E eine geeignete Schutzgruppe bedeutet.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen neben guter Verträglichkeit und Löslichkeit eine breite antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehreren Bakterienfamilien im gram-negativen Bereich und gegenüber β-Lactamasebildnern. Aufgrund ihrer starken antibakteriellen Eigenschaften und aufgrund ihrer. Fähigkeit, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen somit eine Bereicherung der Technik dar.
  • Verwendet man beispielsweise α-Amino-furfurylacetylpenicillin und 1-Chlor arbonyl-3-furfuryl- idenamino-imidazolidin-2-on als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
    Figure imgb0007
    Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck "Nieder-alkyl" überall, auch in Verbindung mit 1 anderen Atomen oder Gruppen (z.B. Niederalkoxy, HCON-(Niederalkyl), usw.) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. "Niederalkyl" kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brom-methyl, 2,2,2-Tri-fluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.
  • In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O- vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Athyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.
  • Der heterocyclische Ring Het in ―S―Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von "Niederalkyl" siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylaminomit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:
    Figure imgb0008
    Figure imgb0009
    Figure imgb0010
    Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.
  • R in der Bedeutung von Niederalkoxy bezeichnet bevorzugt eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere aber Methoxy oder Äthoxy.
  • Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in welchen C in der D- = R-Konfiguration vorliegt.
  • Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
  • Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.
  • Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543 beschrieben sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I) fallen bei der Herstellung vielfach in Form von Salzen an oder können leicht in diese überführt werden. Besonders wichtig für den Gebrauch als Arzneimittel sind die pharmazeutisch verwendbaren Salze der Verbindungen gemäß Formel (I).
  • Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel (I) sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe bzw. den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogen-carbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-J3-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, in welchen
    • R für Wasserstoff oder Methoxy und
    • A für -CH2-CH2-
    • Y für die Gruppen
      Figure imgb0011
      steht, wobei
    • T für Wasserstoff, -O-CO-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und
    • C liegt in der D- = R-Konfiguration vor;

    sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.
  • Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.
  • Als Beispiele seien genannt:
    • α-Amino-furfurylacetyl-penicillin, 7-(α-Amino-furfuryl-acetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
  • Als Salze der Verbindungen der Formel II können vorzugsweise Salze mit Basen eingesetzt werden, welche als für die Salzbildung mit Verbindungen der Formel geeignet aufgeführt werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.
  • Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. auf folgendem Wege erhalten werden (vgl. auch J.A.C.S. 78 (1956) 5349):
    Figure imgb0012
  • Die Phosgenierung ist auch ohne vorherige Silylierung direkt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base möglich.
  • Als Beispiele für erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (11) seien genannt:
    • 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
    • 1 -Azidocarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin
    • 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-crotonylidenamino-imidazolidin
  • Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (111), in denen W Azid ist, werden in üblicher Weise z.B. aus den entsprechenden Verbindungen (111), in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.
  • Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der Formel 11 sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. DOS 2 555 159).
  • Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z.B. Aceton, Methylathylketon, cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkylalkohole, z.B. Aethanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Losungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich Wasser, (b) ausschließlich einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung wahrend der erfindungsgemaßen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z.B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Niederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen Basen, z.B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z.B. Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,0 oder z.B. 2,0 und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.
  • Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische Basen, welche z.B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium-und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische Basen infrage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z.B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, daß W für Halogen oder Azid steht.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20°C und etwa +50°C, vorzugsweise zwischen 0 und +20°C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formel (11) und (111) in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sie die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschter Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
  • Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel 11 mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Molaquivalenten einsetzen und dadurch einen geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel 11 laßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsauren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
  • Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Ueberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Molaquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Losungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel 111 kompensiert. Da die im Ueberschuß zugesetzt a Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der antibiotica hierdurch kaum beeintrachtigt.
  • Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z.B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen.
  • Alternativ sind die Verbindungen der Formel (1), bei denen R Niederalkoxy bedeutet auch durch Alkoxylierung der entsprechenden Wasserstoffderivate (R=H) erhältlich, wobei E eine geeignete Schutzgruppe bedeutet wie eine leicht entfernbare esterbildende Gruppe, eine Acetoxymethylgruppe, den kationischen Rest einer Base, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid oder Wasserstoff bezeichnet.
  • Bei diesem Verfahren setzt man eine ß-Lactam-Verbindung der Formel (I), in der R Wasserstoff bedeutet, mit 2-10 Äquivalenten pro Äquivalent β-Lactam-Verbindung einer Base in Anwesenheit eines Überschusses eines Alkohols der Formel R'OH, in der R' Niederalkyl bezeichnet in einem inerten organischen Lösungsmittel um, fügt zwischen etwa 1 bis etwa 8 Äquivalente eines N-Halogenierungsmittels zu und isoliert die Verbindung der Formel.(I) in der R Niederalkoxy bedeutet, gegebenenfalls nach vorheriger Abspaltung der Säureschutzgruppe, Überführung in ein Salz oder einen pharmazeutisch verwendbare Ester isoliert.
  • Bei diesem erfindungsgemäßen Verfahren werden als N-Halogenierungsmittel, vorzugsweise positives Chlor übertragende Verbindungen, wie t-Butylhypochlorit oder Chloracetamid verwendet.
  • Als Basen eignen sich komplexe und einfache, vorzugsweise jedoch einfache, Alkali- und Erdalkalihydride, metallorganische Verbindungen sowie Grignard-Verbindungen. Als Beispiele seien genannt: Lithiumhydrid, Natriumhydrid, Butyl-Lithium, Phenyl-Lithium, Alkyl-Magnesiumbromid, beispielsweise Methyl-Magnesiumbromid, oder andere bekannte Säurebindemittel wie Alkali- und Erdalkali-alkoholate oder -carbonate, Alkali- und Erdalkali-bicarbonate oder -oxide wie beispielsweise Natriumcarbonat oder andere Säurebindemittel wie Borax oder offenkettige oder cyclische organische Basen wie Trialkyl- oder Aralkylamine oder cyclische Amidine wie 2,3,4,6,7,8 - Hexahydro - pyrrolo[1,2 - a]pyrimidin (DBN) oder 2,3,4,6,7,8,9,10 - Octahydro - pyrimido[1,2 - a]azepin (DBU).
  • Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise offenkettige oder cyclische Äther, aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe oder Halogenkohlenwasserstoffe oder die Alkohole R'OH. Besonders geeignet ist Tetrahydrofuran.
  • Die Reaktionstemperaturen sind möglichst unter 0°C zu halten, vorzugsweise zwischen -70°C und -45°C.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z.B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Wiese antibakteriell wirksam.
  • Als neue Wirkstoff seien beispielhaft genannt (Formeln (IV) und (V)
    Figure imgb0013
    Figure imgb0014
    Figure imgb0015
    Figure imgb0016
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksambeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemaßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrere Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienahnliche Mikrooganismen bekampft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • Besonders wirksam sind die erfindungsgemaßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie und daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:
    • Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);
    • Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a-bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);
    • Neissericeae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);
    • Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.- diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum.
    • Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen, I, 11, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);
    • Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B. S.typhi, S.enteritidis, S.- cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambi- gua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);
    • Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudo- mallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. = Aeromonas);
    • Parvobacteriaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis,Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.- canis, H.aegypitcus (H = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. B.bronchiseptica (B. = Bordetella).
    • Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B.Sphaerophorus necrophorus, Sph-necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);
    • Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, CI.septicium, CI.oedematien, Cl.hi- stolyticum, Cl.tetani, CI.botulinum (Cl. = Clostridium).
  • Die obige Aufzahlung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschrankend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemaßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:
    • Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;
    • Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis; lokale Infektionen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehoren pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Tragerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Hintettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien konnen neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserloslichen oder wasserunloslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyathylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und hohere Ester (z.B. C'4-Alkohol mit C,6-Fettsaure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Starke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen konnen neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Losungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatol, Erdnußol, Maiskeimol, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamol, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyathylenglykole und Fettsaureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen applikation konnen die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen konnen neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. athoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze,.z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Tragerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemaßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinarmedizin zur Verhutung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskular appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fallen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoff kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
  • Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, aus.
  • Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei β-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicycloxacillin.
  • Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z.B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden:
    • 1. In vitro-Versuche
  • Die Beispiele 2.3 und 3.1, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Glucose auf einen Gehalt von 100 µg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 × 105 bis 2 × 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 µg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):
    • Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella. pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
  • Bei den NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeuten die Bezeichnungen:
    Figure imgb0017
    Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:
    Figure imgb0018
     Zers.-p = Zersetzungspunkt
  • Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.
    • Beispiel 1 2-t-Butoxycarbonylamino-furfurylessigsäure
  • Figure imgb0019
    5,0 Gew.Tle. 2-Amino-furfurylessigsäure (Röhm und Haas), Neth.Appl.66,07754) in 100 Vol.Tln. 80- proz. wäßrigem Dioxan werden mit 4N Natronlauge auf pH 8 gebracht. Man gibt 8,0 Gew.Tle. 2-(t-Butoxycarbonyloxyimino)-2-phenylacetonitril zu und erwärmt 2 Stdn. auf 70°. Während dieser Zeit wird durch Zugabe von 4N Natronlauge der obige pH aufrechterhalten. Danach werden 80 Vol.Tle.-Wasser zugegeben, das Dioxan abgezogen und mehrere Male mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 10-proz. Zitronensäure auf pH 4 gebracht, mit Kochsalz gesättigt und mit Essigester ausgeschüttelt. Die Essigesterphasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus wenig abs. Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Man erhält 4,3 Gew.Tle. 2-t-Butoxycarbonylamino-furfurylessigsäure vom Fp. 99―101°.
  • IR(KBr): 3357, 1720, 1686, 1513, 1154, 747 cm-1.
  • NMR(CD3OD): seudo-s 7.42(1 H), pseudo-s (6.35(2H), s 5.30(1 H), s 1.45(9H) ppm (8).
    • Beispiel 2.1 7-[α-(t-Butyloxycarbonylamino)-furfurylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure
  • Figure imgb0020
    Zu einer Lösung von 3,7 Gew.Tln. 2-t-Butoxycarbonylaminofurfurylessigsäure in 60 Vol.Tln. abs. THF werden 1,7 Gew.Tle. Triäthylamin sowie 0,1 Gew.Tle. N-Methylmorpholin gegeben. Es wird auf -25° gekühlt, eine Lösung von 1,8 Gew.Tln. Chlorameisensäureäthylester in 10 Vol.Tin. abs. THF zugefügt und 15 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Dann wird eine auf -20° vorgekühlte Lösung von silylierter 7-Amino-cephalosporansäure (7-ACS) in 40 Vol.Tln. abs. THF (aus 5,0 Gew.Tln. 7-ACS und 5,6 Gew.Tln. Bistrimethylsilylacetamid hergestellt) zugegeben, 10 Min. bei ―20° gerührt und auf RT kommen gelassen. Es werden 80 Vol.Tle. Eiswasser zugegeben, auf pH 7,3 gestellt und das THF abgezogen. Die wäßrige Phase wird mit Essigester extrahiert, bei 0-5° angesäuert und erneut mit Essigester extrahiert. Die letzteren Essigesterauszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält das Produkt (7,5 Gew.Tle.) als gelben Schaum, der direkt weiter verarbeitet wird.
    • Beispiel 2.2 7-[(α-Amino)-furfurylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, Trifluoracetat
  • Figure imgb0021
    7,5 Gew.Tle. 7 - [α - (t - Butyloxycarbonylamino) - furfurylacetamido] - 3 - acetoxymethyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure werden in 30 VoLTln. eiskalter Trifluoressigsäure gelöst und 15 Min. bei 0° gerührt. Die Lösung wird in ein Gemisch aus 120 Vol.Tln. Petroläther und 60 Vol.Tln. Aether gegossen, wobei das Produkt als Trifluoracetat ausfällt. Es wird abgesaugt, mit Aether gewaschen und über Phosphorpentoxid und Kaliumhydroxid getrocknet. 5,8 Gew.Tle. vom Zers. p. 115-123°.
    • Beispiel 2.3 Natrium-7-{α[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-furfurylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat
  • Figure imgb0022
    Eine Lösung von 5,8 Gew.Tln. 7 - [(α - Amino) - furfurylacetamido] - 3 - acetoxymethyl - ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure als Trifluoracetat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF wird auf 5° gekühlt und mit 1N Natronlauge auf pH 8 gebracht. 2,8 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfuryl- idenamino-imidazol werden portionsweise zugefügt, währenddessen der pH mit 0,5 N Natronlauge auf 7,5 gehalten wird. Wenn der pH-Wert konstant ist, werden 100 Vol.Tle. Wasser zugegeben und das THF abgezogen. Die wäßrige Lösung wird mit Essigester extrahiert, auf 5° gekühlt, mit 150 Vol.Tln. Essigester überschichtet und mit 1 N Salzsäure angesäuert, wobei die Produkt-Säure ausfällt (3,5 Gew.Tle.). Sie wird in 35 VoLTln. Wasser suspendiert, mit 0,5 N Natronlauge gelöst und diese Lösung lyophilisiert. Man erhält 3,0 Gew.Tle. Natriumsalz vom Zers. p. 170-180°.
  • IR (KBr): 3420, 1765, 1725, 1675, 1605, 1415, 1235 cm-1.
  • NMR(CD30D):
    • s 7.75(1 H), pseudo-s 7.64(1 H), pseudo-s 7.50(1 H), d 6.89(1 H), m um 6.5(3H), m um 5.65(2H), m um 5.0(teilweise verdeckt vom Signal der austauschbaren Protonen), s(breit) 3.93(4H), AB bei 3.4 und 3.6 (verdeckt vom Lösungsmittelsignal), s 2.02(3H) ppm (8).
      Figure imgb0023
    Beispiel 3.1 Natrium-6-{α-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-furfurylacetamido}- penicillanat
  • Figure imgb0024
    2,4 Gew.Tle. α-Amino-furfurylacetamido-penicillansäure (Beecham, USP 3.120.514) und 2,4 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol werden wie im Beispiel 2.3 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,3 Gew.Tle. vom Zers. p. 180―185° mit einem β-Lactamgehalt von 82%.
  • IR(KBr): 1760, 1715, 1660, 1605 cm-1.
  • NMR(CD30D):
    • s 7.72(1 H), d 7.70(1 H), pseudo-s 7.50(1 H), d 6.85(1 H), m um 6.60(3H), s 5.55(1 H), AB 5.38 und 5.42(2H), s 4.12(1 H), s(breit) 3.80(4H), s 1.53(3H), s 1.48(3H) ppm (8).
    Beispiel 4 Natrium-6-{α-[(2-oxo-3-furiurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido}- penicillanat
  • Figure imgb0025
    0,6 Gew.-Teile α-Amino-thienyl-(2)-acetamido-penicillansäure (M. Hatanaka, T. Ishimaru, J. Medicinal Chemistry 1973, 16, S. 978-84) werdenin 40 Vol.-Tln. 80-%igem wäßrigen Tetrahydrofuran durch Zusatz der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin bei pH 7,5-8,0 gelöst. Anschließend wird mit 0,42 Gew.-Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazol in der im Beispiel 2.3 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Ausbeute: 0,7 Gew.-Tle.
  • β-Lactamgehalt: 85% (Substanz enthält ca. 6% β-Lactamoffenes Produkt)
  • IR (Nujol; Carbonylbereich):
    • 1760 (Schulter), 1750, 1715, 1655, 1595, 1520-10 cm-1. NMR (CD30D/D20):
    • 7,7-6,9 m (5H. Thiophen, Furan, -CH=N=), 6,8 d (1 H, Furan), 6,5 m (1 H, Furan), 5,8 s (1 H, >N―CH―CO―), 5,5 pseudo-s (2H, 5.6-H), 4,2 s (1 H, 3-H), 3,9-3,6 s, breit (4H, CH2CH2), 1,55 s (3H) und 1,45 s (3H) ppm (δ).
  • Nach dem NMR-Spektrum enthält die Substanz etwa 0,08 Moläquivalente Natrium-2- äthylhexanoat und etwa 3,2 Moläquivalente Wasser.
    • Beispiel 5.1 2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-aminoessigsäure
  • Figure imgb0026
    Eine Mischung aus 13,8 Gew.-Tln. 1,3,5-Trimethylpyrazol-4-aldehyd, 5 Gew.Tle. Natriumcyanid, 5,9 Gew.-Tle. Ammoniumchlorid, 13,4 Vol.Tle. konzentrierte Ammoniaklösung, 30 Vol.Tle. Wasser und 30 Vol.Tle. Aethanol werden 5 Stdn. bei 60°C in einem verschlossenen Kolben unter gelegentlichem Umschwenken stehengelassen.
  • Dann gibt man die Reaktionslösung in 80 Vol.Tle. eiskalte konzentrierte Salzsäure, spült mit Wasser nach und leitet 50-60 g HCI-Gas bei 0-5°C in die Lösung ein, die man anschließend über Nacht stehenlaßt (Abzug). Nach Verdünnung mit 100 Vol.Tln. Wasser, 2,5 Stdn. Rückflußkochen und Einengen wird der Rückstand zweimal mit Wasser in einer Porzellanschale (zur Entfernung von HCI) abgeraucht.
  • Schließlich nimmt man in Aethanol auf, filtriert vom Ungelösten ab, engt zur Trockne ein, nimmt wieder in Wasser auf und verrührt mit ca. 50 g saurem Ionenaustauscher (Dowex der Fa. Serva, Heidelberg) (5 Stunden).
  • Dann saugt man den beladenen Ionenaustauscher ab, wäscht gut mit Wasser nach und eluiert schließlich mit Ammonium-carbonatlösung. Diese Lösung wird zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit Aethanol gewaschen und aus den Mutterlaugen 7,4 Gew.Tle. (40%) der gewünschten Aminosäure erhalten.
  • 60 MHz-NMR-Spektrum (D2O):
    • *)Aufgrund des NMR-Spektrums und der guten Wirksamkeit muß man annehmen, daß die D-Form vorliegt. Da vom Racemat der a-Amino-thienylessigsäure ausgegangen wurde, muß auf der Stufe des a-Amino-thienylmethylpenicillins eine Diastereomerentrennung eingetreten sein.
  • 2,05 ppm s (3H), 2,15 s (3H), 3,6 s (3H), 4,8 (Wasser), 4,9 s (1 H).
  • Dünnschichtchromatographisch einheitlich Rf = 0.
  • (Laufmittel: 200 ml n-Butylacetat, 36 ml n-Butanol, 100 ml Essigsäure (behandelt mit 150 ml Phosphatpuffer pH 6)).
    • Beispiel 5.2 2-(1,3,5-Trimethylpyrazol)-4-yI)-2-tert.-butoxycarbonylaminoessigsäure
  • Figure imgb0027
    Eine Mischung aus 16,1 Gew.-Tln. Aminosäure aus Beispiel 7.1.
    • 3.52 Gew.-Tln. Natriumhydroxid
    • 18 Vol.-Tln. t-Butanol
    • 9 Vol.-Tln. Wasser

    wird bei 0°C mit 20,3 Gew.-Tln. Di-t-butyl-dicarbonat langsam versetzt, noch weitere 18 Vol.-Tle. t-Butanol hinzugefügt und 14 Stunden bei 25°C, dann 12 Stunden bei 50°C nachgerührt. Man verdünnt mit 50 Vol.Tln. Wasser, wäscht je 3mal mit n-Pentan und Äther und säuert auf pH 2,4 an. Nach Extraktion mit Essigsäureäthylester (4 ml), Trocknen über Na2SO4 und Einengen wird im Hochvakuum getrocknet.
  • 60 MH2-NMR-Spektrum (CDCl3):
    • 1,4 ppm s (9H), 2,4 s (3H), 2,45 s (3H), 3,7 s (3H), 5,1 d (1H), 5,8 d (1H), 12,6 s (1H).
  • Ausbeute: 15 Gew.-Tle. (63%) 2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-tert.-butoxycarbonylaminoessigsäure.
    • Beispiel 5.3 7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-t-butoxycarbonylamino-acetamido]-cephalosporansäure
  • Figure imgb0028
    5,36 Gew.-Tie. der Verbindung aus Beispiel 5.2 werden in 150 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran, 2 Gew.-Tln. Triäthylamin gelöst, bei -15°C mit 2,75 Gew.-Tln. Chlorameisensäure-iso-butylester versetzt und 1,5 Std. bei -10°C nachgerührt (Lösung A).
    • Lösung B:
  • 5,44 Gew.-Tle. 7-Aminocephalosporansäure werden in 100 Vol.-Tln. 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran und 2 Gew.-Tin. Triäthylamin gelöst und auf -10°C gekühlt. Hierzu tropft man Lösung A bei -10°C. Es wird 1,5 Std. bei -10°C und noch weitere 2 Stdn., wobei man auf Raumtemperatur kommen läßt, nachgerührt.
  • Die Reaktionslösung wird in 100 Vol.-Tle. Wasser gegeben, mit Essigester gewaschen, angesäuert (pH 1,8), extrahiert mit Essigester und diese Essigesterlösung mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgS04 wird eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet.
  • Ausbeute: 7,5 Gew.-Tle. (70%) der oben bezeichneten Verbindung.
  • Dünnschichtchromatogram einheitlich Rf -Wert 0,3 (Laufmittelgemisch wie in Beispiel 7.1)
  • 100 MHz-NMR-Spektrum (CDCl3):
    • 1,4 ppm s (9H), 2,1 s (3H) 2,3 m (6H), 3,4 a,b(2H), 3,7 m(3H), 4,95 a,b (2H), 5,05 d (1 H) (I=3Hz), 5,3 d (1 H) (I=3Hz), 5,8 d (1 H), 7,3 d (1H), 10,8 s (1H).
    Beispiel 5.4 7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-amino]-acetamidocephalosporansäure
  • Figure imgb0029
    12,2 Vol.-Tle. Trifluoressigsäure und 1,4 Vol.-Tle. Anisol werden auf 0°C gekühlt und unter Rühren 4 Gew.-Tle. der Verbindung aus Beispiel 5.3 zugegeben.
  • Anschließend wird die Trifluoressigsäure weitgehend abdestilliert (Vorlage auf -70°C gekühlt, Hochvakuum) und der Rückstand in 10 Vol.-Tln. Methylenchlorid gelöst und 20 Min. gerührt. Dann gibt man 100 Vol.-Teile Äther/Ligroin 1:1 zu und rührt weitere 30 Min. nach, saugt den Neiderschlag ab und nimmt ihn in Wasser auf.
  • Nach Überschichten mit Essigester/Äther stellt man mit Amberlite (flüssiger lonenaustauscher, Chlorid als Gegenion) auf pH 7, trennt die Phasen und wäscht die wäßrige Phase sehr gründlich mit Äther. Die wäßrige Phase wird gefriergetrocknet.
  • Ausbeute: 3 Gew.-Tle. 7-[2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-amino]-acetamidocephalosporan- säure.
  • Dünnschichtchromatogram (Laufmittel siehe Beispiel 5.1) ein Substanzfleck am Startpunkt.
  • IR(KBr) 3422, 2923, 1763, 1689, 1599, 1383, 1235, 1064, 1026, 739.
  • 100 MHz-NMR-Spektrum (D2O):
    • 2,1 ppm 2 s (Abstand 0,5 Hz) 3H (Verhältnis 1:1), 2,2 m (3H) 2,3 m (3H), 3,4u 3,6 a,b (2H), 3,7s (3H), 4,7 s (4 ausgetauschte H + 1 x H20), 5,15 m (3H), 5,7 m (1H).
    Beispiel 5.5 Natrium-7-{2-(1,3,5-Trimethylpyrazol-4-yl)-2-[(2-oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonyl- amino]-acetamido}-cephalosporanat
  • Figure imgb0030
     1 Gew.Tl. des vorstehend beschriebenen Cephalosporins wird in 80 Vol.Tln. 80%-igem wäßrigen Tetrahydrofuran gelöst und 0,53 Gew.Tle und 0,53 Gew.Tie. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino- imidazol zugesetzt, wobei man mit NaOH auf pH 7-8 hält; Temperatur 5°C.
    • Aufarbeitung wie in Beispiel 2.3. beschrieben.
    • Ausbeute: 1,2 Gew.Tie. (78%) der oben bezeichneten Verbindung.
    • IR-Spektrum (Nujol) ß-Lactambande bei 1765.
  • Dünnschichtchromatogramm (Laufmittel wie Beispiel 5.1.) Rf-Wert: 0,2 (einheitlich).
  • 100 MHz-NMR-Spektrum (CD3OD+D2O):
    • 2,15 ppm s (3H), 2,3 m (3H), 2,45 m (3H), 3,4 a,b (verdeckt durch Lösungsmittelsignal und folgende Signale) (2H), 3,8s (3H), 4,0 s (breit) (4H), 4,9-5,2 m (teilweise verdeckt durch ausgetauschte Wasserstoffe) (4H), 5,5 d (J=0,5Hz) (1 H), 6,65 q (1 H), 7,0 d (1 H), 7,8 d (1 H), 7,85 s (1 H).
    Beispiel 6 Natrium-6α-methoxy-6β-{D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido}-penicillinat
  • Figure imgb0031
    1,9 Gew.Tle. 6-{D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-thienyl-2-acetamido}-penicillinsäure in 40 Vol.Tln. absolutem Tetrahydrofuran werden bei -80°C mit 0.067 Gew.Tln. Lithiumhydrid in 20 ml Methanol versetzt; anschließend gibt man 0,4 Gew.Tle. t-Butylhypochlorit zu und rührt 2 Stdn. bei -60°C nach.
  • Die Reaktionslösung wird dann in eine 10%-ige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben und hält den pH-Wert unter weiterer Zugabe von verdünnter Salzsäure bei 7. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert, und die wäßrige Phase mit Essigester gewaschen. Dann gibt man 10 Vol.Tle. Aceton zu und stellt den pH-Wert unter Rühren langsam mit verdünnter Salzsäure auf 4. Die Penicillansäure kristallisiert langsam aus. Den Niederschlag saugt man ab und löst ihn in Wasser unter Zugabe von 1 N Natronlauge bei pH-Wert 7. Die Lösung wird schließlich lyophilisiert.
  • Man erhält 1,8 Gew.Tle. (86%) der oben bezeichneten Verbindung.
  • Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert 0,6 einheitlich.
  • IR-Spektrum (KBr):
    • 3436, 1762, 1726, 1674, 1604, 1529, 1476, 1413, 1270, 1235, 1136, 740. 100 MHz-NMR-Spektrum (CD30D):
    • 1,3 ppm s (3H), 1,5 s (3H), 3,6 s (3H), 4,0 s (breit) (4H), 4,3 s (1 H), 5,65 s (1 H), 6,0 d (1 H), 6,65 q (1 H), 7,0 d (1 H), 7,1-7,5 m (5H), 7,75 d (1 H), 7,8 s (1 H).
    Beispiel 7.1 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester (syn-Form):
  • Figure imgb0032
    Zu der auf 40-45°C erwärmten und, gerührten Mischung von 50 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoessigsäureäthylester (syn-Form) und 150 ml tert.-Butanol wird 65 g Di-tert.-Butylpyrocarbonat zugetropft, anschließend 30 Minuten bei 40°C nachgerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Die Substanz wird dann in Aether gelöst, diese Lösung mit verdünnter Salzsäure gewaschen, wobei 13 g unumgesetztes Ausgangsmaterial ausfällt. Es wird abgesaugt, das Filtrat mit etwas Petrolaether versetzt, worauf noch 4,5 g Ausgangsmaterial ausfällt. Das Filtrat dieser Fällung wird dann wieder im Vakuum eingedampft, der Rückstand in einer Mischung von Petrolaether und Aceton (9:1) gelöst und über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die gesuchte Verbindung wird als zweite Substanz eluiert. Schmelzpunkt 122-24°C
  • NMR (60 MHz; 8 in CCI,) 7,05 (s; Thiazolin 5-H)
    • Beispiel 7.2 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-aminoessigsäureäthylester-hydrochlorid:
  • Figure imgb0033
    Zur eisgekühlten Mischung von 7,0 g einer nach Beispiel 7.1 dargestellten Substanz und 80 ml 90 %iger wäßriger Essigsäure gibt man 5,6 g Zinkstaub, rührt 40 Min. im Eisbad, saugt dann unumgesetzten Zinkstaub ab (1,6 g) und wäscht gut mit 50%iger wäßriger Essigsäure nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser vom pH-Wert 8 suspendiert, Schwefelwasserstoff durchgeleitet, abgesaugt und das Filtrat bei pH 10 mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser vom pH 3 ausgerührt und diese wäßrige Lösung gefriergetrocknet.
    • Ausbeute 4,15 g
    • IR(Nujol); Carboxylbereich 1730; 1710, 1540 cm-1.
    • Schmelzpunkt: ab etwa 130°C Zers.
    Beispiel 7.3 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-aminoessigsäure:
  • Figure imgb0034
    Die Lösung von 4,15 g einer nach Beispiel 7.2 dargestellten Substanz in 80 ml 50%igem wäßrigem Aethanol wird mit 2 n Natronlauge auf pH 1.3 gebracht und dieser pH solange gehalten, bis er sich nicht mehr ändert (etwa 15-20 Min.). Dann wird der pH mit Salzsäure auf 7,5 eingestellt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand besteht aus der gesuchten Substanz, vermischt mit NaCI.
  • IR(Nujol; Carbonylbereich) 1715; 1600; 1545 cm-'.
    • Beispiel 7.4 2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-[(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylaminoJ-essigsäure:
  • Figure imgb0035
    5,0 g einer nach Beispiel 7.3 hergestellten Substanz (enthält 2,0 g NaCI) werden in 70 ml 60%igem wäßrigem Tetrahydrofuran suspendiert bzw. gelöst und die Mischung mittels 2 n Natronlauge auf pH 7,5 gebracht. Dann werden 2,72 g 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin eingetragen und der pH mittels Natronlauge auf 7,5 gehalten. Wenn der pH sich nicht mehr ändert, wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, mit 2 n Salzsäure bis pH 2,3 angesäuert, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird in heißem wäßrigem Aethanol suspendiert, abgekühlt und abgesaugt.
  • Ausbeute 3,8 g
  • Schmelzpunkt 226°C
  • NMR (60 MHz; in d6-DMSO-CD3OD) 7,55-7,8 (s breit; Furan 5-H; -N=CH-) 7,05 (s; Thiazolin 5-H) 6,75 (d; Furan 3-H) 6,5 (m; Furan 4-H) 5,4 (s; CH-N) 3,75 (s breit; ―CH2―CH2) 1,45 (s; -C(CH3)3) ppm.
    • Beispiel 7.5 7-{2-(2-tert.-Butoxycarbonylimino-4-thiazolin-4-yl)-2-[(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-acetamido}-cephalosporansäure:
  • Figure imgb0036
    • (Mischung A):
  • 1,0 g der nach Beispiel 7.4 hergestellten Substanz wird in 30 ml Dichlormethan mit 0,29 ml Triäthylamin versetzt, die Lösung auf -40°C abgekühlt, mit 0,02 ml 3-Dimethylaminopropanol und 0,26 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt, 60 Min. bei der gleichen Temperatur gerührt, weitere 0,13 ml Chlormeisensäureester und 0,15 ml Triäthylamin zugegeben und dieses nach 30 Min. wiederholt.
    • (Mischung B):
  • Zur im Eisbad gerührten Suspension von 0,77 g 7-Amino-cephalosporansäure in 20 ml Dichlormethan gibt man 2,0 ml Triäthylamin und 20 ml auf -10°C vorgekühltes Aceton. Die Mischung wird dann auf -20°C gekühlt.
  • Mischung A und B werden vereinigt und ohne Kältebad gerührt. Nach 2 Stunden wird mit Wasser verdünnt, derpH auf 7,5 gebracht, zweimal mit Essigester ausgeschüttelt und die wäßrige Phase auf pH 2 angesäuert. Es wird dreimal mit Essigester ausgeschüttelt, die vereinigten und getrockneten organischen Phasen im Vakuum eingedampft und der Rückstand im Exsiccator über P4011 getrocknet. Ausbeute 1,05 g
    • Beispiel 7.6 7-{(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-acetamido}- cepholosporansäure:
  • Figure imgb0037
    0,7 g der nach Beispiel 9.5 dargestellten Substanz werden in 2,8 ml Anisol suspendiert, in Eis/Wasser gekühlt, mit 14 ml Trifluoressigsäure versetzt und die Mischung über Nacht bei 4°C stehengelassen. Die Lösung wird dann im Vakuum bei -25°C eingedampft, der Rückstand mit Aether verrieben, abgesaugt und im Exsiccator über P4O10 getrocknet.
  • Ausbeute 0,6 g
  • IR-Spektrum(Carbonylbereich) 1740, 1715, 1660 und 1520-1500 cm-1 (Nujol).
    Figure imgb0038

Claims (4)

1. Verbindungen der Formel I
Figure imgb0039
in welcher
Z R4
Figure imgb0040
mit R4 = H, CH3, CI und Br bedeutet und
R für Wasserstoff oder Niederalkoxy steht,
A für ―CH2―CH2―, ―CH2―CH2―CH2― oder
Figure imgb0041
steht,
B für einen Furyl-, Thienyl-, 1,3,5-Trimethyl-pyrazolyl- oder 2-Aminothiazolylrest steht, und
Y für die Gruppen
Figure imgb0042
steht, in welchen das Kohlenstoffatom, das die Gruppe -COOH trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und
T für Wasserstoff, -O-CH-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituiertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht, wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel bezüglich der Iminogruppe im Rest Z sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen sowie in Form ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze vorliegen können.
2. Verbindungen der Formel I in der A für ―CH2―CH2― steht.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgb0043
in der Z, A, C, B, R und Y oder deren Salze die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II
Figure imgb0044
 in welcher R, B, C und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze mit Verbindungen der Formel III
Figure imgb0045
in welcher Z und A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und
W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20 bis etwa +50°C umsetzt und die erhaltenen β-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in ihre Salze oder pharmazeutisch verwendbaren Ester überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.
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