DE2407715C2

DE2407715C2 - Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel

Info

Publication number: DE2407715C2
Application number: DE2407715A
Authority: DE
Inventors: Hans-Bodo Dr. 5600 Wuppertal König; Karl-Georg Dr. Metzger; Michael Dr. 5601 Dönberg Preiss; Wilfried Dr. Schröck; Michael Dr. 5600 Wuppertal Walkowiak
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1974-02-18
Filing date: 1974-02-18
Publication date: 1982-12-02
Also published as: AT334533B; FR2261010A1; EG11586A; NL7501914A; NO750351L; DK57275A; DD118649A5; RO66018A; FI750417A; AR207586A1; ATA118975A; ZA75965B; IL46631A0; FR2261010B1; HU168594B; PL98594B1; LU71860A1; BG26394A3; AU7820875A; GB1476905A

Description

H₂N-CH-CO—NH

_N J-CH₂OCOCH₃ COOH

in der C* die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hai in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel 111

A —N

N-COW

in der A die in Anspruch I angegebene Bedeutung hat und W für Halogen, Azid. Phenoxy, Nitrophenoxy, Dinitrophenoxy, Mono- bis Pentahalogenphenoxy oder Benzylthio steht, in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen /?-Lactam-Antibioiika gegebenenfalls in die freie Säuren oder in nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze überführt. 3. Arzneimittel gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem Cephalosporin gemäß

Anspruch I.

Die Erfindung betrifft Cephalosporine, ein Verfahren /u ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antimikrobielle Mittel.

Es ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte Acetamidocephalosporansäurcn, wie Cephaloglycin, die in der <vStcllung der Acetamidogruppe einen Arylrest und eine Aminogruppe tragen, synthetisch zugänglich sind und als antibaktericlle Mittel verwendet werden können (vgl. /um Beispiel deutsche Offenlcgungsschrif-

A-N

CONH —CH-CONH

50 ten 16 70 625, 17 95 188 und 17 95 292, US-Patentschriften 3303 193, 3352858, 3485819 und 3634416, japanische Patentanmeldung 16 871/66 sowie die britische Patentschrift 10 73 530). Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z. B. durch B^Kterien aus der Gruppe der Pseudomonaden verursacht werden, zu bekämpfen.

Es wurde gciunden, daß die neuen Cephalosporine der allgemeinen Formel I

OCOCH₃

in welcher

für Wasserstoff: Methyl.
Orunpc sieht, irr welcher

Kilivl oder die R,-X-

65 X die -CO- oder die — SOj-Gruppc bedeutet und Ri gegebenenfalls durch Cyano substituiertes Alkyl bis zu zwei Kohlenstoffatomen. Phenyl. Thienyl oder Furyl.bedeutet:

und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in der R-Konfiguration und als Gemische der R- und S-Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträglichen Salze;
stark antimikrobielle, insbesondere antibakterielle Eigenschaften aufweisen.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die Cephalosporine der allgemeinen Formel I erhält, wenn man Verbindungen der allgemeinen Formel II

H₂N-CH-CO—NH

CH₂OCOCH₃ COOH

in welcher

C* die obenangegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

A-N

Ν —COW

(ΠΙ)

25

in welcher

A die obenangegebene Bedeutung hat und

W für Halogen, Azid, Phenoxy, Nitrophenoxy. Dinitrophenoxy. Mono- bis Pentahalogenphenoxy oder Benzylthioste! t.

in Gegenwart einer Base umsetzt und die erhaltenen 0-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in die freie Säure oder nichttoxische pharmazeutisch verträglichen Salze überführt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen höhere antibakterielle Wirkung, insbesondere gegen Bakterien aus der Familie der Enterobacteriaceae und Pseudomonadaceae, als z. B. die aus dem Stand der Technik bekannten Cephalosporine Cefalexin und Cefalotin (siehe Tabelle 2). Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man Ceuloglycin und 1-Cnlor-carbonyl-2-oxoimidazolidin als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

(R)
CH-CONH

NH₂

(Cefaloglycin)

J₁ J-CH₂OCOCH₃ +
COOH

HN

N —COCl

Tetrahydrofuran/Η,Ο _>
O-2O⁰C, pH 7

_NC0NH —CH-

Thienyl und Furyl Ri sind vorzugsweise in 2-Stellung gebunden.

Ri als Cyano-substituiertes Alkyl ist vorzugsweise Cyanomethyl oder 0-Cyanoethyl.

W als Halogen steht vorzugsweise für Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor.

In Nitrophenoxy und Dinitrophenoxy W können sich die Nitrogruppen in ortho-, meta- und/oder para-Stellung zur Bindung des Phenylringes an das Sauerstoffatom befinden.

Mono- bis Pentahalogenphenoxy W enthält 1 bis 5, vorzugsweise I oder 2 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor-, Chlor- und/oder Bromatome, insbesondere Chlor- und/oder Bromatome stehen.

^-CH₂OCOCH₃

COOH

Zu den obenerwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen der Formel I gehören die Salze der sauren Carboxylgruppe, ζ. Β. Natrium-. Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium- und Ammoniumsalze, und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen, wie Di- und Triniedrigalkylaminen (vorzugsweise Ci bis Gt je Alkylgruppe), Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, I-Ephenamin, Dehydroabietylamin. Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin. N-Niedrigalkylpiperidin und anderen üblicherweise in der pharmazeutischen Chemie verwendeten Amine, ζ. B. solchen, die auch zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.

Alle Kristallformen, Salze und Hydratformen der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der vordrenden Erfindung geeignet So sind beispielsweise die f reion Säuren und z. B. die Natriumsalze sowohl in amorpher wie in kristalliner Form und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen, beispielsweise als Monohydrat in gleicher Weise als antibakterielle Mittel im Sinne der Erfindung geeignet

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können in Form aUer Kristallformen, Hydratformen, Salze, der N-Silyl-verbindungen und der leicht spaltbaren Derivate der sauren Carboxylgruppe, wie z. B. der leicht spaltbaren Ester, Amide oder Hydrazide, als Ausgangsmaterialien für die Erfindung verwendet werden.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt. Sie sind z. B. in den deutschen Offerüegungsschriften 16 70 625, 17 95188 und 17 95 292, den US-Patentschriften 33 03 193, 33 52 858, 34 85 819 und 36 34 416, der japanischen Patentanmeldung 16 871/66 sowie der britischen Patentschrift 10 73 530 beschrieben.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt oder werden nach allgemein üblichen Methoden aus den bekannten oder nach üblichen Methoden leicht erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel IV

(IV)

worin

A die oben angegebene Bedeutung hat,
und z. B. Phosgen hergestellt. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IH. in denen W Azid ist, werden aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Halogen, z. B. Chlor ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten. Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III. in denen W ein unsubstituierter oder substituierter Phenylrest oder Benzylthiorest ist, werden aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III. in denen W Halogen ist. und den entsprechenden Phenolen oder Benzylmercaptan, oder durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit den entsprechenden Chlorkohlensäure oder Chlorthiokohlensäureestern hergestellt.

Als Verdünnungsmittel bei der erfindungsgemäßen Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit denen der allgemeinen Formel III eignen sich sowohl Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Ketone, z. B. Aceton und Methyläthylketon, Äther, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan, niedere Alkylnitrile, z. B. Acetonitril, Dimethylformamid, Alkylalkohole, z. B. Isopropanol und/oder Dimethylsulfoxid als auch diese organischen Lösungsmittel (einzeln oder als Gemische) ohne den Zusatz von Wasser. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemäßen Reaktion möglich, wird der pH-Wert der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 und 7.5 gehalten. Die erfindungsgemälk Reaktion läßt sich aber auch in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 43 und 9.0 oder bei dH 2,1) bis 4,5 durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Weiser raclu mischbaren Lösungsmitteln, wie halogemerten Kohlenwasserstoffen, z. B, Chlor'tfurm oder Meihylenwiiion-J unter Zusatz von. organischen Aminen, vorzugsweise Triethylamin, Diäthylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther (BiSthyläther), halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform, ferner Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, mit Wasser nicht mischbare Ketone, z. B. Isobutylrr.ethylketon. Ester, z. B. Essigsäureäthylester, Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen etwa 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 3,0 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein, also in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln, in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von Pufferstoffen durchführen.

Als bei der erfindungsgemäßen ^.;aktion zuzusetzende organische Basen verwendet mai; zv/eckmäBigcrwcise tertiäre, aliphatische oder aromatische Amine, z. B. Pyridin oder niedere Trialkylamine, z. B. Triäthylamin, oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre, aliphatische oder aromatische Amine, z. B.

Dicyclohexylamin. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.

Als anorganische Basen kommen vor allem Alkali- und Erdalkalihydroxide in Frage, z. R. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Calciumhydroxid.

Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt (vgl. die obigen Ausführungen). Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise etwa 1 bis 5, insbesondere etwa 2 Moläquivalente Base zugesetzt.

Als Puffergemische können beispielsweise Phosphatpuffer (Natriumphosphat/Phosphorsäure), Acetatpuffer (Natriumacetat/Essigsäure) und Citratpuffer (Natriumcitrat/Citronensäure) verwendet werden, wobei die Mischungsverhältnisse zur Einhaltung der gewünschten pH-Werte leicht ermittelt werden können.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa —20 und etwa +50⁰C, vorzugsweise zwischen 0 und +2O⁰C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegebenen verwendet werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei ve:m>ndertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner ι. B. in äquimolaren Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedcch zweckmäßig sein, einen der beiden

Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Cephalosporins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen. Die Mengen der Reaktionspartner der Formeln Il und III können in hohem Maße ohne nacht?il'^s Folgen variiert werden.

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel Il mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine

geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel Il läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß von beispielsweise 0.1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel 11 besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige

10

15 Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine und ihrer Salze sowie die Reinigung der neuen Verbindungen erfolgt durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise. Die Herstellung der freien Säuren der Formel I kann /.. B. durch Ansäuern einer Lösung der Salze, z. B. der Natriumsalze mit einer anorganischen oder organischen Säure erfolgen, z. B. mit verdünnter Salzsäure oder Essigsäure. Die freien Säuren der Formel I können in üblicher Weise in die Salze mit nichttoxischen Basen überführt werden, z. B. durch Zugeben der betreffenden Base zn einer ätherischen Lösung der Säuren der Formel I.

Als neue Wirkstoffe seien beispielsweise im einzelnen genannt: 7-{D-ff-[(2-Oxo-imidazol!din-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyi-ceph-3-em-4-ca[uorisaure

HN Ν —CONH- CH-CONH
(D)

J, ^-CH₂OCOCH₃
COOH

T-lD-ff-KI-Oxo-S-methyl-imidazolidin-l-yO-carbonylaminol-phenylacetamidolO-acetoxymethyl-ceph-B-em^-carbonsäure

CH₃N N-CONH-CH-CONH-, {

(D)

I, ^/-CHjOCOCH,
COOH

7-{D-or-[(2-Oxo-3-äthyl-imidazolidin-l-yl)-carbonyIamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Λ I s

CH₃CH₂N Ν —CONH — CH —CONH—i (

^-^ (D) J_N /-CH₂OCOCH₃

COOH

!-{D-ff-^-Oxo-S-mesyl-imidazolidin-l-yO-carbonylarninoJ-phenylacetamidol-S-acetoxyrnethyl-ceph-S-ern^-carbonsäure

CH₃SO₂N N —CONH-CH-CONH ^/ (D)

CH₂OCOCH₃

9 10

7-{D-a-[(2-Oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3- ;m-4-carbonsäure

Ny

Ν — CONH — CH- CONH—, (

(D) I N ^-CH₂OCOCH₃

° COOH

7-{D-a-[(2-Oxo-3-thienyl-(2)-sulfonyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure

^ Λ τ

<f >— SO₂N N — CONH — CH- CONH—, ( \

N_s/ ^/ _(D) I _N J-CH₂OCOCH₃

° COOH

7-{D-a-[(2-Oxo-3-acetyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

CH₃CON N — CONH — CH- CONH—, (

^-^ (D) I_n J-CH₂OCOCH₃

⁰ COOH

7-{D-ff-[(2-Oxo-3-benzoyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

■CON N —CONH —CH-CONH—ι f >

^V^ (D) I _N J— CH₂OCOCH₃

⁰ COOH

7-{D-a-[(2-Oxo-3-furoyl(2)-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

V-CON Ν — CONH — CH- CONH—, ( .

•^^ (D) I J₁ /J-CH₂OCOCH₃

π I

^υ COOH

11 12

7-{D-a-[(2-Oxo-3-thienyl(2)carbonyl-imidazolidiiV'l-yl><«b<myUmino)-phenyJ»ceUmido)-3-acctoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure

Λ ι

Ν —CONH-CH- CONH-, ( \

^-^ (D) I N J-CH₂OCOCH,

° COOH

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität und guter Verträglichkeit eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in der Medizin sowohl als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbescn- 2c dere von organischen Materialien aller Art. z. B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z. B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z. B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z. B. Streptococcus pyogenes, α- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str.faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis. Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z. B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Miningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z. B. Corynebacterium dlphiheriae, C.pyogeni5. Cdiphtheroides, Cacnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, Covis, Cmurisepticum, Listeria-Bakterien, z. B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z. B. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-Bakterien, z. B. Kurthia zopfii (C = Corynebacterium); Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, ζ. B. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakte-Men der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.Ieprae

(M. = Mycobacterium);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe. Escherichia-Bakterien, z. B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z. B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z. B. K.pneumonias. K.ozaenae. Erwiniae. z. B. Erwinia spec, Serratia, z. B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K.= Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, ζ. B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providencia z. B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z. B. Salmonella paratyphi A und B, S.typhi. S.enteritidis. S.cholerae suis. S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z. B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella): Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Baktcrien, z. B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps.= Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. = Aeromonas);

Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z. B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio). Sprillum-Bakterien,z. B. Spirillum minus; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurelle-Bakterien, z. B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past.= Pasteurella), Brucella-Bakterien, z. B. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br.-Brucel-Ia), Haemophilus-Bakterien, z. B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z. B. Moraxella lacuna-

Bacterioidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z. B.

Bacteroides fragilis, B.serpens (B.= Bacteroides),

Fusiforme-Bakterien, z. B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z. B. Sphaerophorus

necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

Achromobacteriaceae, wie Ftavobacterium Alcaligensis faecalis, Achromobacter, z. B. Achromcbacter anitratus;

Actinobacillose-Bakterien, wie z. B. Actinobacillus mallei, Actlignieresii; _

Bartcnellen, .vic z. B. Bartoneua h?,ci!iii*Oi·:-:;-:-.; Mimae, wie Mima-Bakterien, z. B. Mim& poiymorpha, Herellea-Bakterien, z. B. Herellea vagninoco-

Actinomycetaceae, wie Actinomyzeten, z. B. Actinomyces Israeli, Actbovis, Actbaudettii (Act = Actinomyces), Nokardien, z. B. Hocardia asteroides, N.brasiliensis, N.madura (N.= Nocardia);

bacillaceae, wie Aerobe SporenbildnCT, ζ. Β. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B.= Bacillus), Anae'obe Sporenbildner-Chlostridien, z. B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum.CÜetani.Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);

Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z. B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Bakterien, z. B. Treponerna pallidum, Tr.pertinue, Tr.carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Bakterien, Leptospira interrogans, z. B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, Lgrippotyphosa, Lpomona, Lmitis, L.bovis (L = Leptospira);
Rickettsiales — bakterienähnliche Mikroorganismen, wit Rickettsiaceae, z. B. Rickettsia prowazeki, R.moosere, R.richettsi, R.sibirica, R.akari, R.orientalis, R.burneti, R.quintana (R. = Rickettsie), Clamydiaceae, z. B. Chlamidia psittaci (ornithosis), Chl.lymphogranulomatosis, Chl.trachomatis, Chl.oculogenitalir (ChI. = Chlamidia);

Mykoplasmen, wie z. B. Mycoplasma pneumoniae, M.hominis, M.suis pneumoniae, M.gallisepticum, M.hyorhinis (M. = Mycoplasma).

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.

Zur Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z. B. 1, 2, 3 oder 4 Einze'dosen «Her '/2, V3 oder ¹A einer Einzeidosis enthalten. Eine Einzelciosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht v.-ird urd die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeig neten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte phar.nazeii tische Zubereitungen seien Tablemen. Dragees, K?psein, Pillen, Granu'üte, Suppcsitorien. Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotiop.5, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapsein, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe n?^Ken den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie {3) Füll- und aveckir.itrel.

z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, G'ukose, Ma nnit und Kieselsäure,(b) Bindemittel, z. B. Carboxymethylcellulose, Alanate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Fcuchtlmltemittel, τ F. C.Ki/erin, (d) Sprengtnittel, >.. J.

Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, 2.. B. Paraffin und (Π Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z. B. Cetyialkohol, Glycennmonostearat. (h) Adsorptionsmittel, r. B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z. B. Talkum, Calcium- un^ Magnesiumstearat und feste Polyäthyleiiglykole oJer Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisie-

ib rungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in ei.iem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.

Poiymersubsiaiiicii und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Polyäthylenglykole, Feite. z. B. Kakaofett und höhere Ester (z. B. Cu-Alkohol mit Ci6-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykols, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays kennen zusätzlich die üblichen Treibmittel z. B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z. B. '.Va;;-ser, Äthylalkohol, lsopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol. Dimethylformamid. Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycrin. Glycerinfurmai, Tetrahydrofurfuryk'lajhoi. Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vchii-gsn.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol.

Suspendiermittel, z. B. äthoxylierte Isostearylalkohoie, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbiianester, ir.ikrokristaüine Cellulose, Aluminiurrim^tshyr.i-oxi.i, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen fco π π en a'jcn Färbemittel.. konsr.vieHjn.xitcffe r-owie geruA;- ur.d gesehr^icksverhesiernde· Zusatz?, z. FS. Pfefferminze)! MT-J Eiikaiyp;..:öi und Siißmittel, > B. Saccharin

enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.

Zur Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z. B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Cephalosporine kann beispielhaft durch den folgenden in vitro- und in vivo-Versuch demonstriert werden:

a) In vitro-Versuch

Die Cephalosporine der Beispiele 2, 4 und 5, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 Gew.-°/o Glucose auf einen Gehalt von 100μg/mi verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ 10⁵ bis 2 χ 10^s Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von \Q0yLg/m\ waren die folgenden Bakterienkuhuren trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchisptica; Staphylococcus aureaus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.;

Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium botulinium; Clostridium tetani; Borrelia sp.; Mycoplasma sp.

MHK-Werte der Verbindungen der Beispiele 3,5 und 13 sind in der folgenden Tabelle 1 bekannten Cephalosporin gegenübergestellt.

230 24B/179

	it	"E	■<	133	ΓΟ
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17

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Wl ·—

<N I

Λ oo

b) In vivo-Versuch

Aus der folgenden Tabelle 2 geht die Wirkung eines der erfindungsgemäßen Cephalosporine, welches als typisch für die erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden kann, gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CFi wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert

TabeUe 2

Tierversuch mit der weißen Maus: !5 Bestimmung der ED₅₀ nach 24 Stunden

Keim

Dosis in mg des Cephalosporins von Beispiel 4 pro kg/Körpergewicht (subcutan)

Escherichia coli C 165 IX 200

Staphylococcus aureus 133 1 x 10 Klebsiella 1 x 150

Therapie: 1 malig: 30 Minuten nach Infektion.

Die ED₅₀ ist die Dosis, bei der 50% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:

Erläuterung der verwendeten Abkürzungen:

•a

•c Gew.-Tle. = Gewichtsteile
Gev. .-TIn. = Gewichtsteilen
Vol.-Tle. = Volumenteile
Vol.-Tln. = Volumenteilen
Min. = Minuten
Std. = Stunde
Stdn. = Stunden
Fp. = Schmelzpunkt
Zers.-p. = Zersetzungspunkt
i.V. = im Vakuum
Essigester= Essigsäureäthylester Äther = Diäthyläther
DMSO = Dimethylsulfoxid
Mesyl = Methylsulfonyl

Alle Ausbeuteangaben in % beziehen sich auf % der Theorie. Alle Temperaturen sind in ⁰C angegeben.

Die in den Beispielen verwendete 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethy!-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt 8% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie T-^-Amino-phenylacetamido^-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.

Mit »Cefaloglycin« ist 7-(«-Amino-phenylacetamido)-S-acetoxymethyl-ceph-S-enM-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Die NMR-Spektren der Cephalosporine wurden, sofern nicht in den Beispielen anders angegeben, in CDjOD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

s = Singulett
d = Dublett
t ^Triplett

q = Quartett
m = Multiplen
AB = AB-System
AX = AX-System

Die IR-Spektren der Cephalosporine wurden Nujol-Suspension aufgenommen.

Der /J-Lactam-Gehalt der Cephalosporine wurde aus der Extinktion der /ü-Lactamcarbonyl-Bande des IR-Spektrums sowie aus dem NMR-Spektrum ermittelt.

VJ

A) HN' "Ν—CONH—CH-CONH-1 ΐ

V_y (D) J

-CH₂OCOCH₃

COONa

Die Suspension von 1,3 Gew.-Tln. Cefaloglycin-Dihydrat in 15 Vol.-Tln. 80%igem wäßrigem Tetrahydrofueiner einmolaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat Äther der etwas Methanol enthielt, versetzt Die

in

zwischen 10 und 20° C mit O₁Si Gew.-Tm. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-imidazolidin versetzt, wobei der pH mit Triäthylamin auf 7-8 gehalten wurde. Man rührte nach, bis zur Aufrechterhaltung von pH 7-8 keine Tnäthylaminzugabe mehr erforderlich war. Nun wurde mit 20 Vol.-Tln. Wasser versetzt, das Te'rahydrofuran bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer abgezogen, die wäßrige Lösung mit Essigester einmal extrahiert und abfiltriert. Man überschichtete mit 20 Vol.-Tln. Essigester und säuerte unter Eiskühlung mit 2 η HCL auf pH =2 an, wobei die /reie Säure des Cephalosporins, die in Wasser und Essigester schwe- löslich ist, als kristalliner Niederschlag ausfiel. Es wurde abgesaugt und mit Essigester gewaschen. Das Produkt wurde am Rotationsverdampfer kurz getrocknet und dann in 5 Vol.-Tln. Dimethylacetamid gelöst und mit 3 Vol.-Tln.

rührt. Man ließ absitzen, dekantierte das „

ab, schlämmte mit Äther auf und saugte zur Trockne ab. Man trocknete im Vakuum-Exsiccator über P₂O₅ und

Ausbeute an Natrium-7-fD-a-[(2-Oxo-imidazolidin-lylJ-carbonylaminoj-phenylacetamidol-S-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxyla·« -.80%.

IR-Banden bei 3250,3060,1765,1723,1652,1607,1540, 1274,1235 und 1032 cm-'.

NMR-Signale bei r = 2.55 (s, 5H), 4.27+4.95 (AX, IH+ 1H), 4.5 (s, IH), 5.2 (s, 2H), 6.05-6.8 (AX, 4H), 6.5 + 6.8 (AB, 2H) und 7.9 ppm (s, 3H)(in D₂O).

Das Elektropherogramm zeigte nur einen Fleck mit antibiotischer Aktivität gegen B.subtilis, Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa.

B) HN

Zur heftig geruhten Lösung von 3,5 Gew.-Tln. lmidazolidinon(2) (hergestellt nach Fischer und Koch, Ann. 232, S. 224 [1886]) in 50 Vol.-Tln. absolutem Tetrahydrofuran tropfte man 4 Gew.-Tle. Phosgen in 10 Vol.-Tln. absolutem Tetrahydrofuran im Verlauf von 15 Min. zu. Anschließend wurde bei 10°C 3 Stunden gerührt und danach durch das Reaktionsgemisch ein Strom von trockener Luft geleitet, um die entstandene Salzsäure und Reste Phosgen auszublasen. Nun wurde, am Rotationsverdampfer im Vakuum zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand über konzentrierter Schwefelsäure und bei etwa 12 Torr getrocknet.

N —COCl Ausbeute: 93% l-Chlorcarbonyl-2-oxo-imidazolidinon.

Fp.= l53°C nach Umkristallisation aus Aceton-Pentan.

Berechnet: C 32,3 H 3,4 N 18,8 Cl 23,9 gefunden: C 32,3 H (4,5) N 18,7 Cl 23,9

NMR-Signale bei τ = 5,7 bis 6,1 (2H) und 6,3 bis 6,7 (2Hl, (Aceton-d₆ als Lösungsmittel) symmetrisches A₂B2-System.
I R-Banden bei 3230,1790,1700,1270 und 1150 cm -'.

Beispiel 2

^C0

CH₃-N

N —CO—NH-CH- CO-NH

CH₂-O-CO-CH₃

2,2 Gew.-Tle. Cefaloglycin wurden in 30 Vol.-Tln. 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran mittels der gerade eben nötigen Menge Triäthylamin gelöst. Bei 20⁰C wurden dann 0,85 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-methyl-imidazoiidin unter Rühren eingetragen. Durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin hielt man

dabei und anschließend den pH auf 7,0. Es wurde so lange nachgerührt, bis zur Aufrechterhaltung des pH 7,0 kein Triäthylamin mehr zugegeben werden mußte (ca. 1 Std.). Dann wurde mit dem gleichen Volumen W«:t.sr verdünnt, der pH auf 6,5 eingestellt, das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt, die verbleibende wäßrige Lösung mit einem Gemisch aus Äther und Essipsiäureäthylester (1:1) überschichtet, unter Rühren und gelinder Kühlung bis auf pH 2 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und mittels einer etwa 'itTioiacen Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem Äther das Natriumsalz des Cephalosporins ausgefällt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger

10

15 aber absüugbarer Niederschlag aus. Nach dem Wachen mit Äther wurde es im Exsiccator getrocknet.

Ausbeute: 2,! Gew-Tlu. 7·{Β-£ϊ.ίΠΜβ,Ην1·2-οχο-imidazoüdin-l-ylJ-carbonylainiROjphEnyiacetcmidol 3-acfcioxymethyl-ceph-S-em-^carbonsaures-Natrium.

/Ϊ-Lactamgehalt; etwa 75%,

IR-Biinden im Carbonylbereich 1780,1720.1ö5G, 1610 und 1540 cm -' (in Nujol).

NMR-Signale bei τ = 2.4-2.8 (5H); 4.15-4.35 (IH); 4,9-5.2 (4H); 6.2-6.8 (6H); 12 (3H) und 7.95 ppm (3H).

Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Chlorcarbonyl-2-oxo~3-methyl-imidazolidin wurde aus 1 -Methyl-2-oxo-imidazolidin und Phosgen in Tetrahydrofuran hergestellt. Schmelzpunkt: 94—95°C.

Beispiel 3

C₂H₅-N

N —CO—NH-CH- CO-NH

CH₂-O-CO-CH₃

COONa

Dieses Cephalosporin-Natriumsalz wurde in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise aus 2,2 Gew'.-Tln. Cefaloglycin und 0,8 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-äthyI-imidazoIidin hergestellt.

Ausbeute: 1,9 Gew.-Tle. 7-|D-a-[(3-ÄthyI-2-oxo-imidazolidin-l-yO-carbonylaminoi-phenylacetamidol-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsaures-Natrium.

J9-Lactamgehalt: etwa 82%.

IR-Banden im Carbonylbereich 1780,1720,1675,1610 und 1540 cm"¹.

Das Cephalosporin-Natriumsalz enthielt etwa 2 Mol Wasser und war verunreinigt durch etwa 0,5 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt.

Berechnet: C 49,0 H 5,5 N 10,2 S 4,7
ge^fjnden: C 48,7 H 5,5 M 10,4 S 4,9

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chlorcarbonyl^-oxo-S-äthyl-imidazolidin, Schmelzpunkt (der nicht ganz analysenreinen Substanz) 54⁰C, wurde aus l-Äthyl-2-oxo-imidazolidin durch Umsetzung mit Phosgen in Tetrahydrofuran erhalten. Das l-Äthyl-2-oxoimidazoiidin wurde aus 2-Oxo-imidazolidin durch Umsetzung mit Äthyljodid in tert.-ButanoI/Na-tert.-Butanolat erhalten.

Es hat einen Siedepunkt von Kp. = 70—96°, 0,7—1,0 mm.

Beispiel 4

A) CH₃SO₂N' Ν —CONH-CH-CONH ^-^ (D)

CH₂OCOCH₃

COONa

Natrium-7(D-a-[(2-nxo-3-mesyl-imidazolidin-!-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido|-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxylat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,3 Gew.-Tln. Cefaloglycin-Dihydrat und 0,77 Gew.-Tln. 1 -Chlorcarbonyl^-oxo-S-mesyl-imidazolidin i.t 71% Ausbeute hergestellt.

IR-Banden bei 3230,1760,1727,1654,1598,1518, 1250,

55 1230,1157,1120 und 973 cm-'.

NMR-Signale bti τ = 2.3-2.7 (m, 5H); 4.25 + 4.95 (AX, 1H + 1 H); 4.4 (s, 1 H); 5.1 (d, 2H); 6.05 (s, 4H); 6.6 (m, 5H) und 7.9 ppm (3H).

Li Elektropherogramm tritt nur ein Fleck mit antibiotischer Wirksamkeit auf.

B) 1 -Chlorcarbonyl-3-methylsulfonyl-imidazolidinon(2) O

CH₃SO₂-N N-COCl

16,4 Gew.-Tle. l-Methylsulfonyl-iinidazolidinon(2) wurden in Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.-Tln. Trimethyichlorsilan und 20 Ge.v -TIn. Triäthylamin gekocht. Man filtrierte vom ausgefallenen TriäthylaminhydiOLiiloiid. versetzte mit 11 Gew.-Tln. Phosgen und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde zur

Trockne eingedampft und aus siedendem Aceton unikristallisiert.

Ausbeute:70%;Fp.= 178\

Berechnet: C 26,5 H 3.1 Cl 15,7 N 12,4 S 14,1 gefunden: C 27.2 H 3.4 Cl 15.3 N 12,0 S 14,1

NMR-Signale bei r = 5.6-6.2 (4H) und 6.6 ppm (311).

IR-Banden bei 3010. 1807. 1721. 1360, 1165,984 und 742 cm- '.

Das gleiche Produkt läßt sich auch gut aus 1-Methylsulfonylimidazolidinon(2) und überschüssigem Phosgen in Methvienchiorid herstellt¹ n.

C) N-Methylsulfonyl-imidazolidinon-2

CH₃SO₂-N

NH

Vorschrift I

Zur Suspension von 43 Gew.-Tln. lmidazolidinon-2 in 400 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur 61 Gew.-TIe. Methansuiiochiorid, rührte 1 Stunde bei 30—40⁰C und erhitzte dann 1 Stunde am Rückfluß. Anschließend destillierte man das Lösungsmittel i.V. ab und hielt 1 Std. bei 60⁰C an der ölpumpe. Der Rückstand wurde aus warmem Aceton umkristallisiert.

Ausbeute: 25%; Fp. 193°C

Bertrciiiici. C 23,3 H 4,9 N !?.! S !9.5 gefunden: C 29.0 H 5,0 N 17.2 S i9.6

IR-Banden bei 3250,3115, 1715. 1350 und 1160 cm-¹. NMR-Signale bei r = 2.4 (IH); 6.2 (2H); 6.5 (2H) und 6.8 ppm (3H).

Vorschrift

Zur Suspension von 43 Gew.-TIn. lmidazolidinon-2 in benden rückstand zweimal mit je 150 Vol.-TIn. 300 Vol.-TIn. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man 30 Chloroform und kristallisierte die verbleibenden Kri-

im Verlauf von 30 Min. unter Rühren 80 Gew Tie. Methansulfochlorid und anschließend 56 Gew.-TIe. Triethylamin, so daß die Innentemperatur bei 35—40"C lag. Man rührte 2 Stdn. bei 45°C nach, zog dann im stalle aus Methanol um.

Ausbeute: 49%.

Das Produkt stimmt nach Fp. und IR-Spektrum mit dem oben beschriebenen N-Mcthylsulfonylimidazolidi-

Vakuum das Lösungsmittel ab, extrahierie den verblei- 35 non-2 überein.

Beispiel 5

A)

SO₂N N — CONH — CH- CONH-, (

(D)

Natrium-7(D-«-[(2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin-1 -yO-carbonylaminoJ-phenylacetamidoj-S-acetoxymethy!-ceph-3-em-4-carboxylat wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1.3 Gew.-Tln. Cefaloglycin-Dihydrat und 1.0 Gew.-Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-phenylsulfonyl-imidazolidin in 64% Ausbeutehergestellt.

IR-Banden bei 3250. 1760.1728. 1670.1604. 1515. 1240, -CH₂OCOCH₃

!
COONa

NMR-Signale bei τ = 0.5 (d, IH); 1.25 (d, IH); 1.7-2.0 (m, 2H); 2.0-2J (m, 3H); 2.3-2.8 (m. 5H); 4.1 -4.5 (m 2H); 4.8-5.1 (m. 3H); 6.05 (breites s, 4H); 6.6 (m, 2H; ,jnd 7.9 ppm (s, 3H) (in DMSO-d_e).

^-Lactamgehalt nach NMR- und IR-Speklrurr

55 80-90%.

-SO₂N

N-COCl

Eine Mischung aus 80 Gew.-Tln. l-Phenylsulfonyl-2- eingedampft. Anschließend wurde in 500 Vol.-Tln oxo-imidazolidin, 69 Gew.-Tln. Phosgen. 31.6 Gew.-Tln. 65 Eiswasser aufgeschlämmt und abgesaugt, der Rückstanc

wurde in 500 Vol.-Tln. Methylenchlorid aufgenommen über MgSO₄ getrocknet, abfiltriert und wieder zu

Pvridin und 350 VoL-TIr

Methylenchiorid. die bei O⁰C

hergestellt worden war. wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne Trockne eingedampft. Man kristallisierte aus Aceton

Petrolätherum. Fp.= I6I°C. Ausbeute 64% an 1-Chlorcarbonyl^-oxoO-pheny !sulfonyl-imidazolidin.

Berechnet: C 41,6
gefunden: C 41,6

H 3.5 Cl 12,3
H 3,0 Cl 12.2

N 9,7 S 11,1
N 9,7 S 10,7

IR-Banden bei 1802, 1732, 1318 und 1200cm-¹ (in Nujol).

NMR-Signale bei r- 1.8-2.1 (2H); 2.1-2.5 (3H) und 5.7-6.1 ppm (4H).

-SO₅N NH

Die Mischung aus 86 Gew.-Tln. 2-Oxo-imidazolidin, 194 Gew.-Tln. Benzolsiilfonylchlorid, 800 VoI-TIn. Tetrahydrofuran, 500 Vol.-Tln. Chloroform und 101 Gew.-Tln. Triäthylamin wurde über Nacht bei 5O⁰C gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde nach und nach unter Rühren zu 1000 Vol.-Tln. Eis wasser gegossen, anschließend abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Fp.= i55^;C.

Ausbeute an l-Phenylsulfonyl-2-oxo-imidazolidin:

35%.

Berechnet: C47.7 H 4,4 N 12,4 S 14,2 gefunden: C47.8 H 4,5 N 12,2 S 14,3

IR-Banden bei 3280, 1740, 1700, 1280, 1178, 1095 und cm-'(in Nujol).

NMR-Signale bei J= 1.8-2.6 (6H); 6.1 (2H) und 6.7 ppm (2H) (in i

A) NC —CHj- CO-N

N —CONH —CH-CONH
(D)

CHjOCOCHj

COONa

2.2 Gew.-Tle. Cefaloglycin-Dihydrat wurden in 30 Vol.-TIn. Methylenchlorid suspendiert, mit 1.3 Gew.-Tln. Triäthylamin versetzt, auf -20° gekühlt und eine Lösung von 1.0 Gew.-Tln. i-Chlorcarbonyl-3-cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2) in 6 Vol.-Tln. Methylenchlorid zugegeben. Nach 30 Min. Rühren bei - 10⁰C und 30 Min. bei 2O⁰C wurde das Methylenchlorid abgezogen. Die Aufarbeitung zum Natrium-7-jD-«- [(2-oxo-3-cyanacetyl-imidazolidin-1 -yl)-carbonylaminoJ-phenylacetarnidol-S-acetoxyrnethyl-ceph-S-errM-

carboxylat erfolgte wie in Beispiel 2. |3-Lactamgehalt: 70-75%.
Charakteristische IR-Banden: 2210, 1760. 1670.

1610cm-'.

B) 1 -Chlorcarbonyl-3 -cyanomethylcarbonyl- imidazolidinon(2)

NC-CH₂-CO-N

N-COCl

10.0 Gew.-Tle. 1 -Cyanomethylcarbonyl-imidazolidi- wurden 7,7 Gew.-Tle. Pyridin zugetropft und über Nacht

non(2) wurden in 100 Vol.-Tln. Methylenchlorid gerührt. Das ausgefallene Pyridinhydrochlorid wurde

suspendiert, auf - 10^cC gekühlt und mit 9.2 Gew.-Tln. 50 abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus

Phosgen versetzt und 30 Min. bei 0⁰C gerührt. Es Aceton umkristallisiert.

C) 1 -Cyanomethylcarbonylimidazolidinon(2)

NC-CH₂-CO-N

NH

8,b G"¹" -TIe. Imidazolidinon(2) wurden in 30 Vol.-Tln. Tetrahydroturan suspendiert und eine Lösung von 10,4 Gew.-Tln. Cyanacetylchlorid in 20 Gew.-Tln. Tetrahydrofuran unter Kühlung zugetropft, wobei die Temperatur zwischen 25—30⁰C gehalten wurde. Anschließend wurde mittels eines Stickstoffstroms der entstandene Chlorwasserstoff ausgetrieben (ca. 1 St&) und das Reaktionsprodukt abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Acetonitril erhielt man 63 Gew.-Tle. (52%) 1 -Cyanomethylcarbonyl-imidazolidinon(2) 2i4-217°.

Berechnet: C 47,06 H 4,61 N 27,44 gefunden: C 47,2 H 4,8 N 27,5

vom Fp.

65 Charakteristische IR-Banden: 2260, 1750, 1670 cm-'. NMR-Signale in <5 (DMSO): 7.80 (s, 1 H); 435 (s, 2H); m zentriert bei 3.84 (2H); m zentriert bei 335 (2H).

Beispiel 7

A)NC-(CHz)₂-CO-N

Ν —CONH —CH-CONH—ι (

I 1

(D)

I ,1, J

CH₁OCOCH₃

COONa

2,2 Gew.-Tle. Cefaloglycin-Dihydrat wurden mit 1,1 Gew.-Tin. I -Chlorcarbonyl-S-ß-cyanopropionyl-imidazolidinon(2) in der im Beispiel 6A angegebenen Weise umgesetzt. 3,2 Gew.-Tle. Reakticnsprodukt (71%) vom Zers.-p. 203⁰C mit einem 0-Lactamgehalt von 90%: Natrium-7-{D-ix-((2-oxo-3-^-cyanopropionyl-imidazolidin-1 -yO-carbonylaminoj-phenylacetamidol-S-acetoxymcthyl-ceph-S-em^-carboxylat.

Berechne!: C 50.32 H 4.0b N 13,54 S 5,17 gefunden: C 49,6 H 4,2 N 13,6 S 5.2

Charakteristische IR-Banden: 2250, 1765, 1735, 1675, cm¹.

B) i-Chlorcarbonyl-l-fi-cyanopropionyl- imidazolidinon(2)

NC-(CH₂)J-CO-N N-COCl

8,5 Gew.-Tle. l-/?-Cyanopropionyl-imidazolidinon(2) wurden mit 9,9 Gew.-Tln. Phosgen wie in Beispiel 6B umgesetzt. Das Produkt wurde mit wenig kaltem Wasser angerieben, abgesaugt und getrocknet. 5,1 Gew.-Tle. (44%) vom Zers.-p. 127 - 130⁰C Berechnet: C 41,85 H 3,51
gefunden: C 42,2 H 3.4

N 18,30 Cl 15.44 N 17.9 Cl 15.8

Charakteristische
cm-¹.

IR-Banden: 2250, 1795, 1715.

C) 1 -/J-Cyanopropionyl-imidazolidinon(2)

NC-(CH₂)J-CO-N NH

5,3 Gew.-Tle. 0-Cyanpropionsäurechlorid wurden mit 3,9 Gew.-Tln. lmidazolidinon(2) wie in Beispiel 6C umgesetzt. Umkrist. aus Aceton, 3,6 Gew.-Tle. (48%) vom Fp. 130-132⁰C.

Berechnet: C 50,30 H 5,43 N 25,15 gefunden: C 50.2 H 5,5 N 25.1

Charakteristische IR-Banden: 2250, 1750, 1670cm-'. NMR-Signale in δ (DMSO): 7.62 (s, 1 H); 3.80 (t. 2H); m zentriert bei 3.3 (4H); 2.67 (t, 2H).

50

Beispiel 8 A)NC-CH₂-SO₂N Ν — CONH — CH- CONH

CH₂OCOCH₃

COONa

2,2 Gew.-Tle. Cefaloglycin-Dihydrat wurden mit 1,3 dol-S-acetoxymethyl-ceph-S-em-carboxylat umgesetzt

Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-S-cyanomethylsulfonyl- 65 (j3-Lactamgehalt aus dem IR-Spektrum 70—75%).

imidazolidinon(2) in der im Beispiel 6A angegebenen Charakteristische IR-Banden: 2210, 1760, 1735, 1675,

Weise zu Natriurn-Z-jD-a^-oxo-S-cyanrnethylsulfo- iölOcm-'. nyl-irr.idazolidin-1 -yl)carbonylamino]-phenyliicetami-

B) NC-CIIr-SO₂N

N-COCl

1 -Chlorcarboi.yl-j-cyanomethylbulfonyl- imidazo!idino>i(2)

9,5 Gew.-Tle. 1-Cyanomethyisulfonyl-imidazolidinon(2) wurden mit 9,9 Gew.-Tln. Phosgen wie in Beispiel 6B umgesetzt.

l-Cyanomethylsulfony!-imidazolidinon(2)

C) NC-CH₂-SO₂N'

NH

13,4 Gew.-Tle. Cyanomethylsulfonylchlorid wurden gefunden: C31.8 H 3,8 N 22.2 S 16,9

mit 8,6 Gew.-Tln. lmidazolidinon(2) wie in Beispiel 6C

umgeseizt. Umkrist. aus Methylethylketon. 4,1 Gew.- Charakteristische IR-Banden: 2260.1730 cm- '.

Tle.(21,6%) vom Zers.-p. 168-172⁰C. NMR-Signale in δ (Aceton): 4.90 (s, 2H); 4.12 (t, 2H);

3.64 (t, 2H).

Berechnet: C 31,75 H 3,73 N 22,21 S 16,95

25

-CON NCONH —CH-CONH

(D)

I J-CH₂-OCOCHj

COONa

Natrium-7-|D-«-[(2-oxo-3-benzoyl-imidazolidin-l-yl)- Ausbeute: 67,5%.

carbonylaminoJ-phenylacetamidol-S-acetoxymethyl- IR-Banden bei 3300. 1750. 1730. 1665, 1615 und

ceph-3-em-4-carboxylat wurde in der im Beispiel 1 40 1505 cm-'(in Nujol).

beschriebenen Weise aus 1,9 Gew.-Tln. 1-Chlorcarbo- NMR-Signale bei τ-- 2.2-2,9 (10H), 4.25 (IH). 4,4

nyl-2-oxo-3-benzoy]-imidazolidin und 3,0 Gew.-Tln. (1 H). 5,0 (IH). 5,3 (2H), 5.8-6,3 (4H), 6.5 (1 H). 6.9 (IH)

Cefaloglycin hergestellt. und 7,8 ppm (3H)(in D₂O).

B) 1 -Chlorcarbonyi-2-oxo-3-benzoyi-imida2:olidin O

N —COCl

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in de" ϊγλ Beispiel 1OB beschriebenen Weise aus 4,8 Gew.-Tln. N-Benroy! imidazcüdinon-2, 4,4 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 2,8 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt.

Ausbeute: 100%. Fp.= 153-4°C.

Berechnet: C 52,2 H 3.6 Cl 14,0 N 11.1 gefunden: C 51.2 H 4,4 Cl 13,2 N 11,1

I R-Banden bei 3060,1768.1725 und 1672 cm -'. NMR-Sife-naie bei τ = 2.5 (5H) und 6,0 ppm (4H).

C) N-Benzoyl-imidazolidinon-2 0

8,6 Gsw.-Tle. imidazolidinon-2 in 100 Vol. TIn. trockenem Tetrahydrofu-?.r wurden im Verlauf von 15 Min. bei 5—10°C mit i5,5 Gew.-T!n. Ren7oylchlond in

Vol. TIn. Tetrahydrofuran versetzt und snsoViieß Sld. hei iO'C gtrährt. Das LöäüngsiTiitte! w ahcre-\':~en. C'-.~ Rückstand mi: einen"· Gemisch

3t

Chloroform und wäßriger NaHCCh-Lösung 15 Min. geschüttelt, das Chloroform abgetrennt, das Wasser noch einmal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisierte man aus ussigester/Äther um.
Ausbeute: 30%. Fp. = 169 - 70° C.

Berechnet: C 63,2 H 53 N 14,8
gefunden: C 63,0 H 5,3 N 14,8

IR-Banden bei 3190, 3110, 1742, 1718 und 1655 cm-'. NMR-Signa!e bei τ = 2,2-2,9 (5H), 3,9 (IH), 6,0 (2H) und 6,6 ppm (2H).

Beispiel

A) CH₃CON

NCONH —CH-CONH (D)

Natrium-7-(D-a-[(2-oxo-3-acetyl-imidazolidin-1 -yl)-carbonylainino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyiceph-3-em-4-carboxy!at wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,43 Gew.-Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-acetyl-imidazolidin und 3,0 Gew.-Tln. Cefaloglycin hergestellt.
Ausbeute 65%.
IR-Banden bei 3260,1750,1735,1680,1615,1520,1315.

CH₂OCOCH₃

COONa

1260,1240-1215und 750 cm-'(in Nujol)

NMR-Signaie bei r = 035 (1 H),0.9(1!!), 2.3-2,8(5H), 4,1 -4,55 (2H), 5,03 (3H), 6,2 (4H), 6,65 (2H), 7,5 (3H) und 7,9 ppm (3H) (in Dimethylformamid-d?).

Berechnet: C 493 H 4,1 N 12.0 S 5,5
gefunden: C 48,7 H 53 N 11,4 S 5,6

B) 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-acetyl-imidazolidin O

CH₃-CO-N Ν —COCl

20 Gew.-Tle. N-Acetyl-imidazolidinon-2 wurden im Gemisch mit 24 Gew.-Tln. Triäthylamin und 150 Vol.-Tln. trockenem Benzol vorgelegt und im Verlauf von 30 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur mit 27 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan in 40 Vol.-Tln. Benzol tropfenweise versetzt. Unter Feuchtigkeitsausschluß kochte man anschließend 18 Stdn. am Rückfluß, filtrierte nach dem Abkühlen vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid (22 Gew.-Tle.= 100%), das sorgfältig mit trockenem Benzol ausgewaschen wurde. Die so erhaltene Benzollösung wurde bei 5°C mit der Lösung von 17 Gew.-Tln. Phosgen in 50 Vol.-Tln. Benzol versetzt und über Nacht bei 5°C stehengelassen. Anschließend zog man das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete den Rückstand an der Ölpumpe. Es wurde aus Aceton/Pentan-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute:81%. Fp.= 104°C.

Berechnet: C 37,7 H 3,7 Cl 18,6 N 14,7
gefunden: C 393 H 4,3 Cl 17,7 N 14,7

IR-Banden bei 1798.1740,1690 und 1660 cm-'.

NMR-Signale bei r = 5,65-63 (4H) und 7,45 ppm (3H).

Das Produkt enthielt nach dem NMR-Spektrum noch 5—10% N-Acetyl-imidazolidinon, was jedoch bei der Umsetzung mit Cefaloglycin nicht stört.

C) N-Acetyl-imidazolidon-2 O

CH₃CO-N

NH

Zur Suspension von 25.8 Gew.-Tln. lrnidazolidinon-2 in 350 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 60 Min. bei 0⁰C 23,6 Gew.-Tle. Acetylchlurid in 100 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran.
Es wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eine Zeitlang trockene Luft durch die Lösung geblasen, dann dsr Rückstand aus siedendem Nitromethan umkristallisiert.

65 Ausbeute; 52%, Fp,= 188° C,

Berechnet: C 46.9 H 6.9 N 21.9
gefunden: C 47,0 H 6,2 N 22.5

IR-Banden bei 3230.1730 und 1640 cm '.
NMR-Signale bei r = 6,2 (2H), 6,5 (211) und 7.6 ppm (3H).

MO 248/179

I ι

Beispiel

^No'

CON NCONH—CH—CONH-(D)

Natrium-7-{D-«-[(2-oxo-3-furoyl-(2)-imidazoIidin-l-yl)-

carbonylamino]-phenylactamido}-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carboxyiat wurde in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,82 Gew.-Tln. 1-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-furoyI-(2)-imidazolidin und 3,0 Gew.-Tin. Cefaloglycin hergestellt.

CH₂OCOCH₃

COONa

Ausbeute: 78,6%.

IR-Banden bei 3310,3250,1775,1750,1730,1660,1520, 1325,1260-1220und 753-738 cm-'(in Nujol).

NMR-Signale bei 7=0,55 (IH), 1,0 (IH), 1,93 (IH), 2,4-2,75 (6H), 3,2 (IH), 4,1 -4,6 (2H), 5,05 (3H), 6,1 (4H), 6,7 (2H) und 758 ppm (3H) (in Dimethylformamid-d?).

B) 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furoyl-(2)-imidazolidin O

IL J—CO—N N—COCl

Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der in Beispiel 1OB beschriebenen Weise aus 9 Gew.-Tln. N-Furoyl(2)-imidazolidinon-2,8,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 6,0 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt.

Umkristallisation aus Benzol.

Ausbeute: 55%. Fp.= !19⁰C.

Berechnet: C 44,5 H 2,9 Cl 14.6 N 11,5
gefunden: C 45,0 H 3,6 Cl 13,4 N 11,5
IR-Banden bei 3150,3100,1800,1745,1715,1650,1620

und 1255 cm-¹.

NMR-Signale bei r = 23 (IH), 2,5 (IH), 3,4 (1H) und ppm (4H).

C) N-Furoyl-(2)-imidazolidinon-2 O

I^ JL-CO- N NH

Diese Substanz wurde in der im Beispiel 9C) beschriebenen Weise aus Imidazolidinon-2 und Furan-acarbonsäurechlorid hergestellt. Statt bei 1O⁰C wurde 3 Std. bei 30-40°C nachgerührt. Umkristallisation aus Nitromethan.

Ausbeute: 53%. Fp.= 144-6⁰C.

50 Berechnet: C 53,2 H 4,5 N 15,6

gefunden: C 51,2 H 4,5 N 15,3

IR-Banden bei 3245, 3120, 1740, 1622, 1560, 1257 und cm-'.

NMR-Signale bei τ = 2,25 (IH), 2,6 (IH), 3,35 (1 H), 6,0 (2H) und 6.4 ppm (2H).

Beispiel

A)

CON'

N — CONH —CH-CONH

Natrium-7-(D-ft-[(2-oxo-3-furoyl-(3)-imidazolidin-ly l)-ca rbonylamino]- phenylacetamido j-3-acetoxy methylccph-3-em-4-i_arboxylat wurde in 87%iger Ausbeute COONa

aus 0,9 Gew.-Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furoyl(3)-imidazolidin und 1,5 Gew.-Tln. Cefaloglycindihydrat in der im Beispiel I beschriebenen Weise erhalten.

IR-Banden bei: 3290, 1770, 1738, 1675, 1640,
1525,1340,1253,1230,1195,1115 und 1025 cm-'.

NMR-Signale bei r = 0,5 (IH), 0,95 (IH), 1,6 (IH), 2,2 (IH), 2,3-2,8 (5H), 3,1 (IH), 4,1 -4,5 (2H), 5,0 (3H), 6,1 (4H), 6,65 (2H) und 7,95 ppm(3H)(in DMSO-d₆).

/?-Lactamgehalt nach NMR- und iR-Spektrum: 92,5%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furoyl(3)-imidazolidin wurde aus 1-Furoyl(3)-2-oxo-imidazolidin (hergestellt aus 2-Oxo-imidazolidin und 3-Chlorcarbonyl-furan) und Phosgen in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triäthylamin hergestellt.

Fp.= 130^cC.

Beispiel 13

ο ί

_χ Λ ι

V-CON Ν —C0NH—CH-C0NH—, (

S^/ ^-^y (D) 1_Ν y—CHjOCOCHa

azolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-S-enM-carboxylat wurde in 8O°/oiger Ausbeute aus 0,96 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-thienyl(2)-carbonyl-imidazolidin und 1,5 Gew.-Tln. Cefaloglycin-Dihydrat in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise erhalten.

IR-Banden bei 3450,3280,3190,1765,1730,1660,1598, 1505, 1360, 1235, 1105, 1060, 1020, 765-714 und 693 cm-¹.

NMR-Signale bt: tr = 2,15 (2H), 2,3-2,8 (5H). 2,85

⁰ COONa

(IH), 4,2-5.1 (5H). 6.05 (4H). 6.4 (IH). 6.8 (IH) und 7,8 ppm (3H) (in CD₃OD).
J3-Lactamgehalt nach NMR- und IR-Spektrum: 92%.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Chlorcarbonyi-2-oxo-3-thienyl(2)-carbonyl-imidazolidin wurde aus 1 -Thienyl(2)-carbonyl-2-oxo-imidazolidin (hergestellt aus 2-Oxo-imidazolidin und 2-Chlorcarbonyl-thiophen) und Phosgen in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Triäthylamin erhalten.
Fp.= 130⁰C.

Claims

Patentansprüche:

1. Cephalosporine der allgemeinen Formel I

A—N Ν—CONH—CH- CONH-, /

OCOCH₃

in welcher

für Wasserstoff; Methyl, Ethyl oder die
Ri — X-Gruppe steht, in welcher
X die -CO- oder die — SO2-Gruppe bedeutet und Ri gegebenenfalls durch Cyano substituiertes Alkyl bis zu zwei Kohlenstoffatomen, Phenyl, Thienyl oder Furyl, bedeutet;

und die bezüglich des Chiralitätszentrums C* in der R-Konfiguration und als Gemische der R- und S-Diastereomeren vorliegen können und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträglichen Salze.

2. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel 11