DE2658718A1 - Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Methoxy-beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2658718A1 DE19762658718 DE2658718A DE2658718A1 DE 2658718 A1 DE2658718 A1 DE 2658718A1 DE 19762658718 DE19762658718 DE 19762658718 DE 2658718 A DE2658718 A DE 2658718A DE 2658718 A1 DE2658718 A1 DE 2658718A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

  • Methoxy-ß-lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung
  • sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Antibiotica, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Az-zneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.
  • Es ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte C6-(Imidazolidin-2-oxo-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. belgische Patentschriften 767 647 und 767 648 sowie niederländische Patentschrift 7 114 254 und deutsche Offenlegungsschrift 2 152 968).
  • Die erfindungsgemäßen neuen B-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem dadurch, daß das N3 des Imidazolidlnon-Restes mit dem N-Atom einer Iminogruppe verbunden ist.
  • Die Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Antibiotika der Formel 1 in welcher R für Wasserstoff oder Methoxy steht, Z für die Gruppen oder steht, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2, -SO2-NHCH3 oder -S02N(CH3)2 bedeuten und R1 und R² gemeinsam mit dem Kohelenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann; A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl- oder Cyclohexadienyl steht; X für S, O, SO, SO2 oder -CH2- steht; und Y für die Gruppen und steht, in welchen das Kohlenstoffatom welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- cder 6-gliedrigen Ring steht; und wobei E für Wasserstoff, eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppierung wie z.B. die Pivaloylgruppe, ein salzbildendes Kation oder eine geeignete Schutzjruppe steht; wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätzentrums C in den beiden möglichen R- und C-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und wobei die Verbindungen der Formel 1, falls Z für die Gruppe steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-rorm vorliegen können und wobei diese Verbindungen der ormel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II in welcher R, B, C, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III in welcher Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht, In Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Surebindemittels bei Temperaturen von etwa »20°C bis etwa +50° C umsetzt und die erhaltenen ß-lJactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch vertrag lichen Salze und Ester überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in welchen R für Methoxy steht, sind ebenfalls herstellbar durch Methoxylierung der entsprechenden Wasserstoffderivate (R=H), wobei es vorteilhaft ist, bei der Methoxylierung solche Verbindungen zu verwenden, in denen E eine geeignete Schutzgruppe bedeutet Besonders vorteilhaft ist es, die Methoxylierung mit Lithiummethanolat bei Anwesenheit von tert.-Butylhypochlorit durchzuführen.
  • Obwohl Methoxylierungen mit Lithium-Methanolat bereits bekannt sind (s. G.A. Koppel et al, Urourn. of the Americ. Chem. Soc., 95, (1973), 2403-4), war es nicht vorhersehbar, daß diese Reaktion an den sehr empfindlichen Penicillin- und Cephalosporin-Verblndungen in so hohen Ausbeuten durchgeführt werden kann, ohne das unerwünschte Nebenprodukte in größeren Mengen entstehen.
  • Überaschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erneblich höhere und vor allem breitere antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehreren Bakterienfamilien im graf-negativen Bereich, als z. B. die aus dem Stand der Technik bekannten ß-Lactam-Antibiotica. Aufgrund ihrer starken antibakteriellen Eigenschaften und aufgrund ihrer Fähigkeit,das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern, stellen die erfindungsgemäßen Verbindungen somit eine Bereicherung der Technik dar.
  • Verwendet man beispielsweise D-oC-Aminobenzylpenicill4n und 1- Chlorcarbonyl-3 -benzylidenimino- imi dazolidin-2-on als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden: In den allgemeinen Formeln steht als gegebenenfalls substi tuiertes Alkyl R1 -und R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl* Äthyl, n- und i-Propyl, n-, und t-Butyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R1 und R² steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, Insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3), sutenyl-2- genannt.
  • Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl R1 und R ist mono-,vbi- und tricyclisch und ent'aält-vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes- Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Bicyclo-[2.2,.1]-heptyl, Bicyclo-[2.2.2]-octyl und Adamantyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R 1 und R steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung. Weiterhin seien die Reste genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes aralkyl R1 und R2 steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder lo, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im AlkylteiL, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R 1 u-d R2 stehen heteroparaffinische, heteroaromatische und heterooletnnische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4.
  • Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl und Aralkyl R1 und R² können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R3 tragen. Ganz besonders bevorzugt sind die genannten Reste R1 und R2 unsubstituiert oder enthalten einen Substituenten R3.
  • Heterocyclyl R1 und R2 kann einen oder mehrerer vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R4 tragen. Ganz beseonders bevorzugt ist Heterocyclyl R 1 und R2 unsubstituiert oder enthält einen Substituenten R4.
  • Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" überall, auch in Verbindung mit anderen Atomen oder Gruppen (z.B. Niederalkoxy, HCON-(Niederalkyl), usw.) gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, nZ i- und t-Butyl genannt. "Niederalkyl" kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bs 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.
  • R³ bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Amino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methylamino, Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diäthylamino, insbesondere Dimethylamino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Niederalkyl-CO-NH-, vorzugsweise CH3-CO-NH-; H-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise H-CC-N(CH3)-, H-CO-N(C2H5)-; Niederalkyl-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-CO-N(CH3)-; (Niederalkyl)2C=N-; Niederalkyl-SO2-NH-, vorzugsweise CH3-SO2-NH-, C2H5-SO2-NH-, insbesondere CH3-SO2-NH-; Nideralkyl-SO2-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-SO2-N(CH3)-; HO-SO2-NH-; HO-SO2-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise HO-S02-N(CH3)-, HO-SO2-N(C2H5)-; Amidino; (Niederalkyl)2-N-CH=N-, insbesondere (CH3)N-CH=N-; Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederalkyl-oxy-, vorzugsweise CH3-O-, C2H5 -0-, insbesondere CH3O-; H-CO-O-, Niederalkyl-CO-O-, vorzugsweise CH3-CO-O, C2H5-CO-O-, (CH5)C-CO-O-; Niederalkyl-O-CO-O-, vorzugsweise C2H5-O-CO-O-, C2H5-O-CO-O-, (CH3)3C-O-CO-O-; H2N-CO-O-; Niederalkyl-NH-CO-O-, vorzugsweise CH3-NH-CO-O-, C2H5-NH-CO-O-; (Niederalkyl)2N-CO-O-, vorzugsweise (CH3 )2 N-CO-O-, (c2 H5 )2 N-CO-O-, H2N-CO2-O-; Niederalkyl-NH-SO2-O-, vorzugsweise CH3-NH-SO2-O-, C2H5-NH-SO2-O-; (Niederalkyl)2 N-SO2-O-, vorzugsweise (CH3)2 N-SO2-O-, (C2H5) N-SO2-O-; HOOC-, H2N-CO-; (Niederalkyl)2N-CO-, insbesondere (CH3)2N-CO- und (C2H5)N-CO-; OHC-; HO-SO2-O-, HS-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH5-S-, CF3-S-, C2H5-S-, (CH3)2CH-S-; Niederalkyl vorzugsweise Niederalkyl-SO2-, vorzugsweise CH3-SO2-, CF3SO2-, C2H5-SO2-; die Gruppe H2N-SO2-; Niederalkyl-NH-SO2-, vorzugsweise CH3-NH-SO2-, C2H5-NH-SO2-; (Niederalkyl)2N-SO2-, vorzugsweise (CH3)2 N-SO2-, (C2H5)2 N-SO2-; die Gruppe HO-SO2-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl; und Phenyl oder Phenoxy.
  • Im Falle, daß R4 an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen im Heterocyclyl R1 und R² steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, insbesondere ethyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen , vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise (CH3)2N-, (C2H5)N-; Formylamino; Acetylamino; CH3-O-CO-NH-, C2H5O-CO-NH-; CH3-SO2-NH-; Hydroxy; Methoxy, Äthoxy; Methylthio, Athylthio; CH3-S02-; CH3-SO-; die Gruppen HOOC-; HO3S-; HCO-; Niederalkyl-CO-, vorzugsweise CH3-CO-; Niederalkyl-O-CO-, vorzugsweis CH3-0-CO-, C2HfO-CO-; und -C-N.
  • lin Falle, daß R4 in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl R1 und R2 als Substituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl; die Gruppe -C=N; -CHO; -COO-Niederalkyl, vorzugsweise -COO-CH3, -COOC2H5, -COOCH(CH3)2, -COO-C(CH3)3; -CO-NH2; -CO-NH-Niederalkyl. vorzugsweise -CO-NH-CH3, -OO-NH-C2H5, -CO-NH-CH(CH3)2; und -CO-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-OH3, -CO-C2H5, -CO-CH(CH3)2.
  • Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigt oder ungessätigt. Ungesättigte Ringe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen. Die Ringe können 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Heteroatom oder Heterogruppe enthalten. Als Heteroatome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt. Als Heterogruppen seien beispielhaft die S02-Gruppe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6-Ringen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe sich in 4-Stellung (bezogen auf das Kohlenstoffatom, an welches R1 und R2 gebunden sind) befindet. Als besonders bevorzugte Ringe seien aufgeführt: Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten R5 enthalten.
  • R5 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Hethoxy und Äthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methylthio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH3-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino und Diathylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH3, -COOC2H5, und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugsweise Nethyl und Äthyl.
  • Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe Verbindungen, die den Rest enthalten entstehen, wenn dieser Rest bereits in den Verbindungen der Formel III enthalten ist oder können entstehen, wenn in wasserhaltigen Lösungsmitteln gearbeitet wird.
  • Phenyl B kann einen -oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die Substituenten können in o-, m- und/oder p-Stellung stehen. Vorzugsweise befindet sich ein Substituent in p- oder m-Stellung, Als Substituenten seien beispielhaft Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Cyano und ethylsulfonyl aufgefUhrt. Insbesondere seien al-s substituierte Phenylreste B der Hydroxyphenylrest (vorzugsweise p-hydroxyphenyl), der Methylphenylrest (vorzugsweise p-Methylphenyl), der Cyanophenylrest (vorzugsweise m- und p-Cyanophenyl3 der Methylsulfonylrest (vorzugsweise p-Methylsulfonylphenyl) und der Fluorphenylrest (vorzugsweise o-Fluorphenyl und m-Fluorphenyl) genannt.
  • In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O- vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei ethyl besonders bevorzugt ist.
  • Der heterocyclische Hing Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1'bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen.
  • Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft auf geführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), iederalkyloxy (Bedeutung von 1Niederalkyl' siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt: Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substltuenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.
  • Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in welchen C in der D- = onfiguration vorliegt.
  • Alle icristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
  • Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere fUr Chlor.
  • Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543 beschrieben sind.
  • iu'ichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen.
  • Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft anannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z. B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin.
  • Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen die Definition der Reste wie folgt lautet: R steht für Wasserstoff oder Methoxy; Z steht für die Gruppen worin R¹ Wasserstoff bedeutet; und R² gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere ethylsulfonyl) oder OH3OOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), NO2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); oder für gegebenenfalls substituiertes, geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Cyclohexenyl oder Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannten Alkyl und Alkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, wobei als vorzugsweise Substituenten Halogen und Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,insbesondere Methoxy, in Frage konnten; und A steht für -CH2-CH2-; und B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (Vorzugsweise p-Hydroxyphenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-dien-1-yl); und Y steht für die Gruppen wobei T für Wasserstoff, -O-CO-CH3 Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituwertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und C liegt in der D- = R-Konfiguration vor; sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten methoden erhältlich.
  • Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.
  • Als Beispiele seien genannt: nC -Aminobenzylpenicillin , -Amino-p-hydroxybenzylpenicilfin, α-Amino-p-methylbenzylpenicillin, α-Amino-p-chlorbenzyl penicillin, 6-t 2-Amino-2-(1z4-cyclohexadien-1-yl)-acet»>mido7 penicillansäure, 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(2-Amino-phenylacetamido)-7-methoxy-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(2-Amino-phenylacetamido )-7-methoxy-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure oder das entsprechende trifluoressigsaure Salz.
  • Als Salze der Verbindungen der Formel II können vorzugsweise Salze rnit Basen eingesetzt werden, welche als für die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I geeignet aufgeführt werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.
  • Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhältlich.
  • Sie können z. B. auf folgendem Wege erhalten werden (vgl.
  • auch J,A,C.S. 78 (1956) 5349): Die Phosgenierung ist auch ohne vorherige Lilylierung direkt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base möglich.
  • Als Beispiele für erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III seien genannt: 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin 1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin 1-Ch.orcarbonyl 2-oxo-3-(4-chlor)-ber.zallmino-imidazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3- (4-nitro ) -benzalimino-imidazolidin 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3 - (4-cyano) benzalimino-imidazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzaliminoimidazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin 1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin 1-Whlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldlmlno)-imidazolldin 1-Azídocarbonyl 2-oxo-3-(furan-2-aldimlno)-imidazolldin Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel Ill, in denen W Azid ist, werden in üblicher Weise z. B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.
  • Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Verbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden herstellt werden (vgl. DOS 2 555 159).
  • Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgen.äßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkylalkohole, z.B. Rethanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid.
  • Diese Losungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich Wasser, (b) ausschließlich einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln oüer (c) Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine p}f;essug während der erfindungsgemäßen Reaktion möglich, wird der er der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,o oder bei pH 2,o bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Fiethylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise isiederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen Basen, z. Bo N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Niederalkyläthern, wie Diäthylather, halogenierten i;ohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zAeckmSßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z. B.
  • Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,o cder z. B. 2,o und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.
  • Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische Basen, welche Z. B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische Basen infrage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z. B.
  • Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z. B. im Falle, daß W für Halogen oder Azid steht.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20°C und etwa 150°C, vorzugsweise zwischen 0 und +20°C.
  • Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z. B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Uberschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
  • Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der- Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen.
  • Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
  • Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Ueberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen.
  • Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Ueberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.
  • Die Menge der-gegebenenfalls verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung- eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Nessung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt durchweg in der beidiesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z. B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
  • Als neue Wirkstoffe seien genannt (Formeln IV und V): (A) 1) R1 steht für Wasserstoff
    R2 B R
    (A)la) R5 o R6
    R5 R6
    H H
    4-Cl 4-HO- H
    4-CH3 0 H H
    4-N02 H H
    4-CN H H
    4-CH3SO2 H
    4-CH3 802 4-HO- H
    R2 3 R
    (A)1B) R78)¼10 R6
    R
    R7 R8 R6
    .
    H H H 11
    H H 4-OH OCH3
    H CH3 H H
    H C2H5 H H
    H i-C3H7 H H
    H > H H
    H CH3 OCH2 H H
    H C2H5OCH2 H H
    H (C2H50)2CH H H
    H CH3 5 H H
    H CH3O H H
    H C2H5° H H
    H OHC- H H
    H 02N H H
    H CH3 SO2 H H
    H CH3CO H H
    H CH3 OCOCH2 H H
    H. CH30CO H H
    H C2H5OCO H H H
    11 F H H
    H Cl H H
    H Br H H
    H CH3 SO2NH H H
    i-C3H7 H H H
    H HOCH2 H H
    H CH3NHSO2 H H
    H 0 zu CH=N- H H
    H R H
    0
    (A) 2) R und R1 steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl; R2 steht für: (A) 3) B steht für Phenyl;
    R1 R2
    CH3 CH3
    CH3 1%'
    3 sO' <
    .gr O
    CF3 C2H5
    Cyclohexyl H
    II I) H
    HCO-
    O4CO-
    (A) 4) B steht für 2-Furyl, R für H
    R1 R2
    iWi
    (A) 5) B steht für p-Hydroxyphenyl, R für H R1 R2 H (CH3)3C-H CH3-H CH3-CH=CH- (A) 6) B steht für Cyclohexa-1,4-dien-1-yl; R für H R1 R2 H C6H5 H 4-CH3OC6H4 H 4-CH3SO2C6H4 (A) 7) B steht für Phenyl; R für H und (B) 1) R, R1 steht für Wasserstoff; T steht für -O-COCH3;
    R2 B
    B
    (3) Ia) . .
  • R5 R6 H H 4-Cl 4-HO-4-CH3O H 4-NO2 H 4-CN H 4-CH3SO2 H 4-CH3SO2 4-HO-
    R7 R8 R6
    H H zuH H
    H H H OCH3
    H H 4-OH OCH3
    H CH3 H H
    H C2H5 H OCH3
    H i-C3H7 H H
    H > H H
    H CH3OCH2 H H
    H C 2H5 OCH2 H H
    ( 2 5 )2 H H
    H CH3 5 H H
    H CH3O H ii
    H C2H5 H H
    H OHC- H H
    H 02N H H
    H C'H351p2 HH
    H CH3CO H H
    H CH3OCOCH2 H H
    H CH3OCO H H
    H C2H5OCO H H
    H F H OCH3
    R7 R8 R6 R
    H Cl H H
    H Br H H
    H CH3SO2 NH H H
    I-C,H, H H H
    H HOCH2 H H
    H CH3NHS02 H H
    H t CH=N~ H H
    H IL H H
    (B) 2) R¹ steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl; T steht für -O-CO-CH3; R² steht für, (in Klammern die Bedeutung von R) (B) 3) B steht für Phenyl; T steht für -O-CO-CH3
    R1 R2
    CH3 CH3
    CH3 l O k
    7
    CF3 C2H5
    Cyclohexyl H
    Ii H
    CO-
    (B) 4) B steht für 2-Furyl; T steht für -O-CO-CH3
    R1 R2 R
    H U H
    H U OCH3
    (B) 5) B steht für Cyclohexa-1,4-dien-1-yl; T steht für -O-COCH3, R=H R1 R2 H C6H5 H 4-CH3OCH6H4 H 4-CH3SO2C6H4 (B) 6) B steht für Phenyl; T steht für -O-COCH3, R steht für H
    (B) 7) R1 R2 B T R
    H kO t C6H5 OH H
    H HOCH2' > C6H5 OH H
    sein C6H5 OH
    H Cyclohexa- H OCH3
    1 4-dien-
    1-yl
    II H H
    (B) 8) B steht für Phenyl; R steht für H
    RIN
    C=N- T
    R2/
    > ~ -OCOCH3
    0
    -OCOCH3
    OYC'
    4 N - -OCOCH3
    1
    C=N- T
    R27
    H3C
    -OCOCH3
    H3o
    02 ococH3
    O,D= N- -OCOCH
    3
    Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekampft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungerl verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen.
  • Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • BeispielswEe können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, <x-bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str.
  • faecalis (Enterokrkken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus); Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria); Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum.
  • Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B.
  • Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium); Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B.
  • Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B.
  • Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B.
  • Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella); Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B.
  • Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.
  • hydrophila (A. = Aeromonas); Parvobacteriaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. B.bronchiseptica (B. = Bordetella).
  • Bacteroidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B.
  • Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph . pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus); Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium).
  • Die atige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert undfoder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Gystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis ; lokale Infektionen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemaße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen Die Dosierungseinheiten können z.B. I, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich ei-ner-ganzen, einer halten oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten,Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, buppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B.
  • Paraffin und (f) -fLesorptionsteschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumserbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und -(i> Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, pillen und Granulate können mit den üblichen begebenenfalls- Olakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzo-gert abgeben, wobei als Einbetturma'ssen z.B. Polymer'substanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die Wirkstoffe können gebebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslicher oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Starke, Tragant, Cellulosederiyate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.b. Filchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.b. Chlcfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen Konnen.neben-dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benz-ylbenzoat, Propylenglykol, 1, 3-Butylenglykol, Dimethyiformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen .pplikation kennen die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser,. Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyathylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäenWirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Iturnan- und Vetrinärmedizin zur Verhütung, Besserung undZoder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oraly parenteral, intraperitoneal undfoder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen ..irkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und- zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann *s- in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukömmen, während in anderen Fällen die oten angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fac-hmann auf grund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in d-en üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereit-ungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien- verhindert, -gebessert und/oder geheilt wer-den und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreic-ht werden -Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro -geprüft wurden1 aus.
  • Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit ande-ren antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders peniciilinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
  • Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika kann durch die folgenden in vftro-- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert -werden: k. In vitro-Versuche Die Beispiele 1.3., 2.3. und 2.4., welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von O,lA Glucose auf einen Gehalt von 1.00 µg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis 2 x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungafrei h-eit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 µg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp.=species) Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
  • 2. In vivo-Versuche Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor.
  • Die weißen Mäuse vom Stamm CF, wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
  • Tabelle 1 Tierversuche mit der weißen Maus Bestimmung der ED108 nach 24 Stunden
    eim Dosis in mg des ß-Lactamanti-
    biotikums der Beispiele 1.3.,
    2.3, 2.4. pro kg/Körpergewicht
    (subcutan)
    Escherichia coli C 16 2 x 150
    lebsiella 63 2 x 150
    Therapie : zweimalig : 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die ED100 ist die Dosis, bei der 100% der infi7ierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
  • Die Beispiele 36 und 36.5 wurden ebenfalls in dem oben beschriebe-nen -in vitro--Test untersucht. Es zeigt sicht das in diesem Test ebenfalls alle oben genannten Bakterienkulturen -trübungsfrei blieben.
  • außerdem wurde die Verbindung 7-Methoxy-7-[D-α-[(2-oxo-3-furfurylide-namino-imidazolidin-l-yl) carbonylamino7-phenylaceta-mido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure im Agar-Verdünnungstest mit OXOID DST-Agar als Wuchsmedium mit dem Handelsprodukt Cefazolin verglichen. Bei diesem Vergleich wurden die Substanzen in Zweierschritten in flüssigem Agar verdünnt; nach Erstarrung des Agars wurden die Bakterien mit einem Vielfachbeimpfungsgerät auf die Agaroberfläche aufgetragen und die Platten bei 37°C für 24 Stunden bebrütet.
  • Nach 24 Stunden wurde als die minimale Hemmkonzentration (MHK) die Konzentration abgelesen, bei der keine Koloniebildung erfolgte.
  • Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieses Verqleiches.
  • MHK in mcg/ml Keim Beispiel Cefazolin Wr. 36.5 E. coli T 7 # 0,25 16,0 E. coli A 264 # 0,25 4,0 E. coli F 14 4,0 16,0 Klabsiella pneumoniae 57 US 4,0 4,0 1852 1,0 16,0 Proteus vulgaris 10,0 >256 1917 Das erfind-ungsgemäße Verfahren s-ei durch die folgenden beispiele erläutert Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14 % Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies α-Aminobenzylpenicillin [vergl.
  • US-Patent 3 144 445/ verwendet Das in den Beispielen verwendete a-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin enthielt etwa 15 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin verwenden.
  • Die in den Beispielen verwendete 6-[2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido]-penicillansäure war weitgehend wasserfrei.
  • Die in den Beispielen verwendete 7-(-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt etwa 5 Wasser, man kann aber ehensogut auch wasserfreie 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden Die in den Beispielen verwendete 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt 8 Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.
  • Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist fUr die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Belang.
  • Mit "Ampicillin" ist denjenige α-Aminobenzylpenicillin, mit "Amoxicillin" dasjenige a-Amino-p-hyd-roxy-benzylpenicillin und mit '^Epicillin" desjenige α-Amino-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin mit der D- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
  • Nit "Cetalexin" ist diejenige 7-(a-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und mit "Cephaloglycin" diejenige 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph -em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
  • Die NMR-Spektrum der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben in CD3OD-Lösung aufgenommen.
  • Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern s = Singulett m = Multiplett d = Dublett AB = AB-System t = Triplett q = Quartett Die IR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-Suspensionen aufgenommen.
  • Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Vol. = Volumen DMF = Dimethylform-Gew.-Tle. = Gewichtsteile amid Vol.-Tle. = Volumenteile Äther = Diäthyläther Std. = Stunden Essigester = Essigsäureäthylester Stde. = Stunde Raumtemperatur = ca. 20 C THF = Tetrahydrofuran abs. = absolut Zers.-p = Zersetzungspunkt Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie Beispiel 1 2-Oxo-imidazolidin (31,5 Gew.Tle.) wird in 2n Schwefelsäure (1000 Vol.Tle.) gelöst, die Lösung auf 3-60C abgekühlt, innerhalb von 13 Min. die Lösung von Natriumnitrit (25,25 Gew.Tle.) in Wasser (50 Vol.Tle.) unter Rühren und weiterer Kühlung zugetropft, dann noch 1,5 Std.
  • im Eisbad nachgerührt und dann gereinigter Zinkstaub (55 Gew.Tle.) im Laufe von einer Stunde eingetragen. Es wird 0,5 Std. unter Eiskühlung und dann noch 1 Stde.
  • bei Raumtemperatur nachgerührt. Das nicht umgesetzte Zink wird dann abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen, zu den vereinigten Filtraten Benzaldehyd (35 Gew.Tle.) gegeben und 0,5 Std. kräftig gerührt. Das ausgefallene 1-Benzalimino-2-oxo-imidazolin wird dann abgesaugt und nach dem Trocknen (49,2 Gew.Tle.; Fp. = 194-200°C) aus Aethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute 41,4 Gew.Tle., Fp. = 2020C.
  • IR-Spektrum: 1720 cm-1(C=0).
  • berechnet: C 63,5 H 5,9 N 22,2 gefunden : C 64,1 H 5,7 N 22,7 Die Mischung von 1-Benzalimino-2-oxo-imidazolidin (11,7 Gew.Tle.) (siehe 1.1.), Benzol (120 Vol.Tle.) und Triäthylamin (13,8 Vol.Tle.) wird zum Sieden erhitzt und-dann die Lösung von Trimethylchlorsilan (10 Gew.Tle) in Benzol (50 Vol.Tle.) unter Rühren im Laufe von 1 Stde. zugetropft.
  • Es wird dann 5,5 Std. weiter im Sieden gehalten, das ausgeschiedene Triäthylammoniumhydrochlorid heiß abgesaugt und mit heißem Benzol gewaschen. Zu den abgekühlten, vereinigten benzolischen Filtraten wird die Lösung von Phosgen (6,2 Gew.Tle.) in Benzol (30 Vol.Tle.) gegeben. Man läßt über Nacht gut verschlossen bei Raumtemperatur stehen.
  • Mlttels eines trockenen Luftstroms wird dann überschüssig vorhandenes Phosgen größtenteils entfernt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin wird abgesaugt und getrocknet Ausbeute 8,9 Gew.-Tle., Ep. = 250-252° Zers.
  • IR-Spektrum: 1800 cm (-CO-C1) berechnet: C 52,5 H 4,0 Cl 14>1 N 16,7 gefunden : C 51,8 H 5,6 Cl :L4,6 N 16,8 Ampicillin (14 Gew.Tle.) wird in 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran (140 Vol.Tle.) suspendiert, mittels der eben nötigen Menge Triäthylamin in Lösung gebracht (pH dann 8,0), 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (7,8 Gew.Tle.) {siehe 1.2.) unter Rühren langsam eingetragen und dabei der pH durch entsprechende Zugaoe von Triäthylamin bei 7,0-7,8 gehalten. Anschließend wird SD lange nachgerührt als zur Aufrechterhaltung des angegebenen pH-Bereichs noch Triäthylamin zugegeben werden muß (ca. 1-2 Std.). Man verdünnt mit Wasser (200 Gol.Tle.3, stellte den pH auf 6,5 ein, dampft das Tetrahydrofuran im Vakuum weitgehend ab, wäscht diQ verbleibende wäßrige Lösung einmal im Scheidetrichter mit Aether, überschichtet sie dann mit Essigester und säure sie mittels verdünnter HC1 unter Rühren bis auf pH 2 an. Die organische Phase wird dann abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und nach Verdünnen mit dem gleichen Volumen Äther mit einer etwa l-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem Aether bis zum Aufhören einer Fällung versetzt. Das Natrium-6- {D-α-[( 2-oxo-3-benzallminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat wird abgesaugt, mit Aether und dann mit einer Mischung von Aether und Methanol (5-10 -) und Isopropanol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute 6,2 Gew.Tle., ß-Lactamgehalt 91 %.
  • Die Substanz enthält gemäß NMR-Spektrum noch 2,5 Mol H2O, Oil Mol Isopropanol und 0,04 Mol Natrium-2-äthyl-hexanoat.
  • Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt berechnet: C S1,.5 H 5,3 N 13,0 S 5,0 gefunden : C 50,9 H 5,2 N 12,9 S 5,1 NMR-Signale bei t = 2,1 - 2,8 (11H); 4,3 - 4,65 (3H); (i.CD3OD) 5,8 (1H); 6,1-6,35 (4H) und 8,3 - ppm (6H) IR-Spektrum (CarbonylbereichY: 1770, 1730, 1665, 1610 und (in Paraffinöl) 1540 cm 1 Dieses Penicillin wird in der unter 1.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin-Trihydrat (6,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (3,6 Gew.Tle.) (siehe 1.2.) hergestellt. Beim Ansäuern der wäßrigen Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure (etwa 20 Gew.-%) auf pH 1,5 wird ein Teil der freigesetzten Penicillinsäure nicht vom Essigester aufgenommen. Dieser Teil wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 5,2 Gew.Tle.). Aus der Essigesterphase kann dann noch Penicillin-Natriumsalz mit Natrium-2-äthyl-hexanoat (Ausbeute: 1,4 Gew.Tle.) gefällt werden.
  • 6-{D-α-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamino}-penicillansäure Ausbeute : 5,2 Gew.Tle.
  • ß-Lactamgehalt (jodometrisch): 81 % (aus NMR-Spektrum): 89 % Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 3,4 Mol H2° und 0,5 Mol Aether pro Mol Substanz. Berücksichtigt man dieses bei den berechneten Analysenwerten, so findet man: berechnet: C 51,2 H 5,9 N 12,4 S 4,7 gefunden : C 50,7 H 5,5 N 12,8 5 4,8 NMR-Signale bei # = 2,2 - 3,3 (10H); 4,3 - 4,65 (3H); (i.CD30D) 5,7 (1H); 6,15 - 6,4 (4H) und 8,35 - 8,6 ppm (6H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1780, 1740 (Schulter), (in Paraffinöl) 1725, 1645, 1520 cm-1.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-benzalamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat Ausbeute: 1,4 Gew.Tle.
  • ß-Lactamgehalt (jodometrisch): 96 % (aus NMR-Spektrum): 87 % Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 2,5 Mol H2O und 0,25 Mol Natrium-2-äthylhexanoat pro Mol Substanz (außerdem eine unbekannte, aus dem verwendeten Amoxil stammende Verunreinigung unbeka-nnter Menge). Berückslchtigt man die identifizierten Beimengungen bei den berechneten Analysenwerten, so -ergibt sich: berechnet: C 50,6 H 5,2 N 12,2 S 4,6 gefunden : C 51,2 H 6,0 N 11,7 S 4,5 NMR-Signale bei L = 2,1 - 3,3 -(lOH); 4,4 - 4,7 (3H); .5,8 (1H); (i.CD3OD) 6,1 - 6,4 (4H) und 8,3 - 8,6 ppm (6H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1735, 1670, 1600 (in Paraffinöl) und 1560-1520 cm 1.
  • Dieses Penicillin wird in der unter 1.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (1,1 Gew.Tle.) hergestellt.
  • Ausbeute: 1,7 Gew.Tle. Natriu-6-[D-α-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazol-1-yl)-carbonylamino]-cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido} -penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt (jodometrisch) von 90 %, (aus dem NMR-Spektrum abgeleitet : 91 %).
  • Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 2,5 Mol H2O und 0,072 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden Analysenwerten berücksichtigt: berechnet: C 51,2 H 5,4 N 13,0 ER 4,9 gefunden : C 50,9 H 5,7 N 13,6 S 4,6 NMR-Signale bei Z = 2,0-2,65(5H); 490(1H); 4,25(211); (4. CD3OD) 4,45(2H); 4,95(1H); 5,75(1H); 6,0-6,3(4H); 7,1-7,4(4H) und 8,25-8,5 ppm (6H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich); 1765, 1730, 1660, 1600 (in Paraffinöl) und 1530 cm-1.
  • Q = H, Na 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat werden in 50 ml 8o-proz. wässrigem THF suspendiert und wie in Beispiel 1.3 mit 12,6 Gew.Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure (z. B.
  • 2 n HCl) fällt 7-[D-α-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin 1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure aus (1,0 Gew.Tle., entsprechend 61,4%). Es wird in 3 Vol.Tln. Dimethylacetamid gelöst, mit 3 Vol.Tln. einer methanolischen 1 m Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung versetzt und unter Rühren zu 30 Vol.
  • Tln. eines 10 : 1-Gemisches aus Aether/Methanol gegeben, wobei 1,7 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-Oxo-3-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zer -p. 180-1850C ausfallen.
  • Die Essigester-Phase wird wie in Beispiel 1.3 aufgearbeitet, wobei weitere 0,9 Vol.Tle. (entsprechend 28,0%) des Natriumsalzes gewonnen werden.
  • C29H27N5NaO8S # H2O ber.: C -52,72 H 4,42 N 12,71 S 4,85 gef.: 52,5 4,9 12,2 4,6 IR (KBr): 1760, 1725, 1670, 1605, 1520 cm-1.
  • NMR(CD5OD/D2O): 7,75 und 7,40 (m,llH), 5,75 (d,lH), 5,57 (s,lH), 5,00 (d,lH), 4,87 (überlagert von dem Signal der austauschbaren Protonen), 3,82 (m, 4H), 2,08 (s, 3H) d.
  • Die Signale der C-2-Protonen sind vom CD3OD-Lösungsmittelpeak überlagert.
  • Der ß-Lactamgehalt liegt zwischen 80-85%.
  • Beispiel 2 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriunnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 1.1. verarbeitet und mit 23,2 Gew.Tln. 4-Chlorbenzaldehyd über Nacht gerührt.
  • 20,5 Gew.Tle. 1-(4-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 233-2350C.
  • C10H10ClN3O ber.: C 53,70 H 4,51 N 18,79 C1 15,85 gef.: 53,9 4,5 18,7 16,0 IR(KBr): 3250, 3130, 1735, 1705, 1595 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,66 und 7,45 (AB,4H), 7,60 (s,lH), 7,15 (s,breit,lH), m, zentriert bei 3,6 (4H)#.
  • Zu einer siedenden Lösung von 21,4 Gew.Tln. 1-(4-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 31,0 Gew. Tln. Triäthylamin in 240 Vol.Tln. absolutem Dioxan wird innerhalb von 1 Stde. unter Rühren eineösung von 31,0 Gew.
  • Tln. Trimethylchlorsilan in 100 s. , Dioxan getropft.
  • Anschließend wird über Nacht am Rückfluß erhitzt, heiß vom ausgeschiedenen Triäthylammoniumhydrochlorid abgesaugt, mit heißem Dioxan gewaschen und nach dem Abkühlen mit einer Lösung von 9,9 Gew.Tln.Phosgen in 60 Vol.Tln.
  • abs. Dioxan versetzt. Nach 12-stdg. Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Phosgen mittels trockener Luft ausgeblasen. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus abs. Acetonitril umkristallisiert. 8,9 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zers. -p. 188-1920C.
  • IR (Paraffinöl): 1800, 1700 cm-1 7,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80 Vol-X, wäßrigem THF werden mit 2,8 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 1,4 Gew.Tle. Natrium-6-[D-α-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillinat vom Zerp.-p.
  • 210-50C mit einem ß-Lactamgehalt von 87.
  • IR(Br): 1760, 1725, 1665, 1595 cm 1.
  • NMR (CD3OD): 7,6-7,2 (m,lOH), 5,60 (s,lH), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,lH), 3,80 (breites s,4H), 1,57 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) #.
  • 2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-X THF werden mit 3,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.5.
  • umgesetzt. Man erhält 0,4 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2 oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino] cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido}-penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt von 92%.
  • IR(KBr): 1770, 1730, 1670, 1605 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,78 (s,lH), 7,76 und 7,36 (AB,4H), 5,95 (m, lH), 5,72 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,95 (s,breit,4H), 2,75 (s, breit,4H), 1,65 (s,3H), 1,58 (s,3H) S.
  • Q =H,Na 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF werden mit 3,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 0,6 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α[(2-Oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino/-phenylacetamidoS 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat mit einem ß-Lactamgehalt von 80-85%.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1595 cm-1.
  • NMR (CD5OD): 7,7 und 7,4 (m,lOH), 5,65 (d,lH), 5,60 (s,lH), 5,0-4,8 m (überlagert von dem Signal der austauschbaren Protonen) 3,88 und 3,70 (überlagerte Multipletts), 2,03 (s, 3H)# C29H29ClN6NaO3S 1 1/2 H20 . 1/4 Dimethylacetamid ber.: C 50,25 H 4,22 N 11,72 S 4,48 gef.: 50,1 4,5 11,1 5,4 6,3 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigen THF werden mit 2,9 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 4,6 Gew.
  • Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat vom Zers.p. 220-40C.
  • IR (KBr) : 1775, 1730, 1670, 1615 cm-1.
  • NMR (CD3OD) : 6,7-8,0 (9 H), 5,4-5,6 (3 H), 4,95 (3 austauschbare H), 4,15 (1 H), 3,80 (4 H), 1,58 (3 H), 1,52 (3 H)#.
  • C27 H26 C1 N6 Na 07 S 2 H20 ber. : C 48,18 H 4,49 N 12,49 S 4,77 gef. : C 48,7 H 5,1 N 12,6 S 4,5 Beispiel 3 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle.Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 22,4 Gew.Tln. 4-Methoxybenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 15,8 Gew.Tle. l-(4-Methoxy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 179-1810C.
  • IR(KBr): 3250, 3130, 1725, 1700, 1605 cm 1.
  • NMR(dõ-DMSO): 7,56 und 6,92 (AB,4H), 7,52 (s,lH), 7,04 (s,lH), 3,72 (s,3H), m zentriert bei 3,52 (4H)&.
  • C11H13N3O2 ber.: C 60,27 H 5,97 N 19,17 gef.: 60,3 5,9 18,9 Zu einer siedenen Lösung von 13,6 Gew.Tln. l-(4-Methoxy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 27,6 Vol.Tln. Triäthylamin in 120 Vol.Tln. abs. Benzol wird eine Lösung von 20,0 Gew.Tln. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.Tln.abs.
  • Benzol getropft und wie in Beispiel 1,2. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin vom Fp.
  • 204-2080C.
  • IR(Paraffinöl): 1800 cm-1.
  • 6,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 Vol.-THF und 2,4 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel1.3. umgesetzt. Man erhält 4,5 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-£4-methoxYj-benzalimino-imidazolidin-l-yl) -carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 213-2230C mit einem P-Lactamgehalt von 87%.
  • IR(KBr): 1770, 1730, 1675, 1605 cm-1.
  • NMR(CD3OD): 7,60 und 6,85 (AB,4H), 7,4 (m,5+lH), 5,60 (s,lH), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,lH), 3,72 (s, 3H), 3,63 (breites s,4H), 1,55 (s,3H), 1,50 (s,3H)#.
  • 2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.Tln.8o Vol. -% THF- werden mit 2,1 Gew.Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.5, umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew.Tle. Natrium-6%-a-2-oxo-3-{4-methoxy}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino-cyclohex-1,4-dienyl(l)-acetamidoi penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt von 68%.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,60 und 6,85 (AB,4H), 7,40 (s,dem AB-System Uberlager,lH), 5,90 (breites s,lH), 5,67 (s, 2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,77 (breites s, 4H), 2,72 (breites s,4H), 1,65 (s, 3H), 1,57 (s, 3H)#.
  • Q = H, Na 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF suspendiert werden mit 1,41 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Beim Ansäuern fällt 7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzal imino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino-phenylacetamido -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (1,2 Gew. Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 1,9 Vol.Tln. einer lm Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung zu Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino-phenylacetamidoi 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat umgesetzt wird (0,7 Gew.Tle).
  • Die Essigesterphase wird wie in Beispiel 1.3. aufgearbeitet, wobei weitere 1.6. Gew.Tle. des Natriumsalzes vom Zers.-p.
  • 220-2300mit einem ß-Lactamgehalt von 80% gewonnen werden.
  • IR(KBr'): 1770, 1730, 1660, 1610 cm-1.
  • NMR(CD3OD/D20): 7,55 und 6,85 (AB,4H), 7,40 (s,dem AB-System überlagert,lH), 5,67 (d, 1H), 5,47 (s,lH), 5,15-4,85 (m. überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (breites s, 4H), 2,05 (s,3H)&.
  • C50H29N6NaO9S # H2O 690,6 ber.: C 52,18 H 4,52 N 12,17 S 4,65 gef.: 51,9 4,4 11,8 5,1 Beispiel 4 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 24,9 Gew.Tle.
  • 4-Nitrobenzaldehyd werden wie in Beispiel 201. umgesetzt.
  • Das entstandene 1-(4-Nitro) -benzalimino-2-oxo-imdazolidin wird durch Kochen mit Aethanol von Verunreinigungen befreit; 37,6 Gew.Tle. vom Fp. 265-2670C.
  • IR(KBr): 3430, 3260, 1720, 1595, 1570 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 8,20 und 7,88 (AB,4H), 7,68 (s,lH), 7,37 (breites s,lH), m, zentriert bei 3,65 (4H)#.
  • ber.: C 51,28 H 4,31 N 23,92 gef.: 51,2 4,3 23,9 8,8 Gew.Tle. 1-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin, 12,0 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Das 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino -imidazolidin wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 2,6 Gew.Tle. vom Zers.-p.
  • 188-1920C.
  • IR(Paraffinöl): 1800, 1760, 1700 cm-1.
  • 6,8 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 V°l.-X wäßrigem THF werden mit 2,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 3,0 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-nitro}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p.
  • 220-50C mit einem 0-Lactamgehalt von 98%.
  • IR(KBr): 1765, 1730,1670, 1600 cm 1.
  • NMR(CD5OD): 8,30 und 7,96 (AB-System,4H), 7,81 (s,lH), m zentriert bei 7,45 (5H), 5,64 (s,lH), 5,57 (q,2H), 4,20 (s,lH), 3,88 (breites s, 4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3HS C27H26N7NaO8S, 2.5 H2O ber.: C 47,93 H 4,62 N 14,50 S 4,74 gef.: 47,7 4,3 14,4 4,8 6,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.Tln.
  • 80-proz. wäßrigen THF werden mit 4,4 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 3.5. umgesetzt. Man erhält 9,3 Gew.Tle.
  • Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-nitro}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3 acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers . p. 220-50C.
  • IR (KBr) : 1760, 1730, 1660, 1605 cm C29 H26 N7 Na O10 S . 2 H20 ber. : C-48,13 H 4,19 N 13,56 S 4,42 gef. : C 48,0 H 4,1 N 13,4 S 4,4 Beispiel 5 12,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 10,1 Gew.Tle. Natriumnitrit und 21,8 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 17,3 Gew.Tln. 4-Cyanobenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 26,2 Gew.Tle. 1-(4-cyano)-benzal imino-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Aethanol und Aether von Verunreiniguggen befreit wird. Fp. 265-267°C.
  • (IR(KBr): 3210, 3120, 2220, 1720, 1590 cml NMR(d6-DMSO): 7,88 (s,4H), 7,66 (s,lH), 7,30 (breites s, 1H), m zentriert bei 3,7 (4H)#.
  • ber. :C61,68 H 4,71 N 26,15 gef. 59,8 4,6 25,9 7,5 Gew.Tle. 1-(4-Cyano)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 60 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 12,OGew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.Tln. abs.
  • Dioxan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 4,7 Gew.Tle. vom Fp. 260-2640C.
  • IR (Paraffinöl): 1800 cm-1 ber.: C 52,09 H 3,28 N 20,25 C1 12,82 gef.: 52,0 3,3 20,3 12,5 7,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln.8o Vol.-« wäßrigem THF werden mit 2,7 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.Tle. Natrium-5-{D-α-[(2-oxo-3-{4-cyno}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 225-2300C mit einem ß-Lactamgehalt von 88%.
  • IR(KBr): 2220, 1770, 1730, 1665, 1600 cm-1.
  • NMR(CD3OD): 7,95-7,20 (10H), 5,56 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,12 (s,lH), 3,87 (breites s,4H), 1,57 (5, 3H), 1,48 (s, 3H)#.
  • C28H26N7NaO6S # 2,5 H2O ber.: C 51,21 H 4,76 N 14,93 gef.: 51,6 4,9 14,4 Beispiel 6 Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.1. beschriebenen Weise - allerdings in einem l:l(Vol.)Wasser-Dichlormethan-Gemisch - aus 15,8 Gew.Tln. Imidazolidon und 31,0 Gew.Tln.
  • 4-Methylsulfonylbenzaldehyd hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert.
  • Ausbeute : 9,2 Gew.Tle. 1-(4-Methylsulfonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, Fp. = 2640C.
  • NMR-Signale bei?'= 2,0 (4H), 2,2 (1H), 5,9-6,65 (4H) und 6,7 ppm (3H).
  • ber. :C 49,4 H 4,9 N 15,7 0 18,0 S 12,0 gef.: 48,6 5,0 15,7 18,3 12,1 Diese Substanz wird in der im Beispiel 1,2. beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.Tln. l-(4-Methylsulfonyl)-benzalimino- 2-oxo-imidazolidin hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan und Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 5,4 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl) benzalimino-imidazolidin.
  • Fp.= 208-213°C.
  • ber.:C 43,7 H 3,6 C1 10,8 N 12,8 S 9,7 gef.: 43,8 4,9 10,2 12,5 9,5 Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (1,6 Gew.Tle.) hergestellt. Dabei fällt die Penicillinsäure als in Wasser und Essigester unlöslicher kristalliner Niederschlag aus (1,6 Gew.Tle.). Diese Penicillinsäure wird in wenig Dimethylformamid gelöst, die berechnete Menge Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung (in methanolhaltigem Aether) zugegeben und das Natriumsalz des Penicillins durch Eingießen in viel Aether ausgefällt.
  • Ausbeute: 0,85 Gew.Tle. D-α-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin-Natrium.
  • t3-Lactamgehalt : 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,5 Mol Wasser, 0,2 Mol Essigester, 0,25 Mol Dimethylformamid und 0,15 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt : ber.:C 49,1- H 5,1 N 11,6 S 8,5 gef.: 48,5 4,8 11,8 8,4 NMR-Signale bei t= 2,05 (4H), 2,2 (1H), 2,2-2,8 (5H), 4,3-4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) und 8,2-8,7 ppm (6H).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3.
  • beschriebenen Weise aus Amoxicillin (1,5 Gew.Tle.) und 1 Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimrnoimidazolidin (1,18 Gew.Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.Tle.) und dann als Natriumsalz erhalten. Ausbeute : 2,0 Gew.Tle. D-α-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin-1-yl)]-carbonylamino}-p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium.
  • P-Lactamgehalt : 85%.
  • Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,0 Mol Wasser, 0,25 Mol Essigester, 0,7 Mol Dimethylformamid und 0,08 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt.
  • ber.:C 47,4 H ,1 N 11,7 S 8,0 gef.: 47.,2 5,0 11,1 7,9 NMR-Signale bei t= 2,1 (4H), 2,2 (1H), 2,5-3,3 (4H), 4,35-4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) und 8,2-8,7 ppm (6H).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3.
  • beschriebenen Weise aus Epicillin (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulY'onyl)benzaliminoimidazolidin (0,94 Gew.Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.Tle.) und dann als Natriumsalz erhalten. Ausbeute : 1,6 Gew.Tle.
  • D-α-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin-Natrium.
  • -Lactamgehalt : 81%.
  • Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,0 Mol Wasser, 0,3 Mol Essigester, 0,4 Mol Dimethylformamid und 0,12 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berückstichtigt; ber.:C 47,3 H 5,5 N 11,3 S 8,1 gef.: 46,9 5,5 11,3 8,1 NMR-Signale bei #= 2,0(4H). 2,15 (1H), 4,0 (1H), 4,25 (2H), 4,45 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H), 5,8-6,3 (4H), 6,8 (3H), 7,0-7,4 (4H) und 8,2-8,7 ppm (6H).
  • Dieses Cephalosporin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3. beschriebenen Weise aus Cephaloglycin (1,5 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (1,0 Gew.Tle.) teilweise zunächst als kristalline Säure (in Essigester und Wasser ungelöster Teil) (1,0 Gew.Tle.) und teilweise gleich als Natriumsalz (in Essigester gelöster Teil und daraus als Natriumsalz gefällt) (0,75 Gew.Tle.) erhalten. Aus der Penicillinsäure wird dann, wie im Beispiel 6.3. beschrieben, noch weiteres Natriumsalz hergestellt. Gesamtausbeute: 1,85 Gew.Tle. 7-D-α#{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzaliminoimidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-phenylacetamido#-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • #-Lactamgehalt: 84%.
  • Dieses Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,7 Mol Wasser, 0,4Mol Dimethylformamid, 0,4 Mol Essigester und 0,16 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.:C 47,4 H 4,6 N 10,5 S 7,5 gef.: 47,3 4,2 10,8 8,1 NMR-Signale bei #= 2,1 (4H), 2,25 (1H), 2,5-2,9 (5H), 4,3-4,6 (2H), 5,05-5,3 (3H), 6,0-6,3 (4H), 6,7 (2H), 6,9 (3H) und 8,0 ppm (3H).
  • Beispiel 7 7.1.
  • 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 18,5 Gew.Tle.
  • Thiophen-2-aldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt.
  • Das entstand l-(Thiophen-2-aldimino) -2-oxo-imidazolidin wird durch Kochen mit Aethanol von Verunreinigungen befreit oder aisDimethylformamid umkristallisiert. 22,4 Gew.
  • Tle. vom Fp. 263-2650C.
  • IR(KBr): 3240, 1705 (breit) cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,88 (s,lH), 7,3-7,0 (heteroaromat.Protonen, sowie NH,4H), m,zentriert bei 3,6 (4H).
  • ber. :C 49,22 H 4,65 N 21,52 S 16,42 gef.: 49,4 4,6 21,4 16,1 9,8 Gew.Tle. 1-(Thiophen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, 16,2 Gew.Tle. Triäthylamin, lF,l Gew.Tle. Trimethylchlorsilan und 5,1 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zersp.
  • 184-1880C.
  • IR (Paraffinöl): 1830, 1720, cm-1.
  • Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht stört, nicht entfernt wurde.
  • 2,6 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino) T imidazolidin und 4,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 40 Vol.
  • Tln. 80 Vol.-» wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3.
  • umgesetzt. Man erhält 0,4 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino] phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 210-2200C mit einem ß-Lactamgehalt von 89%.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,90 (s,lH), 7,5-6,8 (aromat.und heteroaromat.
  • Protonen, 8H), 5,51 (s,mit überlag. m um 5,4 von zusammen 3H), 4,12 (s,lH), 3,79 (breites s, 4H), 1,57 (s,3H), 1,48 (s,3H)5.
  • C25H25N6NaO6Sz , 2,4 H20 . 0,25 Aether ; 656,1 ber.: C 47,60 H5,00 N 12,81 S 9,79 gef.: 47,6 5,5 12,4 10,0 2,6 Gew. Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin und 2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40Vol.Tln.
  • 80 Vol.% wäßrigen THF werden wie in Beispiel 1,5 umgesetzt. Man erhält 0,8 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo 3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino] cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido}-penicillanat vom Zersp.
  • cyclohex-1,4-dienyl(1 ß-Lactamgehalt von 89%.
  • IR(KBr): 1770, 1730, 1665, 1605 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 8,00 (s, 1H), 7,5-7,0 (heteroaromat. Protonen, 3H), 5,95 (breites s, 1H), 5,70 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,86 (breites s, 4H), 2,73 (breites s, 4H), 1,64 (s,3H), 1,5 (s, 3H)#.
  • C25H27N6NaO6S2 # 2H2O, 530,6 ber.: C 47,61 H 4,95 N 13,52 S 10,16 gef.: 47,6 5,1 13,0 10,2 Q=H,Na 1,50 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin und 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln.8o Vol.-% THF werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt.
  • Beim Ansäuern fällt 7-{D-α-[(2-Oxo-3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (0,6 Gew.Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 3 Vol.Tln. einer 1 m Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung zu Natrium-7-{D-α-[( 2-oxo-3-Whiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbon5rlaminoJ-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat umgesetzt wird. Der ß-Lactamgehalt liegt bei 75-80%.
  • IR(EBr): 1755, 1720, 1660, 1600 cm 1.
  • NMR(CD30D): 7,95 (s,lH), 7,5-6,8 (aromat. und heteroaromat.
  • Protonen, 8H), 5,75-5,00 (m,3H), 4,8 (berlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,82 (breites s, 4H), 2,00 (s, 3H)# Beispiel 8 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tie.Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 15,8 Gew.Tle.
  • Furan-2-aldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt.
  • Man erhält 17,5 Gew.Tle. l-Furylidenamino-2-oxoimidazolidin vom Fp. 218-220°.
  • IR(KBr): 3200, 3110, 1715, 1585 cm-1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,70 (m,lH), 7,50 (s,lH), 7,15 (breites 5 1H), 6,50-6,75 (m,2H),m,zentriert bei 3,55 (lsH) ber.: C 53,63 H 5,06 N 23,45 gef.: 53,7 5,0 23,2 11,5 Gew.Tle. 1-furylidenamino-2-oxo-imidazolidin, 10,0 Gew.Tle. Triäthylamin, 13,2 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan und 6,2 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält 3,8 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin vom Zersp. 130°C.
  • IR (Paraffinöl): 1800, 1700 cm-1.
  • Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht stört, nicht entfernt wurde.
  • 6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin und 20,4 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 200 Vol.Tln. 80 Vol.-% wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminophenylacetamidof penicillanat vom Zersp.
  • 200-2070C mit einem P-Lactamgehalt von 81%.
  • IR(KBr): 1760, 1715, 1660, 1600 cm-1 NMR(CD3OD): 7,60 (s,lH), 7,50-6,35 (aromat.u.heteroaromat.
  • Protonen, 8H), 5,55 (s, 1H), 5,40 (q, 2H), 4,12 (s, 1H), m, zentr. bei 3,75 (4H), 1,55 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) #.
  • C24H25N6Nao7s # 1,5 H20 0,25 Aether ber.: C 49,22 H 5,04 N 13,76 S 5,26 gef.: 49,5 4,8 13,5 5,2 10,0 Gew.Tle.Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz.
  • wäßrigem THF und 6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Beim langsamen Ansäuern mit 0,1 N HCL bei 5-100C fallen 13,1 Gew.Tle. kristalline Säure (&--H) aus. Diese wird in 500 Vol.Tln. Aceton gelöst, von geringen Anteilen Unlöslichem abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 120 Vol.Tln. Wasser suspendiert und bis zur Auflösung mit 1,5 N Natronlauge versetzt, wobei der pH zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wird. Es wird filtriert, mit 940 Vol.Tln. Aceton, dann mit 190 Vol.Tln. Essigester versetzt und anschließend durch Zutropfen von 380 Vol.Tln. Aether das Natriumsalz gefällt. Man erhält 7,8 Gew.Tle. kristallines Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 215-2200C mit einem ß-Lactamgehalt von 95%.
  • IR (KBr) : 1765, 1i30, 1670, 1615, 1530, 1480, 1390, 1265, 1230, 1020, 740, 695 cm-1.
  • NMR (D2O/CD3OD) : 7,50 (s,2 H), 7,30 (s,5 H), 6,65 (1 H), 6,45 (1 H), 5,56 (d, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,91 (Pseudo-d, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (6 H), 2,03 (s, 3H) #.
  • C27 H25 N6 Na Og S # H2O ber. : C 49,84 H 4,18 N 12,91 S 4,92 gef. : C 49,4 H 4,6 N 12,9 S 4,9 9,4 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( furan-2-aldimino) -imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält (0,1 Gew.Tle.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat.
  • IR (KBr) : 1775, 1730, 1670, 1615 cml.
  • NMR (CD3OD)- : 7,7-6,6 (8 H), 5,5 (3 H), 4,18 (s, 1 H), 3,90 (s,4 H), 1,58 (s,3 H), 1,50 (s,3 H)g.
  • Beispiel 9 18,9 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 15,2 Gew.Tle.Natriumnitrit und 33,2 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 29,1 Gew.Tln. 2-Chlorthiophen-5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 36,0 Gew.Tle. l-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Aethanol und Aether gereinigt wurde. Fp. 194-1970C.
  • IR(KBr): 3260, 1700 (breit), 1580, cm 1.
  • NMR (d6-DMSO): 7,92 und 7,78 (s,zusammen lH,syn- und anti-- Form), 7,16 und 7,10 (AB mit überlagertem NH, 3H), m,zentriert bei 3,6 (4H)#.
  • ber.: C 41,84 H 3,51 N 18,28 S 13,96 gef.: 41,9 3,8 18,0 14,3.
  • 8,6-Gew.Tle. 1-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin und 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 60 Vol.Tln. abs.Dioxan sowie 12,o Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.Tln.abs.
  • Dioxan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werde wie in Beispiel 2.2.
  • umgesetzt. Der nach dem Austreiben des Uberschüssigen Phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 5,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2oxo-3-(2 chlor-thiophen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zers. p 215-220°C.
  • IR(Paraffinöl): 1800 cm 1.
  • 13,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 140 Vol.Tln.8o Vol.
  • wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3( 2-Chlorthiophen-5-aldimino) -irnidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 7,5 Gew.Tle.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-Oxo-3-{chlorthiophen-5-aldimino}-imidazolidin-1-yl)carbonylamino]-phenylacetamido}-peni cillanat vom Zers.-p 215-2250C mit einem ß-Lactamgehalt von 90%.
  • IR(KBr); 1765, 1730, 1670, 1605 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,77 (s,lH), m,zentriert bei 7,32 (5H), 7,06 und 6,83 (AB,2H), 5,55 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,13 (s,lH), 3,77 (breites s,4H), 1,56 (s, 3H), 1,48 (s,3H) 6.
  • C25H24ClN6NaO6S2 # 1H2O # 1/4 Aether ber.: C 47,10 H 4,33 N 12,68 S 9,68 C1 5,35 gef.: 47,0 4,2 12,5 9,5 4,9.
  • 2,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol.Tln.
  • 80-proz. THF werden mit 1,7 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,5 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[( 2-oxo-3f2-chlorthiophen-5-aldimino;-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
  • IR (KBr) : 1760, 1730, 1670, 1600 cml.
  • NMR (CD3OD/D20) : 7,87 (s,l H), 7,50 (s,5 H), 7,18 (d,l H), 6,93 (d,l H), 5,65 (d, 1 H), 5,53 (s,1 H), 5,05 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,83 (6 H), 2,10 (s,3 H)#.
  • C27 H24 Cl N6 O6 S2 # H2O ber.: C 46,26 H 3,74 N 11,99 S 9,14 C1 5,07 gef.: C 46,3 H 3,9 N 11,9 S 9,5 C1 5,0 Beispiel 10 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle.Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 31,5 Gew.Tln. 3-Bromthiophen-5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 41,2 Gew.Tle.
  • 1-(3-Bromthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Aethanol und Aether gereinigt und aus DMF umkristallisiert wird.
  • Fp. 253-2550C.
  • IR(KBr): 3230, 1710. cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,77 (s,lH), 7,60 (s,lH), 7,28 (s,lH), 7,24 (s,lH), m,zentriert bei 3,6 (4H).
  • ber. :C 35,04 H 2,93 N 15,33 S 11,70 Br 29,15 gef.: 34,7 2,9 15,5 11,8 29,1.
  • 12,2 Gew.Tle. 1-(3-Bromthiophen-5-aldimino)-2-oxoimidazolidin und 14,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 120 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 14,0 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.Tln. abs. Dioxan und 4,6 Gew.Tle.
  • Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Der nach dem Austreiben des überschüssigen Phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit abs. Aether verrieben und abgesaugt. Man erhält 7,5 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 3-bromthiophen-5-aldimano )-imidazolidin vom Fp. 165-170, das noch einen Teil Ausgangsmaterial enthält.
  • IR (Paraffinöl): 1780, 1690cm-1.
  • 6,5 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 Vol.% wäßrigem THF und 2,7 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,2 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen- 5-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamide}-penicillanat vom Zers.-p. 210-220°C mit einem ß-Lactamgehalt von 85%.
  • IR(KBr): 1765, 1730, 1675, 1610 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,83-7,20 (8H), 5,53 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,12 (s,lH), 3,78 (breites s,4H), 1,55 (s, 3H) 1/84 (s, 3H)#.
  • 6,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 4,2 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldimino]-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 190-5°C.
  • IR (KBr) : 1760, 1725, 1670, 1605 cm-1.
  • C27 H24 Br N6 Na Q S2 . HaO ber.: C 43,50 H 3,52 N 11,28 S 8,59 gef.: C 43,8 H 3,8 N 10,8 S 8,1 7,5 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln.
  • 80-proz. wäßrigem THF werden mit 6,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 4,3 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldiminoR-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-4-hydroxyphenylacetamidpenicillanat.
  • IR (KBr) : 1760, 1720, 1670, 1605 cm 1.
  • NMR (CD5OD): 7,80 (s, 1H), 6,6-7,4 (6H), 5,5 (m, 3H), 4,12 (s,l H), 3,78 (s,breit,4 H), 1,54 (s,3 H), 1,48 (s,3 H)#.
  • C25 H24 Br N6 Na 07 S2 # H2O ber. : C 41,50 H 3,91 S 8,84 gef. : C 41,7 H 4,3 S 8,3 Beispiel 11 Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (21 Gew.Tle.) in 1 n Natronlauge (150 Vol.Tle.) wird bei 200C unter Rühren Zimtaldehyd (18,5 Gew.Tle.) gegeben, anschließend 90 FIin. bei der gleichen Temperatur nachgerührt und dann 16 Std. stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über P4 °10 getrocknet.
  • Ausbeute : 29,9 Gew.Tle.
  • Fp. = 209-2100C (Koflerbank) Die Substanz enthält noch 0,28 Moläquivalente Wasser.
  • Dieses ist bei den folgenden berechneten Analysenwerten berücksichtigt ber. : C 65,4 H 6,1 N 19,1 gef. : C 65,5 H 6,1 N 19,1 Zur Mischung von l-(Cinnamyliden-amino ) 2-oxo-imidazolidin (10 Gew.Tle.), Benzonitril (50 Vol.Tle.) und Triäthylamin (7,7 Vol.Tle.) wird unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von Phosgen (4,3 Vol.Tle.) in Benzonitril (15 Vol.Tle.) zugetropft. Anschließend wird unter wieterer Kühlung 4,5 Std. nachgerührt.
  • Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, in ca. 30 Vol.Tin. Dichlormethan 2 Std. bei 200C gerührt, wieder abgesaugt und dann im Exsiccator über P4O10 getrocknet.
  • Ausbeute : 8,2 Gew.Tle.
  • Fp. =-227-2300C (Koflerbank) Die- Substanz enthält noch Triäthylaminhydrochlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht stört.
  • IR-Spektrum (-CO-C1) : 1800 cm 1 (i.Paraffinöl). Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.
  • Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cynnamylidenamino)-imidazolidin (2,06 Gew.Tle.; Ueberschuß wegen des in der Substanz noch vorhandenen Triäthylamins) hergestellt.
  • Ausbeute : 2,1 Gew.Tle. Natrium-D-- g2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino] benzylpenicillin.
  • -Lactangehalt : 82%.
  • Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,6 Moläquivalente H20 und 0,56 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 53,6 H 5,6 N 11,2 S 4,3 gef.: C 53,6 H 5,6 N 10,8 S 4,3 NMR-Signale bei #= 2,3-3,2 (13 H), 4,45 (1 H), 4,45-4,75 (AB, 2 H), 5,9 (1 H), 6,1-6,4 (4 H), 8,5 (3 H) und 8,55 ppm (3 H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) ; 1770, 1730, 1670, 1610 und 1525 cm (in Paraffinöl).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin-Trihydrat (1,5 Gew.
  • Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cynnamyliden-amino)-imidazolidin (1,49 Gew.Tle.) hergestellt.
  • Ausbeute : 1,3 Gew. Tle. Natrium-D-oc-E2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-1-yl) -carbonylaminoj-p-hydroxy-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt: 88%, Das Penicillin enthält 1,5 Moläquivalente H20 und 0,36 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat (nach NMR-Spektrum). Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.: C 53,6 H 5,2 N 11,8 S 4,5 gef.: C 53,6 H 5,7 N 11,7 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770, 1740, 1670,1615 (in Paraffinöl) und 1555-1520 cm 1.
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,5 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,77 Gew.Tle.; Ueberschuß, da es noch Triäthylamino-hydrochlorid enthielt) hergestellt.
  • Ausbeute : 1,6 Gew.Tle. Natrium-D-oc-E2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino-]-α-(1,4-cyclohexadien-l-yl)-me-thylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt: 82%.
  • Das Penicillin enthielt nach dem NMR etwa 2 Moläquivalente Wasser und 0,36 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.: C 54,0 H 5,6 N 11,8 S 4,5 gef.: C 54,0 H 5,7 N 11,7 S 4,5 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1772, 1730,1670, 1610 (in Paraffinöl) und 1530 cm 1.
  • NMR-Signale bei #= 2,25-3,15 (8 H), 4,05 (1 H), 4,3 (2 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,05-6,4 (4 H), 7,15-7,45 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,46 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin wird entsprechend der für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise aus Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,08 Gew.Tle.; Ueberschuß, da die Substanz noch Triäthylaminhydrochlorid enthält) hergestellt. Dabei wird nach Entfernen des Tetrahydrofurans bei pH 7,0 ein in Wasser und Essigester unlöslicher Niederschlag abgesaugt, der mit einer Mischung von Essigester und Wasser vom pH 2,0 verrührt wird. Nach dem Absaugen wird mit 10 Vol.Tln. Dimethylformamid verrührt, von Ungelöstem abgesaugt und nach Verdünnen des Filtrats mit 150 Vol.Tln. Aether das Natriumsalz gefällt.
  • Ausbeute : 0,5 Gew.Tle. 7-{DA 2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-l-yl) -carbonylaminoj-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 80%.
  • Dieses Cephalosporin enthält nach dem NMR etwa 3 Moläquivalente Wasser und 0,65 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenwerten berücksichtigt ber. : C 52,3 H 5,4 N 10,1 S 3,-9 gef. : C 52,4 H 5,6 N 10,3 S 3,8 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770, 1730, 1668, 1612 (in Paraffinöl) und 1540 cm 1.
  • NMR-Signale bei r= 2,1-2,9 (13 H), 3,9-4,3 (2 H), 4,75-(i.deut.DMF) 5,1 (3 H), 4,0 (4 H), 6,6 (2 H) und 7,9 ppm (3 H).
  • Beispiel 12 Zur Lösung von l-AminD-2-oxo-imidazolidin (10,1 Gew.
  • Tle.) in der Mischung von Methanol und Wasser (je 50 Vol.Tle.) wird Pyridin-3-aldehyd (10,7 Gew.Tle.) gegeben und dann die Mischung etwa 20 Std. bei 200C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser und etwas Methanol gewaschen und bei 600C im Vakuum über P4010 getrocknet.
  • Ausbeute : 16,5 Gew.Tle.
  • Fp. = 1950C (Koflerbank) ber. : C 56,9 H 5,3 N 29,5 0 8,4 gef. : C 56,9 H 5,2 N 30,0 0 8,0.
  • Zur Suspension von 1-(3-Pyridyl-methylidenamino)-2-oxo-imidazolidin (3,0 Gew.Tle.) in der Mischung von -Benzonitril (30 Vol.Tle.) und Triäthylamin (2,6 Vol.
  • Tle.) gibt man unter Kühlung mit Eiswasser die Lösung von Phosgen (1,35 Vol.Tle.) in Tetrahydrofuran (10 Vol.Tle.). Nach 20 Minuten läßt man auf 200C kommen und rührt dann bei dieser Temperatur über Nacht.
  • Der vorhandene Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Aether und dann mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute : 4,2 Gew.Tle.
  • IR-Spektrum (CO.Cl) : 1800 cm 1 (in Paraffinöl) Fp. = 2520C (Koflerbank).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.
  • Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-pyridyl-methylidenamino>inidazolidin (0,63 Gew.Tle.) hergestellt. Dabei wird beim Ansäuern der vom Tetrahydrofuran befreiten und mit Essigester überschichteten Reaktions-Lösung ein Teil des Penicillins als in Essigester ungelöste freie Säure (0,20 Gew.Tle.; IR-Spektrum [Carbonylbereich] : 1775, 1725, 1670 und 1520 cm 1 in Paraffinöl) erhalten Aus der organischen Phase erhält man durch Fällen mit Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung das Natriumsalz.
  • Ausbeute : 0,70 Gew.Tle. Natrium-D-α-{[(2-oxo-3-(3-pyridyl-methylidenamino)-imidazolidin-l-yl7-carbonylamino)-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt: 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,3 Moläquivalente Wasser und 0,13 Moläquivalente Na+rium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 48,6 H 5,3 N 14,7 S 4,8 gef.: C 48,5 H 5,8 N 14,5 S 4,8 IR--Spektrum (Carbonylbereich) : 1768, 1722, 1667, 1625, (i.Paraffinöl) 1600, 1550 und 1525 cm 1.
  • NMR-Signale beit'= 1,0-1,2 (1 H), 1,35-1,55 (1 H), 1,6-1,85 (1 H), 2,15 (1 H), 2,3-2,8 (6 H), 4,3 (1 H), 4,3-4,6 (AB;2 H), 5,8 (1 H), 5,9-6,2 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,45 ppm (3H).
  • Beispiel 13 Zur Mischung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (14,0 Gew.Tle.) und 1 n Natronlauge (100 Vol.Tle.) gibt man 3-Methy]benzaldehyd und rührt dann noch 5 Std.
  • bei 200C. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute : 20,3 Gew.Tle. Fp. = 205-2070C (Koflerbank).
  • Zur schwach siedenden Mischung von 1-(3-Methyl-tenzyliden-amino)-2-oxo-imidazolidin (12,1 Gew.Tle.), Benzol (150 Vol.Tle.) und Triäthylamin (13,4 Vol.Tle.) tropft man in einer Stunde die Lösung von Trimethylchlorsilan (9,65 Gew.Tle.) in Benzol (50 Vol.Tle.) zu. Anschließend wird 20 Std. unter Rückfluß gekocht, heiß vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und mit heißem Benzol nachgewaschen. Zu den vereinigten und auf 100C abgekühlten Filtraten gibt man eine Lösung von Phosgen (4,7 Vol.Tle.) in Benzol (30 Vol.Tle.) und läßt dann 48 Std. bei 200C stehen. Dann wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen, anschließend mit Dichlormethan (40 Vol.Tle.) verrieben und dann getrocknet.
  • Ausbeute : 3,2 Gew.Tle. Fp. = 209-2100C (Koflerbank).
  • ber.: C 54,3 H 4,5 Cl 13,4 N 15,8 gef.: C 54,5 H 4,6 Cl 13,5 N 15,4 IR-Spektrum (CO#Cl) : 1810 cm 1 (i.Paraffinöl).
  • Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin (1,6 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. geschilderten Weise zur Umsetzung bringt.
  • Ausbeute: 2,55 Gew.Tle. Natrium-D-α-{[2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin-l-yl2-carbonylamino}-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt: 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwas Natrium-2-äthylhexanoat (etwa 0,06 Moläquivalente)und Wasser (3 Moläquivalente). Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 52,1 H 5,4 N 12,6 S 4,.8 gef.: C 51,9 H 6,3 N 12,4 S 4,9 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770, 1730, 1675, 1612 (i.Paraffinöl) und 1530 cm NMR-Signale bei t= 2,25-2,9 (10 H), 4,35 (1 H), 4,35-(CD3OD) 4,65 (AB, 2 H), 5,85 (1 H), 6,1-6,4 (4 H), 7,7 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
  • Man erhält dieses Penicillin, wenn entsprechend Beispiel 1.3. Amoxicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,73 Gew.Tle.) miteinander zur Reaktion gebracht - werden.
  • Ausbeute : 1,1 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-α-{[woxo-3-(-3-methylbenzyliden-amino) -imidazolidin-l-yljcarbonylamino}-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt : 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwas Natrium-2-äthylhexanoat (0,16 Moläquivalente) und Wasser (2,9 Moläquivalente). Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 50,5 H 5,3 N 12,1 S 4,6 gef.: C 50,5 H 5,4 N 11,9 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1790, 1765, 1720,1690, (i.Paraffinöl) 1660, 1612, 1590,1550 und 1510 cm 1.
  • NMR-Signale bei#= 2,2-3,3 (9 H), 4,4-4,65 (3 H), 5,85 (i.CD3OD) (1 H), 6,0-6,3'(4 H), 7,65 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
  • Dieses Penicillin erhält man, wenn man Epicillin (1,0 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methlylbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,91 Gew.Tle.) umsetzt. Bei der Fällung des Natriumsalzes wurden zunächst 0,8 Gew.Tle. amorphes Penicillinsalz und durch weitere Fällung aus seiner Mutterlauge 0,9 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-α-{[2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin-1-yl] carbonylamino}-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin erhalten.
  • IR-Spektrum d. amorph. Salzes (Carbonylbereich) : 1770, (i.Paraffinöl) 1730, 1670, 161C, 1525 cm'l.
  • IR-Spektrum d. kristall.Salzes (Carbonylbereich): 1790, (i.Paraffinöl) (1773), 1740, 1712,1660,1600, 1575 und 1520 cm 1.
  • Die NMR-Signale bein = 2,1-2,8 (5 H), 4,05 (1 H), 4,3 (i.CD3OD) (2 H), 4,5 (2 H)> 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 7,25 (4 H), 7,65 (3 H), 8,35 (3 H) und 8,45 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (1,0 Gew.Tle.) in der für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise mit 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzylidenamino)imidazolidin (0,69 Gew.Tle.? umsetzt. Das Natriumsalz fie als gelartiger und nicht absaugbarer Niederschlag aus. Es wurde deshalb alles Flüchtige abgezogen und der Rückstand mit trockenem Aether behandelt. Dadurch wurde das Cephalosporinsalz als locheres weißes Pulver erhalten.
  • Ausbeute : 1,2 Gew.Tle. 7-D-oc-X(2-oxo-3-m-methylbenzylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamidot-3-acetoxymethyl-ceph-3-ern-4-carbonsaures-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 90.
  • Das Cephalosporinsalz enthält etwa 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 51,2 H 4,9 N 11,9 S 4,6 gef.: C 51,4 H 5,5 N 11,7 S 4,7 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1765 (Schulter), 1740, (i.Paraffinöl) 1660,1610 und 1535 cm 1 NMR-Signale bei #=1,85-2,8 (10 H), 3,9-4,3 (2 H), 4,7-(id7-DMF) 5,0 (3 H), 5,8-6,1 (4 H), 6,4-6,7 (2 H), 7,5 (3 H) und 7,8 ppm (3 H).
  • Beispiel 14 man Diese Substanz erhält in der im Beispiel 13.1. beschriebenen Weise aus 1-Amino-2-oxo-imidazolidinhydrochlorid (14,0 Gew.Tle.) und 4-Fluorbenzaldehyd (12,8 Gew.Tle.).
  • Ausbeute : 20,4- Gew.Tle. Fp.= 229-2300C (Koflerbank).
  • Zur Mischung von 1-(4-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxoimidazolidin (6,0 Gew.Tle.), Benzonitril(50 Vol.Tle.) und Triäthylamin (8 Vol.Tle.) tropft man unter Kühlung mit Eis/Wasser und Rühren die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.Tle.) in Benzonitril (10 Vol.Tle.) zu und rührt dann noch 3 Std. bei 200C nach. Denn wird abgesaugt, der Niederschlag in Dichlormethan 21;0 Vol.Tle.) suspendiert, wieder abgesaugt und getrocknet.
  • Ausbeute : 0,9 Gew.Tle. (in der Mutterlauge befindet sich noch mehr von dieser Substanz).
  • Die Substanz ist nicht ganz frei von Triäthylamin-Hydrochlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht störte.
  • -IR-Spektrum (CO C1) : 1820/1810 cm-1 (i. Paraffinöl) Fp. = 240-247°C Zers. (Koflerbank).
  • Dieses Penicillin erhält man, wenn man Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,8 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.
  • Ausbeute : 1,2 Gew.Tle. kristallines Natrium-D---{[2-oxo-3-(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolin-1-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt: 93%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt ber.: C 51,1 H 4,6 N 13,2 S 5,0 gef.: C 51,1 H 5,4 N 13,2 S 5,1 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1790,(1767), 1730,1702 (i-Paraffinöl) 1670(Schulter), 1660 und 1602 cm 1.
  • NMR-Signale bei t= ,°,1-3,1(10 H), 4,4 (1 H), 4,4-4,65 (i.CD3OD) (AB,2 H), 5,85 (1 H), 6,0-6,3 (4 H), 8,45 (3 H) und 8,55 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephloglycin-Dihydrat- (1,0 Gew.Tle.) in der für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise mit 1-Clorcarbonyl-2-oxo-3-(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,7 Gew. Tle.) umsetzt. Da das Natriumsalz sich als Gel ausscied uns in dieser Form schlecht absaugbar war, wurde alles Flüchtige im Vakuum entfert und der Rückstand mit einer Mischung von Aether/ Methanol (10/1) behandelt.
  • Dabei wandelte sich das Natriumsalz in ein lockeres weißes Pulver um.
  • Ausbeute : 0,5 Gew.T1. 7-{D-α-[(2-oxo-3-p-fluorbenzylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • 5-Lactamgehalt : 91%.
  • Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 0,13 Moläquivalente Natrium-2-äthylexanoat und 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt : ber.: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,5 gef.: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1775(Schulter), 1760 (i.Paraffinöl) (Schulter), 1735, 1680, 1610 und 1550-1520 cm 1.
  • NER-Signale beim 2,1-2,9(10), 4,2-4,35 (1 H), 4,4(1 H), (i.Cd3OD) 5,0-5,2(3 H), 6,1(4 H), 6,5-6,7 (2 H) und 8,0 ppm (3 H).
  • Beispiel 15 Diese Substanz wird wie im Beispiel 13.1. aus 1-Amino-2-oxo-imidazolidin-Hydrochlorid (14,0 Gew.Tle.) und 2-Fluorbenzaldehyd (12,7 Gew.Tle.) in einer Ausbeute von 17,6 Gew.Tln. verhalten.
  • Fp. 214-2160C (Koflerbank).
  • Zur Mischung von 1-(2-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxoimidazolidin (6,0 Gew.Tle.), Benzonitril (50 Vol.Tle.) und Triäthylamin (8 Vol.Tle.) tropft man unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.Tle.) in Benzonitril (10 Vol.Tle.)zu.
  • Anschließend rührt man noch 3 Std. bei 200C. Dann wird abgesaugt, mit Aether gewaschen, der Niederschlag in etwa 120 Vol. Tln. Dichlormethan suspendiert, wiel abgesaugt und getrocknet.
  • Ausbeute : 5,6 Gew. Tls.
  • Fp. = 230°C (Koflerbank) IR-Spektrum (CO.Cl): 1800 (mit Schulter bei ca. 1815) cm L Die Substanz enthält etwas Triäthylamin-hydrochlorid, was jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht störte. Dieses Penicillin erhält man aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,8 Gew.Tle.),wenn man sie in der im Beispiel 1.3. geschilderten Verfahrenweise miteinander umsetzt.
  • Ausbeute : 0,55 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-oc--{[2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt: 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwe 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.: C 49,4 H 4,9 N 12,8 S 4,9 gef.: C 49,4 H 4,9 N 12,6 S 5,3 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1793, (1775), 1740, (1700, (i.Parafvinöl) '68G beide Schulter),1660, 1610, 1560 und 1520 cm 1.
  • NMR-Signale bei #= 1,8-3,1 (10), 4,4(1 H), 4,4-4,65 (2 H), (i.CD3OD) 5,8 (1 H), 6,o-6,3(4 H), 8,45 (3 H) und 8,55 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin wird aus Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (1,07 Gew.Tle.) nach dem fiir Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Herstellungsverfahren erhalten.
  • Bei der Aufarbeitung erhält man beim Ansäuern auf pH 2 einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und Essigester unlösliche freie Säure (0,2 Gew.Tle.; Ir-Spektrum [Carbonylbereich]: 1780, 1745, 1670, 1540 cm-1 i. Parafinöl).
  • Soweit das gebildete Cephalosporin in der organischen Phase gelöst ist, wird es daraus in einer Ausbeute von C,8 Gew.Tln. als 7{-D-α-[(2-oxo-3-o-flurobenzylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium erhalten.
  • Die folgenden Daten beziehen sich auf das Natriumsalz.
  • ß-Lactamgehalt: 91%.
  • -Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,8 Moläquivalente Wasser und 0,05 Moläquivalente Natriuin-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt : ber.: C 49,2 H 4,5 N 11,7 S 4,5 gef.: C 49,1 H 4,3 N 11,7 S 4,9 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1780,1730,1670,1610 und (i.Paraffinöl) 1530 cm NMR-Signale bei = 1,8-2,9(10 H), 4,0-4,4(2 H), 4,8-5,1 (i.d7-DMF) (3 H), 5,8-6,2(4 H), 6,5-6,75(2 H) und 7,95 ppm (3 H).
  • Beispiel 16 47,5 Gew. Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 38,0 Gew. Tle. Natriumnitrit und 82,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 64,0 Gew.Tle. 2-Chlorbenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 65,0 Gew.Tle. 1-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imiaazolidin die aus Aethanol umkristallisiert werden. Fp. 216-170C.
  • 50,0 Gew. Tle. 1-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 73,0 Gew.Tle. Triäthylamin in 400 Vol.Tln. abs.
  • Dioxan sowie 72,7 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 150 Vol.Tln. abs. Dioxan und 44,5 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Man erhält 37,2 Gew.
  • Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)benzaliminoimidazolidin, die aus Acetonitril umkristallisiert werden. Fp. 233-7°C.
  • IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.
  • ber.: C 46,18 H 3,17 N 14,68 C1 4,78 gef.: C 46,1 H 3,2 N 14,6 C1 24,7.
  • 14,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 150 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 11,3 Gew.
  • Tle. Natrium-6-[D-α-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-penicillanat vom Zers.p. 215-2200C.
  • ß-Lactamgehalt: 83%.
  • IR(KBr) : 1765,1730,1675,1605 cm NMR-(CD3OD): 7,92(s mit überlagertem m,2 H), m zentriert bei 7,3 (8 H), 5,55(s,1 H), 5,42 (AB-System, 2 H), 4,12 (s,l H), 3,83(s,breit,4 H), 1,58 (s,3 H), 1,50(s,3 H)g.
  • C27 Q'6 Cl N6 Na °6 S 2 H2O ber.: C 49,36 H 4,60 N 12,79 gef.: C .49,4 H 4,6 N 12,7.
  • 6,3 Gew. Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vol. Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 2,9 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalmino-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt.
  • Man erhält 8,5 Gew. Tle. Natrium-6-[D-α-[(2-oxo-3-{-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido]-penicillanat.
  • IR (KBr) :1760, 1720, 1655, 1600 cm 1 NMR (CD3OD): 7,95 s(l H), 7,5-6,8 (8 H), 5,5(m,3 H), 4,20 (s,1 H)s, 3,92 (s, breitf, 4 H), 1,60 (s, 3 H), 1,50 (s,3 H) #.
  • 10,5 Gew. Tle. Cephradin in 100 Vol. Tln. 80-proz. wäßrigen THF werden mit 5,7 Gew. Tln. 1-Chloracrbonyl-2-oxo-3-( 2-chlor)-benzalimido-imidazolidin wie in Beispiel 1.3.
  • umgesetzt. Man erhält 10,9 Gew.Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzalimino-inidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido]-3-methylceph-3-em-4-carboxylat vom Zers. p. 2220C.
  • IR(KBr): 1770, 1735, 1665, 1590 cm 1.
  • C27 H26 Cl N6 Na Q6 S 2 H20 ber.: C 49,36 H 4t66 N 12,79 S 4,88 Cl 5,39 gef.: C 48,9 H 4,5 N 12,4 S 4,4 Cl 5,3.
  • 5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tle. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 3,3 Gew. Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 6,7 Gew.Tle.
  • Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers .p. 195-2000C.
  • IR (KBr): 1760,1725, 1670, 1600 cm 1.
  • NMR(CD3OD/D2O): 7,2-8,0 (aromat.Protonen und -CH=N-), 5,65 (d,l H), 5,50(s,l H), 5,05(d,überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,8 (6 H) 2,10 (s,3 H) #.
  • C29 H25 Cl N6 Na O8 S ber.: C 50t11 H 4,21 N 12,09 S 4,63 gef.: C 50,1 H 4,1 N 12,1 S 4,8.
  • 47,6 Gew. Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew. Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 1.1. verarbeitet und mit 77,0 Gew.Tln. 3-Chlorbenzaldehyd über Nacht gerührt. Man erhält 65,7 Gew.
  • Tle. 1-(3-chlor)benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 210-212°C.
  • IR(KBr): 3230, 3120, 1715, 1475, 1405 cm-1.
  • NMR (d6-DMSO): m, zentriert um 7,5 (aromat. Protonen, -CH=N-und NHd; 6 H), 3,65 (m,4 H)#.
  • ber.: C 53,70 H 4,51 N 1B,79 C1 15,85 gef.: C 54,0 H 4,7 N 18,4 Cl 16,2.
  • Zu einer siedenden Lösung von 30,0 Gew.Tln. l-(3-Chlor)-benzalimino-9-oxo-imidazolidin und 43,4 Gew.Tln. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs. Dioxan wird eine Lösung von 43, 3 Gew.Tln. Trimethylchlorosilan in 80 Vol.Tln.
  • abs. Dioxan getropft und wie in Beispiel 2.2. mit 26,4 Gew.Tln. Phosgen umgesetzt. Man erhält 16,2 Gew.
  • Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzaliminoimidazolidin vom Zers.p. 1900C, das noch eine geringe Menge Ausgangsmaterial enthält.
  • IR (Paraffinöl): 1800 cml.
  • 9,3 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln.80-proz.
  • wäßrigem THF werden mit 8,7 Gew.Tlen. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,0 Gew.Tle.Natrium-6-[D-alpha;-[(2-oxo-3-{3-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-penicillanat.
  • IR(KBr); 1760, 1720, 1660, 1600 cm-1.
  • 3,3 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 2,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 2,1 Gew.Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-{3-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenyacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Fp., 212-218°C. (Zers.).
  • IR (KBr): 1765, 1735, 1665, 1610 cml.
  • C29 H26 C1 N6 Na Os 5 3 H20 ber.: C 47,65 H 4,42 N 11,49 gef.: C 47,6 H 4,8 N 11,5.
  • Beispiel 18 47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew. Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 87,5 Gew.Tle.
  • 3,4-Dichlorbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 50,4 Gew.Tle. 1-(3,4-Dichlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidir vom Fp. 178-1810C.
  • IR(KBr): 3240, 1710 (breit), 1470, 1400, 1260 cm 1.
  • NMR(d6-DMXO): 7,95(s,1 H), 7,7(m,3 H), 7,37(s,breit, 1 H), m zentriert bei 3,7 (4 H) ber.: C 46,46 H 3,52 N 16+28 C1 27,47 gef.: C 46,4 H 3,6 N 16,1 C1 27,4.
  • 30,0 Gew. Tle. 1-(3,4-Dichlor)-benzalimino-2-oxoimidazolidin und 37,8 Gew.Tle. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 37,7 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 80 Vol.Tln. abs. Dioxan und 23,1 Gew.
  • Tle Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt.
  • Man erhält 11,2 Gew. Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3,4 dichlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zers.p. 224-?300C.
  • IR (Paraffinöl) : 1800 cm ber.: C 41,80 H 2,82 N 13,07 Cl 33,07 gef.: C 41,9 H 2,8 N 12,9 C1 32,8.
  • 9,4 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol. Tln. 80-proz.
  • wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 3, 4-dichlor) benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,3 Gew. Tle. Natrium-6-[D-α-[(2-oxo-3-{3,4-dichlor}-benzalimino-imidazolidin 1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-penicillanat.
  • IR(KEr): 1765, 1725, 1660, 1605 cm-1.
  • NMR(CD3OD): 7,3-7,7 (aromat. Protonen und -CH=N-), 5,61 7,3-7,7 (aromat. Pro H), 4,18 (s,l H), 3,85 (s,breit,4 H), 1,58 (s,3 H), l,50.(s,3 H)g.
  • 7,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3,4-dichlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.
  • Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-{3,4-dichlor}-benzaliminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoF-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers . p. 190-50C.
  • IR(KBr): 1765, 1740, 1665, 1615 cm-1.
  • ber.: C 48,95 N 11,80 0 17,99 gef.: C 49,0 N 11,7 0 18,1.
  • Beispiel 19 27,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 20,0 Gew.Tle.Natriumnitrit und 38,0 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 54,0 Gew.Tle.
  • 4-Brombenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt.
  • Man erhält 22,4 Gew.Tle. l-(4-Brom)-benzalimino-2-oxoimidazolidin vom Fp. 250-20C.
  • IR (KBr): 3240,3120,1740,1705,1595,1475,1415,1270 cm NMR(d6 -DMSO>: 7,67(aromat.Protonen und -CH=N-),7,30 (s,breit,l H), m,zentriert bei 3,6 (4 H)#.
  • ber.: C 44,80 H 3,76 N 15,67 gef.: C 44,9 H 3,7 N 15,3 21,7 Gew. Tle. 1-(4-Brom(-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 26,3 Gew.Tle. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs.
  • Dioxan sowie 26,2 Gew.Tle. Chlortrimethylsilan in 80 Vol.Tln. abs. Dioxan und 16,0 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt.
  • Man erhält 4,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-brom)-benzalimino-imidazolidin vom Fp. 177-1800C.
  • IR(Paraffinöl) : 1800 cm 5,7 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 4,2 Gew.Tle.
  • l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-brom)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 18.3. umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew. Tle. Natrium-7-<[D-α-[(2-oxo-3-{4-brom}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers . p . l90-30C.
  • IR (KBr): 1760, 1725, 1655, 1600 cm'l Beispiel 20 47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.Tle.Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 60,1 Gew.Tle.
  • 4-Methylbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 52, 2 Gew.Tle. l-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 235-6°C.
  • IR(KBr): 3230, 3110, 1710 (breit), 1475, 1410, 1270 (breit) cm-1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,2-7,8(aromat.Protonen,-CH=N-,NH;6 H), m, zentriert bei 3,7(4 H), 2,40 (s,3 H)#.
  • ber.: C 65,00 H 6,45 N 20,68 gef.: C 65,0 H 6,3 N 20,8.
  • 20,3 Gew. Tle. 1-(4-Methyl-benzalimion-2-oxo-imidazolidin, 33,3 Gew.Tle. Triäthylamin, 32,1 Gew.Tle. Chlortrimethylsilan und 19,8 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 19.2. umgesetzt. Man erhält 19,6 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl ) -benzalimino-imidazolidin vom Fp. 265-80C.
  • IR(Paraffinöl) : 1800 cm 1.
  • ber. :C 54,24 H 4,55 N 15,82 Cl 13,34 gef.: C 54,2 H 4,5 N 15,8 C1 13,6.
  • 8,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 2,7 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 2.3. umgesetzt. Man erhält 5,0 Gew. Tle. Natrium-6-<[D-α-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzal imino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidi -penicillanat vom Zers.p. 220-2250C. -IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1600 cm-1.
  • NMR(CD3OD): 7,1-7,98 (aromat. Protonen und -CH=N-), 5,60 (s,l H), 5,45(q,2 H), 4,17(s,l H), 3,60 (s, breit,4 H), 2,18(s,3 H), 1,58(s,3 H), 1,50 (s,3 H)#.
  • C28 H29 N6 Na °6 S . 2 H2O ber.: C 52,82 H 5,22 N 13,20 S 5,03 gef.: C 52,6 H 5,3 N 12,8 S 5,2.
  • 5,0 Gew.Tle.Amoxicillin-Trihydrat und 3,2 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2 oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 10.5. umgesetzt. Man erhält 6,8 Gew. Tle. Natrium-6-<[D-α-[(2-oxo-3-{4-methyl}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamidi -penicillanat vom Zers.p. 230-50C.
  • IR(KBr); 1765, 1730, 1665, 1610 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,6-6,7(aromat.Protonen und -CH=N-),5,5 (m,3 H), 4,18(s,1 H), 3,6(m,4H), ,,25 (s,3 H), 1,55(s,3 H), 1,50(s,3 H)&.
  • C28 H29 N6 Na 07 S . 2 H20 ber.: C 51,53 H 5,09 N 12,87 S 4,91 gef.: C 51,2 H 5,2 N 12,7 S 5,1.
  • 5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 3,0 Gew.Tln.l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl) -benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 5,5 Gew.Tle.
  • Natrium-7-<[D-α-[(2-oxo-3-{4-methyl}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers. p. 178-80°C.
  • IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1615 cm 1.
  • C30 H29 N6 Na O8 S # H2O ber.: C 53,41 N 12,47 gef.: C 53,4 N 12,5.
  • Beispiel 21 47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidon, 34,5 Gew.Tle.Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 77,1 Gew.Tle.
  • 4-Carboxy-benzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 82,8 Gew.Tle. l-(4-Carboxy)-benzalimino -2-oxo-imidazolidin, das in 200 Vol.Tlen.
  • Methanol suspendiert und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt wird. Kurze Zeit nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, kristallisiert 1-(4-Methoxycarbonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 245-60C aus.
  • IR-(KBr): 2240, 1700 mit Schulter bei 1720 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,6-8,1(AB-System und s bei 7,6335 H), 7,20(s,breit,1 H), 3,88(s,3 H), m zentriert bei 3,7(4 H)S'.
  • ber.: C 58,29 H 5,30 N 17,00 0 19,41 gef.: C 58,7 H 5,2 N 17,3 0 19,6.
  • 17,4 Gew. Tle. 1-(4-Methoxycarbonyl)-benzalimino-2-oxoimidazolidin, 22,8 Gew.Tle. Triäthylamin, 22,7 Gew.Tle.
  • Chlortrimethylsilan und 13,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 19.2. umgesetzt. Man erhält 21,0 Gew.
  • Tle, 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imidazolidin vom Zers .p. 210-150C.
  • IR(Paraffinöl) : 1800 cm~l.
  • 6,2 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 4,6 Gew.Tle.l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalim--noimidazolidin werden wie in Beispiel 2.3. umgesetzt.
  • Man erhält 5,4 Gew.Tle. Natrium-6-<[D-α-[(2-oxo-3-{4-methoxycarbonylJ-benzalimino-imidazolidin - l-yl)carbonylamino]-phenylacetamido]>-penicillanat vom Zers. p.
  • 215-200C.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1665, 1595 cm 1.
  • NMR(CD3 OD): 8,0-7,1(aromat. Protonen und -CH=N-,10 H), 5,58(s,1 H), 5,45(q,2 H), 4,15(s,1 H), m um 3,8(4 H), 2,30(s,3 H), 157(s,3 H), 1,50 (s,3 H)S.
  • C29 H39 N6 Na O, S 3 H20 ber.: C 49,86 H 5,05 N 12,02 S 4,58 gef.: C 49,7 H 5,2 N 11,9 S 4,4.
  • 2,3 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol. Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 2,2 Gew.Tln.l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl) -benzalimino-imidazolijin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 1,0 Gew. Tle. Natrium-7-<[Dα-[(2-oxo-3-{4-methoxycarbonyl}-benzalimino -imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido]>-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-carboxylat.
  • IR (KBr) : 1755, 1725, 1665, 1600 cm 1 C31 H29 N6 Na O10 S # 3 H2O ber.: C 49,34 H 4,67 N 11,14 S 4,25 gef.: C 49,1 H 4,5 N 11,1 S 4,4.
  • Beispiel 22 Zur Suspension von 5-Acetoxymethyl-furan-2-aldehyd (5,0 Gew.Tle.) in Wasser (50 Vol.Tle.) gibt man im Laufe von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (3,0 Gew.Tle.) in Wasser (30 Vol.Tle.). hinzu. Anschließend rührt man noch 20 Std. bei 200C, saugt dann den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isopropanol. Die Substanz wurde bei 700C im Vakuum über P40j0 getrocknet.
  • Ausbeute : 6,6 Gew.Tle. Fp. = 1460C.
  • ber.: C 52,6 H 5,2 N 16,7 0 25,5 gef.: C 52,6 H 5,3 N 16,8 0 25,8.
  • Zur unter Rückfluß kochenden Mischung von l-(5-Acetoxy methyl-furfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin (6,6 Gew.
  • Tle.), Benzol (60 Vol.Tle.) und Triäthylamin (4,1 Vol.
  • Tle.) tropft man die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,2 Gew.Tle.) in Benzol und kocht dann noch 20 Std..
  • Es wird dann noch heiß vom Triäthylamin-Hydrochlorid abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und zu den vereinigten Filtraten unter Kühlung die Lösung von Phosgen (1,6 Vol.
  • Tle.) in Benzol (10 Vol.Tle.) hinzugegeben. Man läßt 20 Std. bei 200C stehen und saugt dann ab.
  • Ausbeute : 4,3 Gew.Tle. Fp. = 184-850C.
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1810 und 1745 cm-1.
  • (i. Paraffinöl) ber.: C 45,9 H 3,8 Cl 11,3 N 13,4 0 25,5 gef.: C 46,4 H 3,9 Cl 11,1 N 13,4 0 25,3.
  • Dieses Penicillin bildet sich, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew. Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-acetoxymethyl-furfuryliden-amino)imidazolidin (1,75 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.
  • Ausbeute : 2,8 Gew.Tle. Natrium-D-α-<[2-oxo-3-(5-acetoxymethylfurfurylidenamino)-imidazolidin-l-yl7-carbonylaminbenzylpenicillin.
  • Fp. = ab etwa 1900C Verkleben, dann zunehmende Zersetzung.
  • NMR-Signale bei #= 2,37 (1 H), 2,5-2,85 (5 H), 3,15-3,30 (d,l H), 3,40-3,55 (d,l H), 4,43 (1 H), 4,43-4,70 (AB,2 H), 4,93 (2 H), 5,87 (1 H), 5,98-6,30 (4 H), 7,94 (3 H), 8,45 (3 H) und 8,52 ppm (3 H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1767 (Schulter), 1734, 1660, 1600 und 1530-1510 cm-1.
  • (i.Paraffinöl) ß-Lactamgehalt: 92%.
  • Dieses C-phalosporin erhält man, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (2,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- (5 -acetoxymethyl-furyliden-amino) -imidazolidin (1,5 Gew.Tle.) in der Weise miteinander umsetzt, wie es in den Beispielen 1.3. und 1.6. für Penicilline beschrieben ist. Man erhält beim Ansäuern einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und der organischen Phase (essigester) unlöslichen Niederschlag : (Ausbeute : 0,1 Gew.Tle.; Fp. = bei 2050C klebrig, bis 260 °C zunehmende Zersetzung, aber keine klare Schmelze; IR-Spektrum-Carbonylbereich : 1770, 1726, 1678, 1600, 1528 cm 1 in Paraffinöl). Aus der organischen Phase kann man dann das Cephalosporin wie beschrieben fällen.
  • Asubeute : 2,7 Gew.Tle. 7-D-α-# <[[2-Oxo-3-(5-acetoxymethyl-furfuryliden-amino)-imidazolidinl-yl]-carbonylamin-phenylacetamido J -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt: 86%.
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770(Schulter), 1760 (Schulter), 1730, 1668, 1610, 1550(Schulter) und 1530 cm-1.
  • NMR-Signale bei t= 2,33(1 H), 2,45-2,85(5 H), 3,15-3,25 (1 H) 3,4-3,52 (1 H), 4,24-4,48(2 H)., 4,92(2 H), 5,0-5,22 (3 H), 6,0-6,27(4 H)f, 6,55-6,75 (2 H), 7,96(3 H) und 8,02 ppm (3 H).
  • Fp. = ab 220°C sinkend und Zers. Beispiel 23 2-Chlorfuran-5-aldehyd wird mit l-Amino-2-oxo-imidazolidin wie in Beispiel 1.1 umgesetzt. Man erhält l-(5-Chlorfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 173-1750C.
  • NMR (d6-DMSO) : 7,45(s,lH), 7,26(s,breit,lH), 6,77(d,lH), 6,60(d, 1H), 3,55 (m, 4H)#.
  • ber. : C 45,0 H 3,7 N 19,7 Cl 16,6 gef. : C 45,5 H 3,8 N 20,0 C1 16,2.
  • 20,0 Gew.Tle. 1-(5-Chlorfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin, 31,8 Gew.Tle. Triäthylamin, 31,8 Gew.Tle. Chlortrimethylsilan und 18,6 Gew.Tle. Phosgen werden je in Beispiel 1.2 umgesetzt.
  • Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 16,5 Gew.
  • Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-chlorfurylidenamino)-imidazolidin vom Zersp. 193-1960C.
  • ber. :C1 25,68 gef. :C1 25,7.
  • 3,9 Gew. Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-chlorfurylidenamino )-imidazolidin und 5,0 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3 umgesetzt. Man erhält 4,7 Gew.Tle.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-[5-chlorfurylidenamino]-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zersp. 210-2200C.
  • IR (KBr) : 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1470, 1405, 1270, 1225 cm-1 NMR(CD3OD) : 7,55(s,lH), 7,3(m,5H), 6,82(d,lH), 6,35(d, 1H), 5,56(s,lH), 5,43(pseudo-q,2H), 4,12 (s,lH), 3,82(s,breit,4H), 1,55(s,3H), 1,48 (s,3H)J.
  • C25H24ClN6NaO7S # 11/2 H2O ber.: C 47,06 H 4,27 N 13,18 S 5,04 gef.: C 47,1 H 4,7 N 13,2 S 5,2.
  • 5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF und 3,5 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-chlorfurylidenamino)-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6 umgesetzt. Man erhält 4,3 Gew.Tle.
  • Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{5-chlorfurylidenamino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp.l85-1900C.
  • IR (KBr) : 1765, 1720, 1660, 1595, 1520, 1405, 1225 cm 1 NMR (CD3OD/D2O) : 7,48(s) und 7,37(m,insgesamt 6H), 6,78(1H), 6,34(1H), 5,65(1H), 5,43(1H), 4,95(berlagert vom Signale der austauschbaren Protonen), 3,8(s,breit,4H), 3,6(überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,06(s, 3H)#.
  • Beispiel 24 33,5 Gew.Tle. 2-Bromfuran-5-aldehyd, in 100 Vol.Tln. THF gelöst, werden zu einer mit Natronlauge auf pH 5 eingestellten Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 350.Vol.Tln. Wasser gegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 30,0 Gew. Tle. 1-(5-Bromfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Zersp. 153-1580C.
  • IR (KBr) : 1720, 1580, 1410, 1265, 1245 cm 1 NMR (d6-DMSO) : 7,55(s,lH), 7,31(s, 1H), 6,80(AB,2H), m um 3,6 (4H) S .
  • 30,0 Gew. Tle. 1-(5-Bromfurylidenamino)2-oxo-imidazolidin, 37,8 Gew.Tle. Triäthylamin, 36,8 Gew.Tle. Chlortrimethylsilan sowie 23,0 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1,2 umgesetzt.
  • Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 21,6 Gew. Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfurylidenamino)-imidazolidin vom Zersp. 190-1940C.
  • IR (Paraffinöl) : 1815 cm 1 6,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 3,2 Gew.Tle.
  • l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfurylidenamino)-imidazolidin in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3 umgesetzt. Man erhält 3,7 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-[5-bromfuryldenamino]-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanatf vom Zersp. 220-2280C.
  • IR(K3r) : 1760, 1725, 1660, 1600, 1400, 1225 cm 1.
  • NMR (CD3OD): 7,60(s, 1H), 7,46(s, 5H), 6,83(d, 1H), 6,52 (d,lH), 5,58(s, 1H), 5,50(AB,2H>, 4,18 (s, 1H), 3,85(s,breit,4H), 1,57(s, 3H), 1,50 (s,3H) #.
  • 4,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 3,3 Gew.Tle.
  • 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfurylidenamino)-imidazolidin in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.6 umgesetzt. Man erhält 3,3 Ge.
  • Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-Oxo-3-{5-bromfurylidenamino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 187-196°C.
  • IR(KBr) : 1775, 1715, 1655, 1450, 1275 cm 1 NMR (CD3OD/D2O): 7,55(s, 1H), 7,4(m, 5H), 6,80(d, 1H), 6,50(d,lH), 5,68(d,lH), 5,50(s,lH), 4,96(d,lH), 4,92(überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,80(s,breit,4H), 5,4(überlagert vom Beispiel 25 Lösungsmittelpeak), 2,08(s, 3H)d.
  • 98,3 Gew.Tle. 2-Methylf.uran-5-aldehyd werden zu einer mit Natronlaugc auf pH 4,5 gebrachten Lösung von 1-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 1.000 Vol.
  • Tln. Wasser gegeben und über Nacht gehürt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Man erhält 126 Gew.Tle.
  • 1-(5-Methylfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 194-6°C, IR (KBr): 3320, 1735, 1710, 1480, 1420, 1395, 1245 cm NMR (d6-DMSO) : 7,57(s,1H), 7,22(s,breit,lH), 6,67 und 6,25(AB-System,2H), 3,65(m,4H), 2,38 (s,3H)S.
  • ber. : C 55,95 H 5,74 N 21,75 gef. : C 56,0 H 5,8 N 21,3.
  • 50,0 Gew. Tle. 1-(5-Methylfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin, 8/s,5 Gew.Tle. Triäthylamin, 84,0 Cew.Tle. Chlortrimethylsilan sowie 51,4 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2.
  • umgesetzt. Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril 50,7 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylfurylidenamino) -imidazolidin vom Zersp. 180-186°C.
  • IR(Paraffinöl) : 1815 cm-1 6,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 2,6 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonl-2-oxo-3-(5-methylfurylidenamino)-imidazolidin in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigen THF werden wie in Beispiel 1.3.umgesetzt. Man erhält 4,2 Gew.
  • Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-[5-methylfurylidenamino]-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zersp. 210-2200C.
  • IR (KBr) : 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1410 cm-1.
  • NMR (CD3OD) : 7,62(s,1H), 7,35(m,5H), 6,75(d, 1H), 6,13 (d,lH), 5,60(s,lH), 5,45(AB,2H), 4,18(s,lH), 3,83(s,breit,4H), 2,35(s,3H), 1,56(s,3H), 1,49(s,3H) 4,4 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 2,5 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylfurylidenamino)d-imidazolidin in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.6-umgesetzt. Man erhält 4,4 Gew.Tle. Natrium-}^ D-α-[(2-oxo-3-[5-methylfurylidenamino]-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
  • IR (KBr) : 1760, 1725, 1660, 1600, 1525, 1405, 1225 cm 1.
  • NMR (CD3OD): 7,70(s, 1H), 7,40(m, 5H), 6,80(d, 1H), 6,20 (d,H), 5,75(d,lH), 5,68(s,lH), 4,95(m, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,88(s,breit,4H), 3,45(überlagert vom Lösungsmittel peak), 2,35 (s, 3H), 2,04(s, 3H)#.
  • Beispiel 26 14,0 Gew.Tle. 5-Methyl-3-formyl-isoxazol werden mit 25,6 Gew. Tln. 1-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 100 Vol.Tln. Wasser wie in Beispiel 25.1 umgesetzt.
  • Nach 90 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus absolutem Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 12,5 Gew.Tle. 1-(5-Methyl-isoxazol-3-yl-methylenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 195-7°C.
  • IR (Paraffinöl): 3220, 1695, 1610 cm 1.
  • R!R (CD3OD): 7,65(s,lH), 7,47(s,breit,lH), 6,53(s,lH), 3,7(m,4H), 2,50(s,3H)d .
  • ber.: C 49,48 H 5,19 N 28,85 gef.: C 49,6 H 5,2 N 29,2.
  • 12,0 Gew. Tle. 1-(5-methyl-isoxazol-3-yl-methylenamino)-2-oxo-imidazolidin, 21,0 Gew.Tle. Triäthylamin, 20,8 Gew.
  • Tle. Chlortrimethylsilan sowie 12,3 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2 umgesetzt.
  • Man erhält 19,8 Gew. Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylisoxazol-3-yl-methylenamino)-imidazolidin vom Fp. 199-903°C.
  • Die Verbindung enthält noch geringe Mengen Triäthylamin-Hydrochlorid, die nicht entfernt zu werden brauchen, da sie bei der nachfolgenden Reaktion nicht stören.
  • IR(Paraffinöl): 1790cm-1.
  • 16,5 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 9,5 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylisoxazol-3-yl-methylenamino) imidazolidin in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigen THF werden wie in Beispiel 1.6.umgesetzt. Man erhält 1,0 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-[5-methlisoxazol-3-yl-methylenamino]-imidazolidin-3-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat.
  • IR(EBr) : 1760,1730,1660,1600,1525,1395,1225 cm NMR(CD3OD/D20) : 7,72(s,lH), 7,38(s,5H), 6,62(s,lH), 5,53(s, 1H), 5,43(m,2H), 4,13(s, 1H), 3,90(m,4H), 2,45(s,3H), 1,53(s,3H), 1,48(s,3H)g.
  • 18,1 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 9,5 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(methylisoxazol-3-yl-methylenamino) -imidazolidin in 150 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt.
  • Man erhält 2,2 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{5-methylisoxazol-3-yl-methyleneamino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat Zersp. 215-2200C.
  • IR(KBr) : 1760,1730(Schulter),1670,1595,1395 cm 1.
  • NMR(CQOD/D20): 7,74(s,1H), 7,38(s,5H), 6,63(s, 1H), 5,65(d, 1H), 5,50(2, 1H), 4,95(überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,90 (s, breit, 4H), 3,4 (überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,45(s, 3H), 2,05(s, 3H)#.
  • Beispiel 27 i-(Diacetoxymethyl)-5-nitro-furan (48,6 Gew.Tle.) werden 15 Minuten unter N2 in der Mischung von Wasser (216 Vol.
  • Tle.) und konz. H2 S04 (108 Gew.Tle.). gekocht, dann wird abgekühlt, das gebildete 5-Nitro-furfurol in Aether aufgekommen und, nach Entfernen des Aethers,in 100 Vol.Tln.
  • Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von 1-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (27,5 Gew.Tle.) in Wasser (100 Vol.Tle.) gegeben. Nach 4,5 Stdn. wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute : 42,1 Gew.Tle.
  • Fp.= 259-2600C (Kofler-Heizbank) berechnet : C 42,9 H 3,6 N 25,0 0 28,6 gefunden : C 42,8 H 3,7 N 25,2 0 29,1 8,0 Gew.-Tle. des oben (27.1.) beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise silyliert und anschließena mit Phosgen (2,6 Vol.Tle.) umgesetzt.
  • Ausbeute : 5,2 Gew.Tle.
  • Fp.= 188-190°C (Kofler-Bank) Die Substanz enthält noch etwas Triäthylamin-hydrochlorid -der größte Teil wird durch Waschen mit Dichlormethan entfernt - was jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht stört.
  • Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise Ampicillin-Trihydrat (1,5 Gew.
  • Tle.) mit 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-nitro-furylidenamino)-imidazolidin (1,1 Gew.Tle.) zur Umsetzung bringt.
  • Man erhält nach dem Aufarbeiten 0,7 Gew.Tle. rohes Natriumsalz. Dieses wird zur Reinigung in etwas Wasser suspendiert, das Ungelöste abgesaugt und getrocknet (1.
  • Ausbeute : 0,3 Gew.Tle.). Das wäßrige Filtrat wird mit Essigester überschichtet, bis auf pH 1,5 angesäuert und dann in der bereits beschriebenen Weise daraus das Natriumsalz gefällt (2. Ausbeute : 0,2 Gew.Tle.).
  • Gesamtausbeute : 0,5 Gew.Tle. Natrium-D-α-{[2-Oxo-3-(5-nitrofuryliden-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt (nach NMR-Spektrum und Elementaranalyse) 44%. Die Substanz enthält ferner 44 des I3-lactamringoffenen Produktes (die Reaktionsmischung hatte nach dem Ansäuern längere Zeit bei 20°C gestanden).
  • Nach dem NMR-Spektrum und der Analyse enthält die Substanz (einschließlich des bei der Oeffnung des ß-Lactamringes verbrauchten) 4,8 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt : berechnet : C 42,4 H 4,8 N 13,8 S 4,5 gefunden : C 42,1 H 4,8 N 13,8 S 4,3 Fp.= Zersetzung ab etwa 2600C IR-Spektrum(Carbonylbereich): 1775(Schulter),1745,1665,15S0 und 1515 cm-1 (i. Nujol).
  • Dieses Cephalosporin wird erhalten, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (4,0 Gew.Tle.) mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-nitro-furyliden-amino)-imidazolidin (2,5 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise miteinander umsetzt. Beim Ansäuern der vom Tetrahydrofuran befreiten Reaktionsmischung löst sich nur ein Teil der gebildeten Cephalosporinsäure im Essigester. Der andere Teil fällt aus.
  • Aus beiden Fraktionen wird dann in der bereits beschriebenen Weise das Natriumsalz gewonnen.
  • Ausbeute: 2,8 Gew. Tle. 7-{D-α-[(2-Oxo-3-/5-nitro-furylidenamino/-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures Natrium.
  • Fp. -- ab etwa 2300C Zersetzung - bis 2600C aber keine klare Schmelze (Kofler-Heizbank) -Lactatngehalt (jodometrisch bestimmt) 84%.
  • NMR-Signale bei #=1,95-2,9(8H), 4,1-4,5(2H), 4,9-5,2(3H), (i. d6-DMF) 6,0(4H), 6,6-6,85(2H und 8,0 ppm/3H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1765(Schulter), 1725,1670, 1600 und 1510 cm 1 (i.Nujol).
  • Beispiel 28 Diese Substanz wird aus 1-Amino-2-oxo-imidazolidin (1,2 Gew.
  • Tle.) und 5-Methoxycarbonyl-furfurol (1,8 Gew.Tle.) in wäßrigem Methanol (1:1; 12 Vol.Tle.) bei 20°C in 60 Min.
  • erhalten.
  • Ausbeute : 2,7 Gew.Tle.
  • Fp. = ab 880C festklebend (Kofler-Bank).
  • 2,5 Gew.Tle. des oben (29.1.) beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise silyliert und dann mit Phosgen (0,8 Vol.Tle.) umgesetzt.
  • Ausbeute : 1,5 Gew.Tle.
  • Fp. = (Rohprodukt - enthält noch etwas Triäthylaminhydrochlorid) = etwa 2200C Zersetzung (Kofler-Bank).
  • Dieses Penicillin erhält man aus 0,87 Gew.Tlen. Ampicillin-Trihydrat, wenn man es in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise mit 0,65 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methoxycarbonyl-furyliden-amino)-imidazolidin umgesetzt.
  • Ausbeute : 0,5 Gew.Tle. Natrium-D--tL2-Oxo-3-(5-methoxycarbonyl-furyliden-amino)-imidazolidin-l.yl2-carbonylaminS -benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt (jodometrisch bestimmt) : 80%.
  • Fp. = 185-210°C Zersetzung (Kofler-Bank).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770,1730,1670,1605 und 1530 cm 1 (i.Nujol).
  • Beispiel 29 Diese Substanz wird aus P-Amino-2-oxo-imidazolldin (1,3 Gew.Tle.) und 5-Aethoxycarbonyl-furfural (2,6 Gew.Tle.) in wäßrigem Methanol erhalten.
  • Ausbeute : 3,1 Gew.Tle.
  • FP. (Rohprodukt) = 135-1780C (Kofler-Bank).
  • 2,85 Gew.Tle. des oben (30.1.) beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise (aber Dioxan als Lösungsmittel) silyliert und dann mit Phosgen (0,9 Vol.Tle.) umgesetzt.
  • Ausbeute : 1,1 Gew.Tle.
  • Fp-.= 230-330C (Kofler-Bank) (Rohprodukt).
  • Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicillin-Trihydrat (1,3 Gew.Tle.) mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-äthoxycarbonyl-furyliden-amino) -imidazolidin (1,0 Gew.
  • Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.
  • Ausbeute : 0,8 Gew.Tle. Natrium-D-oc-E-0xo-3-(5-äthoxycarbonyl-furyliden-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbonylami-benzylpenicillin.
  • 0-Lactamgehalt (jodometrisch bestimmt) : 92 (die Substanz enthält etwa 6% des ß-lactomringoffenen Produktes).
  • Fp. = etwa 2200C Zersetzung (Kofler-Bank) IR-Spektrum (Carbonylbereich) :1775-1790,1740,1675,1610 und 1520-1540 cm 1 (i.Nujol).
  • Das Penicillin enthält nach Analyse und NMR-Daten etwa 4,3 Moläquivalente Wasser und 0,15 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat.
  • Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt berechnet : C 46,7 H 5,3 N 11,2 S 4,3 gefunden : C 46,7 H 5,6 N 11,2 S 4,5.
  • Beispiel 30 Dieses Vorprodukt erhält man, wenn man l-Amino-2-oxoimidazolidin-hydrochlorid (6,9 Gew.Tle.) in 1 n -Natronlauge (50 Vol.Tle.) löst, 4-Tertiär-butyl-benzoldehyd (8,0 Gew.Tle.) zugibt und 24 Stdn. bei 200C rührt. Das ausgefallene Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert.
  • Ausbeute : 5,9 Gew.Tle.
  • Fp. = 2080C (Kofler-Bank).
  • Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.2. geschilderten Verfahrensweise aus dem vorstehend (31.1.) beschriebenen Produkt (5,5 Gew.Tle.),nach Silylierung mit Triäthylchlorsilan (4,4 Gew.Tle.) und anschließendeUmsetzung mit Phosgen (2,1 Vol.Tle.) unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel erhalten.
  • Die Substanz enthielt noch etwas Triäthylaminhydrochlorid.
  • IR-Spektrum (COC1) : 1808 cm 1 (Nujol).
  • Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,2 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. geschilderten Verfahrensweise mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-tertiärbutyl-benzalimino)-imidazolidin (s.vorstehend; 2,0 Gew.Tle.) zur Umsetzung bringt.
  • Ausbeute : 2,7 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-Oxo-3-/4-tertiärbutyl-benz alimino /-imidazolidin-l-yl) -carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat.
  • -Lactamgehalt (jodometrisch) : 85% (das Penicillin enthielt etwa 10% des -Lactamring-offenen Produkts).
  • Fp.= ab etwa 2400C klebend, bei etwa 2590C dunkle Schinelze, die sich rasch in Folge Zersetzung wieder verfestigt.
  • NMR-Signale bei 2,15-2,8 (10H), 4,4(1H), 4,4-4,65 (i.CD3OD) (2H), 5,85(1H), 6,3(breit,4H), 8,45 (3H), 8,52(3H) und 8,75 ppm (9H).
  • Aus dem NMR-Spektrum ergibt sich, daß die Substanz etwa 1,8 Moläquivalente Wasser enthält. Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt: berechnet : C 55,1 H 5,8 N 12,4 S 4,7 gefunden : C 55,1 H 5,9 N 12,4 S 4,8 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1772,1730,1672,1610 und 1515-1530 cm 1 (i.Nujol).
  • Beispiel 31 Zur Herstellung dieses Cephalosporins werden in der in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-pyridyl-methyliden-amino)-imidazolidin (0,8 Gew.Tle.) zur Umsetzung gebracht.
  • Nach Entfernen des Tetrahydrofurans und dem Ansäuern auf pH 1,5 fällt die freie Cephalogsporinsäure als in Wasser und Essigester unlöslicher Niederschlag aus (0,8 Gew.Tle.; Fp.: ab etwa 2000C Zersetzung - bis 2600C keine klare Schmelze /Kofler Heizbank~7; IR-Banden bei 1770, 1745, 1675 und 1520-1550 cm 1 /Nujal7 ). Diese Säure wird in wenig Dimethylformamid gelöst, 1,3 Vol.Tle. einer etwa l-molaren Natrium-2-äthylhexanoatlösung in methanolhaltigem Aether zugegeben und das Natriumsalz des Cephalosporins mit Aether ausgefällt.
  • Ausbeute : 0,6 Gew.Tle. 7-D--C(2-Oxo-3-/3-pyridylmethyliden-amino/-imidazolidin-l-yl) -carbonylamino7 phenylacetamidoi -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-ca rbonsaures -Natrium.
  • Fp. = beim Aufstreuen der feingepulverten Substanz auf die Kofler Heizbank ab 2420C kurz klar geschmolzen, dann sofort Zersetzung und Verfestigung - kein Schmelzen bis 2600C mehr.
  • -IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770(Schulter), 1760, 1730, 1670, 1605 und 1530-50 cml (i.Nujol).
  • Nach dem NMR-Spektrum enthält die Substanz etwa 5,5 Moläquivalente Wasser und 0,26 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt berechnet : C 45,9 H 5,2 N 12,5 gefunden : C 45,9 H 5,3 N 12,4 ß-Lactamgehalt : (jodometrisch bestimmt) 82%. Beispiel 32 11,0 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz.
  • wäßrigem THF und 6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,9 Gew.
  • Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin--l-yl)-carbonylamini7-phenylacetamido}-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carboxylat vom Zers . p. 215-22O0C.
  • NMR(CD3OD) : 7,80(s,lH), 7,70(s,lH), 6,97(q,1H), 5,75(d,1H), 5,63(s,H), 5,37(überlagert von den austauschbaren Protonen), 4,40 (s,2H), 3,95(s,breit,4H), die C-2-Protonen sind überlagert vom Lösungsmittelpeak(in#).
  • Beispiel 33 7,5 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-[(3-methyl-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF und 6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 5,2 Gew.Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-[(3-methyl-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 210-2150C.
  • IR(KBr) : 1760, 1720, 1660, 1595, 1525, 1475, 1410, 1275, 1230 cm-1.
  • NMR(CD3OD) : 7,70(s,1H), 7,64(d,1H), 7,33(m,5H), G,86 (d,lH), 6,50(dd,1H), 5,65(d,lH), 5,55 (s,lH), 4,90(d,lH), 4,02(pseudo-q,2H), 3,85(s,breit,4H), 3,4tüberlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,52(s,3H)#.
  • Beispiel 34 5,0 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF und 6,1 Gew.
  • Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie-in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 3,2 Gew.Tle. Natrium-7-{D-- g 2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yl) -carfionylamino/-phenyl acetamido]-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph 3-em-4-carboxylat vom Zers.p.210-220°C.
  • TR(KBr) : 1760, 1720, 1660, 1610, 1520, 1475, 1410, 1230 cm NMR (CD3OD) : 7,73(s,lH), 7,63(-d,lH), 7,38(m,5H), 6,88(d,lH), 6,54(q,lH), 5,67(d,lH), 5,56(s,lH), 4,9(überlagert von den aiistauschbaren Protonen), 4,32(s,2H), 3,95 (s,3H), 3,85(s,breit,4H), 3,45(Überlagert vom Lösungsmittelpeak)#.
  • Beispiel 34 a 8,0 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-[(5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz.
  • wäßrigem THF und 6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 7,8 Gew.Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamin + phenylacetamid i 3-/(5-trifluormethyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp.
  • 2200C mit einem -Lactamehalt von 76%.
  • IR(Paraffinöl): Carbonylbereich : 1765, 1720, 1660, 1600, 1530 cm-1 Beispiel 35 (A) 35.1.) Darstellung der 1 -Alkylidenamino-imidazolidinone-2 Zu einer Lösung von 0,12 Mol des frisch destillierten aliphatischen Aldehyds in 100 ml abs. Acetonitril werden 0,10 Mol 1-Aminoimidazolidinon-2 und 50 mg 0 p-Toluolsulfonsäure sowie 15 g Molekularsieb (4 A) gegeben. Nach 3 Tagen Stehen bei RT (das Reaktionsprodukt kristallisiert dabei teilweise aus) wird vom Molekularsieb abgetrennt eingeengt und der Rückstand umkristallisiert (Tabelle 35.1.).
  • Tabelle zu Beispiel 35.1
    Beispiel R Fp. Ausb. IR(KBr) NMR in ber.: C H N
    Nr. Umkrist in cm-1 ppm(#) gef.:
    35.1.1 CH3- 174-7° 19,4% 3300,1730, CD3OD: 47,23 7,13 33,05
    Aceton 1690,1490, # 6,99 (1H), 47,2 7,1 32,7
    1420,1270, m 3,62 (4H)
    1220 d 2,00 (3H)
    35.1.1 CH3-CH2- 116-7° 3300,1740, CD3OD: 51,7 7,9 29,7
    Essigester 35,3% 1695,1480, t 7,00 (1H), 51,06 7,86 29,77
    m 2,40 (2H),
    pseudo-t 1,17
    (3H)
    35.1.3. CH3-CH- 152-8° 45,8% 3290,1740, CD3OD: 54,18 8,44 27,08
    # Acetoni- 1700,1460, d 6,86 (1H), 54,3 8,3 27,9
    CH3 tril 1410,1260, m 3,60 (4H),
    1220 Sep 2,55 (1H),
    s 1,16 (3H)
    s 1,05 (3H)
    35.1.4 CH3-C- 186-8° 51,9% 3340, CD3OD: 56,78 8,93 24,83
    # Isopro- 1740-1690, s 6,90 (1H) 56,7 9,0 24,6
    CH3 panol 1470-1410, m 3,59 (4H),
    # 1250-1230 s 1,17 (9H)
    CH3
    Tabelle zu Beispiel 35.1 (Fortsetzung)
    Beispiel R Fp. Ausb. IR(KBr) NMR in ber.: C H N
    Nr. Umkrist in cm-1 ppm(#) gef.:
    35.1.5 CH3-CH=CH- 209-13° 83,1% 3290,1730, CD3oD: 55,89 7,24 27,43
    1700,1480, d 7,33 (1H), 54,5 7,1 27,2
    1405,1255 m 6,25 (2H),
    m 3,63 (4H9,
    d 1,87 (3H)
    35.1.6 CH3-C=CH- 243-7° 81,3% 3200,3100, d6-DMSO: 57,46 7,84 25,13
    # 1705,1405, d 7,53 (1H), 57,4 7,8 25,1
    CH3 1265,1230 s (breit9 7,20
    (NH), d 6,05 (1H),
    m um d 6,05 (1H),
    s 1,90 (6H)
    35.1.7 #- 145-8° 61,6% 3280, d6-Aceton: 62.15 7,82 21,75
    1740,1710 d 7,05 (1H), 61,5 6,9 21,8
    1405,1255, s 5,69 (2H),
    1220 m 3,6-3,3 (5H),
    m um 2,05 (+ Lös. m.peak)
    35.1.9 CH3 133-4° 64,0% 3400,3260 CD3oD: 51,87 8,16 22,69
    # Aceton 1690,1440 s 6,83 (1H), 51,6 8,1 22,6
    CH3O-C- 1280,1070 m 3,59 (4H),
    # s 3,49 (3H),
    CH3 s 1,10 (6H)
    35.2.) Darstellung der l-Alkylidenamino-3-chlorcarbonylimidazolidinone-2 Zu einer Suspension von 60 m Mol der 1-Alkylidenaminoimidazolidinen-Verbindung in 100 ml abs. Essiges werden bei 0-5° zuerst 60 m Mol Phosgen, dann 60 Tributylamin gegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt und danach 1 Stunde lang trockener Stickstoff durchgeblasen. Die schwerer löslichen Säurechloride werden abgesaugt und direkt weiter umgesetzt. Bei den leichter löslichen (R=CH3-, CH3-CH2, (CH3)2CH-) wird eingeengt und der Rückstand für die weiteren Umsetzungen verwendet.
  • -Die Säurechloride werden charakterisiert durch das Auftreten der COCl-Bande um 1800 cm (Tabelle 35.2).
  • Tabelle zu Beispiel 35.2
    -1
    Beispiel R IR (Nnjol) in cm -
    Nr.
    35. 2.1 CK3- 1820
    35.2.2 CH3-CH2- 1800
    CH3,
    35.2.3 oCH- 1820
    3
    CH
    35.2.4 CH -C- 1800
    CH3
    35.2.5 CH3-CH=CH- 1810
    35.2.6. C C=CH- 1810
    CH,
    35.2.7 ¼ 1820
    35.3.) Darstellung der acylierten Ampicilline, Amoxicilline, Dephaloglycine und 7-Methoxy-cephaloglycine 15-50 m Mol Ampicillin-Trihydrat, Amoxicillin-Trihydrat, Cephaloglycin-Dihydrat bzw. 7-Methoxycephaloglycintrifluoracetat werden in 100-150 ml 80 %igem wäßrigem THF suspendiert und bei 50 mit 4 %iger Natronlauge bis zum konstanten pH von 8,1 versetzt. Dann wird die äquivalente Menge Säurechlorid zugegeben und bis zum konstanten pH von 7,5 2 %ige Natronlauge zugetropft.
  • Von wenig Ungelöstem wird abgesaugt, 100 ml Wasser zugegeben und das THF abgezogen. Die wäßrige Phas mit 100 ml Essigester extrahiert, auf 5° geküh 100 ml Essigester überschichtet und durch Zutropfen von 0,1 N Salzsäure auf pH 1,8 gebracht. Dabei fällt ein Teil der Säure aus (A), ein Teil löst sich im Essigester (B). (Der jeweilige mengenmäßige Anteil ist abhängig von der Löslichkeit des entsprechenden Derivates).
  • (A) wird in Methanol gelöst, mit der äquivalenten Menge Natriumcaprylatlösung versetzt und durch Eingießen in abs. Äther, der 5 e Methanol enthält, als Natriumsalz gefällt.
  • (B) wird über Magnesiumsulfat getrocknet, angesaugt und wie (A) mit Natriumcaprylatlösung umgesetzt.
  • Die Natriumsalze werden am Hochvakuum vom Äther befreit, dann in Essigester über P205 getrocknet.
  • Der ß-Lactam-Gehalt wurde aus den NMR-Spektren bestimmt (Tabelle 35.3).
  • Tabelle zu Beispiel 35.3 Beispiel R R' Ausb. ß-Lac- IR (KBr) NMR (CD,oD) in ppm (#) Nr. tam- in cm-1 Gehalt 35.3.1. CH3- -Ampi 44,0% 85% 3420,1760,1720 m 7,6 (5H), s 5,58 (1H), 1630,1600,1520 AB 5,45 (2H), s 4,15 (1H) m 3,8 (4H), d 2,02 (3H), s 1,57 (3H), s 1,49 (3H) 35.3.2. CH3- -Amoxi 76,6% 60% 3320,1760,1665 A2B2+#7,20 u. 6,72 (5H), 1600,1510,1260 m 5,4 (3H), s 4,13 (1H), m um 3,5 (4H), d 2,00 (3H), s 1,50 (3H) 35.3.3 CH3- -Cephgly 74,6% 80% 3420,3380,1760, m um 7,25 (5H), # 7,20 (1H) 1720,1665,1600, s 5,58 (1H), d 4,9 (1H), AB 1410,1380,1220 # 4,85 (2H), m 3,75 (4H), AB 3,3 (2H), s 2,00 (3H), d 8,01 (3H) 35.3.4 CH3-CH2- -Ampi 27,7% 75% 3380,1765,1730, m 7,3 (5+1H), m 5,5 (3H), s 1670,1600,1520, 4,1 (1H), m 3,7 (4H), m 2,4 1410 (2H), s 1,55 (3H), S 1,50 (3H) 35.3.5 CH3-CH2- -Chephgly 44,0% 80% 3310,1765,1725, m 7,35 (5H), t 7,15 (1H), 1605,1530,1410, d 5,67 (1H), s 5,58 (1H), 1220 d 4,92 (1H), AB 4,86 (2H), m 3,8 (4H), AB-3,3, m 2,4 (2H), s 2,00 (3H) Tabelle zu Beispiel 35.3 (Fortsetzung)
    Beispiel R R' Ausb. ß-Lac- IR (KBr) NMR (CD,oD) in ppm (#)
    Nr. tam- in cm-1
    Gehalt
    35.3.6 CH3-CH- -Ampi 80,1% 90% 3400,1760,1720, m 7,4 (5H), d 7,03 (1H),
    # 1660,1600,1520, s 5,60 (1H), AB 5,45 (2H),
    CH3 1410,1205 s 4,15 (1H), m 3,77 (4H),
    sept 2,59 (1H), s 1,56 (3H),
    s 1,50 (3H), d 1,12 (6H)
    35.3.7 CH3-C- -Ampi 93,3% 90% 3300,3500,1760, m um 7,35 (5H), s 7,08 (1H),
    # 1725,1665,1600, s 5,58 (1H), AB 5,45 (2H),
    CH3 1520,1410 s 4,15 (1H), m 8,76 (4H),
    # s 1,58 (3H), s 1,50 (3H),
    CH3 s 1,15 (9H)
    Tabelle zu beispiel 35.3 (Fortsetzung)
    Beispiel R R' Ausb. ß-Lac- IR (KBr) NMR (CD,oD) in ppm (#)
    Nr. tam- in cm-1
    Gehalt
    35.3.8 CH3-C- -Amoxi 97,1% 90% 3310,1760,1730, A2B2 7,25 u. 6,75 (4H), s 7.04
    # 1670,1610,1410 (1H), m 5,42 (3H), s 4,12 (1H)
    CH3 m 3,75 (4H), s 1,55 (3H), s 1,48
    # (3H), s 1,12 (9H)
    CH3
    35.3.9 CH3-C- -Cephgly 90,9 80% 3300,1760,1720, m um 7,35 (5H), s 7,06 (1H),
    # 1660,1600,1400, d 5,56 (1H), s 5,58 (1H), d 4,90
    CH3 1260 (1H), AB 4,85 (2H), m 3,75 (4H),
    # AB#3,3, s 2,00 (3H), s 1,14 (9H)
    CH3
    35.3.10 CH3-CH=CH- -Ampi 81,5% 85% 3320,1765,1715, m 7,35 (5+1H), m 6,27 (2H), s 5,55
    1670,1600,1515, (1H), AB 5,42 (2H), s 4,22 (1H),
    1410,1265,1215 m 3,75 (4H), m 1,84 (3H), s 1,54
    (3H), s 1,46 (3H)
    35.3.11 CH3-CH=CH- -Amoxi 57,3% 90% 3400,1760,1720, pseud-d 7,43 (1H), A2B2 7,22 und
    1660,1600,1410, 6,77 (4H), d 6,28 (2H), AB + s
    1260,1210 5,50-5,33 (3H), s 4,12 (1H), m
    3,78 (4H), m 1,87 (3H), s 1,54 (3H)
    s 1,48 (3H)
    35.3.12 CH3-CH=CH- -Cephgly 88,2% 80% 3440,1760,1720, m um 7,35 (5+1H), dd 6,26 (2H), d
    1655,1600,1425, 5,63 (1H), s 5,52 (1H), m um 4,85
    1410,1265,1220 (3H), m 3,8 (4H), AB#3,3, s 1,98
    (3H)
    35.3.13 CH3-C=CH- -Ampi 87,2% 90% 3400,1760,1720, d 7,63 (1H), m 7,3 (5H), d 6,05
    1660,1600,1515, (1H), s 5,58 (1H), AB 5,38 (2H),
    1410,1260,1220 s 4,08 (1H), s 1,88 (6H), s 1,55
    (3H), s 1,46 (3H)
    Tabelle zu Beispiel 35.3 (Fortsetzung)
    Beispiel R R' Ausb. ß-Lac- IR (KBr) NMR (CD,oD) in ppm (#)
    Nr. tam- in cm-1
    Gehalt
    35.3.14 CH3-C=CH- -Cephgly 75,9% 80% 3420,1755,1720, d 7,65 (1H), m 7,3 (5H), d 6,05
    # 1665,1605,1920, (1H), d+s 5,5 (2H), m 4,85 (3H)
    CH3 1410,1370,1270,1220 m 3,8 (4H), AB#3,3 (verdeckt),
    s 1,98 (3H), s 1,88 (6H)
    35.3.15 #- -Ampi 92,3% 90% 3400,3300,1799, m 7,3 (5H), d 7,02 (1H), s (br.)
    1720,1600,1919, 5,67 (2H), s 5,58 (1H), AB 5,45
    1405,1270,1219 (2H), s 4,13 (1H), m 3,8 (5H),
    m 2,6 (2HP), m 2,15 (4H), s 1,58
    (3H), s 1,50 (3H)
    35.3.16 #- -Cephgly 79,3% 85% 3280,1760,1715, m 7,35 (5H), d 7,08 (1H), m 5,75-
    1660,1600,1920, 5,55 (4H), d 4,9 (1H), AB 4,88
    1410,1270,1220 (2H), m 3,75 (5H), AB#3,3 (verd.)
    m+s 2,15 und 2,00 (5HP)
    35.3.17 CH3 7-Methoxy- 61,2% 85% 3430,3380,2850, m um 7,25 (5H), d 7,20 (1H), s 5,58
    cephgly. 1760,1720,1665, (1H), s 9,9 (1H), a,b#4,85 (2H),
    1600,1430,1385 s 9,45 (3H), m 3,75 (4H), a,b 3,3
    (2H), s 2,05 (3H), d 2,00 (3H)
    35.3.18 CH3-C=CH 7-Methoxy- 60,8% 80% 3425,2855,1765, d, 7,65 (1H), m 7,3 (5H), d 6,05
    # cephgly 1720,1660,1600, (1H), s 5,6 (1H), m 4,9 (3H),
    CH3 1510,1410,1385 m 3,85 (4H), s 3,45 (3H), a,b #
    3,3 (2H) (verdeckt), s 2,00 (3H)
    s 1,9 (6H)
    Beispiel 36 1,65- Gew.-Teile 7-Methoxy-7- (D- ¢i-aminophenylacetamido) -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-carbonsäure-trifluoracetat werden in 120 Vol.-Teilen 80 %igem wäßrigem THF gelöst, mit verd. NaOH unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren bei 0°C 0,65 Gew.-Teile 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-but -2-enyliden-amino-imidazolidin in 150 Gew.-Teilen THF, gleichzeitig gibt man noch 40 Vol.-Teile Wasser und soviel verd. NaOH hinzu, daß der pH-Wert bei N7,5 bleibt.
  • Nach . einer Stunde wird die klare Lösung auf # 100 Vol.-Teile eingeengt, zweimal mit Essigsäureäthylester extrahiert, die wäßrige Phase dann auf pH 2,0 angesäuert mit verd. HC1 (Eiskühlung) und mehrmals mit Essigester/Aceton extrahiert.
  • Die organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet und langsam eingeengt; dabei kristallisieren 1,2 Gew.-Teile 7-Methoxy-7-{D α-[( 2-oxo-3-but -2-enyliden-amino-imidazolidin-l -yl) -carbonylamino]-phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus; ß-Lactam-Gehalt >85 90.
  • IR-Spektrum (KBr) 3396, 2913, 2720, 1780, 1675, 1459, 1378, 1267, 973, 875, 720; NMR-Spektrum (Aceton + 10% m 7,5 (1), s 7,3 (5H), m 6,2 (2H), H20) s 5,5 (1H), s 5,0 (1H), A,B 4,8 (2H), m 3,7 (4H) (verdeckt), s 3,45 (3II), A,B 3,35 (2H), s 1,95 (3H), m 1,85 (3H) Beispiel 36.1 11,0 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz.
  • wäßrigen THF und 6,1 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,9 Gew.
  • Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin--1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-hydroxymethylceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 215-220°C.
  • NMR(CD3OD) : 7,80(s,1H), 7,70(s,1H), 6,97(q,1H), 5,75(d,1H), 5,63(s,1H), 5,37(überlagert von den austauschbaren Protonen), L,40 (s,2H), 3,95(s,breit,4H), die C-2-Protonen sind überlagert vom Lösungsmittelpeak (in#).
  • Beispiel 36.2 7,5 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-[(3-methyl-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol. Tln. 80-proz. wäßrigen THF und 6,1 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furyliden amino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 5,2 Gew.Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-[(3-methyl-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 210-215CC.
  • IR(K3r) : 1750, 1720, 1660, 1595, 1525, 1475, 1410, 1275, 1230 cm-1.
  • NMR(CD3OD) : 7,70 (s,1H9, 7,64(d,1H), 7,33)m,5H), 6,85 (d,1H9, 6,50(dd,1H), 5,65(d,1H), 5,55 (s,1H9, 4,90(d,1H), 4,02(pseudo-q,2H), 3,85(s,breit, 4H), 3,4(überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,52(s,3H)#.
  • Beispiel 36.3 5,0 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF und 6,1 Gew.
  • Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie In Beispiel 1. umgesetzt wird aufgearbeitet Man erhält 3,2 Gew.Tle. Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-[(1-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p.210-220°C.
  • IR(KBr) : 1760, 1720, 1660, 1610, 1520, 1475, 1410, 1230 cm-1, NMR (CD,OD) : 7,73(s,1H), 7,63(d,1H), 7,38(m,5H), 6,88(d,1H), 6,54(q,1H), 5,67(d,1H), 5,56(s,lH), 4,9(überlagert von den austauschbaren Protonen), 4,32(s,2H), 3,95 (s,3H), 3,85(s,breit,4H), 3,45(überlagert vom Lösungsmittelpeak)#.
  • Beispiel 36.4 8,0 Gew.Tle. 7-(D-α-Amino-phenylacetamido)-3-[(5-trifluormethyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-etn-4-carbonsäure in 100 Vol.Tln. SO-roz.
  • wäßrigem THF und 6,1 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werde wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 7,8 Gew.Tle Natrium-7-[D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido]-3-[(5-trifluormethyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp.
  • 2200C mit einem -Lactamgehalt von 76%.
  • IR(Paraffinöl): Carbonylbereich: 1765, 1720, 1660, 1600, 1530 cm-1.
  • Beispiel 36.5 A) 1, 1 Gew.-Teile 7-Methoxy-7- (D- α -aminophenylacetamido) -3-acetoxymethyl-ceph-3 -em-carbonsäure-trifluoracetat wird in 60 Vol.-Teilen 80 %igem wäßrigem THF gelöst, mit verd.
  • NaOH unter Eiskühlung auf pH = 7,5 gebracht und dann unter Rühren bei 0°C 0,5 Gew.-Teile 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin fest hinzugegeben. Mit veni.
  • NaOH hält man den pH-Wert bei 7,5. Nach einer halben Stunde ist die Reaktion beendet und man arbeitet wie unter Beispiel 1.3 bzw. 6.4 beschrieben auf.
  • Man erhält 0,8 Gew.-Teile kristalline 7-Methoxy-7---£( 2-oxo-3- furfurylidenamino-imidazolidin-l-yl) carb9nylamino7 phenylacetamido]-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure; ß-Lactam-Gehalt 85 %.
  • 100 MHz -iH - NMR-Spektrum (Aceton (D20): s 2,0 3H, A,B 3,3 2H, s 3,45 3fl, s 3,8 2H, A,B 4,8 2EI, s 4,9 1H, s 5,7 1H, q 6,5 1H, d 6,8 lH, s 7,4 5H, d 7,55 1H, s 7,7 1H.
  • B) Alternativ läßt sich diese Verbindung auch folgendermaßen gewinnen: 1. 30,5 Gew.-Teile der nach Beipsiel 6.4 hergestellten Säure werden mit 15,5 Gew.-Teilen Biphenyldazomethan an der Carboxylgruppe verestert.
  • Als Lösungsmittel dienen 600 Vol.-Teile THF. Nach 12 Stunden wird die Lösung eingeengt und mit n-Pentan solange gewaschen, bis eine farblose Substanz zurückbleibt.
  • Man erhält so 37,2 Gew.-Teile Biphenylmethyl-7-methoxy-7-[D-2-[(2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin-1-yl) carbonylaminq7-phenylacetamidoj -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.
  • 2. 34,1 Gew.-Teile dieser Verbindung versetzt man unter Stickstoff mit 500 Vol.-Teilen absolutem THP; dieses Gemisch kühlt man auf -65°C und tropft zuerst eine Lösung aus 1,35 Gew.-Teilen LiH in 200 Vol.-Teilen Methanol und sofort anschließend 7,16 Gew.-Teile tert.-Butylhypochlorit zu.
  • Man rührt noch 20 Minuten nach, wobei man auf -400C kommen läßt. Sodann gibt man 72 Vol.-Teile Eisessig und 7,2 Gew.-Teile Triäthylphosphit zu, anschließend läßt man auf Raumtemperatur erwärmen.
  • Die Lösung wird in 4 1 Essigsäureäthylester gegeben und nacheinander mit je einem Liter 5 %iger NaCl-Lösung, 10 %iger Na2S203-Lösung, gesättigter NaHC03-Lösung, Zitronensäure-Lösung, Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen.
  • Nach dem Trocknen über MgS04 engt man die Lösung ein und fällt aus CH2C12 (n-Pentan) um. Dieses Produkt wird an 600 Gew.-Teilen Kieselgel mit CK2Cl2/Essigester chromatographiert.
  • Man erhält schließlich 25,3 Gew.-Teile der entsprechenden 7-Methoxy-Verbindung.
  • 3. Die Entfernung der Esterschutzgruppe gelingt mit Trifluoressigsäure/Anisol wie z.B. in DOS 2 555 159 beschrieben wird.
  • Die Säure fällt schließlich in vergleichbarer Reinheit wie unter 36.5 A. an.
  • Auf die gleiche Weise wie Beispiel 36.5 wurden hergestellt: Beispiel 37-44 (nach Methode 36.5 B), die Schutzgruppe wurde mit H2/pt entfernt)

Claims (18)

  1. Patentansprüche 1. ß-Lactamantibiotica der Formel I in welcher R für Wasserstoff oder Methoxy steht, Z für die Gruppen oder steht, worin R1 und R² gleich oder vershcieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalklycarbonyl, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -SO2NH2, -SO2-NHCH3 oder -SO2N(CH3)2 bedeuten und R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welcnes sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedern gesätigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann; A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht; X für S, O, SO, S02 oder -CH2- steht; und Y für die Gruppen und steht, in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht; und wobei E für Wasserstoff, eine pharmazeutisch verträgliche Estergruppierung wie z. B. die Pivaloylgruppe, ein salzbildendes Kation oder eine geeignete Schutzgruppe steht; wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können.
  2. 2. Verbindungen gemäß Formel I in Anspruch 1, in welchen R für Wasserstoff oder Methoxy steht; Z steht für die Gruppen worin R1 Wasserstoff bedeutet; und R2 gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, i b andere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) des CH3 C-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere chlor oder Brom), NH2, Alkyl oder Alkoxycarbonyl mkt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3COOCH2-, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); oder für gegebenenfalls substituiertes, aeradkettiges, verzweigtE~ oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl r.tit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Cyclohexenyl oder Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, wobei die genannter.
    Alkyl- und Alkenylgruppen gegebenenfalls substituiert sind, wobei als vorzugsweise Substituierten Halogen und alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,insbesondere Methoxy, in Frage kommen; und A steht für -CH2-CH2-; und B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (Vorzugsweise p-Hydroxyphenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-dien-1-yl); jnd Y steht. für die Gruppen wobei T für Wasserstoff, -O-CO-CH3, Hydroxyl oder für gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CF3 substituwertes Thiadiazolylthio oder Tetrazolylthio steht; und in der D- = R-Konfiguration vorliegt, sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.
  3. 3. Verbindung der Formel
  4. 4. Verbindung der Formel
  5. 5. Verbindung der Formel
  6. 6. Verbindung der Formel
  7. 7. Verbindung der Formel
  8. 8. Verbindung der Formel
  9. 9. Verbindung der Formel
  10. 10. Verbindung der Formel
  11. 11. Verbindung der Formel
  12. 12. Verbindung der Formel
  13. 13. Verbindung der Forme
  14. 14. Verfahren zur Herst-llung von ß-Lactom-Antibitioka -ler Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II in welcher R, 3, r, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III in welcher Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa umsetzt und die erhaltenen ß-Lactom-Antibitioka gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichten Salze und Ester überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt, oder für den Fall, daß R Methoxy bedeutet, die Verbindungen der Formel I in denen R für Wasserstoff steht, methoxyliert.
  15. 15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem ß-Lactam-Antibioticum gemäß der Ansprüche 1 bis 13.
  16. 16. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactam-Antibiotica gemaß den Ansprüchen 1 bis 13 mit inerten,nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
  17. 17. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 13 zur Beschleunigung des Wachstums und zur Förderung der Futterausnutzung bei Tieren.
  18. 18. Tierfutter und Prämix, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 13.
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