DE2633317A1

DE2633317A1 - Beta-lactamantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2633317A1
Application number: DE19762633317
Authority: DE
Inventors: Hans-Bodo Dipl Chem Dr Koenig; Karl-Georg Dr Metzger; Michael Dipl Chem Dr Preiss; Wilfried Dipl Chem Dr Schroeck
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-07-23
Filing date: 1976-07-23
Publication date: 1978-01-26
Also published as: JPS5315398A; FR2359145B1; FR2359145A1; GB1581460A

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk PG/AB

22. JuJj 1976

ß-Lactamantibiotika,

Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als

Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactamantibiotika, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.

Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte cC~(Imidazolidin-2-oxo-l-yl-carbonylamino)-benzy!penicilline und entsprechende Cephalosporine mit einer Imidazolidin-2-oxo-l-yl-carbonylamino-Seitenkette antibakteriell wirksam sind (vgl. deutsche Offenlegungsschriften 2 104 580, 2 152 967, 2 258 973, 2 402 465 und 2 428 139).

Es wurde gefunden, daß die neuen ß-Lactam-Antiblotika der Formel I

^C_n ? ^A

Z-N₃^₁ N-C-NH-CH-CO-NH-C -CH" ^U ^CH₂

B ^C-N ^ ^¹-⁰ COOH

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Λ für Wasserstoff oder Methoxy steht;

B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy,

Cyan und/oder CH.,-SO₂-substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclohexenyl oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl steht;

T für Hydroxy, Pyridinium, 4-Aminocarbonyl-pyri-

dinium, Aminopyridinium, Azido, Cyan, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht.

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂~Gruppe

steht; und

-]
Z für die Gruppen R

^R ₉ ^VC=N- oder R²—C —NH- steht, worin

^R OH

2
R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff,

gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -SO₂NH₃, -SO₂-NHCH₃ oder -SO₂N(CH₃)₂ bedeuten

und

2
R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches

sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen

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7 0 9 H R /, / 0 4 9 3

oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann;

und wobei die ß-Lactam-Antibiotica der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrum C in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe

„ "X=N- steht und R und R verschieden sind, bezüglich

der Iminogurppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschienen Hydratformen vorliegen können, und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen starke antibakterielle Wirkungen aufweisen sowie die Eigenschaft haben, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu fördern.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die ß-Lactamantibiotika der Formel I sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen erhält, wenn man Verbindungen der Formel II:

0 A

Z-N^^N-CO-NH-CH-CONH-i—j/^Ux II

^— ^/ B ₀J— N _V^J-CH₂ OCOCH₃

COOH

worin A, B, U, Z und C die oben angegebene Bedeutung haben bzw. deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

T-H
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AA

wobei T die oben angegebene Bedeutung hat, beziehungsweise deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen

in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und die erhaltenen ß-Lactamantibiotika in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

überraschenderweise zeigen die neuen ß-Lactam-Antibiotica bei guter Verträglichkeit eine sehr gute Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von. Krankheitserregern. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man 7—2JD-<^---/"(2^0xo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoy-phenylacetamido l-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure und 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Il

N- N

-CH=N-M NCONH-CH-CONH-, N / (R)

CH₂OCOCH₃

COOH

H_?O/pH = 5 5 Std./70°C

Il

-CH=N-N NCONH-CH-CONH

COOH

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In den allgemeinen Formeln steht als gegebenenfalls substi-

1 2
tuiertes Alkyl R und R geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis U Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl_f n-, i- und t-Butyl genannt.

1 2

Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R und R steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis U Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl-(1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.

Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl R¹ und R ist mono-, bi- und tricyclisch und enthält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Bicyclo-/~2.2.1_7-heptyl, Bicyclo-/~2.2.2_7-octyl und Adainantyl genannt.

1 2 Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R und R steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis 1o Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung. Weiterhin seien die Reste

genannt.

1 2

Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R und R steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder 1o, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im

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Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.

1 2

Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R und R stehen heteroparaffinische, heteroaromatische und heteroolefinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4.

Alkyl, Alkenyl', Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl,

1 2

Aryl und Aralkyl R und R können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R tragen. Ganz besonders bevorzugt sind die genannten Reste R und R unsubstituiert oder enthalten einen Substituenten.

Heterocyclyl R¹ und R kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3. insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl

12 4

R und R unsubstituiert oder enthält einen Substituenten R ,

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Pel don folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck "Niedernlkyl" Überall, auch in Verbindung mit anderen Atomen oder Gruppen (z. D. Niederalkoxy, HCON-( Niederalkyl), usw.) geradettif^cs oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. "Niederalkyl" kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei al3 Kalogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor 3tehen, substituiert sein. Beispielhaft selen Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.

R bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Amino; Kononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methylamino, Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigalkylamino, vorzugsweise Dirsethylamino, Diäthylamino, insbesondere Dimethylamino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Niederalkyl-CO-NH-, vorzugsweise CH₃-CO-NH-; H-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise H-CO-N(CH₃)-, H-CO-N(C₂H₅)-; Niederalkyl-CO-NCNIederalkyl)-, vorzugsweise CH₃-CO-N(CH )-; (Niederalkyl)₂C=1I-; Niederalkyl-SO₂-IiH-, vorzugsweise CH₃-SO₂-NH-, C₂H₅-SO₂-NH-, insbesondere CH₃-SO₂-NH-; Niederalkyl-S0₂-N(Niederalkyl)-_f vorzugsweise CH₃-SO₂-N(CH₃)-; HO-SO₂-IiH-; H0-S0₂-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise HO-SO₂-N(CH₃)-, HO-SO₂-N(C₂H )-; Aaidino; (Niederalkyl) N-CH=N-, insbesondere (CH₃) N-CH=N-;

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(Jk-CH=N-, Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederalkyl-oxy-, vorzugsweise. CH₃-O-, C₂H₃-O-, insbesondere CH₃O-; H-CO-O--, Niederalkyl-CO-0-, vorzugsweise CH₃-CO-O, C₂H₅-CO-O-, (CH₃)₃C-CO-O-; Niederalkyl-O-CO-0-, vorzugsweise CH₃-O-CO-O-, C₂H₅-O-CO-O-, (CHj)₃C-O-CO-O-; H₂N-CO-O-; Niederalkyl-NH-CO-0-, vorzugsweise CH₃-NH-CO-O-, C₂H₅-NH-CO-O-,* (Niederalkyl)₂N-CO.-O-, vorzugsweise (CHj)₂N-CO-O-, (C₂H₅ )₂N-CO-O-, I \-C0-0-, H₂N-SO₂-O-,* Niederalkyl-NH-SOa-O-, vorzugsweise CH₃-NH-SO₂-O-, C₂H₅-NH-SO₂-O-; (Niederalkyl)₂ N-SO₂-O-, vorzugsweise (CH₃)₂ N-SO₂-O-, (C₂Hs)₂ N-SO₂-O-; HOOC-, H₂N-CO-J (Niederalkyl)₂N-CO-, insbesondere (CH₃)₂N-CO- und (C₂H₅ )₂N-CO-; OHC-; HO-SO₂-O-, HS-,' Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH₃-S-, CF₃-S-, C₂H₅-S-, (CH₃ )₂CH-S-', Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH₃-S-, C₂H₅-S-; HO,S-; 0 0 0

Niederalkyl-SOa-, vorzugsweise CH₃-SO₂-, CF₃SO₂-, C₂H₅-SO₂-,' die Gruppe H₂N-SO₂-; Niederalkyl-NH-SO₂-, vorzugsweise CH₃-NH-SO₂-, C₂H₅-NH-SO₂-; (Niederalkyl)₂N-SO₂-, vorzugsweise (CH₃)₂ N-SO₂-, (C₂Hj)₂ N-SO₂-; (N-SO₂-,' die Gruppe HO-SO₂-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, η-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl; '^R1uryl-2 und Phenyl oder Phenoxy.

Im Falle, daß R an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen

12 4

im Heterocyclyl R und R steht, bedeutet R vorzugsweise

Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, insbesondere Methyl; Cycloalkyl mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopropyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Nitro; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH,-NH-, CpHc Diniederalkylamino, vorzugsweise (CH,)_N-, (CpH₁.)oN-; Formylamino; Acetylamino; CH₃-O-CO-NH-, C₂H₅O-CO-NH-;

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CH,-HO₂-NH-; Hydroxy; Methoxy, Äthoxy; Methylthio, Äthylthio; CH₁-SO₂-; CH,-SO-; Niederalkyl-NH-SO^, vorzugsweise Ch'-NH-oO-; Niederalkyl-oxy-CH^, insbesondere CH₃O-CH₂- und C_nH_r0-CH_o-; Heterocyclyl-aldimino (Definition von Hetero-

*~ ' ' 1 ?
cyclyl wie bei R und R~), insbesondere Furyl-2-aldimino;

Alkenyl (Definition wie bei R¹ und R²)_f insbesondere Allyl;

und 11 i|

^CH=CH-; die Gruppen HOOC-; HO₃S-; Niederalkyl-

NH.IO--, insbesondere CH,-NH-SO₂-; (NiederalkylJ₂NSO₂-, insbesondere (CH,)₂N30₂; HCO-; Niederalkyl-CO-_t vorzugsweise CH,-CO-; Niederalkyl-0-CO-, vorzugsweise CH₃-O-CO-, C₂H₅O-CO-; und-CN, Niederalkyl-O-CO-C^-, vorzugsweise CH,-0-COCH₂- oder C₂H₅OCOCH₂-; (NiederalkylO)₂CH-, vorzugsweise (C-H₁-O)-CH-; HO-Niederalkyl-, vorzugsweise HO-CH--, (CH,)_?C- und CH,-CH- ; Thienyl, Furyl, Oxazolyl, OH OH

Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imldazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, vorzugsweise Furyl.

Im Falle, daß R in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl R¹ und R als Subatituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen steht, bedeutet R vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl; die Gruppe -C=N; -CHO; -COO-Niederalkyl, vorzugsweise -COO-CH₃, -COOC₂H₅, -COOCH(CH₃)₂, -COO-C(CH₃)₃; -CO-NH₂; -CO-NH-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-NH-CH₅, -CO-NH-C₂H -CO-NH-CH(CH₃J₂; und -CO-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-CH,, -CO-C₂H₅, -CO-CH(CH₃)₂. ³

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Die Ringe, welche durch R und R geraeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigt oder ungesättigt. Ungesättigte Ringe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen. Die Ringe können 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Heteroatom oder Heterogruppe enthalten. Als Heteroatome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt. Als Heterogruppen seien beispielhaft die SC^-Gruppe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6-Ringen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe sich in 4-Stellung (bezogen

1 2 auf das Kohlenstoffatom, an welches R und R gebunden sind) befindet. Als besonders bevorzugte Ringe selen aufgeführt:

0.

P 0 H-C η 2 _S

)— ♦

i>

. O. O-. O=. O. O,

Niederalkyl-NN= O₂S V °v/ § /⁼

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Die Ringe, welche durch K und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Gubstituenten R enthalten. R bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methylthio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH₃-UH-, C₂H₅-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamine und Diäthylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH,, -COOC₂Hc; und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugsweibe Methyl und Äthyl.

Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R und R für Wasserstoff.

Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe ₉ C=N-.

R^

1 2
Verbindungen, die den Rest R R C-NH-enthalten entstehen, wenn

OH

dieser Rest bereits in den Verbindungen der Formel III enthalten ist oder können unter anderem entstehen, wenn in wasserhaltigen Lösungsmitteln gearbeitet wird.

Phenyl B kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3_r insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschie dene Substituenten tragen. Die Substituenten können in o-, m- und/oder p-Stellung stehen. Vorzugsweise befindet sich ein Substituent in p- oder m-Stellung. Als Substituenten seien beispielhaft Halogen, wie Fluor, Chlor, -Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Cyano und Methylsulfonyl aufgeführt. Insbesondere seien als substituierte Phenylreste B der Hydroxyphenylrest (vorzugsweise p-Hydroxyphenyl), der Methylphenylrest (vorzugsweise p-Methylphenyl), der Cyanophenylrest (vorzugsweise in- und p-Cyanophenyl), der Methylsulfonylrest (vorzugsweise p-Methylsulfonylphenyl) und der Fluorphenylrest (vorzugsweise o-Fluorphenyl und m-Fluorphenyl) genannt.

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In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O- vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der hererocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von "Niederalkyl" siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt: ,_,„ _ _rT

N . N f N-

-ς-Ι /J -ς-iL ¹N -ς_|Ι Ii _q_U

IN O

CH₃

Ν_ N Ν_: β N N N -N

UNN NN NN NN

, -s-l _SJ__H , -_S^_s J-CH₃, -S-I J , -S-I A

• J fa \ S ^_n.

0 NHCH

\ 0 NH-CH₃

' "^S"\\ //^N ' -S-^ S^-NH-CO-CH , -s

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Ν—N r— N N N

■S— V es — ur _o ι

^{S 3} H

Der Thiocarbamoylthiorest in der Definition von T kann am N-Atom durch einen oder zwei Niederalkylreste substituiert sein. Ferner kann dieses N-Atom Bestandteil eines Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder N⁴-Niederalkylpiperazinrings

Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

Der Phenylrest in der Definition von B kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 und ganz bevorzugt 1 der oben genannten Substituenten tragen. Bei Monosubstitution steht der Substituent vorzugsweise in 4-Stellung (bezogen auf die Bindung des Phenylrestes an das asymmetrische Kohlenstoffatom).

Halogen als Substituent im Phenylrest B bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor.

Besonders bevorzugt steht B für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl und 1 ,4-Cyclohexadien-1-yl.

Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sowie der Ausganosverbindungen der Formeln II und III sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl-

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und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkal-i- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Basen können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylaminde, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzylß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Aethylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin und Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

Mit dem oben und auch unten gebrauchten Ausdruck "Niedrigalkyl" werden jeweils geradkettige als auch verzweigte. Alkylgruppen mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in "Diniedrigalkylamino¹, bezieht sich der Ausdruck '-niedrigalkyl-' nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche in welchen
A für Wasserstoff steht;

B für Phenyl, Hydroxyphenyl (besonders bevorzugt p-Hydroxyphenyl) oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl steht;

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U für Schwefel steht;

T OH, 1-Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 1H-1,2,3-Triazol-5-yl-thio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio, 3-Methyl-1 ,2,4-thiadiazol-5-yl-thio, 2-Trifluormethyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl-thio, Pyridin-2-yl-thio, Pyridin-N-oxM-2-yl-thio, Pyridin-4-yl-thio, Pyridin-3-ol-2-yl-

thio, bedeutet; ₁

1 R

Z steht für die Gruppen R. \

_VC=N- oder R₉—C-NH-, worin ^R OH

R Wasserstoff bedeutet; und

2
R gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyan, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methylsulfonyl) oder CH₃OOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), NO₂ 1 Alkyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH₃COOCH₂-/ vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); und

C* in der D- =fR-)Konfiguration vorliegt, sowie die pharmazeutischen verträglichen Salze, vorzugsweise die Natriumsalze dieser Verbindungen.

Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

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Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden gemäß einem eigenen Vorschlag wie folgt erhalten:

Verbindungen der Formel IV

³ ° COOH ^{2 3}

in welchen

A, B, C" und U die oben angegebene Bedeutung haben oder deren

Salze, z.B. Natriumsalze werden mit etwa äquimola^ ren Mengen von Verbindungen der Formel V 0

Z-N N-CO-W V

in welcher

2 die oben angegebene Bedeutung hat und

W für Halogen, insbesondere Chlor steht, bei Tempe-

■ raturen zwischen vorzugsweise 0 und 25 C, z.B. unter Kühlung mit Eis/Wasser umgesetzt. Hierbei wird durch Basenzusatz, z.B.. Triethylamin der pH-Wertbereich von etwa 7,0 bis 7,5 beibehalten. Als Lösungsmittel kann z.B. 20 % (Volumenteile) wässriges Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden.

Man rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung dieses pH kein Triethylamin mehr zugegeben werden muß. Dann wird mit 40 Vol. TIn. Wasser verdünnt, der pH gegebenenfalls auf 7,0 gebracht, das Tetrahydrofuran weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt, die verbleibende Lösung einmal mit Essigester gewaschen, dann mit frischem Essigester überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit ver-

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TO98S4/

dünnter Salzsäure bis auf pH 2,0 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase nochmal mit Essigester ausgeschüttelt und dann die vereinigten Essigester-Extrakte nach Waschen mit gesättigter Kochsalz-Lösung über MgSO₄ getrocknet." Nach Entfernen des Trockenmittels wird mit dem gleichen Volumen Aether verdünnt und dann durch Zugeben einer etwa 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aether(der ca. 10 % Methanol enthält) das Natriumsal?: der Verbindung der Formel H gefällt, abfiltriert und getrocknet.

Die Verbindungen der Formel IV sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E.H. Flynn, Cephalosporins and Pencillins, Academic Press, New York and London, 1972).

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in üblicher Weise durch die Umsetzung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI:

Z-N NH VI

in welcher

Z die oben angegebene Bedeutung hat,

mit z.B. molaren Mengen Phosgen in inerten organischen Lösungs mitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform bei Temperaturen von 0 bis 25°C in Abwesenheit oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt werden.

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if

Als Beispiel seien im einzelnen genannt (Formel Ha und Hb) :

(R)

=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH

R^ ^—' B

CH₂OCOCH₃

COOH

Ha

I)-R' R²

steht für Wasserstoff;

4-Cl

4-CH₃O 4-NO₂ 4 -CN

4-CH₃SO₂ 4-CH₃SO₃

1b) R

4-H0

R-

.8

H H H H

H H CH₃

^C2^H5

4-OH

Le A 17

- 18 -

70988A/0493

R⁷ R⁸ R⁶

H i-C,H„ H

H H H H H H H H H

	H
CH₃OCH₂	H
C₂H₅OCH₂	H
(C₂H₅O)₂CH	H
CH₃S	H
CH₃O	H
C₂H₅O	H
OHC-	H
O₂N	4-OH
CH₃SO₂	H
CH₃CO	H
CH₃OCOCH₂	H
CH₃OCO	H
C₂H₅OCO	H
F	H
Cl	H
Br	H
CH₃SO₂NH	H
H	H
HOCH₂	H
CH₃NHSO₂	H

2) R steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl;

R² steht für:

QL,

Le A 17 303 - 19 -

70 9 884/0493

■■ U.

U ; Ii c

CH

₅C

CH,

CH

{rf-.

CH₃; C₂H₅; 1-C₃H₇; £>- ; CH₃-CH=CH; (CH₃)₃C-;

3) B steht für Phenyl;

R¹ R²

CH, CH,

GL

CH,

CF Cyclohexyl I I

CO-

C₂H₅

H H

Le A 17

70 9 8 84 /0493

It

4) B steht für Cyclohexa-i,4-dien-i-yl;

R₁ R₂

H C₆H₅

H 4-CH₃OC₆H₄

H 4-CH₃SO₂C₆H₄

5) B steht für Phenyl;

^*C=N- steht für

. Λρΐ

6) R¹ R² B

H J IJ C₆H₅

H HOCH₂

H CH₃S -^S^A C₆H₅

.Le A 17 303 - 21 -

709884/0493

^O

Cyclohexd-1 ,4-dien-1-yl

Z-N N-CO-NH-CH-CO-NH *ή

OOH

II b

Phenyl

Cl

Phenyl

CH=N-Phenyl

Le A 17 303

- 22 -

709884/0493

JO

Alle Kristallforrnen,Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II (a und b) sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der alLgemeinen Formel III sind nukleophile Reagenzien, die nach bekannten Methoden erhältlich sind. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren substituieren diese nukleophilen Reagenzien die Acetoxygruppe in den Reaktionspartnern der allgemeinen Formel II.

Derartige Reaktionen sind bereits bekannt, beispielsweise mit Pyridinen (Haie et al., Biochem. J. , 79 (1961) 403, Spencer et al, J.Org.Chem. 32, (1967) 500 ), mit pseudoaromatischen Mercaptoheterocyclen (Haie et al,, siehe obiges Zitat, Kariyone et al., J.Antibiotics, 23, (1970) 131, Spencer et al., siehe obiges Zitat), mit Dithiocarbamaten (Van Heyningen et al., J.Chem.Soc. (London) 1965, 5015) als nukleophilem Reaktionspartner.

Als bevorzugte Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III seien genannt :

2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadlazol 3-Methyl-5-mercapto-l,2,4-thiadiazol 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol

5-Mercapto-l,2,4-thiadiazol

l-Methyl-5-mercapto-tetrazol

l-Methyl-2-mercapto-l,3,4-triazol

2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-oxdiazol und Wasser. 1-H-5-mercapto-1, 2,3-triazol
2-Mercaptopyridin
2-flercaptopyridin-N-oxid
4-Mercaptopyridin
2-Mercapto-J-hydroxy-pyr i d i η

Le A 17 303 - 2) -

884/0493

Wasser (zur Herstellung von Verbindungen, bei denen T für OH steht) .

Als Verdünnungsmittel kommen für das erfindungsgemäße Verfahren (Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III)in erster Linie Wasser aber auch alle sonstigen üblicherweise verwendeten Lösungsmittel in Frage.

Als organische Lösungsmittel seien z.B. genannt: Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Isopropanol, Äethanol, Dimethylsulfoxid und andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel einzeln oder als Gemische untereinander. Es können auch. Gemische dieser Lösungsmittel mit Wasser eingesetzt werden.

Der pH-Wert der erfindungsgemäßen Reaktion kann in weiten Grenzen durch den Zusatz von Säuren oder Basen oder Puffergemischen beispielsweise zwischen 2 und 9 variiert werden, bevorzugt ist einpH-Wert von 4-7,besonders bevorzugt ein pH- . Wert von 5. Als Basen können hiervon alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Beispielhaft seien Natrium-, Kalium und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kallumhydrogencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin, Triethylamin, Hydroxiäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt.

Als Puffergemische seien beispielhaft Phosphat- und Citratpuf- fer genannt.

Le A 17 303 . - 24 -

70 9 BBrIt /0493

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa + 20°C und etwa.100⁰C, vorzugsweise zwischen 35°C und 75°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der erfindungsgemäßen Reaktion ist es häufig vorteilhaft, Katalysatoren wie Alkalimetalljodide (z.B. NaJ, KJ), Alkalimetal !thiocyanate (ζ·Β. NaSCN, KSCN),Lewissäuren wie SnCl-, TiCl₄, ZnCl₂ oder, falls T gleich Hydroxy ist, eine spezifische Acyläse mikrobiologischer, tierischer oder pflanzlicher Herkunft, insbesondere die bekannte Citrusacylase einzusetzen.

Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es ist jedoch häufig zweckmässig, insbesondere die Verbindungen der Formel III beispielsweise das Methylmercaptothiadiazol oder das Methylmercaptotetrazol in einem Überschuß von 0,5 - 2,5 Moläquivalenten einzusetzen, um einen vollständigen Umsatz der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II zu erreichen. Die Katalysatoren werden, falls ihre Gegenwart im Reaktionsgemisch gewünscht wird, be zogen auf die Ausgangsverbindungen der Formel II, in Mengen von 0,01 bis Ό Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol oder aber auch nur in Spuren eingesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Cephalosporine und ihrer Salze erfolgt durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise: z.B. durch Entfernen des Lösungsmittels, Aufnehmen in organische Lösungsmittel, Ausfällen und Umkristallisieren.

Le A 17 303 - 25 -

709884/0493

Die Nctriumsalze werden in besonders vorteilhafter Weise durch Fällung mit Natrium-2-äthylhexanoat aus einer Lösung der freien Säuren in Aether, Essigester oder Dimethylformamid/Aether erhalten.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxi- - zität-"und guter Verträglichkeit eine starke antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sjind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/ oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Le A 17 303

- 26 -

7098 8 4/04

Micrococcaceae, wie Staphylokokken/ z.B. Staphylococcus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, *C - bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (γ -)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. faccalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcu3 pneuxnoniae (Pneumokokken) (Str. - Streptococcus)?

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. - Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacteriun» diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, Q.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis,

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebslella-Bakterien,

z. B. K.pneumoniae, Serratia, z. B«, Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.· B₀ Proteus vulgaris, Pr. morganii, Pr. rettgeri, Pr. iairabilis (Pr. = Proteus), Providencia z. B. Providencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z. B. salmonella paratyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z. B. Shigella dysenteriae, (Sh. = Shigella);

Le A 17 303

709884/0493

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, i.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudornallei (Pe. ■ Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. » Aeromonas); . .

Splrillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V. proteus, (V. = Vibrio).

Parvobacteriaseae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien -Z-. B. Pas teure 11a multocida, Past, pestis (Yerslnia), Past, pseudotuberculosls, (Past. = Pasteurella), Haemophilus-Bakterien, z. B. Haemophilus influenzae, (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z. B. B. bronchiseptica (B. = Bordetella).

Bacteroidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z. B. Bacteroides frag:Iin, B.serpens (B. « Bacteroides) , Fusifortne-Bakterien, z.B-F>:sobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. sphaeröphorus nccrcphorus, Sph. rocroticus, Sph.pyrogenes (Sph. « iphaGrophoLUsJ;

B ici I lace-(?, Wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthrac* v.

B.subtilis, B.cereus (B. "Bacillus), Anaerobe Sporenbildnercrostridien, z. B. Clostridium perfrigens, Cl.tetani, Cl. bötulinum (Cl. —Clostridium);

Le A 17 303 - 28 -

70988 4/0493

IG

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Le A 17 303 - 29 -

709884/0493

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees/Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z. B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum,Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen. ■

Suppositorien können neben dem odei

den Wirkstoffen die üblichen

wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-AIkOhOl mit C₁₆-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.

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709R -8/4/0493

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder'und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl-

alkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische oder Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmachsverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel z.B. Saccharin enthalten.

Le A 17 303 - 31 -

709884/0493

Pie therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können aus· ser den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägorstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Eirtzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 10 bis 150 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von .

Le A 17 303

- 32 -

7 098 84/0493

den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit FutterZubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen ß-Lactam-Antibiotica zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen ß-Lactam-Antibiotica können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung z.B. auch mit Aminoglykosidantibiotika wie Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.

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709884/049

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden:

1. In vitro-Versuche

Die Beispiele zwei, fünf und acht, welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe auf einen Gehalt von 100 /ug/ml

5 verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils Ix 10 bis 2 χ 10⁵ Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 2h Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 μg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp.= species) :

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp».; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133» Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp·.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

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70 9 8 84/0493

2. In vivo-Versuche

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgeinäßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF₁ wurden intraperitoneal mit der Jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1

Bestimmung der ED₁₀₀ nach 24 Stunden

Keim	Dosis in mg des ß-Lactamanti- biotikums der Beispiele 1.3., 2.3., 2.4. pro kg/Körpergewicht (subcutan)
Escherichia coli C 165 Klebsiella 63	2 χ 150 2 χ 150

Therapie : zweimalig! : 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die ED₁₀₀ ist die Dosis, bei der 100% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.

Le A 17 303

- 35 -

7098 8 4/0493

Das erfindungsgemäße Verfahren soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden.

Die NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CD-OD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

s = Singulett m = Multiplett d = Dublett
t = Triplett
q = Quartett

Die IR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-(Nujol)-Suspensionen aufgenommen,

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Vol.	= Volumen
Gew.-TIe.	β Gewichtsteile
Vol.-TIe.	=^: Volumenteile
Std.	= Stunden
Stde .	= Stunde
THF	* Tetrahydrofuran
DMF	= Dimethylformamid
Äther	- Diäthylather .
Essigester	«= Essigsäureäthyle
Raumtemperatur	«= ca. 20°C
abs.	= absolut
Zers.-p.	* Zersetzungspunkt

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie. Alle Temperaturangaben sind °C.

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709884/0493

Beispiel 1

,OH 00Na", H

2,0 Gew.Tie. Natrium-7—{p-a-/X2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidq3'-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat werden in 15 Vol.

TIn. Wasser gelöst und mit 20 Vol.TIn. Citrusacetylesterase-Lösung (hergestellt nach DAS 1 161 276 v. 11.4.61) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 7 Stdn. auf 35⁰C erwärmt, wobei durch Zutropfen von 0,1 N Natronlauge der pH-Wert auf 6,8 gehalten wird.

Die Lösung wird unter Zusatz eines Filterhilfsmittels (Celite) filtriert und mit Essigester mehrere Male extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 5 N HCl auf ph 2,6 gebracht und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wird mit Aceton digeriert, es wird filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 20 Vol.TIn. Wasser suspendiert und mit 0,1 N Natronlauge auf pH 7 gebracht, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese wird lyophilisiert, wobei 0,3 Gew.TIe. Natrium-7-{p-a-Zl2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoJ--3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat erhalten werden. NMR (CD₃OD) ; 7,80(s,lH), 7,70(s,lH), 6,97(q,lH), 5,75

(d.lH), 5,63(s,lH), 5,37 (überlagert von den austauschbaren Protonen), 4,4(s,2H), 3,95 (s,breit,4H), die C-2-Protonen sind überlagert vom Lösungsmittelpeak (in«f ).

Le A 17 303 . - 37 -

709884/0493

Beispiel 2

Γι - -

^3-CH=N-N^N-C0NH-CH-C0NH__^^S > N-N u

0ONaH CH₃

1,0 Gew.Tie. 7-^D-a-/2-oxo3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoZ-phenylacetamido} -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure sowie 0,4 Gew.Tie. 5-Mercapto-l-methyltetrazol werden in 50 Vol.Tin. Phosphatpuffer vom pH 7 suspendiert, auf pH 5 gebracht und unter Durchleiten von Stickstoff und Aufrechterhaltung dieses pH-Wertes 5 Stdn. bei 70⁰C gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 2 N Natronlauge auf pH 7 gebracht und mehrere Male mit Essigester extrahiert. Die wäßrige Phase wird langsam mit 0,1 N Salzsäure auf pH 1,8 gebracht, wobei 0,8 Gew.TIe. 7--ρ-α-^ί 2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidinl-yl)-carbonylaminq7-phenylacetamidoj—3-/(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethylJ-ceph-3-em-4-carbonsäure ausfallen, die m± Wasser gewaschen und über P₄O₁₀im Exsiccator getrocknet werden. Die Säure wird in 100 Vol.TIn. absolutem Aceton gelöst, filtriert und mit 20 Vol.TIn. Wasser versetzt. Das Aceton wird abgezogen, wobei die Säure wieder ausfällt .

Zu dieser Suspension wird sowie 1,0 N Natronlauge getropft bis eine klare Lösung entsteht und zwar derart, daß der pH nicht über 7,8 steigt. Diese Lösung wird lyophllisiert, wobei man 0,7 Gew.TIe. des Natriumsalzes vom Zersp. 210-220⁰C erhält.

IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1610, 1520, 1475, 1410, 1230 cm"¹. NMR (CD₃OD): 7,73(s,lH), 7,63(d,lH), 7,38(m,5H), 6,88(d,lH), 6,54(q_flH)_f 5,67(d,lH), 5,56(s,lH),4,9(uber-

Le A 17 3Ο3 - 38 -

10 9 8 8 A/0 A 9 3

lagert von den austauschbaren Protonen), 4,32(s,2H)_f 3,95(s,3H), 3,85(s,breit,4H), 3,45(überlagert vom Lösungsmitte Ip eak) S.

Beispiel 3

N-N N-CONH-CH-CONH_n—f\ N

\ / .A_x ί I I Ii 11

^Λ— ^J (Ί **ο Iμ ph ς π «τ

₅
COONa-

6,5 Gew.Tie. Natrium-7^-oc-/l2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-ylJ-carbonylaminoy-phenylacetamidoj-^-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat sowie 2,7 Gew.Tie. 5-Mercapto-3-methyl-thiadiazol(1.2.4) werden in 250 Vol. TIn. Phosphatpuffer (pH 7) gelöst und wie in Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,9 Gew.TIe. Natrium-7-{D-a-/(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino_/-phenylacetamidoi-3-/T3-methyl-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl~J -ceph^-em^-carboxylat vom Zersp.200-210⁰C.
IR-(KBr) : 1760, 1720, 1660, 1595, 1525, 1475, 1410, 1275, 1230 cm"*¹.

NMR (CD₃OD) : 7,70(s,lH), 7,64(d,lH), 7,33(m,5H), 6,86(d, IH), 6,50 (dd,lH), 5,65(d,lH), 5,55(s,lH), 4,90(d,lH), 4,02 (pseudo-q,2H), 3,85(s,breit, 4H), 3,4(überlagert vom Lösungsmittelpeak),

Le A 17 303 - 39 -

709884/0493

fr

Beispiel 4

π—η

HiH=N-N^N-CO-NH-CH-CO-NH-. S* ν N-N

H S-l! COOH,Na

Die 7—iD-cC.-/, ^-oxo^-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonyl—aminoy-phenylacetamidqJ-S-acetoxymethyl- ceph-4-em-4-carbonsäure (1,2 Gew.-Teile) wird in Phosphatpuffer vom pH 7 (20 Vol.TIe.) gelöst, 2-Mercapto-5-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol (0,9 Gew.TIe.) zugegeben, die Mischung 6 Stdn. auf 70⁰C erwärmt und dabei der pH mittels 0,1 η Natronlauge auf 5,1 gehalten.Nach dem Abkühlen und Entfernen von etwas Zersetzungsprodukt wird bis auf pH 1 angesäuert, die freie Cephalosporinsäure abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute : 0,9 Gew.TIe., IR-Banden in Nujol bei 1780, 1730,1670 und 1540 cm ). Diese Säure wird dann in wenig Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 1,4 Vol. TIn. ätherischer 1-molarer Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung mit Aether das Natriumsalz ausgefällt. Ausbeute : 0,5 Gew.TIe. 7-{D-a-/j2-0xo-3-furylidenamino)-imldazolidin-l-yl/-carbonylamino^-phenylacetamido-

3-/T5-trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.

Fp.= ab 220⁰C Zersetzung; bis 260°C keine klare Schmelze (Kofier-Bank).

ß-Lactamgehalt: 76 %

IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1765, 1720, 1660, 1600 und 1530 cm"¹ (i.Nujol).

Le A 17 303 - 40 -

709884/04

Beispiel 5

^JLCH₈-S Λ₅>- CH₃

COONa, η

5,0 Gew.Tie. Natrium-^-^D-cc/T^-oxo-^-furylidenamino-

imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidoJ-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat sowie 1,6 Gew.-Tie.

2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol werden wie in Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,7 Gew. TIe. Natrium-7--iD-a-/T²-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamiri2y-phenylacetamidqj-3- /j[2-methyl-l,3|4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyr7-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers,p. 214-222°C,--IR (KBr): 3400, 1755, 1720, 1660, 1595, 1520, 1470, 1405 cm"¹.

NMR Cd₆-DMSO) : d 9,50 (IH), d 9,20 (IH), s und d zwischen

7,90-7,88 (2H), m um 7,5 (5H), d 6,94 (IH), dd 6,70 (IH), m um 5,7 (3H), AB 5,00 (2H), s (breit) 3,91 (4H), um 3,6 austauschbare Protonen- mit überlagertem AB-System, s 2,76 (3H)<f ppm.

Le A 17 303 · - 41 -

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to

Beispiel 6

N-CONH-CH-CONHr-^⁶S N-N

COONa , η

21,4 Gew.Tie. Natrium-7—[D-a-^_(2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino/-phenylacetamidoj—3-acetoxymethyl-ceph-3-era-4-carboxylat sowie 8,0 Gew.Tie. 5-Mercapto-l,3,4-thiadiazol werden in 500 Vol.-Tin. Phosphatpuffer (pH 7) gelöst und wie in Beispiel 2 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,6 Gew.TIe. Natrium-7—I D-a-/2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-

yl)-carbonylamirio./-phenylacetamidor-3-(l,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 211-

IR (KBr) : 3400, 1760, 1720, I66O, 1610, 1520, 1475, 1410 cm"¹.

NMR (CD₃OD) : s 8,68 (IH), s 7,75 (IH), d 7,63 (IH),

m um 7,4 (5H), d 6,90 (IH), dd 6,55 (IH),

m um 5,6 (3H), AB 5,10 (2H), Pseudo-s

3,9 (4H) mit überlagertem AB-System (2H) cTppm.

Le A 17 303 - 42 -

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ro

Beispiel 7

ν. _ni>*CH=N-N N-CONH-CH-I

.Q^CH=N-N N-CONH-CH-CONH

COONa , η H

0,8 Gew.Tie. Natrium-7—jp-a-/JC2-oxo-3-:furylidenaminoimidazolidin-1-yl)-carbonylaminöy-A-hydroxy-phenylacetamidoj-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat sowie 0,5 Gew.Tie. lH-5 -Mercapto-1,2,3-triazol werden wie in Beispiel 3 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,9 Gew.TIe. Natrium-7-fD-a-/^2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-l-yD-carbonylaminoy^-hydroxy-phenylacetamidoj--3-(l, 2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-ceph-3-ein-4-

carboxylat vom Zers.p. 230⁰C.

IR (KBr) : 3420, 1755, 1720, 1660, 1590, 1510, 1470, 1410 cm"¹.

NMR (de-DMSO) : s 7,82 (IH), d 7,80 (IH), s 7,50 (IH),

A₂B₂ 7,08 und 6,70 mit dem 2- und 3-Furanproton überlagert (6H), m um 5,7 (3H), d 5,10 (2H), Pseudo-s mit überlagertem AB-System um 3,9 (6H) ei ppm-

Le A 17 303 - 43 -

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Beispiel 8

,H-N (CH₂CH₂OHi

2,0 Gew.TIe. Natrium-7—/p-a-/jT2-oxo-3-furylidenaminoimida2olidin-l-yl)-carbonylaminö7-phenylacetamidoj--3-acetoxyinethyl-ceph-3-em-A-carboxylat und 0,7 Gew.TIe. 2-Mercaptopyridin werden in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise miteinander umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,9 Gew. TIe. Natrium-7-4p-a-/£"2-oxo-3-furylidenaminoimidazolidin-l-yl)-carbonylaminö7-phenylacetamidov-3~ (pyridin-2-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.-p. 234⁰C.
IR (Nujol) (Carbonylbereich) : 1750, 1720, 1660, 1600 und

1530 cm"¹.

NMR (dy-DMF/CDjOD) : d 8,4 (IH), m 7,85-7,20 (9H), d 7,15

(IH), 6,85 (IH),- 6,6 (IH), 5,8 (IH), d 5,65 (IH), d 4,9 (IH), % 4,63-4,3 (2H), 3,85 (breit) (4H) und g-3,6-3,2 ppm (2H) (cT)

Die bei der Aufarbeitung zwischendurch erhaltene freie Säure (1,9 Gew.Tie.) des Cephalosporins _war kristallin und hatte einen Schmelzpunkt von 248-252°C (Zers.). IR-(NuJoI) (Carbonylbereich) : 1760, 1720, 1660 und 1505 cm"¹. Das Triäthanolaminsalz erhält man durch Lösen der freien Säure des Cephalosporins in wenig DMF, Zugabe der berechneten Menge Triäthanolamin (z.B. als 1-molare Lsg. in Butanol) und Ausfällen des Salzes mit Aether.

Le A 17 303 - 44 -

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Beispiel 9

COONa,H

2,0 Gew.Tie. ^y imidazolidin-l-yl)-carbonylamirio7-phenylacetamido}--3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,7 Gew.TIe. 4-Mercaptopyridin werden, in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 1,3 Gew.TIe. der freien Säure (Zersetzungspunkt ca. 21O⁰C, bei raschem Erhitzen 258⁰C), die dann übergeführt wurde in Natrium-7—|p-a-/(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenylacetamidol— 3-(pyridin-4-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat, Zersetzungspunkt etwa 19O⁰C. . .-IR (Nujol) (Carbonylbereich) : 1750, 1720, 1660, 1620 und 1510-1525 cm"¹.

Le Ä 17 303 - 45 -

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ft

26333Π

Beispiel 10

im

Il «y-CHsN-N

^(R)

>o

COONa,H

3,0 Gew.Tie. 7—n)-a-/j2-0xo-3-furylidenamino-imida2olidinl-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido}-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure und 1,5 Gew.Tie. 2-Mercaptopyridin-N-oxid wurden in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise mit einander umgesetzt und die erhaltene freie Säure (1,8 Gew.TIe.) in das Na-SaIz :

Natrium-7--jp-a-/.(2-0xo-3-furylidenamino-imidazolidin-lyl)-carbonylamino7-phenylacetamidor ^-pyridin-N-oxid-^- yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat übergeführt. Ausbeute : 1,7 Gew.TIe.
Schmelzpunkt ca. 23O⁰C Zersetzung. IR (Nujol)(Carbonylbereich): 1760, 1725, 1670, 1610 und

1530 cm"¹, .

NMR (d, DMF/CDjOD) : d 8,3 (IH), m 7,85-7,05 (10H), 6,85

(IH), 6,55 (IH), 5,6-5,8 (2H), 4,85-5,0-(1H), a 4,0-4,5 (2H), 3,9 (4H), . , C₁ 3,2-3,6 ppm

Le A 17 303 - 46 -

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Beispiel 11

^S HO

_f J_LH₂-Ü

COONa,H

3,0 Gew.TIa 7-{p-a-/*(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidinl-ylj-carbonylaminoJ-phenylacetamid^-^-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure und 1,2 Gew.TIe. 2-Mercapto-3-hydroxypyridin werden in der im Beispiel 4 beschriebenen Weise (jedoch 16 Std. bei 70° und pH 5,1) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,8 Gew.TIe. Natrium-7-{i>-(xZi2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminqjphenyIac etamidö}-3-(pyridin-3-hydroxy-2-yl-thiome thyl)-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.-punkt: ca. 240°C.

IR(Nujol)(Carbonylbereich): 1765, 1730, I67O, I63O und

I55O-I53O cm"¹.

ß-Lactamgehalt (nach Analyse u. NMR): 90 $.

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Claims

Patentansprüche

ß-Lactamantibiotika der Formel

CvO A _υ

Z-N N-C-NH-CH-CO-NH-C-CH^ ^NCH

\ / - Ij I

2 ^C-N \^-CH-CH»-T

COOH

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht; B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy, Cyan und/oder CH3-S0«-substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclohexenyl oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl steht;

T Hydroxy, Pyridinium, Aminopyridinium, Azido, Cyan, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, bedeutet;

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH₂~Gruppe steht; und

Z für die Gruppen_,1

R¹ 2\

£^.C=N- oder R — C—NH- steht, worin

^R OH

1 2

R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl,

Le A 17 303 - 48 -

7 Π 9 « R U ! 0 A 9

JL

fithoxycarbonyl, Cyan, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH₂, -CONHCH₃₇-CON (CH₃J₂, -SO₂NH₂, -SO₂-NHCH₃ oder -SO₂N(CH₃J₂ bedeuten

1 2

R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann; deren Salze und Hydrate.
2. ß-Lactamantibiotika gemäß Anspruch 1, bei denen A für Wasserstoff steht;

B für Phenyl, Hydroxyphenyl, bevorzugt p-Hydroxyphenyl, oder 1,4-Cyclohexadien-1-yl steht;

U Schwefel bezeichnet;

T Hydroxy, 1-Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 1 H-1,2,3-Triazol-5-yl-thio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio, 3-MethyH,2,4-thiadiazol-5-yl-thio, 2-Trifluormethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio, Pyridin-2-yl-thio, Pyridin N-oxid-2-yl-thio, Pyridin-4-yl-thio, Pyridin-3-ol-2-yl-thio bedeutet;

Z für die Gruppen H^

.T)C=N- oder , .C-NH-

steht, worin ^0H

2
R Phenyl; durch Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor

und Brom, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy, Nitro, Cyan, Alkylsulfonyl mit 1-4 C-Atomen, vorzugsweise Methylsulfonyl, oder CH^OOC-substituiertes Phenyl; Furyl; Thienyl; durch Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, Nitro, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 1-4 C-Atomen oder -, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung

Le A 17 303 - 49 -

7 r ι q R H u I 0 4 9 3

substituiertes Furyl oder Thienyl, wobei der FuryI-oder Thienylring bevorzugt in 2- oder 3-Steilung gebunden ist, oder Pyridyl, das bevorzugt in 3-Stellung gebunden ist, bedeutet und das mit dem Rest B verbundene C-Atom in der R-Konfiguration vorliegt.
3. Verbindung der Formel

CH=N-

(R)
-CONH-CH-CONH-

N N

-S-H

N-si*⁵-—CH₀ „ ^ COOH

CH,
4. Verbindung der Formel

P 0 ^^

*v₀ >*-ch=n-n n-

conh-ch-conh-

-N

COOH

N N

CH₀-S-I^ JJ ² S
5. Verbindung der Formel

(R)
CH=N-N N-CONH-CH-CONH-i

OH

, N

JT"

COOH

Le A 17 303

- 50 -

-9 8 R /, / 0 A 9 3
6. Verbindung der Formel

/\ (R) s

, ₀ >-CH-N-_N N-CONH-CH-CONH-i

η-ΤΊ

₀J N_x^CH -£

COOH
7. Verbindung der Formel

CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH

COOH
8. Verbindung der Formel

(R)

-CH=N-N N-CO-NH-CH-i
9. Verbindung der Formel O

J=N-Nv NrCO-NH-CH-CO-NH-

HO

CH₂-S
10. Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9.
11. Die Natriumsalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 9.

Le A 17 303

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12. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamantibiotika der

Formel
0

Z-N N-C-NH-CH-CO-NH-C-

H₂C-CH₂ B ^

θ'

COOH

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht; B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy, Cyan und/oder CH-.-SO₂-substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclohexenyl oder 1,4-Cyclohexandien-1-yl steht;

T Hydroxy, Pyridinium, Aminopyridinium, Azido, Cyan, Thiocarbamoylthio, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, bedeutet;

U für Sauerstoff, Schwefel oder die-CH„-Gruppe steht; und

Z für die Gruppen ^R-\

^r1^C=N- oder R²-—'? ^NH~ ^Steht' ^WOrin

R / OH

1 2

R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyan» Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH₂, -CONHCH₃, -CON(CH₃)₂, -SO₂NH₂, -SO₂-NHCH₃ oder -SO₃N(CH₃)₂ bedeuten

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^09884/0493

und 2

und R² gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann; deren Salze und Hydrate, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Forme1

A Z-N N-CO-NH-CH-CONH-

COOH

in der

A, B, U, Z die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze mit Verbindungen der Formel

T-H

worin T die oben angegebene Bedeutung hat, oder deren Salze, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, und die erhaltenen ß-Lactamverbindungen in ihre Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen die freien Säuren herstellt.
13. Verfahren gemäß Anspruch 12, bei welchem in einem Temperaturbereic
gearbeitet wird.

Temperaturbereich von etwa + 20°C bis etwa + 100°C
14. Verfahren gemäß den Ansprüchen 12 und 13, bei welchem

die Umsetzung in einem pH-Wert-Bereich von 2 bis 9 erfolgt.
15. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Ansprüche 1 bis 10.
16. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß den Ansprüchen

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1 bis 10 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
17· Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis zur Beschleunigung des Wachstums und zur Förderung der Futterausnutzung bei Tieren.
18. Tierfutter und Prämix, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 10.

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ORlGiMAL INSPECTED