DE2732323A1

DE2732323A1 - Beta-lactam-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

Info

Publication number: DE2732323A1
Application number: DE19772732323
Authority: DE
Inventors: Hans-Bodo Dipl Chem Dr Koenig; Karl-Georg Dr Metzger; Michael Dipl Chem Dr Preiss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1977-07-16
Filing date: 1977-07-16
Publication date: 1979-01-25
Also published as: IT7825712A0; IL55131A0; ES471771A1; AU3796078A; EP0000393A1; JPS5419992A; DK318378A

Description

15. Juli 1977

ß-Lactam-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.

Es ist bereits bekannt geworden, daß bestimmte X-(3-Hetarylidenamino-2-oxo-imidazolidin-i-yl)-carbonylamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. Deutsche Offenlegungsschrift 2 525 541).

Es wurde gefunden, daß die neuen ß-Lactara-Verbindungen der Formel I

-CONH-CH-CONH

COOH

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in der

T Wasserstoff, Alkyl-CO-0-, Pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, und die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen der Formel I starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen sowie die Eigenschaften besitzen, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II

H₂N-CH-CO-NH

T (II) COOH

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in welcher

C und T die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III

CH=N-N N-CO-W (III)

in welcher

W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa +50⁰C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen neben guter antibakterieller Wirksamkeit eine ausgezeichnete Verträglichkeit.

Verwendet man beispielsweise 7-/D-JL-Amino-(4-hydroxyphenyl) acetamido7-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 1-Chlorcarbonyl-3-furfurylidenamino-imidazolidin-2-on als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

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COOH

Tetrahydrofuran/HjO

0-20°C

pH = 6,5-7,5

"CH=N-N

(R) "N-CO-NH-C¹H-CO-NH-.

COOH

In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-0-vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff atomen.Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5

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oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy, Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

M—N ' N τ, '' *

CH₃

N N N. N N N N N

λ H I Jl , JU Ii ι Jl Jl ,

<, -^N₁₁ ' -S ^* S^CH, -S^^S^SlH-CH, -S⁷^ S^NH-CO-H —a on 3 3

N N N N N

N N N N

,-CONH₂

CH₂-COOH CH₂-SO₃H

Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Sub3tituonten traeen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

Ganz besonders bevorzugt aind erfindung3gemäße Verbindungen, in welchen C in der R-Konfiguration vorliegt.

Alle Kristallfornen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Le A 18 198 - 5 -

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Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.

Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 8J_ (1969), Seite 543 beschrieben sind.

Pharmazeutisch verwendbare Salze der Verbindungen der Formel I sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft pnznr.t: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und nlkallhydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliu^ihydroxid, Calcium- und Kc.£nesiuT.hydroxid, uatriur.- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonate iCatrium- und i\aliunüiydrogencarbor.at; Aluminiumhydroxid und Ammonlurchydroxid. Als organische hisine kennen primäre, sekundäre und tertirlre aliphatische Arcine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylarrine, z. B. Diäthylanin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzyla:r<in, N,N'-Dibenzyläthylendianin, N-Benzyl-fl-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1 -Epher.amin, Dehydroabietyl- ar.in, N, N · -Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin ode: Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

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Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei denen

T für einen Rest aus der Gruppe

-H, -OH, -OCONH₂, -OCOCH₃, -ΝΦ

N N ν _Ν

CH₃ CH₂COOH CH₂SO₃H H

steht und

C in der R-Konfiguration vorliegt sowie die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen, insbesondere die Natriumsalze.

Die als Ausgangsstoffe vervendaten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten tfethcäen erhältlich.

Alle Kristallformen, Hydratfornen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind eis Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.

Als Beispiele seien genannt:

7-/OC-AmInO-(4-hydroxyphenyl)acetamidoJ-S-4-carbonsäure, 7-£OL-Amino-(4-hydroxyphenyl)- £n-methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethyl^-ce 7-^JL-Amino- (4-hydroxyphenyl) -acetamidq7-3-/*( 1H-1,2,3-t.riazol-5-yl)-thiomethyl7-ceph-3-em-4-carbonsäure.

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Als Salze der Verbindungen der Fcrr.el II kerr.en vorzugsweise Salze r.it Basen eingesetzt verier., v:elche als für die Salzbildung rait Verbindungen der Forr.el I geeignet aufgeführt werden. Besonders bevorzugt sind die i:atriu.T.salze.

Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z. B. auf folgenden V.'ege erhalten werden (vgl. auch J.A.C.S. 76 (1956) 53^9):

HN KK

NaNO, V

/C0\

O=N-N ίΐΗ

Zn/H'

H₂N-N NH

CHO

OxCOx -CH=N-N NH

Cl-Si(CH₅ )₃

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ORIGINAL INSPECTED

/ CCK
CH=N-N . N-S1(CH₃)₃

N-CO-Cl

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel IiI, in denen W AzId ist, werden in Üblicher Weise z. B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.

Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allen niedere Dialkylketone, z. B. Aceton, Kethyliithylketon, cyclische Aether, 2.E. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylfor^.aniide, z.B. Dimethylforniair.id; niedere AlkylaiKohole, z.B. Aethanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch in Kischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgenäße Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich Yasser, (b) ausschließlich einem cder mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehrerer, organischen Lösur:£S-mitteln. Ist wegen des Vorhar.cer.seϊηε vor. Wasser eine pH-Messung wahrend der erfir.dur.£SLer.3:_Ken Rea/.tior· möglich, wird der pH der Reaktionsir.ischung durch Zusatz von Besen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzu£sweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Ver-

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A Ψ

fahren läßt sich aber auch sehr gut in einen anderen pH-üereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,ο oder bei pH 2,o bis 4,5, durchfuhren. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. haloßenierten kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Niederalkylaninen, z. B. Triethylamin, Diethylamin oder cyclischen Basen, z. B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht nischbaren Lösungsmittel, wie z. B. NiederalkylSthern, wie Diethylether, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und !'iethylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylnethylketon; Estern v/ie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z. B. Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,ο oder z. B. 2,« und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.

Als Säurebirdemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische basen und organische Basen, welche z. B. durch sterische Hinderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliuchydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen

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AS

Amine und auch heteroaromatische Basen in Frage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z.B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, daß W für Halogen oder Azid s«-eht.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -2O°C und etwa +50 C, vorzugsweise zwischen 0 und +20 C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhten Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

bei der Dur jhfübmnq der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z.B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

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ήί

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivnlenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsraittelgemisch erreichen. Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel Il laßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Ueberschuß w:. beispielsweise 0,1 bis 1,0 Koläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartr-er der allgemeinen Tormel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die ira Ueberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z. B. durch dje gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. V/o eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansatze zur Herstellung der erfindungsgena'ßen Verbindungen und ihrer Salze er.folgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren

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aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachsann geläufig sind, vorgenommen.

Die Verbindungen ^c-r ·»τ !gemeinen Formel I sind in Forn der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratfornen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Fora ihrer Salze, z. B. I.'atriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sov/ohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt (Formel IV):

I i " ^(R)

H^ J-CH=N-N :;-CONH-CH-CONH

(IV)

COOH

OH

IVa IVb IVc TVd

- OH

- OCOCH,

- OCONH.

ΝΘ A-CONH₂

C N

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N —N

CH₃

CH₂-COOH

CH₃SO₃H

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie ali Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakteiienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systeaischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

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Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epicrr-^is, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, cc-bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str.viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str.ecalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneuconiae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus); Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Conokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Orynebacteriaceae, wie Corynobakterien, z.B. Corynebacterium diphtheria»., C.pyrenes, Cdiphthe^otdes, C.acnes, C.parvura, C.bovls, C.ronale, C.ovis, C.nr.urisepticum, Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-Bakterien, z.B. Kurthia zopfii (C. = Corynebacterium);

Kycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe: Escherichia-ci.klvrien, z.B. Escherichi* coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. ■ Enterobacter) (K. = Klebsiella),

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ORIGINAL INSPECTED

Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vul£,aris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salraonelleee: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella psratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, 2.B. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

i..(judc; jnadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pscudooonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Fs. = Ps*»udoinonas). Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophile (A. = Aerooonas);

Spiriliaceae, wie Vibrio-bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobncteriacene oder Brucellaceae, wie Pacteurella-Paktei'ien, ^.B. Pasteurella muJtocJdn, last.pestis lYcr-ciniiO , Kast .piU'iidotuberculosis, l'ast. tuliirensiu (Past. = Tasteurella), bruceila-Bakterien, z.B. Brucella alortus, 15r.melitenr.is, Br.suis (Er. = Brucella), Haemophiliiü-Bakteriei., v-.L. riaemüphilus i«.f ι 'ii>rizae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus)_t Poröetelia-Bakterien, z.b. Hordetella pertussis, B.brünchiseptica (b. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Koraxellii lac-umtt««;

bacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B.Bacteroides iragilis, B.yerpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophoruscakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus);

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809884/0502

ORIGINAL INSPECTED

Baciliaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis tE.subtilis, B.cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium periringens, Cl .septiciuni, Cl. oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);

Spirochaetaceae, wie Eorrelia-liakterien, z.B. Borrelia recurrentia, E.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Eakterien, z.B. Treponer.a palliduo, Tr.pertinue, Tr. carateus: (Tr. = Trepone.ria), Leptospira-Bakterien, Leptospira interrogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis (L. β Leptospira);

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgeroäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis ; Cystitis; Endocarditis; Systeninfektionen; Bronchitis; Arthritis;lokale Infektionen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor-

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liegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder U Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder l/A einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthalt vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halten oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Liuppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Tragerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Celatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Eentonit und (i) Gleitmittel, z.t. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzü^en und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettung ma ssen z.B. Polyniersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trä^erstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyathylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-Alkohol mit C₁ ,-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyathylenglykole, Silicone, Eentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.b. Milchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciuir.silikat und Polyaaidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.b. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

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IH-

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Tru^erstoffe wie Lösungsmittel, Lösunt.svermittler und Lmui^ritoren, z.B. .asser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, OeIe, insbesondere Baumwollsantol, Erdnußöl, Mair.keimcil, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Clyceriniorir.al, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyathylen^lykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Cemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen jpplikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den ..irkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Fropyler.glykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süpmittel, z.B. Saccharin, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemüßen Wirkstoffen auch weitere pharcazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharnazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher V/eise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Traberstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehurt auch die Verwendung der erfindun_L'.sgemaßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder rr.ehrere erfindungsgemüße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Keilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgenäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 2A Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der ^wünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthalt den oder die erfindungsgeaaßen «irkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/k^ Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung

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und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fallen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, wahrend in anderen Fallen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden nuß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch granne^ative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des V/achstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.

Die erfindungsgemäßen Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z.B. Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.

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In vivo-Versuche

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch nit der weiten Maus hervor. Die weiften Mäuse vom Stamm CF₁ wurden ir.traperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1

Tierversuche_mit_der .£i2£ii
Bestimmung dor ED₁₀₀ nach 2h Stunden

Keim	Dosis in mg des ß-Lactamanti- biotikums des Beispiels 1 pro kg/Körpergewicht (subcutan)
Sscherichia coli C 165 rllebsiella 63	2 χ 150 2 χ 150

Therapie : zweimalig· : 30 und 90 Minuten nach der. Infektion. Die ED₁₀₀ ist die Dosis, bei der 100?C der infizierten Tiere nach 2k Stunden noch überleben.

Das erfindungsmäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:

Bei den NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

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3732323

s = Singulett

d = Dublett

dd = Doppeldublett

A-B- = A-B.-System

Erläuterungen der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Gew.-Tie. = Gewichtsteile Vol.-Tie. = Volumenteile THF = Tetrahydrofuran Essigester = Essigsäureäthylester Zers.-p = Zersetzungspunkt

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.

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Beispiel 1

Natr ium-7-{"( D-a-^( 2-oxo-3-f urf urylidenamino-imidazolidin-

L _ -j

1-yl)-carbonylamino/-4-hydroxyphenyl-acexamidoΛ-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat

N-CONH-CH-CONH-

" V^CH₂OCOCH₃ COOH, Na

Eine auf 5° gekühlte Lösung vcn 7,0 Gew.TIn. 7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenyl-acetamido) -i-acetoxymethyl-ceph^-eni-A-carbonsäure in 120 Vol.TIn. 80-proz. wäßrigem THF wird mit IN Natronlauge bis zum konstanten pH von 8 versetzt. Dazu werden portionsweise 3,1 Gew.Tie. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furfurylidenamino-imidazolidin gegeben, währenddessen der pH durch Zugabe von 0,5N Natronlauge auf 7,5 gehalten wird. Wenn keine Lauge mehr verbraucht wird, wird von einer geringen Menge Unlöslichem abgesaugt, 120 Vol.TIe. Wasser zugegeben und das THF schonend abgezogen. Die verbleibende wäßrige Lösung wird einmal mit Essigester extrahiert, auf 5° gekühltjaxt, ICO Vol.Tlneiskaltem Essigester überschichtet und mit 0,5N Salzsäure auf pH 1,8 angesäuert, wobei die Säure ausfällt. Sie wird abgesaugt, einmal mit Essigester gewaschen, auf Ton abgepreßt und im Exsiccator über Phosphorpentoxid und Kaliuinhydroxid getrocknet (5,7 Gew.TIe. = 69,9 ί°). Die Säure wird in 50 VoLTtT-Wasser (5°) suspendiert und derart tropfenweise mit 0,3N Natronlauge versetzt, daß ein pH-Bereich zwischen 6,0 und 7,5 eingehalten v/erden kann. Nach der nahezu vollständigen Auflösung der Säure (End-pH 7,5) wird filtriert und die hellbraune Lösung gefriergetrocknet. Man erhält 5,0 Gew.TIe. (59,3 9S) mit einem Zers.p. von 235°.

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IR(KBr.): 1765, 1725, 1660, 1600, 1415, 1230 cm"*¹

NMR(CD₃0D/D₂0): s 7.7C(IH), d 7.66(1H,I=IHz), A₂B₂ 7.33 und

6.86 (4H) mit überlagertem H₃ des Furanringes bei ca. 6.88, dd zentr. 6.56(I=IHz und 3Hz; IH), d 5.70(1H), s 5.30(1H); s(breit) 3.90(AH),

s 2.10(3H) FPni (<f) .

Die übrigen Protonen sind verdeckt von Losung£r.-iittelsignal und vom Signal der austauschbaren Protonen.

Der ß-Lactamgehalt beträgt 95 1° (HPLC).

Beispiel 2
O

/K

-CH=N-N N-CONH-CH-CONH-,—·' ^ ,- N

\ / ι ¹I 'i

Λ—NL ^iJL- CU .»<

j COOH,Na ^H

OH

1,0 Gev/.Tle. 7-ZP-^a-A^E1ino-(^z+~hydroxyphenyl)-acetamido_7-3- l_( IH-1,2,3-triazol-5-yl) -methyl thioy-ceph-S-em-A-carbonsäure (DOS 2 500 386) und 0,6 Gew.Tie. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-5-furfurylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1 ungesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 0,9 Gew.TIe. Natrium-7-{"D-a-Z(2-oxo-3-furiurylidenamino-imidazolidin-l-yl) carbonylamino_7- (4-hydroxyphenyl )-acetamido~l-3-ZlH-l ,2,3-triazol-5-yl)-methylthio7-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zersp. 230°.

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Claims

:ooh 5h

T Wasserstoff, Alkyl-CO-0-, Pyridinium, 4-Carbamoylpyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, und die pharmazeutisch verwendbaren Salze dieser Verbindungen.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen T einen Rest aus der Gruppe
-H, -OH, -OCONH₂, -OCOCH₃ -ΝΦ

N N N N Γ ^N.

CH CH₂COOH CH₃SO₃H H

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DBlGlNAL INSPECTED

bedeutet und

C in der R-Konfiguration vorliegt

3. Verbindung der Formel 0

-CONH-CH-CONH

COOH

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

4. Verbindung der Formel

Il

CH=N-N N-CONH-CH-CONH

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze.

5. Die Natriumsalze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

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(ID

in welcher

C und T die oben angegebene Bedeutung haben, oder deren Salze mit Verbindungen der Formel III 0

CH=N-N N-CO-W (III)

in welcher

W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa +50 C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

7. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.

8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 mit pharmazeutisch geeigneten Träger- und/oder Zusatzstoffen vermischt.

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10. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 bei der Bekämpfung von Erkrankungen.

11. Futterzusatzmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.

12. Verwendung von Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Verwertung des Futters bei Tieren.

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