DE2512998A1 - Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents

Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

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DE2512998A1 DE19752512998 DE2512998A DE2512998A1 DE 2512998 A1 DE2512998 A1 DE 2512998A1 DE 19752512998 DE19752512998 DE 19752512998 DE 2512998 A DE2512998 A DE 2512998A DE 2512998 A1 DE2512998 A1 DE 2512998A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

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Description

  • B-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Antibiotica, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.
  • Es ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte sC-(Imidazolidin-2-oxo-1 -yl-carbonylamino )-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. belgische Patentschriften 767 647 und 767 648 sowie niederländische Patentschrift 7 114 254 und deutsche Offenlegungsschrift 2 152 968).
  • Die erfindungsgemäßen neuen ß-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem dadurch, daß das N3 des Imidazolidinon-Restes mit dem N-Atom einer Iminogruppe verbunden ist.
  • Es wurde gefunden, daß die neuen B-Lactam-Antibiotica der Formel I in welcher R für Wasserstoff oder Methoxy steht, Z für die Gruppe oder steht, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH3 -CON(CH3)2, -SO2NH2, -SO2-NHCH3 oder -SO2N(CH3 2 bedeuten und R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann; A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht; X für S, O, SO, SO2 oder -CH2- steht; und Y für die Gruppen und steht, in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des B-Lactamringes gebunden ist und T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein karg, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einer gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 3- ddr 6-gliedrigen Ring steht; wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des * Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resul--ierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich er Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen der Formel I starke antibakterielle Eigenschaften aufweisen sowie die Eigenschaft besitzen, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.
  • Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen B-Lactam-Antibiotica der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II in welcher R, 3, C, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III in welcher Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -2o0C bis etwa +5o0C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.
  • überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erheblich höhere und vor allem breitere antibakterielle Wirkung, d. h. Wirkung gegenübeimehreren Bakterienfamilien im gram-negativen Bereich, als z. B. die aus dem Stand der Technik bekannten B-Lactam-Antibiotica. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
  • Verwendet man beispielsweise D-oC-Aminobenzylpenicillin und 1 -Chlorcarbonyl-3-benzylidenimino-imidazolidin-2-on als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
    5 zu OHR33 CHs + CH=N-N$%N-CO-Cl
    COOH OC OOR
    Tetrahydrofuran/H20
    0-200C
    pH = 6,5-7,5
    (R)
    CO, CO * CM3
    -CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH- CH,
    R3
    ÜÜ
    COOH
    In den allgemeinen Formeln steht als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R1 und R² geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i-und t-Butyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Alkenyl R¹ und R² steht geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit vorzugsweise 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Äthenyl, Propenyl- (1), Propenyl-(2) und Butenyl-(3) genannt.
  • Gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl R1 und R2 ist mono-, i- und tricyclisch und enthält vorzugsweise 3 bis 10, insbesondere 3, 5 oder 6 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cycloheptyl, Bicyclo-[2.2.1]-heptyl, Bicyclo-[2.2.2]-octyl und Adamantyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Aryl R1 und R steht Aryl mit vorzugsweise 6 bis lo Kohlenstoffatomen im Arylteil. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Naphthyl genannt. Substituenten im Phenylring stehen in o-, m- oder p-Stellung. Weiterhin seien die Reste genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Aralkyl R¹ und R² steht gegebenenfalls im Arylteil und/oder Alkylteil substituiertes Aralkyl mit vorzugsweise 6 oder lo, insbesondere 6 Kohlenstoffatomen im Arylteil und vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Benzyl und Phenyläthyl genannt.
  • Als gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl R1 und R2 stehen heteroparaffinische, heteroaromatische und heteroolefinische 5- bis 7-gliedrige, vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige Ringe mit vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Heteroatomen. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff. Als Beispiele seien gegebenenfalls substituiertes Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Pyronyl-2 und -4.
  • Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, Aryl und Aralkyl R¹ und R² können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste R3 tragen. Ganz besonders bevorzugt sind. die genannten Reste R und R unsubstituiert oder enthalten einen Substituenten.
  • Heterocyclyl R1 und R2 kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3 insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste Reste R tragen. Ganz besonders bevorzugt ist Heterocyclyl R1 und R2 unsubstituiert oder enthält einen Substituenten R4.
  • Bei den folgenden Darlegungen bedeutet der Ausdruck "Niederalkyl" überall, auch in Verbindung mit anderen Atomen oder Gruppen (z. B. Niederalkoxy, HCON-(Niederalkyl), usw.) geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl genannt. "Niederalkyl" kann durch 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Halogenatome, wobei als Halogenatome vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor stehen, substituiert sein. Beispielhaft seien Trifluormethyl, Chlor-di-fluormethyl, Brommethyl, 2,2,2-Tri-fluoräthyl und Pentafluoräthyl genannt.
  • R³ bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Amino; Mononiedrigalkylamino, vorzugsweise Methylamino, Äthylamino, insbesondere Methylamino; Diniedrigalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino, Diäthylamino, insbesondere Dimethylamino; Pyrrolidyl; Piperidyl; HCO-NH-; Niederalkyl-CO-NH-, vorzugsweise CH-CO-NH-; H-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise H-CO-N(CH3)-, H-CO-N(C2H5)-; Niederalkyl-CO-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH2-CO-N(CH3)-; (Niederalkyl)2C=N-; Niederalkyl-S02-NH-, vorzugsweise CH3-S02-NH-, C2H5-S02-NH-, insbesondere CH3 -SO2-i-; Niederalkyl-S02-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise CH3-S02-N(CH3)-; HO-S02-NH-; HO-S02-N(Niederalkyl)-, vorzugsweise HO-S02-N(CH3)-, HO-SOz-N(C2H5)-; Amidino; (Niederalkyl)2-N-CH=N-, insbesondere (CH3)2N-CH=N-; Guanido, Nitro, Azido, Hydroxy, Niederalkyl-oxy-, vorzugsweise CR3-O-, C2R5-O-, insbesondere CM3 o-; H-CO-O-, Niederalkyl-CO-O-, vorzugsweise CR3-CO-O, C2H5-CO-O-, (CH3)3C-CO-O-;Niedealkyl-O-CO-O-, vorzugsweise CH3-O-CO-O-, C2H5-O-CO-O-, (CH3)3C-O-CO-O-; H2N-CO-O-; Niederalkyl-NH-CO-O-, vorzugsweise CH3-NH-CO-O-, C2H5-NH-CO-O-; (Niederalkyl)2N-CO-O-, vorzugsweise (CH3)2N-CO-O-, (C2H5)2N-CO-O-, H2N-S02-o-; Niederalkyl-NH-SO2-O-, vorzugsweise CH3-NH-SO2-O-, C2H5-NH-SO2-O-, (Niederalkyl)2 N-SO2-O-, vorzugsweise (CH3 )2 N-S02-O-, (C2H5 )2 N-S02-O-; HOOC-, H2N-CO-; (Niederalkyl)2N-CO-, insbesondere (CH3)2N-CO- und (C2H5)2N-CO-; OHC-; HO-SO2-O-, HS-; Niederalkyl-S-, vorzugsweise CH3-S-, CF3-S-, C2H5-S-, (CH3)2CH-S-;
    Niederalkyl-S-
    0
    vorzugsweise MO3S-; Niederalkyl-SO2-, vorzugsweise CH3-SO2-, CF3SO2-, C2H5-SO2-; die Gruppe H2N-SO2-; Niederalkyl-NH-SO2-, vorzugsweise CH3-NH-SO2-, C2H5-NH-SO2-; ( weise (CH3)2 N-SO2- (C2H5)2
    Niederalky1)2N-SO2-
    N-SO,-;
    vorzugsaie Gruppe HO-SO2-S-; geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, vorzugsweise Methyl; Furyl-2 und Phenyl oder Phenoxy.
  • Im Falle, daß R4 an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen im Heterocyclyl R1 und R2 steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Isopropyl, insbesondere Methyl; Cycloalkyl mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopropyl; die Gruppe Trifluormethyl; Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CM3-NH-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise (CH3)2N-, (C2H5)2N-; Formylamino; Acetylamino; CH3-0-CO-NH-, C2H5O-CO-NH-; CH3-SO2-NH-; Hydroxy; Methoxy, Äthoxy; Methylthio, Äthylthio; CR3-SO2-; CH3-SO-; Niederalkyl-NH-S02, vorzugsweise CH3-NH-S02; Niederalkyl-oxy-CH2-, insbesondere CH3O-CH2- und C2H5O-CH2-; Heterocyclyl-aldimino (Definition von Heterocyclyl wie bei R¹ und R²), insbesondere Furyl-2-aldimino; Alkenyl (Definition wie bei R¹ und R²), insbesondere Allyl; und die Gruppen HOOC-; HO3S-; Niederalkyl-NHS02-, insbesondere CH3-NH-SO2-; (Niederalkyl)2NSO2-, insbesondere (CR3)2NSO2; HCO-; Niederalkyl-CO-, vorzugsweise CH3-CO-; Niederalkyl-O-CO-, vorzugsweise CH3-O-CO-, C2R5O-CO-; und-CN, Niederalkyl-O-CO-CR2-, vorzugsweise CH3-O-COCH2- oder C2H50COCH2-; (NiederalkylO)2CH-, vorzugsweise (C2H50)2CH-; HO-Niederalkyl-, vorzugsweise HO-CH2-, Thienyl, Furyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxdiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Oxtriazolyl, Thiatriazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Tetrahydrofuranyl, Dioxanyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, vorzugsweise Furyl.
  • Im Falle, daß R4 in einem stickstoffhaltigen Heterocyclyl R¹ und R² als Substituent an einem oder mehreren Stickstoffatomen steht, bedeutet R4 vorzugsweise Niederalkyl, vorzugsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, insbesondere Methyl und Äthyl; die Gruppe -C=N; -CHO; -COO-Niederalkyl, vorzugsweise -COO-CH3, -COOC2H5, -COOCH(CH3)2, -COO-C(CH3)3; -CO-NH2; -CO-NH-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-NH-CH3, -CO-NH-C2H5, -CO-NH-CH(CH3)2; und -CO-Niederalkyl, vorzugsweise -CO-CH3, -CO-C2H5, -CO-CH(CH3)2.
  • Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden können, sind gesättigt oder ungesätigt. Ungesättigte Ringe enthalten vorzugsweise 1 oder 2 Doppelbindungen. Die Ringe können 1 oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere 1 Heteroatom oder Heterogruppe enthalten. Als Heteroatome seien Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff genannt. Als Heterogruppen seien beispielhaft die S02-Gruppe sowie die Niederalkyl-N-Gruppe genannt, wobei im Falle von 6-Ringen vorzugsweise ein Heteroatom oder eine Heterogruppe sich in 4-Stellung (bezogen auf das Kohlenstoffatom, an welches Rl und R2 gebunden sind) befindet. Als besonders bevorzugte Ringe seien aufgeführt:
    r 9 MC O2
    ½, ½,
    CM3 \ 0 0
    R3C /0 --
    CR3 ,
    offi, ¼, ¼-, oD, e>- ,A,J
    e Niederalkyl-N 9 O2 S=
    und Niederalkyl-N
    Die Ringe, welche durch R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, gebildet werden, können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten R5 enthalten.
  • R5 bedeutet vorzugsweise Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom; Hydroxy; Niederalkoxy, vorzugsweise Methoxy und Äthoxy; Niederalkylthio, vorzugsweise Methylthio, Äthylthio; Amino; Niederalkylamino, vorzugsweise CH3-14H-, C2H5-NH-; Diniederalkylamino, vorzugsweise Dimethylamino und Diäthylamino; die Gruppen -CN; -COOH; -COOCH3, -COOC2H5; und geradkettiges oder verzweigtes Niederalkyl, vorzugsweise Methyl und Äthyl.
  • Besonders bevorzugt steht wenigstens einer der Reste R1 und R2 für Wasserstoff.
  • Besonders bevorzugt steht Z für die Gruppe Verbindungen, die den Rest
    R1 R2C-NH- enthalten
    OH
    entstehen, wenn dieser Rest bereits in den Verbindungen der Formel III enthalten ist oder können entstehen, wenn in wasserhaltigen Lösungsmitteln gearbeitet wird.
  • Phenyl B kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Die Substituenten können in o-, m- und/oder p-Stellung stehen. Vorzugsweise befindet sich ein Substituent in p- oder m-Stellung. Als Substituenten seien beispielhaft Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom; Alkyl mit 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen; Cyano und Methylsulfonyl aufgerührt. Insbesondere seien als substituierte Phenylreste B der Hydroxyphenylrest (vorzugsweise p-Hydroxyphenyl), der Methylphenylrest (vorzugsweise p-Methylphenyl), der Cyanophenylrest (vorzugsweise m- und p-Cyanophenyl), der Methylsulfonylrest (vorzugsweise p-hethylsulfonylphenyl) und der Fluorphenylrest (vorzugsweise o-Fluorphenyl und m-Fluorphenyl) genannt.
  • In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O- vorzugsweise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei ethyl besonders bevorzugt ist.
  • Der heterocyclische Hing Het in -S-Het (Definition von T) besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen.
  • Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Amino, iederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von "iederalkyl" siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt: Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.
  • Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in welchen C in der D- = R-Konfiguration vorliegt.
  • Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
  • Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.
  • Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543 beschrieben sind.
  • Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel l sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen.
  • Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft wnannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, isatrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, atrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z. B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, in welchen die Definition der Reste wie folgt lautet: R steht für Wasserstoff; Z steht für die Gruppen worin R1 Wasserstoff bedeutet; und R2 gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Fluor, Chlor und Brom), Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere Methyl), Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, (insbesondere Methoxy), Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (insbesondere ethylsulfonyl) oder CHDOOC-, substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), CH3COOCH2, vorzugsweise in der 4- oder 5-Stellung substituiertes Furyl oder Thienyl bedeutet, wobei der Furyl- und Thienylring bevorzugt in 2- und 3-Stellung gebunden ist; oder Pyridyl (vorzugsweise Pyridyl-3); und A steht für -CH2-CH2- ; und B steht für Phenyl, Hydroxyphenyl (vorzugsweise p-Hydroxyphenyl) oder Cyclohexadienyl (vorzugsweise Cyclohexa-1,4-dien-1-yl); und Y steht für die Gruppen wobei T für Wasserstoff, -O-CO-CH3 oder Hydroxyl steht; und C liegt in der D- = R-Konfiguration vor; sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen.
  • Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.
  • Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.
  • Als Beispiele seien genannt: α-Aminobenzylpenicillin, α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin, α-Amino-p-methylbenzylpenicillin, α -Amino-p-chlorbenzylpenicillin, 6- 2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido 7~ pnicillansäure, 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.
  • Als Salze der Verbindungen der Formel II können vorzugsweise Salze mit Basen eingesetzt werden, welche als für die Salzbildung mit Verbindungen der Formel I geeignet aufgeführt werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.
  • Die als Ausgangstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhältlich.
  • Sie können z. B. auf folgendem Wege erhalten werden (vgl.
  • auch JiA.C.S. 78 (1956) 5349): Als Beispiele für erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III seien genannt: 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin 1 -Azidocarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidifl 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-5-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-5-(4-nitro)-benzalimino-imldazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzaliminoimidazolidin 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin 1 -Azidocarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aidimino)-imidazolidin 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino) -imidazolidin 1-Azidocarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, werden in üblicher Weise z. B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.
  • Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkylalkohole, z.B. methanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid.
  • Diese Lssungsmittel können auch in mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich wasser, (b) ausschlielich eInen oder mehreren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pfl-Messung während der erfindungsgemäpen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäe Verfahren läßt sich aber auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,o oder bei pH 2,o bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Niederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen Basen, z. B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z. B.
  • Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,o oder z. 3. 2,o und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.
  • Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische Basen, welche z. D. durch sterische Minderung schwer acylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische Basen infrage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z. B.
  • pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base zur dann erforderllch, wenn wShrend der Reaktion saure Verbindungen entstehen, :. B. im 1alle, dati W für Halo?en oder Azid steht.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20°C und etwa +50°C, vorzugsweise zwischen 0 und +20°C.
  • Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet werden.
  • Die umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung der erfindungsgeluäßen Verfahren können die anteile der Reaktionspartner der Formeln 11 und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z. B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
  • Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuß von O,l bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen.
  • Der Ueberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
  • Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Ueberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen.
  • Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Ueberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.
  • Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.
  • Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z. B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
  • Als neue Wirkstoffe seien genannt (Formeln IV und V): (A) 1) R1 steht für Wasserstoff R2 B R5 R6 H H 4-Cl 4-HO-4-CHO H 4-NO2 H 4-CN H 4-CH3SO2 H 4-CH5S02 4-HO-
    R2 3
    R2 B
    (A)lb) R7 » R6
    R8ÄÄ
    R7 R8 R6
    H H H
    H H 4-OH
    H CH3 H
    H C2H5 H
    H i-C3H7 H
    H > H
    H CH3OCH2 H
    H C2 5 2 H
    H (C2H50) 2CH H
    H CH3S H
    H Cm3 0 H
    H C2H5° H
    H OHC- H
    H 02N H
    H 3 2 H
    H CH3CO H
    H CH3OC OCH2 H
    H CH3OCO H
    H 2 5 H
    H F H
    H Cl H
    H Br H
    H CH3SO2NH H
    i C3 7 H H
    H HOCH2 H
    H CH3 NH502 H
    H zu CH=N- H
    H W H
    (A) 2) R1 steht für Wasserstoff; B steht für Thienyl; R2 steht für: CH3; C2H5; i-C3H7; CH3-CH=CH-; (CH3)2NCO-; (A) 3) B steht für Phenyl;
    R1 R2
    CH3 CH3
    CM3 %
    4 iDL
    CF3 C H
    CF3 C2H5
    Cyclohexyl H
    i7$CO H
    (A) 4) B steht für Cyclohexa-1,4-dien-1-yl R1 R2 H C6H5 H 4-Ch3OC6H4 H 4-CH3SO2C6H4 (A) 5) B steht für Phenyl; und steht für: (B) 1) R1 steht für Wasserstoff; T steht für -O-COCH3 R² B R5 R6 H H 4-Cl 4-HO-4-CH3O H 4-NO2 H 4-CN H 4-CH3SO2 H 4-CH3SO2 4-HO-
    R7 R8 R6
    H H H
    H H 4-OH
    H CH3 H
    H C2H5 H
    H i-C3H7 H
    H H
    H CH3OCH2 H
    H C 2H5 OCH2 H
    H (C2H50)2CH H
    H CH3S H
    H CM3 0 H
    H C2H5° H
    H OHC- H
    H 02N H
    H 2 H
    H CH3CO H
    H CH3OCOCH2 H
    H CH3OCO H
    H C2M5OCO H
    H F H
    R7 R8 R6
    H Cl H
    H Br H
    H CH3SO2 NH H
    3 7 H H
    H HOCH2 H
    H CH3NHSO2 H
    H 71oj¼ CH=N- H
    H H
    (B) 2) R1 steht für Wasserstoff; B steht für Phenyl; T steht für -O-CO-CH3; R2 steht für: CH3; C2H5; i-C3H7; CH3-CH=CH; (CH3)2NCO-; (B) 3) B steht für Phenyl; T steht für -O-CO-CH3
    R1 R2
    CH3 CH3
    CH3 lot
    '3 ½
    CF3 C2M5
    Cyclohexyl H
    II M
    CO-
    (B) 4) B steht für Cyclohexa-1,4-dien-1-yl; T steht für -O-COCH3 R1 R2 H C6H5 H 4-CH3OC6H4 H 4-CH3SO2C6H4 (B) 5) B steht für Phenyl; T steht für -O-COCH3 steht für
    (3) 6) R R2 B T
    H t C6M5 OH
    H HOCH2 u C6M5 OH
    K CM3 5 C6H5 OH
    M (¼ Cyclohexa- H
    1 4-dien-
    1-yl
    (B) 7) B steht für Phenyl; -OCOCH3 -OCOCH3 -OCOCH3 T -OCOCH3 -OCOCH3 -OCOCH3 Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.
  • Die erfindungsgemäen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe kcnnen gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
  • Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen.
  • Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.
  • BeispielswEe können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden: Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus); Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str viridans, Str.
  • faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus); Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N. = Neisseria); Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C .pyogenes, C.diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-Bakterien, z.B. Kurthia zopf ii (C. = Corynebacterium); Mycobacteriaceae, wie Erreger von Mykobakteriosen, z.B.
  • Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, sogenannte atypische Mykobakterien der Runyon-Gruppen I, II, III und IV, M.leprae (M. = Mycobacterium); Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B.
  • Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B.
  • Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmonelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella paratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B.
  • Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella); Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B.
  • Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.
  • hydrophila (A. = Aeromonas); Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus; Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella), Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Er. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, 13.bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata; Hacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph. = Sphaerophorus); Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (E.subtilis, B.cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium); Spirochaetaceae, wie Eorrelia-Bakterien, z.B. Borrelia recurrentia, E.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Bakterien, z.E. Treponema pallidum, Tr.pertinue, Tr.
  • carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Bakterien, Leptospira interrogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis (L. = Leptospira); Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.
  • Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt: Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes; Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen; Bronchitis; Arthritis ; lokale Infektionen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäpe Wirkstoffe enthalten cder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
  • Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
  • Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten,Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, fiuppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
  • Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granula-te können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Träger stoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B.
  • Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium-und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
  • Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbetbmmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
  • Der oder die wirkstoffe können gesebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
  • Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C,6-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
  • Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.
  • Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Eilchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.
  • Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und emulgatoren, z.B. wasser, Aethylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Oele, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl Ricinusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Zur parenteralen Zpplikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
  • Suspensionen können neben dem oder den irkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyåthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
  • Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.
  • Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5 , vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
  • Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
  • Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
  • Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäpen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.
  • Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
  • Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäpen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung derwünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen 1l Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht.
  • Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
  • Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
  • Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden,und durch orale Resorbierbarkeit aus.
  • Die erfindungsgemäpen Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei B-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z.B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
  • Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder lobramicin, kombiniert werden.
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden: 1. In vitro-Versuche Die Beispiele 1.3., 2.3. und 2.4., welche als typische Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 Glucose auf einen Gehalt von 100 pg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis 2 x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 pg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp.= species) Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
  • 2. In vivo-Versuche Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor.
  • Die weißen Mäuse vom Stamm CF1 wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
  • Tabelle 1 Tierversuche mit der weißen Maus Bestimmung der ED100 nach 24 Stunden
    eim Dosis in mg des ß-Lactamanti-
    biotikums der
    t.D., 2.4. pro kg/Körpergewicht
    (subcutan)
    Escherichia coli C 16 2 x 150
    Klebsiella 63 2 x 150
    Therapie : zweimalig : 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die ED100 ist die Dosis, bei der 100% der infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert: Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14 %0 Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies a-Aminobenzylpenicillin Lvergl.
  • US-Patent 3 144 4457 verwenden.
  • Das in den Beispielen verwendete oc-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin enthielt etwa 13 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies α-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin verwenden.
  • Die in den Beispielen verwendete 6-t2-Amino-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido/penicillinsäure war weitgehend wasserfrei.
  • Die in den Beispielen verwendete 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt etwa 5 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(oc-Amino-phenylacetamido)-3-phenyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.
  • Die in den Beispielen verwendete 7-(-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthielt 8 %0 Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.
  • Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Belang.
  • Mit "Ampicillin" ist dasjenige a-Aminobenzylpenicillin, mit "Amoxicillin" dasjenige a-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und mit "Epicillin" dasjenige a-Amino-a-(1,4-cyclohexedien-l-yl)-methylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
  • Mit "Cefalexin" ist diejenige 7-(«-Amino-phenylacetamido)-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und mit "Cephaloglycin" diejenige 7-(α-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
  • Die NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CD3OD-Lösung aufgenommen.
  • Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern s = Singulett m = Multiplett d = Dublett AB = AB-System t = Triplett q = Quartett Die IR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-Suspensionen aufgenommen.
  • Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen Vol. = Volumen DMF = Diinethylformamid Gew.-Tle. = Gewichtsteile Äther = Diäthyläther Vol.-Tle. = Volumenteile Essigester - Essigsäure Std. = Stunden äthylester Stde. = Stunde Raumtemperatur = ca. 20°C THF = Tetrahydrofuran abs. = absolut Zers.-p = Zersetzungspunkt Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie Beispiel 1 2-Oxo-imidazolidin (31,5 Gew.Tle.) wird in 2n Schwefelsäure (1000 Vol.Tle.) gelöst, die Lösung auf 3-60C abgekühlt, innerhalb von 13 Min. die Lösung von Natriumnitrit (25,25 Gew.Tle.) in Wasser (50 Vol.Tle.) unter Rühren und weiterer Kühlung zugetropft, dann noch 1,5 Std.
  • im Eisbad nachgerührt und dann gereinigter Zinkstaub (55 Gew.Tle.) im Laufe von einer Stunde eingetragen. Es wird 0,5 Std. unter Eiskühlung und dann noch 1 Stde.
  • bei Raumtemperatur nachgerührt. Das nicht umgesetzte Zink wird dann abgesaugt, mit wenig Wasser gewaschen, zu den vereinigten Filtraten Benzaldehyd (35 Gew.Tle.) gegeben und 0,5 Std. kräftig gerührt. Das ausgefallene l-Benzalimno-2-oxo-imidazolidin wird dann abgesaugt und nach dem Trocknen (49,2 Gew.Tle.; Fp. = 194-200°C) aus Aethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute 41,4 Gew.Tle., Fp. = 2020C.
  • IR-Spektrum: 1720 cm1(C=0).
  • berechnet: C 63,5 H 5,9 N 22,2 gefunden : C 64,1 H 5,7 N 22,7 Die Mischung von l-Benzalimino-2-oxo-imidazolidin (11,7 Gew.Tle.) (siehe 1.1.), Benzol (120 Vol.Tle.) und Triäthylamin (13,8 Vol.Tle.) wird zum Sieden erhitzt und dann die Lösung von Trimethylchlorsilan (10 Gew.Tle.) in Benzol (50 Vol.Tle.) unter Rühren im Laufe von 1 Stde. zugetropft.
  • Es wird dann 5,5 Std. weiter im Sieden gehalten, das ausgeschiedene Triäthylammoniumhydrochlorid heiß abgesaugt und mit heißem Benzol gewaschen. Zu den abgekühlten, vereinigten benzolischen Filtraten wird die Lösung von Phosgen (6,2 Gew.Tle.) in Benzol (30 Vol.Tle.) gegeben. Man läßt über Nacht gut verschlossen bei Raumtemperatur stehen.
  • Mittels eines trockenen Luftstroms wird dann überschüssig vorhandenes Phosgen größtenteils entfernt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin wird abgesaugt und getrocknet.
  • Ausbeute 8,9 Gew.Tle., Fp. = 250-2520 Zers.
  • IR-Spektrum: 1800 cm 1 (-CO-C1) berechnet: C 52,5 H 4,0 C1 14,1 N 16,7 gefunden : C 51,8 H 5,6 C1 ,4,6 N 16,8 Ampicillin (14 Gew.Tle.) wird in 8obigem wäßrigem Tetrahydrofuran (140 Vol.Tle.) suspendiert, mittels der eben nötigen Menge Triäthylamin in Lösung gebracht (pH dann 8,0), l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (7,8 Gew.Tle.) (siehe 1.2.) unter Rühren langsam eingetragen und dabei der pH durch entsprechende Zugabe von Triäthylamin bei 7,0-7,5 gehalten. Anschliepend wird so lange nachgerührt, als zur Aufrechterhaltung des angegebenen pH-Bereichs noch Triäthylamin zugegeben werden muß (ca-. 1-2 Std.). Man verdünnt mit Wasser (200 Vol.Tle.), stellte den pH auf 6,5 ein, dampft das Tetrahydrofuran im Vakuum weitgehend ab, wäscht die verbleibende wäßrige Lösung einmal im Scheidetrichter mit Aether, überschichtet sie dann mit Essigester und säuerte sie mittels verdünnter HC1 unter Rühren bis auf pH 2 an. Die organische Phase wird dann abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und nach Verdünnen mit dem gleichen Volumen Äther mit einer etwa l-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem Aether bis zum Aufhören einer Fällung versetzt. Das Natrium-6- rD-a-C( 2-oxo-3-benzalimino-L £ 2-oxo-3-benzaliminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-phenvlacetamidOjpenicillanat wird abgesaugt, mit Aethe und dann mit einer Mischung von Aether und Methanol (5-10 %) und Isopropanol gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute 6,2 Gew.Tle.,ß-Lactamgehalt 91 %.
  • Die Substanz enthält gemäß NMR-Spektrum noch 2,5 Mol H,O, 0,1 Mol Isopropanol und 0,04 Mol Natrium-2-äthyl-hexanoat.
  • Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt.
  • berechnet: C 51,5 H 5,3 N 13,0 S 5,0 gefunden : C 50,9 H 5,2 N 12,9 S 5,1 NMR-Signale bei # = 2,1 - 2,8 (llH);4,3 - 4,65 (3H); (i.CDßOD) 5,8 (lH); 6,1 - 6,35 (4H) und 8,3 - 8,6 ppm (bH).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1730, 1665, 1610 und (in Paraffinbl) 1540 cm-1.
  • Dieses Penicillin wird in der unter 1.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin-Trihydrat (6,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (3,6 Gew.Tle.) (siehe 1.2.) hergestellt. Beim Ansäuern der wäßrigen Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure (etwa 2c Gew.-fi) auf pH 1,5 wird ein Teil der freigesetzten Penicillinsäure nicht vom Essigester aufgenommen. Dieser Teil wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 5,2 Gew.Tle.). Aus der Essigesterphase kann dann noch Penicillin-Natriumsalz mit Natrium-2-äthyl-hexanoat (Ausbeute: 1,4 Gew.Tle.) gefällt werden.
  • 6-{D-α-[(2-oxo-3-benzalimono-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydeoxyphenylacetamido}-penicillansäure Ausbeute : 5,2 Gew.Tle.
  • ß-Lactamgehalt (jodometrisch) : 81 % (aus NMR-Spektrum ) : 89 % Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 3,4 Mol H2° und 0,5 Mol Aether pro Mol Substanz. Berücksichtigt man dieses bei den berechneten Analysenwerten, so findet man: berechnet: C 51,2 H 5,9 N 12,4 S 4,7 gefunden : C 50,7 H 5,5 N 12,8 S 4,8 NMR-Signale bei # = 2,2 - 3,3 (lOH); 4,3 - 4,65 (3H); (i.CD3OD) 5,7 (lH); 6,15 - 6,4 (4H) und 8,35 - 8,6 ppm (6H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1780, 1740 (Schulter), (in Paraffinöl) 1725, 1645, 1520 cm-1.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-benzalamino-imidazolin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat Ausbeute : 1,4 Gew. Tle.
  • ß-Lactamgehalt (jodometrisch): 96 % (aus NMR-Spektrum) : 87 % Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 2,5 Mol H2° und 0,25 Mol Natrium-2-äthylhexanoat pro Mol Substanz (auperdem eine unbekannte, aus dem verwendeten Amoxil stammende Verunreinigung unbekannter Menge). Berücksichtigt man die identifizierten Beimengungen bei den berechneten Analysenwerten, so ergibt sich: berechnet: C 50,6 H 5,2 N 12,2 S 4,6 gefunden : C 51,2 H 6,0 N 11,7 S 4,5 NMR-Signale bei t = 2,1 - 3,3 (lOH); 4,4 - 4,7 (3H); 5,8 (lH); (i.CD5OD) 6,1 - 6,4 (4H) und 8,3 - 8,6 ppm (6H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1735, 1670, 1600 (in Paraffinöl) und 1560-1520 cm 1.
  • Dieses Penicillin wird in der unter 1.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (1,1 Gew.Tle.) hergestellt.
  • Ausbeute: 1,7 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazol-l-yl)-carbonylamino]-cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido}-penicillanat mit einem ß-Lactamgehalt (jodometrisch) von 90 , (aus dem NMR-Spektrum abgeleitet : 91 %).
  • Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 2,5 Mol H2° und 0,072 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden Analysenwerten berücksichtigt: berechnet: C 51,2 H 5,4 N 13,0 S 4,9 gefunden : C 50,9 H 5,7 N 13,6 S 4,6 NMR-Signale bei Z = 2,0-2,65(5H); 4,0(1H); 4,25(2H); (i. CD3OD) 4,45(2H); 4,95(1H); 5,75(1H); 6,0-6,3(4H); 7,1-7,4(4H) und 8,25-8,5 ppm (6H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich); 1765, 1730, 1660, 1600 (in Paraffinöl) und 1530 cm 1.
  • Q = H, Na 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat werden in 50 ml 80-proz. wässrigem THF suspendiert und wie in Beispiel 1.3 mit 12,6 Gew.Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure (z. B.
  • 2 n HCl) fällt 7-{D-α-[(2-Oxo-3-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethylceph-3-em-4-carbonsäure aus (1,9 Gew.Tke., entsprechend 61,4%). Es wird in 5 Vol.Tln. Dimethylacetatnid gelöst, mit 3 Vol.Tln. einer methanolischen 1 m Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung versetzt und unter Rühren zu 30 Vol.
  • Tln. eines 10 : l-Gemisches aus Aether/Methanol gegeben, wobei 1,7 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-Oxo-3-benzaliminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zer -p. 180-185°C ausfallen.
  • Die Essigester-Phase wird wie in Beispiel 1.3 aufgearbeitet, wobei weitere 0,9 Vol.Tle. (entsprechend 28,0%) des Natriumsalzes gewonnen werden.
  • C29H27N6NaO8S . H2O ber.: C 52,72 H 4,42 N 12,71 S 4,85 gef.: 52,5 4,9 12,2 4,6 IR (KBr): 1760, 1725, 1670, 1605, 1520 cm 1.
  • NMR(CD3OD/D20): 7,75 und 7,40 (m,llH), 5,75 (d,lH), 5,57 (s,lH), 5,00 (d,lH), 4,87 (überlagert von dem Signal der austauschbaren Protonen), 3,82 (m,4H), 2,08(s,3H) g.
  • Die Signale der C-2-Protonen sind vom CD3OD-Lösungsmittelpeak überlagert.
  • Der ß-Lactamgehalt liegt zwischen 80-85%.
  • Beispiel 2 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 1.1. verarbeitet und mit 23,2 Gew.Tln. 4-Chlorbenzaldehyd über Nacht gerührt.
  • 20,5 Gew. tle 1-(4-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 233-2350C.
  • C10H10ClN3O ber.: C 53,70 H 4,51 N 18,79 C1 15,85 gef.: 53,9 4,5 18,7 16,0 IR(KBr): 3250, 3130, 1735, 1705, 1595 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,66 und 7,45 (AB,4H), 7,60 (s,lH), 7,15 (s, breit, 1H), m, zentriert bei 3,6 (4H)#.
  • Zu einer siedenden Lösung von 21,4 Gew.Tln. l-(4-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 31,0 Gew.Tln.Triäthylamin in 240 Vol.Tln. absolutem Dioxan wird innerhalb von 1 Stde. unter Rühren eine Lösung von 31,0 Gew.
  • Tln. Trimethylchlorsilan in 100 ffabs. Dioxan getropft.
  • Anschließend wird über Nacht am Rückfluß erhitzt, heiß vom ausgeschiedenen Triäthylammoniumhydrochlorid abgesaugt, mit heißem Dioxan gewaschen und nach dem Abkühlen mit einer Lösung von 9,9 Gew.Tln.Phosgen in 60 Vol.Tln.
  • abs. Dioxan versetzt. Nach 12-stdg. Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Phosgen mittels trockener Luft ausgeblasen. Der Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt und der Rückstand aus abs. Acetonitril umkristallisiert. 8,9 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zers. -p. 188-1920C.
  • IR (Paraffinöl) : 1800, 1700 cm-1 .
  • 7,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80 Vol-, wäßrigem THF werden mit 2,8 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 1,4 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-a 2-oxo-3-{4-chloi -benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zerp.-p.
  • 210-50C mit einem -Lactamgehalt von 87%.
  • IR(KBr): 1760, 1725, 1665, 1595 cm 1.
  • NMR (CD3OD): 7,6-7,2 (m,lOH), 5,60 (s,lH), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,lH), 3,80 (breites s,4H), 1,57 (s, 3H), 1,48(s, 3H)#.
  • 2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF werden mit 3,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.5.
  • umgesetzt. Man erhält 0,4 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido}-penicillanat mit einem -Lactamgehalt von 92%.
  • IR(KBr): 1770, 1730, 1670, 1605 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,78 (s,lH), zu 7,76 und 7,36 (AB,4H), 5,95 (m, 1H), 5,72 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,95 (s,breit,4H), 2,75 (s, breit,4H), 1,65 (s,3H), 1,58 (s,3M)&.
  • 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF werden mit 3,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 0,6 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-Oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat mit einem ß-Lactamgehalt von 80-85%.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1595 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,7 und 7,4 (m,lOH), 5,65 (d,lH), 5,60 (s,lH), 5,0-4,8 m (überlagert von dem Signal der austauschbaren Protonen) 3,88 und 3,70 (überlagerte Multipletts), 2,03 (s, 3H)α C29H26ClN6NaO8S 1 1/2 H20 . 1/4 Dimethylacetamid ber.: C 50,25 H 4,22 N 11,72 S 4,48 gef.: 50,1 4,5 11,1 5,4 6,3 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigen THF werden mit 2,9 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 4,6 Gew.
  • Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzaliminoimidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat vom Zers.p. 220-40C.
  • IR (KBr) : 1775, 1730, 1670, 1615 cm NMR (CD3OD) : 6,7-8,0 (9 H), 5,4-5,6 (3 H), 4,95 (3 austauschbare H), 4,15 (1 H), 3,80 (4 H), 1,58 (3 H), 1,52 (3 H)s.
  • C27 H26 Cl N6 Na 07 S 2 H20 ber. : C 48,18 H 4,49 N 12,49 S 4,77 gef. : C 48,7 H 5,1 N 12,6 S 4,5 Beispiel 3 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle.Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 22,4 Gew.Tln. 4-Methoxybenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 15,8 Gew.Tle. 1-(4-Methoxy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 179-1810C.
  • IR(KBr): 3250, 3130, 1725, 1700, 1605 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,56 und 6,92 (AB,4H), 7,52 (s,lH), 7,04 (s,lH), 3,72 (s,3H), m zentriert bei 3,52 (4H)#.
  • C11H13N3O2 ber.: C 60,27 H 5,97 N 19,17 gef.: 60,3 5,9 18,9 Zu einer siedenen Lösung von 13,6 Gew.Tln. 1-(4-Methoxy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 27,6 Vol.Tln. Triäthylamin in 120 Vol.Tln. abs. Benzol wird eine Lösung von 20,0 Gew.Tln. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.Tln.abs.
  • Benzol getropft und wie in Beispiel 1,2. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 4-methoxy) -benzalimino-imidazolidin vom Fp.
  • 204-2080C.
  • IR (Paraffinöl): 1800 cm-1.
  • 6,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 Vol.-% THF und 2,4 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 4,5 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido} penicillanat vom Zers.-p. 213-223°C mit einem 0-Lactamgehalt von 87%.
  • IR(KBr): 1770, 1730, 1675, 1605 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,60 und 6,85 (AB,4H), 7,4 (m,5+1H), 5,60 (s,lH), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,lH), 3,72 (s, 3H), 3,63 (breites s,4H), 1,55 (s,3H), 1,50 (s,3H) #.
  • 2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.Tln.80 Vol.-% THF werden mit 2,1 Gew. Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.5, umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew.Tle.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-f4-methoxy benzalimino-imidazolidin-1-yl) -carbonylamino]-cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido}-penicillanat mit einem 0-Lactamgehalt von 68%.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm 1.
  • NMR(CDßOD): 7,60 und 6,85 (AB,4H), 7,40 (s,dem AB-System überlager,lH), 5,90 (breites s,lH), 5,67 (s, 2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,77 (breites s, 4H), 2,72 (breites s,4H), 1,65 (s,3H), 1,57 (s,3H)#.
  • 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol. Tln. 80 Vol.-% THF suspendiert werden mit 1,41 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Beim Ansäuern fällt 7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino-phenylacetamido -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (1,2 Gew.Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 1,9 Vol.Tln. einer lm Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung zu Natrium-7 Nat oxo-3-f4-methoxy-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino-phenylacetamidoi 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat umgesetzt wird (0,7 Gew.Tle).
  • Die Essigesterphase wird wie in Beispiel 1.3. aufgearbeitet, wobei weitere 1.6. Gew.Tle. des Natriumsalzes vom Zers.-p.
  • 220-230 mit einem 8-Lactamgehalt von 80% gewonnen werden.
  • IR(KBr): 1770, 1730, 1660, 1610 cm-1.
  • NMR(CD3OD/D20): 7,55 und 6,85 (AB,4H), 7,40 (s,dem AB-System überlagert,lH), 5,67 (d,lH), 5,47 (s,lH), 5,15-4,85 (m,überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (breites s, 4H), 2,05 (s,3H)&.
  • C30H29N6NaO9S . H2O 690,6 ber.: C 52,18 H 4,52 N 12,17 S 4,65 gef.: 51,9 4,4 11,8 5,1 Beispiel 4 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 24,9 Gew.Tle.
  • 4-Nitrobenzaldehyd werden wie in Beispiel 2.1. umgesetzt Das entstandene 1-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imdazolidi wird durch Kochen mit Aethanol von Verunreinigungen befreit; 37,6 Gew.Tle. vom Fp. 265-2670C.
  • IR(KBr): 3430, 3260, 1720, 1595, 1570 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 8,20 und 7,88 (AB,4H), 7,68 (s,lH), 7,37 (breites s,lH), m, zentriert bei 3,65 (4H)g.
  • ber.: C 51,28 H 4,31 N 23,92 gef.: 51,2 4,3 23,9 8,8 Gew. Tle. 1-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin, 12,0 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Das 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino -imidazolidin wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 2,6 Gew.Tle. vom Zers.-p.
  • 188-1920C.
  • IR(Paraffinöl): lSoo, 176o, 1700 cm 1.
  • 6,8 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln 80 Vol.-% wäßrigem THF werden mit 2,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 3,0 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-nitro}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p.
  • 220-5°C mit einem ß-Lactamgehalt von 98%.
  • IR(KBr): 1765, 1730,1670, 1600 cm 1.
  • NMR(Cz OD): 8,30 und 7,96 (AB-System,4H), 7,81 (s,lH), m zentriert bei 7,45 (5H), 5,64 (s,lH), 5,57 (q,2H), 4,20 (s,lH), 3,88 (breites s, 4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)# C27H26N7NaO8S , 2.5 H,O ber.: C 47,93 H 4,62 N 14,50 S 4,74 gef.: 47,7 4,3 14,4 4,8 6,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.Tln.
  • 80-proz. wäprigen THF werden mit 4,4 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 3.5. umgesetzt. Man erhält 9,3 Gew.Tle.
  • Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-nitro}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers. p. 220-5°C.
  • IR (KBr) : 1760, 1730, 1660, 1605 cm C29 H26 N7 Na O,, S . 2 H20 ber. : C 48,13 H 4,19 N 13,56 S 4,42 gef. : C 48,0 H 4,1 N 13,4 S 4,4 Beispiel 5 12,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 10,1 Gew.Tle. Natriumnitrit und 21,8 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 17,3 Gew.Tln. 4-Cyanobenzaldehyd umgesetzt4 Man erhält 26,2 Gew.Tle. 1-(4-cyano)-benzalimina-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Aethanol und Aether von Verunreinigungen befreit wird. Fp. 265-2670C.
  • (IR(KBr): 3210, 3120, 2220, 1720, 1590 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,88 (s,4H), 7,66 (s,lH), 7,30 (breites s, 1H), m zentriert bei 3,7 (4Hg ber.:C61,68 H 4,71 N 26,15 gef. 59,8 4,6 25,9 7,5 Gew.Tle. 1-(4-Cyano)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 60 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 12,0 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.Tln. abs.
  • Dioxan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Das l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano) benzalimino-imidazoli b wird aus abs. Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 4,7 Gew.Tle. vom Fp. 260-2640C.
  • IR (Paraffinöl): 1800 cm ber.: C 52,09 H 3,28 N 20,25 C1 12,82 gef.: 52,0 3,3 20,3 12,5 7,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln.8o Vol.-« wäßrigem THF werden mit 2,7 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-cyano}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 225-2300C mit einem ß-Lactamgehalt von 88%.
  • IR(KBr): 2220, 1770, 1730, 1665, 1600 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,95-7,20 (10H), 5,56 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,12 (s,lH), 3,87 (breites s,4H), 1,57 (s, 3H), 1,48 (s,3H)S.
  • C28H26NaO6S . 2,5 H2O ber.:C 51,21 H 4,76 N 14,93 gef.: 51,6 4,9 14,4 Beispiel 6 Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.1. beschriebenen Weise - allerdings in einem 1:1 (Vol.) Wasser-Dichlormethan-Gemisch - aus 15,8 Gew.Tln. Imidazolidon und 31,0 Gew.Tln.
  • 4-Methylsulfonylbenzaldehyd hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert.
  • Ausbeute : 9,2 Gew.Tle. 1-(4-Methylsulfonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, Fp. = 2640C.
  • NMR-Signale bei # = = 2,0 (4H), 2,2 (1H), 5,9-6,65 (4H) und 6,7 ppm (3H).
  • ber. :C 49,4 H 4,9 N 15,7 0 18,0 S 12,0 gef.: 48,6 5,0 15,7 18,3 12,1 Diese Substanz wird in der im Beispiel 1,2. beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.Tln. 1-(4-Methylsulfonyl)-benzalimino- 2-oxo-imidazolidin hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan und Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute 5,4 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 4-methylsulfonyl) -benzalimino-imidazolidin.
  • Fp.= 208-2130C.
  • ber. :C 43,7 H 3,6 C1 10,8 N 12,8 S 9,7 gef.: 43,8 4,9 10,2 12,5 9,5 Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (1,6 Gew.Tle.) hergestellt. Dabei fällt die Penicillin-Säure als in Wasser und Essigester unlöslicher kristalliner Niederschlag aus (1,6 Gew.Tle.). Diese Penicillinsäure wird in wenig Dimethylformamid gelöst, die berechnete Menge Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung (in methanolhaltigem Aether) zugegeben und das Natriumsalz des Penicillins durch Eingießen in viel Aether ausgefällt.
  • Ausbeute : 0,85 Gew.Tle. D-α-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidin-1-ylE7-carbonylaminoy benzylpenicillin-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,5 Mol Wasser, 0,2 Mol Essigester, 0,25 Mol Dimethylformamid und 0,15 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieseswurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt : ber.:C 49,1 H 5,1 N 11,6 S 8,5 gef.: 48,5 4,8 11,8 8,4 NMR-Signale bei t= 2,05 (4H), 2,2 (1H), 2,2-2,8 (5H), 4,3-4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) und 8,2-8,7 ppm (6H).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3.
  • beschriebenen Weise aus Amoxicillin (1,5 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzaliminoimidazolidin (1,18 Gew.Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.Tle.) und dann als Natriumsalz erhalten. Ausbeute : 2,0 Gew.Tle. D-α-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin-l-yl p-carbonylaminõi p-hydroxybenzylpenicillin-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 85%.
  • Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,0 Mol Wasser, 0,25 Mol Essigester, 0,7 Mol Dimethylformamid und 0,08 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analsendaten berücksichtigt.
  • ber.:C 47,4 H 5,1 N 11,7 S 8,0 gef.: 47,2 5,0 11,1 7,9 NMR-Signale bei t= 2,1 (4H), 2,2 (1H), 2,5-3,3 (4H), 4,35-4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) und 8,2-8,7 ppm (6H).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3.
  • beschriebenen Weise aus Epicillin (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzaliminoimidazolidin (0,94 Gew.Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.Tle.) und dann als Natriumsalz erhalten. Ausbeute : 1,6 Gew.Tle.
  • D-α-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolin 1-yl]-carbonylamino}-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 81%.
  • Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,0 Mol Wasser, 0,3 Mol Essigester, 0,4 Mol Dimethylformamid und 0,12 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berückstichtigt: ber.:C 47,3 H 5,5 N 11,3 S 8,1 gef.: 46,9 5,5 11,3 8,1 NMR-Signale bei #= 2,0(4H), 2,15 (1H), 4,0 (1H), 4,25 (2H), 4,45 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1), 5,8-6,3 (4H), 6,8 (3H), 7,0-7,4 (4H) und b',2-8,7 ppm (6H).
  • Dieses Cephalosporin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3. beschriebenen Weise aus Cephaloglycin (1,5 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (1,0 Gew.Tle.) teilweise zunächst als kristalline Säure (in Essigester und Wasser ungelöster Teil) (1,0 Gew.Tle.) und teilweise gleich als Natriumsalz (in Essigester gelöster Teil und daraus als Natriumsalz gefällt) (0,75 Gew.Tle.) erhalten. Aus der Penicillinsäure wird dann, wie im Beispiel 6.3. beschrieben, noch weiteres Natriumsalz hergestellt. Gesamtausbeute: 1,85 Gew.Tle. 7-DZ oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzaliminoimidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-phenylacetamido/-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 84%.
  • Dieses Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa ],7 Mol Wasser, 0,4Mol Dimethylformamid, 0,4 Mol Essigester und 0,16 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.:C 47,4 H 4,6 N 10,5 S 7,5 gef.: 47,3 4,2 10,8 8,1 NMR-Signale bei t= 2,1 (4H), 2,25 (lH), 2,5-2,9 (5H), 4,3-4,6 (2H), 5,05-5,3 (3H), 6,0-6,3 (4H), 6,7 (2H), 6,9 (3H) und 8,0 ppm (3H).
  • Beispiel 7 7.1.
  • 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 18,5 Gew.Tle.
  • Thiophen-2-aldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt.
  • Das entstandene 1-(Thiophen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin wird durch Kochen mit Aethanol von Verunreinigungen befreit oder ausDimethylformamid umkristallisiert. 22,4 Gew, Tle. vom Fp. 263-2650C.
  • IR(KBr): 3240, 1705 (breit) cm 1, NMR(d6-DMSO): 7,88 (s,lH), 7,3-7,0 (heteroaromat.Protonen, sowie NH,4H), m,zentriert bei 3,6 (4H).
  • ber. :C 49,22 H 4,65 N 21,52 S 16,42 gef.: 49,4 4,6 21,4 16,1 9,8 Gew.Tle. 1-(Thiophen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, 16,2 Gew.Tle. Triäthylamin, 1E,1 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan und 5,1 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- (thi ophen-2-aldimino) -imidaz olidin vom Zersp.
  • 184-1880C.
  • IR(paraffinöl): 183c, 1720 cm 1.
  • Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht stört, nicht entfernt wurde.
  • 2,6 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino) imidazolidin und 4,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 40 Vol.
  • Tln. 80 Vol.-X wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3.
  • umgesetzt. Man erhält 0,4 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 210-220°C mit einem ß-Lactamgehalt von 89%.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,90 (s,1H), 7,5-6,8 (aromat.und heteroaromat.
  • Protonen, 8H), 5,51 (s,mit überlag. m um 5,4 von zusammen 3H), 4,12 (s,lH), 3,79 (breites s, 4H), 1,57 (s,3H), 1,48 (s,3H)#.
  • C25H25N6NaO6S2 . 2,5 H2O . 0,25 Aether ; 656,1 ber.: C 47,60 H5,00 N 12,81 S 9,79 gef.: 47,6 5,5 12,4 10,0 2,6 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin und 2,0 Gew.Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol. Tin.
  • 80 Vol.% wäßrigen THF werden wie in Beispiel 1,5 umgesetzt. Man erhält 0,8 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido}-penicillanat vom Zersp.
  • 205-215°C mit einem ß-Lactamgehalt von 89%.
  • IR(KBr): 1770, 1730, 1665, 1605 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 8,00 (s,lH), 7,5-7,0 (heteroraromat.Protonen, 3H), 5,95 (breites s, 1H), 5,70 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,86 (breites s, 4H), 2,73 (breites s, 4H), 1,64 (s,3H), 1,57 (s,3H)#.
  • C25H27NaO6S2 . 2 H2O , 530,6 ber.: C 47,61 H 4,95 N 13,32 S 10,16 gef.: 47,6 5,1 13,0 10,2 1,50 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin und 2,25 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln.So Vol.-% THF werden wie ii Beispiel 1.6. umgesetzt.
  • Beim Ansäuern fällt 7-{D-α-[(2-Oxo-3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (0,6 Gew.Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 3 Vol.Tln. einer 1 m Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung zu Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonarlaminoJ-phenylacetamino}-3-acetoxymethyl-3-ceph-3-em-4-carboylat umgesetzt wird. Der ß-Lactamgehalt liegt bei 75-80%.
  • IR(KBr): 1755, 1720, 1660, 1600 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,95 (s,lH), 7,5-6,8 (aromat. und heteroaromat.
  • Protonen, 8H), 5,75-5,00 (m,3H), 4,8 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,82 (breites s, 4H), 2,00 (s,3H)6 Beispiel 8 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle.Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 15,8 Gew.Tle.
  • Furan-2-aldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt.
  • Man erhält 17,5 Gew.Tle. l-Furylidenamino-2-oxoimidazolidin vom Fp. 218-2200C.
  • IR(KBr): 3200, 3110, 1715, T585 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,70 (m,lH), 7,50 (s,lH), 7,15 (breites s, lH),6,50-6,75 (m,2H),m,zentriert bei 3,55 t4H) ber.: C 53,63 H 5,06 N 23,45 gef.: 53,7 5,0 23,2 11,5 Gew.Tle. l-furylidenamino-2-oxo-imidazolidin, 10,0 Gew.Tle. Triäthylamin, 13,2 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan und 6,2 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält 3,8 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin vom Zersp. 1300C.
  • IR (Paraffinöl): 1800, 1700 cm-1.
  • Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht stört, nicht entfernt wurde.
  • 6,1 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin und 20,4 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 200 Vol.Tln. 80 Vol.-% wiarigei THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zersp.
  • 200-207°C mit einem ß-Lactamgehalt von 81%.
  • IR(KBr): 1760, 1715, 1660, 1600 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 7,60 (s,lH), 7,50-6,35 (aronat.u.heteroaromat.
  • Protonen,8H), 5,55 (s,lH),5,40(q,2H),4,12 (s,1H), m, zentr. bei 3,75 (4H), 1,55 (s,3H), 1,48 (s,3H) #.
  • C24H25N6NaO7S r 1,5 H20 e 0,25 Aether ber.: C 49,22 H 5,04 N 13,76 S 5,26 gef.: 49,5 4,8 13,5 5,2 10,0 Gew.Tle.Cephaloglycin-Dihydrat in 100 ml 80-proz.
  • wäßrigem THF und 6,1 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Beim langsamen Ansäuern mit 0,1 N HCL bei 5-100C fallen 13,1 Gew.Tle. kristalline Säure (&=H) aus. Diese wird in 500 Vol.Tln. Aceton gelöst, von geringen Anteilen Unlöslichem abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 120 Vol.Tln. Wasser suspendiert und bis zur Auflösung mit 1,5 N Natronlauge versetzt, wobei der pH zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wird. Es wird filtriert, mit 940 Vol.Tln. Aceton, dann mit 190 Vol.Tln. Essigester versetzt und anschließend durch Zutropfen von 380 Vol.Tln. Aether das Natriumsalz gefällt. Man erhält 7,8 Gew.Tle. kristallines Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamin -phenylacetamidi -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 215-2200C mit einem ß-Lactamgehalt von 95%.
  • IR (KBr) : 1765, 1730, 1670, 1615, 1530, 1480, 1390, 1265, 1230, 1020, 740, 695 cm-1.
  • NMR (D2O/CD3OD) : 7,50 (s,2 H), 7,30 (s,5 H), 6,65 (1 H), 6,45 (1 H), 5,56 (d,1 H), 5,38 (s,1 H), 4,91 (Pseudo-d, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (6 H), 2,03 (s, 3 H)#.
  • C27 H25 N6 Na O9 S . H2O ber. : C 49,84 H 4,18 N 12,91 S 4,92 gef. : C 49,4 H 4,6 N 12,9 S 4,9 9,4 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält (0,1 Gew.Tle.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidinl-yl) carbonylamino7-4-hydroxyphenylacetamido%penicillanat.
  • IR (KBr) : 1775, 1730, 1670, 1615 cm-1.
  • NMR (CD3OD) : 7,7-6,6 (8 H), 5,5 (3 H), 4,18 (s,l H), 3,90 (s,4 H), 1,58 (s,3 H), 1,50 (s,3 H)#.
  • Beispiel 9 18,9 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 15,2 Gew.Tle.Natriumnitrit und 33,2 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 29,1 Gew.Tln. 2-Chlorthiophen-5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 36,0 Gew.Tle. l-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Aethanol und Aether gereinigt wurde. Fp. 194-1970C.
  • IR(KBr): 3260, 1700 (breit), 1580, cm 1.
  • NMR (d6-DMSO): 7,92 und 7,78 (s,zusammen lH,syn- und anti-Form), 7,16 und 7,10 (AB mit überlagertem NH, 3H), m,zentriert bei 3,6 (4H)#.
  • ber.: C 41,84 H 3,51 N 18,28 S 13,96 gef.: 41,9 3,8 18,0 14,3.
  • 8,6 Gew.Tle. 1-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin und 12,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 60 Vol'Tln. abs.Dioxan sowie 12,o Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.Tln.abs.
  • Dioxan und 3,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2.
  • umgesetzt. Der nach dem Austreiben des Uberschüssigen phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Man erhält 5,1 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor-thiophen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zers. p 215-22o0C.
  • IR(Paraffinöl): 1800 cm 1.
  • 13,9 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 140 Vol.Tln.8o Vol.
  • % wäßrigen THF werden mit 5,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 7,5 Gew.Tle.
  • Natrium-6-{D-α-[(2-Oxo-3-{2-chlorthiophen-5-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 215-2250C mit einem ß-Lactamgehalt von 90%.
  • IR(KBr): 1765, 1730, 1670, 1605 cml.
  • NMR(CD3OD): 7,77 (s,lH), m,zentriert bei 7,32 (5H), 7,06 und 6,83 (AB,2H), 5,55 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,13 (s,lH), 3,77 (breites s,4H), 1,56 (s, 3H), 1,48 (s,3H)#.
  • C25H24ClN6NaC6S2 . 1 H2O . 1/4 Aether ber.: C 47,10 H 4,33 N 12,68 S 9,68 C1 5,35 gef.: 47,0 4,2 12,5 9,5 4,9.
  • 2,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol.Tln.
  • 80-proz. THF werden mit 1,7 Gew. Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 2-Chlorthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 2,5 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{2-chlorthiophen-5-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat, IR (KBr) : 1760, 1730, 1670, 1600 cm-1.
  • NMR (CD3OD/D20) : 7,87 (s,l H), 7,50 (s,5) H), 7,18 (d,1 H) 6,93 (d,l H), 5,65 (d,l H), 5,53 (s,l H), 5,05 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,83 (6 H), 2,10 (s,3 H)#.
  • C27 H24 Cl N6 O8 S2 . H2O ber.: C 46,26 H 3,74 N 11,99 S 9,14 C1 5=07 gef.: C 46,3 H 3,9 N 11,9 S 9,5 Cl 5,0 Beispiel 10 15,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.Tle.Natriumnitrit und 27,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 31,5 Gew.Tln. 3-Bromthiophen-5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 41,2 Gew.Tle.
  • 1-(3-Bromthiophen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Aethanol und Aether gereinigt und aus DMF umkristallisiert wird.
  • Fp. 253-2550C.
  • IR(KBr): 3230, 1710 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,77 (s,lH), 7,60 (s,lH), 7,28 (s,lH), 7,24 (s,lH), m,zentriert bei 3,6 (4H).
  • ber.:C 35,04 H 2,93 N 15,33 S 11,70 Br 29,15 gef.: 34,7 2,9 15,5 11,8 29,1.
  • 12,2 Gew.Tle. 1-(3-Bromthiophen-5-aldimino)-2-oxoimidazolidin und 14,1 Gew.Tle. Triäthylamin in 120 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 14,0 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.Tln. abs. Dioxan und 4,6 Gew.Tle.
  • Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Der nach dem Austreiben des überschüssigen Phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das Filtrat eingeengt, der Rückstand mit abs. Aether verrieben und abgesaugt. Man erhält 7,5 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 3-bromthlcphen-5-aldimino )-imidazolidin vom Fp. 165-170, das noch einen Teil Ausgangsmaterial enthält.
  • IR (Paraffinol): 1780, 169o cm 1.
  • 6,5 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.Tln. 80 Vol.% wäßrigem THF und 2,7 Gew.Tle, l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,2 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-[3-bromthiophen- 5-aldimino}-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylaoRamidoi penicillanat vom Zers.-p. 210-2200C mit einem ß-Lactamgehalt von 85%.
  • IR(KBr): 1765, 1730, 1675, 1610 cm 1.
  • NMR (CD3OD): 7,83-7.20 (8H), 5,53 (s, 1H), 5,42 (q, 2H), 4,12 (s,lH), 3,78 (breites s,4H), 1,55 (s,3H), 148 (s, 3H)#.
  • 6,5 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- ( 3-bromthiophen-5-aldimino) -imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet.
  • Man erhält 4,2 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldimino9-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino7-phenylacetamido;-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 190-50C.
  • IR (KBr) : 1760, 1725, 1670, 1605 cm 1.
  • C27 H24 Br N6 Na °8 S2 . H2O ber.: C 43,50 H 3,52 N 11,28 S 8,59 gef.: C 43,8 H 3,8 N 10,8 S 8,1 7,5 Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln.
  • 80-proz. wäßrigem THF werden mit 6,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 4,3 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldiminoA-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino1-4-hydroxyphenylacetamido)-penicillanat.
  • IR (KBr) : 1760, 1720, 1670, 1605 cm 1.
  • NMR (CD3OD) : 7,80 (s,1 H), 6,6-7,4 (6 H), 5,5 (m,3 H), 4,12 (s,l H), 3,78 (s,breit,4 H), 1,54 (s,3 H), 1,48 (s, 3 H)#.
  • C25 H24 Br N6 Na 07 S2 H20 ber. : C 41,50 H 3,91 S 8,84 gef. : C 41,7 H 4,3 S 8,3 Beispiel 11 Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (21 Gew.Tle.) in 1 n Natronlauge (150 Vol.Tle.) wird bei 200C unter Rühren Zimtaldehyd (18,5 Gew.Tle.) gegeben, anschließend 90 Min. bei der gleichen Temperatur nachgerührt und dann 16 Std. stehen gelassen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und im Exsiccator über P,O,, getrocknet.
  • Ausbeute : 29,9 Gew.Tle.
  • Fp. = 209-2100C (Koflerbank) Die Substanz enthält noch 0,28 Moläquivalente Wasser.
  • Dieses ist bei den folgenden berechneten Analysenwerten berücksichtigt ber. : C 65t4 H 6,1 N 19,1 gef. : C 65,5 H 6,1 N 19,1 Zur Mischung von 1- ( Cinnamyliden-amino) 2-oxo-imidazolidin (10 Gew.Tle.), Benzonitril (50 Vol.Tle.) und Triäthylamin (7,7 Vol.Tle.) wird unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von Phosgen (4,3 Vol.Tle.) in Benzonitril (15 Vol.Tle.) zugetropft. Anschließend wird unter wieterer Kühlung 4,5 Std. nachgerührt.
  • Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, in ca. 30 Vol.Tln. Dichlormethan 2 Std. bei 200C gerührt, wieder abgesaugt und dann im Exsiccator über P4 °iO getrocknet.
  • Ausbeute : 8,2 Gew.Tle.
  • Fp. = 227-2300C (Koflerbank) Die Substanz enthält noch Triäthylaminhydrochlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht stört.
  • IR-Spektrum (-CO-C1) : 1800 cm 1 (i.Paraffinöl).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.
  • Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamylidenamino)-imidazolidin (2,06 Gew.Tle.; Ueberschuß wegen des in der Substanz noch vorhandenen Triäthylamins) hergestellt.
  • Ausbeute : 2,1 Gew.Tle. Natrium-D-oc-E2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino7-benzylpenicillin.
  • -Lactamgehalt : 82%.
  • Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,6 Moläquivalente H20 und 0,56 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 53,6 H 5,6 N 11,2 S 4,3 gef.: C 53,6 H 5,6 N 10,8 S 4,3 NMR-Signale bei # = 2,3-3,2 (13 H), 4,45 (1 H), 4,45-4,75 (AB, 2 H), 5,9 (1 H), 6,1-6,4 (4 H), 8,5 (3 H) und 8,55 ppm (3 H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) ; 1770, 1730, 1670, 1610 und 1525 cm (in Paraffinöl).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin-Trihydrat (1,5 Gew.
  • Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,49 Gew.Tle.) hergestellt.
  • Ausbeute : 1,3 Gew.Tle. Natrium-D-α-[(2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-l-yl) -carbonylaminq/-p-hydroxy-benzylpenicillin.
  • -Lactamgehalt : 88%.
  • Das Penicillin enthält 1,5 Moläquivalente H2° und 0,36 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat (nach NMR-Spektrum). Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.: C 53,6 H 5,2 N 11t8 S 4,5 gef.: C 53,6 H 5,7 N 11,7 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770, 1740, 1670,1615 (in Paraffinöl) und 1555-1520 cm Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,77 Gew.Tle.; Ueberschuß, da es noch Triäthylamin-hydrochlorid enthielt) hergestellt.
  • Ausbeute : 1,6 Gew.Tle. Natrium-D--g 2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino-7--(1,4-cyclohexadien-l-yl)-methylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt : 82%.
  • Das Penicillin enthielt nach dem NMR etwa 2 Moläquivalente Wasser und 0,36 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.: C 54,0 H 5,6 N 11,8 S 4,5 gef.: C 54,0 H 5,7 N 11,7 S 4,5 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1772, 1730,1670, 1610 (in Paraffinöl) und 1530 cm~l.
  • NMR-Signale bei #= 2,25-3,15 (8 H), 4,05 (1 H), 4,3 (2 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,05-6,4 (4 H), 7,15-7,45 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,46 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin wird entsprechend der für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise aus Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,08 Gew.Tle.; Ueberschuß, da die Substanz noch Triäthylaminhydrochlorid enthält) hergestellt. Dabei wird nach Entfernen des Tetrahydrofurans bei pH 7,0 ein in Wasser und Essigester unlöslicher Niederschlag abgesaugt, der mit einer Mischung von Essigester und Wasser vom pH 2,0 verrührt wird. Nach dem Absaugen wird mit 10 Vol.Tln. Dimethylformamid verrührt, von Ungelöstem abgesaugt und nach Verdünnen des Filtrats mit 150 Vol.Tln. Aether das Natriumsalz gefällt.
  • Ausbeute : 0,5 Gew.Tle. 7-£D-oc-2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 80.
  • Dieses Cephalosporin enthält nach dem NMR etwa 3 Moläquivalente Wasser und 0,65 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenwerten berücksichtigt ber. : C 52,3 H 5,4 N 10,1 S 3,9 gef. : C 52,4 H 5,6 N 10,3 S 3,8 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770, 1730, 1668, 1612 (in Paraffinöl) und 1540 cm 1.
  • NMR-Signale bei r= 2,1-2,9 (13 H), 3,9-4,3 (2 H), 4,75-(i.deut.DMF) 5,1 (3 H), 4,Q (4 H), 6,6 (2 H) und 7,9 ppm (3 H).
  • Beispiel 12 Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (10,1 Gew.
  • Tle.) in der Mischung von Methanol und Wasser (je 50 Vol.Tle.) wird Pyridin-3-aldehyd (10,7 Gew.Tle.) gegeben und dann die Mischung etwa 20 Std. bei 200C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser und etwas Methanol gewaschen und bei 600C im Vakuum über P4010 getrocknet.
  • Ausbeute : 16,5 Gew.Tle.
  • Fp. = 1950C (Koflerbank) ber. : C 56,9 H 5,3 N 29,5 0 8,4 gef. : C 56,9 H 5,2 N 30,0 0 8,0.
  • Zur Suspension von 1-(3-Pyridyl-methylidenamino)-2-oxo-imidazolidin (3,0 Gew.Tle.) in der Mischung von Benzonitril (30 Vol.Tle.) und Triäthylamin (2,6 Vol.
  • Tle.) gibt man unter Kühlung mit Eiswasser die Lösung von Phosgen (1,35 Vol.Tle.) in Tetrahydrofuran (10 Vol.Tle.). Nach 20 Minuten läßt man auf 200C kommen und rührt dann bei dieser Temperatur über Nacht.
  • Der vorhandene Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Aether und dann mit Dichlormethan gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute : 4,2 Gew.Tle.
  • IR-Spektrum (CO.Cl) : 7.800 cml (in Paraffinöl) Fp. = 2520C (Koflerbank).
  • Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.
  • Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-pyridyl-methylidenamino)imidazolidin (0,63 Gew.Tle.) hergestellt. Dabei wird beim Ansäuern der vom Tetrahydrofuran befreiten und mit Essigester überschichteten Reaktions-Lösung ein Teil des Penicillins als in Essigester ungelöste freie Säure (0,20 Gew.Tle.; IR-Spektrum [Carbonylbereich] : 1775, 1725, 1670 und 1520 cm in Paraffinöl) erhalten. Aus der organischen Phase erhält man durch Fällen mit Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung das Natriumsalz.
  • Ausbeutc : 0,70 Gew.Tle. Natrium-D-oc- F2-oxo-3- (3-pyridyl-methylidenamino)-imidazolidin-l-yl7-carbonylamino]-benzylpenicillin.
  • p-Lactamgehalt : 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,3 Moläquivalente Wasser und 0,13 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 48,6 H 5,3 N 14,7 S 4,8 gef.: C 48,5 H 5,8 N 14,5 S 4,8 IR--Spektrum (Carbonylbereich) : 1768, 1722, 1667, 1625, (i.Paraffinöl) 1600, 1550 und 1525 cm NMR-Signale bei # = 1,0-1,2 (1 H), 1,35-1,55 Cl H), 1,6-1,85 (1 H), 2,15 (1 H), 2,3-2,8 (6 H), 4,3 (1 H), 4,3-4,6 (AB;2 H), 5,8 (1 H), 5,9-6,2 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,45 ppm (3H).
  • Beispiel 13 Zur Mischung von 1-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid (14,0 Gew.Tle.) und 1 n Natronlauge (100 Vol.Tle.) gibt man 3-Methylbeza1dehyd und rührt dann noch 5 Std.
  • bei 200C. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
  • Ausbeute : 20,3 Gew.Tle. Fp. = 205-2070C (Koflerbank).
  • Zur schwach siedenden Mischung von 1-(3-Methyl-benzyliden-amino)-2-oxo-imidazolidin (12,1 Gew.Tle.), Benzol (150 Vol.Tle.) und Triäthylamin (13,4 Vol.Tle.) tropft man in einer Stunde die Lösung von Trimethylchlorsilan (9,65 Gew.Tle.) in Benzol (50 Vol.Tle.) zu. Anschließend wird 20 Std. unter Rückfluß gekocht, heip vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und mit heißem Benzol nachgewaschen. Zu den vereinigten und auf 100C abgekühlten Filtraten gibt man eine Lösung von Phosgen (4,7 Vol.Tle.) in Benzol (30 Vol.Tle.) und läpt dann 48 Std. bei 200C stehen. Dann wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Benzol gewaschen, anschliepend mit Dichlormethan (40 Vol.Tle.) verrieben und dann getrocknet.
  • Ausbeute : 3,2 Gew.Tle. Fp. = 209-2100C (Koflerbank).
  • ber.: C 54,3 H 4,5 Cl 13,4 N 15,8 gef.: C 54,5 H 4,6 Cl 13,5 N 15,4 IR-Spektrum (CO.Cl) : 1810 cm 1 (i.Paraffinöl).
  • Dieses Penicillin wird verhalten, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin (1,6 Gew. Tle.) in der im Beispiel 1.3. geschilderten Weise zur Umsetzung bringt.
  • Ausbeute : 2,55 Gew.Tle. Natrium-D-α-{[2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt : 90 %.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwas Natrium-2-äthylhexanoat (etwa 0,06 Moläquivalente)und Wasser (3 Moläquivalente). Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt : ber.: C 52,1 H 5,4 N 12,6 S gef.: C 51,9 H 6,3 N 12,4 S 4,9 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770, 1730, 1675, 1612 (i.Paraffinöl) und 1530 cm 1.
  • NMR-Signale bei t= 2,25-2,9 (10 H), 4,35 (1 H), 4,35-(CD3OD) 4,65 (AB,2 H), 5,85 (1 H), 6,1-6,4 (4 H), 7,7 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
  • Man erhält dieses Penicillin, wenn entsprechend Beispiel 1.3. Amoxicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,73 Gew.Tle.) miteinander zur Reaktion gebracht werden.
  • Ausbeute : 1,1 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-α-{[2-oxo-3- ( 3-methylbenzyliden-amino) -imidazolidin-1-yljcarbonylamino}-p-hydroxybenzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt : 90%: Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwas Natrium-2-äthylhexanoat (0,16 Moläquivalente) und Wasser (2,9 Moläquivalente). Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 50t5 H 5,3 N 12,1 S 4,6 gef.: C 50,5 H 5,4 N 11,9 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1790, 1765, 1720,1690, (i.Paraffinöl) 1660, 1612, 1590,1550 und 1510 cm 1.
  • NMR-Signale bei #= 2,2-3,3 (9 H), 4,4-4,65 (3 H), 5,85 (i.CD3OD) (1 H), 6,0-6,3 (-4 H), 7,65 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
  • Dieses Penicillin erhält man, wenn man Epicillin (1,0 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise mit 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,91 Gew.Tle.) umsetzt. Bei der Fällung des Natriumsalzes wurden zunächst 0,8 Gew.Tle. amorphes Penicillinsalz und durch weitere Fällung aus seiner Mutterlauge 0,9 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-α-{[2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-methylpenicillin erhalten.
  • IR-Spektrum d. amorph. Salzes (Carbonylbereich) : 1770, (i.Paraffinöl) 1730, 1670, 1610, 1525 cm-1.
  • IR-Spektrum d. kristall.Salzes (Carbonylbereich): 1790, (i.Paraffinöl) (1775), 1740, 1712,1660,1600, 1575 und 1520 cm-1.
  • Die NMR-Signale bei'>'= 2,1-2,8 (5 H), 4,05 (1 H), 4,3 (i.CD3OD) (2 H), 4,5 (2 K),. 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 7,25 (4 H), 7,65 (3 H), 8,35 (3 H) und 8,45 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (1,0 Gew.Tle.) in der für Penicil]ine in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzylidenamino)imidazolidin (0,69 Gew.Tle.) umsetzt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger und nicht absaugbarer Niederschlag aus. Es wurde deshalb alles Flüchtige abgezogen und der Rückstand mit trockenem Aether behandelt. Dadurch wurde das Cephalosporinsalz als locheres weißes Pulver erhalten.
  • Ausbeute : 1,2 Gew.Tle. 7-{D-α-[(2-oxo-3-m-methylbenzylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamidot-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • -Lactamgehalt : 90%.
  • Das Cephalosporinsalz enthält etwa 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 51,2 H 4,9 N 11,9 S 4,6 gef.: C 51,4 H 5,5 N 11,7 S 4,7 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1765 (Schulter), 1740, (i.Paraffinöl) 1660,1610 und 1535 cm 1.
  • NMR-Signale bei #=1,85-2,8 (10 H), 3,9-4,3 (2 H), 4,7-(id7-DMF) 5,0 (3 H), 5,8-6,1 (4 H), 6,4-6,7 (2 H), 7,5 (3 H) und 7,8 ppm (3 H).
  • Beispiel 14 man Diese Substanz erhält in der im Beispiel 13.1. beschriebenen Weise aus l-Amino-2-oxo-imidazolidinhydrochlorid (14,0 Gew.Tle.) und 4-Fluorbenzaldehyd (12,8 Gew.Tle.).
  • Ausbeute : 20,4- Gew.Tle. Fp.= 229-2300C (Koflerbank).
  • Zur Mischung von 1-(4-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxoimidazolidin (6,0 Gew.Tle.), Benzonitril(50 Vol.Tle.) und Triäthylamin (8 Vol.Tle.) tropft man unter Kühlung mit Eis/Wasser und Rühren die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.Tle.) in Benzonitril (10 Vol.Tle.) zu und rührt dann noch 3 Std. bei 200C nach. Dann wird abgesaugt, der Niederschlag in Dichlormethan 240 Vol.Tle.) suspendiert, wieder abgesaugt und getrocknet.
  • Ausbeute : 0,9 Gew.Tle. (in der Mutterlauge befindet sich noch mehr von dieser Substanz).
  • Die Substanz ist nicht ganz frei von Triäthylamin-Hydrochlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht störte.
  • IR-Spektrum (CO.Cl) : 1820/1810 cm-1 (i.Paraffinöl) Fp. = 240-2470C Zers. (Koflerbank).
  • Dieses Penicillin erhält man, wenn man Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- (4-fluorbenzyliden-amino) -imidazolidin (0,8 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.
  • Ausbeute : 1,2 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-α--t D2-oxo-3-(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt : 93ß.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt ber.: C 51,1 H 4,6 N 13,2 S 5,0 gef.: C 51,1 H 5,4 N 13,2 S 5,1 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1790,(1767), 1730,1702 (i-Paraffinöl) 1670(Schulter), 1660 und 1602 cm-1.
  • NMR-Signale bei= 2,1-3,1(10 H), 4,4 (1 H), 4,4-4,65 (i.CD3OD) (AB,2 H), 5,85 (1 H), 6,0-6,3 (4 H), 3,45 (3 H) und 8,55 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephloglycin-Dihydrat (1,0 Gew.Tle.) in der für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise mit 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,7 Gew.Tle.) umsetzt. Da das Natriumsalz a s Gel ausschied und in dieser Form schlecht absaugbar war, wurde alles Flüchtige im Vakuum entfert und der Rückstand mit einer Mischung von Aether/ Methanol (10/1) behandelt.
  • Dabei wandelte sich das Natriumsalz in ein lockeres weißes Pulver um.
  • Ausbeute : 0,5 Gew.Tl. 7-{D-α-[(2-oxo-3-p-fluorbenzylidenamino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • ß-Lactamgehalt : 91%.
  • Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 0,13 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat und 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt ber.: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,5 gef.: C 50,7 K 4,4 N 11,8 S 4,6 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1775(Schulter), 1760 (i.Paraffinöl) (Schulter), 1735, 1680, 1610 und 1550-1520 cml.
  • NMR-Signale bei in 2,1-2,9(10), 4,2-4,35 (1 H), 4,4(1 H), (i.CD3OD) 5,0-5,2(3 H), 6,1(4 H), 6,5-6,7 (2 H) und 8,0 ppm (3 H).
  • Beispiel 15 Diese Substanz wird wie im Beispiel 13.1. aus 1-Amino-2-oxo-imidazolidin-Hydrochlorid (14,0 Gew.Tle.) und 2-Fluorbenzaldehyd (12,7 Gew.Tle.) in einer Ausbeute von 17,6 Gew.Tln. erhalten.
  • Fp. 214-2160C (Koflerbank).
  • Zur Mischung von 1-(2-Fluorbenzyliden-amino)-2-oxoimidazolidin (6,0 Gew.Tle.), Benzonitril (50 Vol.Tle.) und Triäthylamin (8 Vol.Tle.) tropft man unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.Tle.) in Benzonitril (10 Vol.Tle.)zu.
  • Anschließend rührt man noch 3 Std. bei 200C. Dann wird abgesaugt, mit Aether gewaschen, der Niederschlag in etwa 120 Vol.Tln. Dichlormethan suspendiert, wie'kr abgesaugt und getrocknet.
  • Ausbeute : 5,6 Gew.Tls.
  • Fp. = 2500C (Koflerbank) IR-Spektrum (CO.Cl): 1800 (mit Schulter bei ca. 1815) cm .
  • Die Substanz enthält etwas Triäthylamin-hydrochlorid, was jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht störte. Dieses Penicillin erhält man aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino) -imidazolidin (0,8 Gew.Tle.),wenn man sie in der im Beispiel 1.3. geschilderten Verfahrenweise miteinander umsetzt.
  • Ausbeute : 0,55 Gew.Tle. kristallines Natrium-D-α--{[2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin.
  • ß-Lactamgehalt : 90%.
  • Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt ber.: C 49,4 H 4,9 N 12,8 S 4,9 gef.: C 49,4 H 4,9 N 12,6 S 5,3 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1793, (1775), 1740, (1700,.
  • (i.Paraffinöl) 1680 beide Schulter), 1660, und 1560 und 1520 cm NMR-Signale bei P= 1,8-3,1 (10),. 4,4(1 H), 4,4-4,65(2 H), (i.CD3OD) 5,8 (1 H), 6,0-6,3(4 H), 8,45 (3 H) und 8,55 ppm (3 H).
  • Dieses Cephalosporin wird aus Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (1,07 Gew.Tle.) nach dem für Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Herstellungsverfahren erhalten.
  • Bei der Aufarbeitung erhält man beim Ansäuern auf pH 2 einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und Essigester unlösliche freie Säure (0,2 Gew.Tle.;IR-Spektrum [Carbonylbereich]: 1780,1745,1670,1540 cm-1i.Paraffinöl).
  • Soweit das gebildete Cephalosporin in der organischen Phase gelöst ist, wird es daraus in einer Ausbeute von 0,8 Gew.Tln. als 7{-D-α-[(2-oxo-3-o-fluorbenzylidenamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino-phenylacetamido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium erhalten.
  • Die folgenden Daten beziehen sich auf das Natriumsalz.
  • -Lactamgehalt : 91%.
  • Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,8 Moläquivalente Wasser und 0,05 Moläquivalente Natriwn-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt : ber.: C 49,2 H 4,5 N 11,7 S 4,5 gef.: C 49,1 H 4,3 N 11,7 S 4,9 IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1780,1730,1670,1610 und (i.Paraffinöl) 1530 cm-1.
  • NMR-Signale bei # = 1,8-2,9(10 H), 4,0-4,4(2 H), 4,8-5,1 (i.d7-DMF) (3 H), 5,8-6,2(4 H), 6,5-6,75(2 H) und 7,95 ppm (3 H).
  • Beispiel 16 47,5 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 38,0 Gew.Tle.Natriumnitrit und 82,5 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 64,0 Gew.Tle. 2-Chlorbenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 65,0 Gew.Tle. 1-(2-Chlor) -benzalimino-2-oxo-imidazolidin die aus Aethanol umkristallisiert werden. Fp. 216-170C.
  • 50,0 Gew.Tle. 1-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 73,0 Gew.Tle. Triäthylamin in 400 Vol.Tln. abs.
  • Dioxan sowie 72,7 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 150 Vol.Tln. abs. Dioxan und 44,5 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Man erhält 37,2 Gew.
  • Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)benzaliminoimidazolidin, die aus Acetonitril umkristallisiert werden. Fp. 233-70C.
  • IR (Paraffinöl): 1800 cm 1.
  • ber.: C 46,18 H 3,17 N 14,68 C1 24,78 gef.: C 46,1 H 3,2 N 14,6 C1 24,7.
  • 14,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 150 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 11,3 Gew.
  • Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.p. 215-2200C.
  • 0-Lactamgehalt : 83%.
  • IR(KBr) : 1765,1730,1675,1605 cm NMR-(CD30D): 7,92(s mit überlagertem m,2 H), m zentriert bei 7,3(8 H),~5,55(s,1 H), 5,42 (AB-System, 2 H), 4,12 (s,1 H), 3,83(s,breit,4 H), 1,58 (s,3 H), 1,50(s,3 H)#.
  • C27 H6 6 Cl N6 Na °6 S 2 H20 ber.: C 49,36 H 4,60 N 12,79 gef.: C 49,4 H 4,6 N 12,7.
  • 6,s Gew.Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 2,9 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalmino-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt.
  • Man erhält 8,5 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-oxo-3-{-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat.
  • IR (KBr) :1760, 1720, 1655, 1600 cm 1.
  • NMR (CD3OD): 7,95 s(l H), 7,5-6,8 (8 H), 5,5(m,3 H), 4,20(s,l H), 3,92(s,breit,4 H), 1,60 (s,3 H), 1,50 (s, 3H)#.
  • 10,5 Gew.Tle. Cephradin in 100 Vol.Tln. 80-proz.wäßrigen THF werden mit 5,7 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3.
  • umgesetzt. Man erhält 10,9 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-cyclohex-1,4-dienyl(1)-acetamido}-3-methylceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.p. 222°C.
  • IR(KBr): 1770, 1735, 1665, 1590 cml.
  • C27 H26 Cl N6 O6 S . H2O ber.: C 49,36 H 4,66 N 12,79 S 4,88 Cl 5,39 gef.: C 48,9 H 4,5 N 12,4 S 4,4 Cl 5,3.
  • 5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tle. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 3,3 aew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 6,7 Gew.Tle.
  • Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers . p. 195-2000C.
  • IR (KBr): 1760,1725, 1670, 1600 cm-1.
  • NMR(CD3OD/D2O): 7,2-8,0 (aromat.Protonen und -CH=N-), 5,65 (d, 1 H), 5,50(s,1 H), 5,05(d, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,8 (6 H), 2,10 (s,3 H)#.
  • C29 H26 Cl N6 Na O8 S . H2O ber.: C 50t11 H 4,21 N 12,09 S 4,63 gef.: C 50,1 H 4,1 N 12,1 S 4,8.
    Beispiel 17
    17.1. 7y\1CH=N-NANH
    Cl
    47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.Tle.Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 1.1. verarbeitet und mit 77,0 Gew.Tln. 3-Chlorbenzaldehyd über Nacht gerührt. Man erhält 65,7 Gew.
  • Tle. 1-(3-chlor)benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 210-2120C- -IR(KBr): 3230, 3120, 1715, 1475, 1405 cm 1.
  • NMR(d6 -DMSO): m,zentriert um 7,5 (aromat.Protonen, -CH=N-und NH; 6 H), 3,65 (m,4 H)#.
  • ber.: C 53,70 H 4,51 N 18,79 C1 15,85 gef.: C 54,0 H 4,7 N 18,4 C1 16,2.
  • Zu einer siedenden Lösung von 30,0 Gew.Tln. l-(3-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin und 43,4 Gew.Tln. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs. Dioxan wird eine Lösung von 43, 3 Gew.Tln. Trimethylchlorsilan in 80 Vol.Tln.
  • abs. Dioxan getropft und wie in Beispiel 2.2. mit 26,4 Gew.Tln. Phosgen umgesetzt. Man erhält 16,2 Gew.
  • Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzaliminoimidazolidin vom Zers.p. 1900C, das noch eine geringe Menge Ausgangsmaterial enthält.
  • IR (Paraffinöl): 1800 cm 9,3 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln.80-proz.
  • wäßrigem THF werden mit 8,7 Gew.Tlen. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,0 Gew.Tle.Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{3-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat.
  • IR(KBr); 1760, 1720, 1660, 1600 cm 1.
  • 3,3 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigen THF werden mit 2,5 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 3-chlor) -benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 2,1 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{3-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-Fp.
  • 4-carboxylat vom 212-218°C. (Zers.).
  • IR (KBr): 1765, 1735, 1665, 1610 cm 1.
  • C29 H26 C1 N6 Na °8 S 3 3 H2O ber.: C 47,65 H 4,42 N 11,49 gef.: C 47,6 H 4,8 N 11,5.
  • Beispiel 18 47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.Tle.Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 87,5 Gew.Tle.
  • 3,4-Dichlorbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 50,4 Gew.Tle. 1-(3,4-Dichlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidir vom Fp. 178-181°C.
  • IR(KBr): 3240, 1710 (breit), 1470, 1400, 1260 cm 1.
  • NMR (d6-DMSO): 7,95(s,l H), 7,7(m,3 H), 7,37(s,breit,l H), m zentriert bei 3,7 (4 H) ber.: C 46,46 H 3,52 N 16,28 Cl 27.47 gef.: C 46,4 H 3,6 N 16,1 Cl 27,4 30,0 Gew.Tle. 1-(3,4-Dichlor)-benzalimino-2-oxoimidazolidin und 37,8 Gew.Tle. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs. Dioxan sowie 37,7 Gew.Tle. Trimethylchlorsilan in 80 Vol.Tln. abs. Dioxan und 23,1 Gew.
  • Tle Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt.
  • Man erhält 11,2 Gew.Tle 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3,4 dichlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zers.p. 2?4-2700C.
  • IR (Paraffinöl) : 1800 cm 1.
  • ber.: C 41,80 H 2,82 N 13,07 Cl 53,07 gef.: C 41,9 H 2,8 N 12,9 Cl 32,8.
  • 9,4 Gew. Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz.
  • wäßrigem TMF werden mit 5,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3,4-dichlor)benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,3 Gew.Tle.Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{3,4-dichlor}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat.
  • IR(KBr): 1765, 1725, 1660, 1605 cm-1.
  • NMR (CD3OD): 7,3-7,3 (aromat.Protonen und -CH=N-), 5,61 (s,l H), 5,50 (a,2 H), 4,18 (s,1 H), 3,85 (s,breit,4 H), 1,58 (s,3 H), 1,50 (s,3 H)#.
  • 7,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-( 3, 4-dichlor) -benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.
  • Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{3,4-dichlor}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers .p. 190-50C.
  • IR(KBr): 1765, 1740, 1665, 1615 cm 1.
  • ber.: C 48,95 N 11,80 0 17,99 gef.: C 49,0 N 11,7 0 18,1.
  • Beispiel 19 27,8 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 20,0 Gew.Tle.Natriumnitrit und 38,0 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 54,0 Gew.Tle.
  • 4-Brombenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt.
  • Man erhält 22,4 Gew.Tle. l-(4-Brom)-benzalimino-2-oxoimidazolidin vom Fp. 250-20C.
  • IR (KBr): 3240,3120,1740,1705,1595,1475,1415,1270 cm NMR(d6 -DMSO): 7,67(aromat.Protonen und -CH=N-),7,30 (s,breit,l H), m,zentriert bei 3,6 (4 H)#.
  • ber.: C 44,80 H 3,76 N 15,67 gef.: C 44,9 H 3,7 N 15,3 21,7 Gew.Tle. 1-(4-Brom(-benzalimino-2-oxo-imidazolidin-und 26,3 Gew.Tle. Triäthylamin in 250 Vol.Tln. abs.
  • Dioxan sowie 26,2 Gew.Tle. Chlortrimethylsilan in 80 Vol.Tln. abs. Dioxan und 16,0 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt.
  • Man erhält 4,2 Gew.Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-brom)-benzalimino-imidazolidin vom Fp. 177-1800C.
  • IR(Paraffinöl) : 1800 cm 1.
  • 5,7 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 4,2 Gew.Tle.
  • l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- (4-brom) -benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 18,3.umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-brom]-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers . p. 190-30C.
  • IR (KBr): 1760, 1725, 1655, 1600 cm 1.
  • Beispiel 20 47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.Tle.Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 60,1 Gew.Tle.
  • 4-Methylbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 52, 2 Gew.Tle. 1-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 235-60C.
  • IR(KBr): 3230, 3110, 1710(breit), 1475, 1410, 1270(breit) -1 cm NMR(d6-DMSO): 7,2-7,8(aromat.Protonen, -CH=N-, NH; 6 H), m,zentriert bei 3,7(4 H), 2,40 (s,3 H)j.
  • ber.: C 65,00 H 6,45 N 20,68 gef.: C 65,0 H 6,3 N 20,8.
  • 20,3 Gew.Tle. 1-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 33,3 Gew.Tle. Triäthylamin, 32,1 Gew.Tle. Chlortrimethylsilan und 19,8 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 19.2. umgesetzt. Man erhält 19,6 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- ( 4-methyl ) -benzalimino-imidazolidin vom Fp. 265-80C.
  • IR(Paraffinöl) : 1800 cm 1.
  • ber. :C 54,24 H 4,55 N 15,82 C1 13,34 gef.:C 54,2 H 4,5 N 15,8 C1 13,6.
  • 8,1 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 2,7 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl) -benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 2.3. umgesetzt. Man erhält 5,0 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-chlor]-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminoJ-phenylacetamidi -penicillanat vom Zers.p. 220-2250C.
  • IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1600 cm-l NMR(CD3OD): 7,1-7,8(aromat.Protonen und -CH=N-), 5,60 (s,l H), 5,45(q,2 H), 4,17(s,1 H), 3,60(s, breit,4 H), 2,18(s,3 H), 1,58(s,3 H), 1,50 (s, 3H)#.
  • C28 H29 N6 Na °6 S . 2 H2O ber.: C 52,82 H 5,22 N 13,20 S 5,03 gef.: C 52,6 H 5,3 N 12,8 S 5,2.
  • 5,0 Gew.Tle.Amoxicillin-Trihydrat und 3,2 Gew.Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- ( 4-methyl) -benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 10.5. umgesetzt. Man erhält 6,8 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methyl}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-penicillanat vom Zers.p. 230-50C.
  • IR(KBr); 1765., 1730, 1665, 1610 cm-1.
  • NMR(CD3OD): 7,6-6,7(aromat.Protonen und -CH=N-), 5,5 (m,3 H), 4,18(s,l H), 3,6 (m, 4H), 3,25 (s,3 H), 1,55(s,3 H), 1,50(s,3 H)#.
  • C28 H,, N6 Na 07 S . 2 H2O ber.: C 51,53 H 5,09 N 12,87 S 4,91 gef.: C 51,2 H 5,2 N 12,7 S 5,1.
  • 5,0 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol.Tln. 80-proz. wäßrigem THF werden mit 3,0 Gew.Tln.l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 5,5 Gew.Tle.
  • Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methyl}-benzaliminoimidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers .p. 178-800C.
  • IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1615 cm-1.
  • C30 H29 N6 Na O, S . H2O ber.: C 53,41 N 12,47 gef.: C 53,4 N 12,5.
  • Beispiel 21 47,6 Gew.Tle. 2-Oxo-imidazolidon, 34,5 Gew.Tle.Natriumnitrit und 78,4 Gew.Tle. Zinkstaub sowie 77,1 Gew.Tle.
  • 4-Carboxy-benzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 82,8 Gew.Tle. l-(4-Carboxy)-benzalimino -2-oxo-imidazolidin, das in 200 Vol.Tlen. « Methanol suspendiert und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt wird. Kurze Zeit nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, kristallisiert 1-(4-Methoxycarbonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 245-60C aus.
  • IR(KBr): 2240, 1700 mit Schulter bei 1720 cm 1.
  • NMR(d6-DMSO): 7,6-8,1(AB-System und s bei 7,63; 5 H), 7,20(s,breit,l H), 3,88(s,3 H), m zentriert bei 3,7(4 H)g.
  • ber.: C 58,29 H 5,30 N 17,00 0 19,41 gef.: C 58,7 H 5,2 N 17,3 0 19,6.
  • 17,4 Gew.Tle. 1- ( 4-Methoxycarbonyl) -benzalimino-2-oxoimidazolidin, 22,8 Gew.Tle. Triäthylamin, 22,7 Gew.Tle.
  • Chlortrimethylsilan und 13,9 Gew.Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 19.2. umgesetzt. Man erhält 21,0 Gew.
  • Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imidazolidin vom Zers .p. 210-150C.
  • IR(Paraffinöl) : 1800 cm-1.
  • 6,2 Gew.Tle. Ampicillin-Trihydrat und 4,6 Gew.Tle.l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzaliminoimidazolidin werden wie in Beispiel 2.3. umgesetzt.
  • Man erhält 5,4 Gew.Tle. Natrium-6-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methoxycarbonyl}-benzalimino-imidazolidin-1-yl)carbonylamino}-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.p.
  • 215-200C.
  • IR(KBr): 1760, 1720, 1665, 1595 cm 1.
  • NMR(CD3OD): 8.0-7,1 (aromat. Protonen und -CH=N-, 10 H), 5,58(s,1 H), 5,45(q,2 H), 4,15(s,1 H)., m um 3,8(4 H), 2,30(s,3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,50 (s, 3H)#.
  • C29 H29 N6 Na O8 S . 3 H2O ber.: C 49,86 H 5,05 N 12,02 S 4,58 gef.: C 49,7 H 5,2 N 11,9 S 4,4.
  • 2,3 Gew.Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.Tln.80-proz. wäßrigem THF werden mit 2,2 Gew.Tln.l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 1,0 Gew.Tle. Natrium-7-{D-α-[(2-oxo-3-{4-methoxycarbonyl}-benzalimino -imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethy-ceph-3-em-carboxylat.
  • IR (KBr) : 1755, 1725, 1665, 1600 cm-1.
  • C31 H29 N6 Na O10 S . 3 H2O ber.: C 49,34 H 4,67 N 11,14 S 4,25 gef.: C 49,1 H 4,5 N 11,1 S 4,4.
  • Beispiel 22 Zur Suspension von 5-Acetoxymethyl-furan-2-aldehyd (5,0 Gew.Tle.) in Wasser (50 Vol.Tle.) gibt man im Laufe von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (3,0 GewiTle.) in Wasser (30 Vol.Tle.). hinzu. Anschließend rührt man noch 20 Std. bei 200C, saugt dann den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isopropanol. Die Substanz wurde bei 700C im Vakuum über P4O10 getrocknet.
  • Ausbeute : 6,6 Gew.Tle. Fp. = 1460C.
  • ber.: C 52,6 H 5,2 N 16,7 0 25,5 gef.: C 52,6 H 5,3 N 16,8 0 25,8.
  • Zur unter Rückfluß kochenden Mischung von l-(5-Acetoxymethyl-furfurylidenamino) -2-oxo-imidazolidin (66 Gew.
  • Tle.), Benzol (60 Vol.Tle.) und Triäthylamin (4,1 Vol.
  • Tle.) tropft man die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,2 Gew.Tle.) in Benzol und kocht dann noch 20 Std..
  • Es wird dann noch heiß B vom Triäthylamin-Hydrochlorid abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und zu den vereinigten Filtraten unter Kühlung die Lösung von Phosgen (1,6 Vol.
  • Tle.) in Benzol (10 Vol.Tle.) hinzugegeben. Man läßt 20 Std. bei 200C stehen und saugt dann ab.
  • Ausbeute : 4,3 Gew.Tle. Fp. = 184-850C.
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1810 und 1745 cm 1.
  • (i.Paraffinöl) ber.: C 45,9 H 3,8 C1 11,3 N 13,4 0 25,5 gef.: C 46,4 H 3,9 C1 11,1 N 13,4 0 25,3.
  • Dieses Penicillin bildet sich, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.Tle.) und 1-Chlorocarbonyl-2-oxo-3-(5-acetoxymethyl-furfuryliden-amino)imidazolidin (1,75 Gew.Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.
  • Ausbeute : 2,8 Gew.Tle. Natrium-D-α-{[23-oxo-3-(5-acetoxymethylfurfurylidenamino)-imidazolidin-l-yl2-carbonylaminbenzylpenici1lin.
  • Fp. = ab etwa 1900C Verkleben, dann zunehmende Zersetzung.
  • NMR-Signale bei #= 2,37 (1 H), 2,5-2,85 (5 H), 3,15-3,30 (d,l H), 3,40-3,55 (d,l .M), 4,43 (1 H), 4,43-4,70 (AB,2 H), 4,93 (2 H), 5,87 (1 H), 5,98-6,30 (4 H), 7,94 (3 H), 8,45 (3 H) und 8,52 ppm (3 H).
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1767 (Schulter), 1734, 1560, 1600 und 1530-1510 cm 1.
  • (i.Paraffinöl) ß-Lactamgehalt : 92%, Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (2,0 Gew.Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3- (5 -acetoxymethyl-furyliden-amino ) -imidazolidin (1,5 Gew.Tle.) in der Weise miteinander umsetzt, wie es in den Beispielen 1.3. und 1.6. für Penicilline beschrieben ist. Man erhält beim Ansäuern einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und der organischen Phase (essigester) unlöslichen Niederschlag (Ausbeute : 0,1 Gew.Tle.; Fp. = bei 2050C klebrig, bis 260 °C zunehmende Zersetzung, aber keine klare Schmelze; IR-Spektrum-Carbonylbercich : 1770, 1726, 1678, 1600, 1528 cm in Paraffinöl). Aus der organischen Phase kann man dann das Cephalosporin wie beschrieben fällen.
  • Asubeute : 2,7 Gew.Tle. 7-D-α-|{[2-Oxo-3-(5-acetoxymethyl-furfuryliden-amino)-imidazolidinl-ylS -carbonylamin-pheny1acetamido 1 -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
  • -Lactamgehalt : 86%.
  • IR-Spektrum (Carbonylbereich) : 1770(Schulter), 1760 (Schulter), 1730, 1668, 1610, 1550(Schulter) und 1530 cm NMR-Signale bei 2,33 (1H), 2,45-2,85(5 H), 3,15-3,25 (1 H) 3,4-3,52(1 II),. 4,24-4,48(2 H), 4,92(2 H), 5,0-5,22 (3 H), 6,0-6,27(4 H), 6,55-6,75 (2 H), 7,96(3 H) und 8,02 ppm (3 H).
  • Fp. = ab 220°C sinkend und Zers.

Claims (32)

Patentansprüche
1. B-Lactamantibiotica der Formel I in welcher R für Wasserstoff oder Methoxy steht; Z für die Gruppen steht, worin R¹ und R² gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkylcarbonyl, -CONH2, -CONHCH3 -CON(CH3)2, S02NH2, -S02-NHCH3 oder -S02-N(CH3)2 bedeuten und R1 und R2 gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein Rann; A ftlr -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder steht; B für gegebenenfalls substituiertes Thienyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht; und X für S, O, SO, S02 oder -CH2 steht; Y für die Gruppen steht, in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano,Hydroxy die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht; wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des * Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Formals auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen der Formel 1.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in welchen R für Wasserstoff steht; Z für die Gruppen oder steht, worin R1 Wasserstoff bedeutet und R2 gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder CH3 0OC- substituiertes Phenyl bedeutet oder gegebenenfalls durch Halogen, CH3COOCH2-substituiertes Furyl oder Thienyl oder Pyridyl bedeutet; und A für -CH2-CH2- steht; und B für Phenyl, Hydroxyphenyl oder Cyclohexadienyl steht; und Y für die Gruppen steht, wobei T für Wasserstoff, -C-CO-CH3 oder Hydroxyl steht; und * C in der D- = R-Konfiguration vorliegt.
3. Verbindung der Formel
4. Verbindung der Formel
5, Verbindung der Formel
6. Verbindung der Formel
7. Verbindung der Formel
8. Verbindung der Formel
9. Verbindung der Formel
10. Verbindung der Formel
11. Verbindung der Formel
12. Verbindung der Formel
13, Verbindung der Formel
14. Verbindung der Formel
15. Verbindung der Formel
16. Verbindung der Formel
17. Verbindung der Formel
18, Verbindung der Formel
19. Verbindung der Formel
20. Verbindung der Formel
21. Verbindung der Formel
22. Verbindung der Formel
23. Verbindung der Formel
24. Verbindung der Formel
25. Verbindung der Formel
26. Verbindung der Formel
27. Verbindung der Formel
28. Die nichttoxischen pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Ansprüche 2 bis 27.
29. Die Natriumsalze der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 27.
30. Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamantibiotica der Formel I in welcher R für Wasserstoff oder Methoxy steht; Z für die Gruppen steht, worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl, Carboxy, Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Niedrigalkyl-carbonyl, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -S02NH2, -502-NHCH3 oder -S02N(CH3)2 bedeuten und R¹ und R² gemeinsam mit dem Kohlestoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 3- bis 7-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen oder heterocyclischen Ring bilden können, welcher substituiert sein kann; A für -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- oder steht; B für gegebenenfalls substituiertes Phenyl, für Cyclohexenyl oder Cyclohexadienyl steht; X für S, O, SO2 oder -CH2- steht; und Y für die Gruppen steht, in welchen das Kohlen4toffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano,Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kannoder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht; wobei diese Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen der Formel I, falls Z für die Gruppe steht und R1 und R2 verschieden sind, bezüglich der Iminogruppe sowohl in der syn-Form als auch in der anti-Form vorliegen können und wobei diese Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II in welcher R, B, C, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, mit Verbindungen der Formel III in welcher Z und A die oben angegebene Bedeutung haben und W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht, in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -2o0C bis etwa +5o0C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen die freien Säuren herstellt.
31. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem ß-Lactam-Antibioticum gemäß der Ansprüche 1 bis 29.
32 Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactam-Antibiotica gemäß den Ansprüchen 1 bis 29 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 29 zur Beschleunigung des Wachstums und zur Förderung der Futterausnutzung bei Tieren.
Tierfutter und Prämix , enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 29.
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