FI66004C - Foerfarande foer framstaellning av beta-laktamantibiotika anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av beta-laktamantibiotika anvaendbara saosom laekemedel Download PDFInfo
- Publication number
- FI66004C FI66004C FI753333A FI753333A FI66004C FI 66004 C FI66004 C FI 66004C FI 753333 A FI753333 A FI 753333A FI 753333 A FI753333 A FI 753333A FI 66004 C FI66004 C FI 66004C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- parts
- weight
- oxo
- sodium
- volume
- Prior art date
Links
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 title claims description 10
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 title claims description 9
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 title claims description 9
- -1 p-hydroxylphenyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001540 azides Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 106
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 86
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 84
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 57
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 47
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 37
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 37
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 37
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960003311 ampicillin trihydrate Drugs 0.000 description 27
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 27
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 26
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 26
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 25
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 24
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 22
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 22
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 22
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 13
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VRIKLWVRINZPSR-UHFFFAOYSA-N 1-aminoimidazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.NN1CCNC1=O VRIKLWVRINZPSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N epicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CCC=CC1 RPBAFSBGYDKNRG-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 8
- 229960002457 epicillin Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- ZWXXVWSSKFZMOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-2-ylmethylideneamino)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1N=CC1=CC=CO1 ZWXXVWSSKFZMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminoimidazolidin-2-one Chemical compound NN1CCNC1=O DHIVBEZCBBHIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RLGBRPHLXPWFHQ-UHFFFAOYSA-N 3-(cinnamylideneamino)-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1N=CC=CC1=CC=CC=C1 RLGBRPHLXPWFHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGOYPZJGZNPYIB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methylphenyl)methylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C=NN2C(N(C(Cl)=O)CC2)=O)=C1 DGOYPZJGZNPYIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NASVHNJQONZOGA-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methylfuran-2-yl)methylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1C(N(CC1)N=CC1=CC=C(O1)C)=O NASVHNJQONZOGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- CZEJDUIFJPHNBF-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CCN1N=CC(O2)=CC=C2Br)C1=O)Cl Chemical compound O=C(N(CCN1N=CC(O2)=CC=C2Br)C1=O)Cl CZEJDUIFJPHNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HOWSSPXWUOKFGP-UHFFFAOYSA-N 1-(furan-2-ylmethylideneamino)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1N=CC1=CC=CO1 HOWSSPXWUOKFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USRVDFPAQUTEKW-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-fluorophenyl)methylideneamino]imidazolidin-2-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=NN1C(=O)NCC1 USRVDFPAQUTEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USJFZGBIGDWFDX-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-methylphenyl)methylideneamino]imidazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(C=NN2C(NCC2)=O)=C1 USJFZGBIGDWFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJRPDRDJLWHRCO-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-bromofuran-2-yl)methylideneamino]imidazolidin-2-one Chemical compound O1C(Br)=CC=C1C=NN1C(=O)NCC1 FJRPDRDJLWHRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOADBTGQZPNJKU-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-chlorofuran-2-yl)methylideneamino]imidazolidin-2-one Chemical compound O1C(Cl)=CC=C1C=NN1C(=O)NCC1 HOADBTGQZPNJKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCRIBMQRLRTVAT-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methylideneamino]imidazolidin-2-one Chemical compound O1C(C)=CC(C=NN2C(NCC2)=O)=N1 QCRIBMQRLRTVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- CYXGUUQIGXILKD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluorophenyl)methylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=NN1C(=O)N(C(Cl)=O)CC1 CYXGUUQIGXILKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUEAILYGIAMTLM-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)methylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=NN1C(=O)N(C(Cl)=O)CC1 FUEAILYGIAMTLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAIGEDKGQYJIQS-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound O1C(C)=CC(C=NN2C(N(C(Cl)=O)CC2)=O)=N1 XAIGEDKGQYJIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 4-formylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 GOUHYARYYWKXHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOCZURUIAGMKO-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CCN1N=CC(O2)=CC=C2Cl)C1=O)Cl Chemical compound O=C(N(CCN1N=CC(O2)=CC=C2Cl)C1=O)Cl OFOCZURUIAGMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUDSRQUMSTULR-UHFFFAOYSA-N [5-[(3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)iminomethyl]furan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)=CC=C1C=NN1C(=O)N(C(Cl)=O)CC1 YZUDSRQUMSTULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N p-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C=C1 FXLOVSHXALFLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 description 2
- QAVITTVTXPZTSE-UHFFFAOYSA-N (5-formylfuran-2-yl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC=C(C=O)O1 QAVITTVTXPZTSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSONJTHCHIDILE-UHFFFAOYSA-N 1-(cinnamylideneamino)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1N=CC=CC1=CC=CC=C1 VSONJTHCHIDILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMIXBQHTUUQYAL-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-3-ylmethylideneamino)imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1N=CC1=CC=CN=C1 BMIXBQHTUUQYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBAGBTWXETXOCZ-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methylideneamino]imidazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C=NN1C(=O)NCC1 PBAGBTWXETXOCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBMZIRNDOLOMEB-UHFFFAOYSA-N 1-[(5-methylfuran-2-yl)methylideneamino]imidazolidin-2-one Chemical compound O1C(C)=CC=C1C=NN1C(=O)NCC1 JBMZIRNDOLOMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical class CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGOVBQTBXLWQJ-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3-(pyridin-3-ylmethylideneamino)imidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound O=C1N(C(=O)Cl)CCN1N=CC1=CC=CN=C1 KXGOVBQTBXLWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1Cl ZWUSBSHBFFPRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLUOKGKFRDFKIB-UHFFFAOYSA-N 3-[(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1C(N(CC1)N=CC1=CC=C(O1)[N+](=O)[O-])=O FLUOKGKFRDFKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVMOXPMVKXGZKX-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(1,2-oxazol-3-yl)ethylideneamino]-2-oxoimidazolidine-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CON=C1C(C)=NN1CCN(C(Cl)=O)C1=O NVMOXPMVKXGZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRYZBQLXDKPBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 4-bromothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CSC(C=O)=C1 PDONIKHDXYHTLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C(C#N)C=C1 WZWIQYMTQZCSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 PSVPUHBSBYJSMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 BXRFQSNOROATLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 5-Nitrofurfural Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C=O)O1 SXINBFXPADXIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 5-bromofuran-2-carbaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)O1 WJTFHWXMITZNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)S1 VWYFITBWBRVBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCOCVXUEFWNRJU-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=NO1 OCOCVXUEFWNRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-furaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)O1 OUDFNZMQXZILJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000508772 Brucella sp. Species 0.000 description 1
- JQJJUTUMAWAGMZ-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=CC=C(O1)C=NN2CCN(C2=O)C(=O)Cl Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O1)C=NN2CCN(C2=O)C(=O)Cl JQJJUTUMAWAGMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000644323 Escherichia coli C Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N Isocyanic acid Chemical compound N=C=O OWIKHYCFFJSOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000186610 Lactobacillus sp. Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 101100032401 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pyr-4 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 208000023668 Pharyngeal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 241000186064 Trueperella pyogenes Species 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- GETXRFAGXQQRQF-UHFFFAOYSA-N [5-[(2-oxoimidazolidin-1-yl)iminomethyl]furan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)=CC=C1C=NN1C(=O)NCC1 GETXRFAGXQQRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXKWKJCZNRMJO-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy-(5-nitrofuran-2-yl)methyl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(OC(C)=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 HSXKWKJCZNRMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin sodium Chemical class [Na+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 FCPVYOBCFFNJFS-LQDWTQKMSA-M 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002588 cefradine Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N cephradine Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CCC=CC1 RDLPVSKMFDYCOR-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UVQLFIREPQYSAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(3-carbonochloridoyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)iminomethyl]furan-2-carboxylate Chemical compound ClC(=O)N1C(N(CC1)N=CC1=CC=C(O1)C(=O)OCC)=O UVQLFIREPQYSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPNANULSSQHZSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-formylfuran-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(C=O)O1 FPNANULSSQHZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N formylthiophene Chemical compound O=CC1=CC=CS1 CNUDBTRUORMMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- KDPOOUQFAUOHHX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-formylfuran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)O1 KDPOOUQFAUOHHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N penicillanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2CC(=O)N21 RBKMMJSQKNKNEV-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003139 primary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005619 secondary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FNEDHAVUXWEPMP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-methylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(C)C([O-])=O FNEDHAVUXWEPMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
I „ ΤΊ r_, KUULUTUSJULKAISU ssr\r\A
jSfi Β UTL.AGG NI NG-SSKRIET—-6AQ O 4 «gjg C (45) Patentti cyrnr.r tty 10 03 1934 (51) Kuitata.3 C 07 D *»99/64, 501/20 SUOMI —FINLAND (21) ΡκμηΜμμ — humMeMni 753333 (22) H»k*mtapihfi—AmBknl«»g»d*f 26.11.75 (^0 (23) AlkupUvi—Glttl(h«t»di| 26 || 75 (41) Tullut JulkiMfcsI — ftllvtt offmtllg 29 Q5 7^
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nihtivtkepuon μ kueUiHwhun pwn.— ,n 0,
Patent· och registerstyralsen AmNcm uttefd odi utUkrtftm pubMnrad 30.01*. oh (32)(33)(31) Pyr4*«y «ua*m» tftH pcterk« 28.11.74 25.O3.75, Ο7.Ο6.75 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2456307.3, P 2512998.0, P 2525541.8 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Hans-Bodo König, Wuppertal-Elberfeld, Karl Georg Metzger, Wuppertal--Elberfeld, Michael Preiss, Wuppertal-Elberfeld, Wilfried Schröck, Wuppertal-Elberfeld, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(OE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä lääkeaineina käytettävien laktaamiantibioottien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av β-laktamantibiotika använd-bara säsom läkemedel
Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käytettävien kaavan I mukaisten p -laktaamiantibioottien valmistamiseksi, ° ° ” z-ch=n-n' N-C-NH-CH-C-NH-C-C -n.
i I B i \ J
CK2— CH2 f-K'' o jossa kaavassa Y on ryhmä -S CH,
\ / 3 C
/ \
-C CH
7 3
. . COOK
tai 65004 2
ryhmä -S
fH2 ^C-CH T -c' i
COOH
jossa T on vety, hydroksyyli, -OCOCH^,
N —C-CH, N--N N N
II H 3 II II tai il II
-S-C N , -S-C N -S-C r V V' Ns'P 3 ' ch3 B on fenyyli, p-hydroksifenyyli tai sykloheksadienyyli, ja Z on fenyyli, o-, m- tai p-kloorifenyyli, m, p-dikloorifenyyli, p-bro-mifenyyli, o-, tai p-fluorifenyyli, p-nitrofenyyli, p-syanofenyy-li, p-metoksifenyyli, 2-tienyyli, 2-(5-klooritienyyli), 2—(4— bromitienyyli), 2-furyyli, 2-(5-kloorifuryyli), 2-(5-bromifuryyli), 2-(5-metyylifuryyli), 2-(5-nitrofuryyli), 3-pyridyyli, m- tai p-tolyyli tai Q-CB.H-, CH3OOC-^^>- , CH3-S02 ~ , (CH3»3-C - ς ' V > CH3°-C0 -1J-- ' f ii n CHo-C0-0-CHo 1 s— , Ο,Η,-Ο-ΟΤ'ν. , — tai
3 2 0 2 5 O
CH3 V o.N , 6 '5 O O 4 3 jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kiraliteet-tikeskuksen ^-atomin suhteen molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfi-guraatioissa sekä niistä saatavien diastereomeerien seoksina, ja jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä erilaisissa hydraattimuodoissa, ja näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaisten yhdisteiden,
0 H H
x H il
H0N-CH-C-NH-C-(r~N
2 I n / (II) B .j€-N__' O'' jossa kaavassa Y ja B merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden suolojen annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa,
O
n
X. O
/ \ » Z-CH=N-N N-C-W (III)
1 I
CH2-CH2 jossa kaavassa Z merkitsee samaa kuin edellä ja W on halogeeni, atsi-di tai muu nukleofuginen poistuva ryhmä, liuottimen ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötiloissa noin -20 - +50°c ja saadut /3-laktaami-antibiootit mahdollisesti muutetaan ei-myrkyl-lisiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen tai saaduista suoloista haluttaessa valmistetaan vapaita happoja.
Yllättäen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan huomattavasti suurempi ja ennenkaikkea laajempi bakteereiden vastainen vaikutus, so. vaikutus useampia bakteerilajeja vastaan gram-nega-tiivisella alueella kuin esim. tekniikan tasosta tunnetuilla /J-lak-taami-antibiooteilla.
Mikäli käytetään esim. D-ef-aminobentsyylipenisilliiniä ja l-kloorikarbonyyli-3-bentsylideeni-imino-imidatsolidiini-2-onia lähtöaineena, voi reaktio tapahtua seuraavan reaktiokaavion mukaan: 66004 4
t v (®) g qjj r-----t CO
<^^>-CH-CO-NH-j-y \ / 3 + ^J)-£H=N-l5^N-CO-Cl NH2 J-CH3 COOh
Tetrahydrofuraani/H20
0-20°C
pH = 6,5-7,5 > * (R) /==\ 4 s CH,
^ CH=N-N_y'J-CO-NH-CH-CO-NH--J
Λ Λ-γν
COOH
Erikoisen edullisia ovat sellaiset keksinnön mukaiset yhdis-* teet, joissa C on D- = R-konfiguraatiossa.
Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kaikki kidemuodot ja hydraattimuodot ja niiden suolat ovat vastaavalla tavalla antibaktee-risesti tehokkaita.
Halogeeni W on fluori, kloori tai bromi, edullisesti bromi tai kloori, erikoisesti kloori.
Nukleofugisilla poistuvilla ryhmillä W:n määrittelyssä ymmärretään kaikkia tavanomaisia orgaanisissa kemiassa käytettyjä nukleo-fugisia ryhmiä ja ennenkaikkea niitä, jotka on kuvattu julkaisussa Angewandte Chemie, 81 (1969), sivu 543.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkylliset, farmaseuttisesti siedettävät suolat ovat näiden yhdisteiden suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa happamessa karboksyyliryhmässä tai happamissa karboksyyli- ja sulfonihapporyhmissä. Emäksinä voidaan käyttää kaikkia farmaseuttisessa kemiassa, erikoisesti antibioottien kemiassa tavanomaisesti käytettyjä emäksiä. Epäorgaanisis- 5 65004 ta emäksistä mainittakoon esimerkkeinä alkali- ja maa-alkalimetalli-hydroksidit, alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit ja alkalime-tallivetykarbonaatit, kuten natrium- ja kaliumhydroksidi, kalsium-ja magnesiumhydroksidi, natrium- ja kaliumkarbonaatti, kalsiumkar-bonaatti, natrium- ja kaliumvetykarbonaatti, aluminiumhydroksidi ja ammoniumhydroksidi. Orgaanisina amiineina voidaan käyttää primäärisiä, sekundäärisiä ja tertiäärisiä alifaattisia amiineja samoin kuin heterosyklisiä amiineja. Esimerkkeinä mainittakoon: di- ja tri-alem-pi-alkyyliamiini, esim. dietyyliamiini, trietyyliamiini, tri-/^-hydroksietyyliamiini, prokaiini, dibentsyyliamiini, Ν,Ν'-dibentsyyli-etyleenidiamiini, N-bentsyyli- β -fenyyli-etyyliamiini, N-metyyli-ja. N-etyylimorfOliini, 1-efenamiini , dehydroabietyyliamiini, N,N'-dehydroabietyylietyleenidiamiini, N-alempi-alkyyli-piperidiini.
Myös niin kutsuttuja emäksisiä aminohappoja, kuten lysiiniä tai arginiinia voidaan edullisesti käyttää emäksinä. Erikoisen edullisia suoloja ovat natriumsuolat.
Lähtöaineena käytetyt yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.
Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden kaikki kidemuodot, hydraattimuodot ja suolat ovat sopivia lähtöaineeksi keksinnön mukaista menetelmää varten.
Esimerkkeinä mainittakoon: 06 -aminobentsyylipenisilliini, >C -amino-p-hydroksibentsyylipenisilliini, 06 -amino-p-metyylibents-yylipenisilliini, (?C -amino-p-klooribentsyylipenisilliini , 6-/2-amino-2-(1,4-sykloheksadien-l-yyli)-asetamidq7-penisillaanihappo, 7-(i<. -amino-fenyyli-asetamido)-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksyyli-happo/ 7- (.χ -amino-fenyyli-asetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4-karboksyylihappo.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden suoloina voidaan edullisesti käyttää sellaisten emäksien muodostamia suoloja, jotka ovat sopivia muodostamaan suoloja kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa. Erikoisen edullisia ovat natriumsuolat.
Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet saadaan tunnettujen menetelmien mukaan. Ne voidaan esim. valmistaa seuraavalla tavalla (vertaa myös J.A.C.S. 78 (1956) 5349): 66004 6 ✓c<k nh ^NaNO*/H(+) /CO\ Q«N-N^ |zn/H(+^ xCO\
HaN-N NH
\_I
Ο-™ I
/nr\ x C(N
Q-ch.n-n^mh I C1-S1(CHj)j/N(C,H, )i /=\ / COn ^^)-CH=N-N_^N-Si(CH5 )3 jcoci,
/=\ ✓ CON
^^-CH=N-N_N-CO-C1 7 6ΰ004
Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa W on atsidi, saadaan tavanomaisella tavalla esim. vastaavista yhdisteistä III, joissa W on halogeeni, antamalla niiden reagoida esim. alkaliatsidien kanssa.
Väliaineina voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttää vettä samoin kuin kaikkia inerttejä orgaanisia liuottimia, edullisesti sellaisia, jotka sekoittuvat veden kanssa. Näihin kuuluvat ennenkaikkea alemmat dialkyyliketonit, esim. asetoni, metyylietyyliketonit, sykliset eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja dioksaani, nitriili, esim. asetonitriili, alemmat dialkyyliformamidit, esim. dimetyyliform-amidi, alemmat alkyylialkoholit, esim. etanoli ja isopropanoli, samoin kuin dimetyylisulfoksidi. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös seoksina samoin kuin seoksina joko pelkästään veden tai sekä veden että muiden liuottimien kanssa. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan myös suorittaa (a) yksinomaan veden, (b) yksinomaan yhden tai useamman orgaanisen liuottimen tai (c) veden ja yhden tai useamman orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Mikäli veden läsnäolosta johtuen on mahdollista mitata pH keksinnön mukaisen reaktion aikana, pidetään reaktioseoksen pH lisäämällä emästä tai käyttämällä puskuriseoksia edullisesti alueella 6,5-7,5. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan myös kuitenkin suorittaa erittäin hyvin muilla pH-alueilla, esim.
4,5-9,0 tai 2,0-4,5. Edelleen on mahdollista suorittaa reaktio veden kanssa sekoittumattomassa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa lisäämällä orgaanista emästä, edullisesti alempialkyyli-amiinia, esim. trietyyli-amiinia, dietyyliamiinia tai syklistä emästä, esim. N-etyylipiperi-diiniä. Edelleen reaktio voidaan suorittaa veden ja veden kanssa se-koittumattoman liuottimen, kuten esim. alempi-alkyyli-eetterin, kuten dietyylieetterin, halogenoidun hiilivedyn, kuten kloroformin ja mety-leenikloridin, rikkihiilivedyn, isobutyylimetyyliketonin, esterin, kuten etikkahappoetyyliesterin, aromaattisen hiilivedyn, kuten bent-seenin seoksessa, jolloin on tarkoituksenmukaista sekoittaa voimakkaasti ja pitää pH-arvo lisäämällä emästä tai käyttämällä tavanomaisia puskuriliuoksia, esim. fosfaatti-, asetaatti- tai sitraattipus-kuria, alueella 4,5-9,0 tai esim. 2,0-4,5. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös pelkästään vedessä ilman orgaanista liuotinta orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa tai lisäämällä tavanomaisia puskuriaineita.
Happoa sitovana aineena tulevat kysymykseen kaikki antibioottien kemiassa tavanomaisesti käytetyt haponsitojät. Näihin kuuluvat 8 66004 epäorgaaniset emäkset ja orgaaniset emäkset, jotka esim. eteerisen esteen johdosta ovat vaikeasti asyloituvia. Esimerkkejä epäorgaanisista emäksistä ovat natrium- ja kaliumhydroksidi. Orgaanisina emäksinä tulevat kysymykseen käytännöllisesti katsoen kaikki asyloitumat-tomat tai vaikeasti asyloituvat avoketjuiset tai asykliset amiinit ja myös heteroaromaattiset emäkset. Emäksinä mainittakoon esim. ter-tiääriset amiinit, edullisesti alerapi-alkyyliamiini, esim. trietyyli-amiini ja/tai sykliset emäkset, esim. pyridiini, samoin kuin vaikeasti asyloituva sekundäärinen amiini disykloheksyyliamiini.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on emäksen lisäys ainoastaan silloin tarpeellista, kun reaktion aikana muodostuu happamia yhdisteitä, esim. silloin kun W on halogeeni tai atsidi.
Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alueella. Yleensä työskennellään lämpötilassa noin -20 - +50°C, edullisesti 0-20°C.
Kuten useimmissa kemiallisissa reaktioissa, voidaan periaatteessa käyttää myös korkeampaa tai matalampaa lämpötilaa.
Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös alennetussa tai korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaali-paineessa.
Toteutettaessa keksinnön mukainen menetelmä voidaan reaktio-kaavan II ja III mukaisten reaktiokomponenttien määriä vaihdella laajoissa rajoissa ilman, että vaikutetaan haitallisesti tulokseen. Lähtöaineet voidaan esim. saattaa reaktioon ekvimolekulaarisissa määrissä. Kuitenkin on tarkoituksenmukaista käyttää toista reaktio-komponenttia ylimäärin halutun penisilliinin puhdistamisen ja puhtaana saamisen helpottamiseksi ja saannon parantamiseksi.
Esim. yleisen kaavan I mukaista reaktiokomponenttia voidaan lisätä ylimääräin 0,1-0,3 mooliekvivalenttia, jolloin yleisen kaavan III mukainen reaktiokomponentti hajoaa vähemmän vesipitoisessa liuo-tinseoksessa. Yleisen kaavan II mukaisen reaktiokomponentin ylimäärä voidaan helposti poistaa johtuen sen hyvästä liukoisuudesta vesipitoisiin mineraalihappoihin käsiteltäessä reaktioseosta.
Toisaalta voidaan myös käyttää kaavan III mukaisen reaktio-komponentin ylimäärää, esim. 0,1-1,0 mooliekvivalentin ylimäärää. Tällöin saadaan yleisen kaavan II mukainen reaktiokomponentti paremmin käytetyksi hyödyksi ja sivureaktiona vesipitoisissa liuotti-missa tapahtuva yleisen kaavan III mukaisen reaktiokomponentin hajoaminen kompensoituu. Koska ylimäärin lisätyt yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet vedessä nopeasti muuttuvat neutraaleiksi typpipitoisiksi 66004 9 heterorenkaiksi, jotka voidaan helposti poistaa, vaikutetaan tällä tavoin antibioottien puhtauteen.
Mahdollisesti käytettyjen emäksien määrä riippuu esim. siitä, säädetäänkö pH:ta vai ei. Mikäli ei suoriteta pH-mittausta ja säätöä, lisätään edullisesti 2-mooliekvivalenttia emästä.
Reaktioerien edelleenkäsittely keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi tapahtuu kauttaaltaan yleisesti tunnetulla tavalla. Myöskin keksinnön mukaisten yhdisteiden erottaminen ja puhdistaminen samoin kuin vapaiden happojen vapauttaminen suoloista tai vapaiden happojen muuttaminen suoloiksi suoritetaan orgaanisessa kemiassa tavanomaisten menetelmien avulla.
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vapaina happoina sekä kiteisinä että amorfisina ja myös vedettöminä sekä erilaisissa hydraat-timuodoissa samalla tavalla antibakteerisesti tehokkaita. Samoin ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet suoloina, esim. natriumsuoloina sekä kiteisinä että amorfisina ja samoin vedettöminä kuin vesipitoisina, esim. hydraatteina samalla tavalla antibakteerisesti tehokkaita.
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on pienen myrkyllisyyden ohella voimakas ja laaja mikrobienvastainen vaikutus. Nämä ominaisuudet mahdollistavat niiden käytön kemoterapeuttisina aineina lääketieteessä.
Keksinnön mukaiset aineet ovat tehokkaita hyvin monia mikro-organismeja vastaan. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja ja muita mikro-organismeja sekä estää ja parantaa niiden aiheuttamia sairauksia.
Sairauksista, joita estetään ja/tai parannetaan keksinnön mukaisilla aineilla, mainittakoon seuraavat esimerkkeinä: hengitysteiden ja nielun sairaudet, korvatulehdus, nielutulehdus, keuhkokuume, vatsakalvontulehdus, munuaisaltaan tulehdus, rakkotulehdus, sydämen sisäkalvontulehdus, elininfektiot, keuhkoputkentulehdus, niveltulehdus, paikalliset infektiot.
Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät ei-myrkyllisten, inerttien farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden lisäksi yhtä tai useampaa keksinnön mukaista aktiivista ainetta tai jotka muodostuvat yhdestä tai useammasta keksinnön mukaisesta aktiivisesta aineesta.
Aktiiviset aineet tai farmaseuttiset valmisteet voidaan annostella paikallisesti, suun kautta, parenteraalisesti, intraperitone-aalisesti ja/tai peräpuikkoina, edullisesti suun kautta tai parenteraalisesti, kuten laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti.
10 60004
Uusilla penisilliineillä ja kefalosporiineilla on voimakas bakteereidenvastainen vaikutus, joka on tutkittu in vivo ja in vitro, ja suun kautta annosteltaessa esiintyvä resorboitumiskyky.
Keksinnön mukaisia penisilliinejä ja kefalosporiineja voidaan yhdistää muiden bakteereidenvastaisten aineiden, esim. penisilliinien kanssa, jotka ovat erikoisen penisillinaasikestäviä, vaikutus-spektrin laajentamiseksi ja vaikutuksen parantamiseksi erikoisesti β-laktamaasia muodostavien bakteereiden yhteydessä. Sellainen yhdistelmä on esim. oksatsilliini- ja dikloksasilliini.
Keksinnön mukaiset penisilliinit ja kefalosporiinit voidaan myös yhdistää vaikutusspektrin laajentamiseksi ja vaikutuksen parantamiseksi aminoglukosidi-antibioottien, kuten esim. gentamysiinin, kanamysiinin, amikasiinin tai tobramysiinin kanssa.
Keksinnön mukaisten fr-laktaami-antibioottien vaikutusta kuvaavat seuraavat in vitro- ja in vivo-kokeet: 1. In vitro-kokeet
Esimerkkien 1.3. 2.3. ja 2.4. mukaiset tuotteet, joita voidaan pitää keksinnön mukaisten yhdisteiden tyypillisinä edustajina, laimennettiin Muller-Hinton-ravintoliemellä lisäämällä 0,1 % glukoosia pitoisuuteen 100 pg/ml. Ravintoliuoksessa oli kulloinkin 1 x 10^- 5 2 x 10 bakteeria ml kohti. Viljelmiä inkuboitiin 24 tuntia ja sen jälkeen määritettiin samennusaste. Samennuksen puuttuminen osoittaa vaikutusta. Annosteltaessa vaikuttavaa ainetta 100 yug/ml seuraavissa bakteeriviljelmissä ei ollut samennusta (sp. = laji):
Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E. coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolinegatiivinen ja indolipositiivinen; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Borde-tella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp., Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; dostiridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
2. In vivo-kokeet
Seuraavasta taulukosta 1 ilmenee yhden keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutus bakteereja vastaan eläinkokeessa valkoisilla hiirillä. Valkoiset hiiret, kanta CF^, injisoitiin intraperitone-aalisesti ilmoitetulla bakteerilajilla.
66004 11
Taulukko 1
Eläinkokeet valkoisilla hiirillä EDioo”määritys 24 tunnin kuluttua
Bakteeri Annos mg roina esimerkkien 1.3., 2.3. ja 2.4. mukaista /3-laktaami-antibioottia kg kohti ruumiinpainoa (ihonalaisesti)
Escherichia coli C 165 2 x 150
Klebsiella 63 2 x 150
Terapia: kaksi annosta toinen 30 minuuttia ja toinen 90 minuuttia infektion jälkeen. ED-^qq on annos, jolla 100 % tartutetuista eläimistä jää vielä elämään 24 tunnin kuluttua.
Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset terapeuttisista vertailukokeista, joissa on verrattu keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja toisaalta metslosilliinin ja atslosilliinin sekä vastaavien kefalosporiinijohdannaisten terapeuttista tehoa.
6 5004 12 Π} Ή «Η Ο
Ή CD
(Λ ·*Τ τ- CC νΟ Ο -, <ΝΙ I Γ— τ— 1— ι— «— ι— STi— <—·— f—r-i—-r~
fj fj Oi CO , , . I 1 I I
^ ^ V/\/Vvv<NVv,v/vcococc
Cl· CD — ·— *— *— r— ι— *— 1— ι— 1— — 1— i— CO CO CC
• >- I | | | I I I I I I I I I ' I I
a rv, CO CO CO CO CO CO CO 03 CO CO CO 00 CO CC CS Γ1 g ^ -- 'n ro T3
3 U
φ.φ vd cd cc co co cosrcDcococors/rrrs
miij ι— τ— r- τ— r— ι— CD 1— i— r— i— Ό cD
n' IL COIVOIIIIt—lllltllil
w U CO r- 00 00 00 CO , 00 <S 00 CO 00 00 cD . DJ vD
<0 V CO — CO r~ , 3:
CO CD
m ‘ co CO cd CO en co -Tr cd -r co en co sr
r-1 1—1— »T»— CTr-i— (Nl—CO<— ^CO — CN»— CO
3 CO , I I I I I I I I I I I I I I I i Q) I—I UCOCNCOCNCOCOCOCOrsIOOCSISOOCOCOri 43 > CM CO CO CN m o V4 tJ\ aι ih 3 >
! CO
|CS| COCO -5· co CO CO CD U~l rT -T
CO ι— — ι— sr sr"srcOsT«--<— srr->— (NCDcO
σ> , i t ι ι— ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι I v CC OO CN , I es es es es oo co es co oo co o.· rs
, V ro Γ4 "-O CO
• ! tn ^ — n
Ή O
^ s « ^ 00 in ^ \ co o κ> ΓΟ " "" *C*
S ' T-1— i— «— T-r-1— i— ·— r- Γ-l— i— t— III
1 3 Y/vvvVvvvv/vvv,05*3^ i · (fi § 3 P Τ-ί-Γ-Γ'Ι-Ι-Γ'Γ-Γ-Γ'ι-Γ-Γ-Ι— Γ— XT'C' w 2 x/VyVVvVVVVVvV-VVtscs; Ή * o -P -H .
Ή r—1 D. O co co co O OiH sr lD cdcdcd CO cDcTicTisr ij ,n corci Tr τ r— t— ι— rr i— sr ·— es m cd m , ^ CO lii l I s lltlllilll “J · inrs;co./<N<Ni/OOCococsicocsicDcoooo4 <L· W es m rs v > rs esi ri
< \ - -C
T\ ** ^ — H rH r r^r— r-r— |r— r— +-* r— | r— r— It
3 -H V Y V Y V V V V V V V v V ™ M
en M
M
u m d)
H I
n m nsTLncor3sTincomsfinrO'srrO'nL/-iiD
H r, »%»%» ·. »*·*·*··»**
2 W r- r— t— r— OI OI O! O) CO <O CO ST ST LO CD CC CD
3 3 <Ö
Eh 6 3004 13 fd v0 H KJ* Tj* r— r— ^5* r* r* r— r- r—* r- i*· r* Φ vo ^(ncocnV^'/V V ν' Vrsi'/V \/
•H
to Λ
<U
H H
^ VO
'j 'τ π i/i to to to to to to pL| COtOtOCDmPJtrtTtrT— «— ,— r-r-r-
I t I I I I I I I I I I I t I
L| mPirMPJtOtOPJPJPJCOCOCOOOaOCO
Jr. ri m m m »— r\i +· g cd to o ·». tn tr tr tr to pj to to to to to to to il CNtOtDtOi— m «3* «— tr «— «— f— T- ·— f— ^ i I i i I i I i I i i i : I i P corMPjpjcotOPJGOPicococococooo d) p~ rj m n ro r— C0 rH *- dl to to ^ tn tr h· n· h· tr
^ trtrtrtrtrtOr— r-PJtOtOCOtOCO
trtOtOtOtCtOT- | | | | | |
tn · IIIIIIIV/OOPJPJPJPIPJ
3 (τι o; n i\ k n tn co pj n m n ro ro Φ ^ ro ro mmm «- 4J 3 O >
M
O*
PJ
to to to tr to to to to tr to to to OI V (— i— '— tD 1- CO I— 1— to 1- l— i— i i i i i i i i i i i i i i i
. POtOCDCOPJCCOO^PICOCOPICOCOCO
Cn mm n — o <o ε
O
M
ti _ tr tr tr tr CO »— t— ( I *— | f— r— r~ ?— r— | t— r~ t—
•O CN CN CN CN
- \ V v v VVv^v v v v
H CO
H rH
O J
X g ^ ^ «— »— I»— l— «— r-r— •HO Z V v V ^ N/ V >/ V V V V 7 \/ t/ · 3 0 5 to to CO »o to «h · to to to tr tr in m pj lp in W — t-tOTtotrr-i— i— pjpj^pjpj
Ή 1 I I I I I I . ,. I I I I I
to CCCOCO(NPJPJPJVvV/®0OH*COCO
oj m m ' v pj pj to pj pj r— r— r- r—
C
tr . o· rH ^ ^ ' I If-r-f— I l I I I |
•H \/ «/ v v v V
M
M
J-i Φ e -H mtruimtrLnmtrrotrmtrinmtr (0 ·**····%*·**##· pj p-p-p'COcocooctOO·— <— «— mm <— r~ T— r— i— Γ- r— 6 6 0 0 4 14 Π}' ή m ιΗ Τ ΓΜ Τ rr
<η t— «— «— r-r-r-|t— »1«— tr— t— t— I
•Η η Ν , ο Μ , (Μ ω 5 yVvVVV ^ ν' V 7 Λ α> γΗ ν >-< ΙΟ ' f VCVOIOIOVOIO^VO^UOVO φ ιο φ ^3· — «— τ— τ— .— t— VO*— ΙΟΓν!«— CD·— V— t—
I I I I I I ι I ( I I I I I I . r- CCCOCOCOCOCOVNCOCMCOCO'CCOCOCO
w η η cm O M . *” T3 <U i 0 +»
SJrJ VO VO VO VO VO VO VO VO *3* VO φ VO
w <0 r-T-r-r-^-^-r-COt-^T-rrOO^V- PU S I I I I I I I I I I I I I I t
COCOaOCOCOCOCO^-COtNCOrg-vrOOCO
n • vO vo oo tn r-. -3· TT -3· ui m (Ντ-rr τ tr (N ^r
V, vD VO VO Γ4 fN CO ·— VO VD VO VO VO ro VO
g< «s ι ι I I I I I V/ I in ι I ι ι I
"J pvo Γ3ΓνΙΟίΟθα5«^>3·γ<ΝΓ3(ΜΓνΙίΝνθ{Ν 0 > H ro ro ro <n r\i vo ro >. ro ro ro ·— ro
(1) «— ·— 'N 4J
To 'TT VO ·ντ VO vr VO VO CN| VO ·*Γ
y · VDi— lOr-VO^TVOr—V"·— *— Γ0^3·τ— VO
M Ö>« I I I I I I I I I I I I I I
(¾ $-1 ro r4corNcor4c\mV oj cc co vo (N co og O σι ro ro m ro t— ro
E
00 _ ^ \ VvV^y^VVVVVVVVy »ö oo
O rH
Ai
-P
(Ö •ro |j ^ ^ "— r- τ“* ·— ι— ·— i— r— r- ·—· i— ·— »— r— r“ h j /V/y/VvVVvy/v»'^ o 1
Ai Ή -¾ H VO «3·
ΡΟΗ ·νί· UO vO vo vo VO
•H Π VO 'JlCvTMvfvfr-r-r-vi'it-r-r· |
3 (M t I I I I I I , I t I I <N
0 . γμγ4(νοο(ν<νοο v/corMfNiV V ao ro "J · m rv» H « < £ ^ I l I I |T— I»— I 1 I | | I t H 7 /
•H
*
Jll vanvfO'fovvoro'iOvfoO'f VJ *·«>··*1>·>*··%ι<· 4
E ro^-'CL.OL.nvovDvor^r'COcocrvOO
•H t— t— r-t— »— i— «— T-f— r- 1— r— «— !N N
(0 w / 15 6 5004 ί rt ! il 1 rH ! rt ,— r— τ““ τ"^— τ-
'Η (*) , I I I I I
U) VO V ΓΜ V V ν' V ν (N N IN (Ν ι/ 1/ Λ ν rt
rH
« ; γΗ ΓΟ M VO VO VO O O ID kD V£) (Ν . τ— <— .— *3·τ— .-r-f— .— VO ' -VT «Γ * , I ι ι ι ι ι ι t ι ι ι t vo νο
« η cocotoNffltoaiocooi'T
O I m o Ό 3
<D P
UI rt
(¾ +J (N VO VO VO VO VO VO VO VO tH
_I fOr-r-^'r-r-r-r-f-r-fO'iVO
Ί3 1 S I I t I 1 1 I I I VO T—
S VDCOOOrsJOOOOOOCCODCOVD
^ ( r— r-
rH
vf vr (N vt vo «H vt vt- vo vo n vo vj· t— rt· tn · vovovo»— r-ι ι ι ι ι ivo-vr 3 CP: Φ ^ nrir*ro -P 3 ° ^ /x O > |
u I
Λ ' * ' τ vo , vo vo vt vo vo vo vr
ö1 i ^ r- r- ^ r· VO t— r— f— VO TT VO
P <*1 ! I I I I I I I I I I I VO r-
O CV AI CG 00 AJ <N 00 CvJ CO 00 CO tN
g ι ro en tn oo \ ! <— r-r— r-r-f— t— T-r-r-r-*— t—
00 1 V^\/VvV^VV
»H
* ι rt ^ r— r— r-frr-rr-rr-i-v-r·
5 a i/yv'VvV'/v'VyvvV
-P
«J I
•o !
-H
Ή j
HO I VO
l_t o VA VO VO VO V— VO VO
. CN ·— VO ν— T- r- <f « r- „ S ι ι LT» ι ι ι ι m ι Tr vo o VO i— CO CO CN 00 CO ,1 to M IN (II rr-
X W CM ΓΝ . V
X j v r- Λ A
3 < v
rH
3 nj
Eh ^
^ I I I t I I I I I I I I I
H
44 44 ä i g lAro-crov^nrrnvrroTrnvr ····««».«««·«·· m Or- ίΗΓΛΗ'ΤίΛΐηνΟνΟΓ'Γ" “* ΜίΝΝΝΜΝΝΜΝΝΛΜΝ W ι ! ! ί 16 * 6-300 4
•H
ιΗ Φ •H 'S*
m pr> <D <D
n S MP O rH I
•S'0 in l cm <l) oo ro
iH
«
VO
. (N in >«r
•Ή » <N ID
M* -sP VO I I
VO 00 CM
Γχ. <n m
W rH
e m 'fi O CL) 1/1 M3 rrt jj MP in CM m
S z\ VO - I CM
? I CM 00 A
Φ n) CM rH CM
UI JS CO rH
CU
•
tJU^· H" M· VO
r-H rH VO I I
3 0 lm CM CM
£ Zj cm CM CO
? rH fr,
Ui 3
<U
+j O' H" ID
O P CM M· CM VO in
Ih o m vo «π I cm
CU H en 10 Pj A
oo m in in
if1 vo CM
co m i co
OO 00 CM
rH rH
§MP CM VO VO
3 Q) 1-1 ' T* 1
o rj» VO I CM
s V 00 CO
P
(0 -H
Ό O rH vo o in 8 m «SS 7 H CM | | 00
M . 00 CM CM
WC ™ m Ή
S VO H* VO
'r ^ rH " rH
X rH Λ rH CM | 3 00
rH
3 >i (Ö ^ I a 3 1 9- s än Φ rH -H S_ · *ö ·
3 3 3 oY I o.§ $ 5-S
tn m □ W^v M* 01 Λ n· tn H 0 « 2-J cm*" 8 cm ^ rH O CM - * tn rH Q W 55 o ~ I tn cm
Mtn 9M Λ _J 9 M
Φ PJ rc W · 2 H .
S<! O 8 tn S Qtn 17 6:300 4
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavien esimerkkien avulla:
Seuraavissa esimerkeissä käytetty <Y-aminobentsyylipenisil-liini sisältää noin 14 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää vedetöntä CX-aminobentsyylipenisilliiniä (vrt. US-patentti 3 144 445) .
Esimerkeissä käytetty <X-amino-p-hydroksibentsyylipenisilliini sisältää noin 13 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää myös vedetöntä 0<,-amino-p-hydroksibentsyylipenisilliiniä.
Esimerkeissä käytetty 6-/2-amino-2-(1,4-sykloheksadien-l-yyli)-asetamido/-penisillaanihappo oli melkein vedetön.
Esimerkeissä käytetty 7-( o(-amino-fenyyliasetamido)-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo sisältää noin 5 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan myös käyttää vedetöntä 7-( o(-aniino-fenyyliasetamido)-3-metyy-li-kef-3-em-4-karboksyylihappoa.
Esimerkeissä käytetty 7-(o{-amino-fenyyliasetamido)-3-asetok-simetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo sisältää 8 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan myös käyttää vedetöntä 7-(iX-amino-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappoa.
Lähtöyhdisteiden vesipitoisuus on merkityksetön keksinnön mukaisessa menetelmässä.
"Ampisilliinillä" tarkoitetaan o^-aminobentsyylipenisilliinin, "Amoksisilliinillä" tarkoitetaan O^-amino-p-hydroksibentsyylipenisil-liinin ja "Episilliinillä" tarkoitetaan -amino-©(- (1,4-sykloheksa-dien-l-yyli)-metyylipenisilliinin sitä muotoa, jolla on D = R-konfi-guraatio sivuketjussa.
"Kefaleksiinillä" tarkoitetaan 7-(<X -amino-fenyyliasetamido)- 3-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon ja "Kefaloglysiinillä" tarkoitetaan 7-( öT-amino-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon sitä muotoa, jolla on D = R-konfiguraatio sivuketjussa .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden NMR-spektrit määritettiin, mikäli toisin ei ole ilmoitettu, CD^OD-liuoksessa. Tällöin merkitsevät lyhennykset suluissa: s = singletti d = dubletti q = kvartetti m = multipletti AB = AB-järjestelmä 18 6-5004
Keksinnön mukaisten yhdisteiden IR-spektrit määrättiin, mikäli toisin ei ole ilmoitettu, parafiiniöljysuspensioissa.
Esimerkeissä käytetyt lyhennykset: THF = tetrahydrofuraani, DMF = dimetyyliformamidi, eetteri = dietyylieetteri, huoneen lämpötila = noin 20°C.
Saannot on ilmoitettu prosentteina teoreettisesta arvosta.
Esimerkki 1 1.1.
<Q^ CH = N - /JnH
2-okso-imidatsolidiini (31,5 paino-osaa) liuotetaan 2-n rikkihappoon (1000 tilavuusosaa), liuos jäähdytetään 3-6°C:seen, lisätään tiputtamalla 13 minuutin aikana natriumnitriitin (25,25 paino-osaa) liuos vedessä (50 tilavuusosaa) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen, sen jälkeen sekoitetaan 1,5 tuntia jäähauteella ja sen jälkeen lisätään tunnin kuluessa puhdistettua sinkkipölyä (55 paino-osaa). Sekoitetaan 0,5 tuntia samalla jäillä jäähdyttäen ja sen jälkeen vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reagoimaton sinkki imusuodatetaan pois, pestään pienellä määrällä vettä, yhdistettyihin suodoksiin lisätään bentsaldehydiä (35 paino-osaa) ja sekoitetaan voimakkaasti 0,5 tuntia. Saostunut l-bentsaali-imino-2-okso-imidatsolidiini imusuodatetaan, kuivataan (49,2 paino-osaa; sp. = 194-200°C) ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto 41,4 paino-osaa; sp. = 202°C.
IR-spektri: 1720 cm ^ (C=0). laskettu: C 63,5 H 5,9 N 22,2 löydetty: C 64,1 H5,7 N 22,7.
1·2· CO.
/=\ / (. Λ—CH = N - N N - CO - Cl \-T v_y 1. bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinin (11,7 paino-osaa) (katso 1,1), bentseenin (120 tilavuusosaa) ja trietyyliamiinin (13,8 tilavuusosaa) seos kuumennetaan kiehuvaksi, ja sen jälkeen seokseen lisätään tiputtamalla 1 tunnin aikana samalla sekoittaen trimetyylikloorisilaanin (10 paino-osaa) liuos bentseenissä (50 tilavuusosaa) . Sen jälkeen seosta pidetään 5,5 tuntia kiehumispisteessä, saostunut trietyyliammoniumhydroksidi imusuodatetaan kulmana 19 6:3004 ja pestään kuumalla bentseenillä. Jäähdytettyihin yhdistettyihin bentseenisuodoksiin lisätään fosgeenin (6,2 paino-osaa) liuos bent-seenissä (30 tilavuusosaa). Annetaan seistä yli yön hyvin suljettuna huoneen lämpötilassa. Kuivan ilmavirran avulla poistetaan ylimääräinen fosgeeni suurimmaksi osaksi. l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentsal-iminoimidatsolidiini imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto 8,9 paino-osaa, sp. = 250-252°C, hajoaa.
IR-spektri: 1800 cm-1 (-CO-C1) laskettu: C 52,5 H 4,0 Cl 14,1 N 16,7 löydetty: C 51,8 H 5,6 Cl 14,6 N 16,8.
1 3 /C0\ (R) JS CH
X y-CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-,-f \ >n3 w Λ '· COONa
Ampisilliini (14 paino-osaa) suspendoidaan 80-%:iseen vesipitoiseen tetrahydrofuraaniin (40 tilavuusosaa), liuotetaan juuri tarvittavalla määrällä trietyyliamiinia (pH tällöin 8,0), lisätään hitaasti samalla sekoittaen l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidiinia (7,8 paino-osaa) (katso 1.2.) ja tällöin pH pidetään arvossa 7,0-7,5 lisäämällä vastaava määrä trietyyliamiinia. Sen jälkeen sekoitetaan niin kauan, että mainitun pH-alueen säilyttämiseksi on vielä lisättävä trietyyliamiinia (noin 1-2 tuntia). Laimennetaan vedellä (200 tilavuusosaa), pH säädetään arvoon 6,5, tetra-hydrofuraani haihdutetaan tyhjössä suurimmaksi osaksi, jäljelle jäänyt vesiliuos pestään kerran erotussuppilossa eetterillä, lisätään sen jälkeen etyyliasetaattia ja tehdään happameksi laimealla HCl:llä pH-arvoon 2 samalla sekoittaen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan MgS04:llä, laimennetaan yhtä suurella tilavuudella eetteriä, ja lisätään noin 1-molaarista natrium-2-etyyliheksanoaatti-liuosta metanolipitoisessa eetterissä siihen saakka, kunnes saostuman muodostuminen lakkaa. Natrium-6-(D-o(-/(2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliaminq7~ fenyyliasetamido-penisillanaatti imusuodatetaan, pestään eetterillä ja senjälkeen eetterin ja metanolin (5-10 %) ja isopropanolin seoksella ja kuivataan. Saanto 6,2 paino-osaa, /3-laktaamipitoisuus 91 %.
Tuote sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 2,5 moolia H20:ta, 0,1 moolia isopropanolia ja 0,04 moolia natrium-2-etyyli-heksanoaat- 6 600 4 20 tia. Nämä huomioitiin lasketuissa analyysiarvoissa.
Laskettu: C 51,5 H 5,3 N 13,0 S 5,0 löydetty: C 50,9 H 5,2 N 12,9 S 5,1 NMR-signaalit kohdassa (ζ = 2,1-2,8 (11H); 4,3-4,65 (3H); (CD3OD:ssä) 5,8 (1H); 6,1-6,35 (4H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).
IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1665, 1610 ja (parafiiniöljyssä) 1540 cm
1 4 >^C0N (R) c CH
* * / V_CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-\ > 3
^ ^ rS
COOH ,Na OH
Tämä penisilliini valmistetaan kohdassa 1.3. kuvatulla tavalla amoksisilliini-trihydraatista (6,0 paino-osaa) ja 1-kloorikarbo-nyyli-2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidiinista (3,6 paino-osaa) (katso 1.2.). Tehtäessä vesipitoinen reaktioliuos happameksi laimealla suolahapolla (noin 20 paino-%) pH-arvoon 1,5 vapautunut penisilliini-happo ei kokonaisuudessaan liukene etyyliasetaattiin. Tämä osa imu-suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan (saanto: 5,2 paino-osaa). Etyyliasetaattifaasista voidaan tällöin vielä saostaa penisilliini-natriumsuola käyttäen natrium-2-etyyli-heksanoaattia (saanto: 1,4 paino-osaa) .
6- (D-o<-/(2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyy-liamino/-4-hydroksifenyyliasetamino)-penisillaanihappo.
Saanto = 5,2 paino-osaa.
^-laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 81 % (NMR-spektrin mukaan : 89 %.
Tuote sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan 3,4 moolia ^Ckta ja 0,5 moolia eetteriä moolia kohti yhdistettä. Otettaessa tämä huomioon lasketuissa analyysiarvoissa saadaan seuraavat arvot: laskettu: C 51,2 H 5,9 N 12,4 S 4,7 löydetty: C 50,7 H 5,5 N 12,8 S 4,8 NMR-signaalit kohdassa 'f' = 2,2-3,3 (10H) ; 4,3-4,65 (3H) ; (CD3OD:ssä) 5,7 (1H); 6,15-6,4 (4H) ja 8,35-8,6 ppm (6H).
IR-spektri (karbonyylialue): 1780, 1740 (olka), (parafiiniöljyssä) 1725, 1645, 1520 cm-1.
21 6 5004
Natrium-6-(D-o£-£l2-okso-3-bentsalamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-4-hydroksifenyyliasetamido)-penisillanaatti. Saanto: 1,4 paino-osaa.
β -laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 96 % (NMR-spektrin mukaan): 87 %.
Tuote sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 2,5 moolia H20:ta ja 0,25 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia moolia kohti yhdistettä (lisäksi tuntematonta, käytetystä amoksisilliinistä peräisin olevaa epäpuhtautta tuntematon määrä). Huomioitaessa identifioidut sivumäärät laskettuna analyysiarvoissa saadaan arvoiksi: laskettu: C 50,6 H 5,2 N 12,2 S 4,6 löydetty: C 51,2 H 6,0 N 11,7 S 4,5 NMR-signaalit kohdassa 2,1-2,3 (10H) ; 4,4-4,7 (3H) ; 5,8 (1H) ; (CD^OD) 6,1-6,4 (4H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).
IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1735, 1670, 1600 (parafiiniöljyssä) ja 1560-1520 cm
/=\ /C°\ <R) CH
6 β·- CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH "1-J \ / 3 w Λ v c,> COONa Tämä penisilliini valmistetaan kohdassa 1.3. kuvatulla tavalla episilliinistä (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidiinista (1,1 paino-osaa). Saanto: 1,7 paino-osaa. Natrium-6- (D- o^(2-okso-3-bentsaliminoimidatsolidin-l-yyli) -kar-bonyyliaminoT-sykloheks-l ,4-dienyyli (1) -asetamido) -penisillanaatin β „ laktaamipitoisuus (jodometrisesti) on 90 % (NMR-spektrin mukaan 91 Tuote sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 2,5 moolia H20:ta ja 0,072 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: laskettu: C 51,2 H 5,4 N 13,0 S 4,9 löydetty: C 50,9 H 5,7 N 13,6 S 4,6 NMR-signaalit kohdassa 2,0-2,65 (5H) ? 4,0(1H); 4,25(2H); (CD.jOD: ssä) 4,45 (2H) ; 4,95(1H); 5,75(lH); 6,0-6,3(4H); 7,1-7,4(4H> ja 8,25-8,5 ppm(6H).
IR-spektri (karbonyylialue); 1765, 1730, 1660, 1600 (parafiiniöljyssä) ja 1530 cm-1.
22 65004 1.6. __ 9 (R) s /^>CH=N-N^N-CONH-CH~CONHrY ^ \JT W rT^ 1-n^ch2ococh3
O cooQ
Q, ** H,Ma 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia suspendoidaan 50 mlraan 80 % lista vesipitoista THF:ää ja esimerkin 1.3. mukaisesti annetaan reagoida 12,6 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-bentsalimino-imidatsolidiinia ja käsitellään edelleen. Tehtäessä happameksi laimealla suolahapolla (esim. 2-n HC1) saostuu 7-(D-*/-,T(2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamina?-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4- karboksyylihappo (1,9 paino-osaa vastaten 61,4 %). Se liuotetaan 5 tilavuusosaan dimetyyli-asetamidia, lisätään 3 tilavuusosaa metanolipitoista IN natrium-2-etyyli-2-heksanoaatti-liuosta ja lisätään samalla sekoittaen 30 tilavuusosaan eetterin ja metanolin seosta suhteessa 10:1, jolloin saostuu 1,7 paino-osaa natrium-7-(D-®^-^( 2-okso-3-bentsalimino-imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliaming7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, jonka hajoamispiste on 180-185°C.
Etyyliasetaattifaasia käsitellään esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla, jolloin saadaan talteen 0,9 tilavuusosaa (vastaten 28,0 %) natriumsuolaa.
C29H27N6Na08S ' H2° lask.: C 52,72 H 4,42 N 12,71 S. 4,85 löyd.: 52,5 4,9 12,2 4,6 IR (KBr): 1760, 1725, 1670, 1605, 1520 cm"1.
NMR(CD30D/D20): 7 ,75 ja 7,40 (m,HH), 5,75 (d,lH), 5,57 (s,lH), 5,00 (d,lH), 4,87 (vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,82 (m,4H) , 2 ,08(s ,3H) <T.
C-2-protonien signaalit ovat CD^OD-liuotinpiikin päällekerros-tamia.y^-laktaamipitoisuus on 80-85 %.
23
Esimerkki 2 r „ --- O J J U 4 2.1.
O
Cl-^^-CH=N-N^SiH
15,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla ja sekoitetaan 23,2 paino-osan kanssa 4-klooribentsaldehydiä yli yön. Saadaan 20,5 paino-osaa l-(4-kloari)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 233-235°C.
C10H10C1N3° lask.: C 53,70 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85 löyd.: 53,9 4,5 18,7 16,0 IR(KBr): 3250, 3130, 1735, 1705, 1595 cm"1.
NMR(dg-DMSO): 7,66 ja 7,45 (AB,4H), 7,60 (s,lH), 7,15 (s, leveä,· 1H), m, keskittynyt kohtaan 3,6 (4H) «Γ.
2.2.
cl"v_yCH=N”fi J*”0001
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 21,4 paino-osaa l-(4-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia ja 31,0 paino-osaa trietyyli-amiinia 240 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, lisätään tiputtamalla 1 tunnin aikana samalla sekoittaen liuos, jossa on 31,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 100 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, Sen jälkeen kuumennetaan yli yön palautusjäälidyttäen, liuos imusuodatetaan kuumana erilleen saostuneesta' trietyyliammoniumhydro-kloridista, pestään kuumalla dioksaani1la,jäähdytetään ja lisätään liuos, jossa 9,9 paino-osaa fosgeenia 60 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania.Seoksen annetaan olla 12 tuntia huoneen lämpötilassa.
24 6 500 4 ja sitten ylimääräinen fosgeeni puhalletaan pois kuivalla ilmalla. Sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään vedettömästä asetonitriilistä. Saadaan 8,9 paino-osaa 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 188-192°C;ssa.
IR (parafiiniöljy): 1800, 1700 cm”*.
2.3.
Cl-Z^Vc^N-tTN-CONH-CH-CONH H—f® \,CH3 ^ Λ ^ych3 ^ ° coONa 7,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 80 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THFrää saatetaan reagoimaan 2,8 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 1,4 paino-osaa natrium-6- (D-<j6 ->f(2-okso-3- (4-kloori) -bentsaiimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia, joka hajoaa 210-215°C:ssa ja jonka -laktaamipitoisuus on 87 %.
IR(KBr): 1760, 1725, 1665, 1595 cm"1.
NMR (CD3OD): 7,6-7,2 (m.lOH), 5,60 (s,lH), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,1H) 3,80 (leveä s,4H), 1,57 (s,3H), 1,48 (s,3H)</\ 2.4.
0
Cl-/r"^-CH=N-N^Si-CONH-CH-CONH-i-< S \ CH3
1—1 Λ. XA
UJ O I
COONa 2,0 paino-osaa episilliini-natriumia 40 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista THFiää saatetaan reagoimaan 3,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,4 paino-osaa natrium-6- (D--^-/T(2-okso-3- (4-kloori) -bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliaminq7-sykloheks-l,4-dienyyli(1)-asetamido)-penisilla-naattia, jonka fi -laktaamipitoisuus on 92 %.
25 66004 IR(KBr): 1770, 1730, 1670, 1605 cm-1.
NMR(CD30D): 7,78 (s,lH), 7,76 ja 7,36 (AB,4H), 5,95 (m,lH), 5,72 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 Cs,lH), 3,95 (s,leveä,4H), 2,75 (s, leveä,4H), 1,65 (s,3H), 1,58 (s ,3H) S· 2.5.
8 (R) s
Cl/. 5-CH*N-N N-CONH-CH-CONH -1—^ -.
\—/ l-1 0J-N Jch20C0CH3 COOQ, G^»H,Na 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 40 tilavuus-osassa 80 tilavuus-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan 3,5 paino-osan kanssa l-kioorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatso-lidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,6 paino-osaa natrium-7-(D-o^-^(2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminqT~fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4-karboksylaattia, jonka^laktaamipitoisuus on 80-85 %.
IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1595 cm"1.
NMR(CD30D): 7,7 ja 7,4 (m,10H), 5,65 (d,lH), 5,60 (s,lH), 5,0-4,8 m (vaikuttavien proteenien signaalin päällekerros-tuma) 3,88 ja 3,70 (päälleasettuneet multipletit), 2,03 (s , 3H) <Γ· C29H26^1N6Na08S * 1 H2° * dimetyyliasetamidi lask.: C 50,25 H 4,22 N 11,72 S 4,48 löyd.: 50,1 4,5 11,1 5,4.
•
2'6· /=\ 5 (R) B H
ci-(^^h=m-n^-CO-nh-0h-conh \mr '—' N-V'iCH3
Ml 0 c’oo Na 6,3 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia 80 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,9 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatso- 26 6 60 0 4 lidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,6 paino-osaa natrium-6-(D-o6-62-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yy li )-karbonyyliamincj7-4-hydroks if enyyliasetamido)-penis i Hanaa tt ia, joka hajoaa 220-224°C:ssa.
IR (KBr): 1775, 1730, 1670, 1615 cm"1.
NMR (CDgOD): 6,7-8,0 (9 H), 5,4-5,6 (3 H), 4,95 (3 vaihtuvaa H)., 4,15 (1 H), 3,80 (4 H), 1,58 (3 H), 1,52 (3 H)^.
C2?H26 Cl Νβ Na 0? S . 2 H20 lask.: C 48,18 H 4,49 N 12,49 S 4,77 löyd.: C 48,7 H 5,1 N 12,6 S 4,5.
Esimerkki 3 0 3·1·. CH3 o-Qkh'N-iQw 15,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa nat-riumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja saatetaan reagoimaan 22,4 paino-osan kanssa 4-metoksibentsaldehydiä. Saadaan 15,8 paino-osaa l-(4-me-toksi)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 179-181°C.
IR(KBr): 3250, 3130, 1725, 1700, 1605 cm"1.
NMR(dg-DMSO): 7,56 ja 6,92 (AB,4H), 7,52 (s,lH), 7,04 (s,lH), 3,72 (s,3H), m keskittynyt kohtaan 3,52 (4H)<£*.
C11H13N3°2 lask.: C 60,27 H 5,97 N 19,17 löyd.: . 60,3 5,9 18,9.
5'2' ch,o^ch-h->An.coci
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 13,6 paino-osaa l-(4-metoksi)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia ja 27,6 tilavuusosaa trietyyli-amiinia 120 tilavuusosassa vedetöntä bentseeniä, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 20,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 50 tilavuus-osassa vedetöntä bentseeniä, seoksen annetaan reagoida esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 6,2 paino-osaa 1-kloo- 27.
6 6 0 0 4 rikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsalimino-imidatsolidiinia, sp. 204-208°C.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm 3·3* 0 CH, 0-/r=\-CH=N-Nx^v'N-C0NH-CH-C0NH_—/S \.CH3 ^ o ^ COONa 6,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 70 tilavuusosassa 80-tilavuus-prosenttista THF;ää ja 2,4 paino-osaa 1-kloorikarbo- nyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsalimino-imidatsoiidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,5 paino-osaa natrium-6-(DT®£-£? 2-okso-3 - (4-met oksi)-bent salimino-imidat soi idin-1- yyli)-karbönyyliaminoT-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 213-223°C:ssa ja jonka /* -laktaamipitoisuus on 87 %.
IR(KBr): 1770, 1730, 1675, 1605 cm-1.
NMR(CD30D): 7,60 ja 6,85 (AB,4H), 7,4 fa5+lH), 5,60 (s,1H), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,lH), 3,72 (s,3H), 3,63 « (leveä s,4H), 1,55 (s,3H), 1,50 (s,3H)^.
3·4· O (*> CH, 0-^^VCH=N-rrXsN-CONH-CH-CCNit1—\.CH3 1-1 Jk COONa 2,0 paino-osaa episilliini-natriumia 40 tilavuusosassa 80 tilavuus-kiista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,1 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsalimino-imidatsoiidiinia esimerkissä 1.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 3,5 paino-osaa natrium-6-(D-^-£( 2-okso-3-(4-metoksi)-bentsaliminoimidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliamincj-sykloheks-1,4-dienyyli(l)-asetamido)-penisillanaatt ia, jonka y^-laktaamipitoisuus on 68 %.
6 3 0 0 4 2Θ IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm”1.
NMRiCD^OD): 7,60 ja 6,85 (AB,4H), 7, *4 O (s, AB-järjestelmässä päälläoleva kerros, 1H), 5,90 (leve s,lH), 5,67 (s, 2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,77 (leveä s, 4H) , 2,72 (leveä s,4H), 1,65 (s , 3H) , 1,57 (s,3H)
3.5. _ ? (R) S
CH,O^CH=N-»rN< -CONH-^H-CONHj-jT
kJ) cooa <*.« H,Na 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia suspendoituna 40 tilavuusosaan 80 tilavuus-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan 1,41 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsaiimi-no-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Tehtäessä happafneksi saostuu 7- 2-okso-3-(4-metoksi)- bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq?-fenyyliasetami-do)-3-etoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo (1,2 paino-osaa), jonka annetaan reagoida esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla 1,9 tilavuus-osan kanssa IN natrium-2-etyyli-heksanoaatti-liuosta, jolloin saadaan natri'um-7 - (D-oir^l 2-okso-3 - (4-metoksi )-bentsalimino-imidatso-lidin-l-yyli J-karbonyyliamin^-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia (0,7 paino-osaa).
Etyyliasetaattifaasia käsitellään esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla, jolloin saadaan lisää 1,6 paino-osaa natriumsuolaa*, hajoamispiste 220-230°C ja ^-laktaamipitoisuus 80 %.
IR(KBr): 1770, 1730, 1660, 1610 cm'1.
NMRiCDgOD/^O): 7,55 ja 6,85 (AB,4H), 7,40 (s, AB-järjestelmässä päälläoleva kerros,1H), 5,67 (d,lH), 5,47 (s,lH), 5,15-4,85 (m, vaikuttavien protonien signaalin päällekerrostama), 3,76CLeveä s, 4H), 2,05 (s,3H) £.
C30H29N6Na09S - H2° 690»6 lask.: C 52,18 H 4,52 N 12,17 S 4,65 löyd.: 51,9 4,4 11,8 5,1.
29
Esimerkki 4 6 O O O 4 r=.
°8Ν-4Λ-0Κ=Ν-Ν_NH
15.8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,5 paino-osa^ natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä sekä 24,9 paino-osaa 4-nitrobentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla. Muodostuneesta 1-(4-n it ro)-bentsa1 imin o-2-oksa -imidatsolidiinista poistetaan epäpuhtaudet Keittämällä sitä etanolissa; 37,6 paino-osaa, sp. 265-267wC.
IR(KBr): 3430, 3260, 1720, 1595, 1570 cm"1.
NMRidg-DHSO): 8,20 ja 7,88 (AB,4H), 7,68 (s,lH), 7,37 (leveä s,lH), m, keskittynyt kohtaan 3,65 (4H)cT. lask.: C 51,28 H 4,31 N 23,92 löyd.: 51,2 4,3 23,9.
4.2. _ 9 oa n-^^~ch=n~n ^-coci 8.8 paino-osaa 1-(4-nitro)-bentsalimino-2-okso-imidatsoli-diinia, 12,1 paino-osaa trietyyliamiinia, 12,0 paino-osaa trimetyyli-kloorisilaania ja 3,9 paino—osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla. l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-nitro)-bentsalimino-imidatsolidiini kiteytetään uudelleen vedettömästä ase-tonitriilistä; saadaan 2,6 paino-osaa tuotetta, joka hajoaa 188-192°C:ssa.
IRCparafiiniöljy): 1800, 1760, 1700 cm"1.
4.3. 0
COOH
6.8 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 70 tilavuusosas-sa 80-tilavuus-prosenttista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-nitro)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla.
30 6-5004
Saadaan 3,0 paino-osaa natrium-6-(D-o6-/l2-okso-3-(4-nitro)-bentsal-iraino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliajnino7-f enyyliasetamido)-peni-sillanaattia, joka hajoaa 220-225°C:ssa ja jonka β -laktaamipitoi-suus on 98 %.
IR(KBr): 1765, 1730, 1670, 1600 cm"1.
NMR(CD^OD): 8,30 ja 7,96 (AB-järjestelmä,4H), 7,81 (s,lH), m keskittynyt kohtaan 7,45 (5H), 5,64 (s,lH), 5,57 (q,2H), 4,20 (s,lH), 3,88 (leveä s, 4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)cf.
C27H26N7Na08S *2'5 H2° lask. : C 47,93 H 4,62 N 14,50 S 4,74 löyd.: C 47,7 H 4,3 N 14,4 S 4,8.
4 4 O H H
/=Λ Jk <R> ς 02N —^ CH=N-N N-CO-NH-(j:H-CONH-j 'f 'i W o' N' I ^«2OCOCH3 COONa 6,5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 80 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THFsää saatetaan reagoimaan 4,4 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-nitro)-bentsalimino-imidatso-lidiinia esimerkissä 3.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 9,3 paino-osaa natrium-7- (D- 0G-/”(2-okso-3- (4-nitro)-bentsalimino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliaminq7~fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, hajoamispiste 220-225°C.
IR (KBr): 1760, 1730, 1660, 1605 cm"1.
C29H26N7NaO10S* 2 H2° lask.: C 48,13 H 4,19 N 13,56 S 4,42 löyd.: C 48,0 H 4,1 N 13,4 S 4,4.
Esimerkki 5
NC -^~^- CH=H-N^S^H
31 05004 12,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 10,1 paino-osaa natriumnitriittiä ja 21,8 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja saatetaan reagoimaan 17,3 paino-osan kanssa 4-syanobentsaldehydiä. Saadaan 26,2 paino-osaa l-(4-syano)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, josta poistetaan epäpuhtaudet pesemällä se peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä, sp. 265-267°C.
IR(KBr): 3210, 3120, 2220, 1720, 1590 cm-1.
NMR(d -DMSO): 7,88 (s,4H), 7,66 (s,lH), 7,30 (leveä S,1H),
O
m keskittynyt kohtaan 3,7 (4H) cf*. lask.: C 61,88 H 4,71 N 26,15 löyd.: C 59,8 H 4,6 N 25,9.
5.2.
O
NC ~^^~CH=N~Ij"^^~C0C1 7,5 paino-osaa 1-(4-syano)-bentsalimino-2-okso-imidatsoli-diinia ja 12,1 paino-osaa trietyyliamiinia 60 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 12,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 25 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 3,9 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan 2.2. kuvatulla tavalla, l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-syano)-bentsalimino-imidatsolidiini kiteytetään uudelleen vedettömästä asetonitriilistä; saadaan 4,7 paino-osaa tuotetta, sp. 260-264°C.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm ^.
lask.: C 52,09 H 3,28 N 20,25 Cl 12,82 löyd.: C 52,0 H 3,3 N 20,3 Cl 12,5.
5.3.
(R) S
NC-/ Λ— CH=N-N N-CONH-CH-CONHt-< V ^ ^ L-' A Ρ->αζ 7,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 80 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,7 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-syano)-bentsalimino-imidatso- 32 66004 lidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,3 paino-osaa natrium-6 (D-«W( 2-okso-3-(4-syano)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq}-fenyyliasetamido)-penisillanaattia hajoamispiste 225-230°C ja y^-laktaamipitoisuus 88 %.
IR(KBr): 2220, 1770, 1730, 1665, 1600 cm'1.
NMRiCDgOD): 7,95-7,20 (10H), 5,56 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,12 (s,1H) , 3,87 (leveä 3,4H), 1,57 (s,3H), 1,48 (s,3H) <S.
C28H26N7Na06S · 2,5 H2° lask.: C 51,21 H 4,76 N 14,93 löyd.: 51,6 4,9 14,4
Esimerkki 6
CH3 -SOj -^^-CH=N-Nn^NH
Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 1,1. kuvatulla tavalla, mutta vesi-dikloorimetaani-seoksessa suhteessa 1:1 (tilavuuden mukaan), 15,8 paino-osasta imidatsolidonia ja 31,0 paino-osasta 4-metyylisulfonyylibentsaldehydiä. Raakatuote kiteytetään uudelleen nitrometäänistä. Saanto: 9,2 paino-osaa 1-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 264°C.
NMR-signaalit kohdassa T= 2,0 (4H), 2,2 (1H), 5,9-6,65 (4H) ja 6,7 ppm (3H).
lask.: C 49,4 H 4,9 N 15,7 0 18,0 S 12,0 löyd.: 48,6 5,0 15,7 18,3 12,1.
6.2.
CH, -SO* -^^-CH=N-N^^N-C0-C1 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla 9,2 paino-osasta 1-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatso-lidiinia. Raakatuote kiteytetään uudelleen nitrometaanista ja aseto- 33 6 5004 nitriilistä. Saadaan 5,4 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-imidatsolidiinia. Sp. = 208-213°C.
lask.: C 43,7 H 3,6 Cl 10,8 N 12,8 S 9,7 löyd.: C 43,8 H 4,9 Cl 10,2 N 12,5 S 9,5.
6.3.
/=\ S . CH^ CH3-S02-/. Λ-ΟΗ=Ν-Ν N-CO-NH-CH-CO-NH-j—s v/ 3 ^ v_/ X L»-( ch3 jl \ 0 COONa Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla ampisilliini-trihydraatista (2,0 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsoii-diinista (1,6 paino-osaa). Tällöin saostuu penisilliinihappo veteen ja etyyliasetaattiin liukenemattomana kiteisenä sakkana (1,6 paino-osaa). Tämä penisilliinihappo liuotetaan pieneen määrään dimetyyliformamidia, lisätään laskettu määrä natrium-2-etyyli-heksanoaatti-liuosta (metanolipitoisessa eetterissä) ja penisilliinin natriumsuola saostetaan kaatamalla liuos suureen määrään eetteriä. Saadaan 0,85 paino-osaa D-txi-(/2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-imidatsolidiini-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipe-nisilliini-natriumia. -laktaamipitoisuus: 90 %.
Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukana noin 1,5 moolia vettä, 0,2 moolia etyyliasetaattia, 0,25 moolia dimetyyliformamidia ja 0,15 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia.Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 49,1 H 5,1 N 11,6 S 8,5 löyd.: C 48,5 H 4,8 N 11,8 S 8,4 NMR-signaalit kohdissa ^= 2,05 (4H), 2,2 (1H), 2,2-2,8 (5K), 4,3-4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) ja 8,2-8,7 ppm (6H).
34 65004 6.4.
ch5 -SO, -(^)-CH=N-N^COVcO-NH-A-)CO-NH_YS v,ch5 X COONa
OH
Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. ja 6.3. kuvatulla tavalla amoksisilliinistä (1,5 paino-osaa) ja 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsaiimino-imidatsolidiinistä (1,18 paino-osaa) ensiksi kiteisenä penisiiliimnappona (i,ö pai-no-osaa) ja sitten, natriumsuolana. Saadaan 2,0 paino-osaa D-g4· (£2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli )^-karbonyyliamino)-p-hydroksibentsyylipenisilliini-natriumia. y^-laktaamipitoisuus: 85 %.
Tämä penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 2,0 moolia vettä, 0,25 moolia etyyliasetaattia, U,7 moolia aimetyylifurmciiniuiö ja 0,08 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 47,4 H 5,1 N 11,7 S 8,0 löyd.: 47,2 5,0 11,1 7,9 NMR-signaalit kohdassa T= 2,1 (4H), 2,2 (1H), 2,5-3,3 (4H), 4,35- 4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) ja 8,2-8,7 ppm (6H).
6'5’ CH, -SO, ^ COONa Tämä penisilliini saadaan esimerkissä 1.3. ja 6.3. kuvatulla tavalla episilliinistä (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsolidiinista (0,94 paino-osaa) ensiksi kiteisenä penisiiiiininappuna li,u μάίιΐυ-oaau) jd sitten natriumsuolana. Saanto: 1,6 paino-osaa.
6 '5 O O 4 D- oC - (/2-okso-3- (4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsolidiini- l-yyli7-karbonyylicunino)- cC -(l,4-sykloheksadien-l-yyli)-metyyli-penisilliini-natriumia. φ-laktaamipitoisuus: 81 %.
Tämä penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 3,0 moolia vettä, 0,3 moolia etyyliasetaattia, 0,4 moolia dimetyyliform-amidia ja 0,12 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 47,3 H 5,5 N 11,3 S 8,1 löyd.: C 46,9 H5,5 N 11,3 S 8,1 NMR-signaalit kohdassa ^- 2,0 (4H), 2,15 (1H), 4,0 (1H), 4,25 (2H), 4,45 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H) , 5,9-6,3 (4H), 6,8 (3H), 7,0-7,4 (4H) 6.6. ja 8,2-8,7 ppm (6H).
CH -SO,-/ VcH=N-tf N-CO-NH-CH-CO-NH η—{ S
3 2 vy \—/ A, h ^ ^ O 0 ? ^ toO®-CU3 Tämä kefalosporiini valmistetaan esimerkissä 1.3. ja 6.3. kuvatulla tavalla kefaloglysiinistä (1,5 paino-osaa) ja 1 kloori-karbonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsoli-diinista (1,0 paino-osaa) osaksi ensiksi kiteisenä happona (etyyliasetaattiin ja veteen liukenematon osa) (1,0 paino-osaa) ja osaksi heti natriumsuolana (etyyliasetaattiin liukeneva osa ja siitä nat-riumsuolana saostamalla)(0,75 paino-osaa). Penisilliinihaposta valmistetaan sen jälkeen esimerkissä 6.3. kuvatulla tavalla vielä lisää natriumsuolaa. Kokonaissaanto: 1,85 paino-osaa 7-D-^v-//12-okso- 3-(4metyylisulfonyyli)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli7-karbo-nyyliamino)-fenyyliasetamido7-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboks-yylihappo-natriumia. /^-laktaamipitoisuus: 84 %.
Tämä kefalosporiini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 1,7 moolia vettä, 0,4 moolia dimetyyliformamidia, 0,4 moolia etyyliasetaattia ja 0,16 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: 36 66004 lask.: C 47,4 H 4,6 N 10,5 S 7,5 löyd.: 47,3 4,2 10,8 8,1 NMR-signaalit kohdassa - 2,1 (4H), 2,25 C1H), 2,5-2,9 (5H), 4,3- 4.6 (2H), 5,05-5,3 (3H), 6,0-6,3 (4H), 6.7 (2H), 6,9 (3H) ja 8,0 ppm (3H).
Esimerkki 7
7·1· <f~^CH=N-N^NH
S <-» 15.8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä sekä 18,5 paino-osaa tiofeeni-2-aldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadusta 1 - 11 iof eeni-2-aidimino) -2-okso-imiaai;-solidiinista poistetaan epäpuhtaudet ke it tämällä sitä etanolissa tai kiteyttämällä uudelleen dimetyy lif ormamioista. saanto *-Z, *♦ paino-osaa, sp. 263-265°C.
IR(KBr): 3240; 1705 (leve£) cm-1.
NMR(dg-DHS0): 7,88 (s,lH), 7,3-7,0 (heteroarom. protonit, kuten NH,4H), m keskittynyt kohtaan 3,6 (4H). lask.: C 49,22 H 4,65 N 21,52 S 16,42 löyd.: 49,4 4,6 21,4 16,1.
O
7 *2 · /“^.CH=N-N "^N-COCl I-) 9.8 paino-osaa 1-(tiofeeni-2-aldimino)-2-okso-imidatsolidii-nia, 16,2 paino-osaa trietyyliamiinia, 16,1 paino-osa trimetyylikloo-risilaania ja 5,1 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 7,7 paino-osaa 1-kloorikarbo-nyyli-2-oks0-3-(tiofeeni-2-aidimino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 184-188°C:ssa.
IRCparafiiniöljy): 1830, 1720 cm'1.
Kloorikarbonyyli-yhdiste sisältää lisäksi lähtöainetta, mutta sitä ei poisteta, koska se ei häiritse seuraavia reaktioita.
37 65004 ,, 9 (R) - f^H^-N-^N-CONH-CH-CONlvY V,CHj s ^ 5 «P-rcHj ^ COONa 2.6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimi-no)-imidatsolidiinia ja 4,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 40 tilavuusosassa 80 tilavuus-%iista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,4 paino-osaa natrium-6- 2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin- l-yyli)-karbonyyliaminq?-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa ja jonka ^-laktaamipitoisuus on 89 %.
IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600 cm-1.
NMR(CD30D): 7,90 (s,lH), 7,5-6,8 (arom. ja heteroaron.
protonit, 8H), 5,51 (s,päällä, m 5*,*4 ympärillä yhdessä 3H), 4,12 (s,lH), 3,79 (leveä s, 4H), 1,57 (s ,3H> , 1,48 (s,3H) </'.
<"25'H25N6Na06^2 * H2° * eetteri; 656,1 lask.: C 47 ,60 H 5,00 N 12-,81 S 9,79 löyd.: 47,6 5,5 12,4 10,0.
/ 7,A· /T\CH=N-N^rCONH-CH-CONHr-SS yCH, ''s' I-1 Q σΙ_Ν^ΛαΗ*
COOH
2.6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidiinia ja 2,0 paino-osaa episilliini-natriumia 40 tilavuusosassa 80-tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,8 paino-osaa natrium-6-(D-<j£-£(2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino<?-sykloheks-l ,4-dienyyli(l)-asetamido)-peni-sillanaattia, joka hajoaa 205-215°C:ssa ja jonka ^-laktaamipitoi-suus on 89 %.
38 .-, 66004 IR(KBr): 1770, 1730, 1665, 1605 cm NMR(CD30D): 8,00 (s,lH), 7,5-7,0 (heteroarom, protonit, 3H) , 5,95 (leveä s, 1H), 5,70 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,86 (leveä s, 4H), 2,73 (leveä s, 4H), 1,64 (s,3H), 1,58 (s,3H) S.
C25H27N6Na06S2 * 2 H2°» 530’6 lask.: C 47,61 H 4,95 N 13,32 S 10,16 löyd.: 47,6 5,1 13,0 10,2.
7·5. 0 .
C^-CH-N-N^ N^CONH-^COWH^ SN
Q qJ- N^icH. OCOCH, G*H,Na 1,50 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidiinia ja 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-di-hydraattia 40 tilavuusosassa 80-tilavuus-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Tehtäessä seos happameksi saostuu 7-(D-o^-^(2"okso-3“(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamin<j?-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo (0,6 paino-osaa), jonka annetaan reagoida esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla 3 tilavuusosan kanssa 1 m natrium-2-etyyli-heksanoaatti-liuosta, jolloin saadaan natrium-7-( 2-okso- 3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7~ fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaatti.
/¾-laktaamipitoisuus on 7 5-80 %.
IR(KBr): 1755, 1720, 1660, 1600 cm”1.
NMRiCDjOD): 7,95 (s, 1H), 7,5-6,8 (arom.. ja heteroarom.
protonit, 8H), 5,75-5,00 (m,3H), 4,8 (vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,82 (leveä s, 4H), 2,00 (s, 3H) «Λ 39 6:5004
Esimerkki 8
8.1. O
IL
<2 >-CH=N-NT"" nh
o- 1_I
15,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä sekä 15,8 paino-osaa furaani-2-aldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadaan 17,5 paino-osaa 1-furfurylideeniamino- 2-okSö-imidatsolidiinia, sp. 218-220°C.
IR(KBr): 3200, 3110, 1715, 1583 cm’1.
NMR(Oc-DMSO): 7,70 (m,lH), 7,50 (s,lH), 7,15 (leveä s, 1H),
O
6,50-6,75 (mr2H), m, keskittynyt kohtaan 3,55 (4H) cT. lask.: C 53,63 H 5,06 N 23,45 löyd.: C 53,7 H 5,0 N 23,2.
8.2. 0 // 'VcH=N-N^'V"N-COC1
[_I
11,5 paino-osaa l-furfurylideeniamino-2-okso-imidatsolidiinia, 10,0 paino-osaa trietyyliamiinia, 13,2 paino-osaa trimetyylikloori-silaania ja 6,2 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 3,8 paino-osaa 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 130°C:ssa.
IR (parafiiniöljy)5 1800, 1700 cm 1.
Kloorikarbonyyli-yhdiste sisältää lisäksi lähtöainetta, mutta sitä ei poisteta, koska se ei häiritse seuraavia reaktioita.
8.3.
O
~\ A (R) s PH
// v_CH=N-N fJ-CONH-CH-CONH —( V- 3 "* ^ Λ “ COONa 40 6'500 4 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furaani-2-aldimi-no-imidatsolidiinia ja 20,4 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 200 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,3 paino-osaa natrium-6-(D-1£ -Zl2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidiini- 1-yyli)—karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 200-207°C:ssa ja jonka β -laktaamipitoisuus on 81 %.
IR(KBr): 1760, 1715, 1660, 1600 cm”1.
NMRfCD^OD): 7,60 (s,lH), 7,50-6,35 (arom. ja heteroarom.
protonit,8H), 5,55 (s,lH), 5,40 (q,2H), 4,12 (s,1H), m, 3,75 (4H), 1,55 (s,3H), 1,48 (s,3H) cT.
C24H25N6Na07S * lf^ H2° * eetteri lask.: C 49,22 H 5,04 N 13,76 S 5,26 löyd.: C 49,5 H 4,8 N 13,5 S 5,2.
8.4.
0 H H ς
;-Λ ([ (R) . S
<0)>-CH=N-N· "^N-CONH-CH-CONH -j—' j h η f! I CH„OCOCH, U J O 1 2 3
COOQ
Q = H, Na 10,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää ja 6,1 paino-osaa 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Tehtäessä seos hitaasti happameksi 0,1N HCL:llä 5-10°C:ssa saostuu 13,1 paino-osaa kiteistä happoa (a=H). Tämä liuotetaan 500 tilavuus-osaan asetonia, pieni määrä liukenematonta ainetta suodatetaan pois ja haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan 120 tilavuusosaan vettä ja lisätään 1,5-n natriumhydroksidia, kunnes sakka liukenee, jolloin pH pidetään arvossa 7,5-8,0. Suodatetaan, lisätään 940 tilavuusosaa asetonia ja senjälkeen 190 tilavuusosaa etyyliasetaattia, ja sen jälkeen seokseen tiputtamalla 380 tilavuusosaa eetteriä, jolloin natriumsuola saostuu. Saadaan 7,8 paino-osaa kiteistä natrium-7-(D- <^-/2-okso- 6 50 0 4 3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7"fenyy-liasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa ja jonka β -laktaamipitoisuus on 95 %.
IR (KBr): 1765, 1730, 1670, 1615, 1530, 1480, 1390, 1265, 1230, 1020, 740, 695 cm"1.
NMR (D20/CD30D): 7,50 (s,2H), 7,30 (s,5H), 6,65 (1H), 6,45 (1H), 5,56 (d,lH), 5,38 (s,lH), 4,91 (pseudo-d, vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,76 (6H), 2,03 (s,3H) (/\ C27H25N6Na09S * H2° lask.: C 49,84 H 4,18 N 12,91 S 4,92 löyd.: C 49,4 H 4,6 N 12,9 S 4,9.
8.5. O H H
(I CH=N— Λ -CO-NH-CH-CONH A—τ'S\,CHi w Λ ϋΛ- 0 COONa
OH
9,4 paino-osaa amoksilliini-trihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furaani-2-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,1 paino-osaa natrium-6- (D-<tC -Z~(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatso-lidiini-l-yyli)-karbonyyliamino7-4-hydroksifenyyliasetamido)-peni-sillanaattia.
IR (KBr): 1775, 1730, 1670, 1615 cm"1.
NMR (CD3OD): 7,7-6,6 (8H), 5,5 (3H), 4,18 (s,lH), 3,90 (s,4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)</.
£42
Esimerkki 9 £ 004 9,1‘ ' 0
Cl-^c>CH=N- IT^NH
s I_I
18,9 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 15,2 paino-osaa natriumnitriittiä ja 33,2 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja annetaan reagoida 29,1 paino-osan kanssa 2-klooritiofeeni-5-aldehydiä. Saadaan 36,0 paino-osaa 1- (2-klooritiofeeni-5-aldimino)-2-okso-imidatsolidiinia, joka puhdistetaan pesemällä vedellä, etanolilla ja lopuksi eetterillä, sp. 194-197°C.
IR(KBr).: 3260 , 1700 (leveä), 1580, cm”1.
NMR(dg-DMS0): 7,92 ja 7,78 (s, yhdessä 1H, syn- ja anti-muoto), 7,16 ja 7,10 (AB päällekerrostunut NH, 3H), m,keskittynyt kohtaan 3,6 (4H) lask.: C 41,84 H 3,51 N 18,28 S 13,96 löyd.: 41,9 3,8 18,0 14,3.
9.2. ' 9
Cl<s>CHgN-N N~COCl 8,6 paino-osaa 1-(2-klooritiofeeni-5-aldimino)-2-okso-imidatso-lidiinia ja 12,1 paino-osaa trietyyliamiinia 60 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 12,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 25 tilavuus-osassa vedetöntä dioksaania ja 3,9 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2 kuvatulla tavalla. Ylimäätäinen ^osgeeni pois· tetaan, ja saostunut sakka imusuodatetaan ja kuivataan.
Saadaan 5,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori-tiofeeni- 2- aldimino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 2l5-220°C:ssa.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm \ 9.3.
C^H-Ν-ίΛ N-CONH^-COH
COONa 43 6 5004 13,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 140 tilavuusosas-sa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-klooritiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 7,5 paino-osaa natrium-6-(D-öG-ZT2-okso-3-( 3-klooritiofeeni-5-ald-imino)-imidatsolidin-l-yyli )-karbonyyliaminci7-fenyyliasetamido) -penisillanaattia, joka hajoaa 215-225°C:ssa ja jonka /0 -laktaamipi-toisuus on 90 %.
IR(KBr): 1765, 1730, 1670, 1605 cm"1 NMR(CD30D): 7,77 (s,lH), m, keskittynyt kohtaan 7,32 (5H), 7,06 ja 6,83 (AB,2H), 5,55 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,13 (s ,1H) , 3,77 (leveä s,4H), 1,56 (s, 3H) , 1,48 (s ,3H).
Co c. H o n ClNcNa0cSo . 1 H„0 . 1/4 eetteri i524 b b l l lask.: C 47,10 H 4,33 N 12,68 S 9,68 Cl 5,35 löyd.: 47,0 4,2 12,5 9,5 4,9.
9.4.
0 LI U
Π—n Λ (R) » ci_l;sJj- cH=N-hr n-conh-ch-conh-t—f > w As fΊ o I CH2OCOCH3 COONa 2,5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 50 tilavuusosas-sa 80-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan 1,7 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-klooritiofeeni-5-aldimino)-imidatso-lidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 2,5 paino-osaa natrium-7-(D-o;-£l2-okso-3-(2-kloori-tiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fe-nyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia. IR(KBr): 1760, 1730, 1670, 1600 cm"1.
NMR(CD30D/D20): 7,87 (s,lH), 7,50 (s,5H), 7,18 (d,1H), 6,93 (d,lH), 5,65 (d,lH), 5,53 (s,lH), 5,05 (vaihtuvien protonien signaalien päällekerrostama), 3,83 (6H), 2,10 (s,3H)</· 44 65004 C27H24C1N6°8S2 ' H2° lask.: C 46,26 H 3,74 N 11,99 S 9,14 Cl 5,07 löyd.: C 46,3 H 3,9 N 11,9 S 9,5 Cl 5,0.
Esimerkki 10
10.1. Q
BfrO-C Η=Ν-Ν^ΝΗ S L. I
15,8 paino-osan 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osan natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osan sinkkipölyä annetaan reagoida 31,5 paino-osan kanssa 3-bromitiofeeni-5-aldehydiä. Saadaan 41,2 paino-osaa 1-(3-bromitiofeeni-5-aldimino)-2-okso-imidatsolidiinia, joka puhdistetaan pesemällä peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kiteyttämällä uudelleen DMF:stä, sp. 253-255°C.
IR(KBr): 3230, 1710 cm"1.
NMR(dg-DMS0): 7,77 (s,lH), 7,60 (s,lH), 7,28 (s,lH), 7,24 (s,lH), m, keskittynyt kohtaan 3,6 (4H). lask.: C 35,04 H 2,93 N 15,33 S 11,70 Br 29,15 löyd.: 34,7 2,9 15,5 11,8 29,1.
10.2. _ 0
BrT ilcH=N-H^N-CCCl L—I
12,2 paino-osaa 1-(3-bromitiofeepi-5-aldimino)-2-oksoimidatso- lidiinia ja 14,1 paino-osaa trietyyliamiinia 120 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 14,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 50 tilavuus-osassa vedetöntä dioksaania_ ja 4,6 paino-osaa fosgeania saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla. Ylimääräinen fosrjeeni poistetaan, saostunut sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan vedettömään eetteriin ja imusuoda- 1,5 6 300 4 tetaan. Saadaan 7,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidiinia, sp. 165-170°C, joka sisältää lisäksi lähtöainetta.
IR (parafiiniöljy): 1780, 1690 cm 10 · 3 . q
Brl il CH=N-NXiI-CONH-CH-CONH-;-f V 3 's> 1 Λ
Ujo' I
COONa 6.5 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 70 tilavuusosas-sa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää ja 2,7 paino-osaa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni-5-aldimino)-imidatso-lidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,2 paino-osaa natrium-6-(D-oö-£(2-okso-3-(3-bromitiofeeni- 5-aldimino) -imidat solidiini-1-yy li) -karbonyyliamino./-f enyyliaset-amido)-penisillanaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa ja jonka fl-laktaamipitoisuus on 85 %.
IR(KBr): 1765, 1730, 1675, 1610 cm"1.
NMR(CDgOD): 7,83-7,20 (8H), 5,53 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,12 (s ,1H), 3,78 (leveä s,HH), 1,55 ( s , 3H) , 1,48 (s,3H)<5\
!0.4. 0 H H
_ il (R) g
Br T1 ^JLCH=N-^^i-CONH-CH-CONH -f—j'' ^ /is J- n o 1 ch2ococh3 COONa 6.5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 80 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni- 5-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 4,2 paino-osaa natrium-7-(D-c6 -Z.T 2-okso-3- ( 3-bromitiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli )-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4-karboksylaattia, joka hajoaa 190-195°C:ssa.
IR(KBr): 1760, 1725, 1670, 1605 cm"1.
66004 46 lask.: C 43,50 H 3,52 N 11,28 S 8,59 löyd.: C 43,8 H 3,8 N 10,8 S 8,1.
10.5.
o h
Br 1.!^ ^Lch=n-m^^-co-nh-ch-conh^—;"3\. CH3 's w A J~'n’"y''ch3 MO 1 W COONa
OH
7,5 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 6,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni- 5-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,3 paino-osaa natripm-6 (D-^-ZTl 2-okso-3-( 3-bromit ιο ί eeni-5-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7 -4-hydroksifenyyliasetamido)-penisillanaattia.
IR(KBr): 1760, 1720, 1670, 1605 cm-1.
NMR(CD30D): 7,80 (s,lH), 6,6-7,4 (6H), 5,5 (s,3H), 4,12 (s ,1H), 3,78 (s, leveä,4H), 1,54 (s ,3H), 1,48 (s ,3H) cT.
C25H2^BrN6NaO?S2 . H20 lask.: C 41,50 H 3,91 S 8,84 löyd.: C 41,7 H 4,3 S 8,3.
47 6 6004
Esimerkki 11
11.1. O
/=\
^-CH=CH-CH=N-N^_tJH
Liuokseen, jossa on 21 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatso-lidiini-hydrokloridia 150 tilavuusosassa 1-n natriumhydroksidia, lisätään 20°C:ssa samalla sekoittaen 18,5 paino-osaa kanelialde-hydiä, sen jälkeen sekoitetaan 90 minuuttia samassa lämpötilassa, ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia. Saostunut sakka imusuodate-taan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan eksikaattorissa P401Q:lla. Saanto: 29,9 paino-osaa. Sp. = 209-210°C (Kofler). Aine sisältää lisäksi 0,28 mooliekvivalenttia vettä.
Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: lask.: C 65,4 H 6,1 N 19,1 löyd.: C 65,5 H 6,1 N 19,1.
112 9 ^^-CH=CH-CH=N-i6^I-CO-C1
Seokseen, jossa on 10 paino-osaa 1-(kinnamylideeni-amino)- 2-okso-imidatsolidiinia, 50 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 7,7 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla samalla sekoittaen ja jää/vedellä jäähdyttäen liuos, jossa on 4,3 tilavuus-osaa fosgeenia 15 tilavuusosassa bentsonitriiliä. Sen jälkeen seosta sekoitetaan 4,5 tuntia samalla edelleen jäähdyttäen. Muodostunut sakka imusuodatetaan, sekoitetaan noin 30 tilavuusosassa dikloori-metaania 2 tuntia 20°C:ssa, imusuodatetaan uudelleen ja sen jälkeen kuivataan eksikaattorissa P4O^Qilla. Saanto: 8,2 paino-osaa. Sp. = 227-230°C (Kofler).
Tuote sisältää lisäksi trietyyliamiinihydrokloridia, joka ei kuitenkaan häiritse seuraavia reaktioita.
IR-spektri (-CO-C1): 1800 cm ^ (parafiiniöljyssä).
48 6 :3 O O 4 11.3.
O
/=.\ (R) H H
d >-CH=CH-CH=N-H^ N-CO-NH-CH-CONH—T—Y* S v CH3 l· N YSCH3 f J 0 COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla ampisilliini-trihydraatista (2,0 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(kinnamylideeniamino)-imidatsolidiinista (2,06 paino-osaa; ylimäärä johtuu aineessa vielä läsnä olevasta trietyyliamiinista). Saadaan 2,1 paino-osaa natrium-D-«x-/"(2-okso- 3-kinnamylideeniamino-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyliamino/-bentsyylipenisilliiniä. -laktaamipitoisuus: 82 %.
Tuote sisältää vielä NMR-spektrin mukaan noin 2,6 mooliekvi-valenttia vettä ja 0,56 mooliekvivalenttia natriun-2*«tyyliheksanoaat-tia. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 53,6 H 5,6 N 11,2 S 4,3 löyd.: C 53,6 H 5,6 N 10,8 S 4,3 NMR-signaalit kohdassa = 2,3-3,2 (13H), 4,45 (1H), 4,45- 4,75 (AB,2H), 5,9 (1H), 6,1-6,4 (4H), 6,5 (3H) ja 8,55 ppm (3H).
IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1670, 1610 ja 1525 cm * (parafiiniöljyssä).
11.4.
X (R) H - S
L VcH=CH-CH=N-lX)i-CO-NH-CH-CONH-i:—'< \ CH3 Λ COOH,Na
OH
49 6 6 0 0 4 Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla amoksisilliini-trihydraatista (1,5 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(kinnamylideeni-amino)-imidatsolidiinista (1,49 paino-osaa). Saadaan 1,3 paino-osaa natrium-D-o<6-ZT(2-okso- 3-kinnamylideeniamino-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyliamino7” p-hydroksi-bentsyylipenisilliiniä. -laktaamipitoisuus: 88 %.
Penisilliini sisältää 1,5 mooliekvivalenttia vettä ja 0,36 mooli-ekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia (NMR-spektrin mukaan). Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: lask.: C 53,6 H 5,2 N 11,8 S 4,5 löyd.: C 53,6 H 5,7 N 11,7 S 4,6 IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1740, 1670, 1615 ja (parafiiniöljyssä) 1555-1520 cm *".
11.5.
/-% A <*> 1 “s CH
\-CH"CH-CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH —= rn3 ^ ö COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla episilliinistä (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(kinnamylideeni-amino)-imidatsolidiinista (1,77 paino-osaa; ylimäärä, koska aine sisältää lisäksi trietyyliamiini-hydroklori-dia) . Saadaan 1,6 paino-osaa natrium-D- /-/"(2-okso-3-kinnamylideeni-amino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-oC-(1,4-sykloheksa-dien-l-yyli)-metyylipenisilliiniä. /^-laktaamipitoisuus: 82 %.
Penisilliini sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan noin 2 mooliekvivalenttia vettä ja 0,36 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyli-heksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 54,0 H 5,6 N 11,8 S 4,5 löyd.: C 54,0 H 5,7 N 11,7 S 4,5.
66004 50 IR-spektri (karbonyylialue): 1772, 1730, 1670, 1610 (parafiiniöljyssä) ja 1530 cm NMR-signaalit kohdassa<7*= 2,25-3,15 (8, H), 4,05 (1 H), 4,3 (2 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H),, 5,8 (1 H), 6,05-6,4 (4 H), 7,15-7,45 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,46 ppm (3 H).
O
11.6. /=r\ (R) * « e / Λ—CH=CH-CH=N-N N-CO-NH-GH-CONH-f-\ \JT w X TTT 1 fl 1 (f N ''^N^-O-CO-CH.j COOH, Na f Tämä kefalosporiini valmistetaan vastaten esimerkeissä 1.3. ja 1.6. penisilliinin valmistamiseksi kuvattua tapaa kefaloglysiini-dihydraatista (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(kinna-mylideeni-amino)-imidatsolidiinista (1,08 paino-osaaj ylimäärä, koska yhdiste sisältää lisäksi trietyyliamiinihydrokloridia). Tetrahydro-furaani poistetaan pH-arvossa 7,0, veteen ja etikkaesteriin liukenematon sakka imusuodatetaan ja sekoitetaan etyyliasetaattiin ja veteen pH-arvossa 2,0. Imusuodattamisen jälkeen tuote sekoitetaan 10 tila-vuusosaan dimetyyliformamidia, liukenematon aine imusuodatetaan erilleen ja suodos laimennetaan 150 tilavuusosalla eetteriä, jolloin nat-riumsuola saostuu. Saadaan 0,5 paino-osaa 7- (D-<*-/(2 -okso-3-kinnamyli-den-amino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino/-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapponatriumia./3-laktaamipitoi-suus: 80 %.
Tämä kefalosporiini sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan noin 3 mooliekvivalenttia vettä ja 0,65 mooliekvivalenttia natrium-2-etyy-liheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyysi-arvoissa : laskettu: C 52,3 H 5,4 N 10,1 S 3,9 löydetty: C 52,4 H 5,6 N 10,3 S 3,8 IR-spektrin (karbonyylialue): 1770, 1730, 1668, 1612 (parafiiniöljyssä) ja 1540 cm NMR-signaalit kohdassaf*= 2,1-2,9 (13 H), 3,9-4,3 (2 H), 4,75-(noin DMF:ssä) 5,1 (3 H), 4,0 (4 H), 6,6 (2 H) ja 7,9 ppm (3 H).
66004 51
Esimerkki 12
A
O' ^
Liuokseen, jossa on 10,1 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsoli-diinia metanolin ja veden seoksessa (kumpaakin 50 tilavuusosaa), lisätään 10,7 paino-osaa pyridiini-3-aldehydiä, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan noin 20 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja pienellä määrällä etanolia ja kuivataan 60°C:ssa tyhjössä P40^Q:lla. Saanto: 16,5 paino-osaa.
Sp. = 195°C (Kofler).
Laskettu: C 56, 9 H 5,3 N 29,5 O 8,4 löydetty: C 56,9 H 5,2 N 30,0 O 8,0.
O
12.2. 00 σΗ=Ν-Ν N-COC1 x HC1
Suspensioon, jossa on 3,0 paino-osaa 1-(3-pyridyyli-metylidee-ni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia seoksessa, jossa on 30 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 2,6 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään jää-vedellä jäähdyttäen liuos, jossa on 1,35 tilavuusosaa fosgeenia 10 tilavuusosassa tetrahydrofuraania. 20 minuutin kuluttua seoksen annetaan lämmetä 20°C:seen, ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa yli yön. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään eetterillä ja sitten dikloorimetaanilla ja kuivataan. Saanto: 4,2 paino-osaa.
IR-spektri (CO.Cl): 1800 cm”1 (parafiiniöljyssä) sp. = 252°C (Kofler).
66004 52 12.3.
O
A <r> ? ? aCH=N-N N-CO-NH-CH-CONH-r—f^S\/CH3 Λ '“"-Λ* [yo 1 ch3 COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla arapisilliini-trihydraatista (1,0 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(3-pyridyyli-metylideeniamino)-imidatsolidii-nista (0,63 paino-osaa). Tetrahydrofuraani poistetaan tekemällä seos happameksi ja lisätään etyyliasetaattia, jolloin saadaan osa penisilliinistä etyyliasetaattiin liukenemattomana vapaana happona (0,20 paino-osaa; IR-spektri (karbonyylialue): 1775, 1725, 1670 ja 1520 cm""1, (parafiiniöljyssä) . Orgaanisesta faasista saadaan saos-tamalla natrium-2-etyyliheksanoaatti-liuoksella natriumsuola. Saadaan 0,70 paino-osaa natrium-D-^- (/"(2-okso-3-(3-pyridyyli-metylideeniamino) -imidatsolidiini-l-yyliZ-karbonyyliamino)-bentsyylipeni-silliiniä./3-laktaamipitoisuus: 90 %.
Penisilliini sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan noin 3,3 mooliekvivalenttia vettä ja 0,13 mooliekvivalenttia natrium-2-metyy-liheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyysi-tiedoissa; laskettu; C 48,6 H 5,3 N 14,7 S 4,8 löydetty; C 48,5 H 5,8 N 14,5 S 4,8 IR-spektri (karbonyylialue): 1768, 1722, 1667, 1625, (parafiiniöljy) 1600, 1550 ja 1525 cm 1.
NMR-signaalit kohdassa 1,0-1,2 (1 H), 1,35-1,55 (1 H), 1,6- 1,85 (1 H), 2,15 (1 H), 2,3-2,8 (6 H), 4,3 (1 H), 4,3-4,6 (AB; 2 H), 5,8 (1 H), 5,9-6,2 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,45 ppm (3 H).
66004 53
Esimerkki 13
13-1· / \_CH=N-N^' NH
\jT V_V
H3C'^
Seokseen, jossa on 14,0 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsoli-diini-hydrokloridia ja 100 tilavuusosaa 1-n natriumhydroksidia, lisätään 3-metyylibentsaldehydiä ja sekoitetaan vielä 5 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 20,3 paino-osaa, sp. = 205-207°C (Kofler).
13’2' /=\ ^ Λ—CH=N-N N-CO-C1 H3C '
Heikosti kiehuvaan seokseen, jossa on 12,1 paino-osaa l-(3-metyyli-bentsylideeni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia, 150 tilavuus-osaa bentseeniä ja 13,4 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla tunnin kuluessa liuos, jossa on 9,65 paino-osaa trimetyyli-kloorisilaania 50 tilavuusosassa bentseeniä. Sen jälkeen seosta keitetään 20 tuntia paluujäähdyttäen, trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan kuumana ja pestään kuumalla bentseenillä. Yhdistettyihin ja 10°C:seen jäähdytettyihin suodoksiin lisätään liuos, jossa on 4,7 tilavuusosaa fosgeenia 30 tilavuusosassa bentseeniä, ja seoksen annetaan seistä 48 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään bentseenillä ja sen jälkeen sekoitetaan dikloorimetaaniin (40 tilavuusosaa) ja sitten kuivataan.
Saanto: 3,2 paino-osaa, sp. = 209-210°C (Kofler). laskettu: C 54,3 H 4,5 Cl 13,4 N 15,8 löydetty: C 54,5 H 4,6 Cl 13,5 N 15,4 IR-spektri (CO.Cl): 1810 cm"^ (parafiiniöljyssä).
66004 54
13.3. O
/=\ A CM H- ? ^ ^-CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH -r—\ CH3 O Ο^Α-Η3 COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan antamalla ampisilliinitri-hydraatin (2,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-me-tyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidiinin (1,6 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,55 paino-osaa natrium-D-oC - (Z'(2-okso-3- (3-metyylibentsy lideeni-amino)-imidatsoli-din-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä. fb-laktaamipitoisuus: 90 %.
Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan vielä noin 0,06 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia ja 3 mooliekvi-valenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa. lask.: C 52,1 H 5,4 N 12,6 S 4,8 löyd.: C 51,9 H6,3 N 12,4 S4,9 IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1675, 1612 (parafiiniöljyssä) ja 1530 cm NMR-signaalit kohdassa 'T* 2,25-2,9 (10 H), 4,35 (1 H), 4,35- 4,65 (AB, 2 H), 5,85 (1 H), 6,1-6,4 (4 H), 7,7 (3 H), 8,4 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
13.4.
/=\ (R) “ ? g CH
/^CH=N-N^ ^N-C0-NH-<|:H-C0NH -γ-γ \/ 3 H3C f^\1 O N ‘ 3 COOH,Na
OH
Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla saattamalla amoksisilliini-trihydraatti (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-metyylibentsylideeni-amino)-imi-datsolidiini (0,73 paino-osaa) reagoimaan keskenään. Saadaan 1,1 paino-osaa kiteistä natrium-D-o<.-(/"(2-okso-3- (3-metyylibentsylideeni-amino) -imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-p-hydroksi-bentsyylipenisilliiniä. ^-laktaamipitoisuus: 90 %.
55 6 5 0 0 4
Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 0,16 moo-liekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia ja 2,9 mooliekvi-valenttia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyy-s itiedoissa: lask.: C 50,5 H 5,3 N 12,1 S 4,6 löyd.: C 50,5 H 5,4 N 11,9 S 4,6 IR-spektri (karbonyylialue): 1790, 1765, 1720, 1690, (parafiiniöljyssä) 1660, 1612, 1590, 1550 ja 1510 cm NHR-signaalit kohdassa 2,2-3,3 (9H), 4,4-4,65 (3H), 5,85 (CD30D:ssä) (1H), 6,0-6,3 (4H), 7,65 (3H), 8,4 (3H), ja 8,5 ppm (3H).
13.5.
JL (R) H - /^VcHsN-N^N-CO-NH-CH -CONH p'S\^. CH3
HC^ W 1 CH
H3C l \ 0 '· 3 COOH ,Na Tämä penisilliini saadaan antamalla episilliinin (1,0 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-(3-metyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidiinin (0,91 paino-osaa) kanssa. Saostettaessa natriumsuolaa saadaan ensin 0,8 paino-osaa amorfista penisilliinisuolaa ja edelleen saostamalla emäliuoksesta saadaan 0,9 paino-osaa kiteistä nat-rium-D-cC -ZT( 2-okso-3-( 3-metyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidin-l~yyli7“karbonyyliamino)- oC-(1,4-sykloheksadien-l-yyli)-metyyli-penisilliiniä.
IR-spektri; amorfinen suola (karbonyylialue): 1770, (parafiiniöljyssä) 1730, 1670, 1610, 1525 cm-1.
IR-spektri; kiteinen suola (karbonyylialue): 1790, (parafiiniöljyssä) (1775), 1740, 1712, 1660, 1600, 1575 ja 1520 cm NMR-signaalit kohdassa 2,1-2,8 (5H), 4,05 (1H), 4,3 (CD30D:ssä) (2H), 4,5 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H) , 6,1 (4H) , 7 ,25 (4H), 7,65 (3H) , 8,35 (3H) ja 8,45 ppm (3H).
56 60004 13.6. ° (r H Ή H3c^ 1 ^N^J-CHj-O-CO-CHj COOH ,Na Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiini-di-hydraatin (1,0 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-metyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidiinin (0,69 paino-osaa) kanssa. Natriumsuola saostuu geelimäisenä ja sitä ei voida imusuodattaa. Tästä syystä poistetaan kaikki haihtuva ja jäännöstä käsitellään kuivalla eetterillä. Tällöin saadaan kefalosporiinisuola löysänä valkoisena jauheena.
Saanto: 1,2 paino-osaa 7-(D-o£-^( 2-okso-3-m-metyyli-bentsylideeni-amino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo-natriumia. β -laktaamipitoisuus: 90 %.
Kefalosporiinisuola sisältää lisäksi 2,9 mooliekvivalenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 51,2 H 4,9 N 11,9 S 4,6 löyd.: C 51,4 H 5,5 N 11,7 S 4,7 IR-spektri (karbonyylialue): 1765 (olka), 1740, (parafiiniöljyssä) 1660, 1610 ja 1535 cm NMR-signaalit kohdassa *1 - 1,85-2,8 (10H), 3,9-4,3 (2H), 4,7-(d?-DMF:ssä) 5,0 (3H), 5,8-6,1 (4H), 6,4-6,7 (2H), 7,5 (3H) ja 7,8 ppm (3H).
65004
Esimerkki 14
O
14‘1* F-(^ ^CH=N-N^^N-H
Tämä yhdiste saadaan esimerkissä 13.1. kuvatulla tavalla l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridista (14,0 paino-osaa) ja 4-fluoribentsaldehydistä (12,8 paino-osaa). Saanto: 20,4 paino-osaa, sp. = 229-230°C (Kofler).
0
_/=Λ /V
14.2. —“λ ^N-CO-Cl
Seokseen, jossa on 6,0 paino-osaa 1-(4-fluoribentsylideeni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia, 50 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 8 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla samalla jäähdyttäen jää/vedellä ja sekoittaen liuos, jossa on 4,2 tilavuusosaa fosgeenia 10 tilavuusosassa bentsonitriiliä, ja seosta sekoitetaan sen jälkeen vielä 3 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen imusuodatetaan, sakka suspendoidaan 240 tilavuusosaan dikloorimetaania, imusuodatetaan uudelleen ja kuivataan. Saanto: 0,9 paino-osaa (emäliuoksessa on vielä lisää tätä yhdistettä). Yhdiste sisältää hiukan trietyyliamiini-hydrokloridia, mikä ei kuitenkaan häiritse seuraavaa reaktiota. IR-spektri (CO.Cl): 1820/1810 cm 1 (parafiiniöljyssä), sp. = 240-247°C hajoaa (Kofler).
u·3· /=\ A. (r> “ “ s F-/ AcH=N-N N-CO -NH-CH-CONH-=-\xCH3 w Λ /V- COOH, Na 58 6 5 0 0 4 Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihydraa-tin (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-fluori-bentsylideeni-amino)-imidatsolidin (0,8 paino-osaa) reagoida keskenään esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 1,2 paino-osaa kiteistä natrium-D-«s6-iT( 2-okso-3- ( 4-fluoribentsylideeni-amino) -imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä.
A -laktaamipitoisuus: 93 %.
Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 1,7 mooli-ekvivalenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 51,1 H 4,6 N 13,2 S 5,0 löyd.: C 51,1 H 5,4 N 13,2 S 5,1 IR-spektri (karbonyylialue): 1790, (1767), 1730, 1702 (i-parafiiniölyssä) 1670(olka), 1660 ja 1602 cm"1.
NMR-signaalit kohdassa 'Z'- 2,1-3,1 (10H), 4,4 (1H), 4,4-4,65 (CD-jOD : ssä) (AB ,2H) , 5,85 (1H), 6,0-6,3 (4H), 8,45 (3H) ja 8,55 ppm (3H).
14.4.
Λ H H
^_^-C0-NH-CH-C0NH
// CH2-0-C0-CH2 ® COOH ,Na Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiini-di-hydraatin (1,0 paino-osaa) reagoida esimerkeissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-fluoribentsyli-deeni-amino)-imidatsolidiinin (0,7 paino-osaa) kanssa. Koska nat-riumsuola erottuu geelinä ja tässä muodossa on vaikeasti imusuoda-tettavissa poistetaan kaikki haihtuva tyhjössä ja jäännöstä käsitellään eetterin ja metanolin seoksella (10:1), Tällöin natrium-suola muuttuu huokoiseksi valkoiseksi jauheeksi. Saanto: 0,5 paino-osaa 7- (-[{ 2-okso-3-p-fluoribentsylideeniamino-imidatsolidiini- l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef- 3-em-4-karboksyylihappo-natriumia. β -laktaamipitoisuus: 91 %.
59 6 '3 O O 4
Kefalosporiini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 0,13 mooliekviva- lenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia ja 1,7 mooliekvivalenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,5 löyd.: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,6 IR-spektri (karbonyylialue); 1755(olka), 1760 (i-parafiiniöljyssä) (olka), 1735, 1680 1610 ja 1550-1520 cm"1.
NMR-signaalit kohdassa ^ = 2,1-2,9(10), 4,2-4,35 (1 H), 4,4 (1 H), (CD3OD:ssä) 5,0-5,2 (3 H), 6,1 (4 H), 6,5-6,7 (2 H), ja 8,0 ppm (3 H).
Esimerkki 15 15.1.
O
r=\
(. /VCH=N-N NH
W
F
Tämä yhdiste saadaan esimerkin 13.1. mukaisesti l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridista (14,0 paino-osaa) ja 2-fluori-bentsaldehydistä (12,7 paino-osaa), saanto 17,6 paino-osaa.
Sp. = 214-216°C (Kofler).
15.2. O
/=\ An £ Λ-ΟΗ=Ν-Ν N-CO-Cl / w
F
Seokseen, jossa on 6,0 paino-osaa lr(2-fluoribentsylideeni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia, 50 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 8 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jää/vedellä liuos, jossa on 4,2 tilavuus-osaa fosgeenia 10 tilavuusosassa bentsonitriiliä. Sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen imusuodatetaan, pestään eetterillä, sakka suspendoidaan noin 120 tilavuusosaan dikloori- 60 06004 metaania, imusuodatetaan uudelleen ja kuivataan. Saanto: 5,6 paino-osaa. Sp. = 230°C (Kofler). iR-spektri (CO.Cl): 1800 (olka kohdassa noin 1815) cm
Tuote sisältää hiukan trietyyliaminohydrokloridia, mikä ei kuitenkaan häiritse seuraavaa reaktiota.
15.3. O
li , . H H
/trr\ (R) - - S CH
(v ,/-CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH —f—:, \/ 3 V w I LL./ c„3 F f/ O 1 COOH,Na Tämä penisilliini saadaan ampisilliini-trihydraatista (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-fluoribentsylideeni-amino)-imidatsolidiinista (0,8 paino-osaa) antamalla niiden reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 0,55 paino-osaa kiteistä natrium-D- oC - (/'(2-okso-3- (2-fluoribentsylideeni-amino) -imi-datsolidiini-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä. β -laktaamipitoisuus: 90 %.
Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 2,9 mooliekvi-valenttia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: lask.: C 49,4 H 4,9 N 12,8 S 4,9 löyd.: C 49,4 H 4,9 N 12,6 S 5,3 IR-spektri (karbonyylialue): 1793, (1775), 1740, (1700, (parafiiniöljyssä) 1680 molemmat olkia), 1660, 1610, 1560 ja 1520 cm-1.
NMR-signaalit kohdassa 1,8-3,1 (10), 4,4 (1 H), 4,4-4,65 (2 H), (CD3OD:ssä) 5,8 (1 H), 6,0-6,3 (4 H), 8,45 (3 H) ja 8,55 ppm (3 H).
15.4.
/=\ ^ (R> H Ls / L-ch=n-n N-CO-NH-CH-CONH—f—-f \-' ! 1- N . ^ ^CH„-0-CO-CH, F r, \ 1/X 1 ° COOH,Na 61 65004 Tämä kefalosporiini saadaan kefaloglysiini-dihydraatista (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2—fluoribentsyli-deeni-amino)-imidatsolidiinista (1,07 paino-osaa) esimerkeissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla valmistusmenetelmällä. Tehtäessä seos happa-meksi (pH-arvo 2) saadaan osa kefalosporiinista veteen ja etyyliasetaattiin liukenemattomana vapaana happona (0,2 paino-osaa: iR-spektri (karbonyylialue): 1780, 1745, 1670, 1540 cm ^ parafiiniöljyssä) . Orgaaniseen faasiin liuennut kefalosporiini saadaan siitä (saanto 0,8 paino-osaa) 7-D-o6~/'(2-okso-3-o-fluoribentsylideeni-amino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo-natriumina. Seuraavat arvot ovat natriumsuolan mukaan, ^-laktaamipitoisuus: 91 %. Kefalosporiini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 2,8 mooliekvivalent-tia vettä ja 0,5 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysitiedoissa: lask.: C 49,2 H 4,5 N 11,7 S 4,5 löyd.: C 49,1 H 4,3 N 11,7 S 4,9 IR-spektri (karbonyylialue): 1780, 1730, 1670, 1610 ja (i.parafiiniöljyssä) 1530 cm NMR-sigaanlit kohdassa ‘Τ' = 1,8-2,9 (10 H), 4,0-4,4 (2 H), 4,8-5,1 (d7-DMF:ssä) (3 H), 5,8-6,2 (4 H), 6,5-6,75 (2 H) ja 7,95 pp, (3 H).
Esimerkki 16 O
16.1.
<QKH
VC1 47,5 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 38,0 paino-osaa natriumnitriittiä ja 82,5 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja saatetaan reagoimaan 64,0 paino-osan kanssa 2-klooribentsaldehydiä. Saadaan 65,0 paino-osaa l-(2-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, joka kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 216-217°C.
16.2. O
r=\ yy ///~CH=N-N__N-CQCl X Cl 62 6 6004 50.0 paino-osaa 1-(2-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatso-lidiinia ja 73,0 paino-osaa trietyyliamiinia 400 tilavuusosassa abs. dioksaania sekä 72,7 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 150 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 44,5 paino-osaa fos-geenia saatetaan reagoimaan esimerkin 2.2. mukaisesti. Saadaan 37,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsalimi-noimidatsolidiinia, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, sp. 233-237°C.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm-^. lask.: C 46,18 H 3,17 N 14,68 Cl 24,78 löyd.: C 46,1 H 3,2 N 14,6 Cl 24,7.
16.3. ,__ 9.
A (») ? ? .
V CH = N-1^ ^-CQ-NH-CH-CONH-f—p-^. CH3 f Ϊ o 1 3 COONa 14.1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 150 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bents-alimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 11,3 paino-osaa natrium-6-(D-of-^’(2-okso-3-(2-kloori)-bentsaliminoimidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliaset-amido)-penisillanaattia. joka hajoaa 215-220°C:ssa.
β -laktaamipitoisuus: 83 %.
IR(KBr): 1765, 1730, 1675, 1605 cm"1.
NMR(CD.jOD): 7,92 (s, päällekerrostunut m,2H), m keskittynyt kohtaan 7,3 (8H), 5,55 (s,lH), 5,42 (AB-järjestelmä, 2H), 4,12 (s,1H), 3,83 (s,leveä,4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H) 6*.
C27 H26C1 N6Na06S ' 2 H2° lask.: C 49,36 H 4,60 N 12,79 löyd.: C 49,4 H 4,6 N 12,7.
6 6 O O 4 6 3
16.4. ? , . H H
/=\ <*> r J s CH, ^ If— CH^N-N N-CQ-NH-CH-CQNH—i p 3
Cl f fl O 1 3 COONa
OH
6,3 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia 80 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,9 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 8,5 paino-osaa natrium-6-(D-oi—Z7(2-okso-3-(2-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliamino7-4-hydroksifenyyli-asetamido)-penisillanaattia.
IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm-1.
NMR(CD30D): 7,95 <s,lH), 7,5-6,8 (8H), 5,5 (m,3H), 4,20 (s ,1H), 3,92 (s,leveä,4H), 1,60 (s,3H), 1,50 (s ,3H) (f .
16.5 . ? li u
/==\ (R) ; r>S
Λ Λ—CH=N-N Jt-CONH-CH-CONH η—τΤ > / ^ Jv.
Cl fj o I CH3 10,5 paino-osaa kefradiinia 100 tilavuusosassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,7 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsalimino-imidatsoli-diinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 10,9 paino-osaa natrium- 7-(D-ai-/f( 2-okso-3-( 2-kloori)-bentsalimino-imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-sykloheks-l,4-dienyyli(1)-aset-amido)-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 222°C:ssa. IR(KBr): 1770, 1735, 1665, 1590 cm'1.
C27H26C1N6Na06S * 2 H2° lask.: C 49,36 H 4,66 N 12,79 S 4,88 Cl 5,39 löyd.: C 48,9 H4,5 N 12,4 S4,4 Cl 5,3.
64 66004 16.6.
/=·\ A. <R) H- ? g /\XH=N-lsr^yj-CONH-CH-CONH^—y s ^ V A 0> Nf^CH2OCOCH3 AX COONa 5,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 3,3 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsalimino-imidatso-lidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 6,7 paino-osaa natrium-7- (D-<* -/"(2-okso-3- (2-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliaminoj-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 195-200°C:ssa.
IR (KBr): 1760, 1725, 1670, 1600 cm"1.
NMR(CD30D/D20): 7,2 (arom. protonit ja -CN=N-), 5,65 (d,l H), 5,50(s, 1 H), 5,05 (d, vaikuttavien protonien signaalien päällekerrostama), 3,8 (6 H), 2,10 (s, H) cf.
C29H26C1N6Na08S * H2° lask.: C 50,11 H 4,21 N 12,09 S 4,63 löyd.: C 50,1 H 4,1 N 12,1 S 4,8.
Esimerkki 17
17.1. X
rv x y
Cl 47,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 34,5 paino-osaa natriumnitriittiä ja 78,4 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla ja sekoitetaan 77,0 paino-osaan 3-klooribentsaldehydiä yli yön. Saadaan 65,7 paino-osaa 1-(3-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 210-212°C.
IR (KBr): 3230, 3120, 1715, 1475, 1405 cm"1.
NMR(dg-DMSO): m, keskittynyt 7,5 ympärille (arom. protonit, -CH=N- ja NH; 6 H), 3,65 (m,4 H) (f\ lask.: C 53,70 H 4,51 N 17,79 Cl 15,85 löyd.: C 54,0 H 4,7 N 18,4 Cl 16,2 65 6 600 4 17.2.
0 /=\ A, \ /y CH=N-l·^_^I-COCl
Cl
Kiehuvaan liuokseen, jossa on 30,0 paino-osaa 1-(3-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia ja 43,4 paino-osaa trietyyli-amiinia 250 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 43,3 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 80 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, ja seos saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla 26,4 paino-osan kanssa fosgeenia. Saadaan 16,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 190°C:ssa ja sisältää vielä hiukan lähtöainetta.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm”'*'.
17.3.
/=\ A. ? ? £A-CH = N-N "^-CO-NH-CH-CONH-^j-]\/CH3
Cl jj 0λ“ , ch3 COONa 9,3 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THFrää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti 8.7 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia. Saadaan 5,0 paino-osaa natrium-6-(D-oG-ZT( 2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyy1iamino7-fenyy1iasetamido)-perisi llanaattia.
IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600 cm"1.
6 6 66004 o
Il /«n H H
17.μ. /=λ /XV (R) - · c (\ />—CH = N-N N-CONH-CH-CONH-i— M w ] Li \
Cl A i ^^ch2ococh3 *1^ COONa 3,3 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidiinia esimerkin 1.6. mukaisesti. Saadaan 2,1 paino-osaa natrium-7-(D-<C-£(2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetok-simetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, sp. 212-218°C (hajoaa). IR(KBr): 1765, 1735, 1665, 1610 cm"1.
C2gH26ClN6Na08S . 3 H20 lask.: C 47,65 H 4,42 N 11,49 löyd.: C 17,6 H 4,8 N 11,5.
Esimerkki 18 18.1.
0
Cl hQkh=n-iAnh
Cl’" 47,6 paino-osaa 2-oksoimidatsolidiinia, 34,5 paino-osaa natriumnitriittiä, 78,4 paino-osaa sinkkipölyä sekä 87,5 paino-osaa 3,4-diklooribentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkin 1.1. mukaisesti. Saadaan 50,4 paino-osaa l—(3,4-dikloori)-bentsal-imino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 178-181°C.
IR(KBr): 3240, 1710 (leveä), 1470, 1400, 1260 cm"1.
NMR(dg-DMSO): 7,95 (s,lH), 7,7 (m,3H), 7,37 (s,leveä,1H), m keskittynyt kohtaan 3,7 (4H). lask.: C 46,46 H 3,52 N 16,28 Cl 27,47 löyd.: C 46,4 H 3,6 N 16,1 Cl 27,4.
66004 i®·2· o
Cl —^^CH=N-N^N-C0C1 Cl 30,0 paino-osaa 1-(3,4-dikloori)-bentsalimino-2-okso-imi-datsolidiinia ja 37,8 paino-osaa trietyyliamiinia 250 tilavuus-osassa vedetöntä dioksaania sekä 37,7 paino-osaa trimetyylikloori-silaania 80 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 23,1 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 2.2. mukaisesti. Saadaan 11,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsal-imino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 224-230°C:ssa.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm lask.: C 41,80 H 2,82 N 13,07 Cl 33,07 löyd.: C 41,9 H 2,8 N 12,9 Cl 32,8.
18.3. O
/-x A m> « ; s
Cl A /VCH=N-N N-CO-NH-CH-CONH-f—V A, CH3 ci f) r CIi3 A,-' O COONa 9,4 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 100 tilavuusosassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,3 paino-osaa natrium-6-(D-oC -/"(2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia.
IR(KBr): 1765, 1725, 1660, 1605 cm"1.
NMR(CD3OD): 7,3-7,7 (aromaatt..protonit ja -CH=N-), 5,61 (s,1 H), 5,50 (q,2 H), 4,18 (s,l H), 3,85 (s, leveä, 4 H), 1,58 (s,3 H), 1,50 (s,3 H) .
68 6 6 0 0 4 18.4.
/=Λ Λ {R) " -s-
Cl _/ V-CH=N-N^N-CONH-CH-CONH -j—f ö |
Cl |f>l o Y ch2ococh3 COONa 7,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 7,7 paino-osaa natrium-7- (D-oC -/“(2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-ase-toksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 190-195°C:ssa. IR(KBr): 1765, 1665, 1615 cm”1, lask. C. 48,95 N 11,80 O 17,99 löyd.: C 49,0 N 11,7 O 18,1.
19.1. Esimerkki 19
O
Br O -CH=N-N^iH
27,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 20,0 paino-osaa natriumnitriittiä ja 38,0 paino-osaa sinkkipölyä sekä 54,0 paino-osaa 4-bromibentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkin 1.1. mukaisesti. Saadaan 22,4 paino-osaa 1-(4-bromi)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 250-252°C.
IR (KBr): 3240, 3120, 1740, 1705, 1595, 1475, 1415, 1270 cm"1. NMRfdg-DMSO): 7,67 (arom. protonit ja -CH=N-), 7,30 (s,leveä, 1 H), m, keskittynyt kohtaan 3,6 (4 Η)^. lask.: C 44,80 H 3,76 N 15,67 löyd.: C 44,9 H 3,7 N 15,3.
69 66004
19.2. O
/=-Λ A
Br -6 ,)-CH=N-N N-COC1 v_/ 21.7 paino-osaa 1-(4-bromi-bentsalimino-2-okso-imidatsoli-diinia ja 26,3 paino-osaa trietyyliamiinia 250 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 26,2 paino-osaa klooritrimetyylisilaania 80 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 16,0 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-bromi)-bentsalimino-imidatsolidiinia, sp. 177-180°C.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm 19.3.
/=Λ As <R> ” H o
Br .)-CH=N-N N-CONH-CH-CONH-t—y'S^,
V_/ I Li J
/ > CH„0C0CHo 1 J 0 1 COONa 5.7 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 4,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3“(4-bromi)-bentsalimino-imidatso-lidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 18.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 3,5 paino-osaa natrium-7- (D-<?L-/1(2-okso-3-(4-bromi) -bents-alimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 190-193°C:ssa.
IR (KBr): 1760, 1725, 1655, 1600 cm”1.
70 6 6004
Esimerkki 20 20.1. O *
,-X
CH., ~£ yCH«N-N NH
3\_/ \_y 47,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 34,5 paino-osaa natriumnitriittiä ja 78,4 paino-osaa sinkkipölyä sekä 60,1 paino-osaa 4-metyylibentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadaan 52,2 paino-osaa 1-(4-metyyli)-bentsalimi-no-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 235-236°C.
IR (KBr): 3230, 3110, 1710 (leveä), 1475, 1410, 1270 (leveä) cm"1. NMR(dg-DMSO): 7,2-7,8 (arom. protonit, -CH=N-; 6 H) m, keskittynyt kohtaan 3,7(4 H), 2,40 (s,3 H) </'. lask.: C 65.00 H 6,45 N 20,68 löyd.: C 65,0 H 6,3 N 20,8.
20.2.
O
/^\ A
CH, //CH=N-N N-COC1 2 \-V \_/ 20,3 paino-osaa 1-(4-metyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatso-lidiinia, 33,3 paino-osaa trietyyliamiinia, 32,1 paino-osaa kloori-trimetyylisilaania ja 19,8 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 19.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 19,6 paino-osaa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsoli-diinia, sp. 265-268°C.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm 1.
lask.: C 54,24 H 4,55 N 15,82 Cl 13,34 löyd.: C 54,2 H 4,5 N 15,8 Cl 13,6.
71 6:3004 20.3.
/=V X w H Hs CH3 ~^\ ^>-CH=»N-N_^-CO-NH-CH-CONH -1—γ \ , CH3 A Ύ^β3 0 COONa 8,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 2,7 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidii-nia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,0 paino-osaa natrium-6-(D-o^-/l2-okso-3-(4-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7“fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 220-225°C:ssa.
IR (KBr): 1760, 1725, 1660, 1600 cm’1.
NMRiCD^OD): 7,1-7,8 (arom. protonit ja -CH=N-), 5,60 s,l H), 5,45(2,2 H), 4,17(s,l H), 3,60(s, leveä,4 H), 2,18(s,3 H), l,58(s, 3 H), 1,50 s,3 H) cT· C28H29N6Na061 ‘ 2 H2° lask.: C 52,82 H 5,22 N 13,20 S 5,03 löyd.: C 52,6 H 5,3 N 12,8 S 5,2.
20.4.
O
r^\ X. (R) H ? CH3-^ Λ~€Η=Ν-ϊί N-CO-NH-CH-CONH -f—^sy CH3 X. J— N--.,/ CH M o 1 3 COONa
OH
0 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia ja 3,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidat-solidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 10.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 6,8 paino-osaa natrium-6-(D-,X;-/l2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-4-hydroksifenyy-liasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 230-235°C:ssa.
72 6 500 4 IR(KBr): 1765, 1730, 1665, 1610 cm NMR(CD^OD): 7,6-6,7 (arom. protonit ja -CH=N-),5,5 (m,3H), 4,18 (s, 1H) , 3,6(m,4H), 3,25 (s,3H), 1,55(s, 3H) , l,50(s,3H) V‘.
C28H29N6Na07S * 2 H2° lask.: C 51,53 H 5,09 N 12,87 S 4,91 löyd.: C 51,2 H 5,2 N 12,7 S 5,1.
20.5
9 H H
(R) ·. e - CH=H-N N-CONH-CH-CONH , v— L j N \ S " . CH-OCOCH, 1)0 ! 2 3 COONa 5,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 50 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 3,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkeissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,5 paino-osaa natrium-7-(D- x -/"(2-okso-3- (4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaming7-fenyyliasetamido)-3-asetoksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 178-180°C:ssa. IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1615 cm"1.
C30H29N6NaO8S-H2° lask.: C 53,41 N 12,47 löyd.: C 53,4 N 12,5.
Esimerkki 21
21.1. O
CH3OOC-^f^-CH=N-IT' NjH
47,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidonia, 34,5 paino-osaa nat-riumnitriittiä ja 78,4 paino-osaa sinkkipölyä sekä 77,1 paino-osaa 4-karboksi-bentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1 kuvatulla tavalla. Saadaan 82,8 g paino-osaa 1-(4-metoksikarbonyyli)- 73 66004 bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, joka suspendoidaan 200 tilavuus-osaan metanolia ja lisätään eetteripitoista diatsometaaniliuosta pysyvään keltaiseen väriin saakka. Kirkkaan liuoksen muodostuttua kiteytyy hetken kuluttua 1-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiini, sp. 245-246°C.
IR(KBr): 2240, 1700, olka kohdassa 1720 cm'1.
NMR(dg-DMS0): 7,6-8,1(AB-järjestelmä ja s kohdassa 7,63;5 H), 7,20(s,leveä,1 H), 3,88(s,3 H), m keskittynyt kohtaan 3,7(4 H) <5, lask.: C 58,29 H 5,30 N 17,00 0 19,41 löyd.: C 58,7 H 5,2 N 17,3 0 19,6.
21,2‘ chsooc^ch=n-^n-coci 17,4 paino-osaa 1-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, 22,8 paino-osaa trietyyliamiinia, 22,7 paino-osaa klooritrimetyylisilaania ja 13,9 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 11.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 21,0 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 210-215°C:ssa.
IR (parafiiniöljy): 1800 cm 1.
74 65004 21.3.
° (R) H H
CH3OOC CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH 4 ^ S \/CH3 W f\ // " ", CB3 0 COON a 6.2 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 4,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-iraidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,4 paino-osaa natrium-6-(D-oC-/"(2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli) -bentsalimino- imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-aminq7-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa. IR(KBr): 1760, 1720, 1665, 1595 cm"1.
NMR(CD-jOD) : 8,0-7,1 (arom. protonit ja -CH=N-,10 H), 5,58(s,1H), 5,45(q,2H), 4,15(s,lH), m 3,8(4H) ympärillä, 2,30(s,3H), 1,57(s,3H), 1,50 s.3H) </·.
C29H29N6Na08S * 3 H2° lask.: C 49,86 H 5,05 N 12,02 S 4,58 löyd.: C 49,7 H 5,2 N 11,9 S 4,4.
21.4.
O (R) H H
CH,OOC-/~V CH^N-N^N-CONH-CH-CONH “f-^
^ W X
]\Ί o T ch2ococh3 COONa 2.3 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 40 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,2 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimi-no-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 1,0 paino-osaa natrium-7~(D-cc-Z*(2-oikso-3-<4-inetoksikarbonyyli)-bentsalimino-imidatSolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-asetoksi-metyyli-kef-3-em-karboksylaattia.
75 66004 IR (KBr): 1755, 1725, 1665, 1600 cm"1.
C31H29N6Na010S * 3 H2° lask.: C 49,34 H 4,67 N 11,14 S 4,25 löyd.: C 49,1 H 4,5 N 11,1 S 4,4.
Esimerkki 22
22,1’ CHj -CO-O-CH,CH-N-N^SlH
Suspensioon, jossa on 5,0 paino-osaa 5-asetoksimetyylifuraani- 2-aldehydiä 50 tilavuusosassa vettä lisätään 30 minuutin aikana samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jää/vedellä liuos, jossa on 3,0 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsolidiinia 30 tilavuusosassa vettä.
Sen jälkeen sekoitetaan vielä 20 tuntia 20°C:ssa, sakka imusuodate-taan ja pestään isopropanolilla. Tuote kuivataan 70°.£:ssa tyhjössä ^*4^10:11^"
Saanto: 6,6 paino-osaa; sp. = 146°C. lask.: C 52,6 H 5,2 N 16,7 0 25,5 löyd.: C 52,6 H 5,3 N 16,8 0 25,8.
22.2. g CH, -CO^-^H^ICH-N-M^J-CO-Cl
Fatautusjäähdyttäen keitettyyn seokseen, jossa on 6,6 paino-osaa 1-(5-asetoksimetyyli-furfurylideeniamino)-2-okso-imidatsoli-diinia, 60 tilvuusosaa bentseeniä ja 4,1 tilavuusosaa trietyyli-amiinia, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 3,2 paino-osaa tri-oetyylikloorisilaania bentseenissä, ja seosta keitetään vielä 20 tuntia. Sen jälkeen imusuodatetaan vielä kuumana trietyyliamiinihydro-kloridi erilleen, suodos pestään bentseenillä ja yhdistettyihin suo-doksiin lisätään saralla jäähdyttäen liuos, jossa on 1,G tilavuus-osaa fosgeenia 10 tilavuusosassa bentseeniä. Seoksen annetaan seistä 20 tuntia 20°C:ssa ja sitten imusuodatetaan. Saanto: 4,3 paino-ossa, SP. 184-185°C.
76 IR-spektri (karbonyylialue): 1810 ia 1745 cm”^. . „ _ .
6^004 (parafiiniöljyssä) lask.: C 45,9 H 3,8 Cl 11,3 N 13,4 0 25,5 löyd.: C 46,4 H 3,9 Cl 11,1 N 13,4 0 25,3.
22.3.
0 Π il (r) ? o CH3-CO-0-CH2-L^o/M- CH=N-N^ ^[-CO-NH-CH-CONHd-CH3 n COOH,Na Tämä penisilliini muodostuu kun ampisilliini-trihydraatin (2,0 paino-osaa) annetaan reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-asetoksimetyyli-furfurylideeni-amino)-imidatsolidiinin (1,75 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 2 ,8 paino-osaa natrium-D-°6-Z"(2-okso-3-(5-asetoksi-metyylifurfuryli-deeniamino)-imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipeni-silliiniä; sp.: noin 190°C:sta lähtien tulee tahmeaksi, jonka jälkeen alkaa hajota.
NMR-signaalit kohdassa - 2,37 (1H), 2,5-2,85 (5H), 3,15- 3,30 (d,1H), 3,40-3,55 (d,lH), 4,43 (1H), 4,43-4,70 (AB,2H), 4,93 (2H), 5,87 (1H), 5,98-6,30 (4H), 7,94 (3H), 8,45 (3H) ja 8,52 ppm (3H).
IR-spektri (karbonyylialue): 1767 (olka), 1734, 1660, 1600 ja 1530-1510 cm"1.
(parafiiniöljyssä) -laktaamipitoisuus: 92 %.
22.4.
77 6 500 4 . _ ° (R) Η Η s CH -CO-O-CH -[I · LCH=N-lT" N-CO-NH-CH-CONH f ^ "Ί
3 2 \ / I I
— I ,r- N Y >h2ococh3 (I Ί 0 ' cooNa Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiini-dihyd-raatin (2,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-asetoksi-metyyli-furfurylideeni-amino)-imidatsoliinin (1,5 paino-osaa) reagoida keskenään esimerkissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla. Tehtäessä happameksi saadaan osa kefalosporiinista veteen ja orgaaniseen faasiin (etyyliasetaatti) liukenemattomana sakkana: saanto: 0,1 paino-osaa; sp.: 205°C:ssa tahmea, 260°C:seen saakka lisääntyvää hajoamista, mutta ei muodostu kirkasta sulatetta: IR-spektri(karbonyylialue):1770, 1726, 1678, 1600, 1528 cm”1 parafiiniöljyssä). Orgaanisesta faasista voidaan kefalosporiini saostaa kuvatulla tavalla. Saanto: 2,7 paino-osaa 7-D-^-(/2-okso-3-(5-asetoksimetyyli-furfurylideeni-amino)-imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-fenyyliasetamido-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyyli happo-natriumia, -laktaamipitoisuus: 86 %.
IR-spektri (karbonyylialue): 1770 (olka), 1760 (olka), 1730, 1668, 1610, 1550 (olka) ja 1530 cm”1.
NMR-signaalit kohdassa ^= 2,33(1 H), 2,45-2,85(5 H), 3,15-3,25 (1 H), 3,4-3,52(1 H), 4,24-4,48 (2 H), 4,92(2 H), 5,0-5,22(3 H), 6,0-6,27(4 H), 6,55-6,75(2 H), 7,96(3 H) ja 8,02 ppm (3 H) .
Sp. = 220°C:sta laskee ja hajoaa.
66004 78
Esimerkki 23 23*1' ci-^3-ch=n-n^nh u \_/ 2-kloorifuraani-5-aldehydi saatetaan reagoimaan 1-amino- 2-okso-imidatsolidiinin kanssa esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadaan 1-(5-kloorifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiini, sp. 17 3-175°C.
NMR (d6“DMSO): 7,45(s,l H), 7,26 (s, leveä, 1 H), 6,77(d,l H), 6,60 (d,l H), 3,55(m,4 H) rT. lask.: C 45,0 H 3,7 N 19,7 Cl 16,6 löyd.: C 45,5 H 3,8 N 20,0 Cl 16,2.
23.2. O
Cl<T>CH =N-N"tI-COCl 20,0 paino-osaa 1-(5-kloorifurfurylideeniamino)-2-okso-imi-datsolidiinia, 31,8 paino-osa trietyyliamiinia, 31,8 paino-osaa trimetyylisilaania ja 18,6 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Uuudelleenkiteytettäessä asetonitriilistä saadaan 16,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-kloorifurfurylideeniamino) -imidatsolidiinia, joka hajoaa 193-196°C:ssa. lask.: Cl 25,68 löyd.: Cl 25,7.
23-3. ° (R)
Cl X~VcH=N-N 'n-CONH-CH-CONH -1—r"Sv CH3 0 w A TV"·.
i' A 0 COONa, H
3,9 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-kloorifurfuryli- 79 65004 deeniamino)-imidatsolidiinia ja 5,0 paino-osaa ampisilliini-tri-hydraattia 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti. Saadaan 4,7 paino-osaa natrium-6- (D- °<--£*(2-okso-3- (5-kloorifurfurylideeniamino) -imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliamino7“fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa.
IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1470, 1405, 1270, 1225 cm"1.
NMR(CD3OD): 7,55 (s,1 H), 7,3(m,5 H), 6,82(d,l H), 6,35(d,l H), 5,56(s,l H), 5,43 (pseudo-g,2 H), 4,12(s,l H), 3,82 (s, leveä, 4 H), l,55(s,3 H), 1,48 (s,3 H) S'.
C25H24C1N6Na07S * 1 1/2 H2° lask.: C 47,06 H 4,27 N 13,18 S 5,04 löyd.: C 47,1 H 4,7 N 13,2 S 5,2.
23.4.
O ^
Cl -4~'VcH^N-N'^N-CONH-CH-CONH,-r^'s ci^o^ w Λ [il |I5J cr ch2ococh3
COONa,H
5,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää ja 3,5 paino-osaa 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(5-kloorifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,3 paino-osaa natrium-7- (D- * -£"(2-okso-3- (5-kloorifurfurylideeniamino) -imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 185-190°C:ssa.
80 6 6004 IR (KBr): 1765, 1720, 1660, 1595, 1520, 1405, 1225 cm"1 NMR (CD30D/D20): 7,48(s) ja 7,37 (m, kaikkiaan 6 H), 6,78(1 H) , 6,34(1 H), 5,65(1 H) , 5,43(1 H), 4,95 (vaihtuvien protonien signaalien päälle-kerrostama), 3,8 (s,leveä,4 H), 3,6(liuotinpiikin päällekerrostama) , 2,06 (s,3 H) (/".
Esimerkki 24 24.1.
O
Br-^~%CH=N-N^ NH
0 \—/ 33,5 paino-osaa 2-bromifuraani-5-aldehydiä 100 tilavuus-osassa THF:ää lisätään natriumhydroksidilla pH-arvoon 5 säädettyyn liuokseen, jossa l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 350 tilavuusosassa vettä, ja seosta sekoitetaan yli yön. Sakka imusuo-datetaan, pestään vedellä ja kiteytetään metanolista. Saadaan 30,0 paino-osaa 1-(5-bromifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, joka hajoaa 153-158°C:ssa.
IR (KBr): 1720, 1580, 1410, 1265, 1245 cm"1.
NMR (dg-DMSO): 7,55(s,1 H), 7,31(s,l H), 6,80(AB,2 H), m 3,6 ympärillä (4 H) </’.
24.2.
O
r,—\ -A*
Br 0 N V' CH=N-N^ JI-COC1 30,0 paino-osaa 1-(5-bromifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, 37,8 paino-osaa trietyyliamiinia, 36,8 paino-osaa kloori- 65004 81 trimetyylisilaania sekä 23,0 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Uudelleenkiteytettäessä aseto-nitriilistä saadaan 21,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-bromifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 190-194°C:ssa.
IR (parafiiniöljy): 1815 cm 24.3.
0 o /Γ Λ il (R) , v , CH_
Br-<' >CH=N-KT N-CONH-CH-CONH-p I X
0 v_./ I L jL../VcH3 O" i
O COONa,H
6,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 3,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-bromifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia 80 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti. Saadaan 3,7 paino-osaa natrium-6- (D- ^ -/"(2-okso-3- (5-bromifurfurylideeniamino) -imi-datsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminp7-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia, joka hajoaa 220-228°C:ssa.
IR (KBr): 1760, 1725, 1660, 1600, 1400, 1225 cm"1.
NMR (CD3OD): 7,60(s,l H), 7,46(s,5 H), 6,83(d,l H), 6,52 (d, 1 H), 5,58 (s,l H), 5,50(AB,2 H), 4,18(s,l H), 3,85 (s,leveä,4 H), l,57(s,3 H), 1,50 (s,3 H)rf.
82 24.4.
66004
Br —~ CH=N-l^^-CONH-CH-CONH —p"8 N | ffS /ΓCH-OCOCH-, 0 I 1 3
COONa,H
4,5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 3,3 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-bromifurfurylideeniamino)-imi-datsolidiinia 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.6. mukaisesti. Saadaan 3,3 paino-osaa natrium-7- (D-*C -^1(2-okso-3- (5-bromifurfurylideeniamino)-imidat-solidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyy-li-kef-3-era-4-karboksylaattia, joka hajoaa 187-196°C:ssa.
IR (KBr): 1775, 1715, 1655, 1450, 1275 cm”1.
NMR (CD30D/D20): 7,55(8,1 H), 7,4(m,5 H), 6,80(d,l H), 6,50(d,l H), 5,68(d,l H), 5,50(s,l H), 4,96(d,l H), 4,92 (vaihtuvien protonien signaalien päällekerrostama), 3,80 (s,leveä,4 H), 3,4 (liuotir.piikin päällekerrostama), 2,08(s,3 H) cT.
Esimerkki 25 25.1. °
CH- _ y- CH=N-N NH
3 0 \_t 98,3 paino-osaa 2-metyylifuraani-5-aldehydiä lisätään nat-riumhydroksidilla pH-arvoon 4,5 säädettyyn liuokseen, jossa on 1-amino-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 1000 tilavuusosassa vettä, ja seosta sekoitetaan yli yön. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään etanolista. Saadaan 126 paino-osaa 1-(5-metyylifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 194-196°C.
83 6S004 IR (KBr); 3320, 1735, 1710, 1480, 1420, 1395, 1245 cm-1.
NMR (dg-DMSO): 7,57<s,l H), 7,22(s, leveä,X H), 6,67 ja 6,25(AB-järjestelmä,2 H), 3,65(m,4 H), 2,38 (s,3 H), lask.: C 55,95 H 5,74 N 21,75 löyd.: C 56,0 H 5,8 N 21,3.
25.2.
0 CH --^T^-CH.N-N^^N-COCl 3 0 \_/ 50,0 paino-osaa 1-(5-metyylifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, 84,3 paino-osaa trietyyliamiinia, 84,0 paino-osaa klooritrimetyylisilaania sekä 51, 4 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Uudelleenkiteytettäessä ase-tonitriilistä saadaan 50,7 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 180-186°Cissa.
IR (parafiiniöljy): 1815 cm”1.
25.3. O
Br ^Q^ -CH'N-N'^N-CONH-CH-CONH -i-fS \s i 1 N\/ ' CH3 (il 0 *
l!COONa, H
6,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 2,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia 80 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti. Saadaan 4,2 paino-osaa natrium-6-(D- tC -/l2-okso-3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidat-solidin-l-yyli)-karbonyyliaminoT-fenyyliaseteunido)-penisillanaat-tia, joka hajoaa 210-220°C:ssa.
84 6 5 0 0 4 IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1410 cm'1.
NMR <CD3OD): 7,62(s,lH), 7,35(m,5H), 5,75(d,lH), 6,13 (d,lH), 5,60(s,1H), 5,45(AB,2H), 4,18(s,lH), 3,83(s,leveä,4H), 2,35(s,3H), l,56(s,3H), l,49(s,3H).
25.4.
CH3-/<0^-CH=N-N N-CONH-^H-CONH X—f W ^ /"'f ch2ococh3 4,4 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 2,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia 80 tilavuusosassa 80 prosenttista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.6. mukaisesti. Saadaan 4,4 paino-osaa natrium-7- (D-^-/‘(2-okso-3- (5-metyylifurfurylidee-niamino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia.
IR (KBr): 1760, 1725, 1660, 1600, 1525, 1405, 1225 cm”1.
NMR (CD3OD): 7,70(s,lH), 7,40(m,5H), 6,80(d,lH), 6,20 (d,lH), 5,75(d,lH), 5,68(s,lH), 4,95(m, vaihtuvien protonien signaalipäällekerros-tama), 3,88(s,leveä,4H), 3,45(liuotinpiikin päällekerrostama), 2,35(s,3H), 2,04(s,3H) cT .
85 26.1.
65004
O
A
CH=N-N NH
ch3 (T
14.0 paino-osaa 5-metyyli-3-formyyli~isoksatsolia saatetaan reagoimaan 25,6 paino-osan kanssa l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 100 tilavuusosassa vettä esimerkin 25.1. mukaisesti.
90 minuutin kuluttua sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään vedettömästä asetonitriilistä. Saadaan 12,5 paino-osaa 1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 195-197°C.
IR (parafiiniöljy): 3220, 1695, 1610 cm NMR (CD3OD): 7,65(s,lH), 7,47(s,leveä,1H), 6,53(s,lH), 3,7 (m,4H) , 2,50(s,3H)</\ lask.: C 49,48 H 5,19 N 28,85 löyd.: C 49,6 H 5,2 N 29,2
26.2. O
Λ CH=N-N N-C0C1
Il if w
CH3 qJJ
12.0 paino-osaa 1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metyli-deeniamino)—2-okso-imidatsolidiinia, 21,0 paino-osaa trietyyli-amiinia, 20,8 paino-osaa klooritrimetyylisilaania sekä 12,3 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Saadaan 19,8 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-imidatsolidiinia, sp. 199-203°C. yhdiste sisältää vielä pienen määrän trietyyliamiinihydrokloridia, jota ei tarvitse poistaa, koska se ei häiritse seuraavaa reaktiota.
IR (parafiiniöljy): 1790 cm i 86 6 5004 26.3.
O
JL (R) s -pj- CH=N-N N-CONH-CH-CONH-j—( \/CH3 CH3 O'" W A 3
° COONa, H
16,5 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 9,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyyli-isoksatsol-3-yylimety-lideeniamino)-imidatsolidiinia ja 100 tilavuus-osaa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 1,0 paino-osaa natrium-6- (D-3C-i”(2-okso-3- (5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-imidatsolidin-3-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetcunido)-penisillanaattia.
IR (KBR): 1760, 1730, 1660, 1600, 1525, 1395, 1225 cm”1.
NMR (CD30D/D20): 7,72(s,lH), 7,38(s,5H), 6,62(s,lH), 5,53(s,lH), 5,43(m,2H), 4,13(s,1H), 4,90(m,4H), 2,45(s,3H), 1,53(s,3H), 1,48(s,3H).
26.4.
O
JL S
,-—rr CH=N-N N-CONH-CH-CONH-j— ch il JA v- 30 r h oi ch2ococh3
ϋ* COONa, H
18,1 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 9,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(metyyli-isoksatsol-3-yylimetyli-deeniamino)-imidatsolidiinia 150 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THFsää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla.
Saadaan 2,2 paino-osaa natrium-7-(D-<< -^l2-okso-3-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyy-liamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksy-laattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa.
87 6 6 0 0 4 IR (KBr): 1760, 1730(olka), 1670, 1595, 1395 cm"1.
NMR (CD30D/D20): 7,74(s,1H), 7,38(s,5H), 6,63(s,lH), 5,65(d,lH), 5,50(s,1H), 4,95(vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,90(s,leveä,4H), 3,4(liuotinpiikin päällekerrostama), 2,45(s,3H), 2,05(s,3H)
Esimerkki 27 27.1. _ 0
°2N CH=N-l^SiH
2-(diasetoksimetyyli)-5-nitro-furaania (48,6 paino-osaa) keitetään 15 minuuttia typpiatmos£äärissä seoksessa, jossa on vettä (216 tilavuusosaa) ja väkevää I^SO^ (108 paino-osaa). Sen jälkeen seos jäähdytetään, muodostuneeseen 5-nitro-furfuroliin lisätään eetteriä, ja eetterin poistamisen jälkeen tuote liuotetaan 100 tilavuusosaan metanolia. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 27,5 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 100 tilavuusosassa vettä, 4,5 tunnin kuluttua imusuodatetaan saostunut tuote, pestään vedellä ja kuivataan.
Saanto: 42,1 paino-osaa.
Sp. = 259-260°C (Kofler-kuumapenkki) lask.: C 42,9 H 3,6 N 25,0 O 28,6 löyd.: C 42,8 H 3,7 N 25,2 O 29,.1.
27.2.
,__ 0 jni ^ °2N o^~ CH=N-I^_^i-CO-Cl 8,0 paino-osaa (27,1) saatua tuotetta silyloidaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla ja sen jälkeen sen annetaan reagoida fosgeenin (2,5 tilavuusosassa) kanssa. Saanto: 5,2 paino-osaa.
Sp.= 188-190°C (Kofler). Tuote sisältää vielä hiukan trietyyli-amiini-hydrokloridia, josta suurin osa poistetaan pesemällä di-kloorimetaanilla, mikä ei kuitenkaan häiritse seuraavaa reaktiota.
27.3.
88 66004
_ O
°2^0^CH=N-N^-C0'NH-C»-C0‘NH Ί—fSy CH3 Λ 5 CCX)H ,Na Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihyd-raatin (1,5 paino-osaa) reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-nitrofurfurylideeniamino)-imidatsolidiinin (1,1 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Käsittelyn jälkeen saadaan 0,7 paino-osaa raakaa natriumsuolaa. Tämä suspendoidaan puhdistamista varten veteen , liukenematon aine imusuodatetaan ja kuivataan (1. saanto: 0,3 paino-osaa). Vesipitoiseen seokseen lisätään etyyliasetaattia, tehdään happameksi pH-arvoon 1,5 ja sen jälkeen natriumsuola seostetaan edellä kuvatulla tavalla (2. saanto: 0,2 paino-osaa). Kokonaissaanto: 0,5 paino-osaa natrium-D- oC-(Z2-okso-3-(5-nitrofurfurylideeni-amino)-imidatsoli-din-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä.
β -laktaamipitoisuus (NMR-spektrin ja alkuaineanalyysin mukaan): 44 %. Tuote sisältää lisäksi 44 % avorenkaista β -laktaa-mituotetta (reaktioseos oli seissyt happameksi tekemisen jälkeen pitkähkön ajan 20°C:ssa).
NMR-spektrin analyysin mukaan tuote sisältää mukaanluettuna β -laktaamirenkaan avaamiseen käytetty aine) 4,8 mooliekvivalent-tia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: laskettu: C 42,4 H 4,8 N 13,8 S 4,5 löydetty: C 42,1 H 4,8 N 13,8 S 4,3.
Hajoaa noin 260°C:sta alkaen.
IR-spektri (karbonyyIloksi): 1775(olka), 1745, 1665, 1590 ja 1515 cm ^ (Nujol).
27.4.
89 6 6 00 4 _ o li il A. I») ^ o2n-IL /lch=n-n n-co-nh-ch-co-nh-r i 0 \—f „ A-. CH.-O-CO-CH-, Λ, /-"Y 2 3 ILJ 0
v COONa,H
Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiinidi-hydraatin (4,0 paino-osaa) reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-nitrofurfurylideeni-amino)-imidatsolidiinin (2,5 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla. Tehtäessä tet-rahydrofuraanista erotettu reaktioseos happameksi liukenee vain osa muodostuneesta kefalosporiinista etyyliasetaattiin. Loppuosa saostuu. Molemmista fraktioista saadaan edellä kuvatulla tavalla natriumsuola. Saanto: 2,8 paino-osaa 7- (D- <3C-Y(2-okso-3-^5 -nitro-furfurylideeniaminq7-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fe-nyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo- y natriumia. Sp. = noin 230°C:sta alkaen hajoaa 260°C:seen saakka, mutta ei muodostu kirkasta sulatetta (Kofler-laite). β -laktaami-pitoisuus (määritetty jodometrisesti) 84 %.
NMR-signaalit kohdassa 1,95-2,9(8H), 4,1-4,5(2H), 4,9-5,2(3H), (d 6~DMF: ssä) 6,0 (4H) , 6,6-6,85(2H ja 8,0 ppm/3H) .
IR-spektri (karbonyylialue): 1765(olka), 1725, 1670, 1600 ja 1510 cm"^ (Nujol).
Esimerkki 28 28.1.
O a
CH30-CO-lko/'-CH=N-l^_^IH
Tämä aine saadaan l-amino-2-okso-imidatsolidiinista (1,2 paino-osaa) ja 5-metoksikarbonyyli-furfuraalista (1,8 paino-osaa) 90 6ό004 vesipitoisessa metanolissa (1:1; 12 tilavuusosaa) 20°C:ssa 60 minuutissa. Saanto: 2,7 paino-osaa. Sp. = 88°C:sta alkaen tulee tahmeaksi (Kofler-laite).
28.2.
O
CH,0-C0-llr,iLcH=N-l)'N-CO-C1 3 O
2,6 paino-osaa edellä (29.1.) kuvattua tuotetta silyloidaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla ja annetaan reagoida fosgeenin (0,8 tilavuusosaan) kanssa. Saanto: 1,5 paino-osaa. Sp.= (raaka-tuote sisältää vielä hiukan trietyyliamiinihydrokloridia) hajoaa noin 220°C:ssa (Kofler-laite).
28.3.
OJL (R) S
-CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-i-f \/CH,
J v \ / I * J
—' CH, MJ O 1 J COOH ,Na Tämä penisilliini saadaan 0,87 paino-osasta ampisilliini-trihydraattia antamalla sen reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla 0,65 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metoksikarbonyyli-furfurylideeniamino)-imidatsolidiinia. Saanto: 0,5 paino-osaa natrium-D-o6-(/2-okso-3-(5-metoksikarbonyyli-fur-furylideeniamino)-imidatsolidin-l-yyli7“karbonyyliamino)-bentsyy-lipenisilliiniä. β -laktaamipitoisuus (määritetty jodometrisesti): 80 %.
Sp. = 185-210°C hajoaa (Kofler).
IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1670, 1605 ja 1530 can ^ (Nujol) .
91 66004
Esimerkki 29 29.1.
—I °
C2H50-C0 CH=N-t^'^H
Tämä yhdiste saadaan l-amino-2-imidatsolidiinista (1/3 paino-osaa) ja 5-etoksikarbonyyli-furfuraalista (2,6 paino-osaa) vesipitoisessa metanolissa. Saanto: 3,1 paino-osaa.
Sp. (raakatuote) = 135-138°C (Kofler-laite).
29.2.
c2h5occA!. Jch=n-n^n-co-ci 2,85 paino-osaa edellä (30.1.) kuvattua tuotetta silyloi-daan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla (käyttämällä kuitenkin dioksaania liuottimena), ja sen annetaan reagoida fosgeenin (0,9 tilavuusosae) kanssa. Saanto: 1,1 paino-osaa. Sp. = 230-233°C (Kofler-laite) (raakatuote).
29.3. 0 Π i] S cjj C^O-CO^ n. '-CH^N-ir ^ί-CO-NH-CH-CO-NHη—T \/' 3 25 ^ r Y il o 1 COOH, Na Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihyd-raatin (1,3 paino-osaa) reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-etoksikarbonyyli-furfurylideeniamino)-imidatsolidiinin (1,0 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 0,8 92 6 5004 paino-osaa natrium-D-oC-(/2-okso-3-(5-etoksikarbonyyli-furfuryli-deeniamino)-imidatsolidin-l-yyli/karbonyyliamino)-bentsyylipeni-silliiniä. /^-laktaamipitoisuus (määritetty jodometrisesti): 92 %. (Tuote sisältää lisäksi 6 % -avorenkaista /^-laktaamirengastuo-tetta). Sp. = hajoaa noin 220°C:ssa (Kofler-laite).
IR-spektri (karbonyylialue): 1775-1790, 1740, 1675, 1610 ja 1520-1540 cm'1 (Nujol).
Penisilliini sisältää analyysin ja NMR-spektrin mukaan noin 4,3 mooliekvivalenttia vettä ja 0,16 mooliekvivalenttia natrium- 2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiar-voissa: laskettu: C 46,7 H 5,3 N 11,2 S 4,3 löydetty: C 46,7 H 5,6 N 11,2 S 4,5.
Esimerkki 30 30.1
O
(CH-.) J J \__/ Tämä esituote saadaan antamalla l-amino-2-okso-imidatso-lidiinihydrokloridin (6,9 paino-osaa) reagoida 1-n natriumhydrok-sidissa (50 tilavuusosaa) 4-tert.-butyyli-bentsaldehydin (8,0 paino-osaa) kanssa sekoittamalla 24 tuntia 20°C:ssa. Saostunut tuote kiteytetään asetonitriilistä. Saanto: 5,9 paino-osaa.
Sp. = 208 °C (Kofler-laite).
93 66004 30.2.
O
/=γ_ A
(CH3) 3c\^ ff~~ CH=N“N^_^N-CO-Cl Tämä yhdiste saadaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla edellä (31.1.) kuvatusta tuotteesta (5,5 paino-osaa) silyloimalla se tri-etyylikloorisilaanilla (4,4 paino-osaa) ja antamalla tämän reagoida fosgeenin (2,1 tilavuusosaa) kanssa käyttämällä dioksaania liuottimena. Tuote sisältää lisäksi hiukan trietyyliamiinihydrokloridia. IR-spektri (COC1): 1808 cm-1 (Nujol).
30.3. O
_/=\ (R) s (CH3)3C-/. y-CH=N-fc N-CO-NH-CH-CO-NH-j-^ 3 COOH, Na Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihydraatin (2,2 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(4-tert.-butyyli-bentsalimino)-imidatsolidiinin (katso edellä; 2,0 paino-osaa) kanssa.
Saanto: 2,7 paino-osaa natrium-6-(D-oi-/(2-okso-3-i/4-tert.-butyyli-bentsalimino7-iroidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliamino7-fenyyliasetami-do)-penisillanaattia. /Ä-laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 83 % (penisilliini sisältää noin 10 % avorenkaista /¾-laktaamirengas-tuotetta). Sp. = noin 240°C:ssa tulee tahmeaksi, noin 259°C:ssa muodostaa tumman sulatteen, joka nopeasti hajoamisen johdosta uudelleen jähmettyy.
NMR-signaalit kohdassa<T= 2,15-2,8 (10H), 4,4(lH), 4,4-4,65 (2H), 5,85(1H), 6,3 (leveä,4H) 8,45 (3H), 8,52(3H) ja 8,75 ppm (9H).
NMR-spektristä ilmenee, että tuote sisältää noin 1,8 mooliekvivalent- tia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: laskettu: C 55,1 H 5,8 N 12,4 S 4,7 löydetty: C 55,1 H 5,9 N 12,4 S 4,8 IR-spektri (karbonyylialue): 1772, 1730, 1672, 1610 ja 1515-1530 cm 1 (Nujol).
Esimerkki 31 94 6 6 0 0 4 O ,
(R) S
(T CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH—--S 'S
\-J J-i J- ch2-o-co-ch3 COOH/Na Tämän kefalosporiinin valmistamiseksi annetaan kefaloglysiini-dihydraatin (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-pyri-dyyli-metylideeni-amino)-imidatsolidiinin (0,8 paino-osaa) reagoida esimerkeissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla. Tetrahydrofuraani poistetaan, ja seos tehdään happameksi pH-arvoon 1,5, jolloin vapaa kefa-losporiinihappo saostuu veteen ja etyyliasetaattiin liukenemattomana sakkana (0,8 paino-osaa; sp.: hajoaa noin 200°C:ssa ja 260°C:seen saakka ei muodostu kirkasta sulatetta /Kofler7; IR-huiput kohdissa 1770, 1745, 1675 ja 1520-1550 cm”1 (Nujol).
Tämä happo liuotetaan pieneen määrään dimetyyliformamidia, lisätään 1,3 tilavuusosaa noin 1-molaarista natrium-2-etyyliheksanoaattiliuos-ta metanolipitoisessa eetterissä, ja kefalosporiinin natriumsuola saostetaan eetterillä. Saanto: 0,6 paino-osaa 7-of-/(2-okso-3-,/3-pyri-dyylimetylideeni-amino,/-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliamino7“fenyy-liasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapponatriumia. Sp. - siveltäessä hienoksijauhettua ainetta Kofler-laitteeseen se sulaa kirkkaana 242°C:ssa ja heti senjälkeen hajoaa ja jähmettyy; mitään sulatetta ei saada 260°C:seen saakka.
IR-spektri (karbonyylialue): 1770(olka), 1760, 1730, 1670, 1605 ja 1530-50 cm 1 (Nujol).
NMR-spektrin mukaan tuote sisältää aina noin 5,5 mooliekvivalenttia vettä ja 0,26 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia.
Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: 95 05004 laskettu: C 45,9 H 5,2 N 12,5 löydetty: C 45,9 H 5,3 N 12,4 β -laktaamipitoisuus: (jodometrisesti määrätty) 82 %.
Esimerkki 32
O H H
CH=N-tf^N-CONH-CH-CONH .
0 o' NY" ch2oh
COOQ
Q = H,Na 11,0 paino-osaa 7-(D-<x,-amino-fenyyliasetamido)-3-hydroksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-furfurylideeniamino-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saanto 6,9 paino-osaa natrium-7-(D-ct6-/~(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaming7-fenyyliasetamido)-3-hydrok-simetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa. NMR(CD3OD): 7,80(s,lH), 7,70(s,lH), 6,97(g,1H), 5,75(d,lH), 5,63(s,1H), 5,37(vaihtuvien protonien päällekerrostama), 4,40(s,2H), 3,95(s,leveä,4H), C-2-protonit ovat liuotinpiikin Κςβ) päällekerrostamat.
Esimerkki 33 96 66004
O
/Γ'Λ Jk (R) H -H ch3 ^ 0^- CH=N-N" Ti-CONH-CH-CONH-f—Y S 1 N -t v7 Ϊ JA^X c„2-s-ils.V.
(I I 0 1 COOQ q = H,Na 7*5 paino-osaa 7-(D-o£-amino-fenyyliasetamido)-3-Zl3-me-tyylitiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF;ää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsoli-diinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 5,2 paino-osaa natrium-7-(D-<*,-l(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-amino7“fenyyliasetamido)-3-/l3-metyyli-tiadiatsol-5-yyli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 210-215°C:ssa. IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1595, 1525, 1475, 1410, 1275, 1230 cm”1.
NMR (CD3OD): 7,70(s,lH), 7,64(d,lH), 7,33(m,5H), 6,86 (d,lH), 6,50(dd,lH), 5,65(d,lH), 5,55 (s,lH), 4,90(d,lH), 4,90(d,lH), 4,02(pseudo-q,2H), 3,85(s,leveä,4H), 3,4(liuotinpiikin päälle-kerrostama) , 2,52 (s ,3H) </*.
Esimerkki 34 97 65004
O H H
// \ ^R) ' r S
Xn>-CH=N-N fi-CONH-CH-CONH t-^ % „
w A „ίγ=ν,ζϊ u A
Q = H,Na 5,0 paino-osaa 7-(D-A6-amino-fenyyliasetamido)-3-,£(l-me-tyyli-tetratsol-5-yyli) -tiometyyliy-kef-3-ein-4-karboksYylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THFsää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsoli-diinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 3,2 paino-osaa natri\im-7-(D-c<-/’(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-/"(l-*metyyli-tetratsol-5-yyli) -tiometyyli_7-kef- 3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa.
IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1610, 1520, 1475, 1410, 1230 cm"1.
NMR (CD3OD): 7,73(s,lH), 7,63(d,lH), 7,38(m,5H), 6,88(d,lH), 6,54(g,1H), 5,67(d,lH), 5,56(s,1H), 4,9(vaihtuvien protonien päällekerrostama), 4,32(s,2H), 3,95 (s,3H), 3,85(s,leveä,4H), 3,45 (liuotin-piikin päällekerrostama) </’.
98 6 60 0 4
Esimerkki 35 O
_ (R) H H
^0^οη=ν-ι6^-€Ονη-οη-οονηΛ-^' s-| N _ „ '' n'n^nCH9-S-^s"'*~CF- Q 0 | 2 S 3
COOQ
Q = H,Na 8,0 paino-osaa 7- (D-oG-araino-fenyyliasetamido) -3-/.5 (5-tri-fluori-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furfuryli-deeniamino-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 7,8 paino-osaa natrium-7- (D-<?0-/1(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-/l5-trifluori-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli7~kef-3-em-4-karbok-sylaattia, joka hajoaa 220°C:ssa ja jonka /i’-laktaamipitoisuus on 75 %.
IR (parafiiniöljy) karbonyylialue: 1765, 1720, 1660, 1600, 1530 cnf1.
Claims (3)
- 99 66004 Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineina käytettävien kaavan I mukaisten -lak-taamiantibioottien valmistamiseksi, O I· O O H H Il * Il M Z-CH=N-N N-C-NH-CH-C-NH-C-C -v I i 1 il' (I) CH~_CH~ B I I Y ^ * C- </ jossa kaavassa Y on ryhmä CH_ -C CH- I 3 COOH tai ryhmä 1 i*2 C-CH-T ^ 2 -c I COOH jossa T on vety, hydroksyyli, -OCOCH3, N Q“CH3 n-m N-N Il '1 3 II tl n M -S-C N , -S-C N tai -S-C C-CF,, N>/ 3 ch3 B on fenyyli, p-hydroksyylifenyyli tai sykloheksadienyyli, ja Z on fenyyli, o-, m- tai p-kloorifenyyli, m, p-dikloorifenyyli, p-bromifenyyli, o- tai p-fluorifenyyli, p-nitrofenyyli, p-syanofenyyli, p-metoksifenyyli, 2-tienyyli, 2-(5-klooritienyyli), 2-(4-bromitienyy- li), 2-furyyli, 2-(5-kloorifuryyli), 2-(5-bromifuryyli), 2-(5-met- yylifuryyli), 2-(5-nitrofuryyli), 3-pyridyyli, m- tai p-tolyyli tai 100 6 6004 Q-CH.CH-. (CH3'3C-Yy- ' CHjO-Col^^ JL , fi i] P I CH3"CO"°"CH2~L^0 ' C2H5"0“C0'\0 ^ tai CH —L S ch3—V 0 / , jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kiraliteet-* tikeskuksen C-atomin suhteen molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfi-guraatioissa sekä niistä saatavien diastereomeerien seoksina ja jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä erilaisissa hydraattimuodoissa, ja näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisten yhdisteiden, O H H * Il II H-N-CH-C-NH-C-C -v.
- 2 I | I Λ (II) B liv jossa kaavassa Y ja B merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden suolojen annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, 101 6 5004 o c 0 /cx il Z-CH-N-N N-C-W |TTT| I I UII) CH2—CH2 jossa kaavassa Z merkitsee samaa kuin edellä ja W on halogeeni, atsi-di tai muu nukleofuginen poistuva ryhmä, liuottimen ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötilassa noin -20 - +50°C ja saadut β -laktaami-antibiootit mahdollisesti muutetaan ei-myrkylli-siksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen tai saaduista suoloista haluttaessa valmistetaan vapaita happoja. 102 Förfarande för framställning av β -laktamantibiotika med for- meln I användbara säsom läkemedel, 65004 O Il O O H H / \ H * n M Z-CH=N-N N-C-NH-CH-C-NH-C-C Il I | I Y (I) CH—CH β C-N^ // O i vilken formeln Y är en grupp -S . ch3 -C CH- I
- 3 COOH eller en grupp fH2 y:-CH2T -c COOH väri T är väte, hydroxyl, -OCOCH3, p —fi-CH3 J.— f in _c_c n ' -S-C N eller -S-C C-CF.,, V 3 CH3 B är fenyl, p-hydroxifenyl eller cyklohexadienyl, ooh Z är fenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, m, p-diklorfenyl, p-bromfenyl, o- eller p-fluor-fenyl, p-nitrofenyl, p-cyanofenyl, p-metoxifenyl, 2-tienyl, 2-(5-klor-tienyl), 2-(4-(bromtienyl), 2-furyl, 2-(5-klorfuryl), 2-(5-bromfuryl), 103 6 6 0 0 4 2-(5-metylfuryl), 2-(5-nitrofuryl), 3-pyridyl, m- eller p-tolyl eller CH3OOC-^)- , CH3-S02_Q^ , (CH3)3G~^ ' CH30-O)4v<)i- , CH -C0-0-CH_ — ·! J — ' C2H5~°"CO"^\ eller J 2 ο υ j if CH3-^0-N ' varvid dessa föreningar med formeln I med avseende pä kiralitetscent-* rumets C-atom kan föreligga i de bäda möjliga R- och S-konfiguratio-nerna samt som blandningar av de ur desanuna resulterande diastereome-rerna, och varvid dessa föreningar med formeln I även kan föreligga i olika hydratformer; och av de icke-toxiska, farmaceutiskt godtagba-ra salterna av dessa föreningar med formeln I, kännetecknat därav, att man omsätter föreningar med formeln II: O H H * II M H N-CH-C-NH-C-C'v B I I 7 Ui) B C-N / 0 väri Y och B har ovan angivna betydelse, eller deras salter, med föreningar med formeln III:
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2456307 | 1974-11-28 | ||
| DE19742456307 DE2456307A1 (de) | 1974-11-28 | 1974-11-28 | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2512998 | 1975-03-25 | ||
| DE19752512998 DE2512998A1 (de) | 1975-03-25 | 1975-03-25 | Beta-lactam-antibiotica, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19752525541 DE2525541C2 (de) | 1975-06-07 | 1975-06-07 | β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
| DE2525541 | 1975-06-07 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI753333A7 FI753333A7 (fi) | 1976-05-29 |
| FI66004B FI66004B (fi) | 1984-04-30 |
| FI66004C true FI66004C (fi) | 1984-08-10 |
Family
ID=27186174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI753333A FI66004C (fi) | 1974-11-28 | 1975-11-26 | Foerfarande foer framstaellning av beta-laktamantibiotika anvaendbara saosom laekemedel |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4147693A (fi) |
| JP (2) | JPS5182286A (fi) |
| AR (1) | AR210103A1 (fi) |
| AT (1) | AT342196B (fi) |
| AU (1) | AU499337B2 (fi) |
| CA (1) | CA1064020A (fi) |
| CH (1) | CH623326A5 (fi) |
| DD (1) | DD124736A5 (fi) |
| DK (1) | DK535675A (fi) |
| ES (1) | ES443008A1 (fi) |
| FI (1) | FI66004C (fi) |
| FR (1) | FR2292471A1 (fi) |
| GB (1) | GB1486349A (fi) |
| HK (1) | HK19678A (fi) |
| IE (1) | IE43813B1 (fi) |
| IL (1) | IL48538A (fi) |
| LU (1) | LU73873A1 (fi) |
| NL (1) | NL7513746A (fi) |
| NO (1) | NO753818L (fi) |
| NZ (1) | NZ179347A (fi) |
| RO (1) | RO68146A (fi) |
| SE (1) | SE434513B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4061861A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-06 | Eli Lilly And Company | 7-[α-(2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-amino)arylacetamido]cephalosporins |
| JPS5326143A (en) * | 1976-08-24 | 1978-03-10 | Oki Electric Ind Co Ltd | Coupling method for op tical fiber |
| JPS5331690A (en) * | 1976-09-01 | 1978-03-25 | Shionogi & Co Ltd | Oxadithiacephalosporins |
| GB1584400A (en) * | 1976-12-24 | 1981-02-11 | Bayer Ag | (2-oxo-imidazoliden-1-yl(carbonylamino)-acetamido-cephalosporins and penicillins |
| DE2732283A1 (de) * | 1977-07-16 | 1979-01-25 | Bayer Ag | Beta-lactam-verbindungen |
| JPS5616489A (en) * | 1979-07-20 | 1981-02-17 | Ajinomoto Co Inc | Imidazolecarboxylic acid derivative |
| US4386199A (en) * | 1980-01-03 | 1983-05-31 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Cephalosporins having an imino substituted piperazindioncarbonylamino acyl sidechain |
| US4436904A (en) * | 1981-02-14 | 1984-03-13 | Kanto Ishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporins |
| DE3137038A1 (de) | 1981-09-17 | 1983-03-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Ss-lactam antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB8318846D0 (en) * | 1983-07-12 | 1983-08-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Prophylactic/therapeutic agent against fish diseases |
| CN103360321B (zh) * | 2012-04-05 | 2016-09-21 | 北京勤邦生物技术有限公司 | 呋喃妥因代谢物半抗原及其制备方法和应用 |
| CN111995663B (zh) * | 2020-09-02 | 2023-07-28 | 重庆大学 | 一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-（1-7）多肽类似物 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3974140A (en) * | 1970-05-25 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| US3980792A (en) * | 1970-05-25 | 1976-09-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| US3939149A (en) * | 1970-05-25 | 1976-02-17 | Bayer Aktiengesellschaft | Ureidoacetamido-penicillins |
| CH571524A5 (fi) * | 1970-05-25 | 1976-01-15 | Bayer Ag | |
| CH562249A5 (fi) * | 1970-05-25 | 1975-05-30 | Bayer Ag | |
| US3732332A (en) * | 1970-10-16 | 1973-05-08 | Allied Chem | Production of low molecular weight polyanhydrides and epoxy compositions derived therefrom |
| BE790441A (fr) * | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | Nouvelles penicillines, leur procede de preparation et medicament les contenant |
| US3972870A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-03 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3974141A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3974142A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3983105A (en) * | 1971-10-23 | 1976-09-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| US3978056A (en) * | 1971-10-23 | 1976-08-31 | Bayer Aktiengesellschaft | Penicillins |
| NL175419C (nl) * | 1971-10-23 | 1984-11-01 | Bayer Ag | Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten. |
| DE2354219A1 (de) * | 1973-10-30 | 1975-05-07 | Bayer Ag | Beta-lactam-antibiotica, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1975
- 1975-10-28 GB GB44296/75A patent/GB1486349A/en not_active Expired
- 1975-11-13 US US05/631,515 patent/US4147693A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-14 NO NO753818A patent/NO753818L/no unknown
- 1975-11-18 CA CA239,913A patent/CA1064020A/en not_active Expired
- 1975-11-24 CH CH1523375A patent/CH623326A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-25 NZ NZ179347A patent/NZ179347A/xx unknown
- 1975-11-25 NL NL7513746A patent/NL7513746A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-11-25 IL IL48538A patent/IL48538A/xx unknown
- 1975-11-26 JP JP50140877A patent/JPS5182286A/ja active Granted
- 1975-11-26 JP JP50140878A patent/JPS6043332B2/ja not_active Expired
- 1975-11-26 RO RO7584030A patent/RO68146A/ro unknown
- 1975-11-26 FI FI753333A patent/FI66004C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-11-26 ES ES443008A patent/ES443008A1/es not_active Expired
- 1975-11-26 DD DD189709A patent/DD124736A5/xx unknown
- 1975-11-26 LU LU73873A patent/LU73873A1/xx unknown
- 1975-11-27 SE SE7513378A patent/SE434513B/xx unknown
- 1975-11-27 IE IE2588/75A patent/IE43813B1/en unknown
- 1975-11-27 DK DK535675A patent/DK535675A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-11-28 AT AT907275A patent/AT342196B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-28 AU AU87085/75A patent/AU499337B2/en not_active Expired
- 1975-11-28 AR AR261391A patent/AR210103A1/es active
- 1975-11-28 FR FR7536543A patent/FR2292471A1/fr active Granted
-
1978
- 1978-04-13 HK HK196/78A patent/HK19678A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL48538A0 (en) | 1976-01-30 |
| ES443008A1 (es) | 1977-05-01 |
| NZ179347A (en) | 1978-04-28 |
| CH623326A5 (fi) | 1981-05-29 |
| AU499337B2 (en) | 1979-04-12 |
| NO753818L (fi) | 1976-05-31 |
| JPS5182286A (en) | 1976-07-19 |
| JPS5176438A (fi) | 1976-07-02 |
| HK19678A (en) | 1978-04-20 |
| LU73873A1 (fi) | 1976-09-06 |
| US4147693A (en) | 1979-04-03 |
| DD124736A5 (fi) | 1977-03-09 |
| ATA907275A (de) | 1977-07-15 |
| IE43813B1 (en) | 1981-06-03 |
| CA1064020A (en) | 1979-10-09 |
| FR2292471B1 (fi) | 1981-12-31 |
| JPS6043332B2 (ja) | 1985-09-27 |
| GB1486349A (en) | 1977-09-21 |
| SE7513378L (sv) | 1976-05-31 |
| IE43813L (en) | 1976-05-28 |
| SE434513B (sv) | 1984-07-30 |
| FI66004B (fi) | 1984-04-30 |
| RO68146A (ro) | 1980-04-15 |
| JPS6114151B2 (fi) | 1986-04-17 |
| AT342196B (de) | 1978-03-28 |
| DK535675A (da) | 1976-05-29 |
| AU8708575A (en) | 1977-06-02 |
| FR2292471A1 (fr) | 1976-06-25 |
| FI753333A7 (fi) | 1976-05-29 |
| AR210103A1 (es) | 1977-06-30 |
| NL7513746A (nl) | 1976-06-01 |
| IL48538A (en) | 1979-07-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75825B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika. | |
| EP0189287B1 (en) | Novel b-lactam antibiotics | |
| FI66004C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av beta-laktamantibiotika anvaendbara saosom laekemedel | |
| DE2461478A1 (de) | Neue 7-(thiazolin-4-yl-acetamido)- cephalosporinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| CA1103237A (en) | Unsaturated derivatives of 7-acylamido-3-cephem-4- carboxylic acid and process for their preparation | |
| HU193750B (en) | Process for preparing 7-/2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-imino-acetamido/-3-/3-(quaternary-ammonio)-1-propen-1-yl/-ceph-3-em-4-carboxylates and pharmaceutics comprising such active substances | |
| CA1135687A (en) | .beta.-LACTAM ANTIBIOTICS, THEIR PRODUCTION, AND THEIR MEDICINAL USE | |
| EP0000392B1 (de) | Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate | |
| US3813388A (en) | 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-,2-thienyl-and 3-thienyl-acetamido))-3-(s-(2-methyl-1,2,3-triazole-4-yl)thiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| DE2222434A1 (de) | Antibakterielles Mittel und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| US3757015A (en) | Oxylic acids 7-(d-(alpha-amino-alpha-phenyl-, 2 - thienyl- and 3-thienyl-acetamido) - 3 - (s-(2-methyltetrazole - 5-yl)thiomethyl) - 3 - -cephem-4-carb | |
| US3960849A (en) | Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins | |
| CH633802A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer beta-lactam-antibiotica. | |
| US4143039A (en) | Antibacterial 3-(5-tetrazolyl)penam compounds | |
| US4224442A (en) | 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics | |
| DE2140498A1 (de) | Synthetische Cephalosporine und Ver fahren zu deren Herstellung | |
| CA1050010A (en) | Process for preparing-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-a3-cephem compounds | |
| US3823141A (en) | 7-(o-aminomethyl-p-hydroxy-phenylacetamido)-3-(3-hydroxy-pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| DE2525541C2 (de) | &beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel | |
| DE2309135C2 (de) | Cephalosporine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPS5852996B2 (ja) | β−ラクタム及び抗バクテリア剤 | |
| KR810000186B1 (ko) | β-락탐 항생물질의 제조방법 | |
| GB2065098A (en) | N-substituted Thiazolyl Derivatives of 7-amino- cephalosporanic Acid | |
| Koh et al. | Synthetic beta-Lactam Antibiotics I. Synthesis and Antibacterial Activity of 7-Amino-3-[1-(halo-substituted phenyl)-1H-tetrazole-5-yl] thiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acids | |
| PL101400B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych ureidocefalosporyn |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT |