FI66004C - Foerfarande foer framstaellning av beta-laktamantibiotika anvaendbara saosom laekemedel - Google Patents

Description

I „ ΤΊ r_, KUULUTUSJULKAISU ssr\r\A

jSfi Β UTL.AGG NI NG-SSKRIET—-6AQ O 4 «gjg C (45) Patentti cyrnr.r tty 10 03 1934 (51) Kuitata.3 C 07 D *»99/64, 501/20 SUOMI —FINLAND (21) ΡκμηΜμμ — humMeMni 753333 (22) H»k*mtapihfi—AmBknl«»g»d*f 26.11.75 (^0 (23) AlkupUvi—Glttl(h«t»di| 26 || 75 (41) Tullut JulkiMfcsI — ftllvtt offmtllg 29 Q5 7^

Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nihtivtkepuon μ kueUiHwhun pwn.— ,n 0,

Patent· och registerstyralsen AmNcm uttefd odi utUkrtftm pubMnrad 30.01*. oh (32)(33)(31) Pyr4*«y «ua*m» tftH pcterk« 28.11.74 25.O3.75, Ο7.Ο6.75 Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2456307.3, P 2512998.0, P 2525541.8 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Hans-Bodo König, Wuppertal-Elberfeld, Karl Georg Metzger, Wuppertal--Elberfeld, Michael Preiss, Wuppertal-Elberfeld, Wilfried Schröck, Wuppertal-Elberfeld, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(OE) (74) Oy Kolster Ab (54) Menetelmä lääkeaineina käytettävien laktaamiantibioottien valmistamiseksi - Förfarande för framstälIning av β-laktamantibiotika använd-bara säsom läkemedel

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käytettävien kaavan I mukaisten p -laktaamiantibioottien valmistamiseksi, ° ° ” z-ch=n-n' N-C-NH-CH-C-NH-C-C -n.

i I B i \ J

CK2— CH2 f-K'' o jossa kaavassa Y on ryhmä -S CH,

\ / 3 C

/ \

-C CH

7 3

. . COOK

tai 65004 2

ryhmä -S

fH2 ^C-CH T -c' i

COOH

jossa T on vety, hydroksyyli, -OCOCH^,

N —C-CH, N--N N N

II H 3 II II tai il II

-S-C N , -S-C N -S-C r V V' Ns'P 3 ' ch3 B on fenyyli, p-hydroksifenyyli tai sykloheksadienyyli, ja Z on fenyyli, o-, m- tai p-kloorifenyyli, m, p-dikloorifenyyli, p-bro-mifenyyli, o-, tai p-fluorifenyyli, p-nitrofenyyli, p-syanofenyy-li, p-metoksifenyyli, 2-tienyyli, 2-(5-klooritienyyli), 2—(4— bromitienyyli), 2-furyyli, 2-(5-kloorifuryyli), 2-(5-bromifuryyli), 2-(5-metyylifuryyli), 2-(5-nitrofuryyli), 3-pyridyyli, m- tai p-tolyyli tai Q-CB.H-, CH3OOC-^^>- , CH3-S02 ~ , (CH3»3-C - ς ' V > CH3°-C0 -1J-- ' f ii n CHo-C0-0-CHo 1 s— , Ο,Η,-Ο-ΟΤ'ν. , — tai

3 2 0 2 5 O

CH3 V o.N , 6 '5 O O 4 3 jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kiraliteet-tikeskuksen ^-atomin suhteen molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfi-guraatioissa sekä niistä saatavien diastereomeerien seoksina, ja jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä erilaisissa hydraattimuodoissa, ja näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II mukaisten yhdisteiden,

0 H H

x H il

H0N-CH-C-NH-C-(r~N

2 I n / (II) B .j€-N__' O'' jossa kaavassa Y ja B merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden suolojen annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa,

O

n

X. O

/ \ » Z-CH=N-N N-C-W (III)

1 I

CH2-CH2 jossa kaavassa Z merkitsee samaa kuin edellä ja W on halogeeni, atsi-di tai muu nukleofuginen poistuva ryhmä, liuottimen ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötiloissa noin -20 - +50°c ja saadut /3-laktaami-antibiootit mahdollisesti muutetaan ei-myrkyl-lisiksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen tai saaduista suoloista haluttaessa valmistetaan vapaita happoja.

Yllättäen keksinnön mukaisilla yhdisteillä on havaittu olevan huomattavasti suurempi ja ennenkaikkea laajempi bakteereiden vastainen vaikutus, so. vaikutus useampia bakteerilajeja vastaan gram-nega-tiivisella alueella kuin esim. tekniikan tasosta tunnetuilla /J-lak-taami-antibiooteilla.

Mikäli käytetään esim. D-ef-aminobentsyylipenisilliiniä ja l-kloorikarbonyyli-3-bentsylideeni-imino-imidatsolidiini-2-onia lähtöaineena, voi reaktio tapahtua seuraavan reaktiokaavion mukaan: 66004 4

t v (®) g qjj r-----t CO

<^^>-CH-CO-NH-j-y \ / 3 + ^J)-£H=N-l5^N-CO-Cl NH2 J-CH3 COOh

Tetrahydrofuraani/H20

0-20°C

pH = 6,5-7,5 > * (R) /==\ 4 s CH,

^ CH=N-N_y'J-CO-NH-CH-CO-NH--J

Λ Λ-γν

COOH

Erikoisen edullisia ovat sellaiset keksinnön mukaiset yhdis-* teet, joissa C on D- = R-konfiguraatiossa.

Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden kaikki kidemuodot ja hydraattimuodot ja niiden suolat ovat vastaavalla tavalla antibaktee-risesti tehokkaita.

Halogeeni W on fluori, kloori tai bromi, edullisesti bromi tai kloori, erikoisesti kloori.

Nukleofugisilla poistuvilla ryhmillä W:n määrittelyssä ymmärretään kaikkia tavanomaisia orgaanisissa kemiassa käytettyjä nukleo-fugisia ryhmiä ja ennenkaikkea niitä, jotka on kuvattu julkaisussa Angewandte Chemie, 81 (1969), sivu 543.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkylliset, farmaseuttisesti siedettävät suolat ovat näiden yhdisteiden suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten emästen kanssa happamessa karboksyyliryhmässä tai happamissa karboksyyli- ja sulfonihapporyhmissä. Emäksinä voidaan käyttää kaikkia farmaseuttisessa kemiassa, erikoisesti antibioottien kemiassa tavanomaisesti käytettyjä emäksiä. Epäorgaanisis- 5 65004 ta emäksistä mainittakoon esimerkkeinä alkali- ja maa-alkalimetalli-hydroksidit, alkali- ja maa-alkalimetallikarbonaatit ja alkalime-tallivetykarbonaatit, kuten natrium- ja kaliumhydroksidi, kalsium-ja magnesiumhydroksidi, natrium- ja kaliumkarbonaatti, kalsiumkar-bonaatti, natrium- ja kaliumvetykarbonaatti, aluminiumhydroksidi ja ammoniumhydroksidi. Orgaanisina amiineina voidaan käyttää primäärisiä, sekundäärisiä ja tertiäärisiä alifaattisia amiineja samoin kuin heterosyklisiä amiineja. Esimerkkeinä mainittakoon: di- ja tri-alem-pi-alkyyliamiini, esim. dietyyliamiini, trietyyliamiini, tri-/^-hydroksietyyliamiini, prokaiini, dibentsyyliamiini, Ν,Ν'-dibentsyyli-etyleenidiamiini, N-bentsyyli- β -fenyyli-etyyliamiini, N-metyyli-ja. N-etyylimorfOliini, 1-efenamiini , dehydroabietyyliamiini, N,N'-dehydroabietyylietyleenidiamiini, N-alempi-alkyyli-piperidiini.

Myös niin kutsuttuja emäksisiä aminohappoja, kuten lysiiniä tai arginiinia voidaan edullisesti käyttää emäksinä. Erikoisen edullisia suoloja ovat natriumsuolat.

Lähtöaineena käytetyt yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, tai niitä voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä.

Yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden kaikki kidemuodot, hydraattimuodot ja suolat ovat sopivia lähtöaineeksi keksinnön mukaista menetelmää varten.

Esimerkkeinä mainittakoon: 06 -aminobentsyylipenisilliini, >C -amino-p-hydroksibentsyylipenisilliini, 06 -amino-p-metyylibents-yylipenisilliini, (?C -amino-p-klooribentsyylipenisilliini , 6-/2-amino-2-(1,4-sykloheksadien-l-yyli)-asetamidq7-penisillaanihappo, 7-(i<. -amino-fenyyli-asetamido)-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksyyli-happo/ 7- (.χ -amino-fenyyli-asetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4-karboksyylihappo.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden suoloina voidaan edullisesti käyttää sellaisten emäksien muodostamia suoloja, jotka ovat sopivia muodostamaan suoloja kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa. Erikoisen edullisia ovat natriumsuolat.

Lähtöaineina käytetyt yleisen kaavan III mukaiset yhdisteet saadaan tunnettujen menetelmien mukaan. Ne voidaan esim. valmistaa seuraavalla tavalla (vertaa myös J.A.C.S. 78 (1956) 5349): 66004 6 ✓c<k nh ^NaNO*/H(+) /CO\ Q«N-N^ |zn/H(+^ xCO\

HaN-N NH

\_I

Ο-™ I

/nr\ x C(N

Q-ch.n-n^mh I C1-S1(CHj)j/N(C,H, )i /=\ / COn ^^)-CH=N-N_^N-Si(CH5 )3 jcoci,

/=\ ✓ CON

^^-CH=N-N_N-CO-C1 7 6ΰ004

Kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa W on atsidi, saadaan tavanomaisella tavalla esim. vastaavista yhdisteistä III, joissa W on halogeeni, antamalla niiden reagoida esim. alkaliatsidien kanssa.

Väliaineina voidaan keksinnön mukaisessa menetelmässä käyttää vettä samoin kuin kaikkia inerttejä orgaanisia liuottimia, edullisesti sellaisia, jotka sekoittuvat veden kanssa. Näihin kuuluvat ennenkaikkea alemmat dialkyyliketonit, esim. asetoni, metyylietyyliketonit, sykliset eetterit, esim. tetrahydrofuraani ja dioksaani, nitriili, esim. asetonitriili, alemmat dialkyyliformamidit, esim. dimetyyliform-amidi, alemmat alkyylialkoholit, esim. etanoli ja isopropanoli, samoin kuin dimetyylisulfoksidi. Näitä liuottimia voidaan käyttää myös seoksina samoin kuin seoksina joko pelkästään veden tai sekä veden että muiden liuottimien kanssa. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan myös suorittaa (a) yksinomaan veden, (b) yksinomaan yhden tai useamman orgaanisen liuottimen tai (c) veden ja yhden tai useamman orgaanisen liuottimen läsnäollessa. Mikäli veden läsnäolosta johtuen on mahdollista mitata pH keksinnön mukaisen reaktion aikana, pidetään reaktioseoksen pH lisäämällä emästä tai käyttämällä puskuriseoksia edullisesti alueella 6,5-7,5. Keksinnön mukainen menetelmä voidaan myös kuitenkin suorittaa erittäin hyvin muilla pH-alueilla, esim.

4,5-9,0 tai 2,0-4,5. Edelleen on mahdollista suorittaa reaktio veden kanssa sekoittumattomassa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa lisäämällä orgaanista emästä, edullisesti alempialkyyli-amiinia, esim. trietyyli-amiinia, dietyyliamiinia tai syklistä emästä, esim. N-etyylipiperi-diiniä. Edelleen reaktio voidaan suorittaa veden ja veden kanssa se-koittumattoman liuottimen, kuten esim. alempi-alkyyli-eetterin, kuten dietyylieetterin, halogenoidun hiilivedyn, kuten kloroformin ja mety-leenikloridin, rikkihiilivedyn, isobutyylimetyyliketonin, esterin, kuten etikkahappoetyyliesterin, aromaattisen hiilivedyn, kuten bent-seenin seoksessa, jolloin on tarkoituksenmukaista sekoittaa voimakkaasti ja pitää pH-arvo lisäämällä emästä tai käyttämällä tavanomaisia puskuriliuoksia, esim. fosfaatti-, asetaatti- tai sitraattipus-kuria, alueella 4,5-9,0 tai esim. 2,0-4,5. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös pelkästään vedessä ilman orgaanista liuotinta orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen läsnäollessa tai lisäämällä tavanomaisia puskuriaineita.

Happoa sitovana aineena tulevat kysymykseen kaikki antibioottien kemiassa tavanomaisesti käytetyt haponsitojät. Näihin kuuluvat 8 66004 epäorgaaniset emäkset ja orgaaniset emäkset, jotka esim. eteerisen esteen johdosta ovat vaikeasti asyloituvia. Esimerkkejä epäorgaanisista emäksistä ovat natrium- ja kaliumhydroksidi. Orgaanisina emäksinä tulevat kysymykseen käytännöllisesti katsoen kaikki asyloitumat-tomat tai vaikeasti asyloituvat avoketjuiset tai asykliset amiinit ja myös heteroaromaattiset emäkset. Emäksinä mainittakoon esim. ter-tiääriset amiinit, edullisesti alerapi-alkyyliamiini, esim. trietyyli-amiini ja/tai sykliset emäkset, esim. pyridiini, samoin kuin vaikeasti asyloituva sekundäärinen amiini disykloheksyyliamiini.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä on emäksen lisäys ainoastaan silloin tarpeellista, kun reaktion aikana muodostuu happamia yhdisteitä, esim. silloin kun W on halogeeni tai atsidi.

Reaktiolämpötila voi vaihdella laajalla alueella. Yleensä työskennellään lämpötilassa noin -20 - +50°C, edullisesti 0-20°C.

Kuten useimmissa kemiallisissa reaktioissa, voidaan periaatteessa käyttää myös korkeampaa tai matalampaa lämpötilaa.

Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa, mutta myös alennetussa tai korotetussa paineessa. Yleensä työskennellään normaali-paineessa.

Toteutettaessa keksinnön mukainen menetelmä voidaan reaktio-kaavan II ja III mukaisten reaktiokomponenttien määriä vaihdella laajoissa rajoissa ilman, että vaikutetaan haitallisesti tulokseen. Lähtöaineet voidaan esim. saattaa reaktioon ekvimolekulaarisissa määrissä. Kuitenkin on tarkoituksenmukaista käyttää toista reaktio-komponenttia ylimäärin halutun penisilliinin puhdistamisen ja puhtaana saamisen helpottamiseksi ja saannon parantamiseksi.

Esim. yleisen kaavan I mukaista reaktiokomponenttia voidaan lisätä ylimääräin 0,1-0,3 mooliekvivalenttia, jolloin yleisen kaavan III mukainen reaktiokomponentti hajoaa vähemmän vesipitoisessa liuo-tinseoksessa. Yleisen kaavan II mukaisen reaktiokomponentin ylimäärä voidaan helposti poistaa johtuen sen hyvästä liukoisuudesta vesipitoisiin mineraalihappoihin käsiteltäessä reaktioseosta.

Toisaalta voidaan myös käyttää kaavan III mukaisen reaktio-komponentin ylimäärää, esim. 0,1-1,0 mooliekvivalentin ylimäärää. Tällöin saadaan yleisen kaavan II mukainen reaktiokomponentti paremmin käytetyksi hyödyksi ja sivureaktiona vesipitoisissa liuotti-missa tapahtuva yleisen kaavan III mukaisen reaktiokomponentin hajoaminen kompensoituu. Koska ylimäärin lisätyt yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet vedessä nopeasti muuttuvat neutraaleiksi typpipitoisiksi 66004 9 heterorenkaiksi, jotka voidaan helposti poistaa, vaikutetaan tällä tavoin antibioottien puhtauteen.

Mahdollisesti käytettyjen emäksien määrä riippuu esim. siitä, säädetäänkö pH:ta vai ei. Mikäli ei suoriteta pH-mittausta ja säätöä, lisätään edullisesti 2-mooliekvivalenttia emästä.

Reaktioerien edelleenkäsittely keksinnön mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi tapahtuu kauttaaltaan yleisesti tunnetulla tavalla. Myöskin keksinnön mukaisten yhdisteiden erottaminen ja puhdistaminen samoin kuin vapaiden happojen vapauttaminen suoloista tai vapaiden happojen muuttaminen suoloiksi suoritetaan orgaanisessa kemiassa tavanomaisten menetelmien avulla.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet ovat vapaina happoina sekä kiteisinä että amorfisina ja myös vedettöminä sekä erilaisissa hydraat-timuodoissa samalla tavalla antibakteerisesti tehokkaita. Samoin ovat yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet suoloina, esim. natriumsuoloina sekä kiteisinä että amorfisina ja samoin vedettöminä kuin vesipitoisina, esim. hydraatteina samalla tavalla antibakteerisesti tehokkaita.

Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on pienen myrkyllisyyden ohella voimakas ja laaja mikrobienvastainen vaikutus. Nämä ominaisuudet mahdollistavat niiden käytön kemoterapeuttisina aineina lääketieteessä.

Keksinnön mukaiset aineet ovat tehokkaita hyvin monia mikro-organismeja vastaan. Niiden avulla voidaan torjua gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereja ja muita mikro-organismeja sekä estää ja parantaa niiden aiheuttamia sairauksia.

Sairauksista, joita estetään ja/tai parannetaan keksinnön mukaisilla aineilla, mainittakoon seuraavat esimerkkeinä: hengitysteiden ja nielun sairaudet, korvatulehdus, nielutulehdus, keuhkokuume, vatsakalvontulehdus, munuaisaltaan tulehdus, rakkotulehdus, sydämen sisäkalvontulehdus, elininfektiot, keuhkoputkentulehdus, niveltulehdus, paikalliset infektiot.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät ei-myrkyllisten, inerttien farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden lisäksi yhtä tai useampaa keksinnön mukaista aktiivista ainetta tai jotka muodostuvat yhdestä tai useammasta keksinnön mukaisesta aktiivisesta aineesta.

Aktiiviset aineet tai farmaseuttiset valmisteet voidaan annostella paikallisesti, suun kautta, parenteraalisesti, intraperitone-aalisesti ja/tai peräpuikkoina, edullisesti suun kautta tai parenteraalisesti, kuten laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti.

10 60004

Uusilla penisilliineillä ja kefalosporiineilla on voimakas bakteereidenvastainen vaikutus, joka on tutkittu in vivo ja in vitro, ja suun kautta annosteltaessa esiintyvä resorboitumiskyky.

Keksinnön mukaisia penisilliinejä ja kefalosporiineja voidaan yhdistää muiden bakteereidenvastaisten aineiden, esim. penisilliinien kanssa, jotka ovat erikoisen penisillinaasikestäviä, vaikutus-spektrin laajentamiseksi ja vaikutuksen parantamiseksi erikoisesti β-laktamaasia muodostavien bakteereiden yhteydessä. Sellainen yhdistelmä on esim. oksatsilliini- ja dikloksasilliini.

Keksinnön mukaiset penisilliinit ja kefalosporiinit voidaan myös yhdistää vaikutusspektrin laajentamiseksi ja vaikutuksen parantamiseksi aminoglukosidi-antibioottien, kuten esim. gentamysiinin, kanamysiinin, amikasiinin tai tobramysiinin kanssa.

Keksinnön mukaisten fr-laktaami-antibioottien vaikutusta kuvaavat seuraavat in vitro- ja in vivo-kokeet: 1. In vitro-kokeet

Esimerkkien 1.3. 2.3. ja 2.4. mukaiset tuotteet, joita voidaan pitää keksinnön mukaisten yhdisteiden tyypillisinä edustajina, laimennettiin Muller-Hinton-ravintoliemellä lisäämällä 0,1 % glukoosia pitoisuuteen 100 pg/ml. Ravintoliuoksessa oli kulloinkin 1 x 10^- 5 2 x 10 bakteeria ml kohti. Viljelmiä inkuboitiin 24 tuntia ja sen jälkeen määritettiin samennusaste. Samennuksen puuttuminen osoittaa vaikutusta. Annosteltaessa vaikuttavaa ainetta 100 yug/ml seuraavissa bakteeriviljelmissä ei ollut samennusta (sp. = laji):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E. coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolinegatiivinen ja indolipositiivinen; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Borde-tella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp., Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; dostiridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

2. In vivo-kokeet

Seuraavasta taulukosta 1 ilmenee yhden keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutus bakteereja vastaan eläinkokeessa valkoisilla hiirillä. Valkoiset hiiret, kanta CF^, injisoitiin intraperitone-aalisesti ilmoitetulla bakteerilajilla.

66004 11

Taulukko 1

Eläinkokeet valkoisilla hiirillä EDioo”määritys 24 tunnin kuluttua

Bakteeri Annos mg roina esimerkkien 1.3., 2.3. ja 2.4. mukaista /3-laktaami-antibioottia kg kohti ruumiinpainoa (ihonalaisesti)

Escherichia coli C 165 2 x 150

Klebsiella 63 2 x 150

Terapia: kaksi annosta toinen 30 minuuttia ja toinen 90 minuuttia infektion jälkeen. ED-^qq on annos, jolla 100 % tartutetuista eläimistä jää vielä elämään 24 tunnin kuluttua.

Seuraavassa taulukossa on esitetty tulokset terapeuttisista vertailukokeista, joissa on verrattu keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettujen yhdisteiden ja toisaalta metslosilliinin ja atslosilliinin sekä vastaavien kefalosporiinijohdannaisten terapeuttista tehoa.

6 5004 12 Π} Ή «Η Ο

Ή CD

(Λ ·*Τ τ- CC νΟ Ο -, <ΝΙ I Γ— τ— 1— ι— «— ι— STi— <—·— f—r-i—-r~

fj fj Oi CO , , . I 1 I I

^ ^ V/\/Vvv<NVv,v/vcococc

Cl· CD — ·— *— *— r— ι— *— 1— ι— 1— — 1— i— CO CO CC

• >- I | | | I I I I I I I I I ' I I

a rv, CO CO CO CO CO CO CO 03 CO CO CO 00 CO CC CS Γ1 g ^ -- 'n ro T3

3 U

φ.φ vd cd cc co co cosrcDcococors/rrrs

miij ι— τ— r- τ— r— ι— CD 1— i— r— i— Ό cD

n' IL COIVOIIIIt—lllltllil

w U CO r- 00 00 00 CO , 00 <S 00 CO 00 00 cD . DJ vD

<0 V CO — CO r~ , 3:

CO CD

m ‘ co CO cd CO en co -Tr cd -r co en co sr

r-1 1—1— »T»— CTr-i— (Nl—CO<— ^CO — CN»— CO

3 CO , I I I I I I I I I I I I I I I i Q) I—I UCOCNCOCNCOCOCOCOrsIOOCSISOOCOCOri 43 > CM CO CO CN m o V4 tJ\ aι ih 3 >

! CO

|CS| COCO -5· co CO CO CD U~l rT -T

CO ι— — ι— sr sr"srcOsT«--<— srr->— (NCDcO

σ> , i t ι ι— ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι ι I v CC OO CN , I es es es es oo co es co oo co o.· rs

, V ro Γ4 "-O CO

• ! tn ^ — n

Ή O

^ s « ^ 00 in ^ \ co o κ> ΓΟ " "" *C*

S ' T-1— i— «— T-r-1— i— ·— r- Γ-l— i— t— III

1 3 Y/vvvVvvvv/vvv,05*3^ i · (fi § 3 P Τ-ί-Γ-Γ'Ι-Ι-Γ'Γ-Γ-Γ'ι-Γ-Γ-Ι— Γ— XT'C' w 2 x/VyVVvVVVVVvV-VVtscs; Ή * o -P -H .

Ή r—1 D. O co co co O OiH sr lD cdcdcd CO cDcTicTisr ij ,n corci Tr τ r— t— ι— rr i— sr ·— es m cd m , ^ CO lii l I s lltlllilll “J · inrs;co./<N<Ni/OOCococsicocsicDcoooo4 <L· W es m rs v > rs esi ri

< \ - -C

T\ ** ^ — H rH r r^r— r-r— |r— r— +-* r— | r— r— It

3 -H V Y V Y V V V V V V V v V ™ M

en M

M

u m d)

H I

n m nsTLncor3sTincomsfinrO'srrO'nL/-iiD

H r, »%»%» ·. »*·*·*··»**

2 W r- r— t— r— OI OI O! O) CO <O CO ST ST LO CD CC CD

3 3 <Ö

Eh 6 3004 13 fd v0 H KJ* Tj* r— r— ^5* r* r* r— r- r—* r- i*· r* Φ vo ^(ncocnV^'/V V ν' Vrsi'/V \/

•H

to Λ

<U

H H

^ VO

'j 'τ π i/i to to to to to to pL| COtOtOCDmPJtrtTtrT— «— ,— r-r-r-

I t I I I I I I I I I I I t I

L| mPirMPJtOtOPJPJPJCOCOCOOOaOCO

Jr. ri m m m »— r\i +· g cd to o ·». tn tr tr tr to pj to to to to to to to il CNtOtDtOi— m «3* «— tr «— «— f— T- ·— f— ^ i I i i I i I i I i i i : I i P corMPjpjcotOPJGOPicococococooo d) p~ rj m n ro r— C0 rH *- dl to to ^ tn tr h· n· h· tr

^ trtrtrtrtrtOr— r-PJtOtOCOtOCO

trtOtOtOtCtOT- | | | | | |

tn · IIIIIIIV/OOPJPJPJPIPJ

3 (τι o; n i\ k n tn co pj n m n ro ro Φ ^ ro ro mmm «- 4J 3 O >

M

O*

PJ

to to to tr to to to to tr to to to OI V (— i— '— tD 1- CO I— 1— to 1- l— i— i i i i i i i i i i i i i i i

. POtOCDCOPJCCOO^PICOCOPICOCOCO

Cn mm n — o <o ε

O

M

ti _ tr tr tr tr CO »— t— ( I *— | f— r— r~ ?— r— | t— r~ t—

•O CN CN CN CN

- \ V v v VVv^v v v v

H CO

H rH

O J

X g ^ ^ «— »— I»— l— «— r-r— •HO Z V v V ^ N/ V >/ V V V V 7 \/ t/ · 3 0 5 to to CO »o to «h · to to to tr tr in m pj lp in W — t-tOTtotrr-i— i— pjpj^pjpj

Ή 1 I I I I I I . ,. I I I I I

to CCCOCO(NPJPJPJVvV/®0OH*COCO

oj m m ' v pj pj to pj pj r— r— r- r—

C

tr . o· rH ^ ^ ' I If-r-f— I l I I I |

•H \/ «/ v v v V

M

M

J-i Φ e -H mtruimtrLnmtrrotrmtrinmtr (0 ·**····%*·**##· pj p-p-p'COcocooctOO·— <— «— mm <— r~ T— r— i— Γ- r— 6 6 0 0 4 14 Π}' ή m ιΗ Τ ΓΜ Τ rr

<η t— «— «— r-r-r-|t— »1«— tr— t— t— I

•Η η Ν , ο Μ , (Μ ω 5 yVvVVV ^ ν' V 7 Λ α> γΗ ν >-< ΙΟ ' f VCVOIOIOVOIO^VO^UOVO φ ιο φ ^3· — «— τ— τ— .— t— VO*— ΙΟΓν!«— CD·— V— t—

I I I I I I ι I ( I I I I I I . r- CCCOCOCOCOCOVNCOCMCOCO'CCOCOCO

w η η cm O M . *” T3 <U i 0 +»

SJrJ VO VO VO VO VO VO VO VO *3* VO φ VO

w <0 r-T-r-r-^-^-r-COt-^T-rrOO^V- PU S I I I I I I I I I I I I I I t

COCOaOCOCOCOCO^-COtNCOrg-vrOOCO

n • vO vo oo tn r-. -3· TT -3· ui m (Ντ-rr τ tr (N ^r

V, vD VO VO Γ4 fN CO ·— VO VD VO VO VO ro VO

g< «s ι ι I I I I I V/ I in ι I ι ι I

"J pvo Γ3ΓνΙΟίΟθα5«^>3·γ<ΝΓ3(ΜΓνΙίΝνθ{Ν 0 > H ro ro ro <n r\i vo ro >. ro ro ro ·— ro

(1) «— ·— 'N 4J

To 'TT VO ·ντ VO vr VO VO CN| VO ·*Γ

y · VDi— lOr-VO^TVOr—V"·— *— Γ0^3·τ— VO

M Ö>« I I I I I I I I I I I I I I

(¾ $-1 ro r4corNcor4c\mV oj cc co vo (N co og O σι ro ro m ro t— ro

E

00 _ ^ \ VvV^y^VVVVVVVVy »ö oo

O rH

Ai

-P

(Ö •ro |j ^ ^ "— r- τ“* ·— ι— ·— i— r— r- ·—· i— ·— »— r— r“ h j /V/y/VvVVvy/v»'^ o 1

Ai Ή -¾ H VO «3·

ΡΟΗ ·νί· UO vO vo vo VO

•H Π VO 'JlCvTMvfvfr-r-r-vi'it-r-r· |

3 (M t I I I I I I , I t I I <N

0 . γμγ4(νοο(ν<νοο v/corMfNiV V ao ro "J · m rv» H « < £ ^ I l I I |T— I»— I 1 I | | I t H 7 /

•H

*

Jll vanvfO'fovvoro'iOvfoO'f VJ *·«>··*1>·>*··%ι<· 4

E ro^-'CL.OL.nvovDvor^r'COcocrvOO

•H t— t— r-t— »— i— «— T-f— r- 1— r— «— !N N

(0 w / 15 6 5004 ί rt ! il 1 rH ! rt ,— r— τ““ τ"^— τ-

'Η (*) , I I I I I

U) VO V ΓΜ V V ν' V ν (N N IN (Ν ι/ 1/ Λ ν rt

rH

« ; γΗ ΓΟ M VO VO VO O O ID kD V£) (Ν . τ— <— .— *3·τ— .-r-f— .— VO ' -VT «Γ * , I ι ι ι ι ι ι t ι ι ι t vo νο

« η cocotoNffltoaiocooi'T

O I m o Ό 3

<D P

UI rt

(¾ +J (N VO VO VO VO VO VO VO VO tH

_I fOr-r-^'r-r-r-r-f-r-fO'iVO

Ί3 1 S I I t I 1 1 I I I VO T—

S VDCOOOrsJOOOOOOCCODCOVD

^ ( r— r-

rH

vf vr (N vt vo «H vt vt- vo vo n vo vj· t— rt· tn · vovovo»— r-ι ι ι ι ι ivo-vr 3 CP: Φ ^ nrir*ro -P 3 ° ^ /x O > |

u I

Λ ' * ' τ vo , vo vo vt vo vo vo vr

ö1 i ^ r- r- ^ r· VO t— r— f— VO TT VO

P <*1 ! I I I I I I I I I I I VO r-

O CV AI CG 00 AJ <N 00 CvJ CO 00 CO tN

g ι ro en tn oo \ ! <— r-r— r-r-f— t— T-r-r-r-*— t—

00 1 V^\/VvV^VV

»H

* ι rt ^ r— r— r-frr-rr-rr-i-v-r·

5 a i/yv'VvV'/v'VyvvV

-P

«J I

•o !

-H

Ή j

HO I VO

l_t o VA VO VO VO V— VO VO

. CN ·— VO ν— T- r- <f « r- „ S ι ι LT» ι ι ι ι m ι Tr vo o VO i— CO CO CN 00 CO ,1 to M IN (II rr-

X W CM ΓΝ . V

X j v r- Λ A

3 < v

rH

3 nj

Eh ^

^ I I I t I I I I I I I I I

H

44 44 ä i g lAro-crov^nrrnvrroTrnvr ····««».«««·«·· m Or- ίΗΓΛΗ'ΤίΛΐηνΟνΟΓ'Γ" “* ΜίΝΝΝΜΝΝΜΝΝΛΜΝ W ι ! ! ί 16 * 6-300 4

•H

ιΗ Φ •H 'S*

m pr> <D <D

n S MP O rH I

•S'0 in l cm <l) oo ro

iH

«

VO

. (N in >«r

•Ή » <N ID

M* -sP VO I I

VO 00 CM

Γχ. <n m

W rH

e m 'fi O CL) 1/1 M3 rrt jj MP in CM m

S z\ VO - I CM

? I CM 00 A

Φ n) CM rH CM

UI JS CO rH

CU

•

tJU^· H" M· VO

r-H rH VO I I

3 0 lm CM CM

£ Zj cm CM CO

? rH fr,

Ui 3

<U

+j O' H" ID

O P CM M· CM VO in

Ih o m vo «π I cm

CU H en 10 Pj A

oo m in in

if1 vo CM

co m i co

OO 00 CM

rH rH

§MP CM VO VO

3 Q) 1-1 ' T* 1

o rj» VO I CM

s V 00 CO

P

(0 -H

Ό O rH vo o in 8 m «SS 7 H CM | | 00

M . 00 CM CM

WC ™ m Ή

S VO H* VO

'r ^ rH " rH

X rH Λ rH CM | 3 00

rH

3 >i (Ö ^ I a 3 1 9- s än Φ rH -H S_ · *ö ·

3 3 3 oY I o.§ $ 5-S

tn m □ W^v M* 01 Λ n· tn H 0 « 2-J cm*" 8 cm ^ rH O CM - * tn rH Q W 55 o ~ I tn cm

Mtn 9M Λ _J 9 M

Φ PJ rc W · 2 H .

S<! O 8 tn S Qtn 17 6:300 4

Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavien esimerkkien avulla:

Seuraavissa esimerkeissä käytetty <Y-aminobentsyylipenisil-liini sisältää noin 14 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää vedetöntä CX-aminobentsyylipenisilliiniä (vrt. US-patentti 3 144 445) .

Esimerkeissä käytetty <X-amino-p-hydroksibentsyylipenisilliini sisältää noin 13 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan käyttää myös vedetöntä 0<,-amino-p-hydroksibentsyylipenisilliiniä.

Esimerkeissä käytetty 6-/2-amino-2-(1,4-sykloheksadien-l-yyli)-asetamido/-penisillaanihappo oli melkein vedetön.

Esimerkeissä käytetty 7-( o(-amino-fenyyliasetamido)-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo sisältää noin 5 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan myös käyttää vedetöntä 7-( o(-aniino-fenyyliasetamido)-3-metyy-li-kef-3-em-4-karboksyylihappoa.

Esimerkeissä käytetty 7-(o{-amino-fenyyliasetamido)-3-asetok-simetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo sisältää 8 % vettä, mutta yhtä hyvin voidaan myös käyttää vedetöntä 7-(iX-amino-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappoa.

Lähtöyhdisteiden vesipitoisuus on merkityksetön keksinnön mukaisessa menetelmässä.

"Ampisilliinillä" tarkoitetaan o^-aminobentsyylipenisilliinin, "Amoksisilliinillä" tarkoitetaan O^-amino-p-hydroksibentsyylipenisil-liinin ja "Episilliinillä" tarkoitetaan -amino-©(- (1,4-sykloheksa-dien-l-yyli)-metyylipenisilliinin sitä muotoa, jolla on D = R-konfi-guraatio sivuketjussa.

"Kefaleksiinillä" tarkoitetaan 7-(<X -amino-fenyyliasetamido)- 3-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon ja "Kefaloglysiinillä" tarkoitetaan 7-( öT-amino-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapon sitä muotoa, jolla on D = R-konfiguraatio sivuketjussa .

Keksinnön mukaisten yhdisteiden NMR-spektrit määritettiin, mikäli toisin ei ole ilmoitettu, CD^OD-liuoksessa. Tällöin merkitsevät lyhennykset suluissa: s = singletti d = dubletti q = kvartetti m = multipletti AB = AB-järjestelmä 18 6-5004

Keksinnön mukaisten yhdisteiden IR-spektrit määrättiin, mikäli toisin ei ole ilmoitettu, parafiiniöljysuspensioissa.

Esimerkeissä käytetyt lyhennykset: THF = tetrahydrofuraani, DMF = dimetyyliformamidi, eetteri = dietyylieetteri, huoneen lämpötila = noin 20°C.

Saannot on ilmoitettu prosentteina teoreettisesta arvosta.

Esimerkki 1 1.1.

<Q^ CH = N - /JnH

2-okso-imidatsolidiini (31,5 paino-osaa) liuotetaan 2-n rikkihappoon (1000 tilavuusosaa), liuos jäähdytetään 3-6°C:seen, lisätään tiputtamalla 13 minuutin aikana natriumnitriitin (25,25 paino-osaa) liuos vedessä (50 tilavuusosaa) samalla sekoittaen ja jäähdyttäen, sen jälkeen sekoitetaan 1,5 tuntia jäähauteella ja sen jälkeen lisätään tunnin kuluessa puhdistettua sinkkipölyä (55 paino-osaa). Sekoitetaan 0,5 tuntia samalla jäillä jäähdyttäen ja sen jälkeen vielä 1 tunti huoneen lämpötilassa. Reagoimaton sinkki imusuodatetaan pois, pestään pienellä määrällä vettä, yhdistettyihin suodoksiin lisätään bentsaldehydiä (35 paino-osaa) ja sekoitetaan voimakkaasti 0,5 tuntia. Saostunut l-bentsaali-imino-2-okso-imidatsolidiini imusuodatetaan, kuivataan (49,2 paino-osaa; sp. = 194-200°C) ja kiteytetään uudelleen etanolista. Saanto 41,4 paino-osaa; sp. = 202°C.

IR-spektri: 1720 cm ^ (C=0). laskettu: C 63,5 H 5,9 N 22,2 löydetty: C 64,1 H5,7 N 22,7.

1·2· CO.

/=\ / (. Λ—CH = N - N N - CO - Cl \-T v_y 1. bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinin (11,7 paino-osaa) (katso 1,1), bentseenin (120 tilavuusosaa) ja trietyyliamiinin (13,8 tilavuusosaa) seos kuumennetaan kiehuvaksi, ja sen jälkeen seokseen lisätään tiputtamalla 1 tunnin aikana samalla sekoittaen trimetyylikloorisilaanin (10 paino-osaa) liuos bentseenissä (50 tilavuusosaa) . Sen jälkeen seosta pidetään 5,5 tuntia kiehumispisteessä, saostunut trietyyliammoniumhydroksidi imusuodatetaan kulmana 19 6:3004 ja pestään kuumalla bentseenillä. Jäähdytettyihin yhdistettyihin bentseenisuodoksiin lisätään fosgeenin (6,2 paino-osaa) liuos bent-seenissä (30 tilavuusosaa). Annetaan seistä yli yön hyvin suljettuna huoneen lämpötilassa. Kuivan ilmavirran avulla poistetaan ylimääräinen fosgeeni suurimmaksi osaksi. l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentsal-iminoimidatsolidiini imusuodatetaan ja kuivataan. Saanto 8,9 paino-osaa, sp. = 250-252°C, hajoaa.

IR-spektri: 1800 cm-1 (-CO-C1) laskettu: C 52,5 H 4,0 Cl 14,1 N 16,7 löydetty: C 51,8 H 5,6 Cl 14,6 N 16,8.

1 3 /C0\ (R) JS CH

X y-CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-,-f \ >n3 w Λ '· COONa

Ampisilliini (14 paino-osaa) suspendoidaan 80-%:iseen vesipitoiseen tetrahydrofuraaniin (40 tilavuusosaa), liuotetaan juuri tarvittavalla määrällä trietyyliamiinia (pH tällöin 8,0), lisätään hitaasti samalla sekoittaen l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidiinia (7,8 paino-osaa) (katso 1.2.) ja tällöin pH pidetään arvossa 7,0-7,5 lisäämällä vastaava määrä trietyyliamiinia. Sen jälkeen sekoitetaan niin kauan, että mainitun pH-alueen säilyttämiseksi on vielä lisättävä trietyyliamiinia (noin 1-2 tuntia). Laimennetaan vedellä (200 tilavuusosaa), pH säädetään arvoon 6,5, tetra-hydrofuraani haihdutetaan tyhjössä suurimmaksi osaksi, jäljelle jäänyt vesiliuos pestään kerran erotussuppilossa eetterillä, lisätään sen jälkeen etyyliasetaattia ja tehdään happameksi laimealla HCl:llä pH-arvoon 2 samalla sekoittaen. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan MgS04:llä, laimennetaan yhtä suurella tilavuudella eetteriä, ja lisätään noin 1-molaarista natrium-2-etyyliheksanoaatti-liuosta metanolipitoisessa eetterissä siihen saakka, kunnes saostuman muodostuminen lakkaa. Natrium-6-(D-o(-/(2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliaminq7~ fenyyliasetamido-penisillanaatti imusuodatetaan, pestään eetterillä ja senjälkeen eetterin ja metanolin (5-10 %) ja isopropanolin seoksella ja kuivataan. Saanto 6,2 paino-osaa, /3-laktaamipitoisuus 91 %.

Tuote sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 2,5 moolia H20:ta, 0,1 moolia isopropanolia ja 0,04 moolia natrium-2-etyyli-heksanoaat- 6 600 4 20 tia. Nämä huomioitiin lasketuissa analyysiarvoissa.

Laskettu: C 51,5 H 5,3 N 13,0 S 5,0 löydetty: C 50,9 H 5,2 N 12,9 S 5,1 NMR-signaalit kohdassa (ζ = 2,1-2,8 (11H); 4,3-4,65 (3H); (CD3OD:ssä) 5,8 (1H); 6,1-6,35 (4H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).

IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1665, 1610 ja (parafiiniöljyssä) 1540 cm

1 4 >^C0N (R) c CH

* * / V_CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-\ > 3

^ ^ rS

COOH ,Na OH

Tämä penisilliini valmistetaan kohdassa 1.3. kuvatulla tavalla amoksisilliini-trihydraatista (6,0 paino-osaa) ja 1-kloorikarbo-nyyli-2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidiinista (3,6 paino-osaa) (katso 1.2.). Tehtäessä vesipitoinen reaktioliuos happameksi laimealla suolahapolla (noin 20 paino-%) pH-arvoon 1,5 vapautunut penisilliini-happo ei kokonaisuudessaan liukene etyyliasetaattiin. Tämä osa imu-suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan (saanto: 5,2 paino-osaa). Etyyliasetaattifaasista voidaan tällöin vielä saostaa penisilliini-natriumsuola käyttäen natrium-2-etyyli-heksanoaattia (saanto: 1,4 paino-osaa) .

6- (D-o<-/(2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyy-liamino/-4-hydroksifenyyliasetamino)-penisillaanihappo.

Saanto = 5,2 paino-osaa.

^-laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 81 % (NMR-spektrin mukaan : 89 %.

Tuote sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan 3,4 moolia ^Ckta ja 0,5 moolia eetteriä moolia kohti yhdistettä. Otettaessa tämä huomioon lasketuissa analyysiarvoissa saadaan seuraavat arvot: laskettu: C 51,2 H 5,9 N 12,4 S 4,7 löydetty: C 50,7 H 5,5 N 12,8 S 4,8 NMR-signaalit kohdassa 'f' = 2,2-3,3 (10H) ; 4,3-4,65 (3H) ; (CD3OD:ssä) 5,7 (1H); 6,15-6,4 (4H) ja 8,35-8,6 ppm (6H).

IR-spektri (karbonyylialue): 1780, 1740 (olka), (parafiiniöljyssä) 1725, 1645, 1520 cm-1.

21 6 5004

Natrium-6-(D-o£-£l2-okso-3-bentsalamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-4-hydroksifenyyliasetamido)-penisillanaatti. Saanto: 1,4 paino-osaa.

β -laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 96 % (NMR-spektrin mukaan): 87 %.

Tuote sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 2,5 moolia H20:ta ja 0,25 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia moolia kohti yhdistettä (lisäksi tuntematonta, käytetystä amoksisilliinistä peräisin olevaa epäpuhtautta tuntematon määrä). Huomioitaessa identifioidut sivumäärät laskettuna analyysiarvoissa saadaan arvoiksi: laskettu: C 50,6 H 5,2 N 12,2 S 4,6 löydetty: C 51,2 H 6,0 N 11,7 S 4,5 NMR-signaalit kohdassa 2,1-2,3 (10H) ; 4,4-4,7 (3H) ; 5,8 (1H) ; (CD^OD) 6,1-6,4 (4H) ja 8,3-8,6 ppm (6H).

IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1735, 1670, 1600 (parafiiniöljyssä) ja 1560-1520 cm

/=\ /C°\ <R) CH

6 β·- CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH "1-J \ / 3 w Λ v c,> COONa Tämä penisilliini valmistetaan kohdassa 1.3. kuvatulla tavalla episilliinistä (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidiinista (1,1 paino-osaa). Saanto: 1,7 paino-osaa. Natrium-6- (D- o^(2-okso-3-bentsaliminoimidatsolidin-l-yyli) -kar-bonyyliaminoT-sykloheks-l ,4-dienyyli (1) -asetamido) -penisillanaatin β „ laktaamipitoisuus (jodometrisesti) on 90 % (NMR-spektrin mukaan 91 Tuote sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 2,5 moolia H20:ta ja 0,072 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: laskettu: C 51,2 H 5,4 N 13,0 S 4,9 löydetty: C 50,9 H 5,7 N 13,6 S 4,6 NMR-signaalit kohdassa 2,0-2,65 (5H) ? 4,0(1H); 4,25(2H); (CD.jOD: ssä) 4,45 (2H) ; 4,95(1H); 5,75(lH); 6,0-6,3(4H); 7,1-7,4(4H> ja 8,25-8,5 ppm(6H).

IR-spektri (karbonyylialue); 1765, 1730, 1660, 1600 (parafiiniöljyssä) ja 1530 cm-1.

22 65004 1.6. __ 9 (R) s /^>CH=N-N^N-CONH-CH~CONHrY ^ \JT W rT^ 1-n^ch2ococh3

O cooQ

Q, ** H,Ma 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia suspendoidaan 50 mlraan 80 % lista vesipitoista THF:ää ja esimerkin 1.3. mukaisesti annetaan reagoida 12,6 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-bentsalimino-imidatsolidiinia ja käsitellään edelleen. Tehtäessä happameksi laimealla suolahapolla (esim. 2-n HC1) saostuu 7-(D-*/-,T(2-okso-3-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamina?-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4- karboksyylihappo (1,9 paino-osaa vastaten 61,4 %). Se liuotetaan 5 tilavuusosaan dimetyyli-asetamidia, lisätään 3 tilavuusosaa metanolipitoista IN natrium-2-etyyli-2-heksanoaatti-liuosta ja lisätään samalla sekoittaen 30 tilavuusosaan eetterin ja metanolin seosta suhteessa 10:1, jolloin saostuu 1,7 paino-osaa natrium-7-(D-®^-^( 2-okso-3-bentsalimino-imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliaming7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, jonka hajoamispiste on 180-185°C.

Etyyliasetaattifaasia käsitellään esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla, jolloin saadaan talteen 0,9 tilavuusosaa (vastaten 28,0 %) natriumsuolaa.

C29H27N6Na08S ' H2° lask.: C 52,72 H 4,42 N 12,71 S. 4,85 löyd.: 52,5 4,9 12,2 4,6 IR (KBr): 1760, 1725, 1670, 1605, 1520 cm"1.

NMR(CD30D/D20): 7 ,75 ja 7,40 (m,HH), 5,75 (d,lH), 5,57 (s,lH), 5,00 (d,lH), 4,87 (vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,82 (m,4H) , 2 ,08(s ,3H) <T.

C-2-protonien signaalit ovat CD^OD-liuotinpiikin päällekerros-tamia.y^-laktaamipitoisuus on 80-85 %.

23

Esimerkki 2 r „ --- O J J U 4 2.1.

O

Cl-^^-CH=N-N^SiH

15,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla ja sekoitetaan 23,2 paino-osan kanssa 4-klooribentsaldehydiä yli yön. Saadaan 20,5 paino-osaa l-(4-kloari)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 233-235°C.

C10H10C1N3° lask.: C 53,70 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85 löyd.: 53,9 4,5 18,7 16,0 IR(KBr): 3250, 3130, 1735, 1705, 1595 cm"1.

NMR(dg-DMSO): 7,66 ja 7,45 (AB,4H), 7,60 (s,lH), 7,15 (s, leveä,· 1H), m, keskittynyt kohtaan 3,6 (4H) «Γ.

2.2.

cl"v_yCH=N”fi J*”0001

Kiehuvaan liuokseen, jossa on 21,4 paino-osaa l-(4-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia ja 31,0 paino-osaa trietyyli-amiinia 240 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, lisätään tiputtamalla 1 tunnin aikana samalla sekoittaen liuos, jossa on 31,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 100 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, Sen jälkeen kuumennetaan yli yön palautusjäälidyttäen, liuos imusuodatetaan kuumana erilleen saostuneesta' trietyyliammoniumhydro-kloridista, pestään kuumalla dioksaani1la,jäähdytetään ja lisätään liuos, jossa 9,9 paino-osaa fosgeenia 60 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania.Seoksen annetaan olla 12 tuntia huoneen lämpötilassa.

24 6 500 4 ja sitten ylimääräinen fosgeeni puhalletaan pois kuivalla ilmalla. Sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan ja jäännös kiteytetään vedettömästä asetonitriilistä. Saadaan 8,9 paino-osaa 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 188-192°C;ssa.

IR (parafiiniöljy): 1800, 1700 cm”*.

2.3.

Cl-Z^Vc^N-tTN-CONH-CH-CONH H—f® \,CH3 ^ Λ ^ych3 ^ ° coONa 7,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 80 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THFrää saatetaan reagoimaan 2,8 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 1,4 paino-osaa natrium-6- (D-<j6 ->f(2-okso-3- (4-kloori) -bentsaiimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia, joka hajoaa 210-215°C:ssa ja jonka -laktaamipitoisuus on 87 %.

IR(KBr): 1760, 1725, 1665, 1595 cm"1.

NMR (CD3OD): 7,6-7,2 (m.lOH), 5,60 (s,lH), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,1H) 3,80 (leveä s,4H), 1,57 (s,3H), 1,48 (s,3H)</\ 2.4.

0

Cl-/r"^-CH=N-N^Si-CONH-CH-CONH-i-< S \ CH3

1—1 Λ. XA

UJ O I

COONa 2,0 paino-osaa episilliini-natriumia 40 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista THFiää saatetaan reagoimaan 3,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,4 paino-osaa natrium-6- (D--^-/T(2-okso-3- (4-kloori) -bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliaminq7-sykloheks-l,4-dienyyli(1)-asetamido)-penisilla-naattia, jonka fi -laktaamipitoisuus on 92 %.

25 66004 IR(KBr): 1770, 1730, 1670, 1605 cm-1.

NMR(CD30D): 7,78 (s,lH), 7,76 ja 7,36 (AB,4H), 5,95 (m,lH), 5,72 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 Cs,lH), 3,95 (s,leveä,4H), 2,75 (s, leveä,4H), 1,65 (s,3H), 1,58 (s ,3H) S· 2.5.

8 (R) s

Cl/. 5-CH*N-N N-CONH-CH-CONH -1—^ -.

\—/ l-1 0J-N Jch20C0CH3 COOQ, G^»H,Na 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 40 tilavuus-osassa 80 tilavuus-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan 3,5 paino-osan kanssa l-kioorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatso-lidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,6 paino-osaa natrium-7-(D-o^-^(2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminqT~fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4-karboksylaattia, jonka^laktaamipitoisuus on 80-85 %.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1595 cm"1.

NMR(CD30D): 7,7 ja 7,4 (m,10H), 5,65 (d,lH), 5,60 (s,lH), 5,0-4,8 m (vaikuttavien proteenien signaalin päällekerros-tuma) 3,88 ja 3,70 (päälleasettuneet multipletit), 2,03 (s , 3H) <Γ· C29H26^1N6Na08S * 1 H2° * dimetyyliasetamidi lask.: C 50,25 H 4,22 N 11,72 S 4,48 löyd.: 50,1 4,5 11,1 5,4.

•

2'6· /=\ 5 (R) B H

ci-(^^h=m-n^-CO-nh-0h-conh \mr '—' N-V'iCH3

Ml 0 c’oo Na 6,3 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia 80 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,9 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatso- 26 6 60 0 4 lidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,6 paino-osaa natrium-6-(D-o6-62-okso-3-(4-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yy li )-karbonyyliamincj7-4-hydroks if enyyliasetamido)-penis i Hanaa tt ia, joka hajoaa 220-224°C:ssa.

IR (KBr): 1775, 1730, 1670, 1615 cm"1.

NMR (CDgOD): 6,7-8,0 (9 H), 5,4-5,6 (3 H), 4,95 (3 vaihtuvaa H)., 4,15 (1 H), 3,80 (4 H), 1,58 (3 H), 1,52 (3 H)^.

C2?H26 Cl Νβ Na 0? S . 2 H20 lask.: C 48,18 H 4,49 N 12,49 S 4,77 löyd.: C 48,7 H 5,1 N 12,6 S 4,5.

Esimerkki 3 0 3·1·. CH3 o-Qkh'N-iQw 15,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa nat-riumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja saatetaan reagoimaan 22,4 paino-osan kanssa 4-metoksibentsaldehydiä. Saadaan 15,8 paino-osaa l-(4-me-toksi)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 179-181°C.

IR(KBr): 3250, 3130, 1725, 1700, 1605 cm"1.

NMR(dg-DMSO): 7,56 ja 6,92 (AB,4H), 7,52 (s,lH), 7,04 (s,lH), 3,72 (s,3H), m keskittynyt kohtaan 3,52 (4H)<£*.

C11H13N3°2 lask.: C 60,27 H 5,97 N 19,17 löyd.: . 60,3 5,9 18,9.

5'2' ch,o^ch-h->An.coci

Kiehuvaan liuokseen, jossa on 13,6 paino-osaa l-(4-metoksi)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia ja 27,6 tilavuusosaa trietyyli-amiinia 120 tilavuusosassa vedetöntä bentseeniä, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 20,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 50 tilavuus-osassa vedetöntä bentseeniä, seoksen annetaan reagoida esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 6,2 paino-osaa 1-kloo- 27.

6 6 0 0 4 rikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsalimino-imidatsolidiinia, sp. 204-208°C.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm 3·3* 0 CH, 0-/r=\-CH=N-Nx^v'N-C0NH-CH-C0NH_—/S \.CH3 ^ o ^ COONa 6,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 70 tilavuusosassa 80-tilavuus-prosenttista THF;ää ja 2,4 paino-osaa 1-kloorikarbo- nyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsalimino-imidatsoiidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,5 paino-osaa natrium-6-(DT®£-£? 2-okso-3 - (4-met oksi)-bent salimino-imidat soi idin-1- yyli)-karbönyyliaminoT-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 213-223°C:ssa ja jonka /* -laktaamipitoisuus on 87 %.

IR(KBr): 1770, 1730, 1675, 1605 cm-1.

NMR(CD30D): 7,60 ja 6,85 (AB,4H), 7,4 fa5+lH), 5,60 (s,1H), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,lH), 3,72 (s,3H), 3,63 « (leveä s,4H), 1,55 (s,3H), 1,50 (s,3H)^.

3·4· O (*> CH, 0-^^VCH=N-rrXsN-CONH-CH-CCNit1—\.CH3 1-1 Jk COONa 2,0 paino-osaa episilliini-natriumia 40 tilavuusosassa 80 tilavuus-kiista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,1 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsalimino-imidatsoiidiinia esimerkissä 1.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 3,5 paino-osaa natrium-6-(D-^-£( 2-okso-3-(4-metoksi)-bentsaliminoimidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliamincj-sykloheks-1,4-dienyyli(l)-asetamido)-penisillanaatt ia, jonka y^-laktaamipitoisuus on 68 %.

6 3 0 0 4 2Θ IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm”1.

NMRiCD^OD): 7,60 ja 6,85 (AB,4H), 7, *4 O (s, AB-järjestelmässä päälläoleva kerros, 1H), 5,90 (leve s,lH), 5,67 (s, 2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,77 (leveä s, 4H) , 2,72 (leveä s,4H), 1,65 (s , 3H) , 1,57 (s,3H)

3.5. _ ? (R) S

CH,O^CH=N-»rN< -CONH-^H-CONHj-jT

kJ) cooa <*.« H,Na 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia suspendoituna 40 tilavuusosaan 80 tilavuus-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan 1,41 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksi)-bentsaiimi-no-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Tehtäessä happafneksi saostuu 7- 2-okso-3-(4-metoksi)- bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq?-fenyyliasetami-do)-3-etoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo (1,2 paino-osaa), jonka annetaan reagoida esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla 1,9 tilavuus-osan kanssa IN natrium-2-etyyli-heksanoaatti-liuosta, jolloin saadaan natri'um-7 - (D-oir^l 2-okso-3 - (4-metoksi )-bentsalimino-imidatso-lidin-l-yyli J-karbonyyliamin^-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia (0,7 paino-osaa).

Etyyliasetaattifaasia käsitellään esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla, jolloin saadaan lisää 1,6 paino-osaa natriumsuolaa*, hajoamispiste 220-230°C ja ^-laktaamipitoisuus 80 %.

IR(KBr): 1770, 1730, 1660, 1610 cm'1.

NMRiCDgOD/^O): 7,55 ja 6,85 (AB,4H), 7,40 (s, AB-järjestelmässä päälläoleva kerros,1H), 5,67 (d,lH), 5,47 (s,lH), 5,15-4,85 (m, vaikuttavien protonien signaalin päällekerrostama), 3,76CLeveä s, 4H), 2,05 (s,3H) £.

C30H29N6Na09S - H2° 690»6 lask.: C 52,18 H 4,52 N 12,17 S 4,65 löyd.: 51,9 4,4 11,8 5,1.

29

Esimerkki 4 6 O O O 4 r=.

°8Ν-4Λ-0Κ=Ν-Ν_NH

15.8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,5 paino-osa^ natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä sekä 24,9 paino-osaa 4-nitrobentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla. Muodostuneesta 1-(4-n it ro)-bentsa1 imin o-2-oksa -imidatsolidiinista poistetaan epäpuhtaudet Keittämällä sitä etanolissa; 37,6 paino-osaa, sp. 265-267wC.

IR(KBr): 3430, 3260, 1720, 1595, 1570 cm"1.

NMRidg-DHSO): 8,20 ja 7,88 (AB,4H), 7,68 (s,lH), 7,37 (leveä s,lH), m, keskittynyt kohtaan 3,65 (4H)cT. lask.: C 51,28 H 4,31 N 23,92 löyd.: 51,2 4,3 23,9.

4.2. _ 9 oa n-^^~ch=n~n ^-coci 8.8 paino-osaa 1-(4-nitro)-bentsalimino-2-okso-imidatsoli-diinia, 12,1 paino-osaa trietyyliamiinia, 12,0 paino-osaa trimetyyli-kloorisilaania ja 3,9 paino—osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla. l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-nitro)-bentsalimino-imidatsolidiini kiteytetään uudelleen vedettömästä ase-tonitriilistä; saadaan 2,6 paino-osaa tuotetta, joka hajoaa 188-192°C:ssa.

IRCparafiiniöljy): 1800, 1760, 1700 cm"1.

4.3. 0

COOH

6.8 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 70 tilavuusosas-sa 80-tilavuus-prosenttista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-nitro)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla.

30 6-5004

Saadaan 3,0 paino-osaa natrium-6-(D-o6-/l2-okso-3-(4-nitro)-bentsal-iraino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliajnino7-f enyyliasetamido)-peni-sillanaattia, joka hajoaa 220-225°C:ssa ja jonka β -laktaamipitoi-suus on 98 %.

IR(KBr): 1765, 1730, 1670, 1600 cm"1.

NMR(CD^OD): 8,30 ja 7,96 (AB-järjestelmä,4H), 7,81 (s,lH), m keskittynyt kohtaan 7,45 (5H), 5,64 (s,lH), 5,57 (q,2H), 4,20 (s,lH), 3,88 (leveä s, 4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)cf.

C27H26N7Na08S *2'5 H2° lask. : C 47,93 H 4,62 N 14,50 S 4,74 löyd.: C 47,7 H 4,3 N 14,4 S 4,8.

4 4 O H H

/=Λ Jk <R> ς 02N —^ CH=N-N N-CO-NH-(j:H-CONH-j 'f 'i W o' N' I ^«2OCOCH3 COONa 6,5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 80 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THFsää saatetaan reagoimaan 4,4 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-nitro)-bentsalimino-imidatso-lidiinia esimerkissä 3.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 9,3 paino-osaa natrium-7- (D- 0G-/”(2-okso-3- (4-nitro)-bentsalimino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliaminq7~fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, hajoamispiste 220-225°C.

IR (KBr): 1760, 1730, 1660, 1605 cm"1.

C29H26N7NaO10S* 2 H2° lask.: C 48,13 H 4,19 N 13,56 S 4,42 löyd.: C 48,0 H 4,1 N 13,4 S 4,4.

Esimerkki 5

NC -^~^- CH=H-N^S^H

31 05004 12,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 10,1 paino-osaa natriumnitriittiä ja 21,8 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja saatetaan reagoimaan 17,3 paino-osan kanssa 4-syanobentsaldehydiä. Saadaan 26,2 paino-osaa l-(4-syano)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, josta poistetaan epäpuhtaudet pesemällä se peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä, sp. 265-267°C.

IR(KBr): 3210, 3120, 2220, 1720, 1590 cm-1.

NMR(d -DMSO): 7,88 (s,4H), 7,66 (s,lH), 7,30 (leveä S,1H),

O

m keskittynyt kohtaan 3,7 (4H) cf*. lask.: C 61,88 H 4,71 N 26,15 löyd.: C 59,8 H 4,6 N 25,9.

5.2.

O

NC ~^^~CH=N~Ij"^^~C0C1 7,5 paino-osaa 1-(4-syano)-bentsalimino-2-okso-imidatsoli-diinia ja 12,1 paino-osaa trietyyliamiinia 60 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 12,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 25 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 3,9 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan 2.2. kuvatulla tavalla, l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-syano)-bentsalimino-imidatsolidiini kiteytetään uudelleen vedettömästä asetonitriilistä; saadaan 4,7 paino-osaa tuotetta, sp. 260-264°C.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm ^.

lask.: C 52,09 H 3,28 N 20,25 Cl 12,82 löyd.: C 52,0 H 3,3 N 20,3 Cl 12,5.

5.3.

(R) S

NC-/ Λ— CH=N-N N-CONH-CH-CONHt-< V ^ ^ L-' A Ρ->αζ 7,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 80 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,7 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-syano)-bentsalimino-imidatso- 32 66004 lidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,3 paino-osaa natrium-6 (D-«W( 2-okso-3-(4-syano)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq}-fenyyliasetamido)-penisillanaattia hajoamispiste 225-230°C ja y^-laktaamipitoisuus 88 %.

IR(KBr): 2220, 1770, 1730, 1665, 1600 cm'1.

NMRiCDgOD): 7,95-7,20 (10H), 5,56 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,12 (s,1H) , 3,87 (leveä 3,4H), 1,57 (s,3H), 1,48 (s,3H) <S.

C28H26N7Na06S · 2,5 H2° lask.: C 51,21 H 4,76 N 14,93 löyd.: 51,6 4,9 14,4

Esimerkki 6

CH3 -SOj -^^-CH=N-Nn^NH

Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 1,1. kuvatulla tavalla, mutta vesi-dikloorimetaani-seoksessa suhteessa 1:1 (tilavuuden mukaan), 15,8 paino-osasta imidatsolidonia ja 31,0 paino-osasta 4-metyylisulfonyylibentsaldehydiä. Raakatuote kiteytetään uudelleen nitrometäänistä. Saanto: 9,2 paino-osaa 1-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 264°C.

NMR-signaalit kohdassa T= 2,0 (4H), 2,2 (1H), 5,9-6,65 (4H) ja 6,7 ppm (3H).

lask.: C 49,4 H 4,9 N 15,7 0 18,0 S 12,0 löyd.: 48,6 5,0 15,7 18,3 12,1.

6.2.

CH, -SO* -^^-CH=N-N^^N-C0-C1 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla 9,2 paino-osasta 1-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatso-lidiinia. Raakatuote kiteytetään uudelleen nitrometaanista ja aseto- 33 6 5004 nitriilistä. Saadaan 5,4 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-imidatsolidiinia. Sp. = 208-213°C.

lask.: C 43,7 H 3,6 Cl 10,8 N 12,8 S 9,7 löyd.: C 43,8 H 4,9 Cl 10,2 N 12,5 S 9,5.

6.3.

/=\ S . CH^ CH3-S02-/. Λ-ΟΗ=Ν-Ν N-CO-NH-CH-CO-NH-j—s v/ 3 ^ v_/ X L»-( ch3 jl \ 0 COONa Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla ampisilliini-trihydraatista (2,0 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsoii-diinista (1,6 paino-osaa). Tällöin saostuu penisilliinihappo veteen ja etyyliasetaattiin liukenemattomana kiteisenä sakkana (1,6 paino-osaa). Tämä penisilliinihappo liuotetaan pieneen määrään dimetyyliformamidia, lisätään laskettu määrä natrium-2-etyyli-heksanoaatti-liuosta (metanolipitoisessa eetterissä) ja penisilliinin natriumsuola saostetaan kaatamalla liuos suureen määrään eetteriä. Saadaan 0,85 paino-osaa D-txi-(/2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)-bentsalimino-imidatsolidiini-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipe-nisilliini-natriumia. -laktaamipitoisuus: 90 %.

Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukana noin 1,5 moolia vettä, 0,2 moolia etyyliasetaattia, 0,25 moolia dimetyyliformamidia ja 0,15 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia.Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 49,1 H 5,1 N 11,6 S 8,5 löyd.: C 48,5 H 4,8 N 11,8 S 8,4 NMR-signaalit kohdissa ^= 2,05 (4H), 2,2 (1H), 2,2-2,8 (5K), 4,3-4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) ja 8,2-8,7 ppm (6H).

34 65004 6.4.

ch5 -SO, -(^)-CH=N-N^COVcO-NH-A-)CO-NH_YS v,ch5 X COONa

OH

Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. ja 6.3. kuvatulla tavalla amoksisilliinistä (1,5 paino-osaa) ja 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsaiimino-imidatsolidiinistä (1,18 paino-osaa) ensiksi kiteisenä penisiiliimnappona (i,ö pai-no-osaa) ja sitten, natriumsuolana. Saadaan 2,0 paino-osaa D-g4· (£2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli )^-karbonyyliamino)-p-hydroksibentsyylipenisilliini-natriumia. y^-laktaamipitoisuus: 85 %.

Tämä penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 2,0 moolia vettä, 0,25 moolia etyyliasetaattia, U,7 moolia aimetyylifurmciiniuiö ja 0,08 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 47,4 H 5,1 N 11,7 S 8,0 löyd.: 47,2 5,0 11,1 7,9 NMR-signaalit kohdassa T= 2,1 (4H), 2,2 (1H), 2,5-3,3 (4H), 4,35- 4,65 (3H), 5,8 (1H), 5,9-6,4 (4H), 6,85 (3H) ja 8,2-8,7 ppm (6H).

6'5’ CH, -SO, ^ COONa Tämä penisilliini saadaan esimerkissä 1.3. ja 6.3. kuvatulla tavalla episilliinistä (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsolidiinista (0,94 paino-osaa) ensiksi kiteisenä penisiiiiininappuna li,u μάίιΐυ-oaau) jd sitten natriumsuolana. Saanto: 1,6 paino-osaa.

6 '5 O O 4 D- oC - (/2-okso-3- (4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsolidiini- l-yyli7-karbonyylicunino)- cC -(l,4-sykloheksadien-l-yyli)-metyyli-penisilliini-natriumia. φ-laktaamipitoisuus: 81 %.

Tämä penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 3,0 moolia vettä, 0,3 moolia etyyliasetaattia, 0,4 moolia dimetyyliform-amidia ja 0,12 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 47,3 H 5,5 N 11,3 S 8,1 löyd.: C 46,9 H5,5 N 11,3 S 8,1 NMR-signaalit kohdassa ^- 2,0 (4H), 2,15 (1H), 4,0 (1H), 4,25 (2H), 4,45 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H) , 5,9-6,3 (4H), 6,8 (3H), 7,0-7,4 (4H) 6.6. ja 8,2-8,7 ppm (6H).

CH -SO,-/ VcH=N-tf N-CO-NH-CH-CO-NH η—{ S

3 2 vy \—/ A, h ^ ^ O 0 ? ^ toO®-CU3 Tämä kefalosporiini valmistetaan esimerkissä 1.3. ja 6.3. kuvatulla tavalla kefaloglysiinistä (1,5 paino-osaa) ja 1 kloori-karbonyyli-2-okso-3-(4-metyylisulfonyyli)bentsalimino-imidatsoli-diinista (1,0 paino-osaa) osaksi ensiksi kiteisenä happona (etyyliasetaattiin ja veteen liukenematon osa) (1,0 paino-osaa) ja osaksi heti natriumsuolana (etyyliasetaattiin liukeneva osa ja siitä nat-riumsuolana saostamalla)(0,75 paino-osaa). Penisilliinihaposta valmistetaan sen jälkeen esimerkissä 6.3. kuvatulla tavalla vielä lisää natriumsuolaa. Kokonaissaanto: 1,85 paino-osaa 7-D-^v-//12-okso- 3-(4metyylisulfonyyli)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli7-karbo-nyyliamino)-fenyyliasetamido7-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboks-yylihappo-natriumia. /^-laktaamipitoisuus: 84 %.

Tämä kefalosporiini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 1,7 moolia vettä, 0,4 moolia dimetyyliformamidia, 0,4 moolia etyyliasetaattia ja 0,16 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: 36 66004 lask.: C 47,4 H 4,6 N 10,5 S 7,5 löyd.: 47,3 4,2 10,8 8,1 NMR-signaalit kohdassa - 2,1 (4H), 2,25 C1H), 2,5-2,9 (5H), 4,3- 4.6 (2H), 5,05-5,3 (3H), 6,0-6,3 (4H), 6.7 (2H), 6,9 (3H) ja 8,0 ppm (3H).

Esimerkki 7

7·1· <f~^CH=N-N^NH

S <-» 15.8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä sekä 18,5 paino-osaa tiofeeni-2-aldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadusta 1 - 11 iof eeni-2-aidimino) -2-okso-imiaai;-solidiinista poistetaan epäpuhtaudet ke it tämällä sitä etanolissa tai kiteyttämällä uudelleen dimetyy lif ormamioista. saanto *-Z, *♦ paino-osaa, sp. 263-265°C.

IR(KBr): 3240; 1705 (leve£) cm-1.

NMR(dg-DHS0): 7,88 (s,lH), 7,3-7,0 (heteroarom. protonit, kuten NH,4H), m keskittynyt kohtaan 3,6 (4H). lask.: C 49,22 H 4,65 N 21,52 S 16,42 löyd.: 49,4 4,6 21,4 16,1.

O

7 *2 · /“^.CH=N-N "^N-COCl I-) 9.8 paino-osaa 1-(tiofeeni-2-aldimino)-2-okso-imidatsolidii-nia, 16,2 paino-osaa trietyyliamiinia, 16,1 paino-osa trimetyylikloo-risilaania ja 5,1 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 7,7 paino-osaa 1-kloorikarbo-nyyli-2-oks0-3-(tiofeeni-2-aidimino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 184-188°C:ssa.

IRCparafiiniöljy): 1830, 1720 cm'1.

Kloorikarbonyyli-yhdiste sisältää lisäksi lähtöainetta, mutta sitä ei poisteta, koska se ei häiritse seuraavia reaktioita.

37 65004 ,, 9 (R) - f^H^-N-^N-CONH-CH-CONlvY V,CHj s ^ 5 «P-rcHj ^ COONa 2.6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimi-no)-imidatsolidiinia ja 4,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 40 tilavuusosassa 80 tilavuus-%iista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,4 paino-osaa natrium-6- 2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin- l-yyli)-karbonyyliaminq?-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa ja jonka ^-laktaamipitoisuus on 89 %.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600 cm-1.

NMR(CD30D): 7,90 (s,lH), 7,5-6,8 (arom. ja heteroaron.

protonit, 8H), 5,51 (s,päällä, m 5*,*4 ympärillä yhdessä 3H), 4,12 (s,lH), 3,79 (leveä s, 4H), 1,57 (s ,3H> , 1,48 (s,3H) </'.

<"25'H25N6Na06^2 * H2° * eetteri; 656,1 lask.: C 47 ,60 H 5,00 N 12-,81 S 9,79 löyd.: 47,6 5,5 12,4 10,0.

/ 7,A· /T\CH=N-N^rCONH-CH-CONHr-SS yCH, ''s' I-1 Q σΙ_Ν^ΛαΗ*

COOH

2.6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidiinia ja 2,0 paino-osaa episilliini-natriumia 40 tilavuusosassa 80-tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,8 paino-osaa natrium-6-(D-<j£-£(2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino<?-sykloheks-l ,4-dienyyli(l)-asetamido)-peni-sillanaattia, joka hajoaa 205-215°C:ssa ja jonka ^-laktaamipitoi-suus on 89 %.

38 .-, 66004 IR(KBr): 1770, 1730, 1665, 1605 cm NMR(CD30D): 8,00 (s,lH), 7,5-7,0 (heteroarom, protonit, 3H) , 5,95 (leveä s, 1H), 5,70 (s,2H), 5,50 (s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,86 (leveä s, 4H), 2,73 (leveä s, 4H), 1,64 (s,3H), 1,58 (s,3H) S.

C25H27N6Na06S2 * 2 H2°» 530’6 lask.: C 47,61 H 4,95 N 13,32 S 10,16 löyd.: 47,6 5,1 13,0 10,2.

7·5. 0 .

C^-CH-N-N^ N^CONH-^COWH^ SN

Q qJ- N^icH. OCOCH, G*H,Na 1,50 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidiinia ja 2,25 paino-osaa kefaloglysiini-di-hydraattia 40 tilavuusosassa 80-tilavuus-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Tehtäessä seos happameksi saostuu 7-(D-o^-^(2"okso-3“(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamin<j?-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo (0,6 paino-osaa), jonka annetaan reagoida esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla 3 tilavuusosan kanssa 1 m natrium-2-etyyli-heksanoaatti-liuosta, jolloin saadaan natrium-7-( 2-okso- 3-(tiofeeni-2-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7~ fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaatti.

/¾-laktaamipitoisuus on 7 5-80 %.

IR(KBr): 1755, 1720, 1660, 1600 cm”1.

NMRiCDjOD): 7,95 (s, 1H), 7,5-6,8 (arom.. ja heteroarom.

protonit, 8H), 5,75-5,00 (m,3H), 4,8 (vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,82 (leveä s, 4H), 2,00 (s, 3H) «Λ 39 6:5004

Esimerkki 8

8.1. O

IL

<2 >-CH=N-NT"" nh

o- 1_I

15,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osaa natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osaa sinkkipölyä sekä 15,8 paino-osaa furaani-2-aldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadaan 17,5 paino-osaa 1-furfurylideeniamino- 2-okSö-imidatsolidiinia, sp. 218-220°C.

IR(KBr): 3200, 3110, 1715, 1583 cm’1.

NMR(Oc-DMSO): 7,70 (m,lH), 7,50 (s,lH), 7,15 (leveä s, 1H),

O

6,50-6,75 (mr2H), m, keskittynyt kohtaan 3,55 (4H) cT. lask.: C 53,63 H 5,06 N 23,45 löyd.: C 53,7 H 5,0 N 23,2.

8.2. 0 // 'VcH=N-N^'V"N-COC1

[_I

11,5 paino-osaa l-furfurylideeniamino-2-okso-imidatsolidiinia, 10,0 paino-osaa trietyyliamiinia, 13,2 paino-osaa trimetyylikloori-silaania ja 6,2 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 3,8 paino-osaa 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 130°C:ssa.

IR (parafiiniöljy)5 1800, 1700 cm 1.

Kloorikarbonyyli-yhdiste sisältää lisäksi lähtöainetta, mutta sitä ei poisteta, koska se ei häiritse seuraavia reaktioita.

8.3.

O

~\ A (R) s PH

// v_CH=N-N fJ-CONH-CH-CONH —( V- 3 "* ^ Λ “ COONa 40 6'500 4 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furaani-2-aldimi-no-imidatsolidiinia ja 20,4 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 200 tilavuusosassa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,3 paino-osaa natrium-6-(D-1£ -Zl2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidiini- 1-yyli)—karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 200-207°C:ssa ja jonka β -laktaamipitoisuus on 81 %.

IR(KBr): 1760, 1715, 1660, 1600 cm”1.

NMRfCD^OD): 7,60 (s,lH), 7,50-6,35 (arom. ja heteroarom.

protonit,8H), 5,55 (s,lH), 5,40 (q,2H), 4,12 (s,1H), m, 3,75 (4H), 1,55 (s,3H), 1,48 (s,3H) cT.

C24H25N6Na07S * lf^ H2° * eetteri lask.: C 49,22 H 5,04 N 13,76 S 5,26 löyd.: C 49,5 H 4,8 N 13,5 S 5,2.

8.4.

0 H H ς

;-Λ ([ (R) . S

<0)>-CH=N-N· "^N-CONH-CH-CONH -j—' j h η f! I CH„OCOCH, U J O 1 2 3

COOQ

Q = H, Na 10,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää ja 6,1 paino-osaa 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Tehtäessä seos hitaasti happameksi 0,1N HCL:llä 5-10°C:ssa saostuu 13,1 paino-osaa kiteistä happoa (a=H). Tämä liuotetaan 500 tilavuus-osaan asetonia, pieni määrä liukenematonta ainetta suodatetaan pois ja haihdutetaan. Jäännös suspendoidaan 120 tilavuusosaan vettä ja lisätään 1,5-n natriumhydroksidia, kunnes sakka liukenee, jolloin pH pidetään arvossa 7,5-8,0. Suodatetaan, lisätään 940 tilavuusosaa asetonia ja senjälkeen 190 tilavuusosaa etyyliasetaattia, ja sen jälkeen seokseen tiputtamalla 380 tilavuusosaa eetteriä, jolloin natriumsuola saostuu. Saadaan 7,8 paino-osaa kiteistä natrium-7-(D- <^-/2-okso- 6 50 0 4 3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7"fenyy-liasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa ja jonka β -laktaamipitoisuus on 95 %.

IR (KBr): 1765, 1730, 1670, 1615, 1530, 1480, 1390, 1265, 1230, 1020, 740, 695 cm"1.

NMR (D20/CD30D): 7,50 (s,2H), 7,30 (s,5H), 6,65 (1H), 6,45 (1H), 5,56 (d,lH), 5,38 (s,lH), 4,91 (pseudo-d, vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,76 (6H), 2,03 (s,3H) (/\ C27H25N6Na09S * H2° lask.: C 49,84 H 4,18 N 12,91 S 4,92 löyd.: C 49,4 H 4,6 N 12,9 S 4,9.

8.5. O H H

(I CH=N— Λ -CO-NH-CH-CONH A—τ'S\,CHi w Λ ϋΛ- 0 COONa

OH

9,4 paino-osaa amoksilliini-trihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furaani-2-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 0,1 paino-osaa natrium-6- (D-<tC -Z~(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatso-lidiini-l-yyli)-karbonyyliamino7-4-hydroksifenyyliasetamido)-peni-sillanaattia.

IR (KBr): 1775, 1730, 1670, 1615 cm"1.

NMR (CD3OD): 7,7-6,6 (8H), 5,5 (3H), 4,18 (s,lH), 3,90 (s,4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)</.

£42

Esimerkki 9 £ 004 9,1‘ ' 0

Cl-^c>CH=N- IT^NH

s I_I

18,9 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 15,2 paino-osaa natriumnitriittiä ja 33,2 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja annetaan reagoida 29,1 paino-osan kanssa 2-klooritiofeeni-5-aldehydiä. Saadaan 36,0 paino-osaa 1- (2-klooritiofeeni-5-aldimino)-2-okso-imidatsolidiinia, joka puhdistetaan pesemällä vedellä, etanolilla ja lopuksi eetterillä, sp. 194-197°C.

IR(KBr).: 3260 , 1700 (leveä), 1580, cm”1.

NMR(dg-DMS0): 7,92 ja 7,78 (s, yhdessä 1H, syn- ja anti-muoto), 7,16 ja 7,10 (AB päällekerrostunut NH, 3H), m,keskittynyt kohtaan 3,6 (4H) lask.: C 41,84 H 3,51 N 18,28 S 13,96 löyd.: 41,9 3,8 18,0 14,3.

9.2. ' 9

Cl<s>CHgN-N N~COCl 8,6 paino-osaa 1-(2-klooritiofeeni-5-aldimino)-2-okso-imidatso-lidiinia ja 12,1 paino-osaa trietyyliamiinia 60 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 12,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 25 tilavuus-osassa vedetöntä dioksaania ja 3,9 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2 kuvatulla tavalla. Ylimäätäinen ^osgeeni pois· tetaan, ja saostunut sakka imusuodatetaan ja kuivataan.

Saadaan 5,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori-tiofeeni- 2- aldimino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 2l5-220°C:ssa.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm \ 9.3.

C^H-Ν-ίΛ N-CONH^-COH

COONa 43 6 5004 13,9 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 140 tilavuusosas-sa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-klooritiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 7,5 paino-osaa natrium-6-(D-öG-ZT2-okso-3-( 3-klooritiofeeni-5-ald-imino)-imidatsolidin-l-yyli )-karbonyyliaminci7-fenyyliasetamido) -penisillanaattia, joka hajoaa 215-225°C:ssa ja jonka /0 -laktaamipi-toisuus on 90 %.

IR(KBr): 1765, 1730, 1670, 1605 cm"1 NMR(CD30D): 7,77 (s,lH), m, keskittynyt kohtaan 7,32 (5H), 7,06 ja 6,83 (AB,2H), 5,55 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,13 (s ,1H) , 3,77 (leveä s,4H), 1,56 (s, 3H) , 1,48 (s ,3H).

Co c. H o n ClNcNa0cSo . 1 H„0 . 1/4 eetteri i524 b b l l lask.: C 47,10 H 4,33 N 12,68 S 9,68 Cl 5,35 löyd.: 47,0 4,2 12,5 9,5 4,9.

9.4.

0 LI U

Π—n Λ (R) » ci_l;sJj- cH=N-hr n-conh-ch-conh-t—f > w As fΊ o I CH2OCOCH3 COONa 2,5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 50 tilavuusosas-sa 80-%:ista THF:ää saatetaan reagoimaan 1,7 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-klooritiofeeni-5-aldimino)-imidatso-lidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 2,5 paino-osaa natrium-7-(D-o;-£l2-okso-3-(2-kloori-tiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fe-nyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia. IR(KBr): 1760, 1730, 1670, 1600 cm"1.

NMR(CD30D/D20): 7,87 (s,lH), 7,50 (s,5H), 7,18 (d,1H), 6,93 (d,lH), 5,65 (d,lH), 5,53 (s,lH), 5,05 (vaihtuvien protonien signaalien päällekerrostama), 3,83 (6H), 2,10 (s,3H)</· 44 65004 C27H24C1N6°8S2 ' H2° lask.: C 46,26 H 3,74 N 11,99 S 9,14 Cl 5,07 löyd.: C 46,3 H 3,9 N 11,9 S 9,5 Cl 5,0.

Esimerkki 10

10.1. Q

BfrO-C Η=Ν-Ν^ΝΗ S L. I

15,8 paino-osan 2-okso-imidatsolidiinia, 12,6 paino-osan natriumnitriittiä ja 27,5 paino-osan sinkkipölyä annetaan reagoida 31,5 paino-osan kanssa 3-bromitiofeeni-5-aldehydiä. Saadaan 41,2 paino-osaa 1-(3-bromitiofeeni-5-aldimino)-2-okso-imidatsolidiinia, joka puhdistetaan pesemällä peräkkäin vedellä, etanolilla ja eetterillä ja kiteyttämällä uudelleen DMF:stä, sp. 253-255°C.

IR(KBr): 3230, 1710 cm"1.

NMR(dg-DMS0): 7,77 (s,lH), 7,60 (s,lH), 7,28 (s,lH), 7,24 (s,lH), m, keskittynyt kohtaan 3,6 (4H). lask.: C 35,04 H 2,93 N 15,33 S 11,70 Br 29,15 löyd.: 34,7 2,9 15,5 11,8 29,1.

10.2. _ 0

BrT ilcH=N-H^N-CCCl L—I

12,2 paino-osaa 1-(3-bromitiofeepi-5-aldimino)-2-oksoimidatso- lidiinia ja 14,1 paino-osaa trietyyliamiinia 120 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 14,0 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 50 tilavuus-osassa vedetöntä dioksaania_ ja 4,6 paino-osaa fosgeania saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla. Ylimääräinen fosrjeeni poistetaan, saostunut sakka imusuodatetaan, suodos haihdutetaan, jäännös sekoitetaan vedettömään eetteriin ja imusuoda- 1,5 6 300 4 tetaan. Saadaan 7,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidiinia, sp. 165-170°C, joka sisältää lisäksi lähtöainetta.

IR (parafiiniöljy): 1780, 1690 cm 10 · 3 . q

Brl il CH=N-NXiI-CONH-CH-CONH-;-f V 3 's> 1 Λ

Ujo' I

COONa 6.5 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 70 tilavuusosas-sa 80 tilavuus-%:ista vesipitoista THF:ää ja 2,7 paino-osaa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni-5-aldimino)-imidatso-lidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,2 paino-osaa natrium-6-(D-oö-£(2-okso-3-(3-bromitiofeeni- 5-aldimino) -imidat solidiini-1-yy li) -karbonyyliamino./-f enyyliaset-amido)-penisillanaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa ja jonka fl-laktaamipitoisuus on 85 %.

IR(KBr): 1765, 1730, 1675, 1610 cm"1.

NMR(CDgOD): 7,83-7,20 (8H), 5,53 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,12 (s ,1H), 3,78 (leveä s,HH), 1,55 ( s , 3H) , 1,48 (s,3H)<5\

!0.4. 0 H H

_ il (R) g

Br T1 ^JLCH=N-^^i-CONH-CH-CONH -f—j'' ^ /is J- n o 1 ch2ococh3 COONa 6.5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 80 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni- 5-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 4,2 paino-osaa natrium-7-(D-c6 -Z.T 2-okso-3- ( 3-bromitiofeeni-5-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli )-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em- 4-karboksylaattia, joka hajoaa 190-195°C:ssa.

IR(KBr): 1760, 1725, 1670, 1605 cm"1.

66004 46 lask.: C 43,50 H 3,52 N 11,28 S 8,59 löyd.: C 43,8 H 3,8 N 10,8 S 8,1.

10.5.

o h

Br 1.!^ ^Lch=n-m^^-co-nh-ch-conh^—;"3\. CH3 's w A J~'n’"y''ch3 MO 1 W COONa

OH

7,5 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 6,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-bromitiofeeni- 5-aldimino)-imidatsolidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,3 paino-osaa natripm-6 (D-^-ZTl 2-okso-3-( 3-bromit ιο ί eeni-5-aldimino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7 -4-hydroksifenyyliasetamido)-penisillanaattia.

IR(KBr): 1760, 1720, 1670, 1605 cm-1.

NMR(CD30D): 7,80 (s,lH), 6,6-7,4 (6H), 5,5 (s,3H), 4,12 (s ,1H), 3,78 (s, leveä,4H), 1,54 (s ,3H), 1,48 (s ,3H) cT.

C25H2^BrN6NaO?S2 . H20 lask.: C 41,50 H 3,91 S 8,84 löyd.: C 41,7 H 4,3 S 8,3.

47 6 6004

Esimerkki 11

11.1. O

/=\

^-CH=CH-CH=N-N^_tJH

Liuokseen, jossa on 21 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatso-lidiini-hydrokloridia 150 tilavuusosassa 1-n natriumhydroksidia, lisätään 20°C:ssa samalla sekoittaen 18,5 paino-osaa kanelialde-hydiä, sen jälkeen sekoitetaan 90 minuuttia samassa lämpötilassa, ja seoksen annetaan seistä 16 tuntia. Saostunut sakka imusuodate-taan, pestään hyvin vedellä ja kuivataan eksikaattorissa P401Q:lla. Saanto: 29,9 paino-osaa. Sp. = 209-210°C (Kofler). Aine sisältää lisäksi 0,28 mooliekvivalenttia vettä.

Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: lask.: C 65,4 H 6,1 N 19,1 löyd.: C 65,5 H 6,1 N 19,1.

112 9 ^^-CH=CH-CH=N-i6^I-CO-C1

Seokseen, jossa on 10 paino-osaa 1-(kinnamylideeni-amino)- 2-okso-imidatsolidiinia, 50 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 7,7 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla samalla sekoittaen ja jää/vedellä jäähdyttäen liuos, jossa on 4,3 tilavuus-osaa fosgeenia 15 tilavuusosassa bentsonitriiliä. Sen jälkeen seosta sekoitetaan 4,5 tuntia samalla edelleen jäähdyttäen. Muodostunut sakka imusuodatetaan, sekoitetaan noin 30 tilavuusosassa dikloori-metaania 2 tuntia 20°C:ssa, imusuodatetaan uudelleen ja sen jälkeen kuivataan eksikaattorissa P4O^Qilla. Saanto: 8,2 paino-osaa. Sp. = 227-230°C (Kofler).

Tuote sisältää lisäksi trietyyliamiinihydrokloridia, joka ei kuitenkaan häiritse seuraavia reaktioita.

IR-spektri (-CO-C1): 1800 cm ^ (parafiiniöljyssä).

48 6 :3 O O 4 11.3.

O

/=.\ (R) H H

d >-CH=CH-CH=N-H^ N-CO-NH-CH-CONH—T—Y* S v CH3 l· N YSCH3 f J 0 COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla ampisilliini-trihydraatista (2,0 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(kinnamylideeniamino)-imidatsolidiinista (2,06 paino-osaa; ylimäärä johtuu aineessa vielä läsnä olevasta trietyyliamiinista). Saadaan 2,1 paino-osaa natrium-D-«x-/"(2-okso- 3-kinnamylideeniamino-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyliamino/-bentsyylipenisilliiniä. -laktaamipitoisuus: 82 %.

Tuote sisältää vielä NMR-spektrin mukaan noin 2,6 mooliekvi-valenttia vettä ja 0,56 mooliekvivalenttia natriun-2*«tyyliheksanoaat-tia. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 53,6 H 5,6 N 11,2 S 4,3 löyd.: C 53,6 H 5,6 N 10,8 S 4,3 NMR-signaalit kohdassa = 2,3-3,2 (13H), 4,45 (1H), 4,45- 4,75 (AB,2H), 5,9 (1H), 6,1-6,4 (4H), 6,5 (3H) ja 8,55 ppm (3H).

IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1670, 1610 ja 1525 cm * (parafiiniöljyssä).

11.4.

X (R) H - S

L VcH=CH-CH=N-lX)i-CO-NH-CH-CONH-i:—'< \ CH3 Λ COOH,Na

OH

49 6 6 0 0 4 Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla amoksisilliini-trihydraatista (1,5 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(kinnamylideeni-amino)-imidatsolidiinista (1,49 paino-osaa). Saadaan 1,3 paino-osaa natrium-D-o<6-ZT(2-okso- 3-kinnamylideeniamino-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyliamino7” p-hydroksi-bentsyylipenisilliiniä. -laktaamipitoisuus: 88 %.

Penisilliini sisältää 1,5 mooliekvivalenttia vettä ja 0,36 mooli-ekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia (NMR-spektrin mukaan). Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: lask.: C 53,6 H 5,2 N 11,8 S 4,5 löyd.: C 53,6 H 5,7 N 11,7 S 4,6 IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1740, 1670, 1615 ja (parafiiniöljyssä) 1555-1520 cm *".

11.5.

/-% A <*> 1 “s CH

\-CH"CH-CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH —= rn3 ^ ö COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla episilliinistä (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(kinnamylideeni-amino)-imidatsolidiinista (1,77 paino-osaa; ylimäärä, koska aine sisältää lisäksi trietyyliamiini-hydroklori-dia) . Saadaan 1,6 paino-osaa natrium-D- /-/"(2-okso-3-kinnamylideeni-amino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-oC-(1,4-sykloheksa-dien-l-yyli)-metyylipenisilliiniä. /^-laktaamipitoisuus: 82 %.

Penisilliini sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan noin 2 mooliekvivalenttia vettä ja 0,36 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyli-heksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 54,0 H 5,6 N 11,8 S 4,5 löyd.: C 54,0 H 5,7 N 11,7 S 4,5.

66004 50 IR-spektri (karbonyylialue): 1772, 1730, 1670, 1610 (parafiiniöljyssä) ja 1530 cm NMR-signaalit kohdassa<7*= 2,25-3,15 (8, H), 4,05 (1 H), 4,3 (2 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H),, 5,8 (1 H), 6,05-6,4 (4 H), 7,15-7,45 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,46 ppm (3 H).

O

11.6. /=r\ (R) * « e / Λ—CH=CH-CH=N-N N-CO-NH-GH-CONH-f-\ \JT w X TTT 1 fl 1 (f N ''^N^-O-CO-CH.j COOH, Na f Tämä kefalosporiini valmistetaan vastaten esimerkeissä 1.3. ja 1.6. penisilliinin valmistamiseksi kuvattua tapaa kefaloglysiini-dihydraatista (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(kinna-mylideeni-amino)-imidatsolidiinista (1,08 paino-osaaj ylimäärä, koska yhdiste sisältää lisäksi trietyyliamiinihydrokloridia). Tetrahydro-furaani poistetaan pH-arvossa 7,0, veteen ja etikkaesteriin liukenematon sakka imusuodatetaan ja sekoitetaan etyyliasetaattiin ja veteen pH-arvossa 2,0. Imusuodattamisen jälkeen tuote sekoitetaan 10 tila-vuusosaan dimetyyliformamidia, liukenematon aine imusuodatetaan erilleen ja suodos laimennetaan 150 tilavuusosalla eetteriä, jolloin nat-riumsuola saostuu. Saadaan 0,5 paino-osaa 7- (D-<*-/(2 -okso-3-kinnamyli-den-amino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino/-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapponatriumia./3-laktaamipitoi-suus: 80 %.

Tämä kefalosporiini sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan noin 3 mooliekvivalenttia vettä ja 0,65 mooliekvivalenttia natrium-2-etyy-liheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyysi-arvoissa : laskettu: C 52,3 H 5,4 N 10,1 S 3,9 löydetty: C 52,4 H 5,6 N 10,3 S 3,8 IR-spektrin (karbonyylialue): 1770, 1730, 1668, 1612 (parafiiniöljyssä) ja 1540 cm NMR-signaalit kohdassaf*= 2,1-2,9 (13 H), 3,9-4,3 (2 H), 4,75-(noin DMF:ssä) 5,1 (3 H), 4,0 (4 H), 6,6 (2 H) ja 7,9 ppm (3 H).

66004 51

Esimerkki 12

A

O' ^

Liuokseen, jossa on 10,1 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsoli-diinia metanolin ja veden seoksessa (kumpaakin 50 tilavuusosaa), lisätään 10,7 paino-osaa pyridiini-3-aldehydiä, ja sen jälkeen seosta sekoitetaan noin 20 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja pienellä määrällä etanolia ja kuivataan 60°C:ssa tyhjössä P40^Q:lla. Saanto: 16,5 paino-osaa.

Sp. = 195°C (Kofler).

Laskettu: C 56, 9 H 5,3 N 29,5 O 8,4 löydetty: C 56,9 H 5,2 N 30,0 O 8,0.

O

12.2. 00 σΗ=Ν-Ν N-COC1 x HC1

Suspensioon, jossa on 3,0 paino-osaa 1-(3-pyridyyli-metylidee-ni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia seoksessa, jossa on 30 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 2,6 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään jää-vedellä jäähdyttäen liuos, jossa on 1,35 tilavuusosaa fosgeenia 10 tilavuusosassa tetrahydrofuraania. 20 minuutin kuluttua seoksen annetaan lämmetä 20°C:seen, ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa yli yön. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään eetterillä ja sitten dikloorimetaanilla ja kuivataan. Saanto: 4,2 paino-osaa.

IR-spektri (CO.Cl): 1800 cm”1 (parafiiniöljyssä) sp. = 252°C (Kofler).

66004 52 12.3.

O

A <r> ? ? aCH=N-N N-CO-NH-CH-CONH-r—f^S\/CH3 Λ '“"-Λ* [yo 1 ch3 COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla arapisilliini-trihydraatista (1,0 paino-osaa) ja 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(3-pyridyyli-metylideeniamino)-imidatsolidii-nista (0,63 paino-osaa). Tetrahydrofuraani poistetaan tekemällä seos happameksi ja lisätään etyyliasetaattia, jolloin saadaan osa penisilliinistä etyyliasetaattiin liukenemattomana vapaana happona (0,20 paino-osaa; IR-spektri (karbonyylialue): 1775, 1725, 1670 ja 1520 cm""1, (parafiiniöljyssä) . Orgaanisesta faasista saadaan saos-tamalla natrium-2-etyyliheksanoaatti-liuoksella natriumsuola. Saadaan 0,70 paino-osaa natrium-D-^- (/"(2-okso-3-(3-pyridyyli-metylideeniamino) -imidatsolidiini-l-yyliZ-karbonyyliamino)-bentsyylipeni-silliiniä./3-laktaamipitoisuus: 90 %.

Penisilliini sisältää lisäksi NMR-spektrin mukaan noin 3,3 mooliekvivalenttia vettä ja 0,13 mooliekvivalenttia natrium-2-metyy-liheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyysi-tiedoissa; laskettu; C 48,6 H 5,3 N 14,7 S 4,8 löydetty; C 48,5 H 5,8 N 14,5 S 4,8 IR-spektri (karbonyylialue): 1768, 1722, 1667, 1625, (parafiiniöljy) 1600, 1550 ja 1525 cm 1.

NMR-signaalit kohdassa 1,0-1,2 (1 H), 1,35-1,55 (1 H), 1,6- 1,85 (1 H), 2,15 (1 H), 2,3-2,8 (6 H), 4,3 (1 H), 4,3-4,6 (AB; 2 H), 5,8 (1 H), 5,9-6,2 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,45 ppm (3 H).

66004 53

Esimerkki 13

13-1· / \_CH=N-N^' NH

\jT V_V

H3C'^

Seokseen, jossa on 14,0 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsoli-diini-hydrokloridia ja 100 tilavuusosaa 1-n natriumhydroksidia, lisätään 3-metyylibentsaldehydiä ja sekoitetaan vielä 5 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 20,3 paino-osaa, sp. = 205-207°C (Kofler).

13’2' /=\ ^ Λ—CH=N-N N-CO-C1 H3C '

Heikosti kiehuvaan seokseen, jossa on 12,1 paino-osaa l-(3-metyyli-bentsylideeni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia, 150 tilavuus-osaa bentseeniä ja 13,4 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla tunnin kuluessa liuos, jossa on 9,65 paino-osaa trimetyyli-kloorisilaania 50 tilavuusosassa bentseeniä. Sen jälkeen seosta keitetään 20 tuntia paluujäähdyttäen, trietyyliamiinihydrokloridi suodatetaan kuumana ja pestään kuumalla bentseenillä. Yhdistettyihin ja 10°C:seen jäähdytettyihin suodoksiin lisätään liuos, jossa on 4,7 tilavuusosaa fosgeenia 30 tilavuusosassa bentseeniä, ja seoksen annetaan seistä 48 tuntia 20°C:ssa. Muodostunut sakka imusuodatetaan, pestään bentseenillä ja sen jälkeen sekoitetaan dikloorimetaaniin (40 tilavuusosaa) ja sitten kuivataan.

Saanto: 3,2 paino-osaa, sp. = 209-210°C (Kofler). laskettu: C 54,3 H 4,5 Cl 13,4 N 15,8 löydetty: C 54,5 H 4,6 Cl 13,5 N 15,4 IR-spektri (CO.Cl): 1810 cm"^ (parafiiniöljyssä).

66004 54

13.3. O

/=\ A CM H- ? ^ ^-CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH -r—\ CH3 O Ο^Α-Η3 COOH,Na Tämä penisilliini valmistetaan antamalla ampisilliinitri-hydraatin (2,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-me-tyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidiinin (1,6 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 2,55 paino-osaa natrium-D-oC - (Z'(2-okso-3- (3-metyylibentsy lideeni-amino)-imidatsoli-din-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä. fb-laktaamipitoisuus: 90 %.

Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan vielä noin 0,06 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia ja 3 mooliekvi-valenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa. lask.: C 52,1 H 5,4 N 12,6 S 4,8 löyd.: C 51,9 H6,3 N 12,4 S4,9 IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1675, 1612 (parafiiniöljyssä) ja 1530 cm NMR-signaalit kohdassa 'T* 2,25-2,9 (10 H), 4,35 (1 H), 4,35- 4,65 (AB, 2 H), 5,85 (1 H), 6,1-6,4 (4 H), 7,7 (3 H), 8,4 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).

13.4.

/=\ (R) “ ? g CH

/^CH=N-N^ ^N-C0-NH-<|:H-C0NH -γ-γ \/ 3 H3C f^\1 O N ‘ 3 COOH,Na

OH

Tämä penisilliini valmistetaan esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla saattamalla amoksisilliini-trihydraatti (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-metyylibentsylideeni-amino)-imi-datsolidiini (0,73 paino-osaa) reagoimaan keskenään. Saadaan 1,1 paino-osaa kiteistä natrium-D-o<.-(/"(2-okso-3- (3-metyylibentsylideeni-amino) -imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-p-hydroksi-bentsyylipenisilliiniä. ^-laktaamipitoisuus: 90 %.

55 6 5 0 0 4

Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan lisäksi 0,16 moo-liekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia ja 2,9 mooliekvi-valenttia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa lasketuissa analyy-s itiedoissa: lask.: C 50,5 H 5,3 N 12,1 S 4,6 löyd.: C 50,5 H 5,4 N 11,9 S 4,6 IR-spektri (karbonyylialue): 1790, 1765, 1720, 1690, (parafiiniöljyssä) 1660, 1612, 1590, 1550 ja 1510 cm NHR-signaalit kohdassa 2,2-3,3 (9H), 4,4-4,65 (3H), 5,85 (CD30D:ssä) (1H), 6,0-6,3 (4H), 7,65 (3H), 8,4 (3H), ja 8,5 ppm (3H).

13.5.

JL (R) H - /^VcHsN-N^N-CO-NH-CH -CONH p'S\^. CH3

HC^ W 1 CH

H3C l \ 0 '· 3 COOH ,Na Tämä penisilliini saadaan antamalla episilliinin (1,0 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla 1-kloorikar-bonyyli-2-okso-3-(3-metyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidiinin (0,91 paino-osaa) kanssa. Saostettaessa natriumsuolaa saadaan ensin 0,8 paino-osaa amorfista penisilliinisuolaa ja edelleen saostamalla emäliuoksesta saadaan 0,9 paino-osaa kiteistä nat-rium-D-cC -ZT( 2-okso-3-( 3-metyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidin-l~yyli7“karbonyyliamino)- oC-(1,4-sykloheksadien-l-yyli)-metyyli-penisilliiniä.

IR-spektri; amorfinen suola (karbonyylialue): 1770, (parafiiniöljyssä) 1730, 1670, 1610, 1525 cm-1.

IR-spektri; kiteinen suola (karbonyylialue): 1790, (parafiiniöljyssä) (1775), 1740, 1712, 1660, 1600, 1575 ja 1520 cm NMR-signaalit kohdassa 2,1-2,8 (5H), 4,05 (1H), 4,3 (CD30D:ssä) (2H), 4,5 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H) , 6,1 (4H) , 7 ,25 (4H), 7,65 (3H) , 8,35 (3H) ja 8,45 ppm (3H).

56 60004 13.6. ° (r H Ή H3c^ 1 ^N^J-CHj-O-CO-CHj COOH ,Na Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiini-di-hydraatin (1,0 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-metyylibentsylideeni-amino)-imidatsolidiinin (0,69 paino-osaa) kanssa. Natriumsuola saostuu geelimäisenä ja sitä ei voida imusuodattaa. Tästä syystä poistetaan kaikki haihtuva ja jäännöstä käsitellään kuivalla eetterillä. Tällöin saadaan kefalosporiinisuola löysänä valkoisena jauheena.

Saanto: 1,2 paino-osaa 7-(D-o£-^( 2-okso-3-m-metyyli-bentsylideeni-amino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo-natriumia. β -laktaamipitoisuus: 90 %.

Kefalosporiinisuola sisältää lisäksi 2,9 mooliekvivalenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 51,2 H 4,9 N 11,9 S 4,6 löyd.: C 51,4 H 5,5 N 11,7 S 4,7 IR-spektri (karbonyylialue): 1765 (olka), 1740, (parafiiniöljyssä) 1660, 1610 ja 1535 cm NMR-signaalit kohdassa *1 - 1,85-2,8 (10H), 3,9-4,3 (2H), 4,7-(d?-DMF:ssä) 5,0 (3H), 5,8-6,1 (4H), 6,4-6,7 (2H), 7,5 (3H) ja 7,8 ppm (3H).

65004

Esimerkki 14

O

14‘1* F-(^ ^CH=N-N^^N-H

Tämä yhdiste saadaan esimerkissä 13.1. kuvatulla tavalla l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridista (14,0 paino-osaa) ja 4-fluoribentsaldehydistä (12,8 paino-osaa). Saanto: 20,4 paino-osaa, sp. = 229-230°C (Kofler).

0

_/=Λ /V

14.2. —“λ ^N-CO-Cl

Seokseen, jossa on 6,0 paino-osaa 1-(4-fluoribentsylideeni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia, 50 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 8 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla samalla jäähdyttäen jää/vedellä ja sekoittaen liuos, jossa on 4,2 tilavuusosaa fosgeenia 10 tilavuusosassa bentsonitriiliä, ja seosta sekoitetaan sen jälkeen vielä 3 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen imusuodatetaan, sakka suspendoidaan 240 tilavuusosaan dikloorimetaania, imusuodatetaan uudelleen ja kuivataan. Saanto: 0,9 paino-osaa (emäliuoksessa on vielä lisää tätä yhdistettä). Yhdiste sisältää hiukan trietyyliamiini-hydrokloridia, mikä ei kuitenkaan häiritse seuraavaa reaktiota. IR-spektri (CO.Cl): 1820/1810 cm 1 (parafiiniöljyssä), sp. = 240-247°C hajoaa (Kofler).

u·3· /=\ A. (r> “ “ s F-/ AcH=N-N N-CO -NH-CH-CONH-=-\xCH3 w Λ /V- COOH, Na 58 6 5 0 0 4 Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihydraa-tin (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-fluori-bentsylideeni-amino)-imidatsolidin (0,8 paino-osaa) reagoida keskenään esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 1,2 paino-osaa kiteistä natrium-D-«s6-iT( 2-okso-3- ( 4-fluoribentsylideeni-amino) -imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä.

A -laktaamipitoisuus: 93 %.

Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 1,7 mooli-ekvivalenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 51,1 H 4,6 N 13,2 S 5,0 löyd.: C 51,1 H 5,4 N 13,2 S 5,1 IR-spektri (karbonyylialue): 1790, (1767), 1730, 1702 (i-parafiiniölyssä) 1670(olka), 1660 ja 1602 cm"1.

NMR-signaalit kohdassa 'Z'- 2,1-3,1 (10H), 4,4 (1H), 4,4-4,65 (CD-jOD : ssä) (AB ,2H) , 5,85 (1H), 6,0-6,3 (4H), 8,45 (3H) ja 8,55 ppm (3H).

14.4.

Λ H H

^_^-C0-NH-CH-C0NH

// CH2-0-C0-CH2 ® COOH ,Na Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiini-di-hydraatin (1,0 paino-osaa) reagoida esimerkeissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-fluoribentsyli-deeni-amino)-imidatsolidiinin (0,7 paino-osaa) kanssa. Koska nat-riumsuola erottuu geelinä ja tässä muodossa on vaikeasti imusuoda-tettavissa poistetaan kaikki haihtuva tyhjössä ja jäännöstä käsitellään eetterin ja metanolin seoksella (10:1), Tällöin natrium-suola muuttuu huokoiseksi valkoiseksi jauheeksi. Saanto: 0,5 paino-osaa 7- (-[{ 2-okso-3-p-fluoribentsylideeniamino-imidatsolidiini- l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef- 3-em-4-karboksyylihappo-natriumia. β -laktaamipitoisuus: 91 %.

59 6 '3 O O 4

Kefalosporiini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 0,13 mooliekviva- lenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia ja 1,7 mooliekvivalenttia vettä. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysiarvoissa: lask.: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,5 löyd.: C 50,7 H 4,4 N 11,8 S 4,6 IR-spektri (karbonyylialue); 1755(olka), 1760 (i-parafiiniöljyssä) (olka), 1735, 1680 1610 ja 1550-1520 cm"1.

NMR-signaalit kohdassa ^ = 2,1-2,9(10), 4,2-4,35 (1 H), 4,4 (1 H), (CD3OD:ssä) 5,0-5,2 (3 H), 6,1 (4 H), 6,5-6,7 (2 H), ja 8,0 ppm (3 H).

Esimerkki 15 15.1.

O

r=\

(. /VCH=N-N NH

W

F

Tämä yhdiste saadaan esimerkin 13.1. mukaisesti l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridista (14,0 paino-osaa) ja 2-fluori-bentsaldehydistä (12,7 paino-osaa), saanto 17,6 paino-osaa.

Sp. = 214-216°C (Kofler).

15.2. O

/=\ An £ Λ-ΟΗ=Ν-Ν N-CO-Cl / w

F

Seokseen, jossa on 6,0 paino-osaa lr(2-fluoribentsylideeni-amino)-2-okso-imidatsolidiinia, 50 tilavuusosaa bentsonitriiliä ja 8 tilavuusosaa trietyyliamiinia, lisätään tiputtamalla samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jää/vedellä liuos, jossa on 4,2 tilavuus-osaa fosgeenia 10 tilavuusosassa bentsonitriiliä. Sen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 3 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen imusuodatetaan, pestään eetterillä, sakka suspendoidaan noin 120 tilavuusosaan dikloori- 60 06004 metaania, imusuodatetaan uudelleen ja kuivataan. Saanto: 5,6 paino-osaa. Sp. = 230°C (Kofler). iR-spektri (CO.Cl): 1800 (olka kohdassa noin 1815) cm

Tuote sisältää hiukan trietyyliaminohydrokloridia, mikä ei kuitenkaan häiritse seuraavaa reaktiota.

15.3. O

li , . H H

/trr\ (R) - - S CH

(v ,/-CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH —f—:, \/ 3 V w I LL./ c„3 F f/ O 1 COOH,Na Tämä penisilliini saadaan ampisilliini-trihydraatista (1,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-fluoribentsylideeni-amino)-imidatsolidiinista (0,8 paino-osaa) antamalla niiden reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 0,55 paino-osaa kiteistä natrium-D- oC - (/'(2-okso-3- (2-fluoribentsylideeni-amino) -imi-datsolidiini-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä. β -laktaamipitoisuus: 90 %.

Penisilliini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 2,9 mooliekvi-valenttia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: lask.: C 49,4 H 4,9 N 12,8 S 4,9 löyd.: C 49,4 H 4,9 N 12,6 S 5,3 IR-spektri (karbonyylialue): 1793, (1775), 1740, (1700, (parafiiniöljyssä) 1680 molemmat olkia), 1660, 1610, 1560 ja 1520 cm-1.

NMR-signaalit kohdassa 1,8-3,1 (10), 4,4 (1 H), 4,4-4,65 (2 H), (CD3OD:ssä) 5,8 (1 H), 6,0-6,3 (4 H), 8,45 (3 H) ja 8,55 ppm (3 H).

15.4.

/=\ ^ (R> H Ls / L-ch=n-n N-CO-NH-CH-CONH—f—-f \-' ! 1- N . ^ ^CH„-0-CO-CH, F r, \ 1/X 1 ° COOH,Na 61 65004 Tämä kefalosporiini saadaan kefaloglysiini-dihydraatista (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2—fluoribentsyli-deeni-amino)-imidatsolidiinista (1,07 paino-osaa) esimerkeissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla valmistusmenetelmällä. Tehtäessä seos happa-meksi (pH-arvo 2) saadaan osa kefalosporiinista veteen ja etyyliasetaattiin liukenemattomana vapaana happona (0,2 paino-osaa: iR-spektri (karbonyylialue): 1780, 1745, 1670, 1540 cm ^ parafiiniöljyssä) . Orgaaniseen faasiin liuennut kefalosporiini saadaan siitä (saanto 0,8 paino-osaa) 7-D-o6~/'(2-okso-3-o-fluoribentsylideeni-amino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo-natriumina. Seuraavat arvot ovat natriumsuolan mukaan, ^-laktaamipitoisuus: 91 %. Kefalosporiini sisältää NMR-spektrin mukaan noin 2,8 mooliekvivalent-tia vettä ja 0,5 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu lasketuissa analyysitiedoissa: lask.: C 49,2 H 4,5 N 11,7 S 4,5 löyd.: C 49,1 H 4,3 N 11,7 S 4,9 IR-spektri (karbonyylialue): 1780, 1730, 1670, 1610 ja (i.parafiiniöljyssä) 1530 cm NMR-sigaanlit kohdassa ‘Τ' = 1,8-2,9 (10 H), 4,0-4,4 (2 H), 4,8-5,1 (d7-DMF:ssä) (3 H), 5,8-6,2 (4 H), 6,5-6,75 (2 H) ja 7,95 pp, (3 H).

Esimerkki 16 O

16.1.

<QKH

VC1 47,5 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 38,0 paino-osaa natriumnitriittiä ja 82,5 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 2.1. kuvatulla tavalla ja saatetaan reagoimaan 64,0 paino-osan kanssa 2-klooribentsaldehydiä. Saadaan 65,0 paino-osaa l-(2-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, joka kiteytetään uudelleen etanolista, sp. 216-217°C.

16.2. O

r=\ yy ///~CH=N-N__N-CQCl X Cl 62 6 6004 50.0 paino-osaa 1-(2-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatso-lidiinia ja 73,0 paino-osaa trietyyliamiinia 400 tilavuusosassa abs. dioksaania sekä 72,7 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 150 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 44,5 paino-osaa fos-geenia saatetaan reagoimaan esimerkin 2.2. mukaisesti. Saadaan 37,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsalimi-noimidatsolidiinia, joka kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, sp. 233-237°C.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm-^. lask.: C 46,18 H 3,17 N 14,68 Cl 24,78 löyd.: C 46,1 H 3,2 N 14,6 Cl 24,7.

16.3. ,__ 9.

A (») ? ? .

V CH = N-1^ ^-CQ-NH-CH-CONH-f—p-^. CH3 f Ϊ o 1 3 COONa 14.1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 150 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bents-alimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 11,3 paino-osaa natrium-6-(D-of-^’(2-okso-3-(2-kloori)-bentsaliminoimidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliaset-amido)-penisillanaattia. joka hajoaa 215-220°C:ssa.

β -laktaamipitoisuus: 83 %.

IR(KBr): 1765, 1730, 1675, 1605 cm"1.

NMR(CD.jOD): 7,92 (s, päällekerrostunut m,2H), m keskittynyt kohtaan 7,3 (8H), 5,55 (s,lH), 5,42 (AB-järjestelmä, 2H), 4,12 (s,1H), 3,83 (s,leveä,4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H) 6*.

C27 H26C1 N6Na06S ' 2 H2° lask.: C 49,36 H 4,60 N 12,79 löyd.: C 49,4 H 4,6 N 12,7.

6 6 O O 4 6 3

16.4. ? , . H H

/=\ <*> r J s CH, ^ If— CH^N-N N-CQ-NH-CH-CQNH—i p 3

Cl f fl O 1 3 COONa

OH

6,3 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia 80 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,9 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.4. kuvatulla tavalla. Saadaan 8,5 paino-osaa natrium-6-(D-oi—Z7(2-okso-3-(2-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliamino7-4-hydroksifenyyli-asetamido)-penisillanaattia.

IR(KBr): 1760, 1720, 1655, 1600 cm-1.

NMR(CD30D): 7,95 <s,lH), 7,5-6,8 (8H), 5,5 (m,3H), 4,20 (s ,1H), 3,92 (s,leveä,4H), 1,60 (s,3H), 1,50 (s ,3H) (f .

16.5 . ? li u

/==\ (R) ; r>S

Λ Λ—CH=N-N Jt-CONH-CH-CONH η—τΤ > / ^ Jv.

Cl fj o I CH3 10,5 paino-osaa kefradiinia 100 tilavuusosassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,7 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsalimino-imidatsoli-diinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 10,9 paino-osaa natrium- 7-(D-ai-/f( 2-okso-3-( 2-kloori)-bentsalimino-imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-sykloheks-l,4-dienyyli(1)-aset-amido)-3-metyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 222°C:ssa. IR(KBr): 1770, 1735, 1665, 1590 cm'1.

C27H26C1N6Na06S * 2 H2° lask.: C 49,36 H 4,66 N 12,79 S 4,88 Cl 5,39 löyd.: C 48,9 H4,5 N 12,4 S4,4 Cl 5,3.

64 66004 16.6.

/=·\ A. <R) H- ? g /\XH=N-lsr^yj-CONH-CH-CONH^—y s ^ V A 0> Nf^CH2OCOCH3 AX COONa 5,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 3,3 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(2-kloori)-bentsalimino-imidatso-lidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 6,7 paino-osaa natrium-7- (D-<* -/"(2-okso-3- (2-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliaminoj-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 195-200°C:ssa.

IR (KBr): 1760, 1725, 1670, 1600 cm"1.

NMR(CD30D/D20): 7,2 (arom. protonit ja -CN=N-), 5,65 (d,l H), 5,50(s, 1 H), 5,05 (d, vaikuttavien protonien signaalien päällekerrostama), 3,8 (6 H), 2,10 (s, H) cf.

C29H26C1N6Na08S * H2° lask.: C 50,11 H 4,21 N 12,09 S 4,63 löyd.: C 50,1 H 4,1 N 12,1 S 4,8.

Esimerkki 17

17.1. X

rv x y

Cl 47,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 34,5 paino-osaa natriumnitriittiä ja 78,4 paino-osaa sinkkipölyä käsitellään esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla ja sekoitetaan 77,0 paino-osaan 3-klooribentsaldehydiä yli yön. Saadaan 65,7 paino-osaa 1-(3-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 210-212°C.

IR (KBr): 3230, 3120, 1715, 1475, 1405 cm"1.

NMR(dg-DMSO): m, keskittynyt 7,5 ympärille (arom. protonit, -CH=N- ja NH; 6 H), 3,65 (m,4 H) (f\ lask.: C 53,70 H 4,51 N 17,79 Cl 15,85 löyd.: C 54,0 H 4,7 N 18,4 Cl 16,2 65 6 600 4 17.2.

0 /=\ A, \ /y CH=N-l·^_^I-COCl

Cl

Kiehuvaan liuokseen, jossa on 30,0 paino-osaa 1-(3-kloori)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia ja 43,4 paino-osaa trietyyli-amiinia 250 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 43,3 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 80 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania, ja seos saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla 26,4 paino-osan kanssa fosgeenia. Saadaan 16,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 190°C:ssa ja sisältää vielä hiukan lähtöainetta.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm”'*'.

17.3.

/=\ A. ? ? £A-CH = N-N "^-CO-NH-CH-CONH-^j-]\/CH3

Cl jj 0λ“ , ch3 COONa 9,3 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THFrää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti 8.7 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia. Saadaan 5,0 paino-osaa natrium-6-(D-oG-ZT( 2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyy1iamino7-fenyy1iasetamido)-perisi llanaattia.

IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1600 cm"1.

6 6 66004 o

Il /«n H H

17.μ. /=λ /XV (R) - · c (\ />—CH = N-N N-CONH-CH-CONH-i— M w ] Li \

Cl A i ^^ch2ococh3 *1^ COONa 3,3 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,5 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidiinia esimerkin 1.6. mukaisesti. Saadaan 2,1 paino-osaa natrium-7-(D-<C-£(2-okso-3-(3-kloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-asetok-simetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, sp. 212-218°C (hajoaa). IR(KBr): 1765, 1735, 1665, 1610 cm"1.

C2gH26ClN6Na08S . 3 H20 lask.: C 47,65 H 4,42 N 11,49 löyd.: C 17,6 H 4,8 N 11,5.

Esimerkki 18 18.1.

0

Cl hQkh=n-iAnh

Cl’" 47,6 paino-osaa 2-oksoimidatsolidiinia, 34,5 paino-osaa natriumnitriittiä, 78,4 paino-osaa sinkkipölyä sekä 87,5 paino-osaa 3,4-diklooribentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkin 1.1. mukaisesti. Saadaan 50,4 paino-osaa l—(3,4-dikloori)-bentsal-imino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 178-181°C.

IR(KBr): 3240, 1710 (leveä), 1470, 1400, 1260 cm"1.

NMR(dg-DMSO): 7,95 (s,lH), 7,7 (m,3H), 7,37 (s,leveä,1H), m keskittynyt kohtaan 3,7 (4H). lask.: C 46,46 H 3,52 N 16,28 Cl 27,47 löyd.: C 46,4 H 3,6 N 16,1 Cl 27,4.

66004 i®·2· o

Cl —^^CH=N-N^N-C0C1 Cl 30,0 paino-osaa 1-(3,4-dikloori)-bentsalimino-2-okso-imi-datsolidiinia ja 37,8 paino-osaa trietyyliamiinia 250 tilavuus-osassa vedetöntä dioksaania sekä 37,7 paino-osaa trimetyylikloori-silaania 80 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 23,1 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 2.2. mukaisesti. Saadaan 11,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsal-imino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 224-230°C:ssa.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm lask.: C 41,80 H 2,82 N 13,07 Cl 33,07 löyd.: C 41,9 H 2,8 N 12,9 Cl 32,8.

18.3. O

/-x A m> « ; s

Cl A /VCH=N-N N-CO-NH-CH-CONH-f—V A, CH3 ci f) r CIi3 A,-' O COONa 9,4 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia 100 tilavuusosassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,3 paino-osaa natrium-6-(D-oC -/"(2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia.

IR(KBr): 1765, 1725, 1660, 1605 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,3-7,7 (aromaatt..protonit ja -CH=N-), 5,61 (s,1 H), 5,50 (q,2 H), 4,18 (s,l H), 3,85 (s, leveä, 4 H), 1,58 (s,3 H), 1,50 (s,3 H) .

68 6 6 0 0 4 18.4.

/=Λ Λ {R) " -s-

Cl _/ V-CH=N-N^N-CONH-CH-CONH -j—f ö |

Cl |f>l o Y ch2ococh3 COONa 7,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 5,0 paino-osan kanssa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 7,7 paino-osaa natrium-7- (D-oC -/“(2-okso-3-(3,4-dikloori)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-ase-toksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 190-195°C:ssa. IR(KBr): 1765, 1665, 1615 cm”1, lask. C. 48,95 N 11,80 O 17,99 löyd.: C 49,0 N 11,7 O 18,1.

19.1. Esimerkki 19

O

Br O -CH=N-N^iH

27,8 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 20,0 paino-osaa natriumnitriittiä ja 38,0 paino-osaa sinkkipölyä sekä 54,0 paino-osaa 4-bromibentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkin 1.1. mukaisesti. Saadaan 22,4 paino-osaa 1-(4-bromi)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 250-252°C.

IR (KBr): 3240, 3120, 1740, 1705, 1595, 1475, 1415, 1270 cm"1. NMRfdg-DMSO): 7,67 (arom. protonit ja -CH=N-), 7,30 (s,leveä, 1 H), m, keskittynyt kohtaan 3,6 (4 Η)^. lask.: C 44,80 H 3,76 N 15,67 löyd.: C 44,9 H 3,7 N 15,3.

69 66004

19.2. O

/=-Λ A

Br -6 ,)-CH=N-N N-COC1 v_/ 21.7 paino-osaa 1-(4-bromi-bentsalimino-2-okso-imidatsoli-diinia ja 26,3 paino-osaa trietyyliamiinia 250 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania sekä 26,2 paino-osaa klooritrimetyylisilaania 80 tilavuusosassa vedetöntä dioksaania ja 16,0 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-bromi)-bentsalimino-imidatsolidiinia, sp. 177-180°C.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm 19.3.

/=Λ As <R> ” H o

Br .)-CH=N-N N-CONH-CH-CONH-t—y'S^,

V_/ I Li J

/ > CH„0C0CHo 1 J 0 1 COONa 5.7 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 4,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3“(4-bromi)-bentsalimino-imidatso-lidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 18.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 3,5 paino-osaa natrium-7- (D-<?L-/1(2-okso-3-(4-bromi) -bents-alimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 190-193°C:ssa.

IR (KBr): 1760, 1725, 1655, 1600 cm”1.

70 6 6004

Esimerkki 20 20.1. O *

,-X

CH., ~£ yCH«N-N NH

3\_/ \_y 47,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 34,5 paino-osaa natriumnitriittiä ja 78,4 paino-osaa sinkkipölyä sekä 60,1 paino-osaa 4-metyylibentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadaan 52,2 paino-osaa 1-(4-metyyli)-bentsalimi-no-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 235-236°C.

IR (KBr): 3230, 3110, 1710 (leveä), 1475, 1410, 1270 (leveä) cm"1. NMR(dg-DMSO): 7,2-7,8 (arom. protonit, -CH=N-; 6 H) m, keskittynyt kohtaan 3,7(4 H), 2,40 (s,3 H) </'. lask.: C 65.00 H 6,45 N 20,68 löyd.: C 65,0 H 6,3 N 20,8.

20.2.

O

/^\ A

CH, //CH=N-N N-COC1 2 \-V \_/ 20,3 paino-osaa 1-(4-metyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatso-lidiinia, 33,3 paino-osaa trietyyliamiinia, 32,1 paino-osaa kloori-trimetyylisilaania ja 19,8 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 19.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 19,6 paino-osaa 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsoli-diinia, sp. 265-268°C.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm 1.

lask.: C 54,24 H 4,55 N 15,82 Cl 13,34 löyd.: C 54,2 H 4,5 N 15,8 Cl 13,6.

71 6:3004 20.3.

/=V X w H Hs CH3 ~^\ ^>-CH=»N-N_^-CO-NH-CH-CONH -1—γ \ , CH3 A Ύ^β3 0 COONa 8,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 2,7 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidii-nia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,0 paino-osaa natrium-6-(D-o^-/l2-okso-3-(4-kloori)-bentsal-imino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7“fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 220-225°C:ssa.

IR (KBr): 1760, 1725, 1660, 1600 cm’1.

NMRiCD^OD): 7,1-7,8 (arom. protonit ja -CH=N-), 5,60 s,l H), 5,45(2,2 H), 4,17(s,l H), 3,60(s, leveä,4 H), 2,18(s,3 H), l,58(s, 3 H), 1,50 s,3 H) cT· C28H29N6Na061 ‘ 2 H2° lask.: C 52,82 H 5,22 N 13,20 S 5,03 löyd.: C 52,6 H 5,3 N 12,8 S 5,2.

20.4.

O

r^\ X. (R) H ? CH3-^ Λ~€Η=Ν-ϊί N-CO-NH-CH-CONH -f—^sy CH3 X. J— N--.,/ CH M o 1 3 COONa

OH

0 paino-osaa amoksisilliini-trihydraattia ja 3,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidat-solidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 10.5. kuvatulla tavalla. Saadaan 6,8 paino-osaa natrium-6-(D-,X;-/l2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-4-hydroksifenyy-liasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 230-235°C:ssa.

72 6 500 4 IR(KBr): 1765, 1730, 1665, 1610 cm NMR(CD^OD): 7,6-6,7 (arom. protonit ja -CH=N-),5,5 (m,3H), 4,18 (s, 1H) , 3,6(m,4H), 3,25 (s,3H), 1,55(s, 3H) , l,50(s,3H) V‘.

C28H29N6Na07S * 2 H2° lask.: C 51,53 H 5,09 N 12,87 S 4,91 löyd.: C 51,2 H 5,2 N 12,7 S 5,1.

20.5

9 H H

(R) ·. e - CH=H-N N-CONH-CH-CONH , v— L j N \ S " . CH-OCOCH, 1)0 ! 2 3 COONa 5,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 50 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 3,0 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidiinia esimerkeissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,5 paino-osaa natrium-7-(D- x -/"(2-okso-3- (4-metyyli)-bentsalimino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaming7-fenyyliasetamido)-3-asetoksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 178-180°C:ssa. IR(KBr): 1760, 1725, 1660, 1615 cm"1.

C30H29N6NaO8S-H2° lask.: C 53,41 N 12,47 löyd.: C 53,4 N 12,5.

Esimerkki 21

21.1. O

CH3OOC-^f^-CH=N-IT' NjH

47,6 paino-osaa 2-okso-imidatsolidonia, 34,5 paino-osaa nat-riumnitriittiä ja 78,4 paino-osaa sinkkipölyä sekä 77,1 paino-osaa 4-karboksi-bentsaldehydiä saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.1 kuvatulla tavalla. Saadaan 82,8 g paino-osaa 1-(4-metoksikarbonyyli)- 73 66004 bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, joka suspendoidaan 200 tilavuus-osaan metanolia ja lisätään eetteripitoista diatsometaaniliuosta pysyvään keltaiseen väriin saakka. Kirkkaan liuoksen muodostuttua kiteytyy hetken kuluttua 1-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiini, sp. 245-246°C.

IR(KBr): 2240, 1700, olka kohdassa 1720 cm'1.

NMR(dg-DMS0): 7,6-8,1(AB-järjestelmä ja s kohdassa 7,63;5 H), 7,20(s,leveä,1 H), 3,88(s,3 H), m keskittynyt kohtaan 3,7(4 H) <5, lask.: C 58,29 H 5,30 N 17,00 0 19,41 löyd.: C 58,7 H 5,2 N 17,3 0 19,6.

21,2‘ chsooc^ch=n-^n-coci 17,4 paino-osaa 1-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-2-okso-imidatsolidiinia, 22,8 paino-osaa trietyyliamiinia, 22,7 paino-osaa klooritrimetyylisilaania ja 13,9 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkissä 11.2. kuvatulla tavalla. Saadaan 21,0 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-imidatsolidiinia, joka hajoaa 210-215°C:ssa.

IR (parafiiniöljy): 1800 cm 1.

74 65004 21.3.

° (R) H H

CH3OOC CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH 4 ^ S \/CH3 W f\ // " ", CB3 0 COON a 6.2 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 4,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimino-iraidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 2.3. kuvatulla tavalla. Saadaan 5,4 paino-osaa natrium-6-(D-oC-/"(2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli) -bentsalimino- imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-aminq7-fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa. IR(KBr): 1760, 1720, 1665, 1595 cm"1.

NMR(CD-jOD) : 8,0-7,1 (arom. protonit ja -CH=N-,10 H), 5,58(s,1H), 5,45(q,2H), 4,15(s,lH), m 3,8(4H) ympärillä, 2,30(s,3H), 1,57(s,3H), 1,50 s.3H) </·.

C29H29N6Na08S * 3 H2° lask.: C 49,86 H 5,05 N 12,02 S 4,58 löyd.: C 49,7 H 5,2 N 11,9 S 4,4.

21.4.

O (R) H H

CH,OOC-/~V CH^N-N^N-CONH-CH-CONH “f-^

^ W X

]\Ί o T ch2ococh3 COONa 2.3 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 40 tilavuusosas-sa 80-%:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan 2,2 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(4-metoksikarbonyyli)-bentsalimi-no-imidatsolidiinia esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 1,0 paino-osaa natrium-7~(D-cc-Z*(2-oikso-3-<4-inetoksikarbonyyli)-bentsalimino-imidatSolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-asetoksi-metyyli-kef-3-em-karboksylaattia.

75 66004 IR (KBr): 1755, 1725, 1665, 1600 cm"1.

C31H29N6Na010S * 3 H2° lask.: C 49,34 H 4,67 N 11,14 S 4,25 löyd.: C 49,1 H 4,5 N 11,1 S 4,4.

Esimerkki 22

22,1’ CHj -CO-O-CH,CH-N-N^SlH

Suspensioon, jossa on 5,0 paino-osaa 5-asetoksimetyylifuraani- 2-aldehydiä 50 tilavuusosassa vettä lisätään 30 minuutin aikana samalla sekoittaen ja jäähdyttäen jää/vedellä liuos, jossa on 3,0 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsolidiinia 30 tilavuusosassa vettä.

Sen jälkeen sekoitetaan vielä 20 tuntia 20°C:ssa, sakka imusuodate-taan ja pestään isopropanolilla. Tuote kuivataan 70°.£:ssa tyhjössä ^*4^10:11^"

Saanto: 6,6 paino-osaa; sp. = 146°C. lask.: C 52,6 H 5,2 N 16,7 0 25,5 löyd.: C 52,6 H 5,3 N 16,8 0 25,8.

22.2. g CH, -CO^-^H^ICH-N-M^J-CO-Cl

Fatautusjäähdyttäen keitettyyn seokseen, jossa on 6,6 paino-osaa 1-(5-asetoksimetyyli-furfurylideeniamino)-2-okso-imidatsoli-diinia, 60 tilvuusosaa bentseeniä ja 4,1 tilavuusosaa trietyyli-amiinia, lisätään tiputtamalla liuos, jossa on 3,2 paino-osaa tri-oetyylikloorisilaania bentseenissä, ja seosta keitetään vielä 20 tuntia. Sen jälkeen imusuodatetaan vielä kuumana trietyyliamiinihydro-kloridi erilleen, suodos pestään bentseenillä ja yhdistettyihin suo-doksiin lisätään saralla jäähdyttäen liuos, jossa on 1,G tilavuus-osaa fosgeenia 10 tilavuusosassa bentseeniä. Seoksen annetaan seistä 20 tuntia 20°C:ssa ja sitten imusuodatetaan. Saanto: 4,3 paino-ossa, SP. 184-185°C.

76 IR-spektri (karbonyylialue): 1810 ia 1745 cm”^. . „ _ .

6^004 (parafiiniöljyssä) lask.: C 45,9 H 3,8 Cl 11,3 N 13,4 0 25,5 löyd.: C 46,4 H 3,9 Cl 11,1 N 13,4 0 25,3.

22.3.

0 Π il (r) ? o CH3-CO-0-CH2-L^o/M- CH=N-N^ ^[-CO-NH-CH-CONHd-CH3 n COOH,Na Tämä penisilliini muodostuu kun ampisilliini-trihydraatin (2,0 paino-osaa) annetaan reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-asetoksimetyyli-furfurylideeni-amino)-imidatsolidiinin (1,75 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 2 ,8 paino-osaa natrium-D-°6-Z"(2-okso-3-(5-asetoksi-metyylifurfuryli-deeniamino)-imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipeni-silliiniä; sp.: noin 190°C:sta lähtien tulee tahmeaksi, jonka jälkeen alkaa hajota.

NMR-signaalit kohdassa - 2,37 (1H), 2,5-2,85 (5H), 3,15- 3,30 (d,1H), 3,40-3,55 (d,lH), 4,43 (1H), 4,43-4,70 (AB,2H), 4,93 (2H), 5,87 (1H), 5,98-6,30 (4H), 7,94 (3H), 8,45 (3H) ja 8,52 ppm (3H).

IR-spektri (karbonyylialue): 1767 (olka), 1734, 1660, 1600 ja 1530-1510 cm"1.

(parafiiniöljyssä) -laktaamipitoisuus: 92 %.

22.4.

77 6 500 4 . _ ° (R) Η Η s CH -CO-O-CH -[I · LCH=N-lT" N-CO-NH-CH-CONH f ^ "Ί

3 2 \ / I I

— I ,r- N Y >h2ococh3 (I Ί 0 ' cooNa Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiini-dihyd-raatin (2,0 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-asetoksi-metyyli-furfurylideeni-amino)-imidatsoliinin (1,5 paino-osaa) reagoida keskenään esimerkissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla. Tehtäessä happameksi saadaan osa kefalosporiinista veteen ja orgaaniseen faasiin (etyyliasetaatti) liukenemattomana sakkana: saanto: 0,1 paino-osaa; sp.: 205°C:ssa tahmea, 260°C:seen saakka lisääntyvää hajoamista, mutta ei muodostu kirkasta sulatetta: IR-spektri(karbonyylialue):1770, 1726, 1678, 1600, 1528 cm”1 parafiiniöljyssä). Orgaanisesta faasista voidaan kefalosporiini saostaa kuvatulla tavalla. Saanto: 2,7 paino-osaa 7-D-^-(/2-okso-3-(5-asetoksimetyyli-furfurylideeni-amino)-imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino)-fenyyliasetamido-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyyli happo-natriumia, -laktaamipitoisuus: 86 %.

IR-spektri (karbonyylialue): 1770 (olka), 1760 (olka), 1730, 1668, 1610, 1550 (olka) ja 1530 cm”1.

NMR-signaalit kohdassa ^= 2,33(1 H), 2,45-2,85(5 H), 3,15-3,25 (1 H), 3,4-3,52(1 H), 4,24-4,48 (2 H), 4,92(2 H), 5,0-5,22(3 H), 6,0-6,27(4 H), 6,55-6,75(2 H), 7,96(3 H) ja 8,02 ppm (3 H) .

Sp. = 220°C:sta laskee ja hajoaa.

66004 78

Esimerkki 23 23*1' ci-^3-ch=n-n^nh u \_/ 2-kloorifuraani-5-aldehydi saatetaan reagoimaan 1-amino- 2-okso-imidatsolidiinin kanssa esimerkissä 1.1. kuvatulla tavalla. Saadaan 1-(5-kloorifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiini, sp. 17 3-175°C.

NMR (d6“DMSO): 7,45(s,l H), 7,26 (s, leveä, 1 H), 6,77(d,l H), 6,60 (d,l H), 3,55(m,4 H) rT. lask.: C 45,0 H 3,7 N 19,7 Cl 16,6 löyd.: C 45,5 H 3,8 N 20,0 Cl 16,2.

23.2. O

Cl<T>CH =N-N"tI-COCl 20,0 paino-osaa 1-(5-kloorifurfurylideeniamino)-2-okso-imi-datsolidiinia, 31,8 paino-osa trietyyliamiinia, 31,8 paino-osaa trimetyylisilaania ja 18,6 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Uuudelleenkiteytettäessä asetonitriilistä saadaan 16,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-kloorifurfurylideeniamino) -imidatsolidiinia, joka hajoaa 193-196°C:ssa. lask.: Cl 25,68 löyd.: Cl 25,7.

23-3. ° (R)

Cl X~VcH=N-N 'n-CONH-CH-CONH -1—r"Sv CH3 0 w A TV"·.

i' A 0 COONa, H

3,9 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-kloorifurfuryli- 79 65004 deeniamino)-imidatsolidiinia ja 5,0 paino-osaa ampisilliini-tri-hydraattia 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti. Saadaan 4,7 paino-osaa natrium-6- (D- °<--£*(2-okso-3- (5-kloorifurfurylideeniamino) -imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliamino7“fenyyliasetamido)-penisillanaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa.

IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1470, 1405, 1270, 1225 cm"1.

NMR(CD3OD): 7,55 (s,1 H), 7,3(m,5 H), 6,82(d,l H), 6,35(d,l H), 5,56(s,l H), 5,43 (pseudo-g,2 H), 4,12(s,l H), 3,82 (s, leveä, 4 H), l,55(s,3 H), 1,48 (s,3 H) S'.

C25H24C1N6Na07S * 1 1/2 H2° lask.: C 47,06 H 4,27 N 13,18 S 5,04 löyd.: C 47,1 H 4,7 N 13,2 S 5,2.

23.4.

O ^

Cl -4~'VcH^N-N'^N-CONH-CH-CONH,-r^'s ci^o^ w Λ [il |I5J cr ch2ococh3

COONa,H

5,0 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia 100 tilavuus-osassa 80-%:ista vesipitoista THF:ää ja 3,5 paino-osaa 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(5-kloorifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 4,3 paino-osaa natrium-7- (D- * -£"(2-okso-3- (5-kloorifurfurylideeniamino) -imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 185-190°C:ssa.

80 6 6004 IR (KBr): 1765, 1720, 1660, 1595, 1520, 1405, 1225 cm"1 NMR (CD30D/D20): 7,48(s) ja 7,37 (m, kaikkiaan 6 H), 6,78(1 H) , 6,34(1 H), 5,65(1 H) , 5,43(1 H), 4,95 (vaihtuvien protonien signaalien päälle-kerrostama), 3,8 (s,leveä,4 H), 3,6(liuotinpiikin päällekerrostama) , 2,06 (s,3 H) (/".

Esimerkki 24 24.1.

O

Br-^~%CH=N-N^ NH

0 \—/ 33,5 paino-osaa 2-bromifuraani-5-aldehydiä 100 tilavuus-osassa THF:ää lisätään natriumhydroksidilla pH-arvoon 5 säädettyyn liuokseen, jossa l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 350 tilavuusosassa vettä, ja seosta sekoitetaan yli yön. Sakka imusuo-datetaan, pestään vedellä ja kiteytetään metanolista. Saadaan 30,0 paino-osaa 1-(5-bromifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, joka hajoaa 153-158°C:ssa.

IR (KBr): 1720, 1580, 1410, 1265, 1245 cm"1.

NMR (dg-DMSO): 7,55(s,1 H), 7,31(s,l H), 6,80(AB,2 H), m 3,6 ympärillä (4 H) </’.

24.2.

O

r,—\ -A*

Br 0 N V' CH=N-N^ JI-COC1 30,0 paino-osaa 1-(5-bromifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, 37,8 paino-osaa trietyyliamiinia, 36,8 paino-osaa kloori- 65004 81 trimetyylisilaania sekä 23,0 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Uudelleenkiteytettäessä aseto-nitriilistä saadaan 21,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-bromifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 190-194°C:ssa.

IR (parafiiniöljy): 1815 cm 24.3.

0 o /Γ Λ il (R) , v , CH_

Br-<' >CH=N-KT N-CONH-CH-CONH-p I X

0 v_./ I L jL../VcH3 O" i

O COONa,H

6,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 3,2 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-bromifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia 80 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti. Saadaan 3,7 paino-osaa natrium-6- (D- ^ -/"(2-okso-3- (5-bromifurfurylideeniamino) -imi-datsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminp7-fenyyliasetamido)-penisilla-naattia, joka hajoaa 220-228°C:ssa.

IR (KBr): 1760, 1725, 1660, 1600, 1400, 1225 cm"1.

NMR (CD3OD): 7,60(s,l H), 7,46(s,5 H), 6,83(d,l H), 6,52 (d, 1 H), 5,58 (s,l H), 5,50(AB,2 H), 4,18(s,l H), 3,85 (s,leveä,4 H), l,57(s,3 H), 1,50 (s,3 H)rf.

82 24.4.

66004

Br —~ CH=N-l^^-CONH-CH-CONH —p"8 N | ffS /ΓCH-OCOCH-, 0 I 1 3

COONa,H

4,5 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 3,3 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-bromifurfurylideeniamino)-imi-datsolidiinia 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.6. mukaisesti. Saadaan 3,3 paino-osaa natrium-7- (D-*C -^1(2-okso-3- (5-bromifurfurylideeniamino)-imidat-solidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyy-li-kef-3-era-4-karboksylaattia, joka hajoaa 187-196°C:ssa.

IR (KBr): 1775, 1715, 1655, 1450, 1275 cm”1.

NMR (CD30D/D20): 7,55(8,1 H), 7,4(m,5 H), 6,80(d,l H), 6,50(d,l H), 5,68(d,l H), 5,50(s,l H), 4,96(d,l H), 4,92 (vaihtuvien protonien signaalien päällekerrostama), 3,80 (s,leveä,4 H), 3,4 (liuotir.piikin päällekerrostama), 2,08(s,3 H) cT.

Esimerkki 25 25.1. °

CH- _ y- CH=N-N NH

3 0 \_t 98,3 paino-osaa 2-metyylifuraani-5-aldehydiä lisätään nat-riumhydroksidilla pH-arvoon 4,5 säädettyyn liuokseen, jossa on 1-amino-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 1000 tilavuusosassa vettä, ja seosta sekoitetaan yli yön. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja kiteytetään etanolista. Saadaan 126 paino-osaa 1-(5-metyylifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 194-196°C.

83 6S004 IR (KBr); 3320, 1735, 1710, 1480, 1420, 1395, 1245 cm-1.

NMR (dg-DMSO): 7,57<s,l H), 7,22(s, leveä,X H), 6,67 ja 6,25(AB-järjestelmä,2 H), 3,65(m,4 H), 2,38 (s,3 H), lask.: C 55,95 H 5,74 N 21,75 löyd.: C 56,0 H 5,8 N 21,3.

25.2.

0 CH --^T^-CH.N-N^^N-COCl 3 0 \_/ 50,0 paino-osaa 1-(5-metyylifurfurylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, 84,3 paino-osaa trietyyliamiinia, 84,0 paino-osaa klooritrimetyylisilaania sekä 51, 4 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Uudelleenkiteytettäessä ase-tonitriilistä saadaan 50,7 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia, joka hajoaa 180-186°Cissa.

IR (parafiiniöljy): 1815 cm”1.

25.3. O

Br ^Q^ -CH'N-N'^N-CONH-CH-CONH -i-fS \s i 1 N\/ ' CH3 (il 0 *

l!COONa, H

6,1 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 2,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia 80 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.3. mukaisesti. Saadaan 4,2 paino-osaa natrium-6-(D- tC -/l2-okso-3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidat-solidin-l-yyli)-karbonyyliaminoT-fenyyliaseteunido)-penisillanaat-tia, joka hajoaa 210-220°C:ssa.

84 6 5 0 0 4 IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1600, 1525, 1410 cm'1.

NMR <CD3OD): 7,62(s,lH), 7,35(m,5H), 5,75(d,lH), 6,13 (d,lH), 5,60(s,1H), 5,45(AB,2H), 4,18(s,lH), 3,83(s,leveä,4H), 2,35(s,3H), l,56(s,3H), l,49(s,3H).

25.4.

CH3-/<0^-CH=N-N N-CONH-^H-CONH X—f W ^ /"'f ch2ococh3 4,4 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 2,6 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyylifurfurylideeniamino)-imidatsolidiinia 80 tilavuusosassa 80 prosenttista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkin 1.6. mukaisesti. Saadaan 4,4 paino-osaa natrium-7- (D-^-/‘(2-okso-3- (5-metyylifurfurylidee-niamino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)- 3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia.

IR (KBr): 1760, 1725, 1660, 1600, 1525, 1405, 1225 cm”1.

NMR (CD3OD): 7,70(s,lH), 7,40(m,5H), 6,80(d,lH), 6,20 (d,lH), 5,75(d,lH), 5,68(s,lH), 4,95(m, vaihtuvien protonien signaalipäällekerros-tama), 3,88(s,leveä,4H), 3,45(liuotinpiikin päällekerrostama), 2,35(s,3H), 2,04(s,3H) cT .

85 26.1.

65004

O

A

CH=N-N NH

ch3 (T

14.0 paino-osaa 5-metyyli-3-formyyli~isoksatsolia saatetaan reagoimaan 25,6 paino-osan kanssa l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 100 tilavuusosassa vettä esimerkin 25.1. mukaisesti.

90 minuutin kuluttua sakka imusuodatetaan, pestään vedellä, kuivataan ja kiteytetään vedettömästä asetonitriilistä. Saadaan 12,5 paino-osaa 1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-2-okso-imidatsolidiinia, sp. 195-197°C.

IR (parafiiniöljy): 3220, 1695, 1610 cm NMR (CD3OD): 7,65(s,lH), 7,47(s,leveä,1H), 6,53(s,lH), 3,7 (m,4H) , 2,50(s,3H)</\ lask.: C 49,48 H 5,19 N 28,85 löyd.: C 49,6 H 5,2 N 29,2

26.2. O

Λ CH=N-N N-C0C1

Il if w

CH3 qJJ

12.0 paino-osaa 1-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metyli-deeniamino)—2-okso-imidatsolidiinia, 21,0 paino-osaa trietyyli-amiinia, 20,8 paino-osaa klooritrimetyylisilaania sekä 12,3 paino-osaa fosgeenia saatetaan reagoimaan esimerkin 1.2. mukaisesti. Saadaan 19,8 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-imidatsolidiinia, sp. 199-203°C. yhdiste sisältää vielä pienen määrän trietyyliamiinihydrokloridia, jota ei tarvitse poistaa, koska se ei häiritse seuraavaa reaktiota.

IR (parafiiniöljy): 1790 cm i 86 6 5004 26.3.

O

JL (R) s -pj- CH=N-N N-CONH-CH-CONH-j—( \/CH3 CH3 O'" W A 3

° COONa, H

16,5 paino-osaa ampisilliini-trihydraattia ja 9,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metyyli-isoksatsol-3-yylimety-lideeniamino)-imidatsolidiinia ja 100 tilavuus-osaa 80 %:ista vesipitoista THF:ää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla. Saadaan 1,0 paino-osaa natrium-6- (D-3C-i”(2-okso-3- (5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-imidatsolidin-3-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetcunido)-penisillanaattia.

IR (KBR): 1760, 1730, 1660, 1600, 1525, 1395, 1225 cm”1.

NMR (CD30D/D20): 7,72(s,lH), 7,38(s,5H), 6,62(s,lH), 5,53(s,lH), 5,43(m,2H), 4,13(s,1H), 4,90(m,4H), 2,45(s,3H), 1,53(s,3H), 1,48(s,3H).

26.4.

O

JL S

,-—rr CH=N-N N-CONH-CH-CONH-j— ch il JA v- 30 r h oi ch2ococh3

ϋ* COONa, H

18,1 paino-osaa kefaloglysiini-dihydraattia ja 9,5 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(metyyli-isoksatsol-3-yylimetyli-deeniamino)-imidatsolidiinia 150 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THFsää saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla.

Saadaan 2,2 paino-osaa natrium-7-(D-<< -^l2-okso-3-(5-metyyli-isoksatsol-3-yyli-metylideeniamino)-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyy-liamino7-fenyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksy-laattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa.

87 6 6 0 0 4 IR (KBr): 1760, 1730(olka), 1670, 1595, 1395 cm"1.

NMR (CD30D/D20): 7,74(s,1H), 7,38(s,5H), 6,63(s,lH), 5,65(d,lH), 5,50(s,1H), 4,95(vaihtuvien protonien signaalin päällekerrostama), 3,90(s,leveä,4H), 3,4(liuotinpiikin päällekerrostama), 2,45(s,3H), 2,05(s,3H)

Esimerkki 27 27.1. _ 0

°2N CH=N-l^SiH

2-(diasetoksimetyyli)-5-nitro-furaania (48,6 paino-osaa) keitetään 15 minuuttia typpiatmos£äärissä seoksessa, jossa on vettä (216 tilavuusosaa) ja väkevää I^SO^ (108 paino-osaa). Sen jälkeen seos jäähdytetään, muodostuneeseen 5-nitro-furfuroliin lisätään eetteriä, ja eetterin poistamisen jälkeen tuote liuotetaan 100 tilavuusosaan metanolia. Tähän liuokseen lisätään liuos, jossa on 27,5 paino-osaa l-amino-2-okso-imidatsolidiini-hydrokloridia 100 tilavuusosassa vettä, 4,5 tunnin kuluttua imusuodatetaan saostunut tuote, pestään vedellä ja kuivataan.

Saanto: 42,1 paino-osaa.

Sp. = 259-260°C (Kofler-kuumapenkki) lask.: C 42,9 H 3,6 N 25,0 O 28,6 löyd.: C 42,8 H 3,7 N 25,2 O 29,.1.

27.2.

,__ 0 jni ^ °2N o^~ CH=N-I^_^i-CO-Cl 8,0 paino-osaa (27,1) saatua tuotetta silyloidaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla ja sen jälkeen sen annetaan reagoida fosgeenin (2,5 tilavuusosassa) kanssa. Saanto: 5,2 paino-osaa.

Sp.= 188-190°C (Kofler). Tuote sisältää vielä hiukan trietyyli-amiini-hydrokloridia, josta suurin osa poistetaan pesemällä di-kloorimetaanilla, mikä ei kuitenkaan häiritse seuraavaa reaktiota.

27.3.

88 66004

_ O

°2^0^CH=N-N^-C0'NH-C»-C0‘NH Ί—fSy CH3 Λ 5 CCX)H ,Na Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihyd-raatin (1,5 paino-osaa) reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-nitrofurfurylideeniamino)-imidatsolidiinin (1,1 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Käsittelyn jälkeen saadaan 0,7 paino-osaa raakaa natriumsuolaa. Tämä suspendoidaan puhdistamista varten veteen , liukenematon aine imusuodatetaan ja kuivataan (1. saanto: 0,3 paino-osaa). Vesipitoiseen seokseen lisätään etyyliasetaattia, tehdään happameksi pH-arvoon 1,5 ja sen jälkeen natriumsuola seostetaan edellä kuvatulla tavalla (2. saanto: 0,2 paino-osaa). Kokonaissaanto: 0,5 paino-osaa natrium-D- oC-(Z2-okso-3-(5-nitrofurfurylideeni-amino)-imidatsoli-din-l-yyli7-karbonyyliamino)-bentsyylipenisilliiniä.

β -laktaamipitoisuus (NMR-spektrin ja alkuaineanalyysin mukaan): 44 %. Tuote sisältää lisäksi 44 % avorenkaista β -laktaa-mituotetta (reaktioseos oli seissyt happameksi tekemisen jälkeen pitkähkön ajan 20°C:ssa).

NMR-spektrin analyysin mukaan tuote sisältää mukaanluettuna β -laktaamirenkaan avaamiseen käytetty aine) 4,8 mooliekvivalent-tia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: laskettu: C 42,4 H 4,8 N 13,8 S 4,5 löydetty: C 42,1 H 4,8 N 13,8 S 4,3.

Hajoaa noin 260°C:sta alkaen.

IR-spektri (karbonyyIloksi): 1775(olka), 1745, 1665, 1590 ja 1515 cm ^ (Nujol).

27.4.

89 6 6 00 4 _ o li il A. I») ^ o2n-IL /lch=n-n n-co-nh-ch-co-nh-r i 0 \—f „ A-. CH.-O-CO-CH-, Λ, /-"Y 2 3 ILJ 0

v COONa,H

Tämä kefalosporiini saadaan antamalla kefaloglysiinidi-hydraatin (4,0 paino-osaa) reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-nitrofurfurylideeni-amino)-imidatsolidiinin (2,5 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla. Tehtäessä tet-rahydrofuraanista erotettu reaktioseos happameksi liukenee vain osa muodostuneesta kefalosporiinista etyyliasetaattiin. Loppuosa saostuu. Molemmista fraktioista saadaan edellä kuvatulla tavalla natriumsuola. Saanto: 2,8 paino-osaa 7- (D- <3C-Y(2-okso-3-^5 -nitro-furfurylideeniaminq7-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fe-nyyliasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappo- y natriumia. Sp. = noin 230°C:sta alkaen hajoaa 260°C:seen saakka, mutta ei muodostu kirkasta sulatetta (Kofler-laite). β -laktaami-pitoisuus (määritetty jodometrisesti) 84 %.

NMR-signaalit kohdassa 1,95-2,9(8H), 4,1-4,5(2H), 4,9-5,2(3H), (d 6~DMF: ssä) 6,0 (4H) , 6,6-6,85(2H ja 8,0 ppm/3H) .

IR-spektri (karbonyylialue): 1765(olka), 1725, 1670, 1600 ja 1510 cm"^ (Nujol).

Esimerkki 28 28.1.

O a

CH30-CO-lko/'-CH=N-l^_^IH

Tämä aine saadaan l-amino-2-okso-imidatsolidiinista (1,2 paino-osaa) ja 5-metoksikarbonyyli-furfuraalista (1,8 paino-osaa) 90 6ό004 vesipitoisessa metanolissa (1:1; 12 tilavuusosaa) 20°C:ssa 60 minuutissa. Saanto: 2,7 paino-osaa. Sp. = 88°C:sta alkaen tulee tahmeaksi (Kofler-laite).

28.2.

O

CH,0-C0-llr,iLcH=N-l)'N-CO-C1 3 O

2,6 paino-osaa edellä (29.1.) kuvattua tuotetta silyloidaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla ja annetaan reagoida fosgeenin (0,8 tilavuusosaan) kanssa. Saanto: 1,5 paino-osaa. Sp.= (raaka-tuote sisältää vielä hiukan trietyyliamiinihydrokloridia) hajoaa noin 220°C:ssa (Kofler-laite).

28.3.

OJL (R) S

-CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-i-f \/CH,

J v \ / I * J

—' CH, MJ O 1 J COOH ,Na Tämä penisilliini saadaan 0,87 paino-osasta ampisilliini-trihydraattia antamalla sen reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla 0,65 paino-osan kanssa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-metoksikarbonyyli-furfurylideeniamino)-imidatsolidiinia. Saanto: 0,5 paino-osaa natrium-D-o6-(/2-okso-3-(5-metoksikarbonyyli-fur-furylideeniamino)-imidatsolidin-l-yyli7“karbonyyliamino)-bentsyy-lipenisilliiniä. β -laktaamipitoisuus (määritetty jodometrisesti): 80 %.

Sp. = 185-210°C hajoaa (Kofler).

IR-spektri (karbonyylialue): 1770, 1730, 1670, 1605 ja 1530 can ^ (Nujol) .

91 66004

Esimerkki 29 29.1.

—I °

C2H50-C0 CH=N-t^'^H

Tämä yhdiste saadaan l-amino-2-imidatsolidiinista (1/3 paino-osaa) ja 5-etoksikarbonyyli-furfuraalista (2,6 paino-osaa) vesipitoisessa metanolissa. Saanto: 3,1 paino-osaa.

Sp. (raakatuote) = 135-138°C (Kofler-laite).

29.2.

c2h5occA!. Jch=n-n^n-co-ci 2,85 paino-osaa edellä (30.1.) kuvattua tuotetta silyloi-daan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla (käyttämällä kuitenkin dioksaania liuottimena), ja sen annetaan reagoida fosgeenin (0,9 tilavuusosae) kanssa. Saanto: 1,1 paino-osaa. Sp. = 230-233°C (Kofler-laite) (raakatuote).

29.3. 0 Π i] S cjj C^O-CO^ n. '-CH^N-ir ^ί-CO-NH-CH-CO-NHη—T \/' 3 25 ^ r Y il o 1 COOH, Na Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihyd-raatin (1,3 paino-osaa) reagoida l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-etoksikarbonyyli-furfurylideeniamino)-imidatsolidiinin (1,0 paino-osaa) kanssa esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla. Saanto: 0,8 92 6 5004 paino-osaa natrium-D-oC-(/2-okso-3-(5-etoksikarbonyyli-furfuryli-deeniamino)-imidatsolidin-l-yyli/karbonyyliamino)-bentsyylipeni-silliiniä. /^-laktaamipitoisuus (määritetty jodometrisesti): 92 %. (Tuote sisältää lisäksi 6 % -avorenkaista /^-laktaamirengastuo-tetta). Sp. = hajoaa noin 220°C:ssa (Kofler-laite).

IR-spektri (karbonyylialue): 1775-1790, 1740, 1675, 1610 ja 1520-1540 cm'1 (Nujol).

Penisilliini sisältää analyysin ja NMR-spektrin mukaan noin 4,3 mooliekvivalenttia vettä ja 0,16 mooliekvivalenttia natrium- 2-etyyliheksanoaattia. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiar-voissa: laskettu: C 46,7 H 5,3 N 11,2 S 4,3 löydetty: C 46,7 H 5,6 N 11,2 S 4,5.

Esimerkki 30 30.1

O

(CH-.) J J \__/ Tämä esituote saadaan antamalla l-amino-2-okso-imidatso-lidiinihydrokloridin (6,9 paino-osaa) reagoida 1-n natriumhydrok-sidissa (50 tilavuusosaa) 4-tert.-butyyli-bentsaldehydin (8,0 paino-osaa) kanssa sekoittamalla 24 tuntia 20°C:ssa. Saostunut tuote kiteytetään asetonitriilistä. Saanto: 5,9 paino-osaa.

Sp. = 208 °C (Kofler-laite).

93 66004 30.2.

O

/=γ_ A

(CH3) 3c\^ ff~~ CH=N“N^_^N-CO-Cl Tämä yhdiste saadaan esimerkissä 1.2. kuvatulla tavalla edellä (31.1.) kuvatusta tuotteesta (5,5 paino-osaa) silyloimalla se tri-etyylikloorisilaanilla (4,4 paino-osaa) ja antamalla tämän reagoida fosgeenin (2,1 tilavuusosaa) kanssa käyttämällä dioksaania liuottimena. Tuote sisältää lisäksi hiukan trietyyliamiinihydrokloridia. IR-spektri (COC1): 1808 cm-1 (Nujol).

30.3. O

_/=\ (R) s (CH3)3C-/. y-CH=N-fc N-CO-NH-CH-CO-NH-j-^ 3 COOH, Na Tämä penisilliini saadaan antamalla ampisilliini-trihydraatin (2,2 paino-osaa) reagoida esimerkissä 1.3. kuvatulla tavalla 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-(4-tert.-butyyli-bentsalimino)-imidatsolidiinin (katso edellä; 2,0 paino-osaa) kanssa.

Saanto: 2,7 paino-osaa natrium-6-(D-oi-/(2-okso-3-i/4-tert.-butyyli-bentsalimino7-iroidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliamino7-fenyyliasetami-do)-penisillanaattia. /Ä-laktaamipitoisuus (jodometrisesti): 83 % (penisilliini sisältää noin 10 % avorenkaista /¾-laktaamirengas-tuotetta). Sp. = noin 240°C:ssa tulee tahmeaksi, noin 259°C:ssa muodostaa tumman sulatteen, joka nopeasti hajoamisen johdosta uudelleen jähmettyy.

NMR-signaalit kohdassa<T= 2,15-2,8 (10H), 4,4(lH), 4,4-4,65 (2H), 5,85(1H), 6,3 (leveä,4H) 8,45 (3H), 8,52(3H) ja 8,75 ppm (9H).

NMR-spektristä ilmenee, että tuote sisältää noin 1,8 mooliekvivalent- tia vettä. Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: laskettu: C 55,1 H 5,8 N 12,4 S 4,7 löydetty: C 55,1 H 5,9 N 12,4 S 4,8 IR-spektri (karbonyylialue): 1772, 1730, 1672, 1610 ja 1515-1530 cm 1 (Nujol).

Esimerkki 31 94 6 6 0 0 4 O ,

(R) S

(T CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH—--S 'S

\-J J-i J- ch2-o-co-ch3 COOH/Na Tämän kefalosporiinin valmistamiseksi annetaan kefaloglysiini-dihydraatin (1,5 paino-osaa) ja l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(3-pyri-dyyli-metylideeni-amino)-imidatsolidiinin (0,8 paino-osaa) reagoida esimerkeissä 1.3. ja 1.6. kuvatulla tavalla. Tetrahydrofuraani poistetaan, ja seos tehdään happameksi pH-arvoon 1,5, jolloin vapaa kefa-losporiinihappo saostuu veteen ja etyyliasetaattiin liukenemattomana sakkana (0,8 paino-osaa; sp.: hajoaa noin 200°C:ssa ja 260°C:seen saakka ei muodostu kirkasta sulatetta /Kofler7; IR-huiput kohdissa 1770, 1745, 1675 ja 1520-1550 cm”1 (Nujol).

Tämä happo liuotetaan pieneen määrään dimetyyliformamidia, lisätään 1,3 tilavuusosaa noin 1-molaarista natrium-2-etyyliheksanoaattiliuos-ta metanolipitoisessa eetterissä, ja kefalosporiinin natriumsuola saostetaan eetterillä. Saanto: 0,6 paino-osaa 7-of-/(2-okso-3-,/3-pyri-dyylimetylideeni-amino,/-imidatsolidin-l-yyli) -karbonyyliamino7“fenyy-liasetamido)-3-asetoksimetyyli-kef-3-em-4-karboksyylihapponatriumia. Sp. - siveltäessä hienoksijauhettua ainetta Kofler-laitteeseen se sulaa kirkkaana 242°C:ssa ja heti senjälkeen hajoaa ja jähmettyy; mitään sulatetta ei saada 260°C:seen saakka.

IR-spektri (karbonyylialue): 1770(olka), 1760, 1730, 1670, 1605 ja 1530-50 cm 1 (Nujol).

NMR-spektrin mukaan tuote sisältää aina noin 5,5 mooliekvivalenttia vettä ja 0,26 mooliekvivalenttia natrium-2-etyyliheksanoaattia.

Tämä on huomioitu seuraavissa analyysiarvoissa: 95 05004 laskettu: C 45,9 H 5,2 N 12,5 löydetty: C 45,9 H 5,3 N 12,4 β -laktaamipitoisuus: (jodometrisesti määrätty) 82 %.

Esimerkki 32

O H H

CH=N-tf^N-CONH-CH-CONH .

0 o' NY" ch2oh

COOQ

Q = H,Na 11,0 paino-osaa 7-(D-<x,-amino-fenyyliasetamido)-3-hydroksi-metyyli-kef-3-em-4-karboksyylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso- 3-furfurylideeniamino-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saanto 6,9 paino-osaa natrium-7-(D-ct6-/~(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaming7-fenyyliasetamido)-3-hydrok-simetyyli-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 215-220°C:ssa. NMR(CD3OD): 7,80(s,lH), 7,70(s,lH), 6,97(g,1H), 5,75(d,lH), 5,63(s,1H), 5,37(vaihtuvien protonien päällekerrostama), 4,40(s,2H), 3,95(s,leveä,4H), C-2-protonit ovat liuotinpiikin Κςβ) päällekerrostamat.

Esimerkki 33 96 66004

O

/Γ'Λ Jk (R) H -H ch3 ^ 0^- CH=N-N" Ti-CONH-CH-CONH-f—Y S 1 N -t v7 Ϊ JA^X c„2-s-ils.V.

(I I 0 1 COOQ q = H,Na 7*5 paino-osaa 7-(D-o£-amino-fenyyliasetamido)-3-Zl3-me-tyylitiadiatsol-5-yyli)-tiometyyli/-kef-3-em-4-karboksyylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF;ää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsoli-diinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 5,2 paino-osaa natrium-7-(D-<*,-l(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-amino7“fenyyliasetamido)-3-/l3-metyyli-tiadiatsol-5-yyli)-tio-metyyli/-kef-3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 210-215°C:ssa. IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1595, 1525, 1475, 1410, 1275, 1230 cm”1.

NMR (CD3OD): 7,70(s,lH), 7,64(d,lH), 7,33(m,5H), 6,86 (d,lH), 6,50(dd,lH), 5,65(d,lH), 5,55 (s,lH), 4,90(d,lH), 4,90(d,lH), 4,02(pseudo-q,2H), 3,85(s,leveä,4H), 3,4(liuotinpiikin päälle-kerrostama) , 2,52 (s ,3H) </*.

Esimerkki 34 97 65004

O H H

// \ ^R) ' r S

Xn>-CH=N-N fi-CONH-CH-CONH t-^ % „

w A „ίγ=ν,ζϊ u A

Q = H,Na 5,0 paino-osaa 7-(D-A6-amino-fenyyliasetamido)-3-,£(l-me-tyyli-tetratsol-5-yyli) -tiometyyliy-kef-3-ein-4-karboksYylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THFsää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsoli-diinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 3,2 paino-osaa natri\im-7-(D-c<-/’(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminq7-fenyyliasetamido)-3-/"(l-*metyyli-tetratsol-5-yyli) -tiometyyli_7-kef- 3-em-4-karboksylaattia, joka hajoaa 210-220°C:ssa.

IR (KBr): 1760, 1720, 1660, 1610, 1520, 1475, 1410, 1230 cm"1.

NMR (CD3OD): 7,73(s,lH), 7,63(d,lH), 7,38(m,5H), 6,88(d,lH), 6,54(g,1H), 5,67(d,lH), 5,56(s,1H), 4,9(vaihtuvien protonien päällekerrostama), 4,32(s,2H), 3,95 (s,3H), 3,85(s,leveä,4H), 3,45 (liuotin-piikin päällekerrostama) </’.

98 6 60 0 4

Esimerkki 35 O

_ (R) H H

^0^οη=ν-ι6^-€Ονη-οη-οονηΛ-^' s-| N _ „ '' n'n^nCH9-S-^s"'*~CF- Q 0 | 2 S 3

COOQ

Q = H,Na 8,0 paino-osaa 7- (D-oG-araino-fenyyliasetamido) -3-/.5 (5-tri-fluori-metyyli-l,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli7-kef-3-em-4-karboksyylihappoa 100 tilavuusosassa 80 %:ista vesipitoista THF:ää ja 6,1 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furfuryli-deeniamino-imidatsolidiinia saatetaan reagoimaan esimerkissä 1.6. kuvatulla tavalla ja käsitellään edelleen. Saadaan 7,8 paino-osaa natrium-7- (D-<?0-/1(2-okso-3-furfurylideeniamino-imidatso-lidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-fenyyliasetamido)-3-/l5-trifluori-metyyli-1,3,4-tiadiatsol-2-yyli)-tiometyyli7~kef-3-em-4-karbok-sylaattia, joka hajoaa 220°C:ssa ja jonka /i’-laktaamipitoisuus on 75 %.

IR (parafiiniöljy) karbonyylialue: 1765, 1720, 1660, 1600, 1530 cnf1.

Claims (3)

1. 99 66004 Patenttivaatimus Menetelmä lääkeaineina käytettävien kaavan I mukaisten -lak-taamiantibioottien valmistamiseksi, O I· O O H H Il * Il M Z-CH=N-N N-C-NH-CH-C-NH-C-C -v I i 1 il' (I) CH~_CH~ B I I Y ^ * C- </ jossa kaavassa Y on ryhmä CH_ -C CH- I 3 COOH tai ryhmä 1 i*2 C-CH-T ^ 2 -c I COOH jossa T on vety, hydroksyyli, -OCOCH3, N Q“CH3 n-m N-N Il '1 3 II tl n M -S-C N , -S-C N tai -S-C C-CF,, N>/ 3 ch3 B on fenyyli, p-hydroksyylifenyyli tai sykloheksadienyyli, ja Z on fenyyli, o-, m- tai p-kloorifenyyli, m, p-dikloorifenyyli, p-bromifenyyli, o- tai p-fluorifenyyli, p-nitrofenyyli, p-syanofenyyli, p-metoksifenyyli, 2-tienyyli, 2-(5-klooritienyyli), 2-(4-bromitienyy- li), 2-furyyli, 2-(5-kloorifuryyli), 2-(5-bromifuryyli), 2-(5-met- yylifuryyli), 2-(5-nitrofuryyli), 3-pyridyyli, m- tai p-tolyyli tai 100 6 6004 Q-CH.CH-. (CH3'3C-Yy- ' CHjO-Col^^ JL , fi i] P I CH3"CO"°"CH2~L^0 ' C2H5"0“C0'\0 ^ tai CH —L S ch3—V 0 / , jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä kiraliteet-* tikeskuksen C-atomin suhteen molemmissa mahdollisissa R- ja S-konfi-guraatioissa sekä niistä saatavien diastereomeerien seoksina ja jolloin nämä kaavan I mukaiset yhdisteet voivat myös esiintyä erilaisissa hydraattimuodoissa, ja näiden kaavan I mukaisten yhdisteiden ei-myrkyllisten, farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan II mukaisten yhdisteiden, O H H * Il II H-N-CH-C-NH-C-C -v.
2. 2 I | I Λ (II) B liv jossa kaavassa Y ja B merkitsevät samaa kuin edellä, tai niiden suolojen annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, 101 6 5004 o c 0 /cx il Z-CH-N-N N-C-W |TTT| I I UII) CH2—CH2 jossa kaavassa Z merkitsee samaa kuin edellä ja W on halogeeni, atsi-di tai muu nukleofuginen poistuva ryhmä, liuottimen ja mahdollisesti happoa sitovan aineen läsnäollessa lämpötilassa noin -20 - +50°C ja saadut β -laktaami-antibiootit mahdollisesti muutetaan ei-myrkylli-siksi, farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen tai saaduista suoloista haluttaessa valmistetaan vapaita happoja. 102 Förfarande för framställning av β -laktamantibiotika med for- meln I användbara säsom läkemedel, 65004 O Il O O H H / \ H * n M Z-CH=N-N N-C-NH-CH-C-NH-C-C Il I | I Y (I) CH—CH β C-N^ // O i vilken formeln Y är en grupp -S . ch3 -C CH- I
3. 3 COOH eller en grupp fH2 y:-CH2T -c COOH väri T är väte, hydroxyl, -OCOCH3, p —fi-CH3 J.— f in _c_c n ' -S-C N eller -S-C C-CF.,, V 3 CH3 B är fenyl, p-hydroxifenyl eller cyklohexadienyl, ooh Z är fenyl, o-, m- eller p-klorfenyl, m, p-diklorfenyl, p-bromfenyl, o- eller p-fluor-fenyl, p-nitrofenyl, p-cyanofenyl, p-metoxifenyl, 2-tienyl, 2-(5-klor-tienyl), 2-(4-(bromtienyl), 2-furyl, 2-(5-klorfuryl), 2-(5-bromfuryl), 103 6 6 0 0 4 2-(5-metylfuryl), 2-(5-nitrofuryl), 3-pyridyl, m- eller p-tolyl eller CH3OOC-^)- , CH3-S02_Q^ , (CH3)3G~^ ' CH30-O)4v<)i- , CH -C0-0-CH_ — ·! J — ' C2H5~°"CO"^\ eller J 2 ο υ j if CH3-^0-N ' varvid dessa föreningar med formeln I med avseende pä kiralitetscent-* rumets C-atom kan föreligga i de bäda möjliga R- och S-konfiguratio-nerna samt som blandningar av de ur desanuna resulterande diastereome-rerna, och varvid dessa föreningar med formeln I även kan föreligga i olika hydratformer; och av de icke-toxiska, farmaceutiskt godtagba-ra salterna av dessa föreningar med formeln I, kännetecknat därav, att man omsätter föreningar med formeln II: O H H * II M H N-CH-C-NH-C-C'v B I I 7 Ui) B C-N / 0 väri Y och B har ovan angivna betydelse, eller deras salter, med föreningar med formeln III: