DE2525541C2 - β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents

β-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel

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DE2525541C2 DE19752525541 DE2525541A DE2525541C2 DE 2525541 C2 DE2525541 C2 DE 2525541C2 DE 19752525541 DE19752525541 DE 19752525541 DE 2525541 A DE2525541 A DE 2525541A DE 2525541 C2 DE2525541 C2 DE 2525541C2
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in welcher B, C und Ydie in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel III
15
R1-CH=N-N Ν—CO—W
I I
CH2-CH2 (III)
20
25
in weicher
R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
W für Halogen, .-„zid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,
in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels ?>ei Temperaturen von j5 Die vorliegende Erfindung betrifft neue jS-Lactam-Antibiotica, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachses und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.
Es ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte ör-(lmidazolidin -2-oxo- l-yl-carbonylamino)-benzylpenicilline antibakteriell wirksam sind (vgl. belgische Patentschriften 7 67 647 und 7 67 648 sowie niederländische Patentschrift 71 14 254 und deutsche Cffenlegungsschrift 21 52 968).
Die erfindungsgemäßen neuenji-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der Technik vor allem dadurch, daß das N3 des Imidazolidinon-Restes mit dem N-Atom
Die Erfindung stellt die neuen jS-Lactam-Antibiotica der Formel I zur Verfügung
R1-CH=N-N Ν — CO—NH- CH- CO — NH-
I ! I
CH2-CH2 B
S--
-N
(D
in welcher
R1 fur gegebenenfalls durch Halogen, C1-C4-AIkVl, C,-C4-Alkoxy, Nitro, Cyano, Cj-C^-Alkylsulfonyi oder Methoxycarbonyi substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, C1-C4-Alkyl, Q-CrAlkoxycarbonyl oder Methylcarbonyloxymethyl substituiertes Furyl oder Thienyl oder für Pyridyl
B tür gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Phenyl oder für Cyclohexadienyl,
Y für die Gruppen
oder
CH3
-CH CH3
COOH
65
CH2
C-CH2-T
C
COOH
in welchen das Kohlenstoffatom, wslcf. ?s die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom 'iesjS-Lactamringes gebunden ist und T für CH3-CO-C-
oder für einen Rest der Fonnein
— S-
N N
il 'nX
CH3
CH5
N-
—S-
,N
H2M-CH—CO—NH
in welcher B, C und Y die oben angegebenen Bedeutunic gen haben,
mit Verbindungen der Formel III
20
stehen, oder in welcher R5 f3r Meth;T-soxazolyl, B für Phenyl und Y für die oben angegebenen
Bedeutungen steht, wobei T die Bedeutung -O—CO-CH3 hat und wo'c: die Verbindungen der Formel I bezüglich des chiralitätszentrams C in den beiden möglichei! R und S-Koniigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen bezüglich der Gruppe
R1-CH=N-
sowohl in der syn- als auch in der antiForm vorliegen können und wobei die Verbindungen der Formel I auch in den ver- hj schiedenen Hydratformen vorliegen können, und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II
R1-CH=N-N
N —CO—W
IH1- CH2
(ΙΠ)
in welcher R, die oben angegebene Bedeutung ha., und
W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,
in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -200C bis etwa 500C umsetzt und die erhaltenen jff-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen die freien Säuren herstellt.
Verwendet man beispielsweise D-a-Aminobenzylpenicillin und l-Chlorcarbonyl-3-benzylidenimino-imidazolidin-2-on als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden.
COOH
Tetrahydrofuran/H2O
0-200C
pH = 6,5-7,5
= N- N
(R)
'n—co—nh—ch—co—nh
COOH
R1 in der Bedeutung Phenyl, Furyl und Thienyl kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Reste tragen. Ganz besonders bevorzugt ist R1 unsubstituiert oder enthält einen Substituenten.
Phenyl B kann die H/droxygruppe in o-, m- und/oder p-Stellung enthalten.
Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in welchen C in der D- - R-Konfiguration vorliegt.
Alle Kristallfonnen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.
Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81 (1969), Seite 543 beschrieben sind.
Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel 1 sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbottate und Alkalihydrogencarbortate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid. Natrium und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Aluminium
10
15 hydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di-. und Triniedrigalkylamine, z. B.
Diethylamin, Triäthylamin,
Tri-jS-hydroxyä'thylamin,
Procain, Dibenzylamin,
N.N'-Dibenzyläthylendiamin,
N-Benzyl-^-phenyl-äthylami n,
N-Methyl- und N-Äthylmorpholirt, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, Ν,Ν-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidin.
Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze,
Ganz besonders bevorzugt ist die Verbindung
N —CONH —CH-CONH
COOH
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen i-'ormel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.
Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Aus- *o gangsmaterialien für das erfindungsgeinäße Verfahren geeignet
Als Salze der Verbindungen der Formel II können vorzugsweise Salze mit Basen eingesetzt werden, welche als für die Salzbildung mit Verbindungen der FoiiTiel I geeignet aufgeführt werden. Besonders bevorzugt sind die Natriumsalze.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nach bekannten Methoden erhaltlich. Sie können z. B. auf folgendem so Wege erhalten werden ;'„'gl. auch J. A. C. S. 78 [1956] 5349):
,CO.
/COx
H3N-N NH
-CHO
/COn
-CH=N—N NH
CI-Si(CH3)3/N(C2H5)3
HN
NH
NaNO2/H(+)
60 /COx
CH=N-N N—SiiCHj),
O=N—N NH
COCI2
65
Zn/H(+)
CH=N—N N—CO—Cl
Als Beispiele für erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III seien genannt:
l-ChlorcarbonvW-oxo-S-benzalimino-
imidazolidin
l-AzidocarbonyW-oxo-S-benzalimino-• imidazolidin
l-r.'Jorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-
imidazolidin
l-Chlorcarbonyi-2-oxo-3-(4-methoxy)'
benzalimmo-imidazo'idin
l-Chlorcarbonyl^-oxoO-W-nitroi-benzalimino-
imidazolidin
l-Chlorcarbanyl^-oxoO-M-cyanoJ-benzalimino-
imidazolidin
l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-
benzalimino-imidazolidin
l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-
imidazolidin
1 - Azidocarbony I-2-OXO-3-I thiophen-2-aldimino)-
imidazolidin
l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-
imidazolidin
l-Azidocarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-
imidazolidin ->5
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, werden in üblicher Weise z. B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise jo mit Alkaliaziden erhalten.
Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem nie- J5 dere Dialkylketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Äther, z. B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, ζ. B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, ζ. B. Äthanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich Wasser, (b) ausschließlich einem oder men- ·»■) reren organischen Lösungsmitteln oder (c) Wasser und einem oder mehrjren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemäßen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergemischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,0 oder bei pH 2,0 bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, ζ. Β. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise Niederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, Diäthylamin oder cyclischen Basen, ζ. Β. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z. B. Phosphat-, Acetatoder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.
Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische Basen, welche z. B. durch sterische Hinderung schwer aeylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliumhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer aeylierbaren offenkettigen oder cyclischen Amine und auch heteroaromatische Basen in Frage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z. B. Triäthylamin und/ oder cyclische Basen, z. B. Pyridin sowie als schwer aeylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z. B. im Falle, daß W für Halogen oder Azid steht.
Man arbeitet zwischen etwa -20°C und etwa +5O0C, vorzugsweise zwischen 0 und +200C.
Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren können die Anteile der Reaktionspartner der Formeln II und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z. B. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen ur.d dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der al!gemeinen Forme? III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.
Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß von beispielsweise 0,1 bis 1.0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel in kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Menge der gegebenenfalls, verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel
nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moiäquivalente Base zugesetzt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren aus Salzen oder die Umwandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen.
Die Verbindungen der allgemeinen Forme! I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z. B. Natriumsalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen eine starke und breite antimikrobielle Wirksamkeit auf. Mit ihrer Hilfe können gramnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen 2^ bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.
Zur vorliegenden Erfindung gehören Arzneimittel, die durch einen Gehalt an wenigstens einem erfipdungsgemäßen jS-Lactam-Antibiotikum neben üblichen Hilfs- und TrägerstofFen gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfindungsgemäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, -»ο Sie eignen sich zur Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.
Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie « intravenös oder intramuskulär appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen vort etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis so 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht, Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff' auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden ms>3. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können, die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramnegative oder grampositive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.
Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei >lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen z. B. mit Penicillinen, die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre ι. B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.
Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin, kombiniert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert:
Das in den folgenden Beispielen verwendete a-Aminobenzylpenicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies ar-Aminobenzylpenicillin (vergl. US-Patent 31 44 445) verwenden.
Das in den Beispielen verwendete e-Amino-p-hydroxybenzylpeniciliin enthielt etwa 13% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreies ar-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin verwenden.
Die in den Beispielen verwendete 6-[2-Amino-2-(l,4-cyclohexadien-l-yl)-acetamido/-penicillansäure war weitgehend wasserfrei.
Die in den Beispielen verwendete 7-ia-Aminophenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbGnsäure enthielt 8% Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-{a-Amino-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure verwenden.
Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Belang.
Mit »Ampicillin« ist dasjenige e-Aminobenzylpenicillin, mit »Amoxicillin« dasjenige <z-Amino-p-hydroxy-benzylpenicillin und mit »Epicillin« dasjenige a-Amino - a- (1,4 - cyclohexadien-1 - yl) - methylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Mit »Cephaloglycin« ist diejenige 7-{ά-ΑϊΠϊΠίϊ-ρπε-nylacetamido)-3 -acetoxymethyl-cephO -em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Die NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CD3OD-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bez; 'chnungen in den Klammern:
s
d
= Singulett
= Dublett
t Triplett
q = Quartett
m - Muitipiett
AB = AB-System
Die IR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-Suspensionen aufgenommen.
Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:
IO
Vol.
Gew.-Tle.
= Volumen
= Gewichtsteile
Vol.-Tle.
Std.
Stde.
THF
DMF Äther
Essigester =
Raumtemperatur =
abs. =
Zers.-p =
Volumenteile
Stunden
Stunde
Tetrahydrofuran
Dimethylformamid
Diäthyläther
Essigsäureäthylester
ca. 200C
absolut
Zersetzungspunkt
Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie.
Beispiel 1
/COx
-CH=N-N NH
2-Oxo-imidazoiidin (31,5 Gew.-Tle.) wird in 2η Schwefelsäure. (1000 Vol.-Tle.) gelöst, die Lösung auf 3-6°C abgekühlt, innerhalb von 13 Min. die Lösung von Natriumnitrit (25,25 Gew.-Tle.) in Wasser (50 Vol.-Tle.) unter Rühren und weiterer Kühlung zügetropft, dann noch 1,5 Std. im Eisbad nachgerührt und dann gereinigter Zinkstaub (55 Gew.-Tle.) im Laufe von einer Stunde eingetragen. Es wird 0,5 Std. unter Eiskühlung und dann noch 1 Stde. bei Raumtemperatur nachgerührt. Das nicht umgesetzte Zink wird dann abgespugt, mit wenig Wasser gewaschen, zu den vereinigten Filtraten Benzaldehyd (35 Gew.-Pie.) gegeben und 0,5 Std. kräftig gerührt. Das ausgefallene ) -Benzalimi-πο-2-oxo-imidazolidin wird dann abgesaugt und nach dem Trocknen (49,2 Gew.-Tle.; Fp. = 194-2000C) ί-us Äthanol umkristallisiert.
Ausbeute 41,4 Gew.-Tle., Fp. = 2020C.
IR-Spektrum: 1720 cm"1 (C=O).
io berechnet:
gefunden:
C 63,5, H 5,9,
C 64,1, H 5,7,
N 22,2,
N 22,7.
,CO
-CH = N-N
N — CO—Cl
Die Mischung von l-Benzalimino-2-oxo-imidazolidin (11,7 Gew.-Tle.) (siehe 1.1), Benzol (120 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (13,8 Vol.-Tle.) wird zum Sieden erhitzt und dann die Lösung von Trimethyichlorsiian (10 Gew.-TIe.) in Benzol (50 Gew.-Tle.) unter Rühren im Laufe von 1 Stde. zugetropft. Es wird dann 5,5 Std. weiter im Sieden gehalten, das ausgeschiedene Triäthylammoniumhydrochlorid heiß abgesaugt und mit heißem Benzol gewaschen. Zu den abgekühlten, vereinigten benzolischen Filtraten wird die Lösung von Phosge.i (6,2 Gew.-Tle.) in Benzol (30 Gew.-Tle.) gegeben. Man läßt über Nacht gut verschlossen bei Raumtemperatur stehen. Mittels eines trockenen Luftstroms wird dann überschüssig vorhandens Phosgen größtenteils entfernt. Das l-Chlorcarbonyl^-oxo^-benzalimino-imidazolin wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute 8,9 Gew.-Tle., Fp. = 250-252° Zers.
IR-Spekirum: 1800 cm"1 (-CO-C1)
berechnet:
gefunden:
C 52,5, H 4,0,
C 51,8, H 5,6,
Ci 14,1 f. 16,7,
Cl 14,6, N 16,8.
1.3. f X-CH=N-N
N —CO— NH-CH — CO—NH
COONa
Ampicillin (14 Gew.-Tie.) wird in 80%igern wäSrigsrn Tetrahydrofuran (140 Gew.-Tle.) suspendiert, mittels der eben nötigen Menge Triäthylamin in Lösung gebracht (pH dann 8,0), l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-benzalimino-imidazolidin (7,8 Gew.-Tle.) (siehe 1.2.) unter Rühren langsam eingetragen und dabei der pH durch entsprechende Zugabe von Triäthylamin bei 7,0-7,5 gehalten. Anschließend wird so lange nachgerührt, als zur Aufrechterhaltung des angegebenen pH-Bereichs noch Triäthylamin zugegeben werden muß (ca. 1-2 Std.). Man verdünnt mit Waser (200 Vol.-Tle.), stellte den pH auf 6,5 ein, dampft das Tetrahydrofuran im Vakuum weitgehend ab, wäscht die verbleibende
wäßrige Lösung einmal im Scheidetrichter mit Äther, überschichtet sie dann mit Essigester und säuerte sie mittels verdünnter HCl unter Rühren bis auf pH 2 an. Die organische Phase wird dann abgetrennt, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet
und nach Verdünnen mit dem gleichen Volumen Äther mit einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung in methanolhaltigem Äther bis zum Aufhören einer Fällung versetzt. Das Natrium-6-{D-ar-[(2-oxo-3-
benzaiirnino-imidazolidin-l-yy-carbonylaminol^iihenylacetamidoj-peniciilanat wird abgesaugt, mit Äther und dann mit einer Mischung von Äther und Methanol (5—10%) und Isopropanol gewaschen und getrocknet. Ausbeute 62 Gew.-Tle., jg-Lactamgehalt 91%.
Die Substanz enthält gemäß NMR-Spektmm noch 2,5MoI H2O, 0,1 MoI Isopropanol und 0,04 Mol Natriusi-2-äthyl-hexanoa£. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt C 51,5,
C 50,9,
Hi
N 13,0 N12A
S 5,0, S 5,1.
berechnet:
gefunden:
NMR-Signale bei r(i- CD3OD) =
2,1-2,8 (HH); 4,3-4,65 (3H); 5,8 (IH); 6,1-6^5 (4H) und 8,3-8,6 ppm (6H).
IR-Spektnim (Carbonylbereica) (in Paraßmöl): 1770,1730,1665,1610 und 1540 cm"1.
/COx (R)
-CH=N-N N —CO—NH-CH- CO-NH
CH1
Dieses Penicillin wird in der unter U. beschriebenen Weise aus Amoxicillin-Trihydrat (6,0 Gew.-Tle.) und 1 - Chlorcarbonyl - 2 - oxo -3 - benzalimino - imidazolidin (3,6 Gew.-Tle.) (siehe 1.2.) hergestellt Beim Ansäuern der wäßrigen Reaktionslösung mit verdünnter Salzsäure (etwa 20 Gew.-%) auf pH 1,5 wird ein Teil der freigesetzten Penicillinsäure nicht vom Essigester aufgenommen. Dieser Teil wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 5,2 Gev. .-TIe.). Aus der Essigesterphase kann dann noch Penicillin-Natriumsalz mit Natrium-2-äthyl-hexanoat (Ausbeute: 1,4 Gew.-Tle.) gefällt werden.
6-{D-ir-[(2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonyIamino]-4-hydroxyphenylacetamino}-
penicillansäure
Ausbeute: 5,2 Gew.-Tle.
jS-Lactamgehaii
(jodometrisch):
(aus NMR-Spektrum):
81% 89%
Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 3,4 Mol H2O und 0,5 Mol Äther pro Mol Substanz. Berücksichtigt man dieses bei den berechneten Analysenwerten, so findet man:
35
40 berechnet: C 51,2, H 5,9, N 12,4, S 4,7, gefunden: C 50,7, H 5,5, N 12,8, S 4,8.
NMR-Signale bei τ (i. CD3OD) =
2,2-3,3 (10 H); 4,3-4,65 (3 H); 5,7 (1 H); 6,15-6,4 (4H) und 835-8,6 ppm (6H).
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (in Paraflinöl): 1780, 1740 (Schulter), 1725, 1645,1520 cm"1.
Natrium-6-{D-ff-[(2-oxo-3-benzalamino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-4-hydroxyphenylacet-
Ausbeute: 1,4 Gew.-Tle.
jS-Lactamgehalt
(jodometrisch):
(aus NMR-Spektrum):
96% 87% werten, so ergibt sich:
Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektmm 2,5 Mol H2O und 0,25 Mol Natrium-2-äthylhexanoat pro Mol Substanz (außerdem eine unbekannte, aus dem verwendeten Amoxil stammende Verunreinigung
R^rn/*lrc!s»Httat man AXar uJAntitt- cc
zierten Beimengungen bei den berechneten Analysen-C 50,6,
C 51,2,
H 5,2, H 6,0,
N 12,2, N 11,7,
50
berechnet:
gefunden:
NMR-Signaie bei r (i. CD3OD) =
2,1-3,3 (10H); 4,4-4,7 (3 H); 5,8 (IH); 6,1-6,4 (4H) und 8,3-8,6 ppm (6H).
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (in Parafiinöl): 1770, 1735, 1670, 1600 und 1560-1520 cm"1.
S 4,6, S 4,5.
/COn (R)
-CH=N-N N —CO—NK-CH-CO —NK
Dieses Penicillin wird in der unter 1.3, beschriebenen Weise aus Epicillin (1,5 Gew.-Tle.) und 1-Chlorcarbonyl - 2 - oxo - 3 - benzalimino - imidazolidin
CH3
CH,
COONa
(1,1 Gew.-Tle.) hergestellt. Ausbeute: l,7Gsw.-Tie. Natrium-6-{D-a-{(2-oxo-3-benzalimino-imidazoI-l-yl)-carbonylamino] - cyclohex -1,4 - dienyl(l) - acetamido} -
penicillanat mit einem^-Lactamgehalt (jodometrisch) von 90%, (aus dem NMR-Spektrum abgeleitet: 91%).
Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum 2,5 MoI H2O und 0,072 Mol Natrium-2-äthyIhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden Analysenwerten berücksichtigt:
berechnet: C 51,2, H 5,4, N 13,0, S 4,9,
gefunden: C 5OA H 5,7, N 13,6, S 4,6.
NMR-Signale bei r (i. CD3OD) =
2,0-2,65 (5H); 4,0 (IH); 4,25 (2H); 4,45 (2H);
4,95 (1 H); 5,75 (1 H); 6,0-6,3 (4H); 7,1-7,4 (4H) und 8,25-8,5 ppm (6H).
nt-Spektrum (Carbonylbereich) (in Parafiinöl):
1765,1730,1660,1600 und 1530 cm"1.
(R)
-CH=N-N N—CONH—CH—CONH
s /
Q = H, Na
CH2OCOCH3
COOQ
2,25 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat werden in 50 ml 80proz. wäßrigem THF suspendiert und wie in Beispiel 1.3 mit 12,6 Gew.-Tin. l-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin umgesetzt und aufgearbeitet Beim Ansäuern mit verdünnter Salzsäure (z. B. 2 η HCI) fällt 7-{D-e-[(2-Oxo-3-benzalimino-imidazolidinl-yO-rarbonylammoJ-phenylacetamidoJO-acetoxymethyI-ceph-3-em-4-carbonsäure aus (1,9 Gew.-Tle., entsprechend 61,4%). Es wird in 5 Vol.-Tln. Dimethylacetamid gelöst, mit 3 Vol.-Tln. einer methanolischen 1 m Natrium-2-äthyl-hexanoat-Lösung versetzt und imter Rühren zu 30 Vol.-Tln. eines 10 : 1-Gemisches aus Äther/Methanol gegeben, wobei 1,7 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-£r-[(2-Oxo-3-benzalimino-imidazoIidinl-yU-carbonylaminoJ-phenylacetamidoJ-S-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.-p. 180-1850C ausfallen.
Die Essigester-Phase wird wie in Beispiel 1.3 aufgearbeitet, wobei weitere 0,9 VbL-TIe. (entsprechend 28,0%) des Natriumsalzes gewonnen werden.
C29H27N6NaO8S · H2O
25 C 52,72, H 4,42, N 12,71, S 4,85,
C 52,5, H 4,9, N 12,2, S 4,6.
ber.: gef.:
IR(KBr):
no 1760,1725, 1670, 1605, 1520 cm"1
NMR (CD3ODZD2O):
7,75 und 7,40 (m, 11 H),5,75 (d, 1H),5,57 (s, 1 H),5,00 (d, 1 H), 4,87 (überlagert von dem Signal der aus-
ij tauschbaren Protonen), 3,82 (m, 4 H), 2,08 (s, 3 H) δ.
Die Signale der C-2-Protonen sind vom CD3OD-Lösungsmittelpeak überlagert. Der jS-Lactamgehalt liegt zwischen 80-85%.
Beispiel 2
2.1. Cl
CH=N-N
NH
15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. IR(KBr):
Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie „c .
in Beispiel 1.1. verarbeitet und mit 23,2 Gew.-Tin. 50 325O-313O. 173S, 1705, 1595 cm . 4-Ch!orbenza!dehyd über Nacht genährt.
20,5 Gew.-Tle. H4-Chlor)-benzaIimino-2-oxo-imid- NMR (d6DMSO):
azolidin vom Fp. 233-235°C. J66 wd 745 ^ 4H) ηω ^ 1 H) 71
C10H10CIN3O ! H)) m> zentriert bei 3,6 (4H) δ.
gef.: C 53,9, H 4,5, N 18,7, Cl 16,0.
2.2. Cl-
-CH=N-N
N —COCl
Zu einer siedenden Lösung von 21,4 Gew.-Tin. l-(4- (>5 Chlor)-benzaIimino-2-oxo-imidazolidin und 31,0 Gew.-Tin. Triäthylamin in 240 Völ.-Tln. absolutem Dioxan wird innerhalb von 1 Stde. unter Rühren eine Lösung von 31,0 Gew.-Tin. Trimethylchlorsilan in 100 Vol.-Tln. abs. Dioxan getropft. Anschließend wird über Nacht am Rückfluß erhitzt, heiß vom ausgeschiedenen Triäihylammoniumhydroehlorid abgesaugt, mit heißem Di-
oxan gewaschen und nach dem Abkühlen mit einer Lösung von 9,9 Gew.-Tln. Phosgen in 60 VoL-TIn. abs. Dioxan versetzt. Nach 12stdg. Stehen bei Raumtemperatur wird überschüssiges Phosgen mittels trockener Luft ausgeblasen. Der Niederschlag wird abgesaugt, das
Filtrat eingeengt und der Rückstand aus abs. Acetonitril umkristallisiert. 8,9 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-{4-chlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zers.-p.
188-192°C.
IR (Paraßinöl): 1800,1700 cm"1.
2.3. CI-
CH=N-N
(R)
N -CONH — CH—CONH
COONa
7,9 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 80 Vol.-Tln. 80 Vof.-% wäßrigem THF werden mit 2,8 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 13. umgesetzt. Man erhält 1,4 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ff-[(2-Oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin-l-ylj-carbonylaminoj-phenylacetamidoJ-Penicillanat vom Zers.-p. 210-50C mit einem jS-Lactamgehalt von 87%.
IR (KBr):
1760, i725,1665,1595 cm"1.
*'MR (CD3OD):
7,6-7,2 (m, 10 H), 5,60 (s, I H), 5,45 (q, 2H), 4,15 (s, I H), 3,80 (breites s, 4 H), 1,57 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H) Ä.
2.4.
CH = N-
(R)
N — CONH —CH-CONH
COONa
2,0 Gew.-Tle. Epicillin-Natrium in 40 Vol.-Tln. IR(KBr):
80 Vol.-% THF werden mit 3,5 Gew.-TIn. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.5. umgesetzt. Man erhält 0,4 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzaIimino-imidazolidin-l-yO-carbonylarninoj-cyclohex-l^-dienyU'l)-acetamido}-penicillanat mit einem jß-Lactamgehalt von 92%.
1770, 1730, 1670, 1605 cm"1.
NMR (CD3OD):
7,78 (s, 1 H), 7,76 und 7,36 (AB, 4 H), 5,95 (m, 1 H), 5,72 (s, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3.95 (s, breit,4 H), 2,75 (s, breit, 4 H), 1,65 (s, 3 H), 1,58 is, 3 H) δ.
-CH = N-N
(R) N — CONH —CH-CONH
Q = H Na
2,25 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 VoI.-TIn. 80 Vol.-% THF werden mit 3,5 Gew.-Tln. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Manerhäit 0,6 Gew.-Tie. Natrium-7-{D-ff-[(2-oxo-3-{4-chlor}-benzalimino-imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamido} -3 acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat mit einem >Lactamgehalt von 80-85%.
IR (KBr):
1760, 1720, 1660, 1595 cm"1.
CH2OCOCHj
COOQ
NMR (CD3OD):
7,7 und 7,4 (m, 10H), 5,65 (d, IH), 5,60 (s, IH), 5,0-4,8 m (überlagert von dem Signal der austauschbaren Protonen) 3,88 und 3,70 (überlagerte Muftipletts), 2,03 (s, 3 H) δ.
C29H26CiN6NaO8S · Vh H2O · 1A Dimethylacetamid
ber.:
gef.:
C 50,25,
C 50,1,
H 4,22,
H 4,5,
N 11,72, N !1,1,
S 4,48, S 5,4.
Il
(R)
H H
2.6.
-CH=N-N Ν—CO—NH- CH- CONH—j Y
ν / t 1 I
6,3 Gew.-Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vol.-Tln. SOproz. wäßrigen THF werden mit 2,9 Gew.-TM. l-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(4-chIor)-bt.nzaliniino-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt :-:-?-t erhält is 4,6 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ir-[(2-GXO 3-{4- I ',or}-benzalimino-imid-azoIidin-l-yO-carbonylaminoi-^hydroxyphenyl-acetamidoj-penicillanat voir Zers.-p. 220-40C.
IR (KBr): 1775, 1730, 1670,1615 cm'1
CH3
CH3
COONa OH
NMR (CD3OD):
6,7-8,0 (9 H), 5,4-5,6 (3 H), 4,95 (3 austauschbare H), 4,15 (IH), 3,80 (4H), 1,58 (3H), 1,52 (3H) δ.
C27H26ClN6NaO7S · 2H2O
ber.:
gef.:
Beispiel 3
C 48,18, H 4,49,
C 48,7, H 5,1,
N 12,49S S 4,77, N 12.6, S 4,5.
3.1. CH3O CH=N—N
NH
15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazoIidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub verden wie jo in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 22,4 Gew.-TIn. 4-Methoxybenzaldehyd umgesetzt. Man erhält 15,8 Gew.-Tle. l-(4-Methoxy)-benzalimino-2-oxo-imidazoiidin vom Fn, 179-181°C.
IR (KBr):
3250, 3130, 1725, 1700, 1605 cm"'. NMR (d6-DMSO):
7,56 und 6,92 (AB, 4 H), 7,52 (s, 1 H). 7,04 (s, 1 H), 3,72 (s, 3H), m zentriert bei 3,52 (4H) δ.
C11H13N3O2
ber.:
gef.:
C 60,27, H 5,97,
C 60,3, H 5,9,
N 19,17, N 18,9.
3.2. CH3O^. ,>—CH=N-N N —COCl
Zu einer siedenen Lösung von 13,6 Gew.-Tln. l-(4- 45 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 6,2 Gew.-Tle.
Methoxy)-benzaIimino-2-oxo-im:dazoiidin u&d 2/,6 Vol.-Tln. Triäthylamin in 120 Vol.-Tln. abs. Benzol wird eine Lösung von 20,0 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan in 50 Vol.-Tln. abs. Benzol getropft und wie in Beispiel 1.2. l-Cniorcarbönyi-2-öxO-3-(4-meihoXy)-benzäiimhiöimidazolidin vom Fp. 204-2080C.
IR (Parafiinöl): 1800 cm
-i
3.3. CK3O-^ ^-CH=N-N N — CONH — CH-CONH
CH3
COONa
6r9 Gew.-Ήβ. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.-Tln. 80 Vol.-% THF und 2,4 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-{4-methoxy)-benzalimino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 4,5 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-flr-i(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzaiiminoimidazolidin-l-yÖ-carbonylaminol-phenylacetamido}-penicillanat vom Zers.-p. 213-223°C mit einemjS-Lactamgehalt von 87%.
IR (KBr):
1770,1730, 1675, 1605 cm'1.
NMR (CD3OD):
7,60 und 6,85 (Aß, 4 H), 7,4 (m, 5 +1 H), 5,60 (s, 1 H), 5,45 (q, 2 H), 4,15 (s, 1 H), 3,72 (s, 3 H, 3,63 (breites s, 4H), 1,55 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) δ.
3.4. CH,O—<f
CH=N-N Ν—CONH-CH-CONH
2,0 Gew.-Tle. EpiciHin-Natrium in 40 Vol.-Tln. 80 Vol.-% THF werden mit 2,1 Gew.-TIn. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-<4-methoxy)-benzaIimino-ini!dazolidinwie in Beispiel 1.5. umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzaliminoimidazolidin-l-yO-carbonylaminoJ-cyclohex-M-dienyl(l)-acetamido}-penicillanat mit einem ./f-Lactamgehalt van 68%.
COONa
IR (KBr):
1760, 1720, 1655, 1600 cm1.
NMR (CD3OD):
7,60 und 6,85 (AB, 4 H), 7,40 (s, dem AB-System überlagert, 1 H), 5,90 (breites s, 1 H), 5,67 (s, 2 H), 5,50 (s, 2H), 5,00 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3,77 (breites s, 4H), 2,72 (breites s, 4H), 1,65 (s, 3H), 1,57 (s, 3H) δ.
3.5. CH,0
-CH = N-N
(R)
Ν —CONH —CH-CONH
CHjOCOCH3
COOQ
Q = H. Na
2,25 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat, in 40 Vol.-Tln. 80 VoL-% THF suspendiert, werden mit 1,41 Gew.-Tin. l-Chiorcarbonyl^-oxo-S-W-methoxyJ-benzaliminoimidazolidin wie in Beispiel 1.6 umgesetzt und aufgearbeitet.
Beim Ansäuern fallt 7-{D-ar-[(2-oxo-3-{4-methoxy}-benzalimino-imidazolidin-1-yO-carbonylaminoJ-pnenylaceiamido} -3 - acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure aus (1,2 Gew.-Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 1,9 Vol.-Tln. einer 1 m Natrium-2-äthyI-hexanoat-Lösung zu Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-{methoxyJ-benzaliminoimidazolidin-l-ylj-carbonylaminoj-phenylacetamidoj-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat umgesetzt wird (0,7 Gew.-Tle.).
Die Essigesterphase wird wie in Beispiel U. aufgearbeitet, wobei weitere 1.6. Gew.-Tle. des Natriumsalzes vom Zers.-p. 220-230° mit einem ^-Lactamgehalt von 80% gewonnen werden.
IR (KBr):
1770,1730,1660,1610 cm'1.
NMR (CD3OD/D2O):
7,55 und 6,85 (AB, 4 H), 7,40 (s, dem AB-System überlagert, 1 H), 5,67 (d, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 5,15-4,85 (m, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,76 (breites s, 4H)r 2,05 (s, 3H) δ.
C30H29N6NaO9S - H2O 690,6.
ber.: C 52,18, H4Ä
gef.: C 51,9, H 4,4,
N 12,17, S 4,65, N 11,8, S 5,1.
Beispiel4
4.1. O2N-
-CH=N-N
NH
15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. NMR (d6-DMSO): Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 24,9 60 Gew.-Tle. 4-Nitrobenzaldehyd werden wie in Beispiel 2.1. umgesetzt. Das entstandene I-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin wird durch Kochen mit Äthanol von Verunreinigungen befreit; 37,6 Gew.-Tle. vom Fp. ber.:
265-267°C. 65 gef.:
83 und 7,88 (A3,4H), 7,68 (s, 1 H), 7,37 (breites s, H), m, zentriert bei 3,65 (4H) δ.
C 5U8, H 431,
C 51,2, H 4,3,
N 23,92, N 23,9.
IR(KBr):
3430,3260, 1720,1595, 1570 cm"1.
CH=N-N N-COCt
8,8 Gew.-TIe. l-(4-Nitro)-benzalimino-2-oxo-iniid- oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-iniidazolidin wird aus abs.
azolidifi, 12,1 Gew.-TIe. Triethylamin, 12,0 Gew.-TIe, Acetonitril umkristallisiert; es resultieren 2,6 Gew.-TIe.
Trimeinyichlorsilan und 3,9 Gew.-TIe. Phosgen werden vom Zers.-p. 188-1920C.
wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Das l-Chlorcarbonyl-2- io IR (Paraffine!): 1800,1760, 1700 cm"1.
4.3.
CH = N-N
(R)
Ν —CONH —CH-CONH
CH3
CH,
COOH
6,8 Gew.-TIe. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.-Tln. 80 Vol.-% wäßrigem THF werden mit 2,5 Gew.-Tln. l-Ch!orcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 3,0 Gew.-TIe. Naträum-6-{D-ur-I(2-oxo-3-t4-nitro}-benzalimino - imidazolidin -1 -yl) - carbonylamino] - phenylacetamido]}-penicUianat vom Zers.-p. 220-50C mit einem jJ-Lactamgehalt von 98%.
IR iiCBr):
1765, 1730, 1670, 1600 cm"1.
25 NMR (CD3OD):
8,30 und 7,96 (AB-System, 4H), 7,81 (s, 1 H), m zentriert bei 7,45 (5 H), 5,64 (s, 1 H), 5,57 (q, 2H), 4,20 (s, 1 H), 3,88 (breites s, 4 H), 1,58 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) <5.
C27H26N7NaO8S · 2,5 H2O
ber.: C 47,93, H 4,62,
gef.: C 47,7, H 4,3,
N 14,50, S 4,74, N 14,4, S 4,8.
4.4. O2N
CH=N-N
N-CO-(R)
NH- CH-CONH
CH2OCOCH,
COONa
6,5 Gew.-TIe. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.-Tln. -o IR (KBr):
80 proz. wäßrigen THF werden mit 4,4 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 3.5. umgesetzt. Man erhält 9,3 Gew.-TIe. Natriurn-7-{D-e-[(2-oxo-3-{4-nitro}-benzalimino - imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino] - phenyl- so acetamidoJ-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carboxylat vom Zers.-p. 220-5°C.
1760, 1730,1660,1605 cm"1
C29H26N7NaO10S-2H2O
ber.: C 48,13, H 4,19,
gef.: C 48,0, H 4,1,
N 13,56, S 4,42, N 13,4, S 4,4.
Beispiel 5
5.1. NC CH=N-N
NH
12,6 Gew.-TIe. 2-Oxo-imidazoIidin, 10,1 Gew.-TIe. Natriumnitrit und 21,8 Gew.-TIe. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 17,3 Gew.-Tln. 4-Cyanobenzaldehyd umgesetzt. Man erhält26,2 Gew.-TIe. l-i4-cyano>benzalimino-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther von Verunreinigungen befreit wird. Fp. 265-267°C.
IR (KBr):
3210, 3120, 2220,1720, 1590 cm"1.
NMR (d6-DMSO):
7,88 (s, 4 H), 7,66 (s, 1 H), 7,30 (breites s, I H), m zentriert bei 3,7 (4H) δ.
ber.: C 61,68, H 4,71, N 26,15, gef.: C 59,8, H 4,6, N 25,9.
CH = N-N Ν—COCl
7,5 Gew.-Tle. l-(4-Cyano)-benzalimino-2 oXo-imidazolidin und 12,1 Gew.-Tle. Triäthylamin in 60 Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie 12,0 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 25 Vol.-Tln. abs. Dioxan und 3,9 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Das 1-Chlorcar- ber.:
bonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin gef.:
wird aus abs. Acetonitril umkrisitallisiert; es resultieren 4,7 Gew.-Tle. vom Fp. 26O-264°C.
IR (Paraffinöl): 1800 cm
-1
C 52,09,
C 52,0,
H 3,23,
H 3,3,
N 20,25, N 20,3,
CI 12,82, Cl 12,5.
5.3. NC·
-CH = N-N
(R)
N — CONH —CH-CONH
7,9 Gew.-Tle. Anipicillin-Trihydrat in 80 Vol.-Tln. 80 Vol.-% wäßrigem THF werden mit 2,7 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-cyano)-bänzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ar-[(2-oxo-3-{4-cyano}-benzalimino-imidazolidin-l-yi)-carbonylamino]-phenylacetamidoj-penicillanat vom Zers.-p. 225-2300C mit einem ^8-Lactamgehalt von 88%.
IR (KBr):
2220, 1770, 1730, 1665, 1600 cm"1.
COONa
NMR (CDjOD):
7,95-7,20 (10 H), 5,56 (s, 1 H), 5,42 (q, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,87 (breites s, 4 H), 1,57 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H) δ.
C28H26N7NaO6S · 2,5 H2O
ber.: C 51,21, H 4,76, N 14,93, gef.: C 51,6, H 4,9, N 14,4.
Beispiel 6 6.1. CH3-SO2-^31V-CH=N-N NH
Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.1. beschriebenen Weise - allerdings in einem 1 : 1 (VoI.) Wasser-Dichlormethan-Gemisch - aus 15,8 Gew.-Tln. Imidazolidon und 31,0 Gew.-Tln. 4-Methylsulfonylbenzaldehyd hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan umkristallisiert.
alimino-2-oxo-imidazoIidin, Fp.. = 264°C.
NMR-Signale bei r =
2,0 (4 H), 2,2 (1 H), 5,9-6,65 (4 H) und 6,7 ppm (3 H). ber.: C 49,4, H 4,9. N 15,7, O 18,0, S 12,0,
Ausbeute: 9,2 Gew.-Tle. l-(4-MethyIsulfonyl)-benz- 55 gef.: C 48,6, K 5,0, N 15,7, O 18,3, S 12,1.
6.2. CH3-SO2
Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.-Tln. l-(4-MethyIsulfonyl)- 65 Fp. - 208-2130C. benzalimino-2-oxo-imidazolidin hergestellt. Das Rohprodukt wird aus Nitromethan und Acetonitril umkri- ber.: stallisiert. Ausbeute 5,4 Gew.-Tle. l-ChlorcarbonyI-2- gef.:
oxo-3-(4-methylsuIfonyl)-bcrj£zalimino-iniidazolidin,
C 43,7, H 3,6, Cl 1.0,8, N 12,8, S 9,7, C 43,8, H 4,9, Cl 10,2, N 12,5, S 9,5.
(R)
6.3. CH3-SO2-(^ VCH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH
COONa
Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.-Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (1,6 Gew.-Tle.) hergestellt. Dabei fällt die Penicillinsäure als in Wasser und Essigester unlöslicher kristalliner Niederschlag aus (1,6 Gew.-Tle.). Diese Peniciilinsäure wird in wenig Dimethylformamid gelöst, die berechnete Menge Natrium-2-üthylhexanoat-Lösung (in methanolhaltigem Äther) zugegeben und das Natriumsalz des Penicillins durch Eingießen in viel Äther ausgefällt.
Ausbeute· 0,85 Gew.-Tle. D-a-{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl) - benzalimino - imidazolidin -1 - yl] - carbonylaminoJbenzj'ipenicillin-Natrium.
jß-Lactamgehalt: 90%.
Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,5 Mol Wasser, 0,2 Mol Essigester, 0,25 Mol Dimethylformamid und 0,15 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysen werten berücksichtigt:
ber.:
gef.:
C 49,1,
C 48,5,
H 5,1,
H 4,8,
N 11,6,
N 11,8,
S 8,5,
S 8,4.
NMR-Signale bei r =
2,05 (4H),2,2 (1 H), 2,2-2,8 (5 H),4,3-4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 5,9 -6,4 (4 H), 6,85 (3 H) und 8,2-8,7 ppm (6 H).
/COn (R)
6.4. CH3-SO2^C VCH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH
COONa
Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3. beschriebenen Weise aus Amoxicillin (1,5 Gew.-Tle.) und I-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (1,18 Gew.-Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.-Tle.) und dann als Natriumsalz erhalten. Ausbeute: 2,0 Gew.-Tle. D-at[2-oxo-3-(4-methyIsulfonyl)-benzalimino-irnidazolidinl-yOJ-carbonylaminoJp-hydroxybenzylpenicillin-Natrium.
jff-Lactamgehalt: 85%.
Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,0 Mol Wasser, 0,25 MoI Essigester, 0,7 Mol Dimethylformamid und 0,08 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt:
ber.: C 47,4, H 5,1, N 11,7, S 8,0,
gef.: C 47,2, H 5,0, N 11,1, S 7,9.
NMR-Signale bei r =
2,1 (4H), 2,2 (1 H), 2,5-3,3 (4 H), 4,35-4,65 (3 H), 5,8 (1 H), 5,9-6,4 (4 H), 6,85 (3 H) und 8,2-8,7 pp λι (6 H).
/COx
(R)
6.5. CH3-SO2-^. VCH=N-N Ν^Ο-ΝΗ^Η^Ο-ΝΗ
CH3
COONa
Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. und 6.3. beschriebenen Weise aus Epicillin (1,0 Gew.-TIe.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxc-3-(4-methylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (0,94 Gew.-Tle.), zunächst als kristalline Penicillinsäure (1,8 Gew.-Tle.) und dann als Natriumsalz erhalten. Ausbeute: 1,6 Gew.-Tle. D-«-fl2-oxo-3-(4-methylsuIfonyl)-benzalimino-imidazoIidin-lyll-carbonylaminoJ-a-Q^-cyclohexadien-l-yO-methylpenicillin-Natrium.
>Lactamgehalt: 81%.
Dieses Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,0 Mol Wasser, 0,3 Mol Essigester, 0,4 Mol Dimethylformamid und 0,12 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt:
ber.:
gef.:
C 47,3,
C 46,9,
H 5,5,
H 5,5,
N 11,3, S 8,1,
N 11,3, S 8,1.
NMR-Signale bei r =
2,0 (4H), 2,15 (1 H), 4,0 (1 H), 4,25 (2 H), 4,45 (2 H), 5,0 (IH), 5,8 (IH), 5,8-6,3 (4H), 6,8 (3H), 7,0-7,4 (4H) und 8,2-8,7 ppm (6H).
/COx
(R)
6.6. CH3-SO2-^. VCH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH
Dieses Cephalosporin wird in der im Beispiel 13. und 63. beschriebenen Weise aus Cephaloglycin (1,5 Gew.-Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-5nethylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidin (1,0 Gew.-Ήβ.) teilweise zunächst als kristalline Säure (in Essigester und Wasser ungelöster Teil) (1,0 Oew.-Ήβ.) und teilweise gleich als Natriumsalz (in Essigester gelöster Teil und daraus als Natriumsalz gefällt) (0,75 Gew.-Tle.) erhalten. Aus der Penicillinsäure wird dann, wie im Beispiel 63. beschrieben, noch Natnumsalz hergestellt. Gesamtausbeute: 1,85 Gew.-Tle. 7-D-a-/{[2-oxo-3-(4-methylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidin-l-yll-carbonylaminolphenylacetamidoZ-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsaures-Natrium.
>LactamgebaIt: 84%.
Dieses Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,7 Mol Wasser, 0,4 Mol Dimethylformamid, 0,4 Mol Essigester und 0,16 MoI Natrium-2-äthylhexanoat Dieses wurde bei den berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:
20 ber.:
gef.:
C 47,4,
C 473,
H 4,6,
H 4,2,
N 10,5,
N 10,8,
S 7^,
S 8,1.
NMR-Signale bei τ =
2,1 (4H), VlS (IH), 2,5-2,9 (5H), 4,3-4,6 (2H), 5,05-53 (3H), 6,0-63 (4H), 6,7 (2H), 6,9 (3H) und 8,0 ppm (3H).
Beispiel 7
7.1. <f>-CH=N—N NH \ / Il
15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazoIidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnimt und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 184 Gew.-Tle. Thiophen-2-aldehyd werden wie in Beispiel LL umgesetzt. Das entstandene l-(Thiophen-2-aIdimino)-2-oxo-imidazolidin wird durch Kochen mit Äthanol von Verunreinigungen befreit oder aus Dimethyl- .to formamid umkristallisiert. 22,4 Gew.-Tle. vom Fp. 263-265°C.
IR (KBr):
3240, 1705, (breit) cm"'.
NMR (U6-DMSO):
7,88 (s, 1 H), 73-7,0 (heteroaromaL Protonen, sowie NH, 4 H), m, zentriert bei 3,6 (4H).
7.2.
ber.:
gef.:
C 49,22,
C 49,4,
H 4,65,
H 4,6,
CH=N-N
N — COCl
N 21,52,
N 21,4,
S 16,42,
S 16,1.
9,8 Gew.-Tie. i-(Tfhiophen-2-aidiniino)-2-oxo-nniuazolidin, 16,2 Gew.-Tle. Triäthylamin, 16,1 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan und 5,1 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-ithiophen^-aldiminoHmidazolidin vom Zers.-p. 184-188°C.
IR (Paraffinöl): 1830, 1720 cm"1.
Die Chlorcarbonyl-Verbindung enthält noch Ausgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktionen nicht stört, nicht entfernt wurde.
7.3.
CH=N
(R)
Ν — CONH--CH- CÖN'H
2,6 Gew.-Tle. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin und 4,1 Gew.-Tle. Ampicillin-CH1
COONa
Trihydrat in 40 VoL-TIn. 80 Vol.-% wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 0,4
Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ff-[(2-oxo-3-{thiophea-2-aldiminol-midazolidin-l-ylj-carbonylaminol-phenylaceiamido}-penicillanat vom Zers.-p. 210—2200C mit einem jS-Lactamgehalt von 89%.
IR(KBr):
1760, 1720,1660, 1600 cnT\
NMR (CD3OD):
7,90 (s, 1 H), 7,5-6.8 (aromat und heteroaromat. Protonen, 8 H), 5,51 (s, sit überlag, m um 5,4 von zusammen 3H), 4,12 (s, IH), 3,79 (breites s, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) δ.
C25H25N6NaO6S2 · 2,5H2O - 0,25 Äther; 656,1
her.: gef.:
C 47,60, H 5,00,
C 47,6, H 5,5,
N 12,81, S 9,79, N 12,4, S 10,0.
7.4.
CH=N—N N—CONH—CH—CONH
CH3
CH3
COOH
2,6 Gew.-Tle. l-Chlcrcarbonyl^-oxoO-ithiophen^- 20 NMR (CD3OD): aldimino)-imidazolidin und 2,0 Gew.-Tle. Epicillin-Natrium in 40 VoL-TIn. 80 Vol.-% wäßrigen THF werden wie in Beispiel 1.5. umgesetzt. Man erhält 0,8 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ff-[(2-o?;o-3-{thiophen-2-aldimino}-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-cyc!ohex-l,4-dienyl(l)-25 acetamidoj-penicillanat vom Zers.-p. 205-2150C mit einem jS-Lactamgehalt von 89%.
8,00 (s, 1 H), 7,5-7,0 (heteroaromat. Protonen, 3 H), 5,95 (breites s, 1 H), 5,70 (s, 2 H), 5,50 (s, 2 H), 5,00 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3,86 (breites s, 4 H), 2,73 (breites s, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,57 (s, 3H) δ.
C25H27N6NaO6S2 · 2H2O, 530,6
IR (KBr):
1770, 1730, 1665, 1605 cm'1.
ber.: gef.:
C 47,61, H 4,95,
C 47,6, H 5,1,
N 13,32, S 10,16, N 13,0, S 10,2.
7.5. <f X-CH=N-N N —CONH—CH-CONH
CH2OCOCHj
Q = H, Na
1,50 Gew.-Tle. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(thiophen-2-aldimino)-imidazolidin und 2,25 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.-Tln. 80 Vol.-% THF werden wie im Beispiel 1.6. umgesetzt. Beim Ansäuern fallt 7-ID-ä-[(2-0x0-3 -{thiophen-2-aldiminoJ-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino] - phenylacetamido} - 3 - acetoxymethyl ceph-3-em-4-carbonsäure aus (0,6 Gew.-Tle.), die wie in Beispiel 1.4. mit 3 Vol.-Tln. einer 1 m Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung zu Natrium-7-{D-<z-[(2-oxo-3-{thio- so phen-2-alditnino}-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamidojO-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carb- COOQ
oxylat umgesetzt wird. Der jS-Lactamgehalt liegt bei 75-80%.
IR (KBr):
1755, 1720, 1660, 1600 cm"1.
NMR (CD3OD):
7,95 (s, 1 H), 7,5-6,8 (aromat. und heteroaromat. Protonen, 8H), 5,75-5,00 (m, 3 H), 4,8 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), j,82 (breites s, 4x1), 2,00 (s, 3 H) ö.
8.1.
Beispiel 8
CH=N —
NH
15,8 Gew.-Tie. 2-Oxo-imidazoiidin, 12,6 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 27,5 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 15,8 Gew.-Tle. Furan-2-aldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 17,5 Gew.-Tle. 1-Furylidenamino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 218-22O0C.
IR (KBr):
3200,3110,1715,1585 cm-1.
65 7,70 (m, IH), 7,50 (s, IH), 7,15 (breites s, IH), 6,50-6,75 (m, 2H), m, zentriert bei 3,55 (4H) δ.
ber.: C 53,63, H 5,06, N 23,45, gef.: C 53,7, H 5,0, N 23,2.
8.2.
AD £.Ό JtI
V-CH=N-N Ν—COCl
11,5 Gew.-Ήβ. l-fiiryIidenamino-2-oxo-imidazolidinf 10,0 Gew.-Tle. Triäthylamin, 13,2 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan und 6,2 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in ίο Beispiel 1.2. umgesetzt Man erhält 3,8 Gew.-Tle. l-Chlorcarbooyl^-oxo-S-furylidenamino-imidazolidin vom Zers.-p. 130°C.
IRJParaffiriöl): 1800, 1700 cm"1.
use Chlorcarbonyl-Verbindung enthält soch Aasgangsmaterial, das, da es die nachfolgenden Reaktiorien nicht stört, nicht entfernt wurde.
g.3. f V-CH=N-N N —CONH—CH-CONH
CH,
CH3
COONa
6,1 Gew.-Tle. l-Chlor-carbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin und 20,4 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 200 Völ.-Tln. 80 Vol.-% wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,3 Gew.-Tle. Natriurn-6-{D-<r-[(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-ylVcarbonylarninoJ-phenylacetamidoJ-penicilianat vom Zers.-p. 200-2070C mit einemji-Lactamgehalt von 81%.
IR (KBr):
1760, 1715,1660,1600 crrT1.
NMR (CD3OD):
7,60 (s, 1 H), 7,50-6,35 (aromat. u. heteroaromat. Protonen, 8 H), 5,55 (s, 1 H), 5,40 (q, 2 H), 4,12 (s, 1 H), m, zentr. bei 3,75 (4H), 1,55 is, 3H), 1,48 (s. 3 H) δ.
C24H25N6NaO7S - 1,5 H2O - 0,25 Äther
ber.: C 49,22, H 5,QA, N 13J6, S 5,26,
gef.: C 49,5, H 4,8, N 13,5, S 5,2.
(R) CH H H
8.4. <f V-CH=N-N Ν —CONH —CH-CONH —
Q = H, Na
CH2OCOCH3
COOQ
10,0 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 VoL-TIn. 80proz. wäßrigem THF und 6,1 Gew.-Tle. 1-Chlorcarbonyl^-oxo-S-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Beim langsamen Ansäuern mit 0,1 N HCL bei 5-100C fallen 13,1 Ge^-T!« Vriiitatline Säure (O = H) aus. Diese wird in 500 Vol.-Tln. Aceton gelöst, von geringen Anteilen Unlöslichem abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 120 Vol.-Tln. Wasser suspendiert und bis zur Auflösung mit 1,5 N Natronlauge versetzt, wobei der pH zwischen 7,5 und 8,0 gehalten wird. Es wird filtriert, mit 940 Vol.-Tln. Aceton, dann mit 190 Vol.-Tln. Essigester versetzt und anschließend durch Zutropfen von 380 VoL-TIn. Äther das Natriumsalz gefällt. Man erhält 7,8 Gew.-Tle. kristallines Natrium-7-{D-or-[(2-Oxo-3-fu- ber.:
rylidenamino-imidazolidin-l-yty-carbonylaminol-phe- gef.:
nylaceiarnJdoJö-aceioxymeihyi-cepho-enM-carboxylat vom Zers.-p. 215-2200C mit einem>Lactamgehalt von 95%.
iR (KBr):
1765,1730,1670,1615,1530,1480,1390,1265,1230, 1020. 740. 695 cm"1.
NMR (DjO/CDjOD):
7,50 (s, 2 H), 7,30 (s, 5 H), 6,65 (1 H), 6,45 (1 H), 5,56 (d, 1 H), 5,38 (s, 1 H), 4,91 (Pseudo-d, überlagert vom SigOäi äci SQsiäüschbäfcii Protonen), 3,76 (6H), 2,03 (s,3H)<5.
C27H25N6NaO9S - H2O
C 49,84, H 4,18,
C 49,4, H 4,6,
N 12,91, S 4,92,
N 12,9 S 4,9.
8.5.
1 (R)
V-CH=N-N Ν— CONH—CH-CONH—,
H HS
CH,
COONa
9,4 Gew.-Ήε. Amoxicillin-Trihydrat in 100 VoL-TIn. 80proz. wäßrigem THF werden mit 5,5 3sw.-Tln. 1 -ChloΓ-raΓbonyl-2-oxo-3-(fuπu^-2-alάiIrür^Gί-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. urcge?etzt. Man erhält (0,1 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ß-[(2-^:'<-3-furylidenaminoimi dazoMin -1 -yl) -carbony Sam' λο] -4 - hydroxyphenylacetamido}penicillanaL
IR(KBr):
1775, 1730,1670, 1615 cm"1.
NMR (CD3OD):
7,7-6,6 (8 H), 5.5 (3 H), 4,18 (s, 1 H). 3,90 (s, 4 H), 1,58 (S, 3H), 1,50 (s, 3H) «5.
Beispiel9
9.1. Cl—<f>— CH=N—N NH
\ / Il
18,9 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazoIidin, 15,2 Gew.-Tle. Natriumnitrit und33,2 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 29,1 Gew.-Tlp. 2-Chlorthiopben-5-aldehyd umgesetzt. Man erhält 36,0 Gew.-Tle. Hl-Chiorthiophen-S-äidfminö^-öXO-irnidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Ätbanol und Äther gereinigt wurde. Fp. 194-197CC.
IR (KBr):
3260, 1700 (breit), 1580 cm"1.
9.2.
NMR (d6-DMSO):
7,92 und 7,78 (s, zusammen 1H, syn- und anti-Form), 7,16 und 7,10 (AB mit überlagertem NH, 3 H), m, zentriert bei 3,6 (4H) δ.
ber.: C 41,84, H 3,51, N 18,28, S 13,96,
gef.: C 41,9, H 3,8, N 18,0, S 14,3.
CH=N—N
N-COCl
8,6 Gew.-Tle. l-(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-2-oxo- gefallene Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet,
imidazolidin und 12,1 Gew.-Tle. Triäthylamin in 60 Man erhält 5,1 Gew.-Tle. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(2-
Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie 12,0 Gew.-Tle. Trime- 50 chlor-thiophen-2-aldimino)-imidazolidin vom Zers.-p.
thylchlorsilan in 25 Vol. TIn. abs. Dioxan und 3,9 Gew.- 215-2200C.
TIe. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt Der IR (Paraffinöl): 1800 cm"1.
nach dem Austreiben des überschüssigen Phosgens aus-
9.3. Ci-/
(R)
CH = N-N N —CONH—CK-CONH
13,9 Gew.-Tie. Äirpiciiün-Trihydrai in 140 Vbl.-Tln. 80 Vol.-% wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.-Tln. l-Ch!orcarbonyl-2-oxo-3(2-Chlorthiophen-5-aldimino)-
CH3
COONa
irnidazoüdin wie in Beispiel U umgesetzt. Man erhält 7,5 Gew.-Tle. Natrium-6-{p-e-[(2-Oxo-3-{2-chlorthiophen-5-aldimino}-imidazoiidin-l-yl)-carbonylamino]-
phenylacctamidoj-penicillanat vom Zers.-p- 215-2250C mit einem jS-Lactamgehalt von 90%.
IR (KBr):
1765, 1730, 1670, 1605 cm'1.
NMR (CD3OD):
7,77 (s, 1 H), m, zentriert bei 7,32 (5 H), 7,06 und 6,83
541
(AB, 2 H), 5,55 (s, 1 H), 5,42 (q, 2 H), 4,13 (s, 1 H), 3,77 (breites s, 4H), 1,56 (s, 3H), 1,4g (s, 3H) 6.
C25H24CIN6NaO6S2 · IH2O - %U Äther ber.: C 47,10, H 4,33, N 12,68, S 9,6«, Ct 5,35, gef.: C 47,0, H 4,2, N 12,5, S 9,5, Cl 4,9.
π—π /Ν· (R) " \s
9.4. Cl-Keß— CH = N-N N —CONH-CH-CONH-j Y
24 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol.-Tln. 80proz. THF werden mit 1,7 Gew.-Tln. 1-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-(2-Chlorthiophen-5-a!dimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 24 Gew.-Tle. Natrium-7-lD-ff-I(2-Oxo-3-{2-chlorthiophen-S-aldiminoJ-imidazolidin-l-ylJ-carbonyIamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyI-ceph-3-em-4-carboxylat
IR (KBr):
1760,1730,1670,1600 cm"1.
CH1OCOCHj
COONa
NMR (CDjOD/DjO):
7,87 (s, 1 H), 740 (s, 5 H), 7,18 (d, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 5,65 (d, 1 H), 543 (s, 1 H), 5,05 (überlagert vom .Signal der austauschbaren Protonen), 3,83 (6 H), 2,10 (s,· 3 H) 6.
C27H24ClN6O8?. - H2O
ber.: C 463, H 3,74, N 1,^5, 3 9,14, C! 5,07, gef.: C 463, H 3,9, N 11,9, S 94, Cl 5,0.
Beispiel
Br
10.1. ^JL-CH=N-N
NH
15,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 12,6 Gew.-Tle. IR(KBr): Natriumnitrit und 274 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wis 4> 3230,1710 an"1, in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 314 Gew.-Tln. 3-Bromthiophen-5-aldehyd umgesetzt Man erhält 41,2 Gew.-Tle. l-(3-Bromthiophen-5-aIdimino)-2-oxo-imidazolidin, das durch aufeinanderfolgendes Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther gereinigt und aus DMF so umkristallisiert wird. Fp. 253-255°C.
NMR(ds-r 7,77 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,28 (s, I H), 7,24 (s, 1 H), m, zentriert bei 3,6 (4H).
ber.: C 35,04, H 2,93, N 15,33, S 11,70, Br 29,15, gef.: C 34,7, H 2,9, N 154, S 11,8, Br 29,1.
•1— CH=N-N N-COCI
12,2 Gew.-Tle. l-(3-Bromthiophen-5-aIdimino>-2-oxo-imidazolidin und 14,1 Gew.-Tle. Triäthylamin in 120 VoL-TIn. abs. Dioxan sowie 14,0 Gew.-Tle. Trimethylcfaiorsilan in 50 VoL-TIn. abs. Dioxan und 4,6 Gew.-TIe. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Der nach dem Austreiben des überschüssigen Phosgens ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, das FUtrat eingeengt, der Rückstand mit abs. Äther verrieben und abgesaugt Man erhält 74 Gew.-Tle. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldiminoHniidazolidin vom Fp. 165—170, das noch einen Teil Ausgangsmaterial
enthält IR (Paraßinöl): 1780,1690 cm"1.
42
10.3
Br—η π /\ (R) S
1.3. IUJI-CH=N-N Ν —CONH—CH--CONH
6,5 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 70 Vol.-Tln. 80 Vol.-% wäßrigem THF und 2,7 Gew.-Tle. 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-bromthiophen-5-aldimino)-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 2,2 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-<r-[(2-Oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldimino}-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamidoj-penicillanat vom Zers.-p. 210-2200C mit einem ji-Lactamgehalt von 85%.
COONa
IR(KBr):
1765, 1730,1675,1610 cm'1.
NMR(CD3OD):
7,83-7,20 (8H), 5,53 (s, IH), 5,42 (q, 2H), 4,12 (s, 1 Bi), 3,78 (breites s, 4 H), 1,55 (s, 3 H, 1,48 (s, 3 H) δ.
10.4.
(R)
H HS
-CH = N-N N —CONH —CH-CONH-j Y
-N
CH2OCOCH3
6,5 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 80 Vol.-Tln. SOproz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.-TIn. 1 - Chlorcarbonyl - 2 - oxo - 3 - (3 - bromthiophen - 5 aidimino)-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 4,2 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-er-[(2-Oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldimino}-imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamido} - 3-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carboxylat vom Zers.-p. 190-50C.
IR (KBr):
1760,1725, 1670,1605 cm"1.
C27H24BrN6NaO8S2
ber.:
gef.:
40 C 43,50, C 43,8,
H2O
H 3,52, H 3,8,
N 11,28, N 10,8,
S 8,59, S 8,1.
Br
10.5.
CH=N-N
/N H H
N—CO—NH-CH-CONH
pH 3
COONa
7,5 Gew.-Tle. Amoxicillin-Trihydrat in 100 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF werden mit 6,0 Gew.-Tln. eo 1 - Chlorcarbonyl - 2 - oxo - 3 - (3 - bromthiophen - 5 aldimino >imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt. Man erhält 43 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ff-I(2-Oxo-3-{3-bromthiophen-5-aldimino}-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-4-hydroxy-phenylacetamido}-penicillan2t
IR(KBr):
1760,1720,1670,1605 cm"1.
NMR (CD3OD):
7,80 (s, 1 H), 6,6-7,4 (6H), 5,5 (m, 3 H), 4,12 (s, 1 H), 3,78 (s, breit, 4 H), IM (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H) δ.
C25H24BrN6NaO7S2
ber.: C 41,50, gef.: C 41,7,
H2O
H 3,91, H 4,3,
S 8,84, S 8,3.
Beispie!
11.1-
/V-CH=N-N NH
Zur Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin (10,1 Gew.-Tle.) in der Mischung von Methanol und Wasser (je 50 Vol.-Tle<) wird Pyridin-3-aldehyd (10,7 Gew.-Tle.) gegeben und dann die Mischung etwa 20 Std. bei 200C gerührt. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser und etwas Methanol gewaschen und
ίο bei 600C im Vakuum über P4O)0 getrocknet. Ausbeute: 16,5 Gew.-Tle.
Fp. = 195°C (Koflerbank)
ber.:
gef.:
C 56,9,
C 56,9,
H 5,3,
H 5,2,
N 29,5, N 30,0,
O 8,4, O 8,0.
11.2.
CH=N—N Ν —COCl xHCl
Zur Suspension von l-(3-PyridyI-methyiidenamino)-2-oxo-imidazoIidin (3,0 Gew.-Tle.) in der Mischung von Benzonitril (30 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (2,6 VoL-TIe.) gibt man unter Kühlung mit Eiswasser die Lösung :s von Phosgen (1,35 Vol.-Tle.) in Tetrahydrofuran (10 VoL-TIe.). Nach 20 Minuten läßt man auf 2O0C kommen und rührt dann bei die»er Temperatur über Nacht. Der vorhandene Niederschlag wird dann abgesaugt, mit
Ägther und dann mit Dichlormethan gewaschen und
getrocknet.
Ausbeute: 4,2 Gew.-Tle.
IR-Spektrum (CO · Cl): 1800 cm"1 (in Paraffinöl)
Fp. = 2520C (Koflerbank).
11.3.
(R) =N—N N — CO—NH- CH- CONH
Dieses Penicillin wird in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.-Tle.) und l-Chlorcarbonyl^-oxoO-Q-pyridyl-methylidenaminoHmidazolidin (0,63 Gew -TIe.) hergestellt. Dabei wird beim Ansäuern der vom Tetrahydrofuran befreiten und mit Essigester überschichteten Reaktions-Lösung ein Teil des Penicillins als in Essigester ungelöste freie Säure (0,20 Gew.-Tle.; IR-Spektrum [Carbonylbereich]: 1775,1725,1670 und 1520 cm"1 in Paraffinöl) erhalten. Aus der organischen Phase erhält man durch Fällen mit Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung das Natriumsalz.
Ausbeute: 0,70 Gew-Tle. Natrium-D-ur-{[(2-Oxo-3-Q-pyridyl-methylidenaminoHmidazolidin-l-yll-carbonylaminoj-benzylpenicillin.
>Lactamgehalt: 90%.
Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 3,3 Moläquivalente Wasser und 0,13 Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt:
ber.: C 48,6, H 5,3, N 14,7, S 4,8,
gef.: C 48,5, H 5,8, N 14,5, S 4,8.
rR-Spektrum (Carbonylbereich) (i. Parafilnöl):
1768, 1722,1667,1625, 1600, 155C und 1525 cm"1. NMR-Signale bei r =
1,0-1,2 (1 H), 1,35-1,55 (I H), 1,6-1,85 (1 H), 2,15 (1 H), 2,3-2,8 (6H), 4,3 (1 H), 4,3-4,6 (AB; 2H). 5,8 (1 H), 5,9-6,2 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,45 ppm (3 H).
Beispiel
12.1.
CH=N-N
NH
H3C
Zur Mischung von l-Amino-2-oxo-imidazolidin· hydrochlorid (14,0 Gew.-Tle.) und 1 η Natronlauge (100 VoL-TIe.) gibt man 3-Methylbenzaldehyd und rührt dann noch 5 Std. bei 20°C. Der gebildete Niederschlag wird dann abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 20,3 Gew.-Tle. Fp. =■= 205-2070C (Koflerbank).
12.2.
H3C
CH=N-N
Ν—CO —Cl
Zur schwach siedenden Mischung von l-(3-MethylbenzyHden-amino)-2-oxo-imidazoIidin (12,1 Gew.-Tle.), Benzol (150VoL-TIe.) und Triäthylamin (13,4 VoL-He.) tropft man in einer Stunde die Lösung von Trimethylchlorsilan (9,65 Gew.-Tle.) in Benzol (50 VoL-TIe.) zu. Anschließend wird 20 Std. unter Rückfluß gekocht, heiß vom Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und mit heißem Benzol nachgewaschen. Zu den vereinigten und auf 1O0C abgekühlten nitraten gibt man eine Lösung von Phosgen (4,7 Vol.-Tle.) in Benzol (30 Vol.-Tle.) und läßt dann 48 Std. bei 200C stehen.
Dann wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit ίο Benzol gewaschen, anschließend mit Dichlormethan (40 VoL-TIe.) verrieben und dann /,etrocknet.
Ausbeute: 3,2 Gew.-Tle. Fp. = 209-2100C (Koflerbank).
15 ber.:
gef.:
C 54,3, H 4,5,
C 54,5, H 4,6,
Cl 13,4, N 15,8, Cl 13,5, N 15,4.
IR-Spektrum (CO · Cl): 1810 cm'1 (i. Paraffinöl).
12.3.
H3C
CH=N-N Ν — CO—NH- CH- CONH
CH3
Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.-Tle.) und l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin (1,6 Gew.-Tle.) in der im Beispiel 1.3. geschilderten Weise zur Umsetzung bringt.
Ausbeute: 2,55 Gew.-Tle. Natrium-D-a-{[(2-Oxo-3-(3-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin-l-yl]-carbonylamino}-benzylpenicillin.
jS-Lactamgehalt: 90%. to
Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwas Natrium-2-äthylhexanoat (etwa 0,06 Moläquivalente) und Wasser (3 Moläquivalente). Dieses wurde bei
den berechneten Analysendaten berücksichtigt:
ber.: C 52,1, H 5,4, N 12,6, S 4,8, gef.: C 51,9, H 6,3, N 12,4, S 4,9.
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (i. Paraffinöl):
1770, 1730,1675,1612 und 1530 cm"1. NMR-Signale bei r (CD3OD) =
2,25-2,9 (10H), 4,35 (1 H), 435-4,65 (AB, 2H), 5,85 (1 H), 6,1-6,4 (4H), 7,7 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3H).
H H
12.4.
H3C
/\ (R) Y Y
CH=N-N N—CO—NH-CH-CONH—j Y
CH3
Man erhält dieses Penicillin, wenn entsprechend Beispiel 1.3 Ämoxciäin-Tiihyuiäi (1,0 Gevf.-Tic.) und l-Chlorcarbonyl^-oxoO-Q-methylbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,73 Gew.-Tle.) miteinander zur Reaktion gebracht werden.
Ausbeute: 1,1 Gew.-Tle. kristallines Natriura-D-a-{[2-Oxo-3-(3-methylbenzyIiden-amino)-imidazolidin-lyl]-carbonylamino}-hydroxybenzylpenicillin.
>Lactamgehalt: 90%.
Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektram etwas Natrium-2-äthylhexanoat (0,16 Moläquivalente) und Wasser (2,9 Moläquivalente). Dieses wurde bei 65
den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt:
ber.: C 50,5, H 5,3, N 12,1, S 4,6, gef.: C 50,5, H 5,4, N 11,9, S 4,6.
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (i. Paraffinöl): 17901, 1765, 1720, 1690, 1660, 1612, 1590, 1550 und 151Oi cm"1.
NMR-Signale bei r (i. CD3OD) = 2,2-3,3 (9H), 4,4-4,65 (3H), 5,85 (IH), 6,0-6,3 (4 H]I, 7,65 (3H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
123.
H3C
(R)
H H
CH=N-N Ν—CO- NH-CH—CONH—f
CH3
Dieses Penicillir erhält man, wenn man Ερϊάϋϊπ (1,0 Gew.-Tle.) in der im Beispiel 13. beschriebenen Weise mit l-CMorcarbonyI-2-oxo-3-(3-nietb.ylbenzyIidenamino}-imidazolidin (0,91 Gew.-Tle.) umsetzt. Bei der Fällung des Natriumsalzes wurden zunächst 0,8 Gew.-TIe. amorphes Penicillinsalz und durch weitere Fällung aus seiner Mutterlauge 0,9 Gew.-Ήε. kristallines Natrium-D-ff-W2-Oxo-3-(3-methylbenzyMen-ammQ)-imidazolidin-1 -yl] - carbonylamino}- a- (1,4- cyclohexadien-l-yl)-methylpeniculin erhalten.
IR-Spektrum d. amorph. Salzes (Carbonylbereich) (L ParafGnöl):
1770, 1730,1670, 1610, 1525 cm"'.
COOH, Na
IR-Spektrum d. kristall. Salzes (Carbonylbereich) (L Paraffinöl):
1790, (1775), 1740, 1712, 1660, 1600, 1575 und 1520 cm"1.
Die NMR-Signale bei r (L CD3OD)
2,1-2,S (5 H), 4,05 (1 H), 43 (2H), 4,5 (2H), 5,0 (1 H), 5,8 (IH), 6,1 (4H), 7,25 (4H), 7,65 (3H), 835 (3H) und 8,45 ppm (3 H).
12.6.
H3C
CH=N-N
(R)
H H
N-CO-NH-CH-CONH-f
Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (1,0 Gew.-Tle.) in der für Penicilline in den Beispielen 13. und 1.6. beschriebenea Weise mit l-ailorcarbonyl-2-oxo-3-(3-methyIbenzyIideriamino)-imidazolidin (0,69 Gew.-Tle.) umsetzt. Das Natriumsalz fiel als gelartiger und nicht absaugbarer Niederschlag aus. Es wurde deshalb alles Flüchtige abgezogen und der Rückstand mit trockenem Äther behandelt Dadurch wurde das Cephalosporinsalz als lockeres weißes Pulver erhalten.
Ausbeute: 1,2 Gew.-Tle. 7-{D-<r-[(2-Oxo-3-m-methylbenzylidenamino - imidazolidin -1 - yl) - carbonyl- M amino] - phenylacetamido}- 3 - acetoxymethyl - ceph - 3 em-4-carbonsaures-Natrium.
COOH, Na
jS-Lactamgehalt: 90%.
Das Cephalosporinsalz enthält etwa 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt:
ber.:
gcf.:
C 51,2, H 4,9,
C 51,4, H 5,5,
N 11,9, S 4,6, N ii,7, 5 4,7.
IR-Spektrum (Carbonylbererch) (i. Paraffinöl):
1765 (Schulter), 1740,1660,1610 und 1535 cm"1. NMR-Signale bei r Gd7-DMF) =
1,85-2,8 (10 H),3,9-43 (2H), 4,7-5,0 (3 H), 5,8-6,1 (4H), 6,4-6,7 (2H), 7,5 (3H) und 7,8 ppm (3H).
Beispiel
13.1. F- -CH=N-N
N-H
Diese Substanz erhalt man in der im Beispiel 12.1. beschriebenen Weise aus l-Amino-2-oxo-imidazolidinhydrochlorid (14,0 Gew.-Tle.) und 4-FIuorbenzaldehyd (12,8 Gew.-Tle.).
Ausbeute: 20,4 Gew.-Tle. Fp.
bank).
229-2300C (Kofler-
13.2. F-
-CH=N—N N—CO—Cl
Zur Mischung von l-(4-Huorbenzyliden-amino)-2-oxo-iraidazolidin (6,0 Gew.-Tle.}, Beszorütril (50 VoL-He.) und Triäthylamin (8 VoL-TIe.) tropft man unter Kühlung mit Eis/Wasser und Rühren die Lösung von Phosgen (4,2 VoL-Ήβ.) in Benzonitril (10 νο1.-Ήβ.) zu und rührt dann noch 3 Std. bei 200C nach. Dann wird abgesaugt, der Niederschlag in Dichlormethan (240 VoL-He.) suspendiert, wieder abgesaugt und getrocknet
Ausbeute: QS Gew.-Ήβ. (in der Mutterlauge befindet sich noch mehr von dieser Substanz), ίο Die Substanz ist nicht ganz frei von Triäthylamin-Hydrochlorid, was bei der weiteren Umsetzung jedoch nicht störte.
IR-Spektrum (CO · α): 1820/1810 cm"1 (L Paraffinöl), Fp. = 240-2470C Zers. (Koflerbank).
13.3. F-
CH=N-N N —CO—NH-CH-CONH
Dieses Penicillin erhält man, wenn man Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.-Tle.) und l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-(4-fluorbenzyliden-aminoHniidazolidin (0,8 Gew.-TIe.) -n der im Beispiel 13. beschriebenen Weise miteinander umsetzt.
Ausbeugte: 1,2 Gew.-Tle. kristallines Natrium-D-Ä-{[2-Oxo---(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin-1-ylj-carbonylaminoj-benzylpenicilün. jff-Lactamgehalt: 93%.
Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt:
30
35
ber.:
gef.:
C 51,1, H 4,6,
C 51,1, H 5,4,
CH3
N 13,2, S 5,0, N 13,2, S 5,1.
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (i-Parafiinöl):
1790, (1767), 1730, 1702, 1670 (Schulter), 1660 und 1602 cm"1.
NMR-Signale bei τ (i. CD3OD) =
2,1-3,1 (10H), 4,4 (IH), 4,4-4,65 (AB, 2H), 5,85 (1 H), 6,0-63 (4H), 8,45 (3 H) und 8,55 ppm (3 H).
(R)
H H
13.4. F^ ^CH=N-N N-CO-NH-CH-CONH-j Y
6 J N J-CH2-O-CO-CHj
COOH, Na
Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (1,0 Gew.-Tle.) in der für Penicilline in den Beispielen 13. und 1.6. beschriebenen Weise mit Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum
etwa 0,13 Moiäquivalente Natrium-2-äthylhexanoat
und 1,7 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den
y-il,i . _l (
/4 Λ I —
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imidazolidin (0,7 Gew.-Tle.) umsetzt. Da das Natriumsalz sich als Gel ausschied und in dieser Form schlecht absaugbar war, wurde alles Flüchtige im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Mischung von Äther/ Methanol (10/1) behandelt.
Dabei wandelte sich das Natriumsalz in ein lockeres weißes Pulver um.
Ausbeute: 0,5 Gew.-Tle. 7-{D-or-[(2-Oxo-3-p-fluorbenzylidenamido-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsaures-Natrium.
jß-Lactamgehalt: 91%.
ber.:
gef.:
C 50,7,
C 50,7,
H 4,4,
H 4,4,
N 11,8, N 11,8,
S 4,5, S 4,6.
60
65
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (i. Faraffidöi):
1775 (Schulter), 1760 (Schulter), 1735,1680,1610 und 1550-1520 cm"'. ·-
NMR-Signale bei r (i. CDjOD) =
2,1 -2,9 (IG), 4,2-4,35 (1 H), 4,4 (1 H), 5,0-5,2 (3 H), 6,1 (4H), 6,5-6,7 (2H) und 8,0 ppm (3H).
Beispiel 14
14.1.
CH=N-N
NH
Diese Substanz wird wie im Beispiel 12.L aus 1-Amino-2-oxo-imidazolidin-Hydrochlorid (14,0 Gew.-Ήβ.) und 2-Fluorbenzaldehyd (12,7 Gew.-Tle.) in einer Ausbeute von 17,6 Gew.-Tln. erhalten. Fp. 2I4-216°C (Koflerbank).
14.2.
CH=N-N
Ν—CO—CI
Zur Mischung von l-(2-Fluofbenzyliden-amino)-2-oxo-imidazolidm (6,0 Gew.-Tle.), Benzonitril (50 VoL-TIe.) und Triäthylamin (8 Vol.-Tle.) tropft man unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von Phosgen (4,2 Vol.-Tle.) in Benzonitril (10 Vol.-Tle. zu.
Anschließend rührt man noch 3 Std. bei 200C. Dann wird abgesaugt, mit Äther gewaschen, dar Niederschlag in etwa 120 Vol.-Tln. Dichlormethan suspendiert, wieder abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 5,6 Gew.-Tle.
Fp. = 2300C (Koflerbank)
IR-Spektrum (CO - Cl): 1800 (mit Schulter bei ca. 1815)
cm
Die Substanz enthält etwas 'friäthylamin-hydrochlorid, was jedoch bei der weiteren Umsetzung nichtstörte.
14.3.
CH=N-N N-CO—NH—CH-CONH-ί Y
H H „
CH,
COOH, Na
Dieses Penicillin erhält man aus Ampicillin-Trihydrat (1,0 Gew.-Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,8 Gew.-Ήβ.), wenn ber.:
ge*".:
C 49,4, H 4,9, N 12,8, S 4,9, C 49,4, H 4,9, N 12,6, S 53-
weise miteinander umsetzt.
Ausbeute: 0,55 Gew.-Tle. kristallines Natrium-D-ar-{[2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino-imidazoIidin-l-yl]-carbonylaminoj-benzylpeniciliin.
jS-Lactamgehalt: 90%.
Das Penicillin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,9 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:
JJ/c»
t atattiinjLj.
50
1793, (1775), 1740, (1700,1680 beide Schulter), 1660, 1610, 1560 und 1520 cm"1.
NMR-Signale bei τ (i. CD3OD) =
1,8-3,1 (10), 4,4 (IH), 4,4-4,65 (2H)7 5,8 (IH), 6,0-6,3 (4H), 8,45 (3H) und 8,55 ppm (3H).
14.4.
CH=N-N
(R) H H S
N-CO-NH-CH-CONH-j Y
J-K
-CH2-O-CO-CH3
Dieses Cephalosporin wird aus Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.-Tle.) und l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (1,07 Gew.-Tle.) COOH, Na
nach dem fur Penicilline in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Herstellungsverfahren erhalten. Bei der Aufarbeitung erhalt man beim Ansäuern auf
pH 2 einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und Essigester unlösliche freie Säure (0,2 Gew.-Tle.; IR-Spektrum [CarbonylbereichJ: 1780, 1745, 1670, 1540 Cm-1I. Paraffinöl). Soweit das gebildete Cephalosporin in der organischen Phase gelöst ist, wird es daraus in einer Ausbeute von 0,8 Gew.-Tln. als 7-{P-<r-[(2-oxo-S-o-fluorbenzyliden-amino-imidazolidin-l-y^-carbonylaminol-phenylacetamidol-S-acetoxymethyl-ceph-B-em-4-carbonsaures-Natrium erhalten. Die falgenden Daten beziehen sich auf das Natriumsalz.
jS-Lactamgehalt: 91%.
Das Cephalosporin enthält nach dem NMR-Spektrum etwa 2,8 Moläquivalente Wasser und 0.05 Moläquiva-
10
lente Natrium-2-äthylhexanoat. Dieses wurde bei den berechneten Analysendaten berücksichtigt:
ber.:
gef.:
C 49 A
C 49,1,
H 4,5,
H 4,3,
N 11,7, N 11,7,
S 44, S 4,9.
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (i. Parafiinöl): 1780,1730, 1670, 1610 und 1530 cm"1.
NMR-Signale bei r (L U7-DMF)
1,8-2,9 (10 H), 4,0-4,4 (2H), 4,8-5,1 (3H), 5,8-6,2 (4H), 6^-6,75 (2H) und 7,95 ppm (3H).
Beispiel
15.1.
CH=N-N
NH
47,5 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 38,0 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 82,5 Gew.-Tle. Zinkstaub werden wie in Beispiel 2.1. verarbeitet und mit 64,0 Gew.-Tle.
2-ChIorbe^.Tzaldehyd umgesetzt. Man erhält 65,0 Gew.-Tle. l-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin die aus Äthanol umkristallisiert werden. Fp. 216—17°C.
15.2.
CH=N-N
N-COCl
50,0 Gew -TIe. l-(2-Chlor)-benzalimino-2-oxo-imid- 40 chlor)benzalimino-imidazolidin, die aus Acetonitril azolidin und 73,0 Gew.-ΤΙε. Triethylamin in 400 VoI.-TIn. abs. Dioxan sowie 72,7 Gew.-Tle. Trimethylchlorsi-Ian in 150 Völ.-Tln. abs. Dioxan und 44,5 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Man erhält 37,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-a-oxo-S-ß- 45
urokristallisiert werden. Fp. 233-7°C. IR (Paraffinöl): 1800 cm"1.
ber.: C 46,18, H 3,17, N 14,68, Cl 24,78,
gef.: C 46J, H 3,2. N 14,6, Cl 24,7.
(R)
H H
15.3. < V-CH=N-N N —CO—NH-CH-CONH—ι Y
Cl
14,1 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 150 Völ.-Tln. 80proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzaHmino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält li,3 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzalimino - imidazolidin -1 -yl) - carbonylamino] - phenylacetamidoj-penicillanat vom Zers.-p. 215-22O0C.
/-LactamgehaU: 83%.
IR (KBr):
1765,1730, 1675,1605 cm'1.
65
60 CH3
CH2
COONa
NMR-(CD3OD):
7,92 (s mit überlagertem m, 2H), m zentriert bei 7,3 (SH), 5,55 (s, IH), 5,42 (AB-System, 2H), 4,12 (s; 1 H), 3,83 (s, breit, 4H), 1,58 (s, 3 H), 1,50 (s, 3H) δ.
C27H26ClN6NaO6S · 2H2O
ber.:
gef.:
C 49,36,
C 49,4,
H 4,60,
H 4,6,
N 12,79, N 12,7.
15.4.
As (R) " "S CH
CH=N-N Ν—CO—NH-CH-CONH-j Y ^ · 3
CH,
COONa
6,3 Gew.-TIe. Amoxicillin-Trihydrat in 80 Vbl.-Tln. Sproz. wäßrigem THF werden mit 2,9 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-P-chloO-benzalmino-imidazolidin wie in Beispiel 1.4. umgesetzt.
Man erhält 8,5 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-Ä-l(2-Oxo-3-{2 - chlor}benzalimino - imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino]-4-hydroxyphenylacetamido}-peniciHanat. IR (KBr):
1760,1720,1655,1600 cm"1.
NMR (CD3OD): 7,95 s (1 H), 7,5-6,8 (8H), 54 (m, 3 H), 4,20 (s, 1 H), 3,92 (s, breit, 4 H), 1,60 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) <5.
15.5.
CH=N-N
(R)
N-CO-NH-CH-CONH-
N J-CH-OCOCH3
COONa
5,0 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 VoL-TIe. 80proz. wäßrigem THF werden mit 3,3 Gew.-Tln. I-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(2-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt Man erhält 6,7 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-a'-[(2-oxo-3-{2-chlor}-benzalimino-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamidoJ-S-acetoxymethyl-cephO-em^-carboxylat vom Zers.-p. 195-2000C.
IR (KBr):
1760, 1725,1670, 1600 cm"1.
J5 NMR (CDjOOfO2Oy. 7,2-8,0 (aromat. Protonen und -CH=N-), 5,65 (d, 1 H), 540 (s, 1 H), 5,05 (d, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,8 (6H), 2,10 (s, 3H) δ.
C29H26ClN6NaO8S - H2O N 12,09, S 4,63,
ber.: C 50,11, H 4,21, N 12,1, S 4,8.
gef.: C 50,1, H 4,1,
Beispiel
16.1. <, V-CH=N-N NH
47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-omodazolidin, 344 Gew.-Tle. to NMR (d6-DMSO):
Natriumnitrit und 78,4 Gew.-TIe. Zinkstaub werden wie in Beispiel 1.1. verarbeitet und mit 77,0 Gew.-Tln. 3-ChlorbenzaIdehyd über Nacht gerührt. Man erhält 65,7 Gew.-Tle. l-(3-chlor)benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 210-2120C.
IR(KBr):
3230,3120, 1715,1475,1405 cm'1.
65 m, zentriert um 74 (aromat. Protonen, -CH=N- und NH; 6H), 3,65 (m, 4H) δ.
ber.: C 53,70, H 4,51,
gef.: C 54,0, H 4,7,
N 18,79, α 15,85, N 18,4, S 16,2.
58
16.2.
CH=N-N
N-COCi
Zu einer siedenden Losung von 30,0 Gew.-Tln. erhält 16,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-^-oxo-S-l-(3-Chloij-benzah'mino-2-oxo-imidazolidin und 43,4 io (3-chlor)-benzalimino-imidazolidin vom Zers.-p.
19O0C, das noch eine geringe Menge Ausgangsmaterial enthält.
Triethylamin in 250 Gew.-Tln. abs. Dioxan wird eine Losung von 43,3 Gew.-Tln. TrimfAhylchlorsilan in 80 VoL-TIn. abs. Dioxan getropft und wie in Beispiel 2.2. mit 26,4 Gew.-Tln. Phosgen umgesetzt. Man
IR (Parafilnöl): 1800 cm
-1
16.3. <£ >— CH=N-N Ν —CO—NH-CH-CONH—
Η HS
CH3
-r ν
COONa
9,3 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF werden mit 8,7 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,0 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ff-[(2-oxo-3-{3-chlor}-benz- jo
alimino - imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamidoj-penicillanat.
IR (KBr):
1760,1720,1660,1600 cm"1.
16.4.
(R)
H H c
CH=N-N N—CONH —CH-CONH—j Y \
J-N J-CH. O T
COONa
,OCOCH3
IR (KBr):
1765, 1735, 1665, 1610 cnT
3,3 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 VoL-TIn. 80proz. wäßrigem THF werden mit 2,5 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-chIor)-benzalimino-imidazolin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 2,1 v-> ~ u ηγ>Λ Μ η c \\ι η Gew.-Tle. Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-{3-chlor}-benz- C29H26ClN6NaO8S · 3H2O alimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]-phenyl- ber.: C 47,65, H 4,42, acetamidoJ^-acetoxymethyl-cephO-enM-carboxylat gef.: C 47,6, H 4,8, vom Fp. 212-2180C. (Zers.).
N 11,49, N 11,5.
Beispiel
17.1. Cl
CH=N-N
NH
47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 344 Gew.-Tle. 6o NMR (d6-DMSO): Natriumnitrit und 78,4 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 874 Gew.-Tle. 3,4-Dichlorbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt Man erhält 50,4 Gew.-Tle. l-(3,4-Dichlor>benzaiimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp.
7,95 (s, 1 H), 7,7 (m, 3 H), 7,37 (s, breit, 1 H), m zentriert bei 3,7 (4H).
178-181°C. 1470, 1400, 1260 cm"1. 65 ber.: C 46.46. H 3.52, N 16,28, CI 27.47,
IR(KBr): gef.: C 46,4, H 3,6, N 16,1, Cl 27.4,
3240,1710 (breit),
60
17.2. Cl
CH=N-N
Ν —COCl
30,0 GeW.-Tie. !-(S^-dichlor^benzalimino^-oxo- oxo-3-(3,4-dichlor)-benzalimino-imidazolidin vom imidazolidin und 37,8 Gew.-Tle. Triäthylamin in 250 io Zers.-p. 224-23O0C.
Vol.-Tln. abs. Dioxan sowie 37,7 Gew.-Tle. Trimethylchlorsilan in 80 Vol.-Tln. abs. Dioxan und 23,1 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 2.2. umgesetzt. Man erhält 11,2 Gew.-Tle. 1 - Chlorcarbonyl -2 IR (Paraffinöl): 1800 cm
-ι
ber.: C 41,80, H 2,82, N 13,07, Cl 33,07,
gef.: C 41,9, H 2,8, N 12,9, Cl 32,8.
H H
17.3. Cl-^ ^-CH=N-N Ν — CO—NH- CH- CONH
9,4 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-i3,4-dichlor)-benzaliminoimidazolidin wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 5,3 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ff-[(2~oxo-3-{3,4-dichlor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido)-penici!lanat.
JO COONa
IR (KBr):
1765, 1725, 1660, 1605 ατΓ1. NMR (CD3OD):
7,3-7,7 (aromat. Protonen und -CH=N-), 5,61 (s, 1 H), 5,50 (q, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 3,85 (s, breit, 4 H), 1,58 (s, 3H), 1,50 (s, 3 H) δ.
17.4. Cl
CH=N-N
(R)
H H
Ν —CONH —CH-CONH
Cl
CH2OCOCH3 COONa
7,0 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.-Tin. 80proz. wäßrigem THF werden mit 5,0 Gew.-Tln. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(3,4-dichlor)-benza!iminoimidazoltdin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 7,7 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-jz-[(2-oxo-3-{3,4-dichIor}-benzalämino-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-pheso nylacetamidoJO-acetoxymethyl-ceph-S-eiiM-carboxylat vom Zers.-p. 190-50C. IR (KBr):
1765, 1740, 1665, 1615 cm"1.
ber.:
gef.:
C 48,95, C 49,0,
N 11,80, N 1.1,7,
O 17,99, O 18, L
Beispiel
iS.l.
27,8 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 20,0 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 38,0 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 54,0 Gew.-Tle. 4-Brombenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 22,4 Gew.-Tle. l-(4-Brom)-benzalimino-2-oxo-imidazoiidin vom Fp. 250-20C.
IR (KBr):
3240,3120r 1740,1705,1595,1475,1415,1270 cnT;.
NMR (d6-DMSO):
7,67 (aromat. Protonen und -CH=N-), 7,30 (s, breit, 1 H), m, zentriert bei 3,6 (4H) δ.
ber.: C 44,80, H 3,76, N 15,67, gef.: C 44,9, H 3,7, N 15,3.
18.2. Br- -CH=N-N
N-COCl
21,7 Gew.-Tle. l-(4-Brom(-benzalimino-2-oxo-imid- gen werden wie in Beispiel 2,2, umgesetzt,
azolidin und 26,3 Gew.-Tle, Triäthylamin in 250 Vol.- Man erhält 4,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-
TIn. abs. DioXan sowie 26,2 Gew.-Tle. Chlortrimethylsi- brom)-benzalimino-imidazolidin vom Fp. 177-18O0C.
lan in 80VoL-TIn. abs. Dioxan und 16,0 Gew.-Tle, Phos- io IR (Paraflinöl): 1800 cm"1.
CH=N-N
H H
N —CONH-CH-CONH
CH2OCOCH-,
5,7 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 4,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-brom)-benzaliminoimidazolidin werden wie in Beispiel 17.3. umgesetzt. Man erhält 3,5 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-e-[(2-oxo-3-{4-bromJ-benzalimino-imidazolidin-l-yO-carbonylami- no]-phenyiacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat vom Zers.-p. 190-3"C.
IR (KBr):
1760, 1725, 1655, 1600 cm"1.
Beispiel
19.1. CH3-
-CH=N-N
NH
47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-imidazolidin, 34,5 Gew.-Tle. Natriumnitrit und 78,4 Gew.-Tle. Zinkstaub sowie 60,1 Gew.-Tle. 4-Methylbenzaldehyd werden wie in Beispiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 52,2 Gew.-Tle. l-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 235-6°C.
IR (KBr):
3230,3110,1710 (breit), 1475,1410,1270 (breit) cm"1.
NMR (d6-DMSO):
7,2-7,8 (aromat. Protonen und -CH=N-, NH; 6 H), m, zentriert bei 3,7 (4H), 2,40 (s, 3H)
ber.: gef.:
C 65,00, H 6,45, N 20,68, C 65,0, H 6,3, N 20,8.
19.2. CH3 -CH=N-N
N—COCl
20,3 Gew.-Tle. l-(4-Methyl)-benzalimino-2-oxoimidazolidin, 33,3 Gew.-Tle. Triäthylamin, 32,1 Gew.-TIe. Chfortrimethylsüan und 19,8 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 18.2. umgesetzt Man erhält 19,6 ber.:
Gew.-Tle. l-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-(4-methyl)-benzaI- 55 gef.:
imino-imidazolidin vom Fp. 265-8°C. IR (Paraffinol): 1800 cm .
C 54,24, H 4,55, N 15,82, Cl \3,34,
C 54,2, H 4,5, N 15,8, Cl 13,6.
(R)
H H
19.3. CH3-<£ >—CH=N-N Ν—CO— NH-CH-CONH—
COONa
8,1 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydratund 2,7 Gew.-Tle. imidazolidin werden wie in Beispiel 2.3. umgesetzt 1 - Chlorcarbonyl-2- oxo -3 - (4 - methyl) - benzalimino- Man erhält 5,0 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-<r-{(2-oxo-3-{4-
aoj-phenylacetamidol-penicillanat vom Zers.-p. 220-2250C
m CKBr):
1760,1725,1660,1600 an"1.
NMR (CD3OD):
7,1-7,8 (aromat Protonen und -CH=N-X 5,60 (s,
I H), 5,45 (q, 2 H), 4,17 (s, 1 H), 3;S0 (streit, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), UO (s, 3H) δ.
. C78H29N6NaO6S - 2H2O
bcr.: C 52,82, H 5,22, N133, S 5,03, get: C 52,6, H 53, N 12,8, S 5,2-
19.4. CH
rH
CH=N—N N—CO—NH—CH—CONH—i Y
5,0 Gew.-Tle. Amoxicillm-Trihydrat und 3,2 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benzaliminoimidazolidin werden wie in Beispiel 103. umgesetzt. Man erhält 6,8 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-a-[(2-Oxo-3-{4-methyl} - benzalimino - imidazolidin -1 -yl) - carbonylaminoM-hydroxyphenylacetamidoJ-penicillanat vom Zers.-p. 230-5°C.
IR (KBr):
1765, 1730,1665,1610 cm"'.
COONa
NMR (CD3OD):
7,6-6,7 (aromat. Protonen und -CH=N-), 5,5 (m, 3 H), 4,18 (s, 1 H), 3,6 (m, 4 H), 3,25 (s, 3 H), 1,55 (s, 3H), UO (s, 3 H) δ.
30 C28H29N6NaO7S - 2H2O
ber.: C 51,53, H 5,09,
gef.: C 51,2, H 5,2,
N 12,87, S 4,91, N 12,7, S 5,1.
19 5. CH3-
-CH=N-N
(R) Ν—CONH—CH-CONH
H H
CH2-OCOCH3
COONa
5,1 Gew.-Tle. Cephaioglycin-Dihydrat in 50 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF werden mit 3,0 Gew.-Tln. 1 -Chtercarbcnyi -2-cxo-3-(4-nie*hy!)-beHzaiiin!noimidazolidin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 5,5 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-ff-[(2-oxo-3-{4-methylJ-benzalimino-imidazolidin-l-yO-carbonylaminoJ-phenylacetamido} - 3 - acetoxymethyl - ceph - 3 - em - 4-carboxylat vom Zers.-p. 178-800C. IR (KBr):
1760,1725,1660, 1615 cm'1.
C30H29N6NaO8S - 2H2O
ber.: C 53,41, N 12,47, gef.: C 53,4, N 12,5,
Beispiel
20.1. CH3OOC- -CH=N-N
NH
47,6 Gew.-Tle. 2-Oxo-iinidazoHdon, 34,5 Gew.-Tle. IR (KBr):
Natriumnitrit und 78,4 Gew.-Tle Zinkstaub sowie 77,1 eo „40 lm jt SchuUer ^. 1?20 -, Gew.-Tle. 4-Carboxy-benzaldehyd werden wie in Bei- *
spiel 1.1. umgesetzt. Man erhält 82,8 Gew.-Tle. H4-Carboxy)-benzaiimino-2-oxo-imidazoiidint das in 200 Vol.-Tln. Methanol suspendiert und bis zur bleibenden Gelbfärbung mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt wird. Kurze Zeit nachdem sich eine klare Lösung gebildet hat, kristallisiert H4-Methoxycarbonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 245-60C aus. NMR (d6-DMSO):
7,6-8,1 (AB-System und s bei 7,63,5 H), 7,20 (s, breit, IH), 3,88 (s, 3H), m zentriert bei 3,7 (4H) δ.
ber.: C 58,29, H 5,30, N 17,00, 019,41, gef.: C 58,7, H 5,2, N 17,3, 0 19,6.
20.2. CH3OOC-
66
-CH=N-N N-COCl
methoxycarbonyl)-benzalimino-imidazolidin Zers.-p. 2IÖ-I5°C.
17,4 Gew.-Tle. l-{4-Methoxycarbonyl)-benzaliminc-2-oxo-imidazolidin, 22,8 Gew.-Tle. Triäthylamin, 22,7 Gew.-Ήβ. Chlortrimethylsilan und 13,9 Gew.-Tle.
Phosgen werden wie in Beispiel 18.2. umgesetzt. Man io IR (Paraffinöl): 1800 cm erhält 21,0 Gew.-Tle. l-ChlorcarbonyI-2-oxo-3-(4-
-*t
2OJ. CH,OOC—<f Λ— CH=N-N N—CO—NH-CH-CONH-1
COONa
6,2 Gew.-Tle. Ampiciliin-Trihydrat und 4,6 Gew.-Tle. NMR (CD3OD):
l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imid-azolidin werden wie in Beispiel 23. umgesetzt Man erhält 5,4 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-ff-[(2-oxo-3-{4-methoxycarbonyl}-benzalimino-imidazolidin-1 yl)-carbonylamino]-phenylacetamidoKpeniciIIanatvom Zers.-p. 215-200C. jo
IR (KBr):
!760, 1720, 1665. 1595 ciii~l.
8,0-7,1 (aromat Protonen und -CH=N-, 10 H), 5,58 (s, 1 H), 5,45 (q, 2 H), 4,15 (s, 1 H). m um 3,8 (4 H), 2,30 (s, 3 H). 1,57 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) δ.
C29H29N6NaO8S-3 H2O
ber.: C 49,86, H 5,05,
gef.: C 49,7. H 5,2,
N 12,02, S 4,58, N 1L.9, S 4,4.
20.4. CH3OOC
CH=N-N
(R)
N-CONH-CH-CONH-t
CH2OCOCH3
COONa
2,3 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 40 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF werden mit 2,2 Gew.-Tln. 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3 -(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imidazolin wie in Beispiel 1.6. umgesetzt Man erhält 1,0 Gew.-Tle. Nairium-7-{D-a-[(2-oxo-3-{3-methoxycarbonyif-benzaHmino-imidazoiidifi-l-ylj-earbonylaminol-phenylacetamidoKJ-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxyiat
IR (KBr):
1755,1725, 1665, 1600 cm"1.
ber.· gef.: 5-3H2O
C 49,34, H 4,67,
C 49,1, H 4,5,
N 11,14, S 4,25, Nll.l, S 4,4.
Beispiel21
21.1. CH3-CO-O-CH2-^nJLcH=N-N'
NH
Zur Suspension von S-Acetoxymethyl-furan^-aldehyd (5,0 Gew.-Tle.) in Wasser (50 Vol.-Tle.) gibt man im Laufe von 30 Minuten unter Rühren und Kühlung mit Eis/Wasser die Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazoH-din (3,0 Gew.-Tle.) in Wässer (30 VbL-TIe.) hinzu. Anschließend rührt man noch 20 Std. bei 200C, saugt dann den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Isopropanol. Die Substanz wurde bei 7O0C im Vakuum über P4Ö10 getrocknet.
Ausbeute: 6,6 Gew.-lle. Fp. = 146°C.
ber.: C 52,6, H 5,2, N 16,7, O 25,5, gef.: C 52,6, H 5,3, N 16,8, O 25,8.
212 CH3-CO-O-CH2-It0JL-CH=N-N Ν—CO—Cl
Zur unter Rückfluß kochenden Mischung von H5-Acetoxymethyl-furfurylidenamino)-2-oxQ-imidazolidin (6,6 Gew.-Tle.), Benzol (60 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (4,1 Vol.-Tle.) tropft man die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,2 Gew.-Tle.) in Benzol und kocht dann noch 20 Std. Es wird dann noch heiß vom Triäthylamin-Hydrochlorid abgesaugt, mit Benzol nachgewaschen und zu den vereinigten Filtraten unter Kühlung die Lösung von Phosgen (1,6 Vol.-Tle.) in Benzol (10 Vol.-TIe.) hinzugegeben. Man läßt 20 Std. bei 200C stehen und saugt dann ab.
Ausbeute: 4,3 Gew.-Tle. Fp. = 184-85°C.
ER-Spektrum (Carbonylbereich) (i. Paraffinöl):
1810 und 1745 cm"1.
ber.:
gef..
C 45,9,
C 46,4,
H 3,8,
H 3,9,
CI 11,3,
CI 11,1,
N 13,4, O 25,5,
N 13,4, O 25,3.
(R)
[j—π κ \ W
21.3. CH3-CO-O-CH2-^0JLCH=N-N N-CO-NH-CH-CONH
CH3
Dieses Penicillin bildet sich, wenn man Ampicillin-Trihydrat (2,0 Gew.-Tle.) und l-ChlorcarbonyW-oxo-S- jo (5 - acetoxymethyl - furfuryliden - amino)imidazolidin (1,75 Gew.-Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise miteinander umsetzt
Ausbeute: 2,8 Gew.-TJe. Natriuisi-D-«-U^-Oxo-3-(5-acetoxymethylfurfurylidenamino)-imidaz' lidin-1-yl]- v> carbonylaminoj-benzylpenkillin.
Fp. = ab etwa 1900C Verkleben, dann zunehmende Zersetzung.
NMR-Signale bei r = 4()
2,37 (IH), 2,5-2,85 (5H), 3,15-13ϋ (d, I F>.
3,40-3,55 (d, 1 H), 4,43 (1 H), 4,43-4.70 (Aß, 2H), 4,93 (2 H), 5,87 (1 H), 5,98-6,30 (4 H), "/,S4 (3 H), 8,45 (3 H) und 8,52 ppm (3 H).
IR-Spektrum (Carbonylbereich) (i. Paraf all
1767 (Schulter), 1734, 1660, 1600 und 1530-1510 cm"1.
jS-Lactamgehalt: 92%.
21.4. CH3-CO-O-CH2-Jt0JLcH=N-N
N-CO-NH-CH-CONH
^-CH2OCOCH3 COONa
Dieses Cephalosporin erhält man, wenn man Cepha- carbonylaminoJ-phenylacetamidoJ-S-acetoxymethylloglycin-Dihydrat (2,0 Gew.-Tle.) und 1-ChIorc.arbonyl- 55 ceph-S-em^-carbonsaures-Natrium.
jS-Lactamgenait: 8ö7o.
IR-Spektrum (Carbonylbereich):
1770 (Schulter), 1760 (Schulter), 1730, 1668, 1610, 1550 (Schulter) und 1530 cm"1.
NMR-Signale bei r =
2,33 (1 H), 2,45-2,85 (5 H), 3,15-3,25 (1 H), 3,4-3,52 (IH), 4,24-4,48 (2H), 4,92 (2H), 5,0-5,22 (3H), 6,0-6,27 (4H), 6,55-6,75 (2H), 7,96 (3H) und 8,02 ppm (3 H).
din (1,5 Gew.-Tle.) in der Weise miteinander umsetzt, wie es in den Beispielen 1.3. und 1.6. für Penicilline beschrieben ist. Man erhält beim Ansäuern einen Teil des Cephalosporins als in Wasser und der organischen Phase (Essigester} uniösfichen Niederschlag: (Ausbeute: 0,1 Gew.-Tle.; Fp. = bei 2050C klebrig, bis 2600C zunehmende Zersetzung, aber keine klare Schmelze; IR-Spektrum-Carbonylbereich: 1770,1726,1678,1600, 1528 cm"1 in Paraffinöl). Aus der organischen Phase kann man dann das Cephalosporin wie beschrieben fällen. Ausbeute: 2,7 Gew.-Tle. 7-D-or-i{[2-Oxo-3<5-acetoxymethyl-fuifuryliden-amino)-imidazolidin-yl)-
Fp. = ab 2200C sinkend und Zers.
Beispiel
22.1. Cl-<f X-CH=N—N
NH
^-Chlorfuranö-aldehyd wird mit l-Amino-2-oxo- 7,45 (s, IH), 7,26 (s, breit, IH), 6,77 (d, IH), 6,60 (d,
imidazolidin wie in Beispiel 1.1 umgesetzt. Man erhält io IH), 3,55 (m, 4H) <J. l-(5-CMorfuiylidenamino)-2-oxo-iimdazolidin vom Fp.
173-175°C. ber.: C 45,0, H 3,7, N 19,7, Cl 16,6,
gef.: C 454, H 3,8, N 20,0, Cl 16,2.
22.2.
S V
CH=N—N
N—COCl
20,0 Gew.-Tle. HS-Chlorfurylidenamino^-oxo- 16,5 Gew.-Ήβ. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-5-(5-chlorruryliimidazolidin, 31,8 Gew.-Tle. Triäthylamin, 31,8 (jew.- denamino)-imidazolidin vom Zers.-p. 193-i96°C.
TIe. Chlortrimethylsilan und 18,6 Gew.-Tle. Phosgen 25
werden wie in Beispiel 1.2. umgesetzt. ber.: Cl 25,68,
Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril gef.: Cl 25,7.
= ι1* r« ι-*
(R)
CONK —CH-CGNH
CH3
3,9 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-iS-chlorfurylidenamino und 5,0 Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat in 100 VoL-TIn. 80 proz. wäßrigem THF werden wie in Beispiel 1.3. umgesetzt. Man erhält 4,7 Gew.-Tle. ΝείΓΜίη-
1 - yl) - carbonylamino] - phenylacetamido}- peniciiianat vom Zers.-p. 210-2200C.
IR (KBr):
1760, 1720, I06O, 1600, 1525r 1470, 1405, 1270,
1225 cm"1.
NMR (CD3OD):
7,55 (s, 1 H), 7,3 (m, 5 H), 6,82 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,56 (s. 1 H), 5,43 (pseudo-q, 2 H), 4,12 (s, 1 H), 3,82 (s, breit, 4H), 1,55 (s,Jhj, 1,48 (s, 3hj a.
C25H24ClN6NaO7S · IVzH2O
50
ber.: C 47,06, H 4,27, N 13,18, S 5,04, gef.: C 47,1, H 4,7, N 13,2, S 5,2.
-CH=N-N N-CONH—CH—CONH
N J-CH2OCOCH3
COONa, H
5,0 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat in 100 Vol.- nylacetamidoJ-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carboxy-TIn. 80proz. wäßrigem THF und 3,5 Gew.-Tle. 1-Chlor- lat vom Zers.-p. 185-1900C.
carbonyl - 2 - oxo - 3 - (5 - chlorfurylidenamino) - imidazo- 65
lidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält IR (KBr): 43 Gew.-Tle. Natriuri5-7-{D-e-[(2-oxo-3-{5-chlorfurylidenamino}-imidazolidin -1 - yl) - carbonylaminoj-phe- 1765,1720,1660, 1595, 1520, 1405, 1225 cm"1.
NMR (CD3ODZDjO):
7,48 (S) und 737 (m, insgesamt 6 H), 6,78 (I H), 6,34 (IH), 5,65 (IH), 5,43 (IH), 4,95 (überlagert vom
Signal der austauschbaren Protonen), 3,8 (s, breit, 4 H), 3,6 (überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,06 (s, 3 H)A
Beispiel
23.1. Br-/~~V-CH=N— N NH
33,5 Gew.-Tle. 2-Bromfuran-5-aldehyd, in 100 Vol.- 15 153-158°C. Tin. THF gelöst, werden zu einer mit Natronlauge auf pH 5 eingestellten Lösung von l-Amino-2-oxo-irnidazoüdin-hydrochlorid in 350 Vol.-Tln. Wasser gegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 30,0 Gew.-Tle. H5-Bromfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Zers.-p.
IR (KBr):
1720, 1580, 1410,1265,1245 cm"1.
7,55 (s, 1 H), 741 (s, 1 H), 6,80 (AB, 2 H), m um 3,6
23.2. Br
CH=N-N
N-COCl
30,0 Gew.-Tle. l-(5-BrörnfuryIidenamino)2-oxo- Man erhält nach Umkristallisation aus Acetonitril
imidazolidin, 37,8 Gew.-Tle. Triäthylamin, 36,8 Gew.- 21,6 Gew.-Tle. l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfuryli-
TIe. Chlortrimethylsilan sowie 23,0 Gew.-Tle. Phosgen denaminoj-imidazolidin vom Zers.-p. 190-1940C.
werden wie in Beispie! 1.2. umgesetzt. J5 IR (Paraffinöl): 1815 cm"1.
23.3. Br
CH=N-N N—CONH-CH-CONH
6,1 Gew.-Tle. Ampirillin-Trihydrat und 3^ Gew.-Ήβ.
l-CMorcarbonyl-2-oxo-3-(5-bromfurylidenamino)- 1760,1725,1660,1600 1400 1225 cm'1
imidazolidin in 80 VoL-TIn-SOPrOZ. wäßrigem THF wer- 50
den wie in Beispiel 13. unbesetzt Man erhält3,7 Gew.- NMR (CD3OD):
TIe. Natrium^-{D-ur-[(2-oxo-3-{5-bromfurylidenami- 76O (Sr j^ ^46 (Sj5H>>683 ((L 2Ηχ ^2 (d, 1 H),
no} - imidazolidin -1 -yl) - carbonylamino] - pnenylacet- 5s5g (Sj ι H)j 5>50 (AB, 2H), 4,18 (s, 1 H),3,85 (s, breit,
amido}-penirillanal vom Zers.-p. 220-2280C. 4Ηλ 1>57 (Sf 3 j^ ]j50 (St 3 H) ö
II
23.4. Br
CH=N-N N — CONH—CH-CONH
CH2OCOCH3
COONa, H
4,5 Gew.-Tle. Cephaloglydn-Dihydratund 33 Gew.- ».-erden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt Man erhält 33 TIe. l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-CS-bromfurylidenamino)- Gew.-Tle. Natrium-7-{D-a-{(2-Oxo-3-{5-bromiur?lidenimidazolidin in 100 VoL-TIn. 80proz. wäßrigem THF amino}-imidazolidin-l-yl)-carbonylaminol-phenylacet-
amido)-3-acetoxymethyl-ceph-3-«m-4-carboxylat vom Zers.-p. 187-1960C.
IR (KBr): 1775, 1715, 1655,1450,1275 cm"'.
24.1. CH3
NMR (CD3ODZD2O):
7,55 (s, 1 H), 7,4 (m, 5 H), 6,80 (d, I H), 6,50 (d, 1 H), 5,68 (d, 1 H), 5,50 (s, 1 H), 4,96 (d, 1 H), 4,92 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,80 (s, breit, 4H), 3,4 (überlagert vom Löcungsmittelpeak), 2,08(s, 3H)<5.
Beispiel
f \ CH=N-N
NH
98,3 Gew.-Tle. 2-Methylfuran-5-aldehyd werden zu einer mit Natronlauge auf pH 4,5 gebrachten Lösung Von l-Amino-2-oxo-imidazolidin-hydrochlorid in 1000 Vol.-Tln. Wasser gegeben und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 126 Gew.-Tle. l-(5-Methylfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin vom Fp. 194-6°C.
IR (KBr):
3320,1735,1710,1480, 1420,1395,1245 cm"1. ,0NMR(d6DMSO):
7,57 (s, 1 H), 7,22 (s, breit, 1 H), 6,67 und 6,25 (AB-System, 2H), 3,65 (m, 4H), 238 (s, 3H) δ.
ber.: C 55,95, H 5,74, N 21,75, ,. gef.: C 56,0, H 5,8, N
24.2. CH3
CH=N-N
N-COCl
50,0 Gew.-Tle. l-(5-Methylfurylidenamino)-2-oxo- Umkristallisation aus Acetonitril 50,7 Gew.-Tle. imidazolidin, 84,3 Gew.-Tle. Triethylamin, 84,0 Gew.- l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-methylfurylidenamino)-TIe. Chlortrimethylsilan sowie 51,4 Gew.-Tle. Phosgen JJ imidazolidin vom Zers.-p. 180-186X. werden wie in Beispiel 1.2- umgesetzt. Man erhält nach IR (Parafiinöl): 1815 cm"1.
24.3. CH1^f V-CH=N-N N— CONH — CH-CONH-, (
6,1 Gew.-ΤΙε. Ampicillin-Trihydrat und 2,6 Gew.-Tle. 1 - Chlorcarbonyl -2-oxo-3 - (5 -methylfurylidenamino)-imidazolidin in 80 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigen THF wer- den wie in Beispiel O. umgesetzt. Man erhält4,2 Gew.-Tle. Natrium-6-fP-ir-[{2-oxo-3-{5-methylfurylidenamino} - imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino]-phenylacetamidoj-penicilianat vom Zers.-p. 2I(
IR (KBr): 1760.1720,1660, 1600, 1525,1410 cm"1.
7,62 (s, 1 H), 7,35 (m, 5 H), 6,75 (s, 1 H), 6,13 (d, 1 H), 5,60 (s, I H), 5,45 (AB, 2 H), 4,18 (s, 1 H), 333 (s, breit, 4 H), 235 (s. 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H).
24.4. CH3-^f >—CH=N-N N—CONH—CH-CONH
4,4 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 2,6 Gew.-Tle. 1 - Chlorcarbonyl - 2 - oxo -3 - (5 - methylfurylidenamino)-imidazolidin in 80 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem
CH2OCOCH3
COONa, H
THF werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt. Man erhält 4,4 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-a-[(2-oxo-3-{5-methyIfurylidenamino} - imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino]-
phenylacetamido} - 3 - acetoxymethyl - ceph - 3 - em - 4~ carboxylat.
NMR (CDjOD):
IR (KBr):
1760,1725, 1660, 1600, 1525, 1405, 1225 cm"1.
7,70 (s, 1 H), 7,40 (m. 5 H), 6,80 (d, 1 H), 6,20 (d, 1 H), 5,75 (d, 1 H), 5,68 fo 1 H), 4,95 (m, überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,88 (s, breit, 4 H), 3,45 (überUgert vote Lösungsmittel peak), 235 (s, 3 H), 2,Ö4(s, SH) δ.
Beispiel
25.1.
-CH = N-N
NH
IR (Paraffine!): 3220,1695, 1610 cm'1.
14,0 Gew.-Tle. 5-Methyl-3-formyl-isoxazoi werden mit 25,6 Gew.-Tln. l-Amino-2-oxo-imidazoHdin-
hydrochlorid in 100 Vol.-TIn. Wasser wie in Beispiel .,,^n ,rn nnv 24.1. umgesetzt. Nach 90 Minuten wird der Nieder- 20 ™" l«-^"1^·
schlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet 7,65 (s, 1 H), 7,47 (s, breit, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 3,7 (m,
und aus absolutem Acetonitril umkristallisiert. Man 4 H), 240 (s, 3 H) δ.
erhält 124 Gew.-Tle. HS-Methyl-isoxazoW-yUnethy- bef. C494g H 5<19> Ν2885<
lenamino)-2-oxo-imidazohdin vom Fp. 195-7"C. ς. C49 6, H 5,2, N 29,2.
25.2.
-CH=N-N
N-COCl
CH3
12,0 Gew.-Tle. HS-methyl-isoxazol-S-yl-methylen amino)-2-oxo-imidazolidin, 21,0 Gew.-Tle. Triäthyl amin, 20,8 Gew.-Tle. Chlortrimethylsilan sowie 123 Gew.-Tle. Phosgen werden wie in Beispiel 1.2. umge setzt.
Man erhält 19,8 Gew.-Tk. l-Chlorcarbonyl^-oxo-S
(5-methyI-isoxazol-3-yl-methy!en*mino)-imidazolidin vom Fp. 199-2030C. Die Verbindung enthält noch geringe Mengen Triäthylsmin-Hydrochlorid, die nicht entfernt zu werden brauchen, da sie bei der nachfolgenden Reaktion nicht stören. IR (Paraffine!): 1790 cm"1.
25.3.
CH,
-CH=N-N
(R) Ν —CONH —CH-CONH
CHj
Gew.-Tle. Ampicillin-Trihydrat und 94 Gew.- 50 IR ^Br^: TIe. l-Chlorcarbonyl^-oxc^-iS-methylisoxazoO-S-yt- 1760,1730, 1660, 1600.1525,1395,1225 cm !.
methylenamino-imidazolidiin in 100 Vol.-Tln. 80proz. NMR iCD OD/D O)-
wäßrigen THF werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt 3 2
Man erhält 1,0 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-Ä-{(2-oxo-3-{5- 7,72 (s, 1 H), 738 (s, 5 H), 6,62 (s, 1 H), 543 (s, 1 H),
mcthyl!SOxazo!-3-yI-methylen2mino}-imidazQ!idin-3- 55 5,43(m*2H),4,13 (s, 1 H),3,90(m,4H)r2,45(s,3H),
yl)-carbonylarnino}-phenylacetamido}-penicillanat 143 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) δ.
CH3-
-CH=N-N
(R) N—CONH—CH-CONH
CH2OCOCH3
18,1 Gew.-Tle. Cephaloglycin-Dihydrat und 94 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-{methylisoxazo!-3-
CÖONa, H
yl-fnethylenamiooHmidazolidin in 150 VoL-TTn. 80proz- wäßrigem THF werden wie in Beispie!. 1.6.
umgesetzt.
Man erhält 2,2 Gew.-Tle. Natriuui-7-{D-a-[(2-Oxo-3-{5-methyl-i£oxazol-3-yl-methylenamino}imidazolidin- I yO-carbonylamiriol-phenylacetamidoJ^-acetoxymeüiyl-ceph-3-em-4-carboxyIat, Zers.-p. 215-2200C.
IR (KBr):
1760, 1730 (Schulter), 1670, 1595, 1395 cm"1.
NMR (CD3ODZD2O):
7,74 (s, 1 H), 7,38 (s, 5 H)v 6,63 (s, 1 H), 5,65 (d, 1 H),
5,50 (s, 1 H), 4,95 (überlagert vom Signal der austauschbaren Protonen), 3,90 (s, breit, 4H), 3,4 (überlagert vom Lösungsmittelpeak), 2,45 (s, 3 H), 2,05 (s,
3H)J.
Beispiel
26.1.
=Ν —N NH
HDiacetoxymethylJ-S-nitro-furan (48,6 Gew.-Tle.) TIe.) gegeben. Nach 4,5 Std. wird das ausgeschiedene werden 15 Minuten unter N2 in der Mischung von Was- 20 Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen undgetrockser (216 Vol.-Tle.) und konz. H2SO4 (108 Gew.-Tle.) gekocht, dann wird abgekühlt, das gebildete 5-Nitro-furfurol in Äther aufgenommen und, nach Entfernen des Äthers, in 100 Vol.-Tln. Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung von l-Amino-2-oxo-imidazo- 25 lidin-hydrochlorid (27,5 Gew.-Tle.) in Wasser (100 VoL-
net.
Ausbeute: 42,1 Gew.-Tle.
Fp. = 259-2600C (Kofler-Heizbank)
ber.: C 42,9, H 3,6, N 25,0,
gef.: C 42,8, H 3,7, N 25,2,
O 28,6,
O 29,1.
26.2.
CH=N-N
Ν —CO —Cl
8,0 Gew.-Tle. des oben 26.1. beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise silyliert und anschließend mit Phosgen (2,6 Vol.-Tle.) umgesetzt.
Ausbeute: 5,2 Gew.-Tle.
Fp. = 188-1900C (Kofler-Bank)
Die Substanz enthält noch etwas Triäthylaminhydrochlorid - der größte Teil wird durch Waschen mit Dichlormethan entfernt - was jedoch bei der weiteren Umsetzung nicht stört.
26.3. O2N-
CH=N-N
(R)
_cO—NH—CH—CO—NH
C-I3
Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise Ampicillin-Trihydrat (1,5 Gew.-Tle.) mit l-ChIorcarbonyl-2-oxo-3-(5-nitrofurylidenamino)-imidazolidin (1,1 Gew.-Tle.) zur Umsetzung bringt. Man erhält nach dem Aufarbeiten 0,7 Gew.-Tle. rohes Nairiumsalz. Dieses wird zur Reinigung in etwas Wasser suspendiert, das Ungelöste abgesaugt und getrocknet (1. Ausbeute: 0,3 Gew.-Tle.). Das wäßrige Filtrat wird mit Essigester überschichtet, bis auf pH 14 angesäuert und dann in der bereits beschriebenen Weise daraus das Natriumsalz gefällt (2. Ausbeute: 0,2 Gew.-Tle.).
Gesamtausbeute: 0,5 Gew.-Tle. Natrium-D-e{[2-Oxo-3-(5-nitro-furyliden-amino)-imidazolidin-l-yl]- carbonylaminoj-benzyl-penicillin.
jS-Lactamgehalt (nach NMR-Spektrum und Elementaranalyse): 44%. Die Substanz enthält ferner 44% des j8-lactamringoffenen Produktes (die Reaktionsmischuiig hatte nach dem Ansäuern längere Zeit bei 200C gestanden).
Nach dem NMR-Spektrum und der Analyse enthält die Substanz (einschließlich des bei der Öffnung des jS-Lactamringes verbrauchten) 4,8 Moläquivalente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten Analysendaten berücksichtigt:
berechnet: C 42,4, H 4,8, N 13,8, S 4,5,
gefunden: C 42,1, H 4,8, N 13,8, S 4,3.
Fp. = Zersetzung ab etwa 2600C.
IR-Spektrum (Carbonylbereich):
1775 (Schulter), 1745,1665, 1590 und 1515 cm"1 (i. Nujol).
26.4.
(R)
CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-NH-TU
Dieses Cephalosporin wird erhalten, wenn man Cephaloglycin-Dihydrat (4,0 Gew.-Tle.) mit I-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(5-riitro-riiryliden-amino)-imidazolidin (2^ Gew. -TIe.) in der im Beispiel 13. und 1.6. beschriebenen Weise miteinander umsetrt. Beim Ansäuern der vom Tetrahydrofuran befreiten Reaktionsmischung löst sich nur ein Teil der gebildeten Cephalosporinsäure im Essigester. Der andere Teil fällt aus. Aus beiden Fraktionen wird dann in der bereits beschriebenen Weise das Natriumsalz gewonnen.
Ausbeute: 2,8 Gew.-Tle. 7-{D-ff-[(2-Oxo-3-/5-nitrofurylidenamino/ - imidazolidin -1 - yl) - carbonylamino]-phenylacetamidoJ-S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-cax-
15
COONa, H
bonsaures Natrium.
Fp. = ab etwa 230°C Zersetzung - bis 260°C aber keine klare Schmelze (KoQer-Heizbank). jfJ-Lactamgehalt (jodometrisch bestimmt) 84%.
NMR-Signale bei r (L O6-DMF) =
1,95-23 (8 H), 4,1-4^ (2 H), 4,9-5,2 (3 H), 6,0 (4H), 6,6-6,85 (2 H und 8,0 ppm/3H).
IRSpektrum (Carbonylbereieh):
1765 (Schulter), 1725,1670,1600 und 1510 era"1 (L Nujol).
Beispiel
27.1. CH3O- CO-
-CH=N-N
NH
Diese Substanz wird aus l-Amino-2-oxo-imidazolidin J5 bei 2G°C in 60 Min. erhalten. (1,2 Gew.-Tle.) und 5-Methoxycarbonyl-furfural (1,8 Ausbeute: 2,7 Gew.-Tle. Gew.-Tle.) in wäßrigem Methanol (1:1; 12 Vol.-Tle.) Fp. = ab 88°C festklebend (Kofler-Bsnk).
Ii
2X2. CHjO-CO-^0J-CH=N-N ν—CO—Cl
2,6 Gew.-Tle. des oben 27.1. beschriebenen Produktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen Weise silyliert und dann mit Phosgen (0,8 Vo!.-TIe.) umgesetzt
Ausbeute: 1,5 Gew.-Tle.
Fp. = (Rohprodukt - enthält noch etwas Triäthylaminhydrochlorid) = etwa 2200C Zersetzung (Kofler-Bank).
π—η κ\ iR)
27.3. CH3O-CO-I^nJl-CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-
Dieses Penicillin erhält man aus 0,87 Gew.-Tle. Ampicitlin-Trihydrat, wenn man es in der im Beispiel 1.3. beschriebenen Weise mit 0,65 Gew.-Tln. 1-ChlorcarboayU2-oxo-3-(5-methoxycarbonyl-furyliden-amino)-iinidaz0lidin umgesetzt.
Ausbeute: 0,5 Gew.-Tle. Natrium-D-e-U2-Oxo-3-(5-methoxycarbonyl-furyliden-aminoVimidazolidin-l-ylJ- -N
65 CH3
CHj
COOH, Na
carbonylaminoj-benzylpenicillin. ^-Lactamgehak (jodometrisch bestimmt): 80%. Fp. = 185-210°C Zersetzung (Kofler-Bank).
IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1770, 1730,1670, 1605 und 1530 cm"1 (i. Nujol).
81 82
Beispiel 28
28.1. C2H5O-CO—\OJI— CH=N-N^
NH
Diese Substanz wird aus l-Amino-2-oxo-imidazolid5n Ausbeute: 3,1 Gew.-TIe. (1,3 Gew.-Tle.) und 5-Äthoxycarbonyl-furfural (2,6 io Fp. (Rohprodukt) = 135-138°C (Kofier-Bank). Gew.-Tle.) in wäßrigem Methanol erhalten.
2,85 Gew.-Tle. des oben (28.1.) beschriebenen Pro- dann mit Phosgen (0,9 VöL-Tle.) umgesetzt duktes werden in der im Beispiel 1.2. beschriebenen 20 Ausbeute: 1,1 Gew.-Tle. Weise (aber Dioxan als Lösungsmittel) silyliert und Fp. = 230-330C (Kofler-Bank) (Rohprodukt).
28.3. C2H5O-CO-^0J-CH=N-N N-CO-NH-CH-CO-N
Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicil- IR-Spektrum (Carbonylbereich):
lin-Tnhydrat (1,3 Gew.-Tle.) mit l-Chlorcarbonyl-2- 1775_179Oi 1740 1675j 1610 und 1520-1540 cm"' (i.
oxo-S-iS-athoxycarbonyl-furyliden-ammoJ-imidazoli- 35 N - η
din (1,0 Gew.-Tle.) in der im Beispiel 1.3. beschriebe- i ''
nen Weise miteinander umsetzt. Das Penicillin enthält nach Analyse und NMR-Daten
Ausbeute: 0,8 Gew.-Tle. Natrium-D-ff-{[2-Oxo-3-(5- etwa 4,3 Moläquivalente Wasser und 0,16 Moläquiva-
äthoxycarbonyl-furyliden-amino)-imidazolidin-l-yl]- lente Natrium-2-äthylhexanoat.
carbonylaminoj-benzylpenicillin. 40 Dieses wurde bsi den folgenden berechneten Analy-
jJ-Lactamgehalt (jodometrisch bestimmt): 92% (die senzahlen berücksichtigt:
Substanz enthält etwa 6% desjS-Iactamringoffenen Pro- . . γ·λ<:ι vxi μ n t iai
Hitirtoc^ oerecnnei. 1^40,/, η j,i, 1^ n>A «%·*> UUKLC3I. & ι j-, Λ£ n υ cz -KJlSI OjIC
Fp. = etwa 2200C Zersetzung (Kofler-Bank) gciuimcii. v.·,«,,, «^u, » ιιΛ
Beispiel 29
29.1. (CHj)3C-^ >—CH^N-N NH
Dieses Vorprodukt erhält man, wenn man l-\mino-2- 200C rührt. Das ausgefallene Produkt wird aus Acetonioxo-imidazolidin-hydrochlorid (6,9 Gew.-Tle.) in tril umkristallisiert.
1 n-Natronlauge (50 Vol.-Tle.) löst, 4-Tertiär-butyl- 55 Ausbeute: 5,9 Gew.-Tle. benzaldehyd (8,0 Gew.-Tle.) zugibt und 24 Stdn. bei Fp. = 2080C (Kofler-Bank).
Cl
29.2. (CH3)3C—<ί ^)-CH=N-N Ν—CO —
Diese Substanz wird in der im Beispiel 1.2. geschilder- unter Verwendung von Dioxan als Lösungsmittel erhalten Verfahrensweise aus dem vorstehend (29.1.) 65 ten.
beschriebenen Produkt (5,5 Gew.-Tle.), nach Silylie- Die Substanz enthielt noch etwas Triäthylarninhy-
rung mit Triäthylchlorsilan (4,4 Gew.-Tle.) und drochlorid. anschließende Umsetzung mit Phosgen (2,1 Vol.-Tle.) IP-Spektrum (COCl): 1808 cm"1 (Nujol).
29.3. (CHj)5C-^ V- CH=N-N Ν—CO—NH-CH-CONH
Dieses Penicillin wird erhalten, wenn man Ampicil-Hn-Tirihydrat (2,2 Gew.-Tle.) in der im Beispiel 1.3. geschilderten Verfahrensweise mit l-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(4-tertiärbutyl-benzalimino)-imidazolidin (s. vorstehend: 2,0 Gew.-Tle.) zur Umsetzung bringt
Ausbeute: 2,7 Gew.-Tle. Natrium-6-{D-e^(2-Oxo-3-/4 - tertiärbutyl - benzalimino/- imidazolidin-1 -yl) - carbonylamino]-phenylacetamido}-penicillanat
.ß-Lactamgehalt (jodometrisch): 83% (das Peniciilin enthielt etwa 10% des^-Lactamring-offenen Produkts).
Fp. = ab etwa 240°C klebend, bei etwa 259°C dunkle Schmelze, die sieb rasch in Folge Zersetzung wieder verfestigt
NMR-Signale bei r (i. CD3OD) =
15 2,15-2,8 (10H), 4,4 (1 H), 4,4-4,65 (2H), 5,85 (1 H), 6,3 (breit, 4H), 8,45 (3H), 8,52 (3H) und 8,75 ppm (9H).
Aus dem NMR-Spektrum ergibt sich, daß die Substanz etwa 1,8 Moläquivalente Wasser enthält Dieses wurde bei den berechneten Anälysenzahlen berücksichtigt:
berechnet:
gefunden:
C 55,1, H 5,8,
C 55,1, H 5,9,
N 12,4, S 4,7,
N 12,4, S 4,8.
Ί-Spektrum (Carbonylbereich):
1772, 1730, 1672, 1610 und 1515-1530 cm"1 (i. Nujol).
Beispiel
30.1.
CH=N-N
N-CO-NH-CH-CO-NH
Zur Herstellung dieses Cephalosporins werden in der in den Beispielen 1.3. und 1.6. beschriebenen Weise Cephaloglycin-Dihydrat (1,5 Gew.-Tle.) und 1-Chlorcarbonyl-2-oxo-3-(3-pyridyl-methyliden-amioo)-imidazolidin (0,8 Gew.-Tle.) zur Umsetzung gebrecht Nach Entfernen des Tetrahydrofurans und dem Ansäuern auf pH 1,5 fällt die freie Cephalosporinsäure als in Wasser und Essigester unlöslicher Niederschlag aas (0,8 Gew.-Tle.; Fp.: ab etwa 2000C Zersetzung - bis 2600C keine klare Schmelze [Kotier Heizbankj; lR-BanCen bei 1770, 1745, 1675 und 1520-1550 cm'1 fNiijol]). Diese Säure wird in wenig Dimethylformamid gelöst, 1,3 VoL-TIe. einer etwa 1-molaren Natrium-2-äthylhexanoatlösung in methanolhaltigem Äther zugegeben und das Natriumsalz des Cephalosporins mit Äther ausgefällt
Ausbeute: 0,6 Gew.-Tie. 7-{D-ur-i(2-Oxo-3-/3-pyridyimethyiiden -amino/- imidazoüdin-1 -yl) - carbonylamino] - phenylacetamidoJ-S-acetoxymethyl-ceph-S-em-*- CH2-O-CO-^K:
COOH, Na
carbonsaures-Natrium.
Fp. = beim Aufstreuen der feingepulverten Substanz auf die Kofier Heizbank ab 242°C kurz klar geschmolito zen, dann sofort Zersetzung und Verfesiigaag - kein Schmelzen bis 2600C mehr.
"^-Spektrum (Cirijonyloc/eich):
1770 (Schulter), 1760, 1730, 1670, 1605 und 15iÖ-50cm"' (i. Nujol).
Ncch des« NMR-Spektrum enthält die Substanz etwa 5,5 Moläquivalente Wasser und 0,26 Moläquivalente Natrium-2-äthylnexanoat Dieses wurde bei den folgendan berechneten Analysenzahlen berücksichtigt:
berechnet: C 45,9, H 5,2, N 12,5,
gefunden: C 45,9, H 5,3, N 12,4.
jS-Lactamgehalt: (jodometrisch bestimmt) 82%.
Beispiel
(R) H H
Z ^-CH=N-N Ν —CONH —CH—CONH-f
Q = H, Na
7,5 Gew.-Τίε. 7-<D-^Amino-phenylacetamidc)-3-{(3-methyl-thiadiazol-S-yO-thiomeihylJ-ceph-S-em-^-carbonsäurc in 100 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF und
CH3
COOQ
6,1 Gew.-Tle. l-CWorcarbonyW-oxoO-furyliden-arnino-imidazoHdin werden wie in Beispiel L6, umgesetzt und aufgearbeitet
Man erhält 5,2 Gew.-Tle. Natriuin-7-{D-«-{(2-Oxo-3-furylidenamino - imidazoikSn -1 - yl) - carbooyismino]-phenylacetaniido}-3-[(3-methvl-thUdia7oU5-yl)-thk)-methyl]-cepb-3-em-4-carboxyiat vom Zers.-p. 210-2150C.
IR(KBr):
1760, 1720, 1660, 1595, 1525, 1475, 1410, 1275, 1230 cm"1.
NMR(CD3OD):
7,70 (s, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,33 (m, 5 H), 6,86 (d, 1 H), 6,50 (dd, 1 H), 5,65 (d, 1 H), 5,55 (s, 1 H), 4,90 (d, 1 H), 4,02 (pseudo-q, 2H), 3,85 (s, breit, 4H), 3,4 (überlagert vom Lösungsmittelpeat), 2,52 (s, 3 H) δ.
Beispiel
H H
CH=N—N N—CONH-CH-CONH
Q = H? Na
5,0 Gew.-Tie. 7-(D-a-Amino-phenylacetamido)-3-[(lmetbyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF und 6,1 Gew.-Tle. l-Cnlorcarbonyl^-oxo^-furylidenamino-imidazolidin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 3,2 Gew.-Tle. Natrium-7- jo {D-ar-^-Oxo-S-furylidenamino-imidazolidin-l-yU-carbonylaminol-phenylacetamidoJ-S-Kl-methyl-tetrazol-
.* τ Ä
COOQ
CH3
210-2200C.
IR(KBr): 1760, 1720, 1660, 1610, 1520, 1475, 1410, 1230 cm"1.
NMR (CD3OD):
7,73 (s, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,38 (m, 5 H), 6,88 (d, 1 H), 6,54 (q, 1 H), 5,67 (d, 1 H), 5,56 (s, 1 H), 4,9 (überlagert von den austauschbaren Protonen), 4,32 (s, 2 H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, breit, 4H), 3,45 (überlagert vom Lösungsmittelpeak) δ.
Beispiel
= N-N N —CONH—CH—CONH
Q = H, Na
N J-CH2-S-
COOQ
I J
N /
CF3
50
8,0 Gew -TIe. 7-(D-ff-Araino-phenylacetamido)-3-{(5-trifluonnethyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylJ-teph-3-em-4-carbonsäure in 100 Vol.-Tln. 80proz. wäßrigem THF und 6,1 Gew.-Tle. l-Chlorcarbonyl^-oxo-S-furylidenamino-imidazoHdin werden wie in Beispiel 1.6. umgesetzt und aufgearbeitet Man erhält 7,8 Gew.-Tle. Natrium-7-{D-ff-[(2-Oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yty-carbonylaminol-phenylacetamidoJ-S-KS-trifluonnethyl-U^-thiadiazol^-yO-thiamethylJ-ceph-S-em-4-cafDOxyiai vom Zcfs.-p. 22QrC öiit c'iücmß-Lactamgehalt von 76%.
IR (Paraffinöl): Carbonylbereich:
1765, 1720,1660, 1600, 1530 cm"1.
Die 'Wirksamkeit der erilndungsgemiSen jg»Lactaniantibiotika kann durch die folgenden in vitro-und vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden:
1. In vitro-Versuche
DIi Beispiele 1.3., 2.3. und 2.4., welche als typische Vertreter der erfmdungsgemäßen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1% Glucose suf einen Gehalt von 100 μg/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 X 105 bis 2 x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden
Sw jeweils 24 Stünden bebfotet and anschließend vruias der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 [xg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):
65 Klcbsislia pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.;
Providencia; Serratia marcescens;
E. coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.;
Proteus, indcdnegativ und indolpositiv; Pasteurtlla pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophüus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneuffioniae sp.; Streptococcus pyof enes W.; Enierococcu? sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphieriäe gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clcstridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.
2. In vivo-Versuche
Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CFj wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.
Tabelle 1
Tierversuche mit der weißen Maus Bestimmung der ED10O nach 24 Stunden
Keim
Dosis in inc des /-Lactamantibiotikum: der Beispiele 1. J., 2.3.. 2.4. pro kg/KärpergewJcht (subcutan)
Escherichia coil C 165 2 X ISO Klebsiella 63 2 X 150
Therapie: zweimalig; 30 und 90 Minuten nach der Infektion. Die EDiooist die Dosis, bei dct 100% de: infizierten Tiere nach 24 Stunden noch überleben.
Das Cephalosporin des Beispiels 8.4., als repräsentative Verbindung für die erfindungsgemäßen Cephalosporine, hat gegenüber Pseudomonas aeruginosa eine MHK von 10-20 y/ml während Cefoxitin und Cefamandol beide eine MHK von > 100 zeigen. Femer zeigt die Verbindung des Beispiels 8.4. gegenüber sechs verschiedenen Stämmen von Serratia marcescens eine MHK von < 1 während beispielsweise das bekannte Cefazolin hier MHK-Werte von 64 bis >256 zeigt
Minimale Hemmkonzentration (MHK) in E/ml
Bei E. CoIi Neum. 133/58 Proteus vulj. 1017 Pseudom F41 Klebsiella
spiele 14 A 261 <1 <1 morg. 932 <! Walter 16 63
U <1 256 <1 <1 <! 8-16 8 8-16 2
1,4 <1 32-64 <1 <1 8-16 2-4 8-16 8-16 2-4
14 <1 128-256 <1 <1 8-16 8-16 16 8-16 8-16
1,6 <1 <ί <1 <1 2-4 2-4 8-16 8-16 <1
22 <I 2-4 <1 <1 <1 8-16 8-16 8-16 <]
2,4 <1 2-4 <1 <1 2-4 8-16 8-16 8-16 <1
24 <1 <1 <1 <1 2-4 128-256 8-16 8-16 <1
2,6 8-16 <1 <1 32-64 8-16 <1 8-16 <1
32 <1 8-16 <1 <1 2-4 32-64 8-16 8-16 <1
3,4 <1 8-16 <1 <1 8-16 8-16 32-64 8-16 2-4
34 <1 2-4 <1 <I 8-16 2-4 8-16 8-16 <1
42 <1 '8-16 <I <1 2-4 32-64 8-16 8-16 <1
4,4 2-4 <1 <1 8-16 8-16 8-16 8-16 <1
52 <1 8-16 <1 8-16 8-16 128-256 8-16 16-32 <1
62 <1 128-256 2-4 8-16 128-256 8-16 16-32 32-64 8-16
62 2-4 128-256 2-4 2-4 32-64 32-64 32-64 32-64 8-16
6,6 2-4 32-64 <1 <1 32-64 2-4 16-32 32-64 8-16
72 <1 8-16 <1 <1 2-4 32-64 128-256 32-64 2-4
7,4 <1 8-16 2-4 2-4 8-16 32-64 32-64 32-64 2-4
74 2-4 8-16 <1 2-4 8-16 32-64 32-64 32-64 8-16
8,3 <i 32-64 <1 <1 8-16 32-64 32-64 16-32 2-4
8,4 2-4 <1 2-4 32-64 32-64 8-16 128-256 <1
84 32-64 <1 <1 8-16 8-16 16-32 2-4 2-4
92 <1 2-4 <1 <1 8-16 <1 2-4 2-4 <1
9,4 <1 <1 <1 <1 4-8 <1 8-16 2-4 <1
10,3 <1 <1 <1 <1 2-4 128-256 2-4 8-16 <1
10,4 <1 <1 <1 8-16 32-64 8-16 8-16 <1
122 128-256 <1 <I 8-16 32-64 8-16 8-16 <1
12,4 128-256 8-16 8-16 <1
Fortsetzung
89
90
Beispiele
E. CoIi 14
A 26!
Neum. 183/58 Proteus morg. 932
vulg. 1017
Pseudom Walter
F41
Klebsiella 63
12,6 - 2-4
13,3 - 32-64
13,4 - 2-4
14,3 128-256
14,4 2-4
15.3 < 1 2-4
15,4 8-16
15,6 < 1 <1
16,3 - 8-16
16,4 2-4
17,3 2-4
17,4 - <1
18,3 - <1
19,3 - 8-16
19,4 32-64
20,3 - 128-256
20.4 8-16
22,3 >256
22,4 - 8-16
24,3 - 8-16
23,4 - <1
24,3 - 8-16
25,3 >256
25,4 8-16
26,3 4
26,4 16
<ϊ
32-64 32-64 8-16 8-16 <1
8-16 32-64 8-16 8-16 <1
32-64 32-64 8-16 8-16 <1
8-16 128-256 8-16 8-16 <1
32-64 128-256 8-16 8-16 <1
2-4 4-8 8-16 8-16 <1
32-64 64-128 8-16 32-64 2-4
<1 <1 4-8 8-16 <1
2-4 32-64 8-16 32-64 <0,25
8-16 >256 32-64 128-256 2-4
8-16 32-64 8-16 8-16 <1
16-32 32-64 2-4 4-8 <1
2-4 32-64 4-8 8-16 <1
8-16 16-32 8-16 8-16 <1
32-64 32-64 8-16 8-16 2-4
32-64 32-64 16-32 8-16 <1
8-16 32-64 8-16 8-16 2-4
8-16 >256 8-16 8-16 <1
2-4 <1 2-4 2-4 <1
2-4 <1 8-16 8-16 <1
8-16 32-64 8-16 8-16 <1
32-64 32-64 8-16 8-16 <1
8-16 16-32 8-16 8-16 2-4
8-16 2-4 8-16 32-64 2-4
32-64 8-16 16-32 64-128 2-4
64 64 64 64 <1
16 4 16 64 <i
Minimale Hemmkonzentration (MHK) in E/ml
Bei- E. Coil
sPieIe 14 A 261
Neum 183/58 Proteus
morg. 932
vulg. 1017
PseudonJODas Walter F41
Klebsiella 63
31 32-64
32 8-16
33 _
2-4
2-4 <1 8-16 8-16
2-4 <1 8-16 8-16
32-64 16 16 64
Beispiele E. CoIi A 261 Neum. 183/58 Proteus vulg. Pseudom F 41 Kleb
1017 siella
14 128-256 <1 4 morg. 32-64 Walter 64 63
400 6a 50 932 25 6a
Mezlocillin <1 64 32-64 4
Azlocillin 1,6 512 12,5 50
Fortsetzung Beispiele
E. CoIi A 261 Neum. 183/58 Proteus vu Ig.
1017 		Pscudom F4I Kleb-
' sielltt
14 morg.
932 		Waller 63
CH3SO2N NCO- 2,4 32-64 8-16 8-16 32-64 2-4 128-256 128-256 8-16 Cefgly
DE-OS 24 07 715, S. 38, Bsp. 6
HN NCO-
Cefgly
DE-OS 24 07 715, S. 32, Bsp. 1
8-16 128-256 32-64 128-256 >256 32-64 >256 32-64 32-64

Claims (4)

Patentansprüche:
1. jif-Lactamantibiotika der Formel I
R1-CH=N-N Ν — CO—NH- CH- CO— NH-\ /'
I I
CH2—CH2
in welcher
R1 für gegebenenfalls durch Halogen, C1-C^- Alkyl, C,-C4-A!koxy, Nitro, Cyano, Ci-C4-Alkylsulfonyl oder Methoxycarbonyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, C,-C4-Alkyl, C,-C4-Alkoxycarbonyl oder Methylcarbonyloxymethyl substituiertes Furyl oder Thienyl oder für Pyridyl
B für gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Phenyl oder für Cyclohexadienyl,
Y für die Gruppen
CH3
C
-CH CH3
COOH
oder
CH2
C — CH2—T
C
COOH
in weichen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des j?-Lactamringes gebunden ist und T für CH1-CO-O- oder für einen Rest der Formeln
—S-
-N
!I
^N
CHj
CHj
N-
-sJ!
,N
N N
—S-
S CF3
stehen, oder in welcher R1 für Methylisoxyzo-IyI, B für Phenyl und Y für die oben angegebe-. nen Bedeutungen steht, wobei T die Bedeutung -O-CO-CH3 hat und wobei die Verbindungen der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen sowie als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und wobei die Verbindungen bezüglich der Grupne
R1-CH=N-
sowohl in der syn- als auch rn der antiForm vorliegen können und wobei die Verbindungen der Formel I auch in den verschiedenen Hydratformen vorliegen können, und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
CH=N-N N — CONH — CH —CONH
COOH
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der Formel II
H2N-CH-CO—NH B
ίο etwa -20°C bis etwa 500C umsetzt und die erhaltenen jS-Lactam-Antibiotika gegebenenfalls in ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen die freien Säuren herstellt.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einem jS-Lactam-Antibiotikum gemäß Ansprüchen ϊ oder 2 neben üblichen Hilfs- und Tragerstoffen.
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