DE2152967C3 - Acylureidopenicilline - Google Patents

Acylureidopenicilline

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DE2152967C3 DE2152967A DE2152967A DE2152967C3 DE 2152967 C3 DE2152967 C3 DE 2152967C3 DE 2152967 A DE2152967 A DE 2152967A DE 2152967 A DE2152967 A DE 2152967A DE 2152967 C3 DE2152967 C3 DE 2152967C3
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Description

Die Erfindung betrifft neue Acylureidopenicilline sowie sie enthaltende Arzneimittel.
Die neuen synthetischen Verbindungen sind als therapeutische Mittel bei Geflügel und Säugetieren sowie beim Menschen bei der Behandlung von durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien und insbesondere von durch Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien und Pseudomonaden verursachten Infektionskrankheiten wertvoll. Sie sind oral und parenteral anwendbar.
Antibakterielle Mittel wie Ampicillin (US-Patentschrift 29 85 648) haben sich bei der Therapie von Infektionen durch Gram-positive und Gram-negative Bakterien als sehr wirksam erwiesen. Sie vermögen jedoch nicht Infektionen, die z. B. durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter oder durch indopositive Proteus-Stämme verursacht werden, zu bekämpfen.
Carbenicillin (US-Patentschriften 3142 673 und 32 82 926) ist beim Menschen bei Infekticnen durch Bakterien der Gruppe Klebsiella-Aerobacter nur wirksam, wenn es in anhaltend hoher Dosierung, wie man sie nur durch Infusion erreicht, gegeben wird.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel 1 gemäß Patentanspruch 1.
6-(a-Biureido)-acetamido-peniciIlansäuren sind in der US-Patentschrift 34 83 188 und der deutschen Offenlegungsschrift 19 59 920 beschrieben, jedoch haben alle in diesen Patenten beschriebenen und beanspruchten 6-(ct-Biureido)-acetamido-penicilIansäuren keinen Acylrest an dem in der 5-Steilung befindlichen Stickstoffatom des Biureidorestes.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel zur Behandlung von Infektionen durch Gram-positive und Gramnegative Keime, insbesondere durch Bakterien aus der Gruppe der Enterobakterien.
Die Penicilline der allgemeinen Formel I und ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze können bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen.
Diese Verbindungen können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel II
COOH
oder Kondensationsprodukte von Verbindungen der allgemeinen Formel Il mit Carbonylverbindungen wie Aceton (US-Patentschrift 31 98 804) der allgemeinen Formel III
B-CH
HN N-
-N
H3C
CH3
CH3
CH3
COOH
oder Verbindungen der allgemeinen Formel IV oder V
IV
Β—CH-CONH
NH
Si
RjO Rli Rl2
worin B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Rio, Rh und R12 Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI
A —C —W
VI
worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und W Halogen, Azid oder eine Gruppe
— N-Niedrigalkyl
NO
bedeutet, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III in wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V in wasserfreien und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln mit oder ohne Zusatz einer Base bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50° bis +500C zur Umsetzung bringt.
Zu den obei. erwähnten nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze der sauren Carboxylgruppe, wie die
Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-,
Aluminium- und Ammoniumsalze,
und nichttoxische substituierte Ammoniumsalze mit Aminen wie
Di- und Triniedrigalkylaminen,
Procain, Dibenzylamin,
N,N'-Dibenzyläthylendiamin,
N-Benzyl-jJ-phenyläthylamin,
N-Methyl- und N-Äthylmorpholin,
1-Ephenamin, Dehydroabietylamin,
Ν,Ν'-Bis-dehydroabietyl-äthylendiamin,
N-Niedrigalkylpiperidin
und andere Amine, die zur Bildung von Salzen von Penicillinen verwendet worden sind.
Mit dem Ausdruck »Niedrigalkyl« sei sowohl eine geradkettige als auch eine verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen verstanden.
Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese der erfindungsgemäßen Penicilline Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III und setzt sie mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI um, so kann man diese Reaktion beispielsweise in Mischungen von Wasser mit solchen organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, wie Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Isoprop^nol durchführen. Dabei hält man den pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 2,0 und 9,0. Die Reaktion wird jedoch vorzugsweise in den pH-Bereichen zwischen 4,5 und 9,0 oder 2,0 — 3,0 durchgeführt Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid unter Zusatz von vorzugsweise Triäthylamin, Diethylamin oder N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einem Gemenge aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel wie z. B. Äther, Chloroform, Methylenchlorid, Schwefelkohlenstoff, Isobutylmethylketon, Essigsäureäthylester, Benzol ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren, und den pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von Pufferlösungen zwischen 4,5 und 9,0 oder z. B. 2,0 und 3,0 zu halten. Verwendet man als Ausgangsmaterial für die Synthese Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V und setzt diese Substanz mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI um, so muß man in wasser- und hydroxylgruppenfreien Lösungsmitteln, beispielsweise in Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Tetrahydrofuran, Aceton oder Dimethylformamid arbeiten. Der Zusatz von Basen ist hierbei nicht notwendig, man kann dadurch jedoch in einzelnen Fällen die Ausbeute und Reinheit der Produkte verbessern. Der umgekehrte Effekt ist allerdings auch möglich. Die gegebenenfalls zugesetzten Basen müssen entweder tertiäre Amine, wie Pyridin oder Triäthylamin oder durch sterische Hinderung schweracylierbare sekundäre Amine, Wie Dicyclohexylainin sein. Die Zahl der brauchbaren Basen ist daher kaum begrenzt.
Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können höhere oder niedrigere Temperaturen als die in den Beispielen angegeben verwendet werden. Geht man jedoch beträchtlich über die dort angegebenen Werte hinaus, werden in zunehmendem Maße Nebenreaktionen stattfinden, die die Ausbeute vermindern oder die Reinheit der Produkte nachteilig beeinflussen. Andererseits vermindern übermäßig erniedrigte Reaktionstemperaturen die Reaktionsgeschwindigkeit so stark, daß Ausbeuteminderungen auftreten können. Es sind daher Reaktionstemperaturen im Bereich von -200C bis + 500C bevorzugt, wobei eine Temperatur von etwa 0° C bis + 20° C besonders bevorzugt ist.
Die Reaktionspartner können in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.
b5 Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II oder III mit einem Überschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der
allgemeinen Formel VI in dem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Überschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formeln II oder III läßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßriger Mineralsäure beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen. Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner r allgemeinen Formel Vl mit einem Überschuß von beispielsweise 0.1 bis 1,0 Moläquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner beispielsweise der allgemeinen Formeln Il oder III besser ausgenutzt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel VI kompensiert. Da die im Überschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VI sich in Wasser rasch in neutrale Verbindungen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Penicilline hierdurch kaum beeinträchtigt.
Die Menge der verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Einhaltung eines bestimmten pH festgelegt. Wo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich oder sinnvoll ist. werden im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln II oder III vorzugsweise 2 Moläquivalente Base, im Falle der Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formeln IV oder V entweder gar keine Base oder vorzugsweise 1 Moläquivaleni Base zugesetzt.
Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Penicilline und ihre Salze erfolgt durchweg in der bei den Penicillinen allgemein bekannten Art und Weise.
Die in der Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (: C*) in der D- = R-Form oder L- = S-Form vorkommen. Sie sind in der deutschen Patentschrift 11 56 078. in den US-Patenten 33 42 677. 31 57 640. 29 85 648, 31 40 282, in dem Südafrikanischen Patent 68/P290 sowie (eine wasserfreie Form) in dem US-Patent 3! 44 445 beschrieben. Alle Kristallformen und Konfigurationen der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße Reaktion geeignet. Die in der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln III. IV oder V können bezüglich der Konfiguration am asymmetrischen Zentrum in der Seitenkette (:C*) ebenfalls in der D- = R-Form oder L- = S-Form vorkommen. Die Konfiguration der asymmetrischen Zentren des 6-Aminopenicil!ansäure-Kerns in den Verbindungen der aligemeinen Formeln II. III. IV und V sollen mit den entsprechenden asymmetrischen Zentren der 6-Aminopenicillansäure, die z. B. aus Penicillin-G durch fermentative Prozesse gewonnen wurde, identisch sein.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V ist in dem niederländischen Patent 68/18057 beschrieben.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel VI ist in den Beispielen näher beschrieben.
Die Darstellung der als Ausgangsmaterial in der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln VI, VII, VIII, IX oder X ist in den Beispielen näher beschrieben.
Die chemotherapeutische Wirksamkeit der neuen Penicilline wurde in vivo und in vitro geprüft. In der folgenden Tabelle 1 sind die in vitro Hemmwerte (MHK) in E/ml*) Nährmedium angegeben. Die Bestim-
ϊ mung erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 37°C erfolgte. Die MHK ist durch das trübungsfreien Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Wuchsmedium wurde ein Vollmedium
κι folgender Zusammensetzung benutzt:
Lab Lemco1) 10g 76,9%
Pepton 10g 19.1%
NaCI 3g 6,2%
D( + ) Dextrose 10g 4.3%
Puffer nH 7 4
* «..·" f · · · , ■		 1000 m! 9,2%
Durchschnittsanalyse einiger Fabrikationsserien
Trockengewicht 1,5%
Asche 4,8%
Salz (als NaCl) 922 ppm
Phosphat (als P2Oi) <0.1%
Gesamtsticksioff 0.4%
Aminosäurestickstoff <2 ppm
(Formoltitration) 0.05%
Total Kreatinin 2 ppm
Nikotinsaure 51 ppm
Fett 1 ppm
Koagulierbare Bestandteile 0.2%
Arsenik 5.8%
Kalzium 4.9%
Kupfer
Eisen
Blei
Magnesium
Kalium
Natrium
Die den Penicillinen hier zugeordneten Nummern entsprechen den Nummern der Beispiele, in denen die Darstellung des jeweiligen Penicillins beschrieben ist.
4(i Das Wirkungsspektrum umfaßt sowohl Gram-negative als auch Gram-positive Bakterien. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Penicilline liegt darin, daß sie sowohl in vitro als auch im Tierversuch gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Bakterien aus
i-, der Gruppe Klebsiella-Aerobacter, gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente indolpositive Proteus- und Providencia-Bakterien, gegen Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Escherichia coli Stämme und gegen' Ampicillin- und Carbenicillin-resistente Pseudomas aeruginosa und Serratia marcescens Bakterien wirksam sind.
Die zur Abtötung notwendigen Konzentrationen werden im Serum nach paranteraler Gabe erreicht. Die Tierversuchsergebnisse für einige der erfindungsgemä-Ben Penicilline sind in Tabelle 3 zusammengefaßt.
Die allgemein ausgezeichnete Wirkung wird sowohl bei einmaliger als auch bei mehrmaliger Gabe erreicht Die erfindungsgemäßen Penicilline sind gegen Magensäure stabiL Einige der neuen Penicilline sind ausgezeichnet verträglich, was besonders deutlich gemacht wird durch die extrem hohe Dosis, die bei der Maus bei intravenöser Gabe in die Schwanzvene komplikationslos vertragen wird (Tabelle 4).
Tabelle 1 gibt eine Reihe von minimalen Hemmkonzentrationen des Penicillins Nr. 4 (siehe Beispiel 4a) im Vergleich mit Carbenicillin an.
*) 1 Mo! Penicillin hat bekanntlich 53514 χ 10s E
IO
iaoeiie ι !4 Λ 261 Minimale I lemmkon/cn- li/ml Carbeni .'» 100
100		 li;i k lc ι iena it M iniinale 11einnik< n/en - Tabelle 2 gibt die minimalen Hemmkonzentrationen K 10 (.3 Sluph. aur. Erfindung
liaktenenatt 1 <0,8 400 lralionen in cillin 400 liatidiien in 17ml (MHK-Werte) in E/ml einiger Penicilline der 50 100 25
2 <0,8 100 Penicillin >400 IVn > illin Carbeni gegen eine Reihe von Bakterienarten an: 25 50 12,5
3 <1 256 Nr. 4 400 2> Nr. 4 cillin ;' 16 16 16 1756 E 133
>4()0 400 <0,8 SlrepL
200 '" >400 Serralia niarcescen-. acrug Ivlcbsiclla 200 <0,8 race.
100 400 9 6 Waller >256 4 ATCC
Pseudomonas aeruginosa 16-32 100 >400 13 < O^ 6 Ι 9790
Bonn 8 100 K <0,8 6 25
Walter 25 100 400 50
F41 12,5 50 ' ' Providcncia 64
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V 10 797 12,5 25 12.5
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V 10 887 12,5
V 10 900 !2,5 >400
>400 ^ 		Bacillus Proteus icUgcri
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3		 Sp. 0,8 1,6 i
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50		 1050 >400 >400 i
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1,6		 824 >400 >400
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62		 4-16 12.5 mirabilis
63 1,6 400 Sp. l.(i 1,6
69 3 12,5 55 Ü. <0.4 1,6
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K 10 6 morganii
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932		 3
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Bonn 		1102 200 >800
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Escherichia coli <1 1017 932 1017 1,6 3
14 32-64 6 6 25 3400 6 50
A 261 1- 4
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2718
2786
2788
2684		 0,25
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8698		 i
1,6		 50 .;
100 ;\j
N
S		 Staphylococcus aureus
BRL 1756		 200 200 : ,
Serratia marcescens 1.6 133
P 209		 1
<0,8 		1 ϊί
<0,8 ^
2 12,5 SG 511 <0,8 <0,8 4
3 1,6 "■■
4 1,6
6 1,6
7
Tabelle 2
Penicillin- Eschcrichiu coli
Nr.
C KiS 183/58
3 3
1,6 1,6
4 4
loitscl/img I mIkii I ld"· I S » ·' '■ S !S.'kk-i..
Γι..ι		 I'- ι l'.,hu l' I 11 L- kk-hsu-ll.i 4- 16 Sl.il'li .1111 1 Sh .-|M
IViiKillm
\l		 Il \ ?(·\ 1-4 1-4 V llll-
HIP		 B. mn U I IU k III 16 i ->i. I <I \ K I
1I71IlI
<| 32-64 4 4 1,6 (l 16 32 8 4-16 32 64-256 '- I 16-32
4 '" 1 256 4 4 4 32 32 32 32 4 >256 <1 32
5 4 >256 4 <l 16 64 32 32 16 32 64 4 32
6 <1 >256 4 4 16 4 16 X 4 8 128 4 16
7 4 >256 4 4 32 64 32 32 8 8 128 4 128
8 1 >256 4 4 32 32 64 32 4 4 >256 <l 128
9 <1 >256 4 <1 8 4 64 256 8 8 >256 <i 128
10 <l >256 4 <1 16 8 32 16 4 S 64 <1 16
11 <l 64 4 <1 4 8 .W) 32 4 4 256 <1 32
12 <1 128 4 <1 4 <1 16*1 16 4 64 128 <1 16
13 <1 128 8 64 4 <l 32*) 32 4 8 128 <1 32
14 4 >256 4 < 1 16 8 8*) 16 32 100-200 128 <! 32
18 <1 256 6 200 4 4 32*) 32 8 400 256 1 64
19 0,8 >400 12.5 12.5 400 200 200 100-200 12.5
Ampi
cillin		 1,6 400 3 6 200 100 >40() 200
Carbeni
cillin
*) = I'sdm. aerug. 1-41.
Die Tabelle 1 und 2 geben die Überlegenheit der neuen Penicilline in ihrer in vitro-Wirkung gegenüber den Handelsprodukten Ampicillin und Carbenicillin wieder.
Die Tabelle 3 gibt die wirksame Dosis (EDso-Wert) an intraperitoneal mit den angegebenen Bakterien infizier-
Tabelle 3
ten Mäusen wieder. Daraus ergibt sich die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Penicilline im Tierversuch mit Gram-negativen Bakterien gegenüber Carbenicillin. Weiter geht aus Tabelle 3 auch die gute Wirkung gegen J3 Gram-positive Bakterien hervor.
Ergebnisse der Tierversuche mit der weißen Maus für einige der erfindungsgemäßen Penicilline (ED50 bei subeutaner Behandlung in E/kg)
Baklerienan Carbenicillin Penicillin Nr. 2 4 40 000
1 2 x 40 000 2 X 350 000
Klebsiella 63 >2 X 300 000 2 x 60 000 1 X 25 000
Klebsieila 1871 > 1 x 500 000 2 x 25 000 2 x 75 000
Prot.vulg. 1017 2 X 50 000 2 X 150 000
Prot.morg. 932 2 x 75 000 4 X 25 000
Psdm.aerug. Walter 4 x 150 000 4 x
Psdrn.aerug. F i\ 4 x 100 000 2 500
Propicillin 2 X 4 000 2X
Staph.aur. 133 2 X 2 000 2 X 3 000
Tabelle 4 gibt die extrem gute Verträglichkeit einiger der erfindungsgemäßen Penicilline wiederTabelle 4
Penicillin DL50 bei intravenöser Injektion in die Nr. Schwanzvene bei der Maus in mg/kg
2
4
>3000
>3000
13 14
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Acylurei- (Ampicillin und Carbenicillin sind wirkungslos),
dopenicilline gegenüber Ampicillin und Carbenicillin Pseudo-Infcktion: Dosierung 4 χ 3000 Einheiten pro
ergibt sich auf den nachfolgenden Tabellen. Maus subcutan zum Zeitpunkt 0,5, 2, 4 und 6 Stunden
Die folgende Tabelle 5 gibt die Wirksamkeit im nach Infektion.
Tierversuch (Maus) gegen Pseudomonas aeruginosa ' Klebsiella-Infektion: Dosierung 2 χ 3000 Einheiten
F41 für die angegebenen Verbindungen im Vergleich zu pro Maus subcutan zum Zeitpunkt 0,5 und 1,5 Stunden
Carbenicillin (Ampicillin ist wirkungslos) sowie gegen nach Infektion.
Klebsieila 63 für die angegebenen Verbindungen an
Tlibelle 5 Pseudomonas Klebsiel la 2. Tag
Verbindung Uherlebensrate Überlcbcnsratc _
in 'zu in "ι· 80
I. lag 2. Tag i Tag 100
0-30 0 _ 100
Carbenicillin 20 20 100
Beispiel 5 100 30 100
Beispiel 8 nicht 100
Beispiel 18 durchgeführt
Die folgende Tabelle 6 enthält die MHK-Werte von anmeldungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
CH3
R1-X — N N—CO —NH-CH — CO — NH
COOH(Na)
R1 — X und B sind in der Tabelle aufgeführt. 4o
V V
: 7: γι
ι ~ 2.
Λ Λ
16
η η η
OC ZK
I Γ
Λ Λ
J*. ; 6;
5 5
OC 3C
18
In der folgenden Tabelle 7 werden die biologischen Wirkdaten (MHK in E/ml) von anmeldungsgemäßen Verbindungen der Formel
CH,
R1-X-N N —CO —NH-CH- CO-NH
(R1 — X — N und B sind in der Tabelle angegeben) denen von Ampicillin und Carbenicillin gegenübergestellt.
Tabelle 7
Wirkdaten (MHK) in E/ml
AMPICILLIN
CARBENICLLIN
R1-X
CHiNHSO,
II;N— SO;
CIIjCH2NHSO..
η j-CO
-CO
— CO
E. coli
Λ 261
Proteus
Klcbsiellu
>40()
4(1(1
C 165 183/58 morg. mulg. KK)
1017
63
Ent.
ATCC
9790
6 200 12,5 12.5
64-128 <1 <l 1-4
128-256 2-4 8-16 32-64
32-64
128-265 2-4
2-4 2-4 64-128
8-16 < I < 1
32-64 <l X--I(i 32-64
32-64 2-4 2-4
40(1 100-200 100-200 12.5
>400 400
1-4
8-16 8-16
S-16
;' co
8 - I <
: I 2-4
8- 16 8-16
1-4
1-4 4-16
4-8
8-16 8-16
8-16 8-16 8-16 2-4
2-4
2-4
8-16
8-16
8-16 2-4
8-16 8-16 8 16
2-4 8-16
8 16
2-4 S-16
2-4
8-16
Hr ' il—CO
2-4
8-16
32 64
2 4 8 16
2-4
8-16
SO;
i:2R ?5f, 'I 2 4 32 M
S-16 8-16
'/ S(I- IM) ■·' > 32 64 -I -I 32-64 S 16 S 16 X 16
(II,SO.
2 4
20
Fortsetzung R1-X
CHjCH2SO1 HO
CHjNHSO; HO
ί 1—CO HO
(7
-co
co
co
HO-
Ii O
HO
-CO HO-
Γ T
-co
HO
CO HO
-SO, HO
-SO,
HO
I J
O
CH1SO2 I! ||
CIIjCIIjCH2
CH1NHSO,
-CO
C)
-CO
co
CC)
Γ J
cn.so,
C J
E. coli
Proleus
A 261 C 165 183/58 morg. mulg.
932 1017
Klebsiella
K 10 63
128-256 2-4 8-16 128-256
128-256 2-4
128-256
32-64 <1 2-4 8-16 8-16
128-256 <1 8-16 32-64
128-256 <1 8-16 16-32 4-8
-4 2-4 32-64
32-64 <1 2-54 8-16
32-64 2-4 2-4 8-16
<1 2-4 32-64
32-64 <1 8-16 32-64
8-16 128-256
128-256 2-4 8-16 128-256
8-16 32-64
32-64 <1 2-4 2-4 4-8
128-256 2 4 2-4 8-16 2-4
4-8 8- lh
32-64 <l 2-4 8-16
1-1 1
I 2 4 32 ■ 64
8-16 8-16
8-16 8-16
32-64 <l 2-4 32-64 8-16 8-16 8-16
2-4
2-4 2-4
8-16 2-4
8-16 8-16
8-16 P-16
8-16 8-16
2-4 8-16
8-16 8-16
8-16 8-16
8-16 8-16 8-16
8-16 8-16
8-16 8-16
2-4 4-8
2-4 8 16
S 16 8 ld
4 4
Fortsetzung
I:, coii
Λ 201
C 165 I83/5X more.
muli;.
1017
Klebsiellu
K Kl 63
Hn ι.
ATCt
97W
CH1SO2
128-256
2-4
8-16 32-64
8-16
8-16
8-16
CH1NHSO2
128-256
2-4
8-16 8-16
8-16
8-16
8-16
-CO
32-64
2-4
8-16 8-16
8-16
8-16
Die erfindungsgemäßen Penicilline können alleine oder in Kombination mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Trägersubstanz nach üblicher pharmazeutischer Verfahrensweise formuliert und verabreicht werden. Für die orale Verabreichung können sie in Form von Tabletten, die zum Beispiel zusätzlich Stärke, Milchzucker oder gewisse Typen von Tonerde enthalten können, oder in Form von Kapseln, Tropfen oder Granulaten, alleine oder zusammen mit denselben oder äquivalenten Zusätzen gegeben werden. Sie können außerdem oral in Form von Säften oder Suspensionen, die für solche Zwecke übliche Geschmackskorripentien oder Farbstoffe enthalten können, gegeben werden.
Ferner können die erfindungsgemäßen Penicilline durch parenterale Applikation, z. B. intramuskulär, subcutan oder intravenös, eventuell als Dauertropfinfusion, verabreicht werden. Im Falle der parenteralen Verabreichung geschieht dieses am besten als sterile Lösung, die noch andere Lösungsbestandteile, wie Natriumchlorid oder Glucose enthalten kann, um die Lösung isotonisch zu machen. Um solche Lösungen zu bereiten, kann man zweckmäßigerweise diese Penicilline in Form von Trockenampullen verwenden. Bei oraler und parenteraler Verabreichung ist eine Dosierung von 25 000 bis 1 Mill. E/kg Körpergewicht/Tag zweckmäßig. Man kann sie als Einzelgabe oder als Dauertropfinfusion oder auch verteilt auf mehrere Dosen geben. Für eine lokale Behandlung kann man die erfindungsgemä-Ben Penicilline als Salben oder Puder zubereiten und anwenden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.
Das in den Beispielen verwendete a-Aminobenzy!pejo nicillin enthielt etwa 14% Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies «-Aminobenzylpenicillin (vergl. US 3! 44 445) einsetzen.
Wo nicht ausdrücklich anders angegeben, ist mit »Ampicillin« dasjenige «-Aminobenzylpenicillin mit der J5 D( —)- = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.
Der ß-Lactamgehalt wurde jodometrisch bestimmt. Alle hier beschriebenen Penicilline zeigten ein ihrer Konstruktion entsprechendes IR-Spektrum.
Die Aufnahme der NMR-Spektren erfolgte in CDjOD-Lösung, die bei den Beispielen angegebenen Signale stimmen mit der jeweiligen Struktur überein; die Lage der Signale ist in τ-Werten angegeben.
Bei der Berechnung der Analysewerte ist der Wassergehalt berücksichtigt.
Beispiel 1
A) D-a-[(3-Acetyl-iniidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
CH3-CO
N — CONH —CH-CONH (R)
17,5 Gew.-Tle. Ampicillin wurden in 8O°/oigem wäßrigen Tetrahydrofuran (140 Vol.-Tle.) suspendiert und tropfenweise unter Rühren bei 200C mit soviel Triethylamin versetzt (ca. 6,3 Vol.-Tle.), daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert sich zwischen 7,5 und 8,2 befand (Glaselektrode). Man kühlte auf 0°C und fügte unter Rühren nach und nach portionsweise 7,b
COONa
Gew.-Tle. 3-Acetyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid im Verlauf von 30 Min. zu, wobei durch gleichzeitig erfolgte Zugabe von Triethylamin der pH-Wert zwischen 7 und 8 gehalten wurde. Man rührte 10 Min. csi O0C und anschließend so lange bei Raumtemperatur nach, bis zur Aufrechterhaltung eines pH-Wertes von 7 — 8 keine Triäthylaminzugabe mehr erforderlich war.
Nun wurden 150 VoI-TIe. Wasser zugegeben und das Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung schüttelte man einmal mit Essigester aus. überschichtete anschließend mit 250 Vol.-Tln. frischem Essigester und säuert unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH ',5 — 2,0 an. Man trennte die organische Phase ab. wusch zweimal mit je 50 Vol.-Tln. Wasser aus, und trocknete 1 Std. über wasserfreiem MgSÜ4 im Eisschrank. Nach Filtrieren versetzte man die Lösung des Penicillins mi ι etwa 45 Vol.-Tln. einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexanoat in methanolhaltigem Aether. Das Gemisch wurde nun am Rotationsverdampfer bis zur öligen Konsistenz eingeengt, durch kräftiges Schütteln in der ausreichenden Menge Methanol gelöst und unter heftigem Rühren in 500 Vol.-Tle. Aether rasch eingetropft, der 10% Methanol enthielt. Man ließ 30 Min. absitzen, dekantierte die Lösung vom Niederschlag, schlämmte diesen noch einmal mit Aether auf, saugte ab und wusch mit wasserfreiem Aether aus. Nach dem Trocknen über P2O5 im Vakuumexsiccator wurde das Natriumsalz des Penicillins in Form eines weißen festen Stoffes enthalten.
Ausbeute: 95%
0-Lactamgehalt: 84%
berechnet: C 48,3, H 4,9, N 12,8, S 5,8, gefunden: C 48,6, H (6,2), N 11,7, S 5,6.
NMR-Signale bei r = 2.3-2,7 (5 H). 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (4 H), 7,5 (3 H), 8.4 (3 H) und 8,45 ppm (3H).
Das Produkt zeigte im Elektropherogramm nur eine entibiotisch wirksamen Fleck.
Bp-Acetyl-imidazolidin^-on-i-carbonylchlorid
CH-,-CO —N
N — COCl
20 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan in 40 Vol.-Tln. Benzo tropfenweise versetzt. Unter FeuchtigkeitsausschluE kochte man anschließend 18 Std. am Rückfluß, filtrierte nach dem Abkühlen vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid (22 Gew.-Tle. = 100%), das sorgfältig mil trockenem Benzol ausgewaschen wurde. Die se erhaltene Benzollösung wurde bei 5"C mit der Lösung von 17 Gew.-Tln. Phosgen in 50 Vol.-Tln. Benzol versetzt und über Nacht bei 5°C stehengelassen. Anschließend zog man das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete den Rückstand an der Ölpumpe. Es wurde aus Aceton/Pentan-Gemisch umkristallisien.
Ausbeute: 81% Fp = 1040C
Berechnet: C 37,7, H 3,7, Cl 18,6, N 14,7,
gefunden: C 39,3, H 4,3, Cl 17,7, N 14,7.
IR-Banden bei 1798,1740,1690 und 1660 cm1.
NMR-Signale bei τ = 5,65-6,3 (4 H) und 7,45 ppm (3H).
Das Produkt enthielt nach dem NMR-Spektrum noch 5 — 10% N-Acetyl-imidazolon, was jedoch bei der Umsetzung mit Ampicillin (Beispiel 1 A) nicht stört.
C) N-Acetyl-imidazolidon-2
O
CH3CO
20 Gew.-Tle. N-Acetyl-imidazolidon-2 wurden im Gemisch mit 25 Gew.-Tln. Triethylamin und 150 Vol.-Tln. trockenem Benzol vorgelegt und im Verlauf
Zur Suspension von 25,8 Gew.-Tln. Imidazolon-2 in 350 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 60 Min. bei O0C 23.6 Gew.-Tle. Acetylchlorid in 100 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran. Es wurde 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt, anschließend eine Zeitlang trockene Luft durch die Lösung geblasen, dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand aus siedendem Nitromethan umkristallisien.
Ausbeute: 52% Fp = 188°C
berechnet: C 46,9, H 6,9, N 21,9.
gefunden: C 47.0, H 6,2, N 22,5.
IR-Banden bei 3230,1730 und 1640 cm -'.
NMR-Signale bei τ = 6.2 (2 H). 6.5 (2 H) und 7.6 ppm
von 30 Min. unter Rühren bei Raumtemperatur mit 27 (3 H).
Beispiel 2
Λι D-a-IO-Methylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-l-ylJ-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O
CH3
CH3
(R) CH3 — NH-CO — N N — CONH — CH — CONH
COONa
Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 6,5 Gew.-Tln. 1 -(N-Methyl-N-trimethylsilyI-aminocarbonyI)-imidazolidon-2 und 14 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt
Ausbeute: 27%
0-Lactamgehalt: 83%
berechnet: C 46,5, H 4,9, N 14,8, S 5,6,
gefunden: C 46,0, H 5.6, N 14,0, S 5Z
I R-Banden bei 3330,1765,1722,1672 und 1266 cm - '.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8(5 H),4,4(1 H),4,55(2 H), 5,85 (1 H), 6,25 (4 H), 7,15 (3 H), 8,45 (3 H) und 8.5 ppm (3H).
B)3-(N-Methyl-N-trimethylsilyl-aminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid:
Die so erhaltene Substanz bestand nach dem NMR-Spektrum aus einem 3 : 1-Gemisch aus 1-Methylaminocarbonylimidazolidon-2(NMR-Signale bei 6,1,6,5 und 7,15 r) und 3-(N-Methyl-N-trimethylsilylamino-carbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid (N M R-Signale bei 6,0, 7,0 und 9,7 ppm), das sich mit Ampicillin zum entsprechenden Penicillin umsetzen ließ (Beispiel 2A).
CH;-N —CO —N
N —COCl
C)N-(Methylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on
CH,NH —CO —N
NH
Die Suspension von 7,1 Gew.-Tln. N-Methylaminocarbonyl-imidazolidon-2 in 150 Vol.-Tln. Benzol und 12 Gew.-Tln. Triäthylamin wurde im Verlauf von 30 Min. tropfenweise unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur mit 13 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan versetzt und anschließend 24 Std. am Rückfluß gehalten. Anschließend kühlte man ab, saugte vom Triäthylaminhydrochlorid ab, wusch mit Benzol aus und versetzte mit 5 Gew.-Tln. Phosgen in 20 Vol.-Tln. Benzol. Man ließ im Kühlschrank über Nacht stehen, zog das Lösungsmittel im Vakuum ab und trocknete an der ölpumpe. Der Rückstand wurde mit einem 1 : 1-Gemisch aus Benzol und Pentan aufgeschlämmt und abgesaugt, das Filtrat zur Trockene eingedampft, mit trockenem Aether aufgeschlämmt und wieder abgesaugt. Das so erhaltene Filtrat kühlte man in Eis für etwa 1 Std., saugte wieder vom ausgefallenen Niederschlag ab und dampfte die erhaltene Lösung zur Trockene ein. Man trocknete die halbfeste Masse an der ölpumpe.
Zur Lösung von 20 Vol.-Tln. einer 50°/oigen wäßrigen Methylaminlösung in 50 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran, die mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,5 eingestellt worden war, fügte man unter Eiskühlung potionsweise 14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonylimidazolidon-2 zu und hielt dabei einen pH-Wert von 8,5 durch gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin aufrecht. Anschließend rührte man so lange nach, bis sich der pH-Wert auch ohne Triäthylaminzugabe 15 Min. nicht mehr verändert hatte. Man stellte durch HCl-Zugabe
so einen pH-Wert von 6,5 ein und zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab. Man saugte ab, wusch mit wenig Eiswasser aus und kristallisierte aus Methanol um.
Ausbeute: 72% Fp. = 198°C
berechnet: C 41,9, H 6,3, N 29,4,
gefunden: C 41,7, H 6,5, N 30,2.
I R-Banden bei 3220,1728 und 1645 cm -'.
NMR-Signale bei τ = 2,0 (1 H), 2,5 (1 H), 6,2 (2 H), 6,6 (2 H) und 7,2 ppm (3 H).
35
Beispiel 3
A) D-a-IO-Methoxycarbonyl-imidazolidin^-on-l-yU-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O
CH3
CH3
(R) CH3O-CO-N N —CO —NH-CH- CONH-, {
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 60 IR-Banden bei 3300, 1775, 1740, 1667, 1605 und
beschriebenen Weise aus 7,8 Gew.-Tln. 3-Methoxycarbonyl-iinidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 17,5 Gew.-Tln. Amplicillin hergestellt.
Ausbeute: 9/°/o
/3-Lactamgehalt: 87%
berechnet: C 48,8, H 4,4,
1262 cm-1.
NMR-Signale bei τ = 23-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (3 h), 6,0-64 (4 H), 8,4 {3 H) und 8,5 ppm (3H).
S 5,9,
gefunden: C 48,6, H (6,7), NIl1O, S 5,5.
Das Produkt zeigt im Elektropherogramm nur einen antibiotisch wirksamen Fleck.
B)3-Methoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
CH3O-CO-N Ν —COCI
C)N-Methoxycarbonyl-imidazolidon-2
CH3O-CO-N NH
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 8 Gew.-Tln. N-Methoxycarbonyl-imidazolidon-2, 9,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan, 9 Gew.-Tln. Triäthylamin und 6,2 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt.
Ausbeute: 72% Fp. = 129°C
berechnet: C 34,8 H 3,4 C! 17,2 N !3,6
gefunden: C 34,8 H 3,4 Cl 17,1 N 13,6
IR-Banden bei 1820,1737,1690und 1260 cm-'.
NMR-Signalebeir = 5,7-6,3(4 H)und6,1 ppm (3 H).
Ii
14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 wurden in 70 Vol.-Tle. eiskaltes Methanol eingetragen und 1 Std. bei Raumtemperatur, anschließend 1 Std. bei 40-50° C gerührt. Nach Abziehen des überschüssigen Methanols wurde aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 55% Fp. = 185°C
berechnet: C 41,6, H 5,5, N 19,4,
gefunden: C 41,8, H 4,8, N 19,2.
I R-Banden bei 3320,1745 und 1670 cm - >.
20
Beispiel 4 A) D-fl-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
(R)
CH3-SO2-N Ν —CONH —CH-CONH
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5,1 Gew.-Tln. 3-Methylsulfonyl-imidr.zolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 9,3 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt
Ausbeute: >90%
jS-Lactamgehalt: 81%
berechnet: C 42,7, H 4,6, N 113, S 10,8,
gefunden: C 42,7, H 5,4, N 11,6, S 11,4.
IR-Banden bei 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 und 1174 cm-'.
NMR-Signalebeir = 23-2,7(5 H),435(1 H),4,5(2 H), 5,8 (1 H), 5,8-6,2 (4 H), 6,65 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm
B) 1 -Chlorcarbonyl-S-methylsulfonylimidazolidon(2)
CH3SO2-N N-COCl
16,4 Gew.-Tle. l-MelhylsulfonyI-imidazoIidon(2) wurden in Dioxan 3 Tage mit 27 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 20 Gew.-Tln. Triäthylamin gekocht Man filtrierte vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid, versetzte mit 11 Gew.-Tln. Phosgen und ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Anschließend wurde zur Trockene eingedampft und ans siedendem Aceton umkristallisiert
CH3
CH3
40
45
50 COONa
Ausbeute: 70% Fp. = 178°C
berechnet: C 26,5, H 3,1, Cl 15,7, N 12,4,
S 14,1,
gefunden: C 27,2, H 3,4, Cl 15,3, N 12,0,
S 14,1.
NMR-Signalebeir = 5,6-6,2(4 H)und6,6 ppm(3 H).
IR-Banden bei 3010, 1807, 1721, 1360, 1165, 984 und 742 cm-'.
Das gleiche Produkt läßt sich auch gut aus l-Methyl-sulfonylimidazolon(2) und überschüssigem Phosgen in Methylenchlorid herstellen.
C)N-Methylsulfonyl-imidazolidon(2)
CH3-SO2-N NH
60 Vorschrift 1
Zur Suspension von 43 Gew.-Tln. Imidazolidon-2 in 400 VoL-TIn. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man bei Raumtemperatur 63 Gew.-Tle. Methansulfochlorid, rührte 1 Std. bei 30—40°C und erhitzte dann i Std. am Rückfluß. Anschließend destillierte man das Lösungsmittel L V. ab und hielt 1 Std. bei 60° C an der Ölpumpe. Der Rückstand wurde aus warmem Aceton umkristallisiert
Ausbeute: 25% Fp. 193°C
berechnet: C 29,3, H 4,9, N 17,1, S 19,5,
gefunden: C 29,0, H 5,0, N 17,2, S 19,6.
!R-Bandenbei3250,3115,1715,1350und 1160cm '.
NMR-Signale bei τ = 2,4 (1 H), 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) und 6,8 ppm (3 H).
Vorschrift 2
Zur Suspension von 43 Gew.-Tln. Imidazolidone in 300 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran tropfte man im Verlauf von 30 Min. unter Rühren SO Gew.-Tle. Methansulfochlorid und anschließend 56 Cew.-Tle. Triäthylamin, so daß die Innentempeiatur bei 35 —400C lag. Man rührte 2 Std. bei 45°C nach, zog dann im Vakuum das Lösungsmittel ab, extrahierte den verbleibenden Rückstand zweimal mit je 150 Vol.-Tln. Chloroform und kristallisierte die verbleibenden Kristalle aus Methanol um.
Ausbeute: 49%. Das Produkt stimmt nach Fp. und IR-Spektrum mit dem oben beschriebenen N-Methylsulfonylimidazolidon-2 überein.
Beispiel 5
A) D-i;-[(3-Aminocarbonyl-imid;izolidin-2-on-l-yl)-e;irbonylamino]-ben7ylpenicillin-Nalrium O
CH,
CH3
(R)
H2N-CO-N N —CONH-CH- CO-NH
16.2 Gew.-Tle. Ampicillin wurden in 170 Vol.-Tln. Methylenchlorid mit 10 Gew.-Tln. Triäthylamin und 20 Gew.-Tln. wasserfreiem Natriumsulfat 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend saugte man ab und versetzte die so erhaltene Lösung bei O0C mit der Suspension von 11 Gew.-Tln. 3-Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid in 30 Vol.-Tln. Methylenchlorid. Man rührte 1 Std. bei 00C und 1 Std. bei Raumtemperatur, goß in 200 VoL-TIc. Wasser ein, stellte pH = 7 ein und zog das Methylenchlorid i. V. ab. Die so erhaltene wäßrige Lösung wurde einmal mit 100 Vol.-Tln. Essigester extrahiert, mit 300 Vol.-Tln. frischem Essigester überschichtet und unter Eiskühlung mit verdünnter Salzsäure auf pH = 1,5—2.0 gestellt. Der ausgefallene in Essigester relativ schwerlösliche Niederschlag, bestehend aus der etwas verunreinigten freien Säure des Penicillins wurde abgesaugt und mit COONa
Wasser gewaschen. Man trennte nun die organische Phase vom Wasser ab, wusch einmal mit Wasser, trocknete über MgSÜ4 und erhielt wie im Beispiel 1 A 3» beschrieben nach Zugabe von Natrium-2-äthylhexanoat das Penicillin in Form seines Natriumsalzes.
Ausbeute: 25%
0-Lactamgehalt:76%
berechnet: C 45.5, H 4.7, N 15.2, S 5,8.
' gefunden: C 45,6, H 6,0, N 13,7, S 5,6.
IR-Banden bei 3300,1760,1725,1670und 1275 cm-1.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (IH). 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
40 Die in 37% Ausbeute erhaltene freie Penicillinsäure zeigte einen 0-Lactamgehalt von 65% und hatte nach Analyse und Spektren die richtige Struktur.
B) 3- Aminocarbonyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
H2N — CO — N N —COCl
Das Gemisch aus 7,7 Gew.-Tln. N-Aminocarbony!- imidazolidon-2, 16,3 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan, 15 Gew.-Tln. Triäthylamin und 100 VoL-TIn. Benzol wurde 55 Ausbeute: 11,6 Gew.-Tle. in der im Beispiel 2 B beschriebenen Weise zuerst in die Silylverbindung und anschließend mit 6 Gew.-Tln.
rr^r» in Hoc rOrKimincötireohinnH ttW^i-fiiVifl
IR-Banden bei 3400, 3300, 2950, 2895, 1795 und 1600 cm-'.
C) N-Aminocarbonyl-imidazolidon-2 O
H2N-CO-N NH
29,7 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 wurden bei pH = 8,5 mit 20 VoL-TIn. einer 25%igen wäßrigen NH3-Lösung in 80%igem wäßrigem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur umgesetzt Nach Abzie-
hen dps Tetrahydrofurans im Vakuum wurde vom ausgefallenden Produkt abgesaugt und dieses mit wenig Eiswasser gewaschen.
Ausbeute nach Trocknen übf*r P2O5 im Exsiccator: 62%. Fp. = 2000C
berechnet: C 37J2, H 5,4, N 32,6.
gefunden: C 37,7, H 5,3, N 33,2.
IR-Banden
1590 cm'.
bei 3345, 3260, 3200, 1740, 1677 und
Aus dem zur Trockne eingedampften Filtrat der Hauptfällung ließen sich durch Auskochen mit mehreren Portionen Aceton nochmals 12% des Produkts gewinnen (Fp. = 199°C, IR-Banden wie bei der Hauptmenge).
Beispiel 6
A) D-a-tf^-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-l-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium
CH3
CH3
Ν —CO —N Ν —CONH —CH-CONH
(R)
CH3
CH,
Dieses Penicillin wurde in der bei Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 7,1 Gew.-Tln. 3-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 13 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 76%
j3-Lactamgehalt:93%
COONa
berechnet: C47,9, J-! 5,1, N 14,6, S 5,5.
gefunden: C48,l, H 5,7, N 14,0, S 6,1.
IR-Banden bei 3290, 1760, 1722, 1662. 1600 und
1260 cm-'. NMR-Signale bei τ = 2,4-2,75 (5 H), 4,4 (1 H), 4,53 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 7,0 (6 H), 8.43 (3 H) und 8,5 ppm
(3H).
B) S-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid
O CH3
N —CO —N
COCl
CH3
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 6 Gew.-Tln. N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidon-2 hergestellt. Kristalline Substanz.
Ausbeute: 93%
berechnet: C 38,3, H 4,6, Cl 16,2, N 19,1,
gefunden: C 38,8, H 5,0, Cl 16,4, N (17,3).
IR-Banden bei 2930,1800,1758,1720 und 1675 cm - >
C)N-Dimethylaminocarbonyl-imidazolidon-2
O CH3
N — CO — N NH
CH3
Das Gemisch aus 50 Vol.-Tln. einer 50%igen wäßrigen Dimethylaminlösung und 70 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran wurde mit 5 η-Salzsäure auf pH = 8 eingestellt. Dazu fügte man nach und nach unter Rühren und Eiskühlung 14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und hielt den pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe weiterer Dimethylaminlösung aufrecht. Es wurde bis zur pH-Konstanz nachgerührt, dann das Tetrahydrofuran abgezogen, mit Kochsalz gesättigt und mit Essigester mehrfach extrahiert. Man wusch die organische Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung aus, bo trocknete über MgSO4, filtrierte und dampfte das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und im Vakuumexsiccator über P2O5 getrocknet.
Ausbeute: 36% Fp. = 135° C
berechnet: C 45,9, H 6,4, N 26,8,
gefunden: C 45,9. H 6.8, N 27,1.
IR-Banden bei 3280,1740.1715 und 1660 cm '.
b5 130 247/50
Beispiel 7
A) D-fl-KS-i-Propyloxycarbonyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium
CH3
CH-Ο —CO—N Ν —CONH-CH-CONH-
CH,
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 6,3 Gew.-Tln. 3-(i-Propyloxycarbonyl)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 10,9 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 62%
Jj-Lactamgehalt: 85%
berechnet: C 49,1, H 5,1, N 11,9, S 5,5,
gefunden: C 49,2, H 6,2, N 11,6, S 5,6.
IR-Banden bei 3300,1765,1665,1600und 1260 cm-'.
NMR-Signale bei r = 2,3-2,8 (5 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 4,5-5,1 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (6 H) und 8,6 ppm (6H).
B)3-(-Propyloxycarbonyl)-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
CH3
CH3
CH- Ο — CO — N
N-COCl
-N
CH3
CH3
20 COONa
material, was sich aber bei der Umsetzung zum Penicillin nicht als störend erwies.
berechnet für 65% Endprodukt und
35% Ausgangsmaterial:
C 43,7, H 5,5, Cl 9,9, N 13,5,
gefunden: C 44,3, H 5,5, CI 10,1, N 14,5.
IR-Banden bei 3220, 1820, 1760, 1740, 1695 und 1685 cm-'.
NMR-Signale bei τ = 4,85, 6,1 und 8,6 ppm (Endprodukt) und bei τ = 4,9, 6,4 und 8,7 ppm (Ausgangsmaterial).
30
35
C) N-(i- Propyloxycarbonyl)-imidazolidon-2
CH3
CH3 CH- Ο — CO — N
NH
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus Ii Gew.-Tln. N-i-Propyloxycarbonylimidazolidon-2, 13,5 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 7 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt. Umkristallisation aus Aceton/Pentan.
Ausbeute: 6,8Gew.-Tle. Fp. = 98-1020C.
Nach dem NMR-Spektrum und der Analyse bestand die Substanz aus 65% Endprodukt und 35% Ausgangs-14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonylimidazolidon-2 wurden in 100 Vol.-Tln, i-Propanol und 100 VoL-TIn, Dioxan 3 Std. auf 5O0C erwärmt. Nach Abziehen des Lösungsmittels kristallisierte man aus Aceton um.
Ausbeute: 67% Fp. = 860C
IR-Banden bei 3320,1764 und 1670 cm -'.
NMR-Signale bei τ = 5,05 (1 H), 5,7-6,75 (5 H) und 8,75 ppm (6 H).
45
Beispiel 8
A) D-o-KS-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonylaminoj-benzylpenicillin-Natrium O
N —CO —N
(R) N —CO — NH- CH- CONH
CH3
CH3
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 8 Gew.-Tln, 3-Pyrrolidyl-N-carbonyl-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 13,2 Gew.-Tln, Ampicillin hergestellt.
COONa
Ausbeute: 82%
jS-Lactamgehalt: 95%
berechnet: C49,2, H 5,3, N 13,8,
gefunden: C 49,3, H (7,1), N 13,4.
IR-Banden bei 3290, 1760, 1720, 1655, 1600 und 1250 cm-·.
NMR-Signalebeir = 2,4-2,8(5 H),4,4(1 H),4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 63-6,6 (4 H), 7,9-8,3 (4 H), 8,45 (3 H) und 83 ppm (3 H).
B)3-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
1. Fraktion:
berechnet: C 44,0, H 4,9, Cl 14,5, N 17,1, gefunden: C 44,1, H 53, Cl 15,0, N 16,8.
IR-Banden bei 1795,1755,1725und 1S60 cm-'.
QN-(Pyrrolidyl-N-carbony!)-imidazolidon-2 O
N —CO—N
N-COCl Ν —CO—N
NH
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 9,2 Gew.-Tln. N-(Pyrrolidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2, ? 3,6 Gew.-Tln, Trimethylchlorsilan und 5,6 Gew.-Tln, Phosgen hergestellt
UmkristaJlisation aus Aceton/Äther.
Ausbeute:
1. Fraktion vom Fp. = 125° C : 71 %
2. Fraktion vom Fp. = 120-122° C : 25%
15 Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6 C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und Pyrrolidin hergestellt
Ausbeute: 56% Fp. = 155° C
berechnet: C 523, H 7,1, N 22,9, gefunden: C 51,5, H 7,0, N 22,6.
IR-Banden bei 3240,1720,1698,1647 und 1620 cm-'. NMR-Signalebeir = 6,0-6,8(8 H) und 8,0-8,3(4 H).
25
Beispiel 9
A) D-a-lO-Piperidyl-N-carbonyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natiium O
(R)
Ν —CO —N Ν —CONH-CH-CONH- -N
CH3
CK3
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A 40 Umkristallisation aus Aceton/Äther.
beschriebenen Weise aus 5,0 Gew.- FIn. 3-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-l -carbonylchlorid und 7,6 Gew.-Tln, Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 92%
|3-Lactamgehalt:94%
berechnet: C 51,0 H 5,4 N 13,7 S 5,2
gefunden: C 50,7 H (6,8) N 13,5 S 5,7
IR-Banden bei 3295, 3050, 1765, 1725, 1667, 1608 und 1265 cm-'.
NMR-Signalebeir = 2,3-2,7(5 H),4,3(1 H),4,65(2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4H), 63-6,6 (4 H) und 8,1-8,5 ppm
B)3-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
45
50 Ausbeute:
1. Fraktion vom Fp. = 1170C : 27,5%
2. Fraktion vom Fp. = 112° C : 49%
1. Fraktion:
berechnet: C 46,3, H 5,4, Cl 13,7, N 16,2, gefunden: C 46,3, H 5,8, Cl 14,6, N 15,8.
IR-Banden bei 3060,1793,1710,1659 und 1234 cm-'. C)N-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2 O
55 N —CO —N
NH
Ν —CO —N
N — COCl
bO
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,7 Gew.-Tln. N-(Piperidyl-N-carbonyl)-imidazolidon-2, 21,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 8,4 Gew.-Tln Phosgen hergestellt.
br) Diese Substanz wurde in der im Beispiel 6 C beschriebenen Weise aus N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 und Piperidin hergestellt.
Umkristallisation aus Nitromethan.
Ausbeute 85% Fp. = 187° C
berechnet: C 54,8 H 7,6 N 21,3 gefunden: C 55,2 H 7,8 N 20,3
IR-Banden bei 3240,1710,1675 und 1640 cm1. NMR-Signale bei τ = 6,0-7,0 (8 H) und 8,0-8,6 ppm (öH).
Beispiel
NH — CO — N N — CONH — CH — CONH
A) D-a-KS-Phenylaminocarbonyl-imidazolidinJ-on-l-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O
CH3
CH3
COONa
Eine Nachfällung von 83 Gew.-Tln war erheblich unreiner.
IR-Banden bei3240,1785,1715,1690und 1598 cm-'.
2t) C) N-Phenylamtnocarbonyl-imidazolidon-2
-NH-CO —N
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 2,4 Gew.-Tln 3-(Phenylaminocarbonyl)-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 4,4 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt
Ausbeute: 54%
/Ϊ-Lactamgehalt.· 86%
berechnet: C 50,9, H 4,9, N 13,2, S 5,0,
gefunden: C 51,3, H 5,5, N 12,2, S 5,2.
IR-Banden bei 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 und 1598 cm-'.
NMR-Signalebeiir = 2,3-3,0(10 H),4,4(1 H),4,5(2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
BJS-tPhenylaminocarbonylJ-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid
NH- CO — N
N-COCI
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 15,0 Gew.-Tln. N-Pnenylaminocarbonyl-imidazolidon-2, 15,8 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 7,2 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt.
Umkristallisation aus Aceton/Pentan.
Ausbeute: 12% Fp.= 198-200°C.
10,2 Gew.-Tle. Anilin wurden in 120 Vol.-Tln. 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran bei pH = 8 vorgelegt und bei Raumtemperatur portionsweise unter
jo Rühren mit 14,9 Gew.-Tln. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 versetzt, wobei man den pH-Wert durch gleichzeitige Triäthylaminzugabe bei 7—8 hielt. Man rührte bis zur pH-Konstanz nach, gab 80 Vol.-Tle. Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab,
3r> stellte auf pH = 2,5 ein, und filtrierte nach einstündigem Stehen im Eisbad das ausgefallene Produkt ab. Man wusch mit Eiswasser und trocknete über P2O5 im Vakuumexsicator.
Ausbeute: 91% Fp. = 164°C.
Umkristallisation aus Aceton ergab in einer Ausbeute von 78% ein Produkt, das ebenfalls bei 163° C schmolz.
berechnet: C 58,5, H 5,4, N 20,5,
gefunden: C 59,0, H 5,4, N 20,7.
IR-Banden bei 3275, 3090, 1735-1715, 1658, 1616 und 1600 cm-'.
Beispiel
A) D-a-[(3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium O
-O —CO —N
(R) N — CONH —CH-CONH
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5 Gew.-Tln. 3-Phenoxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 8,1 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 42%
/J-Lactamgehalt: 88% (aufgrund des analytischen CH3
CH3
COONa
Craig- Verteilungschromatogramms bestimmt).
berechnet: C 53,7 H 4,3 N 11,6 S 5,3
gefunden: C 53,5 H (5,8) N 11,1 S 5,4
IR-Banden bei 3300, 3050, 1775, 1740 (Schulter), 1670, 16?0undll98cm '.
NMR-Signalebeir = 2,3-2,9(10 H),4,3(1 H),4.5(2 H), 5.8 (1 H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
39 40
B) S-Phenoxycarbonyl-imidazolidin^-on-1 -carbonylchlorid
OCO-N
Ν —COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 11 Gew.-Tln. N-Pnenoxycarbonyl-imidazolidon-2, 11,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 5.3 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt.
Umkristallisation aus Aceton/Pentan. Ausbeute: 21% Fp.ca. 1300C
1R-Bandenbei 1780,1758,1682 und 1594 cm
C) N-Phenoxycarbonyl-imidazolidon-2
OCO-N N-NH
12,7 Gew.-Tle. Natriumphenolat wurden in 120 Vol.-Tln. 80%igem Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung wurde auf pH = 8 eingestellt. 14,9 Gew.-Tle. N-Chlorcarbonyl-imidazolidon-2 trug man nun unter Rühren ein. wobei der pH-Wert durch gleichzeitige Zugabe von Triäthylamin auf 8 konstant gehalten wurde. Man rührte so lange nach, bis auch ohne Zugabe von Triäthylamin der pH konstant blieb. Nun fügte man 100 Vol.-Tle. Wasser zu, zog das Tetrahydrofuran im Vakuum ab, stellte mit Natronlauge pH = 10 ein und extrahierte die Lösung mit Essigester.
Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen über MgSO4 getrocknet, eingedampft, an der Ölpumps bei 600C 1 Std. getrocknet und der Rückstand au: Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 56% Fp. = 182°C
berechnet: C 58,3 H 4,9 N 13,6 gefunden: C 58,5 H 5,1 N 13,6
IR-Banden bei 3260,3110,3050, 1780-1760, 1695, 1684 1597 und 1182 cm '.
Beispiel
A) D-fl-lfS-Benzoyl-imidazolidinO-on-l-yD-carbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O
-CO-N
(R)
C ONH- CH — CONH
CH,
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 5.5 Gew.-Tln. 3-Benzoyi-imidazolidin-2-on-1-carbonylchlorid und 10.1 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 92%
,3-Lactamgehalt:89%
COONa
berechnet: C 49.2. H 5,2. N 10.8, S 4.9. gefunden: C 49.2, H 5,3, N 10.8, S 5,2.
IR-Banden bei 3220.3050,1755.1725und 1667 cm-'. NMR-Signale bei r - 2.2 — 2.8 (10H). 4,4 (I H), 4. (2 H), 5,85(1 H), 6,05 (4 H). 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
B) 3-Benzoyl-imidazoIidin-2-on-l -carbonylchlorid
CO—N N-COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im es Ausbeute: 100% Fp. = 153—4° C Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 4.8 Gew.-Tln
N-Benzoyl-imidazolidon-2, 4,4 Gew.-Tln. Trimethyl- berechnet: C 5^2, H 3,6, Cl 14,0, N 11,1,
chlorsilan und 2,8 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt gefunden: C 51,2, H 4,4. α 13,2, N 11,1.
IR-Banden bei 3060,1768,1725 und 1672 cm -'.
NMR-Signale bei r - 2,5 (5 H) und 6,0 ppm (4 H).
C) N-Benzoyl-imidazolidon-2
O
-CO-N
NH
K)
8,6 Gew.-Tel. Imidazolidon-2 in 100 Vol.-Tln. trockenem Tetrahydrofuran wurden im Verlauf von 15 Min. bei 5—10°C mit 15,5 Gew.-Tln. Benzoylchlorid in 30 Vol.-Tln. Tetrahydrofuran versetzt und anschließend 3 Std. bei 10°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, der Rückstand mit einem Gemisch aus Chloroform und wäßriger NaHCCh-Lösung 15 Min. geschüttelt, das Chloroform abgetrennt, das Wasser noch einmal mit Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Den Rückstand kristallisierte man aus Essigester/Äther um.
Ausbeute: 30% Fp. = 169-7O°C
berechnet: C 63,2, H 5,3. N 14,8,
gefunden: C 63,0, H 5.3, N 14,8.
IR-Banden bei 3190,3110,1742,1718 und 1655 cm-'.
NMR-Signale bei τ = 2,2-2,9 (5 H), 3,9 (1 H), 6,0 (2 H) und 6,6 ppm (2 H).
Beispiel
A) D-a-[(3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium O
(R)
— Ν Ν — CONH- CH- CONH
CH3
CH,
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 6,0 Gew.-Tln. 3-Furoyl(2)-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 12,1 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 90%
j3-Lactamgehalt:97%
COONa
berechnet: C 50,0, H 4,4, N 11,6, S 5,3,
gefunden: C 49,9, H 4,9, NIl1I, S 6,1.
IR-Banden bei 3300, 1770 (Schulter), 1740, 1670, 1605 und 1260 cm-1.
NMR-Signale bei τ = 2,2 (1 H), 2,3-2,8 (6 H), 3.4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H)1 8,45 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
B) 3- Furoyl(2)-imidazo!idin-2-on-l -carbonyl- chlorid O
CO — N Ν —COCl
Dieses Carbaminsäurecblorid wurde in der im so berechnet: C 44,5, H 2,9, Cl 14,6, N 11,5,
Beispiel 1 B beschriebenen Weise aus 9 Gew.-Tln. N-Furoyl(2)-imidazolidon-2, 8,7 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 6,0 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt
Umkristallisation aus Benzol.
Ausbeute: 55% Fp. = 119° C
gefunden: C 45,0, H 3,6, Cl 13,4, N 11,5.
IR-Banden bei 3150, 3100, 1800, 1745, 1715, 1650, 1620 und 1255 cm-!.
NMR-Signaie bei τ = 2,3 (1 H), 2,5 (1 H), 3,4 (1 H) und 5,9 ppm (4 H).
C) N-Furoyl(2)-imidazolhion-2 O
0Ji- CO—N
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C beschriebenen Weise aus Imidazolon-2 und Furan-acarbonsäurechlorid hergestellt. Statt bei 10" C wurde 3 5td bei 30—40°C nachgerührt. Umkristallisation aus Nitromeihan.
Ausbeute: 53% Fp. = 144-6°C
berechnet: C 53,2 H 4,5 N 15,6
gefunden: C 51,2 H 4,5 N 15,3
IR-Banden bei 3245, 3120, 1740, 1622, 1560, 1257 und 1240 cm '.
NMR-Signalebeir = 2,25(1 H), 2,6(1 H), 3,35(1 H), 6,0 (2 H) und 6,4 ppm (2 H).
Beispiel
A) D-u-IP-n-Butyryl-imidazolidin^-on-l-yli-earbonylaminol-benzylpenicillin-Natrium O
CH3
CH3
(R) CH3-CH2 — CH2—CO — N N — CONH —CH-CONH
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 6,0 Gew.-Tln. 3-n-Butyrylimidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid und 11,3 Gew.-Tln. Ampicillin hergestellt.
Ausbeute: 100%
0-Laciamgehalt: 93,5%
berechnet: C 50,5 H 53 N 12,2 S 5,6
gefunden: C 50,1 H 6,0 N 11,8 S 6,7
IR-Banden bei 3310, 3055, 1760, 1730, 1680, 1603, 1265 und 1230 cm-1.
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 11), 5,8 (1 H), 6,25 (4 H), 7,1 (2 H). 8,2 (2 H), 8,4 (3 H), &,5 (3 H) und 9,0 ppm (3 H).
B)3-n-Butyryl-imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid
COONa
Ausbeute: 65% Fp. = 1030C
berechnet: C 40,2, H 4,4, Cl 14,9, N 11,8,
gefunden: C 40,2, H 4,8, Cl 14,7, N 11,7.
IR-Banden bei 3060,1792,1722,1686und 1220 cm-'.
NMR-Signale bei τ = 6,0 (4 H), 7,1 (2 H), 8,4 (2 H) und 9,0 ppm (3 H).
C) N-n-Butyryl-imidazolidon-2
CH3CH2CH2CON
NH
CH3-CH2-CH2-CON Ν —COCl
Dieses Carbaminsäurechlorid wurde in der im Beispiel 1 b beschriebenen Weise aus 10,0 Gew.-Tln N-n-Butyryl-imidazolidon-2, 11,4 Gew.-Tln. Trimethylchlorsilan und 7,0 Gew.-Tln. Phosgen hergestellt. Zweimal aus Aceton/Pentan umkristallisiert.
Diese Substanz wurde in der im Beispiel 12 C
beschriebenen Weise aus Imidazolidon-2 und n-Butyrylchlorid hergestellt Statt bei 10° C wurde 1 Std. bei Raumtemperatur und 1 Std. bei 50° C nachgerührt.
Zweimal Umkristallisieren aus Methanol.
Ausbeute: 36% Fp. = 96°C
berechnet: C 533, H 7,7, N 18,0,
gefunden: C 53,5, H 7,6, N 18,3.
IR-Banden bei 3200,3120,1740,1662 und 1262 cm1.
NMR-Signale bei τ = 6,15 (2 H), 6,5 (2 H), 7,2 (2 H), 8,4 (2H)und9,lppm(3H).
Beispiel 15 A) D-a-[(2-Methylsulfonylamino-imidazolin(2)-l-yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin-Natrium
CH3-SO2-NH
N—CO—NH-CH — CONH (R)
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 1 A beschriebenen Weise aus 43 Gew.-Tln. l-Chlorcarbonyl-3-methyisulfonyl-amino-4^-dfliydroimidazoI und 9 Gew.-Tln. ΑιηρϊαΠϊη hergestellt
Ausbeute: 38%
j3-Lactamgehalt: 96%
IR- Banden bei 3060,1764,1670,1605 und 1130 cm
NMR-Signale bei τ = 2,3-2,9 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 5,9-6,5 (4 H), 6,95 (3 H), 8,4 (3 H) und 8,5 ppm (3 H).
B) l-Chlorcarbonyl^-methylstilfonylamino^.S-dihydroimidazol CHj — SO, —NH
N N-C
8,2 Gew.-Tle. 2-(N-Methylsulfonyl-imino)-imidazolin r> erhaltene Rohprodukt ergab bei der Umsetzung mit wurden mit 8,0 Gew.-Tln. Phosgen in wasserfreiem Ampicillin das Penicillin mit der erwarteten Struktur. Dioxan bei 60—70"C zur Umsetzung gebracht. Das
Beispiel 16 D-HO-Fomiyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonyl-aminol-benzylpenicillin-Natrium
CO
/S v CH,
(R)
C-N
N —CO —NH-CH-CO —NH
CH,
D-a-Aminobenzylpericillin (5,7 Gew.-Tle.) wurde in 80%igem wäßrigen Tetrahydrofuran (60 Vol.-Tle.) suspendiert und dann tropfenweise unter Rühren bei 20° C mit soviel Triethylamin versetzt, daß eben eine klare Lösung entstand und der pH-Wert der Mischung sich zwischen 7,5 und 8,2 (Glaselektrode) befand. Dann wurde auf 0cC abgekühlt und die Lösung von 3-Formyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid (2.2 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (20 Vol.-Tle.) zugetropft. Dabei wurde durch entsprechende Zugabe von Triethylamin der pH der Mischung bei 7,5 bis 8,0 gehalten. Es wurde 30 Minuten bei 0°C nachgerührt Dann war keine Zugabe von Triethylamin zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes von 7,5 bis 8,0 mehr erforderlich. Nach Zugabe von Wasser (60 Vol.-Tle.) wurde der pH mit verdünnter Salzsäure auf 6,5 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Die verbleibende wäßrige Lösung wurde einmal mit Äther ausgeschüttelt (der ätherische Extrakt wurde verworfen), anschließend mit einer 1 :1-Mischung (Vol.: Vol.) von Äther und Essigsäureäthylester überschichtet und unter Rühren und Eisküh'ung ac- pH mittels verdünnter Salzsäure auf 1—2 eingestellt Die organische Phase wurde dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat bei 00C etwa eine Stunde getrocknet und nach Filtration mit etwa dem halben Volumen Äther verdünnt Durch Zugabe einer etwa 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthyIhexanoat in methanoThaltigem Äther wurde dann das Natrinmsa!z gefällt Die Fällung war zunächst ölig, konnte aber nach Abdekantieren der überstehenden Lösung und Verreiben mit Äther in einen amorphen festen Körper übergeführt werden.
Ausbeute: 05 Gew.-Tle. (Rohprodukt)
0-Lactamgehalt: 77%
COONa
Die Substanz enthält nach dem NMR-Spektrum pro Mol 3,5 Mol H2O und 0,3 Mol Natrium-2-äthylhexanoat. i) Dieses wurde bei den berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt:
berechnet: C 45,1, H 5,4, N IU, S 5,1,
gefunden: C 45,2, H 5,3, N 11,0. S 5,3.
4(i NMR-Signale bei r = 1,0 (1 H), 2,4-2,8 (5 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8(1 H), 6,1-6,3 (4 H) und 8,3-8.5 ppm (6 H).
Das bei der Herstellung dieses Penicillins verwendete 3-Formyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid wurde auf folgendem Wege erhalten:
N-Formyl-imidazolidin-2-on
CO
C-N
NH
60
65 Imidazolidon-2-on (8,6 Gew.-Tle.) wurde in Tetrahydrofuran (100 VoL-TIe.) suspendiert, unter Rühren bei Raumtemperatur Ameisensäure-essigsäure-anhydrid (10 Gew.-Tle.) zugegeben und anschließend nach 3Ά Stunden bei der gleichen Temperatur gerührt Der vorhandene Niederschlag wurde abgesaugt mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet
Ausbeute: 6,4 Gew.-Tle.
Schmelzpunkt: 156—158CC
berechnet: C 42,1 H 53 N 24,6
gefunden: C 42^ H 5,4 N 25,3
NMR-Signale bei τ = 1,2(1 H) und 5,9 bis 6,5 ppm(4 H).
S-Formyl-imidazolidin-'-on-1-carbonylchlorid
O CO O
C-N
N-
C!
Die Mischung von N-Formyl-imidazolidin-2-on (6.0 Gew.-Tle.) Benzol (40 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (11,8 Vol.-Tle.) wurde unter Rückfluß gekocht und dabei die Lösung von Trimethylchlorsilan (8,5 Gew.-Tle.) in Benzol (20 Vol.-Tle.) zugetropft. Anschließend wurde noch 5 Std. weiter gekocht, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, der vorhandene Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten benzolischen Lösungen schieden beim Stehen über Nacht weitere Mengen Niederschlag aus, die abgesaugt wurden. Zum Filtrat wurde dann eine Lösung von Phosgen (15,6 Gew.-Tle.) in Dirchlormethan (30 Vol.-Tle.) hinzugetropft und die Mischung anschließend über Nacht im Eisschrank stehengelassen. Dann wurde die Mischung im Rotationsverdampfer völlig zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, eine nicht fest durchkristallisierte Masse, wurde so für die Umsetzung mit Ampicillin verwendet.
Beispiel
D-fl-[(3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbony la m ino]-benzy I penicillin-Natrium CO
(CHj)3C-CO-N
N —CO —NH-CH- CO-NH
CH3
CH3
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise aus Ampicillin (9,8 Gew.-Tle.) und 3-Pivaloyl-imidazolin-2-on-1-carbonylchlorid (4,9 Gew.-Tle.) hergestellt.
Ausbeute: 8.6 Gew.-Tle.
j3-Lactamgehalt:97,8%
berechnet: C 50,3, H 5,6, N 12,2, S 5,6,
gefunden: C 50.6. H 5,9, N 11.6, S 5,6.
NMR-Signale bei r = 2,4-2,8 (5 H), 4,3-4.7 (3 H), 5,8 (1 H), 6,0-6.4 (4 H) und 8,3-8,9 ppm (15 H).
N-Pivaloyl-imidazolidin-2-on
CO
30
35
(CH3I3=C-CO-N
N-H
Zu der auf 0°C abgekühlten Suspension von imidazolidin-2-on (17,2 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (200 Vol.-Tle.) wurde im Laufe einer Stunde bei gleicher Temperatur Pivaloylchlorid (24,2 Gew.-Tle.) zugetropft. Die Mischung wurde dann noch 3 Stunden bei 00C gerührt, anschließend Triäthylamin (27,8 Vol.-Tle.) zugetropft, wobei mit Eiswasser gekühlt wurde und COONa
dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, das Filtrat mit Hilfe eines Rotationsverdampfers im Vakuum völlig eingeengt und der Rückstand noch 1 Std. im Vakuum in einem Bad von 600C erwärmt. Das ölige Produkt (Rohausbeute: 32,8 Gew.-Tle.) wurde so weiterverarbeitet. Bei einem Versuch, die Substanz im Vakuum zu destillieren, trat starke Zersetzung ein.
3-Pivaloyl-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
Zur siedenden Mischung von N-Pivaloyl-imidazolidin-2-on (17,5 Gew.-Tle.). Benzol (100 Vol.-Tle.) und Triäthylamin (23 Vol.-Tle.) wurde die Lösung von Trimethylchlorsilan (16,65 Gew.-Tle.) in Benzol (15 Vol.-Tle.) im Laufe von einer Stunde zugetropft, anschließend noch 6 Std. weitergekocht und dann das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von Phosgen (13 Gew.-Tle.) in Benzol (20 Vol.-Tle.) vereinigt und die Mischung dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum völlig eingedampft und der ölige Rückstand im Exsiccator über NaOH getrocknet. Rohausbeute 22,2 Gew.-Tle. Das Produkt wurde in dieser Form mit Ampicillin umgesetzt.
Beispiel 18 D-fl-[(3-Cyclohexyloxycarbonyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-carbonyl-amino]-benzylpenicillin-Natrium
CO
O —CO —N
N —NH-CH-CO —NH — N-
CH3
Vh3
-COC)Na
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 16 beschriebenen Weise aus Ampicillin (6,6 Gew.-Tle.) und 3-Cyclohexyloxycarbony!-imidazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid (4,0 Gew.-Tle.) hergestellt.
T30 247/50
Ausbeute: 1,6 Gew.-Tle.
jJ-Lactamgehalt: 63,7%
berechnet: C 483, H 5,8, N 10,5, S 4,8,
gefunden: C 47,5, H 7,0, N 10,5, S 5,1.
NMR-Signale bei τ = 2,5--2,7 (5 H), 43-4,7 (3 H), 5,8 (1 H),6,0-63(5 H)und8,1-9,2 ppm(16 H).
3-Cyclohexyloxycarbonyl-im:dazolidin-2-on-1 -carbonylchlorid
O —CO —N
N-C
Cl
Zur Mischung von Imidazolidin-2-on-l-carbonylchlorid (7,4 Gew.-Tle.), Tetrahydrofuran (50 Vol.-Tle.) und Cyclohexanol (5,5 Gew.-Tle.) wurde unter Rühren und Kühlung mit Eis Triethylamin (5,8 Gew.-Tle.) hinzugetropft, anschließend über Nacht bei Raumtemperatur langsam gerührt, anschließend noch 1 Stunde unter Rückfluß gekocht und heiß vom Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt Das Filtrat wurde im Vakuum total eingedampft der Rückstand mit Cyclohexan angerieben, das feste Produkt abgesaugt und 3 Tage im Exsiccator getrocknet Ausbeute: 5,0 Gew.-Tle. Diese Substanz (5,0 Gew.-Tle.) wurde dann in Tetrahydrofuran suspendiert Triethylamin (5,2 VoL-TIe.) zugegeben, die Mhchung unter Rückfluß gekocht und dabei die Lösung von Trimethylchlorsilan (3,8 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (10 Vol.-Tle.) zugetropft Anschließend wurde über
ίο Nacht unter Rückfluß gekocht und dann heiß vom Ungelösten abgesaugt Zum Filtrat gab man bei Raumtemperatur die Lösung von Phosgen (2,6 Gew.-Tle.) in Tetrahydrofuran (10 Vol.-Tle.) langsam hinzu und ließ die Mischung 24 Std. bei Raumtemperatur gut verschlossen stehen. Dann wurde ein vorhandener Niederschlag (größtenteils Triäthylaminhydrochlorid) abgesaugt und das Filtrat im Vakuum völlig eingedampft Der kristalline Rückstand wurde im Exsiccator getrocknet. Die Substanz hat im Carbonylbereich des IR-Spektrums (Nujol) eine breite Absorption zwischen 1680 und 1820cm-'. Sie wurde in dieser Form mit Ampicillin umgesetzt.
Beispiel 19
D-aKS-Aethansulfonyl-imidazolidin^-on-l-yO-carbonylaminoJ-benzylpenicillin-Natrium
CO
/Sx CH3
C2H5-SO2-N
N —CO —NH-CH-CO —NH
COONa
Dieses Penicillin wurde in der im Beispiel 16 Das Penicillin enthält etwa 3,3% Natrium-2-äthylhexabeschriebenen Weise aus Ampicillin (9,4 Gew.-Tle.) und 4o noat und 6,7% Wasser. Dieses wurde bei den 3-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on-l -carbonylchlorid berechneten Werten der Analysendaten berücksichtigt. (5,0 Gew.-Tle.) hergestellt.
berechnet: C 43,2, H 5,1, N 11,0, S 10,0,
gefunden: C 433, H 5,8, N 10,8, S 9,9.
Ausbeute: 5,7 Gew.-Tle.
0-Lactaimgehalt: 89,1 %.
45
3-Aethansulfonyl-imidazoiidin-2-on-l -carbonyl- chlorid
C2H5-SO2-N
N-Aethansulfonyl-imidazolidin-2-on
Die Mischung von Imidazolidin-2-on (21,5 Gew.-Tle.) und Aethansulfonsäurechlorid (32,5 Gew.-Tle.) wurde 4 Std. in einem Bad 150° bis 180° erwärmt. Dann war die HCI-Entwicklung weitgehend beendet. Das Reaktionsprodukt wurde dann auf dem Wasserbad nacheinander je zweimal mit Benzol, Aceton und Essigsäureäthylester ausgekocht und die Extrakte abgegossen. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum völlig eingedampft und der Rückstand einmal aus Essigsäureäthylester und einmal aus Aceton (hier unter Zusatz von Kohlepulver) umkristallisiert. Ausbeute 8,1 Gew.-Tle. Schmelzpunkt: Das N-Aethansulfonyl-imidazolidiii-2-on wurde dann in Dichlormethan suspendiert, bei 0°C ein großer Überschuß Phosgen eingeleitet, etwas Pyridin zugegeben und die Mischung über Nacht stehengelassen. Dann bo wurde der Überschuß durch Einleiten von trockener Luft weitgehend entfernt und das Produkt in Dichlormethan aufgeschlämmt und abgesaugt.
Schmelzpunkt: 174°C.
h-, berechnet: C 30,0, H 3,8, Cl 14,8, N 11.6,
S 13,3,
gefunden: C 30,1, H 3,8, Cl 14,7, N 11,8,
S 13,3.

Claims (3)

  1. Patentansprüche: I. Acylureidopenicilline der allgemeinen Formel I
    S CH3
    A —C—NH-CH-CO —NH-CH-CH C-CH3
    O B C N CH
    O COOH
    in der
    A R1-X-N N,—
    2 oder 3
    CH3-SO2-NH-C
    CH2
    CH2
    Ν —CO —N Ν —
    N — CO — N Ν —
    Il
    X Ν—C—N—
    CU, CII2 CH3
    \ /
    CH2
    20
    30
    50
    O O
    X —S— oder —C —
    Il ο
    R1 Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 10 C-Atomen, CyclopropyKHzN—, R —NH-,
    Ν —
    Phenyl-NH—,Alkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen, Phenoxy,
    R2
    R2
    R2
    R2
    N N
    R2 Wasserstoff oder Brom
    G Wasserstoff oder Methyl
    B Ri
    oder
    R3 Wasserstoff, Halogen, R,
    HO, R —CO-O— und
    i — Cs-Alkyl bedeuten
    wobei für den Fall, daß Ri für Wasserstoff, Alkoxy mit bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit bis zu 7 C-Atomen oder Phenoxy steht, X nicht gleichzeitig
    —SO2— sein kann; sowie deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, wobei die Verbindungen bezüglich des Chiralitätszentrums C* in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können.
  2. 2. D-«-[(3-Methylsulfonyl-imidazolidin-2-on-l -yl)-carbonylamino]-benzylpenicillin.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß den Ansprüchen Ibis 2.
DE2152967A 1971-10-23 1971-10-23 Acylureidopenicilline Expired DE2152967C3 (de)

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DD72166352A DD106044B3 (de) 1971-10-23 1972-10-19 Verfahren zur herstellung neuer penicilline
CS727048A CS188883B2 (en) 1971-10-23 1972-10-19 Method of producing novel derivatives of penicillin
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BG21665A BG21609A3 (de) 1971-10-23 1972-10-19
NLAANVRAGE7214254,A NL175419C (nl) 1971-10-23 1972-10-20 Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
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