FI56839C - Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penicillinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penicillinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI56839C
FI56839C FI2897/72A FI289772A FI56839C FI 56839 C FI56839 C FI 56839C FI 2897/72 A FI2897/72 A FI 2897/72A FI 289772 A FI289772 A FI 289772A FI 56839 C FI56839 C FI 56839C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
parts
weight
yield
oxo
peaks
Prior art date
Application number
FI2897/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI56839B (fi
Inventor
Hans-Bodo Koenig
Wilfried Schroeck
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Application granted granted Critical
Publication of FI56839B publication Critical patent/FI56839B/fi
Publication of FI56839C publication Critical patent/FI56839C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/06—Anabolic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage

Description

ΓβΊ kuulutusjulkaisu ΓΛβ^α flSg lBJ UTLÄOGNINCSSKRIFT 56839 C (45) Patentti pyönnetty 10 Q4 1930 ' ' ^ (51) Kv.tk.vint.ci.* C 07 D 4-99/64 SUOMI —FINLAND (21) Pttvnttibtk'mn-HfntMnAknini 2897/72 (22) HtkamllpOvt — An«6knlnpdt| 19.10.72 ^ ^ (23) Alkuptlvt—Glttigh«t*d»g 19*10.72 * (41) Tullut lulktMkal — Bttvtt offMtUg 2k. OU .73
Patentti- ja rekisterihallitus ^ Nlhttvlk»lptn«» 1. kuaUuik»*»
Patent· ocfl ragltteratyralten Alaskan utlagd och udjkrHIw publlcurad 31*12*79 (32)(33)(31) Pyydetty «cuoiktus—Begird prtoritet 23* 10.71
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2152967.9 (71) Bayer Aktiengesellschaft;, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Qtyskland(DE) (72) Hans-Bodo König, Wuppertal-Elberfeld, Wilfried Schröck, Wuppertal-Elberfeld,. Karl Georg Metzger, Wuppertal-Elberfeld, Saksan Liittotasa-välta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (71*) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien bakteerinvastaisina aineina käytettävien penisilliini-johdannaisten valmi st ami seksi - Förfarande för framställning av nya anti-bakterie,lla penicillinderivat
Keksinnön kohteena on menetelmä bakteerinvastaisina aineina käytettävien penisilliinijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava
* S CH
A-C0-NH-CH-C0NH—I-S T
; Π p
o^>-N ^C00H
jossa A on 0 I! B-x-rSr- *
V
56839 jossa R merkitsee vetyä, kun X = CO, 1-1» hiiliatomia sisältävää alkyyliä, 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliä, 1-1» hiiliatomia sisältävää alkoksia, kun X = CO, sykloheksyylioksia, kun X = CO, fenyyliä, fenoksia, kun X = CO, aminoa, mono- tai dialkyyliaminoa, jossa alkyyliryhmää kohti on 1-1» hiiliatomia, fenyyli-aminoa, tetra- tai pentametyleeni-iminoa, etoksikarbonyyliaminoa, metyylisulfonyy-liaminoa, mahdollisesti halogeeniatomilla substituoitua furyyliä, tienyyliä, iso-tiatsolyyliä, isoksatsolyyliä tai pyridyyliä, X on CO tai SOg, Q1 on mahdollisesti metyylillä substituoitu ryhmä -(CH2)2- tai -(CHg)^-, ja B on fenyyli, hydroksi-fenyyli tai sykloheksa-1,l»-dien-1-yyli, jotka penisilliinijohdannaiset kiraliteet-tikeskuksen C* johdosta voivat olla R- tai S-konfiguraatioina ja niistä johtuvien diastereomeerien seoksina, tai näiden yhdisteiden suolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava T-NH-CH-CO-NH-j-S S "X. CH3 COOT1 jossa B merkitsee samaa'kuin edellä, ja T ja T1 merkitsevät kumpikin erikseen vetyatomia tai ryhmää, jolla on kaava
A
-Si—R?
V
U 5 . 6 . .. .......
jossa R , R ja R merkitsevät kukin erikseen 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava
A-CO-W III
jossa V on halogeeni, ja A merkitsee samaa kuin edellä, liuottimessa ja mahdollisesti emäksen läsnäollessa lämpötila-alueella -50°C-50°C, minkä jälkeen saatu yhdiste mahdollisesti muutetaan suolakseen.
Uudet synteettiset yhdisteet ovat arvokkaita siipikarjan ja imettäväisten sekä ihmisten lääkeaineita hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien ja erityisesti suolibakteerien ja pseudomonas-bakteerien aiheuttamia infektiosairauksia. Niitä voidaan käyttää sekä suun kautta annettavina että paren-teraalisina annosteina.
3 06833
Bakteereja tuhoavat aineet kuten ampisilliini (US-patenttijulkaisu 2 9Ö5 6^8) ovat osoittautuneet hyvin tehokkaiksi hoidettaessa gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien aiheuttamia infektioita. Ne eivät kuitenkaan pysty ehkäisemään infektioita, joita aiheuttavat esim. Klebsiella-Aerobacter-ryhmän bakteerit tai indolipositiiviset Proteus-kannat.
Karbenisilliini (US-patenttijulkaisut 3 1^*2 673 ja 3 282 926) tehoaa ihmisillä Klebsiella-Aerobacter-ryhmän bakteerien aiheuttamiin infektioihin vain, - jos sitä annetaan jatkuvasti suurina annosteina, jollaisia voidaan antaa vain ruiskeen muodossa.
US-patenttijulkaisussa no. 3 1+83 188 ja DE-hakemusjulkaisussa 1 959 920 on esitetty 6-(o<-biureido)-asetamido-penisillaanihappoja, mutta missään näissä patenteissa selostetuissa 6-(«(-biureido)-asetamido-penisillaanihapoissa ei ole biureido-tähteen 5-asemassa olevassa typpiatomissa asyylitähdettä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat edullisesti myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä karboksyyliryhmän suoloja kuten natrium-, kalium-, magnesium-, kalsium-, aluminium- ja ammoniumsuoloja, ja myrkyttömiä substituoituja ammoniumsuoloja, amiinien kuten di- ja tri-pienalkyyliamiinien, prokaiinin, di-bentsyyliamiinin, Ν,Ν'-dibentsyylietyleenidiamiinin, N-bentsyyli-f^-fenyylietyyli-amiinin, N-metyyli- ja N-etyylimorfoliinin, 1-efenamiinin, dehydroabietyyliamii-nin, Ν,Ν'-bis-dehydroabietyylietyleenidiamiinin, N-pienalkyylipiperidiinin ja muiden amiinien suoloja. Jos synteesissä käytetään lähtöaineina yleisen kaavan II mukaisia silyloituja yhdisteitä ja näiden annetaan reagoida kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa, reaktio on suoritettava vettä ja hydroksyyliryhmiä sisältämättömissä liuottimissa, esim. metyleenikloridissa, kloroformissa, bentseenissä, tetrahydrofuraanissa, asetonissa tai dimetyyliformamidissa. Tällöin ei ole välttämätöntä lisätä emäksiä, mutta eräissä tapauksissa tuotteiden saaliita ja puhtautta voidaan kuitenkin niitä lisäämällä parantaa. Päinvastainenkin vaikutus voi kuitenkin myös olla mahdollinen. Mahdollisesti lisättävien emästen on oltava joko tertiäärisiä amiineja, kuten pyridiiniä tai trietyyliamiinia tai eteerisen esteen ansiosta vaikeasti asyloituvia sekundäärisiä amiineja, kuten disykloheksyy-liamiinia. Käyttökelpoisten emästen lukumäärä tämä tuskin sanottavasti rajoittaa.
Kuten useimpien kemiallisten reaktioiden yhteydessä näidenkin reaktioiden yhteydessä voidaan käyttää esimerkeissä ilmoitettuja lämpötiloja korkeampia tai matalampia lämpötiloja. Jos kuitenkin käytetään huomattavasti niissä ilmoitettuja arvoja suurempia arvoja, tapahtuu yhä enenevässä määrässä sivureaktioita, jotka pienentävät saantoa tai vaikuttavat epäedullisesti tuotteiden puhtauteen. Toisaalta reaktiolämpötilojen ylenmääräinen alentaminen alentaa reaktionopeutta niin voimakkaasti, että saanto voi alentua. Tästä johtuen suositeltavat lämpötilat ovat välillä -20 - +50°C, noin 0 - +20°C:n lämpötilan ollessa erityisen edullinen.
11 56833
Reaktio-osapuolten voidaan antaa reagoida keskenään ekvivalentein mooli-määrin. Voi kuitenkin olla tarkoituksenmukaista käyttää toista reaktio-osapuolta ylimäärin, jotta voitaisiin helpottaa halutun penisilliinin puhdistusta tai valmistamista puhtaana ja lisätä saantoa.
Reaktiossa käytetyn emäksen määrä riippuu halutun pH-arvon säilyttämiseen tarvittavasta määrästä. Milloin pH-mittausta ja säätöä ei tapahdu tai laimennan ei sisällä niin suurta määrää vettä, että sen mittaaminen olisi mahdollista, emästä lisätään edullisesti 2 mooliekvivalenttia. Reaktioerien jatkokäsittely tapahtuu penisilliinien valmistuksessa yleisesti käytettyjen tunnettujen menetelmien mukaisesti.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettävä kaavan II mukainen yhdiste voi konfiguraationsa suhteen, sivuketjussa olevan asymmetriakeskuk-sen (: C+) takia, esiintyä D- = R-muodossa tai L-=S-muodossa. Niitä on selostettu DE-patenttijulkaisussa n:o 1 156 078, US-patenttijulkaisuissa n:o 3 3*+2 677, 3 157 61+0, 2 985 61+8, 3 1*+0 282, ZA-patenttijulkaisussa n:o 68/P290 sekä (vedetön muoto) US-patenttijulkaisusea n:o 3 1*+*+ 1+1+5. Kaikki yleiskaavaa II vastaavien yhdisteiden kidemuodot ja konfiguraatiot soveltuvat käytettäviksi lähtöaineina keksinnön mukaisessa reaktiossa. Yleisen kaavan II mukaisessa yhdisteessä 6-amino-penisillaanihappo-ytimen asymmetriakeskusten konfiguraation on oltava identtinen 6-aminopenisillaanihapon, jota on saatu esim. penisilliini-G:stä käymisprosessin avulla, vastaavien asymmetriakeskusten kanssa.
Lähtöaineina käytettyjen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistusta on selostettu NL-patenttijulkaisussa n:o 68/18057· Tässä keksinnössä lähtöaineena käytetty kaavan III mukaisen yhdisteen valmistusta on selostettu tarkemmin esimerkeissä.
Uusien penisilliinien tehokkuutta kemoterapeuttisina aineina tutkittiin in vivo- ja in vitro-kokein. Seuraavissa taulukoissa in vitro-estoarvot (MHK = . x.
mmimiestovakevyys on ilmoitettu yksikköinä E/ml ) elatusliuosta. Määritys tapahtui nestemäisessä väliaineessa putkilo-sarjalaiminnuskokeena, jolloin lukeminen tapahtui 2*+-tuntisen 37°C:ssa suoritetun inkubaation jälkeen. MHK-arvo määräytyy laimennussarjan samentumasta vapaan putkilon perusteella. Kasvuaineena käytettiin ainetta, jonka koostumus oli seuraava:
Lab Lemco (0X0ID) 10 g
Pepton (DIFCO) 10 g
NaCl 3 g D(+) Dextrose (MERCK) 10 g
Puskuri, pH 7»** 1 000 ml x) 8 * 1 penisilliini-moolin arvo on tunnetusti 5,951*+ x 10 E.
5 66839 Tässä penisilliineille ilmoitetut numerot vastaavat esimerkkien numeroita, joissa on selostettu kunkin penisilliinin valmistusta.
Vaikutusspektri käsittää sekä gram-negatiiviset että myös gram-positiivi-set bakteerit. Keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien erikoisena etuna on se, että ne tehoavat sekä in vitro että myös eläinkokeissa Klebsiella-Aerobacter-ryhmän ampisilliini- ja karbenisilliini-resistentteihin bakteereihin, ampisilliini- ja karbenisilliini-resistentteihin indoli-positiivisiin Proteus-ja Providencia-bakteereihin, ampisilliini- ja karbenisilliini-resistentteihin Escherichia coli-kantoihin ja ampisilliini- ja karbenisilliini-resistentteihin Pseudomonas aeruginosa- ja Serratia marcescens-bakteereihin.
Tappamiseen tarvittaviin konsentraatioihin päästään annon tapahtuessa parenteraalisesti. Eläimillä suoritetuissa kokeissa saadut tulokset eräiden keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien osalta on koottu taulukkoon 3.
Yleisesti erinomainen vaikutus saavutetaan sekä kerralla että useampana eränä tapahtuneen annon jälkeen. Uudet penisilliinit ovat stabiileja mahahappoihin nähden. Eräät uusista penisilliineistä ovat erittäin hyvin siedettävissä, mistä erityisen selvänä osoituksena on suuri annos, jonka hiiri hännän laskimosuoneen annettaessa komplikaatioitta sietää (taulukko k).
Taulukosta 1 ilmenee joukko penisilliini n:o l+:n (katso esimerkkiä Ua) minimiestokonsentraatioita, karbenisilliinin vastaaviin arvoihin verrattuna.
6 56839
Taulukko 1:
Minimiestokonsentraatiot E/ml Ρβηίβίΐΐΐίήί Earbeni- _____- Nr. 4
Bakteerilaji
Pseudomonas Bonn 16 - 32 200 aeruginosa Walter 8 100 * F 41 25 100 E 27 500 12,5 100 V 10 818 25 100 V 10 797 12,5 50 V 10 887 12,5 100 V 10 900 12,5 50 A 12,5 25
«ΗΜΜΜΜΜΜΗ··· OTMNMaMMMMtMII
Klebsiella- 60 <0,8 100
Aerobacter 62 1,6 100 63 4- 16 400 69 1,6 >400 70 3 400 1852 >400 >400 K 10 4- ?6 >400 1871 6 400 75 6 > 400 aerogenes 418 3 400
Escherichia 14 <1 1,6 coll A 261 32 - 64 400 C 165 1-4 1?,5 183/58 1-4 12,5 B <0,8 B 94 <0,8 1,6 55 B 5 <0,8 ----- _ - _ *- — --------J--- • - 7
Jatl“*: G6839
Minimiestokonsentraa-tiot E/ml ' I*
Penisilliini Karbeni- - Nr. 4 silliini
Bakteerilaji
Escherichia T 7 )400 )400 coll T 20/2 >400 >400 1465 )400 >400 26/6 <0,8 3 N 1,6 6 5 32 400
Serratla 2 1,6 12,5 marcescens 3 12,5 400 4 1,6 12,5 6 1,6 12,5 7 1,6 100 9 <0,8 6 13 <0,8 6 K <0,8 6
Provldencla 930 <0,8 6 933 12,5 3 945 < 0,8 3
Bacillus Proteus rettgerl Sp. 0,8 1,6 * 1 050 ►400 )400 824 )400 > 400 mlrabills Sp. 1,6 1,6 G. <0,4 1,6 605 3 400 1 235 1,6 3 morganll Sp. 3 3 932 6 6 1 102 200 >800 vulgaris 1 017 1,6 3 _ 3 400_ 6_ SO 1 8 56839
Jatkoa f
Minimiestokonsentraatio E/ml
Penisilliiai Karbeniaillii-Nr. 4 ni
Bakteerilaji
Haemophilus 2 689 0,25 1»6
Influenzae.> 2 718 0,1 0,8 2 786 0,06 1,6 2 788 0,5 <0,4 2 684 0,1 --
Strepto- 8 709 12,5 200 coccus 8 711 3 50 faecalls 8 698 1,6 100
Staphvlo- BRL 1 756 200 200 coccus 133 1 1 aureus P 209 <0,8 <0;8 SG 511 <0,8 <0,8
Taulukosta 2 ilmenevät eräiden tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien minimi-estokonsentraatiot (MHK-arvot) yksikköinä E/ml eri bak-teerilajeja vastaan.
9 56839 --r—s-------- · .....— ... — . .... ,. I ...........
O O
α> σ\
Vi E'en σ\ cm . m
-P n O <r ItMCMvOCOOOCOvOCMvOCM
p, C\J !A y) Φ m in rH CM CM CM rH ΙΟ Η ΚΛ Φ U (—I rH rH i—1
U V
4-> Eh
¢/) C
• m u m co ω rt ΟΟ-Ο-γΗΗΗγΗ-ϊ-^-^γΗΗγΗΗ
__ ^ VX_ V S/ ----- V V. NX
• W ~ --—----- Λ VO ---—— λ vo oovomvo-^cocovovo-tfvoeoco
ca inootncMinvocMCMinmvoinCMCM
P 0- <r OJ CNJ I CM H H (M (\) CM rH rH
CQ H xv ij· xv Λ xv VO _______ ~ m ιο
rt m » H
rH VO in M VO I lON-JNCOffl-iOJOOvf H CM .Η Η -ί rH m m 0> __
•H
Oj p οοονονο(\ινο-ίω-4·α3^·^νί^·
O rH O in rH rH m rH
rH H I
« W -ί bO U p 0) m-p omvooocvicooocvjiMvovocvjvocv» ω -H m n h »nm m m m h m h m rt rt cm 3: Ö Ö CM * * * •S3 mOvomcvjtvivorjvfHiCMCvjvocvi «o cm m rH immHmvovommHm CM Λ vo
iH
. . vO
P bO CM
OPm VOrHOOvOCM-d’-i’-i CM vf CO 00 rHrH
p o cn mvo vom vx S? CM Θ rH — 1 1 I . I . .
·£ · · VO
I 'ptos OJ OH rH VOvOCDrH-a-VOVOCMCMCOVO-iHtvJ·
Σ P P O HrHmm rH
^ 04 > H
Λ----
00 VO
in - <r
m l-H V Vx VX V V
co
I—I
•H-- -——---1--— o n vo o vo « -4- H m rH Ι-ΐ-ΐ<Τ^·-ί·-ΐ-ΐ<|·-^·-ί
rH
rt o a----- o
pH OOVO<fVOVOvOvOvOVOvO-i 00 CO
pvo ootnvoinininntntninvocMfM
a-’CMvirHCM I CM CM CM CM CM CM CM HrH
IH CM XV XV XV XV Λ XV
o c m w ------
·· M
cm ω co
_ vi ·» V
o HOOrHrHrHvtrHHirHrHrHrHHrH
H VX V* VX VX VX VX V V· VX VX Sx vx
t I -H
rt I οι ή 4 H I a ,h Jh rccMmvtinvofvcoosoHCMmvr
α> ·Η rH rH rH rH rH
I PH »H______________ 10 56839 o
ON LTN
• f— Λ -μ o> OI 4 C\J W (\l VD to 4 oo vo
Pc · ΓΟ NO CO 00 t- CM H' O O O I-
Vi 0) O
μ (d IH m
CO Ch <J C\J
v ν^^ν'ν^ν^ν cd • w xt
Pc NO CO NO O OO -4 CM -4 .4 NO _4
Cd LTN CVJ LTN O (M VO CO NO NO IA NO
μ c— c- ai cm 1- oj CO T-
cd I
H CO -4 OO O O O -4 CO OO NO .4 ro to H NO NO O O O NO <- NO H.
<U 1- CVJ -4
•H
W I
X> O CM 00 O O O OJ CO -4 CVJ -4 CO OJ
θ’- ro o o O ro ro cm oo ä* - CM ^ -
•J P NO CM O O CM CM CM .4 CM CM cO
Kaj T-ro oooororoNororoim
p -μ cm H
£ 73 cd is
SP K H
8 R 0O CM OONONOCMCMCMCMNO cqo oo oO’-’-oooororoifN
PM PP CM CM CM
«0
P
o
0 CM CO -4 M) CO >- CM 4 o 0Ο CO
• oo cm v V
•H -μ ON *- v
•r-j o a) P (H PM •H P
« MO <U «H
4 ^ C~- NO -4 O OO NO 4 CM 4 *— 4 CO
Cd · r- 1— O «— PP μ O 4
O >-P PM
IA IA
* r> 00 -=tr*> 00100^^.404(0 tA VO V o<- V V VO ^
\ OJ
en co
IA
V
•H IA CO -4 NO CM OO 4 CM 4 *— CO CO
H NO ι- Ο τ-Ο
O
cd
•H
,P T- ΝΟΝΟ O O NO OO CM NO NO NO Ό
O NO LA LA O O IA CM *— LA LA IA LA
•H CM CM CM -4-4CMT-IACMCM0JCM
p /N A Λ ^N a 0) <i Λ
43 CO NO IA
o Λ rs Λ 3-2 v a .. Ή Π Ή ·Η • S Ö r1 •M ·Η .4 •p -H -ri H H «
Π IA NO H 4 t— cQONOpHOIOO
S "rj H H -HPHHHCMCMCMCM
o m w a> ·£ ·Η o
μ P · Oi L
cd o p g* g
•<~3 CM P «§ iS
56839
Taulukosta 1 ja 2 ilmenee uusien penisilliinien in vitro-vaikutuksen paremmuus kaupan olevien ampisilliinin ja karbenisilliinin vaikutukseen verrattuna.
Taulukko 3 ilmaisee tehoavat annokset (ED^-arvot) hiirillä, joihin on infektoitu vatsaontelon sisäisesti ilmoitettuja bakteereita. Siitä ilmenee keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien paremmuus karbenisilliiniin verrattuna eläinkokeessa, jossa on käytetty gram-negatiivisia bakteereita. Edelleen taulukosta 3 ilmenee myös niiden hyvä vaikutus gram-positiivisia bakteereita vastaan.
56839 12 •H ' χ
+> bO
B ^
S H
1 ·* a ä
:0-h OOOOOO O
SS oooooo o
.M f* OOOOOO lO
03 ····»· · m d QOtninom c\j
JS S
S S X X X X X X X
•rt ·Ρ
g g N H (M N <f <f CM
Il 8 8 8 % « o o o JS m CM O ITv o -h <r c\j H 3 /· 5 u § x x x
a O .H CM CM CM
a; -h o ,;___ tä m .h »338 8
g Λ S O O
X O n · · g 2 -H H O to
3 -H g Ό S
φ +» * X X
O
a > CM CM
Ö_____ «888888-38 ί 5 ^ooooooflo *P **"! » · · · · · »H ·
S aj "J OQOlT\OOHC\I
3" ^OOinC-tOOH
tn ^ njtOiTv H r—I *H
3 S ÖXXXXXX-HX
H ® O
•H G & N H M N <t 4 O CM
^ <u. k ^ 3 ö S ~ ^ * Λ -H--Γ-- a) h m h h a)
H -H +» H
·* .2 ro H cm H ' «d· ro .2ö vo H to co ro - o<u oo ο σ\ :* Pn h
M P< iH H
Mrtrt»»W)M ♦ ** ·2> S’ H H W) M p P fn
·. 3 ® H H H k 6 £ P
γο-p .Hrtorportrtrt πω « ·Η ·Η £ S rt CÖ · 2.2 ® w oi · · · · Λ Jäin ® ,Ο ,Ο +> +> S & ft 3 -h tJrtrtOO-dO rt
H S w ι-j rH Pi *0 M -P
g -g · « fed id ft ft ft ft w eh ?, , — --—:-
, V
13 56839
Taulukosta U ilmenee muutamien keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien erinomaisen siedettävyys.
Taulukko k:
Penisilliini DL^-arvo hiirille hännän laskimosuoneen ruiskutettaessa yksikköinä nro mg/kg 2 > 3,000 1» > 3,000
Taulukoissa 5, 6 ja 7 on joidenkin tunnettujen penisilliinien ja keksinnön mukaisesti valmistettujen penisilliinien minimiestökonäentraatiot eri mikro-organismien suhteen. Taulukossa 5 on tunnetuilla penisilliineillä ja keksinnön mukaisesti valmi stetuilla penisilliineillä seuraavat yleiset kaavat
CH
R-N-C0-NH-CH-C0-NH-]-3 i X I ^ch3 CI ^cooKa (tunnettu) f /CH3
R-N N-C0-NH-CH-C0-NH-T-f' S>N<C
Taulukossa 6 on penisilliineillä yleinen kaava S /CH3
R-C0-NH-CH-C0-NH-✓ ö\/ J
A J— A—
Γ M ^COOH
Taulukossa 7 on penisilliineillä yleinen kaava 0 C S CH_
a-ν' ^n-co-nh-ch-co-nh-S
v_y i I Γ0Η 3 B ^- N - o COONa \ 56839 11+ xi oo ·>
ft on I ill oo r- I I
cd ’— V
P CQ
U
• OJ
Ö P I III O CM LA VO
•3 H O 00 CM i- ra to -- ft S* o
(U
0)
ft O
o Ov O CVJ I I O (Ml I
o o oo O 00
+3 U -~ 0J
ft O <U EH C
£ ä
X
W cd oo O 00 O la O CM O VO
HVO LA LA CM O OOO r-
·> H CM CM
O 4)
•Η *H
-p to cdpo trv j-ι I o vo o vo nJa>i-CM o »- o --
^ H . . CM CM
LA P W W
a o <u
u CO bO
! m 3 -¾ *
d P to LA
EH (0 0 CM oo (u a> *> ·»
•H P t— VO p-ovo O VO O CO
g O'- LA O ' LA
•H U O -~ O ft -- s
CO CVJ
LTV **“ *- A Λ oo oo i-ooo o j-iA p
CO V/ LA O CM
t— · r·
CTN
CVJ LTV i“ ITS
Lf\ A Λ #* Λ vo vo j-c\jco o cm -sr t— r- lf\ 1- o
•H
fH
o o • 1- o .a-O O I I o vo
prq VO o vo O O O LTV
S! H ^ w
vo CM LA
LA 1- CO LA CM
A A A A A
_3- 1- 1-000 CM p- vo i—
>— Λ v ν’- V
— 0 I 0 n o p gp pii p 3 p p» a p a) p <u o 3 p 10 ^ o o p a) o g 3 '--o υ 3
I 3 IP I
05 8 w Λ * ~ 8
0UO0 E ^ 00 E °00 E
w w w w EU o o o 56839
Taulukko 6
Minimiestokonsentraatio, E/ml E.coli Prot. Psdm. Klebs.
R Ik A 261 C 165 183/38 morg. vulg. Walt. K 10 63 932 1017 .-.-C0-N- ll0 j) CH2-CH3 - >500 - - - 20-100 20-100 - 20-100 (tunnettu) O/C0\ y -CO-N^_Ji- - 128 - 1+ 16 - 8 ^ yp-CO-N- 1,6 1*00 6,2 1,6 6,2 50 100 100 cn3 (tunnettu) O^co^ -0-C0-N N- < 1 128 k <1 - U 32 8 8
W
CO
κ 's HN_^N- (tunnettu) 1,6 1*00 6,2 50 512 25 - 50 50 /«k CH3-S02~N_ n- ¢) 32-61* 1-1* 1-1* 1*-16 1-6 - 1*-16 1*-16 H_N-C0-N N- <1 256 1* 1* 32 1* - 32 16 2 w
0/c(K
-CO-Ιί N- <1 - 1* 1* 32 - 1* 8 \_y ^co (CH0) -C-CO-N XN- <.1 256 1* O 1* 1* 8 8
3 3 W
Q^Cav -so2-n_N- *1 - 41 <1 <1-8 41 - 1*-i6 l*-8 • 16 · P 56639
. ^ VO
+> Ο ΙΛ rH
Γ! O (M
W L-< < cd K\ O , _ · rHOiA CM -4" CO <3" <J-
rH H
O —___ •H - j O · JQ O .1
O rH O
ω <r oj <m ---------------- ΚΛ KV , baf- +J H IA "
O O CM VO VO CO VO VO VO
OT £ <H H H ι-l pH
3___j__ <D ---------- +-> · ° to
k U CV CV MO
. Otr o r- * __ G CT\ ίΓ\ H < CO rH CO 00
v OJ
---------,---------------pj_
CO
m
v O
k\ m vo * CO Ä <j- r^_ r~i rH rH Hf rH rH ·>
V My O CO
O " “------—------__
H
2 if\ A
r5 VO CM MO
L rH « - VO H -4 -4 <J· .4
O
H______________________ rH -
O
O
« rH
O _
CM O O CO
O O CM
< C H rH
„00000 o o oj
S
•H . O O ~ •H V U ::
•ri * O CM O
H Λ - O O K O
rl o o o o o O CM ϊ£ · O CM CM * ·.< i·: ^ I I :e n:
c ΓΛ 1 J O CO
* 0 S f^l 00 uT S ,Γ :(,u .
} ,Ο 17 56839 £ VO νθ . 3 ® 11* 1 1 A U Μ Η <r C4 ω
£ U OJ
W Ε-* < VO νο ’ <0 Μ O VD *7 *V ^
ι—j VO IA CO «H H CO CO
fH _ = 0 " :—:—;--- "So «M Ί 1 1 7
£ X <ί··ίΑ H. CO CO CM
wc- *? ·? · "♦·* CA CM <} <f r-) rr\
30 (M π O
W E H
O __________
O tj CM
. °,“n n i- <? « ^ ^ 2 £; , * w <* oo h cnj cnj <.-
B KN JA VO
<0
^ O S
2 H H CO CNJ
e V
· τ'' ---Γ - ' ' VO CO "T *T 'i
ri .; «M <* rH CM CM CM
O k/
O
Ή *__ . ----------- - .. . ____
rH
O
υ
CO VO VO
, 00 A A
W Γ+ . rH 00 CM
VJ I I I
oo o . <r co co
VO 00 CNJ
^ ~~ «H rH
f _____- - j ; -T— - — - ____— . . MMM»— . .
.0000 O O Ci i .
« -H W U A
o ω O O AI 00 — M -H CO O 7: O o CM Έ'
Id § η-0· <p CO O CM
"· b ΰ 8 pj, s «? S
rA *A fA V ,ο. '“O.
K k x- y> A ~
^ 0.0 L=y o x O
v.^ 18 £ vo vo VO VO 56839
O'. «H H rH rH
. Ill II
•p o ir, ω t\' ω ω co c . L) cm w ^ ·· < ,
VO VO
d ΙΛ O "t H 7 <t<j-
rH vo tn * J. I II
r-( OJ CO 00 C\J CM
0 “ -------—---v_______ ; 1 o % O M O *7 rH »Λ · X Nt ® vo vo vo
tOO- H H rH
-O oj CO . CO CO
M iiri
O
O ^ ---j------------
^ to VO vo VO VO VO
5- ^ rv C\J 7 I 7 rH H
toy . I <V J I I I O
f-O ΙΛ CO ίΛ ω CO CO 'Oy
-----____ ____ rH
r. u. |.'"i·»,· > ..... --- .
co ^ o .
ί-Λ L*V 7 <J· ΗΓ
q II II
rH CO CM OJ OJ
i o oj 'H f f_i vO HrjOJ »H /H eli f
O ν' V V* I
H ____ I i- rr -r-r---------r - -- ------ ---------- --- - _____ _______ . _______ i
rH ---I
O
O
w* ö 3 ΪΟ vo VO
~ 8 Ϊ d, d, ^ Ί1 < V- CO ΙΛ ΓΛ CO CD ! I _: . 00 O O O jO : i •i-l
C
n| *H O O
λ: -| O O O V ^ H 'ι/i fl <-> <-> V 1 8 ϊ_ r.\ J [.0° O» --}1 - , o t-> Δ j ^ · · 19 56839
O
2T* VO VO VO VO VO
rH rH H rH CO rH CO <}· ,σν I I I I I I l i 4^ υ ^ CO CO CO 00 <r CO o- ώ C O tvj
W H
< VO VO VO VO vö O IM U I ( i i I I li· rH VOm CM CM 00 00 CO CO CO ^ o “ ------------------
•H
S VO VO VO VO
9 ~ H H H rH
O H O i III
Ö Ui ^ 00 CO CO CO
... ............. ............______..“ __I_ 9 VO vo up- ? 7 ? w ® 00 ά
10 Li rS
n * — —^—---~---- n Λ VO VO VO VO I I O yo
S /7 rv rv rH rH I I CO O CO VO I
I I CM CM CM IA CM m CM , ^ in 00 0 ^ ^ HCMrHCMIO ¢0 _ | ; I i~~ ϊΐ S ''Ti' 'i i'- S. CWcgv ® « tvi
Jn r —‘ * 1 | -' I — « ' .............
VO CV! I 'T Ί ^ VO ri H Γ*, H CM CM CM rH _ j Ή ‘ __ . . -................
rH ' ................ .............
O
ϋ 'O VO VO
• + JO ^ - ITI
W ^ VO VO 7 VO 7 7 O "n : § s μ I § μ I g [ & l r^i ι^ι 0 ·0 ^ ό Ö ^
,Θϋυ ' > ϊ r V V
*» *--« _ _ » t I ,r •h ί
•h . CM
g -3 o c7 R (\j o R
Λ! ; J )' Cv/ 00 I I O CM r) ; 9 rt w /9 / JL CO CO /' -¾ · 'r< I—\ C\— r—\ CM CM OO r-/ f—ί ·« 0. D Ö © S, 5, 1 ti u? ,;-· tr: tr , χ I < 1 * '*> υ 20 56839 SC . vo *> ω vo vo vo VO 1 . .S' . * i 1 1 1' t 1 ι ! ^ oo 00 CO ω CO oo io ! C O CVI Ϊ w ε- : < i VD VO VO VO S -VO-
Ö KV O Ί ‘T ^ i" ^ H
3 VO co ώ ώ cm co cm ό 00 4> — --------- ...------ •H --- tn & o
O rH O
rH lT\ i*C ^ ......... ' ' 1 1,1 -— --, ^ .* ω
tCt"~ I
+>H in . Λ 30 (M » B r-c 33 __ ____ ^ <r ÖÖ <r <r--3—-——-- * O m VO rrv VO O VO VO VO . : , ~ pj ^ P< « 2 ά ^
£5 CA '-Λ ^ ^ ® ® ΚΛ tc\ H C\i j rH CNJ
____ i «
CO
iT* ^ vo vo vo vo vo O rH rH -d" <)· <J- f-ι __j _i ^ Λ II I III I I i
^ COCOCVJCVJCVJCVJ CO CO CO
s w -Ti- H * r* H CM rH cm rH H rvl 0 ° ^ νχ •H____________ r-t ----
O
o VO VO .0 Ά irv 5ς • . w w 4 4 <t <r “j
W <H I I VO VO VO VO I
O CO CO I | I | X
CM O CM CM CM CJ (M pj pj <0 rH rH KV KV KV ^ |ö0 ^ ^"0 0 0 ö ό o s = k x a ' Q ►*-« ; ....... ^ ’*' — · '1 r. ,. innm - ,--r .r-. · f-· ' 1 " J-- · ""n'Br ,ni h i" inirrrni. γτ. τύ r— i—ι ίπμίπ fill / 1 -' - J" ' - '- * •rl n t
I 'i 3 ^ y t r-l fTV sn C
s !;> A D° E> R ^ ^ s' 1
< « G
56833
O
Cn VO VO VO VO VO
t''!*· H H H CO rH H
en i ( » iti
• CO CO CO -3" CO CO
•P CO m
C · U (M
W H 1 < VO VO VO “-iö--
H H H <J- M
CJ rA O I t I II |
M Ό (A 00 CO CO CM CM CO
H
o —-----
o VO
.O O M
O rH O I
rH ΙΛ CO
vo
• CO H
tCC" I I I
+> M iA CM CO
P O CM
OEM .
P t O =2 --——vJ r
4-> · VO VO VO VO
O to I M CO M |
U U CM CM CvJ I I I I CM
C-< «0,0- - IA CM CO <i CO ΙΛ E en ia
CO
IA VO
^ O rH Ht <ί·
tA IA I I I II
CO CO CM CM H CM CM
M V
~~ » H IV. —_______ _.·,·*!»«*«*_ ____ O <f
O CM ,1 I
M » r-* CM M rH CM
o ° V ^ - «H ’ _________________ M "
O
o VO vO
ITv IA
• CM Ht CM H}- HT
W M ' VO I vO vo vo
O ® * CO M| I
CM O fN ’ CM I CM CM
C M ΓΑ M CO ΚΛ fA.
«vT
|Jd|d dldldid
__I__I_I____I__,_I
•H
β
•H
M >
•H CM g o · o S
W o ° VO O o '3 hi ~v j y \
Ä E "p Λ r=v Id H
aP ^ Ly -J° Lp < o 22 56839
Uusien penisilliinien annokset oraalisti tai parenteraalisesti annettaessa ovat noin 25 000 - 1 milj. E/kg/päivä. Paikallista käyttöä varten uusista penisilliineistä voidaan valmistaa salvoja tai jauheita ja käyttää tällaisina.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on selventää keksintöä.
Esimerkeissä käytetty OC-aminobentsyylipenisilliini sisälsi vettä noin lU %t mutta yhtä hyvin voidaan käyttää myös vedetöntä 0(-aminobentsyylipenisilliiniä (vrt. US-patenttiin 3 lUU UU5).
Ellei toisin nimenomaan ole ilmoitettu, ampisilliinilla tarkoitetaan cf-amino-bentsyylipenisilliiniä, jonka sivuketjussa on D(-)- = R-konfiguraatio.
/l-laktaami-pitoisuus määritettiin jodometrisesti. Kaikilla tässä selostetuilla penisilliineillä oli rakennettaan vastaava IR-spektri, Penisilliinien IMR-spektrit otettiin CD^OD-liuoksessa, esimerkkien yhteydessä ilmoitetut signaalit vastaavat kulloinkin kysymyksessä olevaa rakennetta; signaalien paikat on ilmoitettu ^-arvoina.
Analyysiarvoja laskettaessa on otettu huomioon vesipitoisuus.
Ilmoitettaessa "tehokkuutta eläinkokeessa" merkitsee "A", että kysymyksessä oleva penisilliini hiirille ihonalaisesti Pseudomonas aeruginosa F kl-kantaa vastaan annettuna on tehokkaampi kuin Karbenisilliini, "B", että se on tehokkaampi Klebsiella 63-kantaa vastaan kuin Karbenisilliini, "C", että se on tehokkaampi Klebsiella 63-kantaa vastaan kuin Kefalotiini ja "D", että se on tehokkaampi Klebsiella 63-kantaa vastaan kuin Kefaleksiini.
Tehokkuuksina tiettyjä bakteereja vastaan ilmoitetut luvut (E/ml) ovat mini-miestokonsentraatioita, jotka on saatu putkilo-sarjalaimennuskokeessa 2U-tuntisen inkubaation jälkeen.
Esimerkki 1 A) Natr ium-D-c<-/[3-asetyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli )-karbonyyliamino/-bentsyylipenisilliini:
x Q
CH -co-N N-C0NH-CH-C0NH-/CH3 w (R) COONa 17,5 paino-osaa ampisilliinia suspendoitiin 80 %:seen tetrahydrof uraanin vesiliuokseen (1^0 tilavuusosaa) ja tähän lisättiin tiputtamalla 20°C:ssa sekoittaen juuri niin paljon trietyyliamiinia (noin 6,3 tilavuusosaa), että syntyi kirkas liuos ja pH-arvo oli välillä 7,5-8,2 (lasielektrodi). Jäähdytettiin 0°C:seen ja sekoittaen lisättiin vähitellen annoksittain 7,6 paino-osaa 3-asetyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia 30 minuutin kuluessa, jolloin samanaikaisesti tapahtuneen tri-etyyliamiinin lisäämisen avulla pH-arvo pidettiin välillä J~8. Sekoitettiin 10 minuuttia 0°C:ssa ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa, kunnes pH-arvon pitämiseksi välillä 7-8 ei enää tarvinnut lisätä trietyyliamiinia. Sitten lisättiin 150 tilavuusosaa vettä ja pääosa tetrahydrofuraanista poistettiin rotaatiohaihdut-timessa huoneen lämpötilassa. Jäljelle jäänyttä vesiliuosta ravisteltiin kerran > 23 56839 etikkaesterin kanssa, päälle kaadettiin sen jälkeen 250 tilavuusosaa tuoretta etikkaesteriä ja pH säädettiin jäissä jäähdyttäen laimealla suolahapolla välillä 1,5-2,0. Orgaaninen faasi eroitettiin, pestiin kaksi kertaa 50 tilavuusosalla vettä, ja kuivattiin tunnin ajan jääkaapissa vedettömällä MgSO^rlla. Suodattamisen jälkeen penisilliiniliuokseen lisättiin noin 45 tilavuusosaa 1-molaarista natrium-2-etyyli-heksanoaatin metanolipitoista eetteriliuosta. Seos haihdutettiin sitten rotaatiohaihduttimeesa öljymäiseksi, liuotettiin voimakkaasti ravistelemalla riittävään määrään metanolia ja tiputettiin nopeasti voimakkaasti sekoitettuun 500 tilavuusosaan eetteriä, jossa oli 10 % metanolia. Annettiin laskehtia 30 minuuttia, liuos dekantoitiin sakan päältä tämä lietettiin vielä kerran eetteriin, suodatettiin ja pestiin vedettömällä eetterillä. Vakuumieksikaattorissa P^O^:n yläpuolella suoritetun kuivauksen jälkeen saatiin penisilliinin natriumsuolaa valkeana kiinteänä aineena.
Saalis: 95 % y^-laktaami-pitoisuus: 8U JC laskettu: C 48,3 H 1»,9 N 12,8 S 5,8 ' saatu: C 48,6 H(6,2) N 11,7 S 5,6 NMR-signaalit 2,3-2,7 (5 H), 4,3 (l H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (4 li), 7,5 (3 H), 8,4 (3 H) ja 8,45 ppm (3 H).
Tuotteen elektroferogrammissa oli vain yksi antibioottista vaikutusta omaava täplä.
Tehokkuus eläinkokeessa: B ja C Tehokkuus E. coli l83/58~kantaa vastaan: 3 Tehokkuus Prot.morg. 932-kantaa vastaan: 6 Tehokkuus Psdm.aerug.Bonn-kantaa vastaan: 25 Tehokkuus Klebsiella 63-kantaa vastaan: 25.
B) 3-asetyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0 ch3~co-h^ yi-coci
Reaktioastiaan pantiin ensin 20 paino-osaa N-asetyyli-imidatsolidoni-2:ta, 25 paino-osaa trietyyliamiinia ja 150 tilavuusosaa kuivaa bentseeniä ja 30 minuutin kuluessa huoneen lämpötilassa sekoittaen lisättiin tiputtamalla 27 paino-osaa tri-metyylikloorisilaania 40 tilavuusosassa bentseeniä. Kosteudelta suojaten kiehutettiin sen jälkeen paluujäähdyttäjää käyttäen 18 tuntia, suodatettiin jäähdyttämisen jälkeen erilleen eroittuneesta trietyyliamiinihydrokloridista (22 paino-osaa 3 100 %), joka pestiin huolellisesti kuivalla bentseenillä. Näin saatuun bentsee- Ά 56839 niliuokseen lisättiin 5°C:ssa liuos, jossa oli 17 paino-osaa fosgeenia 30 tilavuus osassa bentseeniä ja seoksen annettiin olla yön ajan 3°C:ssa. Sen jälkeen liuotin imettiin pois vakuumissa ja jäännös kuivattiin öljypumppua käyttäen. Kiteytettiin uudelleen asetoni/pentaaniseoksesta.
Saalis: 81 % Sp. 10l*°C
laskettu: C 37,7 H 3,7 Cl 18,6 N ll+ ,7 saatu: C 39,3 H 1*,3 Cl 17,7 N lU,7 IR-piikit kohdilla 1798, 17^0, 1690 ja I660 cm"1.
NMR-signaalit *T=5,65 - 6,3 (1* H) ja 7,1*5 ppm (3 H).
Tuote sisälsi NMR-spektrin perusteella vielä 5-10 % N-asetyyli-imidatsolo-nia, joka kuitenkaan ei vaikuta häiritsevästi empisi] Hinin (Esimerkki 1 A) kanssa tapahtuvassa reaktiossa.
C) N-asetyyli-imidatsolidoni-2 0 Λ
CH- CO-N NH
3 w
Suspensioon, jossa oli 25,8 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 350 tilavuusosassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin 60 minuutin kuluessa 0°C:ssa 23,6 paino-osaa asetyylikloridia liuotettuna 100 tilavuusosaan tetrahydrofuraania. Sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa, sen jälkeen liuoksen läpi puhallettiin jonkin aikaa kuivaa ilmaa, sitten liuotin poistettiin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen kiehuvasta nitrometaanista.
Saalis: 52 % Sp. = l88°C
laskettu: C 1*6,9 H 6,9 N 21,9 saatu: C 1*7,0 H 6,2 H 22,5 IR-piikit kohdilla 3230, 1730 ja l6U0 cm 1.
NMR-signaalit T* 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) ja 7,6 ppm (3 H).
Esimerkki 2 A) Natrium-D-^-^ 3-metyyliaminokarhonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli) -karbo- nyyliamino?-bentsyylipenisilliini: 0 A. <»> /\ /^3 CH_—HH-CO—H H-COSH-CH-COMH ,_/ \ / w δ rf" COONa 25 56839 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 6,5 paino-osasta 3-(N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-aminokarbonyyli)-imidatsoli- din-2-oni-l-karbonyylikloridia ja lU paino-osasta ampisilliinia.
Saalis: 27 % ^-laktaami-pitoisuus: 83 %, laskettu: C U6,5 H U,9 N li* ,8 S 5,6 saatu: C 1*6,0 H 5,6 N ll*,0 S 5,2.
IR-piikit kohdilla 330, 1765, 1722, 1672 ja 1266 cm-1.
NMR-signaalit ί = 2,3-2,8 (5 H), 1»,U (l H), U,55 (2 H), 5,85 (l H), 6,25 H), 7,15 (3 H), 8,1*5 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
Tehokkuus eläinkokeissa: B, C ja D.
Tehokkuus E.coli 183/58 -kantaa vastaan: 1,6 Tehokkuus Prot.morg. 932-kantaa vastaan: 1,6 Tehokkuus Psdm.aerug.Valter-kantaa vastaan: 25 Tehokkuus Klebsiella'63-kantaa vastaan: 12.
B) 3-(N-metyyli-N-trimetyylisilyyli-aminokiirbonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0
X
CH -N-C0-N ^ N-C0C1 Ί vy.
Si(CH3)3
Suspensioon, jossa oli 7,1 paino-osaa N-metyyliaminokarbonyyli-iinidatsolidoni-2:ta 150 tilavuusosassa bentseeniä ja 12 paino-osaa trietyyliamiinia lisättiin tiputtamalla 30 minuutin kuluessa sekoittaen ja kosteudelta suojaten huoneen lämpötilassa 13 paino-osaa trimetyylikloorisilaania ja sen jälkeen seosta pidettiin kiehuvana 2l* tuntia. Tämän jälkeen jäähdytettiin, suodatettiin erilleen trietyyliamiinihydro-kloridista, pestiin bentseenillä ja lisättiin 5 paino-osaa fosgeenia 20 tilavuus-osassa bentseeniä. Seoksen annettiin olla yön ajan jääkaapissa, liuotin imettiin pois vakuumissa ja jäännös kuivattiin öljypumppua käyttäen. Jäännös, lietettiin seokseen jossa oli bentseeniä ja pentaania suhteessa 1:1 ja suodatettiin, suodos haihdutettiin kuiviin, lietettiin uudelleen kuivaan eetteriin ja suodatettiin jälleen. Näin saatua suodosta jäähdytettiin jäissä noin tunnin ajan, eroittunut sakka suodatettiin taas pois ja saatu liuos haihdutettiin kuiviin. Puolikiinteä massa kuivattiin öljypumppua käyttäen.
Näin saatu aine oli NMt-spektrin perusteella seosta, jossa oli suhteessa 26 56839 3:1 l-metyyliaminokarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta (NMR-signaalit kohdilla 6,1, 6,5 ja 7,15 ) ja 3~(N-metyyli-N-trimetyylisilyyliamino-karbonyyli)-iraidatsolidin- 2-oni-l-karbonyylikloridia (NMR-signaalit kohdilla 6,0, 7»0 ja 9,7 ppm), joka reagoi ampisl-lliinin kanssa vastaavaksi penisilliiniksi (Esimerkki 2 A).
C) N-metyyliaminokarbonyyli)-imidatsolidin-2-oni: 0
X
CH_NH-C0-N NH
3 vy
Liuokseen, jossa oli 20 tilavuusosaa 50 £:sta metyyliamiinin vesiliuosta 50 tilavuusosassa tetrahydrofuraania, jonka pH oli säädetty väkevällä suolahapolla arvoon 8,5, lisättiin jäissä jäähdyttäessä annoksittain lU,9 paino-osaa N-kloori-karbonyyli-imidatsolidoni-2:ta ja pH pidettiin tällöin arvossa 8,5 lisäämällä samanaikaisesti trietyyliamiinia. Sen jälkeen sekoitettiin kunnes pH-arvo trietyy-liamiinia lisäämättäkin pysyi muuttumatta 15 minuuttia. pH säädettiin HCl:ää lisäämällä arvoon 6,5 ja tetrahydrofuraani imettiin pois vakuumissa. Suodatettiin, pestiin pienellä määrällä jäävettä ja kiteytettiin uudelleen metanolista.
Saalis: 72 % Sp. = 198°C, laskettu: C Ui,9 H 6,3 N 29,U saatu: C Ui,7 H 6,5 N 30,2.
IR-piikit kohdilla 3220, 1728 ja I6U5 cm-1.
NMR-signaalit *Γ=2,0 (l H), 2,5 (l H), 6,2 (2 H), 6,6 (2 H) ja 7,2 ppm (3 H).
Esimerkki 3 A) N at ri um-D-ot- β. 3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-aminoj^-bentsyy lipenis i11iini: , X <r) /\
CH-0-C0-N N-C0-NH-CH-C0NH—r X \ CH
- φ P^·.
COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla 7,8 paino-osasta 3-metoksikarbanyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia ja 17,5 paino-osasta ampisilliinia.
27 S 6 8 3 9
Saalis: 97 % y^-laktaami-pitoisuus: 87 % laskettu: C 48,8 H 4,4 N 12,9 S 5,9 saatu: C 48,6 H (6,7) N 11,0 S 5.5 IR-piikit kohdilla 3300, 1775, 1740, 1667, l605 ja 1262 cm-1.
NMR-signaalit T"· 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (l H), 4,5 (2 H), 5,8 (l H), 6,15 (3 H), 6,0-6,3 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H). Tuotteen elektroferogrammissa oli ainoastaan yksi antibioottisesti vaikuttava täplä.
Tehokkuus eläinkokeessa: B ja C.
Tehokkuus E.coli l83/5ö“kantaa vastaan: 4 Tehokkuus Prot.morg. 932-kantaa vastaan: 8 Tehokkuus Psdm.aerug.Walter-kantaa vastaan: 16 Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan: 16 B) 3-metoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0 CH_0-C0-N N-C0C1 3 w Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 8 paino-osasta N-metoksikiirbonyyli-imidatsolidoni-2:ta, 9,7 paino-osasta trimetyy-likloorisilaania, 9 paino-osasta trietyyliamiinia ja 6,2 paino-osasta fosgeenia. Saalis: 72 % Sp. = 129°C, laskettu: C 34,8 H 3,4 Cl 17,2 N 13,6 saatu: C 34,8 H 3,4 Cl 17,1 N 13,6.
IR-piikit kohdilla 1820, 1737, 1690 ja 1260 cm-1.
NMR-signaalit 7“ 5,7-6,3 (4 H) ja 6,1 ppm (3 H).
C) N-metoksikarbonyyli-imidatsolidoni-2:
X
CH^O-CO-N^ NH
3 v_y 14,9 paino-osaa N-kloorikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta pantiin 70 tilavuusosaan jääkylmää metanolia ja sekoitettiin tuimin ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen tuimin ajan 4o-50°C:ssa. Kun ylimääräinen metanoli oli imetty pois tuote kiteytettiin uudelleen asetonista.
28 56839
Saalis: 55 % Sp. = l85°C laskettu: C Ui,6 H 5*5 N 19»U saatu: C Ui,8 H U,8 N 19*2.
IR-piikit kohdilla 3320, 17U5 ja 1670 cm 1.
Esimerkki U
A) Natrium-Ώ-ι&τβ3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyii )-karbonyyii aming^-bentsyylipenisilliini 0 (R) .s .en CH3-S02~N N-C0NH-CH-C0NH-\ / 1 w 6 CO ON a Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5,1 paino-osasta 3-metyylisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia ja 9,3 paino-osasta ampleilliinia.
Saalis: 90 % ^-lakt aarni-pitoi suus: 8l % laskettu: C U2,7 H U,6 N 11,8 S 10,8 saatu: C U2,7 H 5,U N 11,6 S 11,U.
IR-piikit kohdilla 3305, 1760, 1728, l670, l605, 1360 ja 117U cm"1. NMt-signaalit 'T'» 2,3-2,7 (5 H), U,35 (l H), U,5 (2 H), 5,8 (l H), 5,8-6,2 (U H), 6,65 (3 H), 8,U (3 H) ja 8,5 ppm (3 H). Tehokkuus eläinkokeessa: A, B, C ja D Tehokkuus E.coli A 261-kantaa vastaan : 32-6U Tehokkuus E.coli l83/5Ö-kantaa vastaan : 1-U Tehokkuus Proteus 1017-kantaa vastaan : 1,6
Tehokkuus Psdm.aerug.Walter-kantaa vastaan : U-l6 Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan : U-l6 B) l-kloorikarbonyyli-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni(2): 0
/X
CH_S0 -N N-C0C1 2 w 29 S6839
Seosta, jossa oli 16 paino~osaa l-metyyiisui^oByyii-imidatsolidoni—(2):ta dioksaanissa ja 27 paino-osaa trimetyylikloorisi 1 aania sekä 20 paino-osaa tri-etyyliamiinia kiehutettiin 3 päivää. Saostunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin pois, lisättiin 11 paino-osaa fosgeenia ja annettiin olla yön ajan huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin ja tuote kiteytettiin uudelleen kiehuvasta asetonista. Saalis: 70 %. Sp. = 178°.
laskettu: C 26,5 H 3,1 Cl 15,7 M 12,1» s lU,l saatu: C 27,2 H 3,1» Cl 15,3 M 12,0 S ll»,l.
NMR-signaalit 5,6-6,2 (U H) ja 6,6 ppm (3 H).
IR-piikit kohdilla 3010, 1807» 1721, 1360, 1165, 98H ja 7*»2 cm"1.
Samaa tuotetta voidaan valmistaa hyvin myös 1-metyyli-sul fonyyli-imi dat soli doni (2) :sta ja ylimäärin käytettävästä fosgeenista metyleenikloridissa.
C) N-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-2: 0 Λ
CH -SO -N NH
3 2W
Ohje 1
Suspensioon, jossa oli 1»3 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 1»00 tilavuus-osassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin huoneen lämpötilassa 63 paino-osaa metaanisulfokloridia, sekoitettiin tunnin ajan 30-l»0°C:ssa ja sen jälkeen kuumennettiin kiehuttaen tunnin ajan paluujäähdyttäjän alla. Sen jälkeen liuotin tislattiin pois vakuumissa ja pidettiin tunnin ajan 60°C:ssa öljypumppua käyttäen. Jäännös kiteytettiin uudelleen lämpimästä asetonista.
Saalis: 25 % Sp. 193°C.
laskettu: C 29,3 H 1»,9 N 17,1 S 19,5 saatu: C 29,0 H 5,0 N 17,2 S 19,6.
IR-piikit kohdilla 3250, 3115, 1715, 1350 ja ll60 cm-1.
ΝΜΪ-signaalit Γ=2,1» (l H), 6,2 (2 H), 6,5 (2 H) ja 6,8 ppm (3 H).
Ohje 2
Suspensioon, jossa oli 1»3 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 300 tilavuusosassa kuivaa tetrahydrofuraania tiputettiin 30 minuutin kuluessa sekoittaen 80 paino-osaa metaanisulfokloridia ja sen jälkeen 56 paino-osaa trietyyliamiinia siten, että sisälämpötila pysyi 35~^0°C:ssa. Sen jälkeen sekoitettiin 2 tuntia U5°C:ssa, minkä jälkeen liuotin vedettiin pois vakuumissa, jälelle jäänyt jäännös uutettiin kaksi kertaa 150 tilavuusosalla kloroformia ja jälelle jääneet kiteet kiteytettiin uudelleen metanolista.
30 56839
Saalis: k9 %· Tuote vastaa sulamispisteen ja IR-spektrin perusteella edellä selostettua N-metyylisulfonyyli-imidatsolidoni-2:ta.
Esimerkki 5 A) Natrium-D-^-^T3-aminokarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-aminc^-bentsyylipenisilliini: 0 JL. (*) A JM 3 w 6 J=9^- COONa
Seosta» jossa oli l6t2 paino-osaa ampisilliinla 170 tilavuusosassa metylee-nikloridia ja 10 paino-osaa trietyyliamiinia sekä 20 paino-osaa vedetöntä natrium-sulfaattia sekoitettiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen suodatettiin ja näin saatuun liuokseen lisättiin 0°C:ssa suspensio» jossa oli 11 paino-osaa 3-amino-karbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia 30 tilavuusosassa metyleenikloridia. Sekoitettiin tunnin ajan 0°C:ssa ja tunnin ajan huoneen lämpötilassa, kaadettiin 200 tilavuusosaan vettä, pH säädettiin arvoon 7 ja metyleeni-kloridi imettiin pois vakuumisea. Näin saatu vesiliuos uutettiin kerran 100 tila-vuusosalla etikkaesteriä, päälle kaadettiin 300 tilavuusosaa tuoretta etikkaesteriä ja pH säädettiin jäissä jäähdyttäen laimealla suolahapolla välille 1,3-2,0. Saostunut, suhteellisen huonosti etikkaesteriin liukeneva sakka, jonka muodosti hieman epäpuhdas vapaa penisilliini-happo, suodatettiin erilleen ja pestiin vedellä. Tämän jälkeen orgaaninen faasi eroitettiin vedestä, pestiin kerran vedellä, kuivattiin MgS0j^:lla ja penisilliini saatiin talteen esimerkissä IA selostetulla tavalla natrium-2-etyyliheksanoaatin lisäämisen jälkeen natriumsuolanaan.
Saalis: 23 % ^-laktaami-pitoisuus: 76 % laskettu: C 1*5,5 H M N 15,2 S 5,8 saatu: C U5,6 H 6,0 N 13,7 S 5,6.
IR-piikit kohdilla 3300, 1760, 1725, 1670 ja 1275 cm"1.
NMl-signaalit ^=2,3-2,8 (5 H), (l H), U,5 (2 H), 5,8 (l II), 6,2 (U H), 8,H (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
37 #:sin saannoin saatu vapaa penisilliinihappo sisälsi 65 % ^-laktaamia ja 66839
Analyysin ja spektrien perusteella sen rakenne oli oikea.
Tehokkuus eläinkokeessa: B, C ja D.
Tehokkuus E.coli l83/58-kantaa vastaan: U
Tehokkuus Proteus 1017~kantaa vastaan: H
Tehokkuus Psdm.aerug.Walter-kantaa vastaan: 32
Tehokkuus Klebsiella 83-kantaa vastaan: 16 B) 3-aminokarbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0
A
H_N-C0-Ii N-C0C1 2 \_/
Seoksessa, jossa oli 7*7 paino-osaa N-aminokarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta, 16,3 paino-osaa trimetyylikloorisilaania, 15 paino-osaa trietyyliajniinia ja 100 tilavuus-osaa bentseeniä muodostettiin ensin esimerkissä 2 B selostetulla tavalla silyyliyh-diste ja tämän jälkeen yhdiste muutettiin, käyttämällä 6 paino-osaa fosgeenia, karba-miinihappokloridiksi.
Saalis: 11,6 paino-osaa.
IR-piikit kohdilla 3^00, 3300, 2950, 2895, 1795 ja l600 cm-1.
C) N-aminokarbonyyli-imidatsolidoni-2 i H-N-CO-l·? ΙίΗ
2 VJ
29,7 paino-osan N-kloorikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta annettiin reagoida pH:n ollessa 8,5 20 tilavuusosan kanssa 25 5i:sta ammoniakin vesiliuosta 80 #:sessa tetrahydrofuraanin vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa. Kun tetrahydrofuraani oli imetty pois vakuumissa saostunut tuote suodatettiin erilleen ja tämä pestiin pienellä määrällä vettä. Eksikaattorissa P^0^:n yläpuolella suoritetun kuivauksen jälkeen saalis oli 62 %, sp. = 200°C.
laskettu: C 37,2 H 5,U N 32,6 saatu: C 37,7 H 5,3 N 33,2.
IR-piikit kohdilla 33^5, 3260, 3200, 17^0, 1677 ja 1590 cm”1.
Pääsaostuksen jälkeisestä kuiviin haihdutetusta suodoksesta saatiin usean asetonierän kanssa kiehuttamisen jälkeen vielä 12 % tuotetta (Sp. 8 199°C, IR-viivat kuten pääerällä).
32 56839
Esimerkki 6 A) Natrium-D-w(-^( 3-dimetyyliaminokarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli )-karbonyyliaminj^-bentsyylipenisilliini: CH3\ Λ T /\ /C"3 N-CO-N N-CONH-CH-CONH___/ ·,' \_j * COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 7,1 paino-osasta 3-dimetyyliaminokarbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia ja 13 paino-osasta amplsilliinia.
Saalis: 76 ί ^-laktaami-pitoisuus: 93 % laskettu: C 1(7,9 H 5,1 N llt,6 S 5,5 saatu: C W,1 H 5,7 H 1^,0 S 6,1 IR-piikit kohdilla 3290, 1760, 1722, 1662, l600 ja 1260 taa”1.
NMR-signaalit ^=2,^-2,75 (5 H), U,U (l H), U,53 (2 H), 5,8 (l H), 6,2 (k H), 7,0 (6 H), 8,H3 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
Tehokkuus eläinkokeessa: B, C ja D.
Tehokkuus E.coli l83/5Ö-kantaa vastaan: U
Tehokkuus Proteus 1017~kantaa vastaan: 16
Tehokkuus Psdm.aerug.Walter-kantaa vastaan: 32 Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan: 16.
B) 3-dimetyyliaminokarbonyyli-imidatsolidin-oni-l-karbonyylikloridi: “n Λ N-CO-N N-C0C1
ch3^ VJ
Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 6 paino-osasta N-dimetyyliaminokarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta. Kiteistä ainetta.
56839 33
Saalis: 93 % laskettu: C 38,3 H U,6 Cl 16,2 N 19,1 saatu: C 38,8 H 5»O Cl l6,h N (17,3) IR-piikit kohdilla 2930, 1800, 1758, 1720 ja 1675 cm"1.
C) N-dimetyyliaminokarbonyyli-imidatsolidoni-2: Λ
N-CO-N NH
CHj/ \-/
Seoksen, jossa oli 50 tilavuusosaa 50 Ji:sta dimetyyliamiinin vesiliuosta ja 70 tilavuus osaa tetrahydrofuraania, pH säädettiin 5n suolahapolla arvoon 8. Tähän seokseen lisättiin vähitellen sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen lU,9 paino-osaa N-kloo-rikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta ja pH säilytettiin samana lisäämällä samanaikaisesti dimetyyliamiiniliuosta. Sekoitettiin kunnes pH pysyi vakiona, sitten tetra-hydrofuraani imettiin pois, kyllästettiin keittosuolalla ja uutettiin useaan kertaan etikkaesterillä. Orgaaninen liuos pestiin kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivattiin MgS0^:lla, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista ja kuivattiin vakuumieksikaattorissa PgO^:n päällä.
Saalis: 36 %t sp. = 135°C. laskettu: C ^5»9 H 6N 26,8 saatu: C 1*5,9 H 6,8 H 27,1.
IR-piikit kohdilla 3280, 17^0, 1715 ja l660 cm 1.
Esimerkki 7
Natrium-D-.wfc'^T3-i-propyylioksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyy" liamino^-bentsyylipenisilliini: 0 CH3\ JL <*> /\ yca3 U 6 /f’ COONa 3,4 56839 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 6,3 paino-osasta 3-(i-propyylioksikarbonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridista j a 10,9 paino-osasta ampleilliinia..,
Saalis: 62 % /6-laktaami-pitoisuus: 85 % laskettu: C 1*9,1 H 5,1 N 11,9 S 5,5 saatu: C 1*9,2 H 6,2 N 11,6 S 5.6.
IR-piikit kohdilla 3300, 1765, 1665, l600 ja 1260 cm"1.
NMR-signaalit 7= 2,3-2,8 (5 H), U,3 (l H), 1*,5 (2 H), 1*.5*5,1 U H), 5,8 (1 H), 6,1 (1* H), 8,U (6 H) ja 8,6 ppm (6 H). Tehokkuus eläinkokeessa: B, C ja D.
Tehokkuus E.coli l83/58-kantaa vastaan: 1
Tehokkuus Proteus morg. 932-kantaa vastaan: k
Tehokkuus Psdm.aerug.Walter-kantaa vastaan: 8
Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan: U.
B) 3~(i-propyylioksikarbonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: ^ Λ CH-0-C0-N N-C0C1 CH^ \_/ Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 11 paino-osastta N-i-propyylioksikarbonyyli-imidatsoli-doni-2:ta, 13,5 paino-osasta trimetyylikloorisilaania ja 7 paino-osasta fosgeenia. Uusintakiteytys asetoni/pen— taani-seoksesta.
Saalis: 6,8 paino-osaa. Sp. = 98“102°C.
NMR-spektrin ja analyysin perusteella aine sisälsi 65 % lopputuotetta ja 35 % lähtöainetta, joka kuitenkaan penisilliinin kanssa tapahtuvassa reaktiossa ei vaikuttanut häiritsevästi.
Laskettu tuotteena, joka sisältää 65 % lopputuotetta ja 35 % lähtöainetta: C U3,7 H 5,5 Cl 9,9 M 13,5 saatu: C M*,3 H 5,5 Cl 10,1 N 1¾,5 IR-piikit kohdilla 3220, 1820, 1760, 17l*0, 1695 ja 1685 cm"1.
NMR-signaalit 7* U,85, 6,1 ja 8,6 ppm (lopputuote) ja 1*,9, 6,U ja 8,7 ppm (lähtöaine).
56839 35 C) N-i-propyylioksikarbonyyli)-imidatsolidoni-2: v x
CH-O-CO-N NH
ch3^ \_/
Seosta, jossa oli 14,9 paino-osaa N-kloorikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta 100 tilavuusosassa i-propanolia ja 100 tilavuusosaa dioksaania lämmitettiin 3 tuntia 50°C:ssa. Liuottimen posimemisen jälkeen suoritettiin uusintakiteytys asetonista.
Saalis: 67 % Sp. = 86°C
IR-piikit kohdilla 3320, 1764 ja 1670 cm-1.
NMR-signaalit <f=5,05 (1 H), 5,7-6,75 (5 H) ja 8,75 ppm (6 H).
Esimerkki 8 A) Natrium-D-Jb^t3-pyrrolidyyli-N-karbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliamino?-bentayylipenisilliini: 0 N-CO-/^ ^N-CO-NH-CH-CONH ____/ \ ^CH3 w COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 8 paino-osasta 3-pyrrolidyyli-N-karbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyyliklo-ridia ja 13,2 paino-osast* ampleillinia.
Saalis: 82 % ^/5-laktaami-pitoisuus: 95 % laskettu: C 49,2 H 5,3 N 13,8 saatu: C 49,3 H (7,1) N 13,4 IR-piikit kohdilla 3290, 1760, 1720, 1655, l600 ja 1250, cm”1. IMR-signaalit Τ’= 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (l H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (4 H), 6,3-6,6 (4 H), 7,9-8,3 (4 h), 8,45 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
36 $6839
Tehokkuus eläinkokeessa: A, B ja C
Tehokkuus E.coli l83/5ö~kantaa vastaan: l*
Tehokkuus Proteus 1017~kantaa vastaan: 32
Tehokkuus Psdm. aerug.Walter-kantaa vastaan: 32
Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan: Θ.
B) 3~(pyrrolidyyli-N-karbonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0 I—\ Jk
^ V_J
Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä IB selostetulla tavalla 9,2 paino-osasta N-(pyrrolidyyli-H-karbonyyli)-imidatsolidoni-2:ta, 13,6 paino-osasta trimetyylikloorisilaania ja 5,6 paino-osasta fosgeenia. Uusintakiteytys asetoni/eetteri-seoksesta.
Saalis: 1. fraktio, jonka sp. = 125°C: 71 % 2. fraktio, jonka sp. = 120-122°C: 25 % 1. fraktio: laskettu: C UU.O H U,9 Cl lU,5 H 17,1 saatu: C UU,1 H 5,3 Cl 15,0 il 16,8 IR-piikit kohdilla 1795, 1755, 1725 ja l660 cm-1.
C) N-(pyrrolidyyli-N-karbonyyli)-imidatsolidoni-2: 0
r^\ A
^ \_J
Tätä ainetta valmistettiin esimerkissä 6 C selostetulla tavalla N-kloori-karbonyyli-imidatsolidoni-2:sta ja pyrrolidiinista.
Saalis: 56 % Sp. = 155°C laskettu: C 52,3 H 7,1 N 22,9 saatu: C 51,5 H 7,0 N 22,6 IR-piikit kohdilla 32^0, 1720, 1698, 16^7 ja 1620 cm”1.
NMR-signaalit 6,0-6,8 (8 H) ja 8,0-8,3 (*♦ H).
Esimerkki 9 A) Natrium-D-«t-Ä 3-piperidyyli-N-karbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbo-nyyliamino7-bentsyylipenisilliini: 37 S6839 o /—\ <H) /\ /°K3 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5,0 paino-osasta 3-(piperidyyli-N-karbonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyyliklo-ridia ja 7,6 paino-osaeta ampisilliirila.
Saalis: 92 % ^-laktaami-pitoisuus: 9¾ % laskettu: C 51.0 H 5,¾ N 13,7 S 5,2 saatu: C 50,7 H (6,8) H 13,5 S 5,7 IR-piikit kohdilla 3295, 3050, 1865, 1725, 1667, l608 ja 1265 cm-1. NMR-signaalit T» 2,3-2,7 (5 H), U,3 (l H), U,65 (2 H), 5,8 (l H), 6,2 (¾ II), 6,3-6,6 (¾ H) ja 8,1-8,5 ppra (12 H),
Tehokkuus eläinkokeessa: B ja C
Tehokkuus E.coli l83/5Ö“kantaa vastaan: 1»
Tehokkuus Proteus 1071-kantaa vastaan: 32
Tehokkuus Psdin.aerug.Walter-kantaa vastaan: 32
Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan: U.
B) 3-(piperidyyli-N-karbonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi 0 ζ~Si-co-ir^ii-coci ^ \_/ Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 15,7 paino-osasta N-(piperidyyli-N-karbonyyli)-imidatsolidoni-2:ta, 21,7 paino-osasta trimetyylikloorisilaania ja 8,¾ paino-osasta fosgeenia. Uusintakiteytys tieetoni/eetteri-seoksesta.
Saalis: 1. fraktio, jonka sp. = 117°C: 27,5 % 2. fraktio, jonka sp. » 112°C: ¾9 %* 1. fraktio: laskettu: C ¾6,3 H 5,¾ Cl 13,7 N 16,2 saatu: C ¾6,3 H 5,8 Cl 1^6 N 15,8 IR-piikit kohdilla 3θ6θ, 1793- 1710, 1659 ja 123¾ cm λ.
38 56839 C) N-(piperidyyli-N-karbonyyli)-imidatsolidoni-2: 0
ΓΝ A
^ V_J
Tätä ainetta valmistettiin esimerkissä 6 C selostetulla tavalla N-kloorikar-bonyyli-imidatsolidoni-2:sta ja piperidiinistä.
Uusintakiteytys nitrometaanista.
Saalis: 85 % Sp. = 187°C
laskettu: C 5M H 7,6 N 21,3 saatu: C 55,2 H 7,8 N 20,3 IR-piikit kohdilla 32U0, 1710, 1675 ja l6U0 cm-1.
NMR-signaalit 6,0-7,0 (8 H) ja 8,0-8,6 ppm (6 H).
Esimerkki 10 A) Natrium-D-.«t£i 3~fenyyliaminokarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli )-karbo-nyyliaminq^-bentsyylipenisilliini: 0 /7~\ (R) /\ ,CK3
'V-NH-C0-N N-CONH-CH-CONH-,_/ \ X J
w 6 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 2,1* paino-osasta 3~(fenyyliaminokarbonyyli)-imidatsolidiri-2-oni-l-karbonyyliklori-dia ja 1*,U paino-osasta ampislllllnia.
Saalis: 5^ % ’ /^-laktaami-pitoisuus: 86 % laskettu: C 50,9 H 1*,9 N 13,2 S 5,0 saatu : C 51,3 H 5,5 N 12,2 S 5,2 56839 39 IR-piikit kohdilla 3390, 3290, 1782, 1720, 1678 ja 1598 cm-1.
NMR-signaalit 2,3-3,0 (10 H), U,U (1 H), U,5 (2 H), 5,8 (l H), 6,1 (H H), 8,U (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
Tehokkuus eläinkokeissa: B ja C.
Tehokkuus E.coli 183/58-kantaa vastaan: U
Tehokkuus Proteus morg. 932-kantaa vastaan: U
Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan: 8 B) 3-(fenyyliaminokarbonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi ( NH-C0-N N-C0C1 \=A \_/ Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 15,0 paino-osasta N-fenyyliaminokarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta, 15,8 paino-osasta trimetyylikloorisilaania ja 7,2 paino-osasta fosgeenia.
Uusintakiteytys asetoni/pentaani-seoksesta.
Saalis: 12 % Sp. = 198-200°C.
Jälkiseostettu sakka, 8,3 paino-osaa, oli huomattavasti epäpuhtaampaa.
IR-piikit kohdilla 32U0, 1785, 1715, 1690 ja 1598 cm"1.
C) N-fenyyliaminokarbonyyli-imidatsolidoni-2: 0 i —NH-C0-H hh
\=/ \_J
Reaktioastiaan pantiin ensin 10,2 paino-osaa aniliinia 120 tilavuusosaan 80 %:eta. tetrahydrofuraanin vesiliuosta, jonka pH oli 8 ja huoneen lämpötilassa lisättiin annoksittain sekoittaen lU,9 paino-osaa N-kloorikarbonyyli-imidatsoli-doni-2:ta, jolloin pH pidettiin samanaikaisesti trietyyliamiinia lisäämällä arvossa 7-8. Sekoittamista jatkettiin kunnes pH pysyi vakiona, lisättiin 80 tilavuus-osaa vettä, tetrahydrofuraani imettiin pois vakuumissa, pH säädettiin arvoon 2,5 ja tunnin ajan jäähauteessa pitämisen jälkeen laskehtinut tuote suodatettiin erilleen. Pestiin jäävedellä ja kuivattiin P,,0^:n päällä vakuumieksikaattorissa.
Saalis: 91 % Sp. = l61+°C.
Kiteytettäessä uudelleen asetonista saatiin 78 n saaliina tuotetta, joka niinikään suli 16^0:888.
laskettu: C 58,5 H 5,1* N 20,5 saatu: C 59,0 H 5,1* N 20,7 4ο 56839 IR-piikit kohdilla 3275, 3090, 1735*1715, 1653, l6l6 ja l600 cm-1.
Esimerkki 11 A) Natrium-D-e£r£(3-fenoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amin^-bentsyylipenisilliini: 0 /Tv (R> /\ ym3
\_/ JL !_N CH
O»7 Y
COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5 paino-osasta 3-fenoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia ja 8,1 paino-osasta ampleillidnla.
Saalis: 42 % /^-laktaami-pitoisuus: 88 % (määritetty analyyttisen Craig-jakautuma- kromatogrammin perusteella), laskettu: C 53,7 H 4,3 N 11,6 S 5,3 saatu: C 53,5 H (5,8) N 11,1 S 5,4 IR-piikit kohdilla 3300, 3050, 1775, 1740 (olka), 1670, l600 ja 1198 cm-1. NMR-signaalit T = 2,3*2,9 (10 H), 4,3 (l H), 4,5 (2 H), 5,8 (l H), 6,05 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
Tehokkuus eläinkokeessa: B ja C.
Tehokkuus E.coli 183/58-kantaa vastaan: ^1
Tehokkuus Prot.morg. 932-kantaa vastaan: 8
Tehokkuus Psdm.aerug.Walter-kantaa vastaan: 16
Tehokkuus Klebsiella K 10-kantaa vastaan: 4 B) 3-fenoksikarbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0 Λ vVoCO-N7 N-C0C1 Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 11 paino-osasta N-fenoksikarbonyyli-imidatsolidoni-2:tä, 11,7 paino-osasta trimetyylikloorisilaania ja 5,3 paino-osasta fosgeenia.
1+1 56839
Uusintakiteytys asetoni/pentaani-seoksesta.
Saalis: 21 % Sp. noin 130°C.
IR-piikit kohdilla 1780, 1758, 1682 ja 1591* cm-1.
C) N-fenoksikarbonyyli-imidatsolidoni-2: 0 Λ —oco-ir hh w v_y 12,7 paino-osaa natriumfenolaattia liuotettiin 120 tilavuusosaan 80 %:st& tetrahydrofuraaniliuosta ja liuoksen pH säädettiin arvoon 8. Sekoittaen lisättiin sitten lU,9 paino-osaa N-kloorikarbonyyli-imidatsolidoni-2:ta, jolloin pH-arvo pidettiin samanaikaisesti trietyyliamiinia lisäämällä vakioarvossa 8. Sekoittamist jatkettiin niin kauan, että pH säilyi vakiona trietyyliamiinia lisäämättä. Sitten lisättiin 100 tilavuusosaa vettä, tetrahydrofuraani imettiin pois vakuumissa, pH säädettiin natronlipeällä arvoon 10 ja liuos uutettiin etikkaesterillä. Orgaaninen liuos pestiin vedellä, kuivattiin MgSO^rlla, haihdutettiin kuiviin, kuivattiin öl-jypumppua käyttäen tunnin ajan 60°C:ssa ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonia
Saalis: 56 % Sp. = l82°C.
laskettu: C 58,3 H U,9 N 13,6 saatu: C 58,5 H 5,1 N 13,6 IR-piikit kohdilla 3260, 3110, 3050, 1780-1760, 1695, l68fc, 1597 ja 1182 cm
Esimerkki 12 A) Natrium-D-o^-^T3-bentsoyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli )-karbonyyliamino^-bentsyylipenisilliini: 0 /\ yCH3
(f ')—CO-N N-CONH-CH-CONH — _/ \ / J
w 6 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5,5 paino-osasta 3“bentsoyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia ja 10,1 paino-osasta ampisilliinia.
1,2 56839
Saalis: 92 % ^-laktaami-pitoisuus: 89 % laskettu: C 1*9,2 H 5,2 N 10,8 S U,9 saatu: C 1*9,2 H 5,3 N 10,8 S 5,2.
IR-piikit kohdilla 3220, 3050, 1755, 1725 ja 1667 cm"1.
NMR-signaalit Τ'» 2,2-2,8 (10 H), k9k (l H), ,55 (2 H), 5,85 (l II) 6,05 (U H), 8,U (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
B) 3-bentsoyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0
_ A
C v— C0-1T H-C0C1 v_/ Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 1*,8 paino-osasta N-bentsoyyli-imidatsolidoni-2:ta, 1*,1* paino-osasta tri-metyylikloorisilaania ja 2,8 paino-osasta fosgeenia.
Saalis: 100 % Sp. = 153“U°C laskettu: C 52,2 H 3,6 Cl ll*,0 N 11,1 saatu: C 51,2 H 1*,1* Cl 13,2 N 11,1 IR-piikit kohdilla 3060, 1768, 1725 ja 1672 cm"1.
NMR-signaalit *£ = 2,5 (5 H) ja 6,0 ppm (1* H).
C) N-bentsoyyli-imidatsolidoni-2:
n A
x=' v_/
Liuokseen, jossa oli 8,6 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta 100 tilavuusosassa kuivaa tetrahydrofuraania lisättiin 15 minuutin kuluessa 5~10°C:ssa liuos, jossa oli 15,5 paino-osaa bentsoyylikloridia 30 tilavuusosassa tetrahydrofuraania ja sen jälkeen sekoitettiin 3 tuntia 10°C:ssa. Liuotin imettiin pois, jäännöstä ravisteltiin 15 minuuttia seoksen kanssa, jossa oli kloroformia ja NaHC0^:n vesi-liuosta, kloroformi eroitettiin erilleen, vesikerros uutettiin vielä kerran kloroformilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä, kuivattiin MgS0^:lla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen etikkaesteri/eetteri-seoksesta.
U3 56839
Saalis: 30 % Sp. = l69-170°C laskettu: C 63,2 H 5,3 N lH,8 saatu: C 63,0 H 5,3 N lU,8 IR-piikit kohdilla 3190, 3110, 17U2, 1718 ja 1655 cm-1.
NMR-signaalit *T- 2,2-2,9 (5 H), 3,9 (l H), 6,0 (2 H) ja 6,6 ppm (2 H).
Esimerkki 13 A) Natrium-D-Tot/13-furoyyli(2)-imidatsolidin-2-on-l-yyli )-karbonyyliaming7-bentsyylipenisilliini: 0 π n (R) /\ /0¾ IL„>>-C0-ir N-C0NH-CH-C0HH_,_/ \/ w 6 COONa f Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 6,0 paino-osasta 3-furoyyli(2)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia ja 12,1 paino-osasta, ampisilliinia.
Saalis: 90 % ^-laktaami-pitoisuus: 97 % laskettu: C 50,0 H k,k N 11,6 S 5,3 saatu: C 1*9,9 H U,9 N 11,1 S 6,1 IR-piikit kohdilla 3300, 1770 (olka), 17^0, 1670, l605 ja 1260 cm"1. NMR-signaalit 2,2 (l H), 2,3-2,8 (6 H), 3,^ (l H), U,35 (l H), U,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (1» H), 8,1*5 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
B) 3-furoyyli(2)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi; 0 cu-A N-C0C1
\-J
Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 9 paino-osasta N-furoyyli(2)-imidatsolidoni-2:ta, 8,7 paino-osasta trimetyy-likloorisilaania ja 6,0 paino-osasta fosgeenia. Uusintakiteytys bentseenistä.
t 56839 uit
Saalis: 55 % Sp. » U9°c laskettu: C UU,5 H 2,9 Cl lU,6 N 11,5 saatu: C U5,0 H 3,6 Cl 13,h M 11,5 IR-piikit kohdilla 3150, 3100, l800, 17U5, 1715, 1650, 1620 ja 1255 cm-1.
NMR-signaalit 'T- 2,3 (l H), 2,5 (l H), 3,U (l H) ja 5,9 ppm (U H).
C) N-furoyyli(2)-imidat8olidoni-2: 0
E^jLco-r^NH
»MMM·»/ Tätä ainetta valmistettiin esimerkissä 12 C selostetulla tavalla imidatso-loni-2:sta ja furaani-okkarbonihappokloridista. Jälkieekoitus suoritettiin 10°C:n asemesta kolmen tunnin aikana 30-U0°C:ssa. Uusintakiteytys nitrometaanista.
Saalis: 53 % Sp. lUU-6°C laskettu: C 53,2 H U,5 N 15,6 saatu: C 51,2 H U,5 N 15,3 IR-piikit kohdilla 32U5, 3120, 17U0, 1622, 1560, 1257 ja 12Uo cm"1. NMR-signaalit * 2,25 (l H), 2,6 (l H), 3,35 (1 H), 6,0 (2 H) ja 6,U ppm (2H)
Esimerkki lU
A) Natrium-D-tZ.-£ji 3-n-butyryyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli )-karbonyyliaminp^-bentsyylipenisilliini:
JL (R> A A
COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 6,0 paino-osasta 3-n-butyryyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridista ja 11,3 paino-osasta ampisilliinia.
Saalis: 100 % ^-laktaami-pitoisuus: 93,5 % laskettu: C 50,5 H 5,3 N 12,2 S 5,6 saatu: C 50,1 H 6,0 N 11,8 S 6,7.
1,5 $6833 IR-piikit kohdilla 3310, 3055, 1760, 1730, l6Ö0, l603, 1265 ja 1230 cm"1. NMR-signaalit 2,3-2,8 (5 H), U,U (1 H), 1»,5 (2 II), 5,8 (l H), 6,25 (U H), 7,1 (2 H), 8,2 (2 H), 8,1» (3 H), 8,5 (3 H) ja 9,0 ppm (3 H).
B) 3-n-butyryyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0 CH,-CH.-CH»-C01f^\-C0Cl
3 2 2 \_J
Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 1 B selostetulla tavalla 10,0 paino-osasta N-n-butyryyli-imidatsolidoni-2:ta, 11,1» paino-osasta tri-metyylikloorisilaania ja 7,0 paino-osasta fosgeenia. Uusintakiteytys kahdesti asetoni/pentaani-seoksesta.
Saalis: 65 % Sp. 103°C
laskettu: C U0,2 H l»,l» Cl lU,9 N 11,8 saatu: C 1»0,2 H H,8 Cl lU,7 N 11,7 IR-piikit kohdilla 3060, 1792, 1722, 1686 ja 1220 cm"1 NMR-signaalit T* 6,0 (1» H), 7,1 (2 H), 8,1» (2 H) ja 9,0 ppm (3 H).
C) N-n-butyryyli-imidatsolidoni-2: 0 Ϊ
Cl^CH-CH^CON^ 'NH
3 2 2 v_y Tätä ainetta valmistettiin esimerkissä 12 C selostetulla tavalla imidatsolido-ni-2:sta ja n-butyryylikloridista. Jälkisekoitus 10°C:n asemesta tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tunnin ajan 50°C:ssa. Uusintakiteytys kahdesti metanolista. Saalis: 36 % Sp. = 96°C laskettu: C 53,9 H 7,7 N 18,0 saatu: C 53,5 H 7,6 N 18,3 IR-piikit kohdilla 3200, 3120, I7U0, 1662 ja 1262 cm"1.
NMR-signaalit Γ= 6,15 (2 H), 6,5 (2 H), 7,2 (2 H), 8,1» (2 H) ja 9,1 ppm (3 H) 1,6 56839
Esimerkki 15
Natrium-D-u£-/( 3-fonnyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliaming^-bent- syylipenisilliini: \ <«) /\ /«a, w 0 COONa D-e^aminobentsyylipenisilliini (5,7 paino-osaa) suspendoitiin 80 Esseen tetrahydro-furaanin vesiliuokseen (60 tilavuusosaa) ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 20°C:ssa sekoittaen juuri niin paljon trietyyliamiinia, että syntyi kirkas liuos ja seoksen pH-arvo pysyi välillä 7,5 - 8,2 (lasielektrodi). Sitten jäähdytettiin 0°C:seen ja tiputtamalla lisättiin liuos, jossa oli 3-formyyli-imidatsolidin-2-oni-1-karbonyylikloridia (2,2 paino-osaa) tetrahydrofuraanissa (20 tilavuusosaa). Tällöin seoksen pH pidettiin vastaavasti trietyyliamiinia lisäten välillä 7,5 - 8,0. Sen jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa. Tällöin ei pH-arvon pitämiseksi välillä 7,5-8,0 tarvinnut enää lisätä trietyyliamiinia. Veden lisäämisen jälkeen (60 tilavuusosaa) pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 6,5 ja pääosa tetra-hydrofuraanista poistettiin rotaatiohaihduttimessa. Jälelle jäänyttä vesiliuosta ravisteltiin kerran eetterin kanssa (eetteriuute heitettiin pois), sen jälkeen päälle kaadettiin seos, jossa oli suhteessa 1:1 (til.:til.) eetteriä ja etikka-happoetyyliesteriä ja sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen pH säädettiin laimealla suolahapolla arvoon 1-2. Sen jälkeen orgaaninen faasi eroitettiin, pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 0°C:ssa noin tunnin ajan ja suodattamisen jälkeen laimennettiin eetterillä, jota käytettiin puolet seoksen tilavuudesta. Sen jälkeen saostettiin natriumsuola lisäämällä noin 1-molaarista natrium-2-etyyliheksanoaatin metanolipitoista eetteriliuosta. Sakka oli ensin öljymäistä, mutta se voitiin päällä olevan liuoksen dekantoimisen jälkeen ja eetterin kanssa sekoittamalla muuttaa amorfiseksi kiinteäksi aineeksi.
Saalis: 0,9 paino-osaa (raakatuotettä) ^-laktaamipitoisuus: 77 % NMR-spektrin perusteella aine sisältää moolia kohden 3,5 moolia UgOzta ja 0,3 moolia natrium-2-etyyliheksanoaattia. Tämä huomioitiin an älyysiarvoja laskettaessa: 1,7 66839 laskettu: C 1*5,1 H 5,1* N 11,2 S 5,1 saatu: C 1*5,2 H 5,3 N 11,0 S 5,3 NMR-signaalit 1,0 (l H), 2,l*-2,8 (5 H), 1*,3~M (3 H), 5,0 (1 II), 6,1-6,; (*t H) ja 8,3-8,5 ppm (6 H).
Tehokkuus E.coli C 165-kantaa vastaan: 8
Tehokkuus Prot.morg. 932-kantaa vastaan: 8
Tehokkuus Psdm. F l*l-kantaa vastaan: 8
Tehokkuus Klebs. K 10-kantaa vastaan: 32 Tätä penisilliiniä valmistettaessa käytettyä 3-fonnyyli-imidatsolidin-2-oni-1-karbonyylikloridia saatiin seuraavalla tavalla: N-fonnyyli-imidatsolidin-2-oni: °\Λ \__y
Imidatsolidin-2-oni (8,6 paino-osaa) suspendoitiin tetrahydrofuraaniin (lOO tilavuusosaa), huoneen lämpötilassa sekoittaen lisättiin muurahaishappo-etikka-happoanhydridiä (10 paino-osaa) ja sen jälkeen sekoitettiin 3 lA tuntia samassa lämpötilassa. Muodostunut sakka suodatettiin erilleen, pestiin tetrahydrofuraa-nilla ja kuivattiin.
Saalis: 6,1* paino-osaa.
Sulamispiste: 156-158°C laskettu: C 1*2,1 H 5,3 H 2U,6 saatu: C 1*2,2 H 5A N 25,3.
NMR-signaalit = 1,2 (1H) ja 5,9-6,5 ppm (1* H). 3-formyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: °\ /» C-N N-C^ H ^ N_/ Cl
Seosta, jossa oli N-formyyli-imidatsolidin-2-onia (6,0 paino-osaa), bentsee-niä (1*0 tilavuusosaa) ja trietyyliamiinia (11,8 tilavuusosaa) kiehutettiin palautusta käyttäen ja tällöin lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli trimetyyli-kloo-risilaania (8,5 paino-osaa) bentseenissä (20 tilavuusosaa). Tämän jälkeen kiehutet- 1,8 56839 tiin vielä 5 tuntia, minkä jälkeen seoksen annettiin olla yön ajan huoneen lämpötilassa, muodostunut sakka suodatettiin erilleen ja pestiin bentseenillä. Yhdistetyistä bentseeniliuoksista eroittui yön aikana lisää sakkaa, joka suodatettiin erilleen. Suodokseen lisättiin sitten tiputtamalla liuos, jossa oli fosgeenia (15,6 paino-osaa) dikloorimetaanissa (30 tilavuusosaa) ja seoksen annettiin tämän jälkeen olla yön ajan jääkaapissa. Sitten seos haihdutettiin täysin kuiviin rotatio-haihduttimessa. Jäännöstä, joka ei ollut täysin kiinteäksi kiteytynyttä massaa, käytettiin sitten ampisilliinin kanssa suoritetussa reaktiossa.
Esimerkki 16
Natrium-D-o£-£( 3-pivaloyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyliaming?-bentsyylipenisilliini: ^C0\ (R) /\ (CH,),~C-C0-N N-C0-NH-CH-C0-NH-γ——/ \ 3 w 6 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla ampisUliini sta (9,8 paino-osaa) ja 3-pivaloyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyyli-kloridista (U,9 paino-osaa).
Saalis: 8,6 paino-osaa ^-laktaami-pitoisuus: 97,8 %. laskettu: C 50,3 H 5,6 N 12,2 S 5,6 saatu: C 50,6 H 5,9 N 11,6 S 5,6 NMR-signaalit T = 2,U-2,8 (5 H), U,3-U,7 (3 H), 5,8 (l H), 6,0-6,1* (1* H) ja 8,3-8,9 ppm (15 H).
Tehokkuus E.coli C 165-kantaa vastaan: 1*
Tehokkuus Prot.morg. 932-kantaa vastaan: <^1
Tehokkuus Psdm. F Ul-kantaa vastaan: 1*
Tehokkuus Klebs. K 10-kantaa vastaan: 8 N-pivaloyyli-imidatsolidin-2-oni: /co\
(CHJ-TC-CO-N N-H
33 1,9 56839 0°C:seen jäähdytettyyn suspensioon, jossa oli imidatsolidin-2-onia (17,2 paino-osaa) tetrahydrofuraanissa (200 tilavuusosassa) lisättiin tiputtamalla tunnin kuluessa samassa lämpötilassa pivaloyylikloridia (2U,2 paino-osaa. Seosta sekoitettiin sitten vielä 3 tuntia 0°C:ssa, minkä jälkeen lisättiin tiputtamalla trietyyli-amiinia (27,8 tilavuusosaa), jolloin jäähdytettiin jäävedellä ja sen jälkeen seoksen annettiin olla yön ajan huoneen lämpötilassa. Eroittunut trietyyliamiinihydro-kloridi suodatettiin sitten erilleen, suodos haihdutettiin täysin kuiviin rotaatio-haihduttimessa vakuumia käyttäen ja jäännöstä lämmitettiin vielä tunnin ajan va-kuumissa hauteen lämpötilan ollessa 60°C. Öljymäistä tuotetta (^aakatuotteen saalis: 32,8 paino-osaa) jatkokäsiteltiin sellaisenaan. Yritettäessä tuotteen tislausta vakuumissa tapahtui voimakasta hajaantumista.
3-pivaloyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi:
Kiehuvaan seokseen, jossa oli N-pivaloyyli-imidatsolidin-2-onia (17,5 paino-osaa), bentseeniä (100 tilavuusosaa) ja trietyyliamiinia (23 tilavuusosaa) lisättiin tiputtamalla tunnin kuluessa liuos, jossa oli trimetyylikloorieilaania (16,65 paino-osaa) bentseenissä (15 tilavuusosaa), minkä jälkeen kiehutettiin vielä 6 tuntia ja sen jälkeen eroittunut trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin erilleen. Suodos yhdistettiin fosgeenin (13 paino-osaa) ja bentseenin (20 tilavuus-osaa) kanssa ja seoksen annettiin sitten olla huoneen lämpötilassa yön ajan. Sitten reaktioseos haihdutettiin täysin kuiviin vakuumissa ja öljymäistä jäännöstä kuivattiin natriumhydroksidin päällä eksikaattorissa. Raakatuotesaalis 22,2 paino-osaa. Tuotteen annettiin reagoida tässä muodossa ampieilliinin kanssa.
Esimerkki 17
Natrium-D-|£r (/3-(etoksikarbonyyli-amino-sulf*onyyli)-imidatsolidin-2-on-l- yyli^karbonyyli-amino)-bentsyylipenisilliini:
(R) g CH
CoH„0-C0-NH-S0 -N N-CO-NH-CH-CO-NH -/ \ s' J
COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla ampisllllinleta (9,8 paino-osaa) ja 3-(etoksi-karbonyyli-trimetyylisilyyliamino- sulfonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridista (8,0 paino-osaa).
Saalis: 2,8 paino-osaa ^Λ-laktaami-pitoisuus: 76,8 %. % 56839 50 NMR-signaalit c = 2,l*-2,7 (5 H), 6,3-6,7 (3 H), 5,8 (l H), 5,85-6,k (6 H), 8,3-8,6 (6 H) ja 8,6-8,95 ppm (3 H).
Taman penisilliinin valmistuksessa käytettyä 3-(etoksi-karbonyyli-trimetyyli- silyyliaminosulfonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia saatiin seuraavalla tavalla: 3-( etoksi-karbonyyli-trimetyylisilyyliaminosulfonyyli)-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: .ca .0 / V ^ C_HcO-CO-N-SO -N N-C^f 5 V_v
Si(CH3)3
Seosta, jossa oli etyyli(karboksiBulfamoyyli)trietyylianimoniumhydroksidin sisäistä suolaa (G.M.Atkins, E.M.Burgers) (12,5 paino-osaa) ja imidatsolidin-2-onia (U,0 paino-osaa) lämmitettiin 2 tuntia 100°C:n hauteessa, saatu paksu öljy liuotettiin dikloorimetääniin (80 tilavuusosaa), lisättiin trietyyliamiinia (10,9 tila-vuusosaa), tätä liuosta lämmitettiin sitten kiehuttaen ja samalla lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli trimetyylikloorisilaania (15,8 paino-osaa) bentseenis-sä (30 tilavuusosaa). Tämän jälkeen kiehutettiin edelleen paluujäähdyttäjän alla vielä 3 tuntia. Seoksen oltua yön ajan 20°C:ssa liuotinta tislattiin pois normaali-paineessa kunnes kiehumapiste oli 70-75°C, minkä jälkeen seoksen ollessa vielä kuuma trietyyliamiinihydrokloridi suodatettiin erilleen ja suodos yhdistettiin jäähdyttyään liuokseen, jossa oli fosgeenia (5,3 paino-osaa) bentseenissä (20 tilavuusosaa). Tämän seoksen annettiin olla hyvin suljettuna 2k tuntia 20°C:ssa. Tämän jälkeen liukenematon aine suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin täysin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Jälelle jäi öljyä, jonka IR-spektrin karbonyyli-alueessa oli kaksoieviiva, jonka huiput olivat kohdilla 1790 ja 1730 cm 1 (dikloori-metaanissa). Ainetta käytettiin enempää puhdistamatta ampfa-HUjntn kanssa suoritetussa reaktiossa.
Esimerkki 18
Natrium-D-^-^jCs-sykloheksyylioksikarbonyy li-imi datsolidin-2-on-l-yy li )-karbo- nyyli-amiiy»7-bentsyylipenisilliini: /~\ /C0N (R) yK ^-ch3
< y—0-C0-N N-C0-NH-CH-C0-HH—1 -S
^^-N--J—COONa 51 56839 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla ampisilliInistä (6,6 paino-osaa) ja 3-sykloheksyylioksikarbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridista (U,0 paino-osaa).
Saalis: 1,6 paino-osaa ^-laktaami-pitoisuus: 63,7 % laskettu: C U8,3 H 5,8 N 10,5 S U,8 saatu: C U7,5 H 7,0 N 10,5 S 5,1 NMR-signaalitT = 2,5-2,7 (5 H), U,3-U,7 (3 H), 5,8 (1 li), 6,0-6,3 (5 H) ja 8,1-9,2 ppm (l6 H).
3-sykloheksyylioksikarbonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: 0-o-co-^C°nh-c^°
Seokseen, jossa oli imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridia (7,1» paino-osaa), tetrahydrofuraania (50 tilavuusosaa) ja sykloheksanolia (5,5 paino-osaa) lisättiin tiputtamalla sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen trietyyliamiinia (5,8 paino-osaa), minkä jälkeen seosta sekoitettiin hitaasti yön ajan huoneen lämpötilassa, sen jälkeen kiehutettiin vielä tunnin ajan ja suodatettiin kuumana erilleen trietyyliamiinihydrokloridista. Suodos haihdutettiin täysin kuiviin vakuumissa, jäännöstä sekoitettiin sykloheksäänin kanssa, kiinteä tuote suodatettiin erilleen ja sitä kuivattiin 3 vuorokautta eksikaattorissa. Saalis: 5,0 paino-osaa.
Tämä aine (5,0 paino-osaa) suspendoitiin sitten tetrahydrofuraaniin, lisättiin trietyyliamiinia (5,2 tilavuusosaa), seosta kiehutettiin ja tällöin lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli trimetyylikloorisliaania (3,8 paino-osaa) tetra-hydrofuraanissa (10 tilavuusosaa). Sen jälkeen kiehutettiin yön ajan ja liukenematon aine suodatettiin sitten erilleen kuumana. Suodokseen lisättiin huoneen lämpötilassa hitaasti liuos, jossa oli fosgeenia (2,6 paino-osaa) tetrahydrofuraanissa (10 tilavuusosaa) ja seoksen annettiin olla suljettuna huoneen lämpötilassa 2h tuntia. Muodostunut sakka (suurimmaksi osaksi tri etyyli arai inihydroklor i d i a) suodatettiin erilleen ja suodos haihdutettiin täysin kuiviin vakuumissa. Kiteinen jäännös kuivattiin eksikaattorissa. Aineen IR-spektrin karbonyylialueessa (Nujol) on leveä abeorptiokohta välillä 1680 ja 1820 cm Sen annettiin reagoida tässä muodossa ampisilliinin kanssa.
52 56839
Esimerkki 19
Natrium-D*p£-/J 3-etaanisulfonyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli )-karbonyyliaming?- bentsyylipenisilliini: <R) /\ .Oi
CH-SO-N N-CO-NH-CH-CO-NH ____/ \/ J
25 _/ I I /^CH
o COONa Tätä penisilliiniä Valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla ampisilliJnista (9,1* paino-osaa) ja 3-etaanisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbo-nyylikloridista (5*0 paino-osaa).
Saalis: 5,7 paino-osaa.
^-lakt aarni-pitoisuus: Ö9»l %
Penisilliinissä on noin 3*3 % natrium-2-etyyliheksanoa&ttia ja 6,7 % vettä. Tämä huomioitiin analyysilukujen laskettujen arvojen yhteydessä.
laskettu: C U3.2 H 5,1 N 11,0 S 10,0 saatu: C 1*3,3 H 5,8 N 10,8 S 9,9 3-etaanisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni-l-karbonyylikloridi: s'co\
c2h5-s°2-b H-C
\-' ^ Cl N-etaanisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni:
Seosta, jossa oli imidatsolidin-2-onia (21,5 paino-osaa) ja etaanisulfoni-happokloridia (32,5 paino-osaa) lämmitettiin 1* tuntia hauteessa, jonka lämpötila oli 150-l80°C. HCl:n kehitys oli silloin suurimmaksi osaksi lakannut. Reaktiotuotetta kiehutettiin sen jälkeen vesihauteella peräkkäin kaksi kertaa bentseenin, asetonin ja etikkahappoetyyliesterin kanssa kaatamalla uutteet kunkin kerran jälkeen erilleen. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin täysin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen kerran etikkahappoetyyliesteristä ja kerran asetonista (tällöin lisäämällä hiilijauhetta). Saalis 8,1 paino-osaa. Sulamispiste: llU°C.
Sen jälkeen N-etaanisulfonyyli-imidatsolidin-2-oni suspendoitiin dikloori-metaaniin, johon johdettiin 0°C:ssa suuri ylimäärä fosgeenia, lisättiin hieman pyridiiniä ja seoksen annettiin olla paikallaan yön ajan. Sen jälkeen suurin osa 53 56839 ylimäärin käytetystä reagenssista poistettiin johtamalla astiaan kuivaa ilmaa ja tuote lietettiin dikloorimetääniin ja suodatettiin erilleen. Sulamispiste: 17*t°C. laskettu: C 30,0 H 3,8 Cl lU,8 N 11,6 S 13,3 saatu: C 30,1 H 3,8 Cl 1U,7 N 11,8 S 13,3.
Esimerkki 20 A) Natrium-D-o(-£[2-okso-3-propionyyli-1-imidatsolidinyyli )-karbonyyliamino7“ bentsyylipenisilliini:
a. 0 .e CH
CH»CH-C0-N N-CONH-CH-CONH-j-f , ^n3 w ,ΡνΛ COOKa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 9 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3~propionyyli-imidatsolidiinia ja 17,5 paino-osasta ampisilliinia.
Saalis: 38 % β-laktaami-pitoisuus: 89 % laskettu: (huomioitu vesipitoisuus 2 %)i C 50,1 H 5,0 N 12,7 S 5,8 saatu: C 1+9,8 H 6,3 N 12,7 S 5,6.
IR-piikit kohdilla 3290, 17Ö0, 1732, 1670, 1603, 1525 ja 1250 cm"1 (Nujol'issa).
NMR-signaalitf^ 2,3-2,8 (5H), U,35 (1H), U,5 (2H), 5,8 (1H), 6,0-6,3 (UH), 7,1 (1H), 8,U (3H), 8,5 (3H) ja 8,8 ppm (3H).
5l* 56839 Β) 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-propionyyli-imidatsolidiini:
O
X
CH0CH -CO-N N-C0C1 3 2 w
Seosta, jossa oli 12 paino-osaa l-propianyyli-2-okso-imidatsolidiinia, l8,U paino-osaa trimetyylikloorisilaania, 15,1 paino-osaa trietyy li amiinia ja 80 tilavuusosaa tolueenia kiehutettiin sekoittaen yön ajan ja jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatettiin erilleen ja pestiin tolueenilla. Yhdistettyihin liuoksiin lisättiin 9 paino-osaa fosgeenia, annettiin olla paikallaan yön ajan, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kuivattiin käyttämällä öljypumppua. Tuotteen annettiin reagoida tässä muodossa ampleilliinin kanssa (esimerkki 20 A).
IR-piikit kohdilla 1822, 1770-1680, 1385 ja 1280-1210 cm"1.
C) l-propionyyli-2-okso-imidatsolidiini: 0
CH-CH CON NH
3 2 w Tätä ainetta valmistettiin esimerkissä 1 C selostetulla tavalla 17,2 paino-osasta 2-okso-imidatsolidiinia ja 20,k paino-osasta propionihappokloridia.
Sp. = l47°C (kloroformista).
Saalis: U5 % laskettu: C 50,7 H 7,0 N 19,7 saatu: C >9,2 H 7,1 N 20,2 IR-piikit kohdilla 32Uo, 1760-1736, 1678 ja 1280 cm"1.
NMR-signaalit 3,8 (l H), 6,1 (2 H), 6tk (2 H), 7,1 (2 H) ja 8,8 ppm (CDCl^jssa) (3 H).
Esimerkki 21
Natrium-D-%£^j2-okso-3~bentseenisulfonyyli-l-imidatsolidinyyli)-karbonyyli- amincp'-bentsyylipenisilliini: Λ 9 /\ ™ --S0„-I» N-C0NH-CH-C0NH _/ \/ 3 COONa 55 56839 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentseenisulfonyyli-imidatsolidiinia ja 7,5 paino-osasta ampisilliinia.
Saalis: 9h % ^-laktaami-pitoisuus: 95 % laskettu (huomuoitu vesipitoisuus 3,5 %)· C 1*8,0 H 1*,1* M 10,8 S 9,9 saatu: C 1+8,1 H 1*,6 II 10,9 S 10,5.
IR-piikit kohdilla 3300, 1770, 17^0, l680, l6l0, 1530, 1260, 1181* ja 1136 cm" NMR-signaalit = 1,8-2,1 (2 H), 2,2-2,8 (8 H), 1*,1* (l H), 1*,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,15 (1* H), 8,1*5 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
B) l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-bentseenisulfonyyli-imidatsolidiini: 0 (f X)-SO -N N-C0C1 W~ 0°C:ssa yhdistettyä seosta, jossa oli 80 paino-osaa l-bentseenisulfonyyli-2-okso-imidatsolidiinia, 69 paino-osaa fosgeenia, 31,6 paino-osaa pyridiiniä ja 350 tila-vuusosaa dikloorimetaania sekoitettiin yön ajan huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Sen jälkeen jäännös lietettiin 500 tilavuusosaan jäävettä, suodatettiin, jäännös liuotettiin 500 tilavuusosaan dikloorimetaania, kuivattiin MgSOj^lla, suodatettiin, liuos haihdutettiin uudelleen kuiviin ja kiteytettiin uudelleen asetoni/petrolieetteri-seoksesta. Sp. = l6l°C.
Saalis: 61* % laskettu: C 1+1,6 H 3,5 Cl 12,3 N 9,7 S 11,1 saatu: C 1+1,6 H 3,0 Cl 12,2 N 9,7 S 10,7 IR-piikit kohdilla 1802, 1732, 1318 ja 1200 cm"1, (Nujol'issa).
NMR-signaalit = 1,8-2,1 (2 H), 2,1-2,5 (3 H) ja 5,7-6,1 ppm (U H).
C) l-bentseenisulfonyyli-2-okso-imidatsolidiini: « k
(f SO -N NH
2W
Seosta, jossa oli 86 paino-osaa 2-okso-imidatsolidiinia, 19I* paino-osaa bentseenisulfokloridia, 800 tilavuusosaa tetrahydrofuraania, 500 tilavuusosaa kloix>- 56 56839 formia ja 101 paino-osaa trietyyliamiinia sekoitettiin yön ajan 50°C:ssa ja haihdutettiin sen jälkeen kuiviin Vakuumissa. Jäännös lisättiin sekoittaen vähitellen 1 000 tilavuusosaan jäävettä, suodatettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanolista. Sp. = 155°C. Saalis: 35 %· laskettu: C 1+7,7 H UN 12,1* S 1U,2 saatu: C 1+7,8 H l+,5 N 12,2 S 1U,3 IR-piikit kohdilla 3280, 17^0, 1700, 1280, 1178, 1095 ja 1060 cm”1 (Nujol’issa).
NMR-signaalit^® 1,8-2,6 (6h), 6,1 (2H) ja 6,7 ppm (2H) (DMS0-d^:ssa).
Esimerkki 22 A) Natrium-D-c(-(^3-(metyylisulfonyyli-amino-karbonyyli)-imidatsolidinon-2-yyli-1^7-karbonyyli amino)-bentsyylipenisilliini:
<R> /.S
CH -SCL-MH-CO-N H-CO-NH-CH-CO-HHt-f .“3
w rS
l!J ° COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla 10,0 paino-osasta ampisilliinia ja 5»9 paino-osasta 3-(metyylisulfonyyli-amino-karbo-nyyli)-1-kloorikarbonyyli-imidatsolidinoni-(2):ta.
Saalis: 9,8 paino-osaa β-laktaami-pitoisuus: 82 % NMR-signaalit'S' = 2,1+-2,8 (5H), i+, 3-U ,65 (3H), 5,8 (1H), 6,05-6,1+5 (Uh) , 6,95 (3H) ja 8,35-8,75 ppm (6h).
laskettu (huomioitu 5,8 JS natrium-2-etyyliheksanoaatti-pitoisuus ja 10 % vesipitoisuus): C i+0,1 H 5,2 N 11,7 S 8,9 saatu: C 1+0,1+ H 5,2 N 11,7 S 8,8
Elektroforeesissa ^penisilliinistä saatiin vain yksi täplä, (mikrobiologinen arviointi, subtilis-bakteeri).
56839 57 B) l-(metyylisulfonyyli-amino-karbonyyli)-3~kloorikarbonyyli-imidatsolidoni- (2): CH3“S02-NH-C0-N^_^i-CO-Cl 7,0 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-imidatsolidino-(2):ta liuotettiin tai suspendoitiin 50 tilavuusosaan tetrahydrofuraania, lisättiin 5,7 paino-osaa metaani sulfonyyli-isosyanaattia ja seosta sekoitettiin ensin 26 tuntia huoneen lämpötilassa. Koska tällöin ei ollut tapahtunut käytännöllisesti katsoen minkäänlaista reaktiota, lisättiin 5 tippaa pyridiiniä ja sekoittamista jatkettiin vielä 65 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen kiteinen sakka suodatettiin erilleen.
Saalis: 10,5 paino-osaa Sp. = 2l8-220°C.
Laskettu: C 26,7 H 3,0 Cl 13,1 N 15,6 S 11,9 saatu: C 27,2 H 3,2 Cl 12,8 N 15,5 S 11,9 NMR-signaalit *?“*= 5,8-6,2 (nultipl.) (1+ H) ja 6,7 ppm (3 H).
IR-spektri: 1800 ja 1730 cm ^ (C = 0).
Esimerkki 23 A) Hatrium-D-oV-/(3-metyylisulfonyyli-U- tai 5-metyyli-~imidatsolidin-2-on-yyli-1- )-karbonyyliamino7-bentsyylipenisilliini:
/CQs. (R) CE
CH -SO -N N-CO-NH-CH-CO-NH—i-f X >n3
y a7X>X
CH3 ° jj/^COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla 12,0 paino-osasta ampisilliinia ja 7,7 paino-osasta 1-metyylisulfonyyli-3-kloorikarbo-nyyli-U- tai 5-metyyli-imidatsolidin-2-onia.
Saalis: 9,3 paino-osaa. N
/4-laktaami-pitoisuus: 9*+ % laskettu: (H20:ta 1,33 moolia): C 1*1* ,0 H 1» ,8 N 11,7 S 10,7 saatu: C UU,0 H 5,0 N 11,U S 10,6
Ominaiskierto: + 135,9° (metanoli-vesi) MMR-signaalit 2,3-2,65 (5 H), U,25-^,6 (3 H), 5,75 (l H), 5,8-6,U (3 H), 6,6 (3 H), 8,3-8,5 (6 H) ja 8,6-8,8 ppm (3 H).
B) 1-metyylisulfonyyli-3-kloorikarbonyyli-U- tai -5-metyyli-imidatsolidin- -2-oni: v 1 · 58 56839
CHo-S0-N N-C
3 \ / ^*C1 CH3 13, U paino-osaa 1-metaanisulfonyyli-U- tai 5-imidatsolidin-2-onia lisättiin liuokseen, jossa oli 15,0 paino-osaa fosgeenia 60 tilavuusosassa dikloori-metaania, ja 0°C:ssa lisättiin tiputtamalla 6,1 tilavuusosaa pyridiiniä. Seoksen annettiin olla sitten yön ajan huoneen lämpötilassa, fosgeeni poistettiin seoksesta kuivan ilmavirran avulla, ja sen jälkeen liuos haihdutettiin vakuumissa täysin kuiviin. Öljymäinen jäännös kuivattiin eksikaattorissa Pg0,.:n päällä.
Saalis: 27 paino-osaa IR-piikit karhonyyli-alueessa: 1Ö00, 1760 ja 1720 cm 1.
C ) 1-metaanisulfonyyli-h- tai -5-metyyli-imidatsolidin-2-oni /COk.
CH--S0 -N NH
V
CH3
Seosta, jossa oli 53,8 paino-osaa U-metyyli-imidatsolidin-2-onia ja 6kt6 paino-osaa metaanisulfonihappokloridia, lämmitettiin hauteessa 90°C:ssa kunnes HCl:n kehittyminen oli päättynyt (noin 7 tuntia). Saatu raakatuote (saalis 3U,2 paino-osaa) suli 131-133°C:ssa. Kiteyttämällä uudelleen vedestä vesihauteella saadaan tuotetta, jonka sulamispiste on 135°C.
Laskettu: C 33,7 H 5,7 N 15,7 S 18,0 saatu: C 33,5 H 5,5 N 15,3 S 18,2 MR-signaalit f - 5,9-6,7 (multipl.) (3H), 6,75 (3 H) ja 8,65 8,75 ppm (3 H) (dubl.).
D) it-metyyli-imidatsolidin-2-oni:
CO
/ N
HN NH
Tätä yhdistettä saatiin kuumentamalla autoklaavissa l80 C:ssa 10 tuntia seosta, jossa oli 383 paino-osaa 1,2-diaminopropaania ja 6ll paino-osaa hiili-happodietyyliesteriä, ja kiteyttämällä uudelleen isopropanolista ja metanolista.
Saalis 109 paino-osaa. Sp. 130°C.
59 56839
Esimerkki 2h A) Natrium-D-Q(-^-(tienyyli-( 2)-sulfonyyli)-imidatsolidin-2-on-l-yyii-karbonyyli amino7-bent syylipeni silliini: 0
(R) CH
SCL-N N-CONH-C H-C ONH-Γ X v 3 ' w 0-+V- Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla i.
3,3 paino-osasta l-kloarikarbonyyli-2-okso-3~(tienyyli-( 2)-sulfonyyli)-imidatsoli-diinia ja 5,0 paino-osasta ampisilliinia.
Saalis 89 % /3-laktaami-pitoisuus: 83 % laskettu (analyysiarvoja laskettaessa huomioitu vesipitoisuus 6,¾ % ja natrium-2-etyyliheksanoaatti-pitoisuus 2,1 %): C 1+3,¾ H 1+,!+ N 10,2 S ll+,l saatu: C 1+3,7 H l+,2 N 10,0 S ll+,l.
IR-piikit kohdilla 3320, 171+2, 1680, l6l0, 1530, 1258 ja 1188 cm"1. IMR-signaalit = 2,0-2,2 (2H), 2,1+-2,9 (6h), 1+,1+ (1H), »+,5 (2H), 5,8 (lH), 6,2 (UH), 8,1+5 (3H) ja 8,5 ppm (3H).
B) l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(tienyyli-(2)-sulfonyyli)-imidatsolidiini:
/Γ\κ A
< y— S0g-N N-C0C1 sX \_/ Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 21 B selostetulla tavalla 2,9 paino-osasta l-(tienyyli-(2)-sulfonyyli)-2-okso-imidatsolidiinia ja 2,7 paino-osasta fosgeenia. Saalis: 80 %, Sp. = l66°C, IR-piikit kohdilla 3080, 1800, 1728, 1300 ja 1178 cm ^ (Nujol'issa).
6ο S6839 C) 1-(tienyyli(2)-sulfonyyli)-2-okso-imidatsolidiini: 0
^ X
// %-SO -N NH
V \_/
Seosta, jossa oli 1¾ paino-osaa 2-kloorisulfonyyli-tiofeenia ja 6,6 paino-osaa imidatsolidoni-2:ta lämmitettiin sekoittaen 150°C:ssa kunnes HCl:n kehittyminen oli päättynyt (noin k tuntia). Sen jälkeen jäähdytettiin, ravisteltiin 150 tilavuusosan kanssa kloroformi/vesi-seosta (2:1), kloroformikerros eroitettiin, kuivattiin MgSO^lla, kiehautettiin luuhiilen kanssa, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista.
Saalis: 20,2 ί, sp. = 171*°C.
laskettu: C 36,1 H 3,5 » 12,0 S 27,5 saatu: C 35 »8 H 3,5 N 11,9 S 27,5 IR-piikit kohdilla 3230, 3080, 1738, 1705, 1172 ja 1062 cm-1 (Nujol'issa).
NMR-signaalit X: 2,1-2,¾ +2 H), 2,8-3,0 (l li), U,0 (l H), 5,9-6,2 (2 H) ja 6,3-6,7 ppm (2 H) (CDCl^:ssa).
D) 2-kloorisulfonyyli-tiofeeni: <>-S02cl
Yhdistettä saatiin metyylitiofeenisulfokloridin valmistus ohjeen mukaisesti (esitetty julkaisussa J. Org.Chem. 33, 1357 (1968)), tiofeenista, kloorisulfo-nihaposta ja PCl^:stä saudiin ollessa JO %, alhaisessa lämpötilassa sulavana kiinteänä aineena. Kpg » 117°C.
Laskettu: C 26,3 H 1,6 Cl 19,¾ S 35,0
Saatu: C 25,9 H 2,6 Cl 19,¾ S 3¾,2 IR-piikit kohdilla 3110, 1196, 1032 ja 7^ cm-1 NMR-signaalit X = 2,08 (2 H) ja 2,75 ppm (l H).
Esimerkki 25 A) Natrium-D-p(-/X2-okso-3-asetyyli-l,3-diatsa-sykloheks-l-yyli)-karhonyyli-aminö^bentsyylipenisilliini: 56839 6ι o
JL (R) s CH
CH.CO-N N-CONH-CH-CONH /\ / ^ 6 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 7,6 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-asetyyli-l,3-diatsa-sykloheksaania ja 16,5 paino-osasta ample Uliini*.
Saalis: 93 % /^-laktaami-pitoisuus: 91» % laskettu (laskettaessa huomioitu vesipitoisuus 6 %): C 1*8,1 H 5,2 N 12,2 S 5,5 saatu: C 1*8,0 H 5,5 N 12,2 S 6,2.
IR-piikit kohdilla 3250, 1772, 1700, l6l5, 1520, 1305 ja ll80 cm"1. NMR-signaalit » 2,3-2,8 (5 H), U,U (l H), 1*,5 (2 H), 5,8 (l H), 6,0-6,1» (U H), 7,5 (3 H), 7,8-8,3 (2 H), 8,1» (3 H) ja 8,5 ppm (3H).
B) l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-asetyyli-l, 3-diatsa-sykloheksaani: Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 21 B selostetulla tavalla 7,1 paino-osasta l-asetyyli-2-okso-l,3-diatsa-sykloheksaania ja 10 paino-osasta foegeenia. Öljyä.
Saalis: 89 %·
Laskettu: C Ul,l H U,U Cl 17,1» N 13,7
Saatu: C 1*1,1 H U,5 Cl 17,1 N 13,3.
IR-piikit kohdilla 2950, 1800, 1730, 1706, ll*00, 1376, 1320, 1295, 1202, 1178 ja 1051* cm"1.
WMR-signaalit = 5,9-6,3 (1* H), 7,1*5 (3 H) ja 7,65-8,15 ppm (2 li).
62 56839 C) l-asetyyli-2-okso-l ,3_diatsa-sykloheksaani: 0 Λ
CH-CO-N NH
Seosta, jossa oli 10 paino-osaa l,3-diatsa-sykloheksan-2-onia, 11,8 paino-osaa asetyylikloridia, 8,7 paino-osaa pyridiiniä, 50 tilavuusosaa tetrahydrofuraa-nia ja 50 tilavuusosaa kloroformia sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2k tuntia, suodatettiin ja pestiin tetrahydrofuraani/kloroformi-seoksella (1:1). Yhdistetyt liuokset haihdutettiin kuiviin, kiteytettiin uudelleen asetoni/etanoli-seoksesta, lisättiin 50 tilavuusosaa puoliksi kyllästettyä NaHCO^-liuosta ja uutettiin kolme kertaa 50 tilavuusosalla etikkaesteriä. MgSO^slla kuivatut uutteet haihdutettiin kuiviin; jäännös kiteytettiin uudelleen asetoni/petrolieetteri-seoksesta.
Saalis: 53 %. Sp. = 132°C.
Laskettu: C 50,7 H 7,0 N 19,7
Saatu: C 50,5 H 7,1 N 20,1.
IR-piikit kohdilla 33^5, 1708, 166U, 1320, 1281, 1250, 1175, 1130 ja 1022 cm"1 (Nujol'issa) NMR-signaalit 6,1-6,1* (2 H), 6,6-6,85 (2 H), 7,5 (3 H) ja 7,8-8,3 ppm (2 H) (CD^0D:ssa).
Esimerkki 26 A) Natrium-Ih/t/T3-formyyli-l,3-diatsa-sykloheksan-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amin<j?-bentsyylipenisilliini: 1 »
HC0-N N-CONH-CH-CONH. .S
kk J
O 0^Υ^0Η3 COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 8,1 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-formyyli-l,3-diatsa-sykloheksaania ja 18,9 paino-osasta ampieilliinia.
Saalis: 1*1 % ^-laktaami-pitoisuus: 9*» %.
63 56839
Laskettu (laskettaessa huomioitiin vesipitoisuus 3 %): C 1*8,7 H 1*,8 N 12,9 S 5,9
Saatu: C 1*8,1* H 5,1* N 11,3 S 6,5 IR-piikit kohdilla 3270, 1765, 1700, 1675, l603, 1310 ja 1183 cm-1.
NMR-signaalit *Γ= 0,6 (l H), 2,3-2,8 (5 H), U,U (l H), 1»,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0-6,5 (U H), 7,75 (2 H), 8,U (3 II) ja 8,5 ppm (3 H).
B) l-kloorikarhonyylx-2-okso-3“formyyli-l,3-diatsa-sykloheksaani: 0 HCO-H^'·' N-C0C1 k^ Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 21 B selostetulla tavalla 5 paino-osasta l-fornyyli-2-okso-l,3-diatsa-sykloheksaania ja 6 paino-osasta fosgeenia. Tällöin muodostuneen öljyn annettiin reagoida, kuten esimerkissä 26 A on selostettu, heti ampleilliinin kanssa.
IR-piikit kohdilla 1790, 1685, 1300 ja 1165 cm"-1-.
C) l-formyyli-2-okso-l,3-diatsa-sykloheksaani: 0 k/*
Seosta, jossa oli 10 paino-osaa l,3-diatea-sykloheksan-2-onia, 1»9 paino-osaa trimetyylikloorisilaania, 25 paino-osaa trietyyliamiinia ja 150 tilavuus osaa dioksaania kiehutettiin sekoittaen ja kosteudelta suojaten 3 päivää, minkä jälkeen suodatettiin, konsentroitiin 50 tilavuusosaksi vakuumissa ja sekoitettiin 11,5 paino-osan kanssa muurahaishappo-etikkahappoanhydridiä huoneen lämpötilassa yön ajan. Seos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteri-seoksesta.
Saalis: kO %. Sp. = 100°C.
Laskettu: C 1+6,9 H 6,9 N 21,9
Saatu: C 1*6,7 H 6,3 N 22,0.
IR-piikit kohdilla 3250, 3120, 1690, 1312 ja 1166 cm ^ (Nujol’issa).
611 56839
Esimerkki 27 A) Natrium-D-^-£C3-mesyyli-l,3-diatsa-sykloheksan-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amincj?-bentsyylipenisilliini:
O
JL <r> s CH3S02-N N-COHH-CH-CONH Λ /CH3
^ 6 XOX
COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 5,6 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-l,3-diatsa-sykloheksaania ja 10 paino-osasta ampleilliirtia.
Saalis: 52 % y^-laktaami-pitoisuus: 9U %·
Laskettu (Analyysiarvoja laskettaessa huomioitiin vesipitoisuus 2,9 % ja natrium-2-etyyliheksanoaatti-pitoisuus 2,9 %): C Uit,8 H U ,8 N 11,U S 10,U Saatu: C UU,9 H 5,1 N 11,0 S 10,3.
IR-piikit kohdilla 3300, 1765, 1705-1665, 1605, 1515, 13U5 ja 116U cm-1. NMR-signaalit T= 2,3-2,8 (5 H), U,U (l H), U,5 (2 H), 5,0 (l H), 6.0-6.U
(U H), 6,6 (3 H), 7,7-0,3 (2 H), 8,U (3 H) ja 8,5 ppm (3H).
B) l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-l,3-diatsa-sykloheksaani: 0 CHoS0o-H N-C0C1 Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä U B selostetulla tavalla U,5 paino-osasta l-mesyyli-2-okso-l,3-diatsa-sykloheksaania, 6,9 paino-osasta trimetyylikloorisilaania ja 5,2 paino-osasta fosgeenia. Öljymäistä raaka-tuotetta käytettiin sellaisenaan ampisiUiinin kanssa suoritetussa reaktiossa (Esimerkki 27 A).
Saalis: 83 %· IR-piikit kohdilla 2980, 2950, 1790, 1760-l680, IU72, 1355, 1215, 1162, 982 ja' 855 cm 1.
65 S6839 C) l-mesyyli-2-okso-l,3-diatsa-sykloheksaani: 0 Λ
CH_SO -N NH
u Tätä yhdistettä valmistettiin esimerkissä 26 C selostetulla tavalla 10 paino-osasta l,3-diatsa-sykloheksan-2-onia, ^9 paino-osasta trimetyylikloori-eilaania ja 30 paino-osasta mesyylikloridia. Matalassa lämpötilassa asetonista ja sen jälkeen asetoni/etanoli-seoksesta uudelleen kiteytetyn tuotteen saalis oli 3¾ %. Sp. = 172°C.
IR-piikit kohdilla 3210, 3070, 1692, 13^0 ja 1170 cm”1. (Nujol'issa). NMR-signaalit T= 6,25 (2 H), 6,5-6,8 (2 H), 6,7 (3 H) ja 7,8-0,3 ppm (2 H) CD^0D:ssa).
Laskettu: C 33,7 H 5,6 N 15,8 S 18,0 Saatu: C 33,U H 5,7 N 15,6 S 17,3.
Esimerkki 28 A) Iiatrium-D-o^-^3-fenyylisulfonyyli-l,3“diatsa-sykloheksan-2-on-l-yyli)-karbonyyliaminq^-bentsyylipenisilliini: 0
/=\ 1 (R) S
<„ ,)—30 -ΓΓ N-C0NH-CH-C0NH /\ ,CH
COONa Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 1 A selostetulla tavalla 2,6 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-fenyylisulfonyyli-l,3-diatsa-syklo-heksaania ja 3,8 paino-osasta ampisilliinia.
Saalis: 82 1.
y^-laktaami-pitoisuus: 85 %.
IR-piikit kohdilla 3300, 1770, 1695, l6l0, 1520 ja ll80 cm”1.
NMR-signaalit T- 1,9-2,1 (2 H), 2,3-2,6 (3 H), 2,6 (5 H), U,5U (l II), kt6 (2 H), 5,65 (1 H), 5,9-6,5 (!* H), 7,8-8,25 (2 H), 8,1»7 (3 H) ja 8,52 ppm (3 H).
B) l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-fenyylisulfonyyli-l,3-diatsa-sykloheksaani: 0 ^-S02-^S-C0C1 66 56839 Tätä karbamiinihappokloridia valmistettiin esimerkissä 21 B selostetulla tavalla 6 paino-osasta l-fenyylisulfonyyli-2-okso-l,3-diatsa-sykloheksaania ja 5 paino-osasta fosgeenia. Asetoni/petrolieetteri-seoksesta uudelleen kiteytetyn tuotteen, jonka sp. oli = 123°C, saalis oli 35 %· IR-piikit kohdilla 3350, 1790, 1692 ja 1162 cm"1 (Nujol'issa).
C) l-fenyylisulfonyyli-2-okso-l,3-diatsa-sykloheksaani: 0
,—v I
(f H—-S0o“N^"H
W- *
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 10 paino-osaa 1,3-diatsa-sykloheksan-2-onia, 80 tilavuusosaa tetrahydrofuraania ja 80 tilavuusosaa kloroformia tiputettiin 15 minuutin kuluessa 10-15°C:ssa 20,U paino-osaa bentseenisulfonihappokloridia liuotettuna 20 tilavuusosaan tetrahydrofuraania, ja sen jälkeen samassa lämpötilassa 10,1 paino-osaa trietyyliamiinia. Sekoitettiin 30 minuuttia 10-15°C:ssa ja sitten yön ajan 50°C:ssa. Sen jälkeen haihdutettiin kuiviin, jäännöstä sekoitettiin 100 tilavuusosan kanssa vettä, suodatettiin, lietettiin vielä kerran veteen, suodatettiin ja pestiin etanolilla.
Saalis: 29 %. Sp. = 207°C.
Laskettu: C 50,0 H 5,0 N 11,7 S 13,3
Saatu: C 1+9,0 H 5,0 N 11,7 S 12,5 IR-piikit kohdilla 3320, 1665, 13^8, 1300 ja 1175 cm"1 (Nujol'issa).
HMR-aignaalit 1,8-2,2 (2 H), 2,3-2,7 (3 H), 6,0 (2 H), 6,7 (2 H) ja 8,0 ppm (2 H) (CDCl^ssa).
Esimerkki 29
Natrium-D-ei*^3[3-metyylisulfonyyli-imidatsolidinon-(2)-yyli-l-)-karbonyyli- aminp7~l,l*”sykloheksadien-yyli-l-metyylipenisilliini: /C°\ S\ CHo-S0o-N N-C0-NH-CH-C0-NH _/ \ /°H3
k-k A
^ 11 X COONa 61 56839 Tätä penisilliiniä valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla 2,5 paino-osasta D-oc-amino-1,4-sykloheksadien-yyli-l-metyyli-penisilliiniä ja 1,6 paino-osasta l-metyylisulfonyyli-3-kloorikarbonyy-li-imidatsolidinoni-(2):sta.
Saalis: 2,6 paino-osaa.
^-laktaami-pitoisuus: 87 %.
NMR-signaalitT= 4,0 (1 H), 4,3 (2 H), 4,4 (2 H), 4,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,0 (4 H), 6,6 (3 H), 7,2 (4 H) ja 8,2-8,4 ppm (6 H).
Esimerkki 30 D-o*·/(2-okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyli-amino/-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium: 0 (R) s \>_S0oN N-CONH-CH-CONH-1-( V ,CH3 ^ w φ
OH
Tämä penisilliini valmistettiin 0,69 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsolidiinia ja 1,0 paino-osasta D-OC amino-p-hydroksibentsyylipenisilliiniä esimerkissä IA kuvatulla tavalla. Saalis 60 %.
Penisilliinipitoisuus NMR- ja IR-spektrin mukaan: 82 %.
IR-piikit kohdilla 3325, 1770, 1735, 1673, 1605, 1660-1510, 1258, 1184, 1134 ja 768 cm ^ (nujolissa).
NMR-signaalits 1,8-2,05 (2H), 2,2-2,6 (3H), 2,8 (2H), 3,25 (2H), 4,6 (3H), 5,85 (1H), 6,15 (4H) , 8,45 (3H) ja 8,5 ppm ( 3H).
NMR-spektrin mukaan sisältää tuote 9 % natrium-2-etyyliheksanoaattia, 7 % vettä ja 2 % eetteriä.
Esimerkki 31 D-6ft-Z’(2-okso-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidiini-l-yyli)- karbonyyli-aminoj-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium: Λ ου ^ CH3-S02-N N-CO-NH-CH-CO-NH—j-1 \/CH3 A, I 1_^ch3 |J 0 \00Na
OH
68 56839 Tämä penisilliini valmistettiin 1,3 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-3-metyylisulfonyyli-imidatsolidiinia ja 2,5 paino-osasta D-o«-amino-p-hydroksibentsyylipenisilliinia esimerkissä 15 kuvatulla tavalla. Saalis: 1,3 paino-osaa.
^S-laktaamipitoisuus: 86 % IR-piikit karbonyylialueella kohdissa 1770, 1730-40, 1650-80, 1580-1610 ja 1520-1560 cm ^ (nujolissa).
Tehokkuus E.coli 14 vastaan: 2-4 D/ml Tehokkuus Klebsiella K 10 vastaan: 32-64 E/ml Tehokkuus Klebsiella 63 vastaan: 32-64 E/ml Esimerkki 32 D-W-/2 -okso-3-etyylisulfonyyli-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyy-li-aminq/-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium: 0 <R> s C,H.-S0,-N N-CO-NH-CH-CO-NH-i-/ \ ,CH3 w A, J3_>.
%C00Na
V
OH
Tämä penisilliini valmistettiin 0,9 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-etyylisulfonyyli-imidatsolidiinia ja 1,5 paino-osasta D-«-amino-p-hydroksibentsyylipenisilliinia esimerkissä 15 kuvatulla tavalla.
Saalis: 1,6 paino-osaa -laktaamipitoisuus: 85 %
Laskettu (vesipitoisuus huomioitu): C 40,5 H 5,1 N 10,7 S 9,8 Löydetty: C 40,8 H 5,1 N 10,3 S 9,5 NMR-signaalitr= 2,7(2H), 3,2<2H), 4,4-4,6(3H), 5,8(1H), 6,1(4H), 6,3-6,6(2H) ja 8,3-8,7ppm(9H).
IR-piikit karbonyylialueella kohdissa 1770, 1740, 1680, 1610 ja . 1525-60 cm * (nujolissa).
69 56839
Esimerkki 55.
D-Of-/"( 2-okso-3-etyylisulfonyyli-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyy-li-amino/-l,4-sykloheksadieeni-yyli-l-metyylipenisilliini: A (R) C2H5-S02-M N-CO-NH-CH-CO-NH-,-✓SN^CHj w rA /-L-o®» LJ COONa Tämä penisilliini valmistettiin 1,0 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-etyylisulfonyyli-imidatsolidiinia ja 1,5 paino-osasta D-Of-amino- 1,4-sykloheksadienyyli-l-metyylipenisilliinia esimerkissä 15 kuvatulla tavalla.
Saalis: 2,0 paino-osaa ^-laktaamipitoisuus: 56 % NMR-signaalitT = 4,0(1H), 4,2(2H), 4,4(2H), 4,9(1H), 5,7(1H), 6 ,0(4H), 6 ,2-6,5(2H) , 7,2(4H), 8,3-8,4(6H), ja 8,45-8,65 ppm (3H).
Esimerkki 34 A Q y CH3-NHS02N NCONH-CH-CONH—I-f \ xh3 w <*> J_n-0:h3 0 COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla 4,5 paino-osasta ampisilliini-trihydraattia ja 2,7 paino-osasta l-kloori karbonyyli-2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidiinia.
Saanto: 2,0 paino-osaa D-c*-/(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsoli-diini-l-yyli)-karbonyyliaminoj^-bentsyylipenisilliininatriumia.
IR-piikit kohdilla 3220, 1760, 1715, 1660, 1600, 1508, 1375, 1250, 1175 , 1124 ja 1090 cm”^· (nujolissa) NMR-signaalitr 5 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,55 (2H), 5,85 (1H), 6,15 (4H), 7,25 (3H), 8,45 (3H) ja 8,5 ppm (3H) (CD30D:ssa).
X
CH,NHS0„N NC0C1 \_y 7,0 paino-osaa l-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidoni-2:ta liuotettiin 70 tilavuusosaan metyleenikloridia ja tähän lisättiin tiputtamalla 10°C:ssa sekoittaen 4 paino-osaa fosgeenia 15 tilavuusosassa metyleenikloridia. Sen jälkeen tähän tiputettiin 3,15 paino-osaa pyridiinia ja 70 56839 sekoitettiin vähitellen 30 minuuttia 10°C:ssa ja 4 tuntia huoneenlämmössä. Haihdutettiin kuiviin, liuotettiin uudelleen metyleeniklöridiin, ravisteltiin vedellä, kuivatettiin MgSO^rllä, haihdutettiin kuiviin ja kiteytettiin uudelleen bentseenistä.
Saanto: 3,8 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyliaminosulfo-nyyli-imidatsolidiinia.
IR-piikit kohdilla 1790, 1712 ja 1160 cm"1 (Nujolissa).
0
A
CH,NH-S0oN NH
W
8,6 paino-osaan imidatsolidoni-2:ta 70 paino-osassa asetonitriiliä lisättiin 30 minuutin kuluessa tiputtamalla 13 paino-osaa N-kloori-sulfonyyli-metyyliamiinia (Weiss u. Schulze, Ann. 729, MO (1969)) 10°C:ssa sekoittaen. Sekoitettiin 30 minuuttia 10°C:ssa ja 60 minuuttia 50°C:ssa, haihdutettiin vakuumissa kuiviin ja jäännös kiteytettiin uudelleen asetonista. Sp. = 184°C.
Saanto: 7,8 paino-osaa l-metyyliaminosulfonyyli-2-okso-imidatsolidiinia. Laskettu: C 26,8 H 5,0 N 23,2 S 17,9 Saatu: C 27,0 H 5,1 N 23,3 S 17,6 IR-piikit kohdilla 3240, 1708, 1350, 1264, 1170 ja 1080 cm 1 (Nujolissa). Esimerkki 55
A Q
H2NS02N^NC0NH-CH-C0NH-|-f' ^\yCH3 (R) ^-N-fCHg COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla 4,0 paino-osasta ampisilliinitrihydraattia ja 2,3 paino-osasta 1-kloo-rikarbonyyli-2-okso-3-aminosulfonyyli-imidatsolidiinia.
Saanto: 3,5 paino-osaa D-<*-/(2-okso-3-aminosulfonyyli-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyliamino/-bentsyylipenisilliiniä IR-piikit kohdilla 3250, 1765, 1715, 1655, 1505, 1370 ja 1255 cm"1 (Nujolissa).
NMR-signaalitT= 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,2 (4H), 8,4 (3H) ja 8,5 ppm (3H) (CD30D:ssa).
1-kloorikarbonvyli“2-okso-3-aminosulfonyyli-imidatsolidiini valmistettiin kuten esimerkissä 3¾ on selostettu l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatsolidiini l-aminosulfonyyli-2-okso-imidat-solidiinistä, l-aminosulfonyyli-2-okso-imidatsolidiini valmistettiin kuten esimerkissä 34 on selostettu 1-metyyliaminosulfonyyli-2-okso- 7i 56839 imidatsolidiini imidatsolidiini-2:sta ja amidosulfonihappokloridista. Esimerkki 36 0Π ° fj li CH3NHS02N^^NC0NH-CH-C0NH—-S SWCH3 ^ <*> 0#J_i_YN:H3 COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla 1.5 paino-osasta amoksilliinitrihydraattia ja 0,86 paino-osasta 1-kloo-rikarbonyyli-2-okso-3-metyyliamiinisulfonyyli-imidatsolidiinia.
Saanto: 1,3 paino-osaa D-o(-^(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatso-lidiini-l-yyli)-karbonyyliaminoy-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-nat-riumia.
IR-piikit kohdilla 3280, 1765, 1715, 1660, 1600, 1370, 1280 ja 1175 cm”1 (Nujolissa).
NMR-signaalitT" = 2,7 (2H) 3,2 (2H), 4,5 (2H), 4,6 (1H), 5,8 (1H), 6.15 (4H) , 7,2 (3H) , 8,4 (3H) ja 8,5 ppm (3H) (CHgOD:ssa).
Esimerkki 37
Λ V χ* CH
v_y <*> XT_A«3 σ COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 selostetulla tavalla 1.5 paino-osasta D-0(-amino-o(^ (1,4-sykloheksadieeni-l-yyli)-metyyli-penisilliiniä ja 1,03 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-metyyli-aminosulfonyyli-imidatsolidiinia.
Saanto: 1,6 paino-osaa D-o(-^(2-okso-3-metyyliaminosulfonyyli-imidatso-lidiini-l-yyli)-karbonyyliamino^-o(-(l,4-sykloheksadieeni-l-yyli)-metyy- lipenisilliini-natriumia.
IR-piikit karbonyylivyöhykkeellä kohdilla 1770, 1720, 1670 ja 1610 cm”1 (Nujolissa).
NMR-signaalit T = 4,1 (1H), 4,2-4,5 (4H), 5,0 (1H), 5,7 (1H), 6.15 (4H) , 7,2 (3H) , 7,3 (4H) , 8,3 (3H) ja 8,45 ppm (3H) (CDgOD:ssa).
Esimerkki 38 A. D-Ot-(if(2-okso-3-etyyliaminosulfonyyli-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyliamino7-bentsyylipenisilliini-natrium 72 S6839
X O
ch3ch2nh-so2n nconh-Ch-conh-j-f \y d N / (R) J-N _/^0Η3 0 COONa tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 23 paino-osasta ampisilliinitrihydraattia ja 14,5 paino-osasta 1-kloori-karbonyyli-2-okso-3-etyyliaminosulfonyyli-imidateolidiini 91 %:n saantona. /i-laktaamipitoisuus: 88 %.
Laskettu: C 44,7 H 4,6 N 14,2 S 10,8 Saatu: C 44,0 H 4,9 N 13,3 S 10,5 IR-piikit kohdilla 3350, 3220, 1785, 1718, 1667, 1608, 1505, 1312, 1244, 1172, 1125 ja 778 cm"1 (Nujolissa).
NMR-signaalit 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,54 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 6,85 (2H), 8,45 (3H), 8,5 (3H) ja 8,8 ppm C3H).
B. l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-etyyliaminosulfonyyli-imidatsolidiini.
0 Λ.
CH-CH,NH-SO-N NC0C1 3 2 2 \_y Tämä karbamiinihappokloridi valmistettiin l-etyyliaminosulfonyyli-2-oksoimidatsolidiinista ja fosgeenista metyleenikloridissa esimerkissä 19 selostetulla tavalla. Uudelleen kiteyttäminen bentseenistä.
Saanto = 91 %.
Sp. 118°C.
Laskettu: C 28,2 H 3,9 Cl 13,9 N 16,4 S 12,5 Saatu: C 28,5 H 4,0 Cl 14,4 N 16,3 S 12,6 C. l-etyyliaminosulfonyyli-2-oksoimidatsolidiini 0 A.
CH~CH0NHSO«N NH
\_/ Tämä tuote valmistettiin ekvimolaarisista määristä imidatsolidoni-2:ta ja N-kloorisulfonyylietyyliamiinia 50°C-lämpöisessä asetonitriilissä.
Sen jälkeen kun oli kromatografoitu Al203-kolonnissa, saatiin tuote analyysipuhtaana 18 %:n saantona.
Sp. = 110°C.
Laskettu: C 31,1 H 5,7 N 21,7 S 16,6 Saatu: C 31,0 H 5,6 N 21,7 S 16,6.
73 56839
Esimerkki 39 D-<*-£( 2-okso- 3-f uroyyli (2 ) -imidatsolidiini-l-yyli) -karbonyyliamino/-p-hvdroksibentsyylipenisilliini-natrium
OH
0 Hl
f\_ sK Λ CH
Cy—CON NCONH-CH-CONH-i-S \/ 3 '-1 (W J-1-(^Hj 0 COOMa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 2,5 paino-osasta amoksilliinia ja 1,7 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-3-furoyyli(2)-imidatsolidiinia 84 %:n saantona. /J-laktaamipitoisuus: 88 %.
Laskettu:(ottaen huomioon NMR-spektroskooppisesti määritellyn etikka-esteri-, vesi- ja natrium-2-etyyli-heksanoaatti-pitoisuus) C 49,2 H 4,4 N 11,0 S 5,0 Saatu: C 48,4 H 5,3 N 11,0 S 5,2 IR-piikit kohdilla 3400, 3300, 1770, 1722, 1680, 1650, 1600, 1500 1315, 1295 ja 1240 cm 1 (Nujolissa).
NMR-signaalit'f = 2,2 (1H), 2,5 (1H), 2,65 (2H), 3,15 (2H), 3,33 (1H), 4,41 (1H), 4,46 (2H), 5,8 (1H), 6,0 (4H) , 8,33 (3H) ja 8,4 ppm (3H).
Esimerkki 40 D-Of-/*(2-okso-3-furoyyli(3)-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyli- amino^-bentsyylipenisilliini-natrium.
A P /s CON NCONH-CH-CONH—-f 3 <rC W (R) u-S™» <f-N”Ac00Nä Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 4,03 paino-osasta ampisilliinitrihydraattia ja 2,43 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furoyyli(3)-imidatsolidiinia (valmistus analoginen l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furoyyli(2)-imidatsolidiini esimerkissä 13 selostetulla tavalla) 74 %:n saantona.
/3-laktaamipitoisuus: 92 %.
IR-piikit kohdilla 3260, 1760, 1730, 1652, 1597, 1505, 1320, 1245, 1190, 1151, 1025 ja 1003 cm”1 (Nujolissa).
τ* S 6 θ 3 9 NMR-signaalit = 1,83 (1H), 2,5-2,9 (6H), 3,26 (1H), 4,48 (1H) H ,63 (2H) , 5,91 (1H), 6,18 (UH), 8,48 (3H) ja 8,54 ppm (3H).
Esimerkki 41 D-c(-/(2-okso-3-furoyyli(3)-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyli- amino/-p-hydroksi-bentsyvlipenisilliini-natrium.
. Λ
^ V >3. CH
CON NCONH-CH-CONH—|-S H3 ^ (R> 0J—^(C}i3 ' O / COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 1,5 paino-osasta amoksilliinia ja 1,0 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-3-furoyyli(3)-imidatsolidiinia 86 %:n saantona. /3-laktaamipitoisuus: 90 %.
IR-piikit kohdilla 3290, 1760, 1730, 1650, 1595, 1498, 1322, 1247, 1192, 1156, 1003, 878 ja 762-733 cm 1 (Nujolissa). NMR-signaalitf = 1,7 (1H), 2,45 (1H), 2,7 (2H), 3,12 (1H), 3,2 (2H), 4,4-4,6 (3H) , 5,83 (1H), 6,1 (4H), 8,42 (3H) ja 8,48 ppm (3H).
Esimerkki 42 2-okso-3-furoyyli( 3)-imidatsolidiini-l-yyli)-karbonyyli-aminq7-0(-(sykloheksa-l ,4-dieeni-l-yyli )-metyylipenisilliini-natrium.
0 AV /3 zri \-t <*> < A3 ( ) ^ "A™3 o COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 1,0 paino-osasta <X-amino-af-(sykloheksa-l,4-dieeni-l-yyli)-metyyli-penisilliiniä ja 0,7 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furoyyli (3)-imidatsolidiinia 91 %:n saantona.
/S-laktaamipitoisuus: 92 %.
IR-piikit kohdilla 3300, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 ja 758-740 cm"1 (Nujolissa).
75 56839 NMR-signaalitΤ’ = 1,7 (1H), 2,48 (1H), 3,16 (1H), 4,08 (1H), 4,3 (2H), 4,51 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H), 6,08 (4H), 7,32 (4H) , 8,36 (3H) ja 8,46 ppm (3H).
Esimerkki 43 D-ro<-/2-okso-3-(isotiatsoli-4-yyli-karbonyyli)-imidatsolidiini- l-yyli)-karbonyyliamino7”bentsyylipenisilliini-natrium.
A (R> .
cl w δ AA
S COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 1,61 paino-osasta ampisilliinitrihydraattia ja 0,92 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(isotiatsoli-4-yyli-karbonyyli)-imidatsoli-diinia (valmistus analoginen l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furoyyli(2)-imidatsolidiini esimerkissä 13 selostetulla tavalla) 83 %:n saantona. /5-laktaamipitoisuus: 87 %.
IR-piikit kohdilla 330Q, 3150, 1770, 1730, 1657, 1597, 1505, 1320, 1247, 1193, 1155, 1004, 957, 869 ja 750 cm"1 (Nujolissa).
NMR-signaalitT" = 0,5 (1H), 1,1 (1H), 2,35-2,85 (5H), 4,4 (1H), 4,55 (2H) , 5,84 (1H), 6,06 (4H), 8,43 (3H) ja 8,5 ppm (3H).
Esimerkki 44 D-0(-^2-okso-3- (isotiatsoli-4-yyli-karbonyyli )-imidatsolidiini- l-karbonyyliamino/-p-hydroksi-bentsyylipenisilliini-natrium.
OH
q r'S
o CON NC0NH-CH-C0NH—-f V'yCH3 f\ W <R> J-'N —<>«3 \ / 0 COONa
S
Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä IA selostetulla tavalla 1,5 paino-osasta amoksilliinia ja 0,92 paino-osasta 1-kloori-karbonyy-li-2-okso-3-(isotiatsoli-4-yyli-karbonyyli)-imidatsolidiinia 81 %:n saantona.
/^-laktaamipitoisuus: 90 %.
IR-piikit kohdilla 3290, 1765, 1725, 1655, 1595, 1500, 1242 ja 759-728 (Nujolissa).
NMR-signaalit'C- 0,53 (1H), 1,2 (1H), 2,7 (2H), 3,2 (2H), 4,49 (1H), 4,53 (2H) , 5,8 (1H), 6,05 (4H), 8,4 (3H) ja 8,48 ppm ( 3H) .
Esimerkki 45 D-q['-/(3~syklopropyylikarbonyyli-imidatsolidiini-2-oni-l“yyli)- karbonyyliamino7-bentsyylipenisilliini-natrium.
76 56839
O
K <R> ^c IY-CO-N N-CO-NH-CH-CO-NH—τ-f \ CH3 w ö COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla ampisilliinista (4,0 paino-osaa) ja 3-syklopropyylikarbonyyli-imidatsoli-diini-2-oni-l-karbonyylikloridista (2,16 paino-osaa).
Saanto: 4,4 paino-osaa.
/i-laktaamipitoisuus: 92 %.
Aine sisälsi 0,5 moolia HjOita. Tämä otettiin huomioon lasketuissa analyysiarvoissa.
Laskettu: C 51,4 H 4,8 N 12,5 S 5,7 Saatu: C 51,8 H 5,6 N 12,4 S 5,5 NMR-signaalit 7*s 2,3-2,8 (5H), 4,2-4,6 (3H), 5,8 (1H), (CDgOD) 6,0-6,4 (4H) ja 8,2-8,7 ppm (6H).
Tehokkuus E.coli Neumann-kantaa vastaan: 2-4 Tehokkuus Klebsiella K10-kantaa vastaan: 8-16 l-syklopropyylikarbonyyli-imidatsolidiini-2-oni: k Λ
>-CO-N NH
V \__y 20°C:ssa sekoitettuun seokseen, jossa oli imidatsolidiini-2-onia (86 paino-osaa), tetrahydrofuraania (400 tilavuusosaa), syklopropaani-karbonihappokloridia (104,5 paino-osaa) tiputettiin 2 tunnin aikana trietyyliamiinia (101 paino-osaa), joka oli liuotettu 200 tilavuusosaan tetrahydrofuraania. Sen jälkeen seosta sekoitettiin vielä 18 tuntia 20°C:ssa. Laimennettiin vedellä, uutettiin etikkaesterillä, pestiin orgaaninen faasi vedellä ja kiteytettiin etikkaesterin uuttamisen jälkeen saatu jäännös uudelleen etikkaesteristä.
Saanto: 80 paino-osaa, Sp. = 155°C Laskettu: C 54,6 H 6,5 N 18,2 0 20,8
Saatu: C 54,8 H 6,5 N 17,9 0 20,9 56839 77 3-syklopropyylikarbonyyli-imidatsolidiini-2-oni-l-karbonyylikloridi: K Jk .0 VCO-N N — v w \C1
Seokseen, jossa oli syklopropyylikarbonyyli-imidatsolidiini-2-onia (11,5 paino-osaa) ja dikloorimetaania (400 tilavuusosaa), lisättiin kondensoitua fosgeenia (10,0 paino-osaa). Sen jälkeen lisättiin tiputtamalla -10°C-5°C:ssa pienellä dikloorimetaanimäärällä laimennettua tri-etyyliamiinia (8,0 paino-osaa). Sitten seoksen annettiin seistä 64 tuntia 20°C:ssa. Sen jälkeen kaikki uutettiin, jäännös pestiin eetterillä ja uutettiin kiehuvalla sykloheksaanilla (n. 600 tilavuusosaa) (tri-etyyliamiinihydrokloridi jäi liukenematta). Jäähdytetystä sykloheksaa-nista kiteytyi aine. Se kiteytettiin uudelleen tolueenista/pentaanista. Saanto: 4,6 paino-osaa.
Sp. 107-109°C.
Laskettu: C 44,4 H 4,2 Cl 16,4 N 12,9 Saatu: C 44,6 H 4,4 Cl 16,0 N 12,8.
Esimerkki 46 D-c^-^A 3-syklopropyylikarbonyyli-imidatsolidiini-2-oni-l-yyli)-karbonyyliamino^-p-hydroksibentsyylipenisilliini-natrium.
(R) ly CO-N N-CO-NH-CH-CO-NH—t-
w (S
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla amoksilliinista (1,5 paino-osaa) ja 3-syklopropyylikarbonyyli-imidat-solidiini-2-oni-l-karbonyylikloridista (0,77 paino-osaa).
Saanto: 1,8 paino-osaa.
/3-laktaamipitoisuus: 90 %.
IR-piikit karbonyylialueella: 1755, 1725, 1650, 1680 ja 1500 cm”^ (Nujolissa).
NMR-signaalit T= 2,7 (2H), 3,2 (2H), 4,3-4,7 (3H), 5,8 (1H), (CD3OD) 6,0-6,4 (4H) , 6,6-7,0 (1H), 8,3-8,7 (6H) ja 8,8-9,2 ppm (4H).
τ8 56639
Esimerkki 47 D-<-£~ (3-syklopropyylikarbonyyli-imidatsolidiini-2-oni-l-yyli)-karbonyyli-amino J7(1,4-sykloheksadieeni-l-yy li) -metyylipe-nisilliini-natrium, |\ <R) /s\ / CH, V CO-N N-CO-NH-CH-CO-NH--S \ X 3 w ό 7V<-.
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 15 selostetulla tavalla episilliinistä (2,0 paino-osaa) ja 3-syklopropyylikarbonyyli-imidatso-lidiini-2-oni-l-karbonyylikloridista (1,2- paino-osaa).
Saanto: 2,4 paino-osaa, β-laktaamipitoisuus: 89 %, IR-piikit karbonyylialueella: 1755, 1725, 1665, 1590 ja 1515 cm~^ (Nujol), NMR-signaalitX= 4,1 (1H), 4,35 (2H), 4,55 (2H), 5,0 (1H), 5,8 (1H), (CD3OD) 6,1-6,4 (4H), 6,7-7,1 (1H), 7,1-7,5 (4H), 8,25-8,65 (6H) ja 8,8-9,2 ppm (4H).
Esimerkki 48
Natrium-D-d-£T (2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyii)-karbonyy-li-aminoI7-bentsyyli-penisilliini Q /V % CH.SO.N^ N CO NH-CH^CO NH--f W <»> 1 /\CH, s Νγ COONa 79 56839 a) Ampisilliini-trimetyylisilyyliesteri CH.C0 NH2 o/L_N^| ^ CH3 COO-Si(CH3)3 20,2 paino-osaa ampisilliinitrihydraattia, 11*1 paino-osaa trietyyli-amiinia ja 20 paino-osaa vedetöntä natriumsulfaattia sekotettiin 250 tilavuusosassa metyleenikloridia 2 tuntia huoneen lämpötilassaj sitten suodatettiin imulla, pestiin metyleenikloridilla, ja yhdistettyihin orgaanisiin faaseihin lisättiin kylmällä vedellä jäähdyttäen ti-poittain 5,5 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 50 tilavuusosassa metyleenikloridia. Liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, b) Natrium-D-«*-£T(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-amino_I7-bentsyylipenisilliini ampisilliini-trimetyyli-silyyliesteristä
Kohdassa a) saatuun ampisilliinitrimetyylisilyyliesterin liuokseen metyleenikloridissa lisättiin annoksittain samalla sekoittaen ja kosteudelta suojaten 15 minuutin kuluessa 11,3 paino-osaa kiinteätä l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiinia, sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja sitten haihdutettiin kuiviin ro-taatiohaihduttimessa, Kiinteään jäännökseen lisättiin 400 tilavuus-osaa vettä, seoksen pH säädettiin 7:ään, ja se uutettiin 200 tila-vuusosalla etikkaesteriä, uutos hyljättiin, Vesifaasiin lisättiin jälleen 200 tilavuusosaa etikkaesteriä, pH säädettiin 2-n HCljllä 2 teen, etikkaesteri erotettiin ja vesifaasi uutettiin vielä kerran 200 tilavuusosalla etikkaesteriä. Yhdistetyt etikkaesteriliuokset kuivattiin MgS01|:llä, MgSC^tn erottamisen jälkeen lisättiin 50 tilavuusosaa natrium-2-etyyliheksanoaatin 1-m liuosta metanolipitoisessa eetterissä, liuotin haihdutettiin rotaatiohaiduttimessa, kunnes haihdutusjäännös oli konsistenssiltaan öljymäinen, jäännös liuotettiin yhtä suureen metanolimäärään, Syntynyt liuos valutettiin ohuena virtana voimakkaasti sekoittaen jääkylmään seokseen, jossa oli 1000 tilavuusosaa eetteriä ja 100 tilavuusosaa metanolia, erottunut tuote suodatettiin imulla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyJ^öeksikkaat-torissa PjO^tn ja parafiinilastujen yllä. Saanto: 27 paino-osaa nat- so 56839 rium-D*A-Z7 (2-okso*3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino- bentsyylipenisilliiniä, jonka β-laktaamipitoisuus oli 85 %, IR-piikit: 3305, 1760, 1728, 1670, 1605, 1360 ja 117«4 cm-1. NMR-signaalit: T = 2,3-2,7 (5H), «4,35 (1H), «4,5 (2H), 5,8-6,2 («4Η), 6,65 (3H), 8,«4 (3H) ja 8,5 ppm (3H).
Tuote on identtinen esimerkin «4 tuotteen kanssa.
Esimerkki 49
Natrium-D-«-£· (2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbo-nyyliamino 13-bentsyylipenisilliini λ ? CH_S0oN N CO NH-CH-CO NH--f 3 2 \_/ <*) 1 /N-h /-V ^"3
o I
COONa a) N-trimetyylisilyyli-ampisilliin-trimetyylisilyyliesteri -CH-CO NH--/V/ CH3 w “· COO-Si(CH3)3 20,2 paino-osaa ampisilliinitrihydraattia, 11,1 paino-osaa trietyyli-amiinia ja 20 paino-osaa vedetöntä natriumsulfaattia sekotettiin 250 tilavuusosassa metyleenikloridia 2 tuntia huoneen lämpötilassa; sitten suodatettiin imulla, pestiin metyleenikloridilla, ja yhdistettyihin orgaanisiin faaseihin lisättiin 5,0 paino-osaa trietyyliamiinia ja sitten tipoittain ja kylmällä vedellä jäähdyttäen 11 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 100 tilavuusosassa metyleenikloridia. Sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia.
si 56839 b) Natrium-D-o-C^-okso-S-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino J7-bentsyylipenisilliini N-trimetyylisilyyli-ampisilliini-trimetyylisilyyliesteristä
Kohdassa a) saatuun N-trimetyylisilyyliampisilliinitrimetyyli-silyyliesterin liuokseen metyleenikloridissa lisättiin sekoittaen annoksittain ja kosteudelta suojaten 15 minuutin aikana 11,3 paino-osaa kiinteätä l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-mesyyli-imidatsolidiinia, sekoitusta jatkettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja jatkokäsittely suoritettiin esimerkin 48b mukaan, Natrium-D-*-£T(2-okso-3-mesyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino_7-bentsyylipenisilliiniä saatiin eristettyä 28 paino-osaa, ft-laktaamipitoisuus 90 % IR- ja NMR-spektrit ovat yhtäpitävät esimerkkien 4 ja 48 b tuotteiden spektrien kanssa,
Esimerkki 50
Natrium-D-<^-£-(2-okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsolidin-l- yyli)-karbonyyli-aminoI7-bentsyylipenisilliini /=V Jk 9 ^S^/CH3 λ N_ S0oN N CO NH-CH-CO NH--^ W «> i x\ch, /“Ύ COONa a) Ampisilliini-trimetyylisilyyliesteri __. O CH„
Qh-CH-CO NH ..... r-^
Jh2 /LY
COO-Si(CH3)3 *t,l paino-osaa ampisilliinitrihydraattia, 2,9·* tilavuusosaa trietyyli-amiinia ja 6,0 paino-osaa vedetöntä magnesiumsulfaattia sekoitettiin 80 tilavuusosassa dikloorimetaania 2 tuntia 20°C:ssä, Sitten suodatettiin imulla, pestiin di-kloorimetaanilla, ja yhdistettyihin orgaa- 82 5 6 8 3 9 nisiin liuoksiin lisättiin jäähdyttäen (kylmällä vedellä ) tipoittaan 1,1 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 30 tilavuusosassa di-kloorimetaania. Liuosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, b) Natrium-D-c*-£" (2^okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsolidin- l-yyli)-karbonyyliaminoJ7^hentsyylipenisilliini ampisilliini trimetyylisilyyliesteristä
Kohdassa a) saatuun ampisilliinitrimetyylisilyyliesterin liuokseen dikloorimetaanissa lisättiin sekoittaen ja kosteudelta suojaten 2,9 paino-osaa kiinteätä l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-fenyy-lisulfonyyli-imidätsolidiinia, sekoitusta jatkettiin 20°C:ssä tunnin ajan ja sitten haihdutettiin kuiviin rotaatiohaihduttimessa. Kiinteä jäännös suspendöitiin veteen, liuoksen pH säädettiin laimealla NaOHtlla sekoittaen 7,0-7|5:een, ja hieman sameaa liuosta ravisteltiin kerran varovasti etikkaesterin kanssa, Orgaanisen faasin erottamisen jälkeen vesifaasin päälle kaadettiin uusi annos etikkaesteriä ja seos tehtiin happameksi pH 2jeen sekoittaen laimean HCltn kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, pestiin laimealla NaCl-liuoksella, laimennettiin eetterillä kaksinkertaiseen tilavuuteen, ja natriumsuola seostettiin natrium-2-etyyliheksanoaatin 1-m liuoksella metanolipitoisessa (noin 5 %) eetterissä. Saostunut aine oli aluksi öljymäistä. Liuottimen täydellisen haihduttamisen absoluuttisen eetterin lisäämisen jälkeen sakka muuttui jauhemaiseksi. Se suodatettiin imulla ja pestiin 10 % metanolia sisältävällä eetterillä ja kuivattiin eksikkaattorissa p4°io:n yllä*
Saanto: 5,9 paino-osaa Natrium-D-*-£~(2-okso-3-fenyylisulfonyyli- imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminoZ7-bentsyylipenisillii- niä β-laktaamipitoisuus: 80 % IR-piikit: 3300, 1770, 1740, 1680, 1610, 1530, 1260, 1184 ja 1136 cm“^, NMR-signaalit:X= 1,8-2,1 (2H), 2,2-2,8 (8H), 4,4 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,15 (4H), 8,45 (3H) ja 8,5 ppm (3H),
Tuote on identtinen esimerkin 21 tuotteen kanssa 83 56839
Esimerkki 51
Natrium-D-«*(-£r (2-okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino7-bentsyylipenisilliini /=\ Jk 9 ys\yc"3 / \_ S0oN N CO NH-CH-CO NH-,-f X/ vy^ 'w <. , COONa a) N-trimetyylisilyyli-ampisilliini-trimetyylisilyyliesteri
/=\ / S /CH
6 y—<:h-co nh--/ d ΝΠ J--N CH3
Si(CH3)3 v T
COO-Si(CH3)3 4,1 paino-osaa ampisilliinitrihydraattia, 4,2 tilavuusosaa trietyyli-amiinia ja 6,0 paino-osaa vedetöntä magnesiumsulfaattia sekoitettiin 80 tilavuusosassa dikloorimetaania 20°C:ssä 2 tuntia. Sitten suodatettiin imulla, pestiin dikloorimetaanilla, ja yhdistettyyn orgaaniseen liuokseen lisättiin jäähdyttäen (kylmällä vedellä) tipoittain 2,2 paino-osaa trimetyylikloorisilaania 30 tilavuusosassa dikloorimetaania. Liuoksen sekoitusta jatkettiin 30 minuuttia.
b) Natrium-D-^AT(2-okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsolidin-1-yyli)-karbonyyliaminö7-bentsyylipenisilliini N-trimetyyli-ampisilliini-trimetyylisilyyliesteristä
Kohdassa a) saatuun N-trimetyylisilyyliampisilliinitrimetyyli-silyyliesterin liuokseen dikloorimetaanissa lisättiin kosteudelta suojaten ja sekoittaen 2,9 paino-osaa l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsolidiinia (kiinteänä), sekoitettiin tunnin ajan 20°C:ssä ja jatkokäsittely suoritettiin esimerkissä 50 b kuvatulla tavalla, Natrium-D-<A-/I~(2-okso-3-fenyylisulfonyyli-imidatsoli- » » 66839 din-l-yyli)-karbonyyliamino^7-bentsyylipenisilliiniä saatiin valkeana jauheena 5,7 paino-osaa. β-laktaamipitoisuus 71 % IR- ja NMR-spektrit ovat yhtäpitäviä esimerkkien 21 ja 50 b tuotteiden spektrien kanssa.
Esimerkki 52 f~\_ ^ ^\/Η3 ^ CON ^C0NH-CH-C0NH-- CH3 COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 7,8 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(2)-karbonyyli-imidatsolidiinia ja 13,3 paino-osasta ampisilliinia.
Saanto: Natrium-D-ou^. (2-okso-3-tienyyli( 2 )-karbonyyli-imidatsolidin- l-yyli)-karbonyyliamin©Z?-bentsyylipenisilliiniä: 89 %, P>-laktaamipitoisuus: 90 %, IR-piikit: 3290, 1770, 1730, 1657, 1602, 1505, 1340, 1305, 1240 ja 763-708 cm'1 NMR-signaalit:T ~ 2,1 (1 H), 2,2 (1 H), 2,3-2,8 (5 H), 2,9 (1 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
B) 0
II
— CON^^COCl 19,6 paino-osaa n-l-tienyyli(2)-karbonyyli-2-oksoimidatsolidiinia 160 tilavuusosassa tetrahydrofuraania lisättiin 0°C:ssä ensin 18 paino-osaa fosgeenia ja sitten 18 paino-osaa trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin 24 tuntia huoneen lämpötilassa. Trietyyliamiinihydroklo-ridi suodatettiin imulla, emäliuos haihdutettiin kuiviin ja jäännös kiteytettiin bentseenistä,
Sp, 130°C, l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(2)karbonyyli-imidatso-lidiinin saanto: 85 %, laskettu: C 41,9 H 2,7 Cl 13,8 N 10,8 0 18,6 S 12,4 löydetty: C 43,5 H 2,6 Cl 13,8 N 10,8 0 17,4 S 12,5 > 85 56839 c) o
A
$ y-CON NH
l-tienyyli(2)-karbonyyli-2-oksoimidatsolidiini valmistettiin 82 %:n saannolla tiofeeni-2-karbonihappokloridista ja imidatsolidoni(2):sta
tetrahydrofuraanissa pyridiinin läsnäollessa. Sp, 110°C
laskettu: C48,9 H 4,1 N 14,3 0 16,3 S 16,3 löydetty: C 48,8 H 4,0 N 13,2 0 16,4 S 16,7 NMR-signaalit:T = 2,0 (1 H), 2,25 (1 H), 2,85 (1 H), 6,0 (2 H) ja 6,5 ppm (2 H) (asetoni-dg)
Esimerkki 53
OH
-CON NCONH-CH-CONH-1f ! w ·
o T
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 1,77 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(2)-karbonyyli-imidatsolidiinia ja 2,5 paino-osasta amoksisilliinia. Natrium-D-ou Γ(2-okso-3-tienyyli(2)-karbonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-aminoJ7-p-hydroksibentsyylipenisilliinin saanto: 72 %.
(5> -laktaamipitoisuus: 91 %, IR-piikit: 3270, 1760, 1730, 1645, 1595, 1500, 1240 ja 763-711 cm"1, NMR-signaalit:T = 2? (1 H), 2,34 (1 H), 2,85 (3 H), 3,3 (2 H), 4,5-4,8 (3 H), 5,9 (1 H), 6,2 (4 H), 8,5 (3 H) ja 8,56 ppm (3 H).
0 ^ 86 56839
Esimerkki 54
.—. Il V
/T\_ I / CH3
Xs v_x 1 X
/ N\X Xch3
O I
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 0,7 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(2)-imidatsoli-diinia ja 1,0 paino-osasta natrium-episilliiniä, Natrium-D-«^7(2-okso-3-tienyyli(2)-karbonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliamino.[7-0t-sykloheksa-1,4-dienyylimetyylipenisilliinin saanto: käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen.
P>-laktaamipitoisuus: 95 %.
IR-piikit: 3280, 1760, 1655, 1730, 1590, 1505, 1338, 1304 1240 ja 763-708 cm”1.
NMR-signaalit:T= 2,15 (1 H), 2,25 (1 H), 2,9 (1 H), 4,15 (1 H), 4,4 (2 H), 4,6 (2 H), 5,05 (1 H), 5,85 (1 H), 6,1 (4 H), 7,3 (4 H), 8,38 (3 H) ja 8,47 ppm (3 H) .
Esimerkki 55 ^ A) 0 n X T / \ /CH3 ^ CON NCONH-CH-CONH--/ V/ w TV^
o I
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 2,6 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(3)-karbonyyli-imidat-solidiinia ja 4,5 paino-osasta ampisilliinia. Natrium-D-ou^"(2-okso-3-tienyyli(3)-karbonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminoI7-bentsyylipenisilliinin saanto: 91 % Λ -laktaamipitoisuus: 86 %, IR-piikit: 3300, 1775, 1745, 1678, 1615, 1526, 1315 ja 1256 cm”1.
87 56839 NMR-signaalit: *£* = 2,0 (1 H), 2,4-3,0 (7 H), 4,45 (1 H), 4,6 (2 H), 5,9 (1 H), 6,15 (4 H), 8,47 (3 H) ja 8,54 ppm (3 H).
0
II
NCOC1 " 0 w Tämä karbamiinihappokloridi valmistettiin esimerkissä 52 B kuvatulla tavalla l-tienyyli(3)-karbonyyli-2-oksoimidatsolidiinista ja fosgee-nista trietyyliamiinin läsnäollessa. l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(3)-karbonyyli-imidatsolidiinin saanto: kiteyteyksen jälkeen bentseenistä: 82 %
Sp, = 125°C.
laskettu: C 41,9 H 2,7 Cl 13,8 N 10,8 S 12,4 löydetty: C 41,8 H 3,2 Cl 13,7 N 10,8 S 12,5.
C) 1
_______ CON^ ^NH
l-(tienyyli-3-karbonyyli)-2-oksoimidatsolidiini valmistettiin 57 %:n saannolla tiofeeni-3-karbonihappokloridista ja imidatsolidoni(2):sta tetrahydrofuraanissa pyridiinin läsnäollessa. Sp* 130°C, laskettu: C 49,0 H 4,1 N 14,3 0 16,3 S 16,3 löydetty: C 49,0 H 4,1 N 13,6 0 16,3 S 16,6.
IR-piikit: 3180, 3060, 1740, 1630, 1325, 1302, 1255, 1140, 1065, 857, 804, 743 ja 696 cm-1 (Nujol).
NMR-signaalit:T = 2,1 (1 H), 2,7 (2 H), 6,05 (2 H) ja 6,55 ppm (2 H) (CDgOD), ' \' i \
Esimerkki 56 88 56639
OH
0 ό T /°H3 ^ CON NCONH-CH-CONH--
W I /\CH
V/ /-"v/ 3 s o y COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 1,3 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(3)-karbonyyli-imidatsolidiinia ja 1,83 paino-osasta amoksisilliinia, Natrium-D-d-C(2-okso-3-tienyyli(3)-karbonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-amino_7-p-hydroksibentsyylipenisilliinin saanto: 95 %, β-laktaamipitoisuus: 87 %, IR-piikit: 3290, 1780, 1745, 1675, 1610, 1518, 1317 ja 1255 cm“^, NMR-signaalit:T= 1,85 (1 H), 2,55 (2 H), 2,7 (2 H), 3,2 (2 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
Esimerkki 57
. O
ti S
^ \ / CH, _^CON >NCONH-CH-CONH--f 6
S I
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 0,7 56839 89 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-tienyyli(3)-karbonyyli-imi-datsolidiinia ja 1,0 paino-osaeta natrium-episilliinia. Natrium-D-<*-£T(2-okso-3-tienyyli-(3)-karbonyyli-imidatsolidin-l-yyli)-karbonyyli-aminol?-**-! X-sykloheksadienyylimetyylipenisilliinin saanto: käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen, £>-laktaamipitoisuus: 92 %.
IR-piikit: 3300, 1778, 1765, 1745, 1676, 1612, 1525, 1315 ja 257 cm”1, NMR-signaalit:T* = 1,9 (1 H), 2,6 (2 H), 4,16 (1 H), 4,3 (2 H), 4,55 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 7,35 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,47 ppm (3 H).
Esimerkki 58 x 9 COIT ^NCONH-CH-CONH--f
s o I
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 5 A kuvatulla tavalla 2,6 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(1,2,5-tiadiatsol-3-yylikarbonyyli)-imidateolidiinia ja 4,4 paino-osasta ampisilliini-trihydraattia, Saanto: 70 % (laskettu puhtaan natrium-D-*- ^/2-okso-3-(1,2,5-tiadiatsol-3-yylikarbonyyli)-imidatsolidin-l-yyli /-karbo-nyyliaminoj-bentsyylipenisilliinin suhteen), Tuote sisälsi 20 % natrium-D-ot-^* (2-oksoimidatsolidin-l-yyli)-karbonyyliaminö7-bents-yylipenisilliiniä, joka oli syntynyt otsikkoyhdisteen hydrolyysissä 90 56839 NMR-signaalit:Τ= 1,1 (1 H), 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 5,95 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,48 ppm (3 H).
B) o Π ,_^CON NCOC1
^ W
Nxs-N
Tämä karbamiinihappokloridi valmistettiin esimerkissä 52 B kuvatulla tavalla 1-(1,2,5-tiadiatsol-3-yylikarbonyyli)-2-oksoimidatsolidii-nista ja fosgeenista trietyyliamiinin läsnäollessa, l-kloorikarbo-nyyli-2-okso-3-(1,2,5-tiadiatsol-3-yylikarbonyyli)-imidatsolidiinin saanto: 75 %, Sp, 193°C, laskettu: C 32,3 H 1,9 Cl 13,7 N 21,6 S 12,3 löydetty: C 32,5 H 1,9 Cl 13,3 N 21,4 S 12,1 IR-piikit: 3080, 1813, 1726, 1685, 1340, 1252, 1221, 1167, 797 ja 724 cm"1.
NMR-signaalit:T= 1,1 (1 H) ja 5,9 (4 H) (CD3CN), C) 0
II
v_
N-' N N
1-(1,2,5-tiadiatsolr3-yylikarbonyyli)-<-2-okso-imidatsolidiini valmistettiin l,2,5-tiadiatsoli-3-karbonihappokloridista ja imidatsolidonista tetrahydrofuraanissa pyridiinin läsnäollessa, ja saanto oli uudelleen-kiteytyksen jälkeen etanolista 88 %. Sp, 155°C, laskettu: C 36,3 H 3,0 N 28,3 S 16,2 löydetty: C 36,4 H 3,0 N 28,5 S 16,3 IR-piikit: 3190, 3100, 1745, 1660, 1355, 1255, 1142, 1063 1025, 889, 818, 778, 760, 743, 703 ja 679 cm"1.
91
Esimerkki 59 56839
I 1 9 CH
Br-U s' C0N NCONH-CH-COHH-f un3 0 W )--γ CH3 COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 6,2 pai" no-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-( 5_brcmifuroyyli-2-)-imidatsolidiinia ja 9 paino-osasta ampisilliinitrihydraattia. Natrium-DTD$"|2(2-okso-3-( 5~brctnifuroyy~ li-2)-imidatsolidin-l-yyli7“karbonyyliamino^-bentsyylipenisilliinin saanto: 96 ί· /5-laktaamipitoisuus: 92 %.
IR-piikit: 3330, 1770, 1735, 166U, l600, 1510, 1310, 12U5, 75¾, 7^1, 69¾ cm-1.
NMR-signaalit f = 2,3-2,8 (6 H), 3,35 (l H), k ,35 (1 H), U,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (h H), 8,¾ (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
B) O- ^ \_/ Tämä karbamiinihappokloridi valmistettiin esimerkissä 62 B kuvatulla tavalla l-( 5-brcmifuroyyli-2)-2-oksoimidatsolidiinista ja fosgeenista trietyyliamiinin läsnäollessa, ja se kiteytettiin bentseenistä, l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(5-bromifuroyyli-2)-imidatsolidiinin saanto: 83 %, 132°C, laskettu: C 33,6 H 1,9 Br 2¾.9 Cl 11,0 N 8,7 löydetty: C 33,7 H 1,8 Br 2¾.7 Cl 11,1 N 8,6 IR-piikit: 31^0, 1790, 1700, l6U5, 12^0, 1225, ll60, 1017, 925, 798, 737 ja 703 cm"1 (Nujol).
C) 0
Br —1! JLcON^^NH
0 v_/ -- Λ l' f »·: 92 56839 l-(5-bromifuroyyli-2)-2-oksoimidatsolidiini valmistettiin 7U fcn saannolla 5-bromipyrolimahappokloridista ja imidatsolidoni-2: sta sekoittamalla yli yön tetra-hydrofuraanissa ja senjälkeen kiteyttämällä metanolista, sp. 15Ö°C.
laskettu: C 37,0 H 2,7 Br, 30,9 N 10,8 0 18,5 löydetty: C 36,8 H 2,8 Br 31,0 N 10,U 0 19,0 OR-piikit: 3280, 3150, 1730, 1622, 1555, 12^5, 1232, 1195, 1120, 10U5, 1025, 979, 9^9, 92U, 863, 811, 7U8 cm'1 (Nujol).
Esimerkki 60 OH
m Φ
Bi—IL JJ— C0NH-C H-CONH—-CH, COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 1,8 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3~(5~brcmifuroyyli-2 )-imidatsolidiinia ja 2,0 paino-osasta amoksisilliinia. Natrium-D2-okso-3~( 5-bromifuroyyli-2)-imidatsolidini-l-yyliJ-karbonyyli-amino|-p-hydroksibentsyylipenisilliinin saanto: 60 %.
fi -laktaamipitoisuus: 88 %.
IR-piikit: 3280, 1760, 1730, 1650, 1595, 1500, 12U3 cm"1.
NMR-eignaalitif** 2,65 (1H), 2,85 (2H), 3,3 (2H), 3,^5 (1H), U,U-U,8 (3H), 5,9 (1H), 6,2 (UH) ja 8,5 ppm (6H).
Esimerkki 6l
rm a CH
° w J-VN
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 0,9 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-( furyyli-2-sulfonyyli )-imidatsolidiinia ja 1,U2 paino-osasta ampisilliinitrihydraattia. Natrium-D-0f-£/2-okso-3-(furyyli-2-sulfonyyli )-imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino^-bentsyylipenisilliinin saanto: 91,5 %.
/3 -laktaamipitoisuus: 92 %, 93 56839 IR-piikit: 3300, 31U0, 1775, 17½, 1682, 1613, 1525, 1255, 1209, 117o, 1136 cm"1. NMR-signaalit:^ 2,25 (1H), 2,5-3,0 (6h) 3,¾ (lH), ί+,53 (1H), 1+,62 (2H), 5,9 (1H), 6,17 (UH), 8,1+8 (3H) ja 8,55 ppm (3H).
B) n ^ >-S0oN NCOC1 0 Tämä karbamiinihappokloridi valmistettiin esimerkissä 52 B kuvatulla tavalla 1-(furyyli-2-sulfonyyli)-2-oksoimidatsolidiinista ja fosgeenista trietyyliamiinin läsnäollessa ja se kiteytettiin bentseenistä.
1-kloorikarbonyyli-2-okso-3“(furyyli-2-sulfonyyli)-imidatsolidiinin saanto: 91 %· Sp. 139°C.
IR-piikit: 3105, l808, 1723, 1380, 1295, 1208, 1169, 1133, 1012, 960, 783, 71+8 ja 727 cm"1 (Nujol).
NMR-signaalit 1% = 2,1 (1H), 2,7 (1H), 3,3 (1H) ja 5,9 ppm (1+H).
c) 56839 9h o ._,
U J SO--N KH
0 w 5,9 paino-osaa furaani-2-sulfokloridia ja 3,0 paino-osaa imidatsoli-doni-2sta kuumennettiin 30 minuuttia 70-80°C:ssa, seos jäähdytettiin ja siihen lisättiin hieman vettä. Kiteinen sakka suodatettiin imulla ja kiteytettiin metanolista,
Saanto: 12 %, Sp, = 174°C, IR-piikit: 3200, 3090, 1715, 1488, 1268, 1208, 1171, 1132, 1085, 1059, 1007, 919 cm”1, NMR-signaalit:T= 2,2 (1 H), 2,8 (1 H), 3,35 (1 H), 4,2 (1 H), 6,05 (2 H) ja 6,6 ppm (3 H), (CD^CN).
D) |TjL S02C1 2-bromifuraanista ja n-butyylilitiumista eetteri/heksaanissa valmistettiin -70°C:ssä 2r.furyylilitiumia, ja se tiputettiin -70°C:ssä ekvivalenttiseen määrään sulfuryylikloridia. Sekoitusta jatkettiin -70°C:ssä 30 minuuttia, sitten seos sai lämmetä huoneen lämpötilaan, se ravisteltiin kerran veden kanssa, orgaaninen liuos kuivattiin MgSO^tllä ja tislattiin, Furaani-2-sulfokloridi tislautui 14 torrissa 94°C:ssä, Saanto: 42 %, Kaasukromatografisesti yhtenäinen, laskettu: C 28,8 H 1,8 Cl 21,3 0 28,8 S 19,2 löydstty: C 29,5 H 2,0 Cl 21,1 0 29,6 S 18,4 IR-piikit: 3100, 2900, 1535, 1460, 1380, 1202, 1155, 1120, 1050 1005, 912, 877 ja 763 cm"1.
Esimerkki 62 6 : fi il Sf /S\/CH3 l! S0oN NCONH-CH-CONH -^
\ / I
N' /)- o y * COONa 95 S6839 Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla O,8 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furyyli-2-sulfonyyli)-imidatsolidiniinia ja 1,04 paino-osasta amoksisilliiniä, Natrium-D-c^ f C2-okso-3-(furyyli-2-sulfonyyli)-imidatsolidin-l-yyli7-karbonyy-:.iaminoJ-p-hydroksibentsyylipenisilliinin saanto: 77 %. P-laktaamipitoisuus: 91 %, IR-piikit: 3295, 3135, 1770, 1742, 1680, 1615, 1518, 1255, 1209, 1170, 1136, 759 cm"1 NMR-signaalit:T= 2,1 (1 H), 2,55 (1 H), 2,7 (2 H), 3,2 (2 H), 3,3 (1 H), 4^5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,44 (3 H) ja 8,5 ppm (3 H).
Esimerkki 63 A) n i /CHa
.so9-n NCONH-CH-CONH--/ V
0 W
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 1,24 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furyyli-3-sulfonyyli)-imidatsolidiinia ja 2,0 paino-osasta ampisilliinia, Natrium-D-α-jc2-okso-3-(furyyli-3-sulfonyyli)-imidatsolidin-l-yyli7-karbonyyliamino|-bentsyylipenisilliinin saanto: 92 %, P-laktaamipitoisuus: 90 %, IR-piikit: 3300, 3130, 1770, 1740, 1682, 1613, 1525, 1260, 1240, 1168 ja 1128 cm"1, NMR-signaalit:*T= 1,65 (1 H), 2,25 (1 H), 2,4-2,8 (5 H), 3,1 (1 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,45 ppm (3 H), B) 0
II
.^S0oN -C0C1 Tämä karbamiinihappokloridi valmistettiin esimerkissä 52 B kuvatulla 96 56839 tavalla l-(furyyli-3-sulfonyyli)-2-oksoimidatsolidiinista (valmistettu analogisesti l*-(furyyli-2-sulfonyyli)-2-oksoimidatsolidiinin kanssa; sp, 170°C) ja fosgeenista trietyyliamiinin läsnäollessa, kiteytys suoritettiin bentseenistä, l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-furyyli-3-sulfonyyli)-imidatsolidiinin saanto: käytännöllisesti katsoen kvantitatiivinen, Sp, 154°C, laskettu: C 34,6 H 2,5 Cl 12,8 N 10,1 0 28,7 S 11,5 löydetty: C 3*1,5 H 2,6 Cl 12,8 N 9,8 0 27,8 S 11,1* IF-piikit: 3130, 1810, 1730, 1500, 1380, 1302, 1238, 1207, 1167,
1126, 1082, 1008, 975, 890, 887, 750 ja 723 cm’1, NMR-signaalit:T= 1,8 (1 H), 2,4 (1 H), 3;15 (1 H) ja 6,0 ppm (4 H), Esimerkki 61+ OH
o (S
Y /K /CHs
j-w2", NCONH-CH-CONH—-S
x 9 NM / \ch3 o COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 1,39 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furyyli-3-sulfonyyli)-imidatsolidiinia ja 1,82 paino-osasta amoksisilliinia. Natrium-D-A-^ C2-okso-3-(furyyli-3-sulfonyyli)-imidatsolidin-l-yyli^7-karbonyyli-aminoj-p-hydroksibentsyylipenisilliinia saanto: 79 %, P-laktaamipitoisuus: 88 %, IR-piikit: 3298, 3120, 1780, 1765m 1739, 1676, 1613, 1516, 1250 ja 1167 cm-1.
NMR-signaalit:X- 1,65 (1 H), 2,3 (1 H), 2,75 (2 H), 3,1 (1 H), 3,2 (2 H), 4,4-4,65 (3 H), 5,85 (1 H), 6,15 (4 H), 8,45,(3 H) ja 8,5 ppm (3 H),
Esimerkki 65 9
_/SO 2 N NCONH-CH-CONH--f Y
COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 97 66839 0,55 paino-osasta l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-(furyyli-3-sulfonyyli>-imidatsolidiinia ja 1,0 paino-osasta natrium-episilliiniä. Natrium-D-0*- j/~2-okso-3-(furyyli-3-sulfonyyli)-imidatsolidin-l-yyliT-karbonyyliamino|-c(-l jU^sykloheksadienyylimetyylipenisilliinin saanto: 82 %, P-laktaamipitoisuus: 89 %, IR-piikit: 3280, 3120, 1770, 1739, 1678, 1612, 1522, 1248, 1166 cm"1. NMR-signaalit;T* 1,65 (1 H), 2,25 (1 H), 3,1 <1 H), 4,1 (1 H), 4,3 (2 H), 4,5 (2 H), 5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,1 (4 H), 7,3 (4 H), 8,4 (3 H) ja 8,45 ppm (3 H).
Esimerkki 66 A) Natrium-D-tf-ZT(3-nikotinoyyli-imidatsolidin-2-on-l-yyli)-karbonyyli-amino_I7-bentsyylipenisi lliini 0 11 (R) S / CH3 CO-N^ ^N-CO-NH-CH-CO-NH_Γ~| \—/ fAs .1—n^ / \Ch3 U 0 i COONa Tämä penisilliini valmistettiin esimerkissä 1 A kuvatulla tavalla 4,0 paino-osasta ampisilliinia ja 2,5 paino-osasta 1-kloorikarbonyyli- 2-okso-3-nikotinoyyli-imidatsolidiinia, se uutettiin pH 3,0:aan säädetystä vesiliuoksesta suurella määrällä etikkaesteriä ja saostettiin uutoksesta natriumsuolana edellä kuvatulla tavalla laimentamalla eetterillä
Saanto: 1,8 paino-osaa* Sp, 198-*.220°C, hajoaa, fr-laktaamipitoisuus: 85 %, NMR-signaalit:T= 1,2-1,4 (2 H), 1,8-2,1 (1 H), 2,3-2,8 (6 H), 4.3- 4,7 (3 H), 5,85 (1 H), 5,9-6,1 (4 H) ja 8.3- 8,7 ppm (6 H), B) l-kloorikarbonyyli-2-okso-3-nikotinoyyli-imidatsolidiini 0
II
aCO-N -C0-C1
Seokseen, jossa oli 5,0 paino-osaa l-nikotinoyyli-2-oksoimidatsoliidii_ 98 56839 nia, 2,9 paino-osaa trietyyliamiinia ja 80 paino-osaa tetrahydrofuraania, tiputettiin 0°C:ssä liuos, jossa oli 3,1 paino-osaa fosgeenia 20 tilavuusosassa tetrahydrofuraania, sitten sekoitettiin yli yön 20°C:ssä ja haihdutettiin täysin kuiviin tyhjössä. Tumma, puolikiinteä jäännös, joka sisälsi muodostunutta happokloridia sekoitettuna syntyneen trietyyliamiinihydrokloridin kanssa, uutettiin useampaan kertaan etikkaesterillä. Yhdistetyt uutokset haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatiin amorfinen massa, jota käytettiin sellaisena jatkoreak-tioon ampisilliinin kanssa, C) l-nikotinoyyli-2-oksoimidatsolidiini 0
(I
- CO-N ^NH
ζ JJ \—/
Pyridiini-2,3-dikarbonihappoanhydridiä (298 paino-osaa) kuumennettiin 160°C:hen, ja siihen lisättiin imidatsolidin-2-onia (172 paino-osaa) siten, että lämpötila kohosi 200°C:hen (kaasunkehitystä), Tämän jälkeen lämpötila pidettiin 2 tuntia 175-200°C:ssä, Jäähdyttämisen jälkeen 100°C:hen lisättiin 150 tilavuusosaa etanolia, dekantoitiin, lisättiin sama määrä eetteriä, imusuodatettiin, eetteripitoinen suodos sekoitettiin 700 tilavuusosaan eetteriä, ja tällöin syntynyt sakka suodatettiin imulla, Poisdekantoitu alkoholipitoinen liuos ja eetteripitoiset suo-dokset yhdistettiin, haihdutettiin tyhjössä, jäännöstä käsiteltiin nitrometaanilla ja muodostunut sakka suodatettiin imulla. Tätä sakkaa ( 85 paino-osaa) keitettiin 800 tilavuusosassa nitrometaania, seoksen annettiin hitaasti jäähtyä 45°C:hen, muodostunut sakka suodatettiin imulla ja hyljättiin, ja suodos jäähdytettiin 5°C:hen. Tällöin saostunut sakka (58 paino-osaa) keitettiin isopropanolin (700 tilavuuosaa) ja etanolin (50 tilavuusosaa) seoksessa, kaikki yli 50°C lämpötilassa saostunut suodatettiin imulla ja hyljättiin, ja liuoksesta saostui haluttu tuote jäähdytettäessä 0°C:hen saannolla 29,3 paino-osaa, Sp. 178-180°C, laskettu: C 56,5 H 4,7 N 22,0 löydetty: 55,9 4,9 22,1,

Claims (1)

  1. 0. N ^ COOH väri A är 0 M Cv R-X-n/ nN- V väri R betyder väte, dä X = CO, alkyl med 1-1+ kolatomer, cykloalkyl med 3-6 kol-atomer, alkoxi med 1-1+ kolatomer, dä X = CO, cyklohexyloxi, da X = CO, fenyl, fenoxi, dä X = CO, amino, mono- eller dialkylamino med 1-1+ kolatomer i varje alkylgrupp, fenylamino, tetra- eller pentametylenimino, etoxicarbonylamino, metyl-sulfonylamino, eventuellt en med halogenatom substituerad furyl, tienyl, isotiazolyl, isoxazolyl eller pyridyl, X är CO eller S02, är en eventuellt med metyl substituerad -(CHgJg- e-^er “(CH^J^-grupp, och B är fenyl, hydroxifenyl eller cyklohexa-1,U-dien-1-yl, vilka penicillinderivat pä grund av kiralitetscentrumet Cx kan föreligga i R- eller S-konfigurationer och förekomma säsom blandningar av de därav resulterande diastomererna, eller för framställning av salter av dessa föreningar, kännetecknat därav, att en förening med formeln * s . T-NH-CH-CO-NH-j-S CH3 B CH_ II 0^-»^ 3 COOT väri B har ovan anförda betydelse, och T och bäda för sig betyder en väteatom eller en grupp med formeln y -Si^-E5 \r6
FI2897/72A 1971-10-23 1972-10-19 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penicillinderivat FI56839C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2152967 1971-10-23
DE2152967A DE2152967C3 (de) 1971-10-23 1971-10-23 Acylureidopenicilline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI56839B FI56839B (fi) 1979-12-31
FI56839C true FI56839C (fi) 1980-04-10

Family

ID=5823251

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2897/72A FI56839C (fi) 1971-10-23 1972-10-19 Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penicillinderivat

Country Status (31)

Country Link
JP (2) JPS55391B2 (fi)
AR (1) AR195805A1 (fi)
AT (1) AT320152B (fi)
BE (1) BE790440A (fi)
BG (2) BG20813A3 (fi)
CA (1) CA1019323A (fi)
CH (1) CH579089A5 (fi)
CS (1) CS188883B2 (fi)
CY (1) CY947A (fi)
DD (1) DD106044B3 (fi)
DE (1) DE2152967C3 (fi)
DK (1) DK134992C (fi)
EG (1) EG10826A (fi)
ES (1) ES407851A1 (fi)
FI (1) FI56839C (fi)
FR (1) FR2157908B1 (fi)
GB (1) GB1392849A (fi)
HK (1) HK18578A (fi)
HU (1) HU167986B (fi)
IE (1) IE37123B1 (fi)
IL (1) IL40628A (fi)
KE (1) KE2824A (fi)
LU (1) LU66332A1 (fi)
NO (1) NO143909C (fi)
PH (1) PH9893A (fi)
PL (2) PL89056B1 (fi)
RO (2) RO60670A (fi)
SE (1) SE412236B (fi)
SU (1) SU527139A3 (fi)
YU (1) YU264072A (fi)
ZA (1) ZA727473B (fi)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983105A (en) * 1971-10-23 1976-09-28 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US4009272A (en) * 1971-10-23 1977-02-22 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3974141A (en) * 1971-10-23 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3974142A (en) * 1971-10-23 1976-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3972870A (en) * 1971-10-23 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
NL175419C (nl) * 1971-10-23 1984-11-01 Bayer Ag Werkwijze ter bereiding of vervaardiging van antibiotisch werkzame farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze ter bereiding van antibiotisch werkzame alfa-gesubstitueerde 6-(alfa-(3-acylureido)acetylamino) penicillanzuurderivaten.
US3972869A (en) * 1971-10-23 1976-08-03 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
US3978056A (en) * 1971-10-23 1976-08-31 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins
DE2258973A1 (de) * 1972-12-01 1974-06-06 Bayer Ag Penicilline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
JPS587637B2 (ja) * 1973-12-27 1983-02-10 住友化学工業株式会社 シンキペニシリンノ セイホウ
DE2407715C2 (de) * 1974-02-18 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel
IL47168A (en) * 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
DE2525541C2 (de) * 1975-06-07 1984-01-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen &beta;-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie sie enthaltende Arzneimittel
DE2810083A1 (de) 1978-03-08 1979-09-20 Bayer Ag Beta-lactam-verbindungen
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
EP1780213A1 (en) 2005-10-27 2007-05-02 3M Innovative Properties Company Silicon-urea-azolides, their preparation and use in the preparation of silicones with isocyanate terminal groups
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2203439B1 (en) 2007-09-14 2011-01-26 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-ý1, 4'¨bipyridinyl-2'-ones
EA019085B1 (ru) 2007-09-14 2014-01-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 1',3-двузамещенные 4-(арил-х-фенил)-1н-пиридин-2-оны
EP2205565B1 (en) 2007-09-14 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 h-pyridin-2-ones
EP2220083B1 (en) 2007-11-14 2017-07-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011002042A (es) 2008-09-02 2011-06-20 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de 3-azabiciclo[3.1.o]hexilo como moduladores de los receptores del glutamato metabotropico.
MX2011003691A (es) 2008-10-16 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropico.
RU2512283C2 (ru) 2008-11-28 2014-04-10 Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоксазина в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
EA020671B1 (ru) 2009-05-12 2014-12-30 Янссен Фармасьютикалз, Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RU2016115906A (ru) * 2009-06-10 2018-11-28 Текфилдз Байокем Ко., Лтд. Композиции или пролекарства противомикробных и родственных противомикробным соединений, обладающие высокой проникающей способностью
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
JP5852665B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
MY182627A (en) 2014-01-21 2021-01-27 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1770620A1 (de) * 1968-06-12 1971-11-11 Bayer Ag Neue Penicilline

Also Published As

Publication number Publication date
JPS57843B2 (fi) 1982-01-08
DE2152967B2 (de) 1981-02-19
DK134992C (da) 1977-07-18
FR2157908B1 (fi) 1976-03-19
DE2152967C3 (de) 1981-11-19
PL89056B1 (fi) 1976-10-30
AU4806472A (en) 1974-04-26
IE37123L (en) 1973-04-23
AT320152B (de) 1975-01-27
JPS4849787A (fi) 1973-07-13
IL40628A (en) 1976-08-31
CA1019323A (en) 1977-10-18
CY947A (en) 1978-06-23
HK18578A (en) 1978-04-14
CS188883B2 (en) 1979-03-30
HU167986B (fi) 1976-02-28
NO143909B (no) 1981-01-26
AR195805A1 (es) 1973-11-09
RO63066A (fr) 1978-06-15
IE37123B1 (en) 1977-05-11
DD106044B3 (de) 1990-07-18
BE790440A (fi) 1973-04-24
ES407851A1 (es) 1975-10-01
CH579089A5 (fi) 1976-08-31
DE2152967A1 (de) 1973-05-03
IL40628A0 (en) 1972-12-29
GB1392849A (en) 1975-04-30
ZA727473B (en) 1973-07-25
FR2157908A1 (fi) 1973-06-08
PH9893A (en) 1976-06-08
RO60670A (fi) 1976-10-15
NO143909C (no) 1981-05-06
JPS55391B2 (fi) 1980-01-08
FI56839B (fi) 1979-12-31
BG20813A3 (fi) 1975-12-20
JPS4849910A (fi) 1973-07-14
SU527139A3 (ru) 1976-08-30
LU66332A1 (fi) 1973-01-23
YU264072A (en) 1982-06-18
BG21609A3 (fi) 1976-07-20
DD106044A5 (fi) 1974-05-20
PL93574B1 (fi) 1977-06-30
DK134992B (da) 1977-02-21
KE2824A (en) 1978-04-07
SE412236B (sv) 1980-02-25
EG10826A (en) 1976-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI56839C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya antibakteriella penicillinderivat
EP0136721B1 (en) Carboxyalkenamidocephalosporins
FI75825B (fi) Foerfarande foer framstaellning av -laktamantibiotika.
CA2129898A1 (en) 4-(1h-2-methylimidazo¬4,5-c|pyridinylmethyl)phenylsulphonamide derivatives as antagonists of paf
NZ198336A (en) 7-beta-aminothiadiazolylacetylamino-3-ammoniomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
KR100490220B1 (ko) 4-옥소이미다졸리늄염의제조방법
US4172892A (en) Heteromonocyclic and heterobicyclic derivatives of unsaturated 7-acylamido-3-cephem-4-carboxylic acid
US4632918A (en) Novel β-lactam antibiotics
FI63413B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikroba 6-(d-2-amino-2-fenylacetamido)penicillansyraderivat
US3838153A (en) 6-(alpha-(guanylureidoalkanoylamino)aracylamino)penicillanic acids
CA1122593A (en) .beta.-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND THEIR MEDICINAL USE
US4343943A (en) Cephalosporin analogs
US3865820A (en) Acylamino-cephalosporanic acids
EP0842166B1 (en) Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
NO141164B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner
US5648501A (en) Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
US3910899A (en) 7-(2-Aminomethylphenyl-acetamido)-3-{8 2-(5-hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl{9 -3-cephem-4-carboxylic acid
US3996218A (en) Oxopyridazinylthiomethyl derivatives of ureidocephalosporins
KR830002220B1 (ko) 페니실린류의 제조방법
CA1109460A (en) Cyanoalkylureido cephalosporins
US3781277A (en) Dioxo-thiazolidinyl derivatives of 6-aminopenicillanic acid
US5721368A (en) Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
US3835115A (en) Alpha-(substituted sulfonamido)arylmethylpenicillins
NZ196370A (en) Cephalosporins and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
CA1138434A (en) Penicillins, their salts, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds