NO141164B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner - Google Patents

Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner Download PDF

Info

Publication number
NO141164B
NO141164B NO1945/71A NO194571A NO141164B NO 141164 B NO141164 B NO 141164B NO 1945/71 A NO1945/71 A NO 1945/71A NO 194571 A NO194571 A NO 194571A NO 141164 B NO141164 B NO 141164B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
parts
weight
penicillin
sodium
ampicillin
Prior art date
Application number
NO1945/71A
Other languages
English (en)
Other versions
NO141164C (no
Inventor
Hans-Bodo Koenig
Wilfried Schroeck
Hans Disselnkoetter
Karl Georg Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2025414A external-priority patent/DE2025414C3/de
Priority claimed from DE19712104580 external-priority patent/DE2104580C3/de
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO141164B publication Critical patent/NO141164B/no
Publication of NO141164C publication Critical patent/NO141164C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

Description

Oppfinnelsen dreier seg om fremstilling av nye
penicilliner som er verdifulle som terapeutika til fjærkre og dyr samt mennesker ved behandling av infeksjonssykdommer forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier og særlig av Klebsiella-bakterier.
Antibakterielle midler som ampicillin (US-patent nr. 2.985.648) har vist seg meget effektive ved behandling av infek-
sjoner forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier.
Imidlertid kan disse stoffer ikke på noen effektiv måte bekjempe Klebsiella-infeksjoner. Carbenicillin (US-patenter nr. 3.142.673
og 3.282,926) er bare virksomme overfor Klebsiella-bakterier hos mennesker når den gis i stadig høy dose, hvilket man bare kan opp-
nå ved infusjon.
Foreliggende oppfinnelse dreier seg om 6-(a-3-acyl-ureidoacetamido)-penicillansyrer, hvor hydrogenatomet som er bundet til nitrogenet i 3-stilling, er substituert med andre rester.
6-(a-3-acylureidoacetamido)-penicillansyrer er be-
skrevet i hollandske patenter nr. 69.01646 og 69.08909, US-paten-
ter nr. 3.479.339, 3.483.188, 3.481.922 og tysk utlegningsskrift nr. 1.959.920, imidlertid har alle de beskrevne 3-acylureido-acetamidopenicillansyrer et hydrogenatom bundet til nitrogen-
atomet i 3-stilling i acylureidogruppen.
I de følgende sammenligningsforsøk vises at de nye forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er overlegne overfor sammenlignbare tidligere kjente forbindelser.
Til sammenligning er det benyttet forbindelser fra
belgisk patent nr. 734.455, eksempel 1 med formel:
fra US-patent nr. 3.479.339, eks. 1 med formel: og eks. 2 med formel:
fra US-patent nr. 3.483.188, eks. 4 med formel:
CH3NHCONHCO-amp.
I ovennevnte formler har uttrykket "amp." følgende formel:
I følgende tabell er forbindelsen fra belgisk patent nr. 734.455, eks. 1, sammenlignet med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og som har aromatiske rester i acyl-ureido-restens acylgruppe:
.... v, g
4) Forbindelsen fremstilt ifølge US-patent 3.479.339, eks. 2, ble sammenlignet med forbindelser fremstilt iflg. oppfinnelsen, hvor acylureidogruppen er bestanddel av en lactamring: 5) Forbindelsen fremstilt ifølge US-patent 3.479.33 9, eks. 1, ble sammenlignet med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen som inneholder heteroaromatiske rester i acylureidorestens acylgruppe:
For også å vise overlegenheten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i dyreforsøk henvises til følgende tabell. Her betyr tallet 4 praktisk talt kvantitativ helbredelse av forsøksdyrene som var blitt infisert med den angitte kime og deretter blitt behandlet med det angitte penicillin i sammenlignbare doseringer. Mindre tall enn 4 betyr tilsvarende mindre helbredelse. Uten virkning var de produkter som er angitt med tallet 0.
Det ble sammenlignet:
Forbindelsen fremstilt ifølge belgisk patent nr. 734.455, eks. 1 med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og som har aromatiske rester i acylureidorestens acylgruppe:
Forbindelsen fremstilt ifølge US-patent nr. 3„483.188, eks» 4 ble sammenlignet med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen og som inneholder en biureidogruppering =N-CO-NCONH-:
i
Forbindelsen fremstilt ifølge US-patent 3.479.339, eks. 2 ble sammenlignet med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, hvor acylureidogruppen er bestanddel av en lactamring:
Forbindelsen fremstilt ifølge US-patent nr. 3.479.339,eks. 1 ble sammenlignet med forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, og som inneholder heteroaromatiske rester i acyl-gruppen i acylureidoresten:
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser
i forhold til tidligere kjente forbindelser bedre virkninger, spesielt ved infeksjoner med Klebsiella-og Pseudomonas-stammer.
De ifølge foreliggende oppfinnelsen fremstilte forbindelser yder verdifull hjelp ved behandling av infeksjoner forårsaket av Gram-positive og Gram-negative bakterier, særlig av Klebsiella aerobacterstammer ved samtidig lav dosering.
Oppfinnelsen vedrører altså en analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner med den generelle formel I
X betyr hydrogen; alkyl med 1 til 4 C-atomer, som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomer; alkoksy med 1 til 4 C-atomer; allyloksy,<*> cyklohexyl ; cyklo-hexenyl; c yklohexyloksy,* fenylvinyi; nitrofenylvinyl;
nitrobenzyl; fenyl, som kan være substituert med nitro, alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer og/eller halogen,* mono- eller dialkylamino med 1 til 4 C-atomer pr. alkylgruppe,<*> 1-pyrrolidinyl 1-piperidinyl; 4-morfolinyl; tienyl/ furyl eller
4-( 3 , 5-dimetyl) isoksazolyl og
Y betyr allyl-, alkyl med 1 til 4 C-atomer som kan være substituert med halogen» fenyl eller benzyl,
og
E betyr oksygen eller svovel og
B betyr tienyl, eller
eller forskjellige
hvor og R2 er like
og betyr hydrogen, halogen eller alkyl med 1 til 4
C-atomer,
idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel II
hvor B har de angitte betydninger og R^, R^ og Rg betegner alkyl med inntil 6 C-atomer, med forbindelser med generell formel VI,
hvor X, Y og E har de angitte betydninger og W betegner halogen, hvorved man når forbindelser med generell formel II brukes som utgangsstoff, benytter vannfrie eller vannholdige oppløsningsmid-ler i nærvær av en base, og når man anvender utgangsstoffer med generell formel IV eller V, benytter vannfrie og hydroksylgruppe-frie oppløsningsmidler med eller uten tilsetning av en base, ved en temperatur mellom -20 og +50°C, idet dannede Si-estere spaltes og forbindelsene overføres eventuelt til farmasøytisk tålbare salter.
Blant ovennevnte ugiftige farmasøytisk brukbare
salter finner man. salter av den sure karboksylgruppe som natrium-, kalium--, magnesium, kalsium-, aluminium-, og ammoniumsalter, og ugiftige substituerte ammoniumsalter med aminer som di- og tri-lavalkylaminer, prokain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzyl-8-fenyletylamin, N-metyl- og N-etylmorfolin, 1-efenamin, dehydroabietylamin, N,N'-bis-dehydroabietyletylendiamin, N-lav-alkylpiperidin og andre aminer som har vært brukt for fremstilling av penicillinsalter.
Hvis man som utgangsstoff for fremstilling av penicilliner i henhold til oppfinnelsen bruker forbindelser med generell formel II og omsetter disse med forbindelser med generell formel VI, VII, VIII eller IX kan disse reaksjoner f.eks. foretas i blandinger av vann med vannblandbare organiske oppløsningsmidler som aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller isopropanol. Man holder reaksjonsblan-dingens pH f.eks. mellom 6,5 og 8,0 ved å tilsette base eller bruke pufferoppløsninger. Reaksjonen i henhold til oppfinnelsen kan imidlertid også gjennomføres i et annet pH-område, f.eks. mellom 4,5 og 9,0 eller pH 2,0-3,0. Videre kan man utføre reaksjonen i oppløsningsmidler som ikke. er blandbare med vann, f.eks. kloroform eller metylenklorid under tilsetning av fortrinnsvis trietylamin, dietylamin eller N-etylpiperidin. Videre lar reaksjonen seg gjennomføre i en mekanisk blanding av vann og opp-løs n ing smidde 1 som ikke er blandbar med vann, f.eks. eter, kloroform, metylenklorid, karbondisulfid, isobutylmetylketon, eddiksyreetylester eller benzen, hvorved det er en fordel å røre kraftig og å holde pH i blandingen på mellom 4,5 og 9,0 eller
2,0 og 3,0 ved basetilsetning eller pufferoppløsninger.
Hvis man som utgangsstoff for syntesen bruker forbin-deiser med generell formel IV eller V og omsetter disse stoffer med forbindelser med generell formel VI, VII, VIII eller IX, må omsetningen foretas i vann- og hydroksylgruppe-frie oppløsnings-midler som f.eks. i metylenklorid, kloroform, benzen, tetrahydrofuran, aceton eller dimetylformamid. Det er ikke nødvendig å tilsette baser, men i enkelte tilfeller kan utbyttet og produktets renhet forbedres ved tilsetning av baser. Den om-vendte virkning er riktignok også mulig. De ventuelt tilsatte baser må enten være tertiære aminer som pyridin eller trietylamin eller sekundære aminer som på grunn av sterisk hindring er tungt acylerbare, som dicyklohexylamin. Antallet brukbare baser er således meget stort.
Som i forbindelse med de fleste kjemiske reaksjoner kan man bruke høyere eller lavere temperaturer enn det som er angitt i eksemplene. Hvis man imidlertid går betraktelig ut over de angitte verdier, vil det i økende grad finne sted bireaksjoner som nedsetter utbyttet og produktrenheten. På den annen side vil sterkt nedsatte reaksjonstemperaturer minske reaksjonshastigheten så my at utbytteminskning kan bli resul-tatet. Man foretrekker derfor reaksjonstemperaturer mellom -20 og +50°C, hvor en temperatur mellom ca. 0 og +20°C er særlig foretrukket.
Reaksjonsdeltagerne kan omsettes i ekvimolare mengder med hverandre. Det kan imidlertid også være hensiktsmessig å bruke en av de to reaktanter i overskudd for å lette rensing eller renfremstilling av det ønskede penicillin og øke utbyttet. F.eks. kan man bruke reaktanten med generell formel II i et overskudd på 0,1 til 0,3 molekvivalenter, og derved oppnå en mindre dekomponering av reaksjonsdeltagerne med generelle formler VI, VII, VIII eller IX i det vannholdige oppløsningsmiddel. Overskuddet av reaksjonsdeltager med generell formel II kan fjernes lett på grunn av stor oppløselighet i vandig mineral-syre ved opparbeidelse av reaksjonsblandingen. På den annen side kan man også bruke reaksjonsdeltageren med generell formel VI, VII, VIII eller IX i et overskudd på f.eks. 0,1 til 1,0 molekvivalenter. Herved blir f.eks. reaksjonsdeltageren med generell formel II utnyttet bedre og den dekomponering av reaktanten med generell formel VI, VII, VIII eller IX som går som bireaksjon i det vannholdige oppløsningsmiddel vil kompenseres. Siden overskuddet av tilsatte forbindelser med generell formel VI, VII, VIII eller IX i vann raskt vil omdannes til nøytrale amider, ureaprodukter eller tioureastoffer, som lett kan fjernes, blir penicillinenes renhet knapt påvirket av dette.
Mengden anvendte baser bestemmes f.eks. ved at de angitte pH-grenser holdes. I de tilfeller hvor pH-måling eller -innstilling ikke finner sted eller hvor dette ikke er mulig eller hensiktsmessig på grunn av utilstrekkelige mengder vann i fortynningsmidlet, bruker man i forbindelse med forbindelser med generell formel II fortrinnsvis 2 molekvivalenter base, og i forbindelse med stoffer med generell formel IV eller V enten ingen base eller fortrinnsvis 1 molekvivalent base.
Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen for fremstilling av penicilliner i henhold til oppfinnelsen og salter av disse, foretas som generelt kjent for penicilliner av kjent type.
Utgangsstoffer med formel II som skal anvendes ifølge oppfinnelsen kan foreligge i D = R-formen eller L=S-formen på grunn av konfigurasjonen ved det asymmetriske sentrum i sidekjeden (dvs. ). Disse forbindelser er beskrevet i tysk patent nr. 1.156.078, i US-patenter nr. 3.342.677, 3.157.640, 2.985.648, 3.140.282, i sydafrikansk patent nr. 68/0290 og (en vannfri form) i US-patent nr. 3.144.445. Alle krystallformer og konfigurasjoner av forbindelsene med generell formel II er egnet som utgangsstoffer for reaksjoner i henhold til oppfinnelsen. Forbindelser med generell formel IV eller V som i henhold til oppfinnelsen brukes som utgangsstoffer, kan likeledes foreligge i D=R-formen eller L-S-formen på grunn av det asymmetriske sentrum i sidekjeden (C ). Konfigurasjonen omkring det asymmetriske sentrum i 6-amino-penicillansyre-kjernen i forbindelse med generell formel II, IV og V bør være identisk med de tilsvarende asymmetriske sentra i 6-amino-penicillansyre, som f.eks. er utvunnet av penicillin-G ved gjæringsprosesser.
Fremstilling av forbindelser med generell formel IV og V som skal brukes som utgangsstoffer er beskrevet i hollandsk patent nr. 68/18057.
Forbindelser med generell formel VI og VII som brukes som utgangsstoffer i henhold til oppfinnelsen fremstilles
etter fremgangsmåter som er beskrevet i tysk
patentansøkning P 1.793.287.5, i tysk patent nr. 1.259.871, i US-patenter nr. 3.257.618 og 3.337.621 og 1 japansk patentan-søkning nr. 12.921/64.
Forbindelser med generell formel VI, VIII og IX,
blir som det siden skal beskrives nøyere
i eksemplene fremstilt fra de tilsvarende amider etter metal-lisering med metyl-litium og påfølgende omsetning med fosgen.
Fremstilling av forbindelser med generell formel VIII
som skal brukes som utgangsstoffer ifølge oppfinnelsen, beskrives i eksemplene 77B og 78Cog kan forøvrig gjennomføres på samme måte som i eksemplene.
Den kjemoterapeutiske virkning av de nye penicilliner er prøvet in vivo og in vitro. I den følgende tabell 1 er in vitro-inhiberingsverdiene (minimal hemmingskonsentrasjon = MHK) oppført i E/nl næringsmedium. Målingen skjedde i flytende medium ved reagensglass-seriefortynningsforsøk, hvor avlesningen ble foretatt etter 24 timers inkubasjon ved 37°C. MHK-verdien ble angitt ved første klare eller blakningsfrie rør i fortynnings-serien. Som dyrkningsmedium brukte man et medium med føl-gende sammensetning:
Virknings sp ek tr-et omfatter både Gram-negative og Gram-positive bakterier. Den særlige fordel ved penicilliner i hen-
hold til oppfinnelsen ligger i at de er effektive både in vitro-(tabell l) og ved dyreforsok (tabell 2) mot ampicillin- og carbenicillin-resistente Kiebsiella-bakterier og mot ampicillin-resistente P.roteus-bakterier. Dessuten omfattes også ampicillin-resistente Pseudomonaarter in vivo og in vitro. De nodvendige konsen-trasjoner for å drepe bakteriene nåes i serum etter parenteral administrasjon (tabell 3). Av tabell 4 fremgår senkningen av antallet ampicillin-resistente proteus-bakterier i blodet etter intraperitoneal infeksjon og subcutan administrasjon av 50.000
E/kg penicillin. Den fremragende virkning mot Gram-positive bakterier hos noen av de nye penicilliner vises i tabell 2. Denne fremragende virkning oppnås både ved enkeltdosering og gjentatt dosering. Resorbsjonen av de nye penicilliner skjer etter sub-
cutan administrasjon ofte meget hurtig (tabell 3), og toppverdiene oppnås ofte iløpet av lo minutter,, Utskillingen skjer i disse to tilfeller like så hurtig. Stoffene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er syrestabile: som eksempler er penicilliner nr. 1, nr. 8 og nr. 21 <+>oppfort, hvilke holder seg biologisk aktive ved pH 1
i over en time. Av tabell 5 fremgår at de nye penicilliner tåles meget godt av organismen, hvilket kommer særlig til uttrykk ved den ekstremt hoye dose som tåles ved intravenos injeksjon i nålevenen uten komplikasjoner. Som eksempel har man her spesi-
elt oppfort penicillin nr. 8.
Dyreforsokene (se tabell 2) er utfort med hvite mus
av stammen CF1. Infeksjonen ble foretatt intraperitonealt med de angitte bakterier.
<+>^ De nummere som er knyttet til de forskjellige penicilliner er identiske med eksempelnummerne hvor deres fremstilling er beskrevet.
Det fremgår av tabellen at allerede en dose på 50.000 E/kg subcutant forer til at bakterieantallet i blodet senkes drastisk, videre at den andre subcutane administrasjon av 50.000 E/kg forer til eliminering av bakteriene.
Sammenligningen viser en tydelig overlegenhet hos de nye penicilliner i forhold til handelsproduktene dicyklooksacillin og carbenicillin ved en enkelt intravenos injeksjon.
Penicilliner fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan brukes alene eller kombinert med farmasbytisk anvendelige bærematerialer, sam-mensatt på vanlig farmasoytisk vis og gis som sådanne. Por oral administrasjon kan forbindelsene brukes i form av tabletter som f.eks. er tilsatt stivelse, melkesukker, visse typer leire osv., eller i form av kapsler, dråper eller granulater, alene eller sammen med de samme eller lignende tilsetninger. Videre kan de gis oralt i form av safter eller suspensjoner som er tilsatt van-lige smakskorrigentia eller fargestoffer for disse formål.
Videre kan penicillinene fremstilt i henhold til oppfinnelsen administreres parenteralt, f.eks. intramuskulært, subcutant eller intravenost, eventuelt som dryppinfusjon. Ved parenteral administrasjon foreligger denne helst som steril opplosning som inneholder andre opplosningsbestanddeler som natriumklorid eller glukose for å gjore opplesningen isotonisk. For fremstilling av slike opp-løsninger kan man med fordel bruke penicillinene i form av torr-ampuller. Ved oral og parenteral administrasjon er en dose på 25.000 til 1 million E/kg kroppsvekt pr. dag hensiktsmessig. Man kan gi forbindelsene i en enkelt dose eller som dryppinfusjon, eller fordelt på flere doser. Por lokalbehandling kan penicillinene prepareres som salver eller puddere og brukes slik.
De fblgende eksempler skal belyse oppfinnelsen : a-aminobenzylpenicillinet som er brukt i eksemplene inneholder ca. 14 % vann, men man kan like godt bruke vannfritt a-aminobenzylpenicillin (se U.S. patent nr. 3.144.445).
Hvor det ikke uttrykkelig er angitt noe annet, mener
man med "ampicillin" a-aminobenzylpenicillin som har D(-)- = R-konfigurasjon i sidekjeden.
p<->laktaminnholdet er bestemt jodometrisk. Alle de her beskrevne penicilliner hadde et IR-spektrum som stemte overens med konstitusjonen.
Opptak av NMR-spektra ble foretatt i CD-^OD-opplosning,
og dé signaler som er angitt i eksemplene stemmer overens med den aktuelle struktur, signalenes posisjon er angitt ved * t-verdier.
Ved beregning av analyseverdiene er vanninnholdet tatt
i betraktning.
De angitte tall (E/ml) vedrorende virkningen mot bestemte bakterier, uttrykker minimale inhibasjonskonsentrasjoner (minimale hemmingskonsentrasjoner = MHK) ved ror-seriefortynningsproven etter 24 timers inkubasjon.
I forbindelse med betegnelsen: "Virkning ved dyreforsok", betyr "A" at det aktuelle penicillin er mer virksomt på mus ved subcutan administrasjon mot proteus vulgaris 1017 enn ampicillin, og "B" betegner at stoffet er mer virksomt mot K lebsiella aero-bacter 63 enn ampicillin og carbenicillin.
Eksempel 1
D- a- ( 3- benzoyl- 3- metyl- ureido)- benz, vlpenicillin- natrium:
D-a-aminobenzylpenicillin (ampicillin) (15 vektdeler)
ble suspendert i 80 $ig vandig tetrahydrofuran (150 volumdeler),
og tilsatt dråpevis under roring ved 20°C så mye trietylamin
(ca. 7,5 volumdeler) at man nettopp fikk en klar opplosning, og pH-verdien lå mellom 7,5 og 8,2 (glasselektrode). Man avkjolte nå til 0°C og tildryppet en opplosning av N-benzoyl-N-metylkarbaminsyreklorid (6,5 vektdeler) i absolutt tetrahydrofuran (25 volumdeler) under isavkjoling i lopet av 30 minutter, idet man ved samtidig tilsetning av trietylamin holdt pH mellom 7,5 og 8,0.
Man rorte i 30 minutter ved 0°C og deretter så lenge ved romtemperatur at det ikke lenger var nodvendig å tilsette trietylamin for å opprettholde pH-verdien på 7,5- Deretter tilsatte man vann
(150 volumdeler) og innstilte pH-verdien på 6,5 med noe fortynnet svovelsyre, hvoretter tetrahydrofuranet for storstedelen ble fjernet ved romtemperatur i rotasjonsfordamper. Den gjenværende vandige opplosning rystet man én gang ut med eter, overhelte deretter med en 1 : 1-blanding av etylacetat og eter (400 volumdeler) og tilsatte under roring og isavkjoling så mye fortynnet svovelsyre at man fikk pH er lik 1-2. Den organiske fasen ble avtappet, vasket to ganger med vann (hver gang 60 volumdeler), torket ved 0 C ca. 1 time over MgSO^ og etter filtrering tilsatt ca. 50 ml 1-molar opplosning av natrium-2-etyl-heksanoat i metanolholdig eter. Blandingen ble hensatt noen timer ved 0°C, deretter ble opp-losningsmidlet avdekantert og residuet gnidd ut med eter og filtrert. Etter torking over I^*^ i vakuum ek sik at or fikk man penicillinet s natriumsalt i form av et ikke-krystallinsk fast stoff.
Utbytte: 14,7 vektdeler (83 1»)
p-laktaminnhold: 87 1°
NMR-signaler ved f = 2,4 (10 H), 4,2 (1 H), 4,4 (2'H), 5,7 (1 H),
6,8 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot E. coli 14: 1,56 E/ml (6,25 E/ml) XV
Virkning mot Proteus 3400: 12,5 E/ml (50 E/ml) <x>^
Virkning mot Pseudomonas Bonn: 12,5 E/ml (25 E/ml)
<x>)' Tallene i parentes angir sammenligningsvis virkningen- av det tilsvarende penicillin som i sidekjeden bærer hydrogen i 3-stilling (og som altså ikke utgjor gjenstand for foreliggende oppfinnelse, se hollandsk patent nr. 69/08909), altså D-a-(3-benzoyl-ureido;-benzylpenicillin-natrium.
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 2
D- a- ( 3- benzoyl- 3- etylureido)- benzylpenicillin- natrium:
Dette penicillin ble fremstilt på tilsvarende måte som i eksempel 1 ut fra 15 vektdeler ampicillin bg 7,0 vektdeler N-benzoyl-N-etylkarbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 79 ^
p-laktaminnhold: 91 1°
NMR-signaler ved * C = 2,5 (5 H), 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H)
6,2 (2 H), 8,4 (6 H) og 8,8 dpm (3 H).
Virkning mot E. coli 14: 6,25 E/ml
Virkning mot Pseudomonas aerug. Bonn: 25. E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B
Eksempel 3
D- a-( 3- etoksykarbonyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Omsettes 18 vektdeler ampicillin med 6,6 vektdeler N-etoksykarbonyl-N-metylkarbaminsyreklorid på den måten som er angitt i eksempel 1, får man penicillin i form av natriumsalt i 72 $ig utbytte. P-laktaminnhold: 94 i°
NMR-signaler ved f = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (3 H),
6,8 (3 H), 8,5 (6 H) og 8,7 dpm (3 H)
Virkning mot E. coli 14: 3,12 E/ml
Virkning mot pseudomonas aerug. Bonn: 12,5 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 4
D- a- ( 3- heksahydrobenzoyl- 3- metylureido) - benz. ylpenicillin- natrium: Ved omsetning av 15 vektdeler ampicillin med 6,7 vektdeler N-heksahydrobenzoyl-N-metylkarbaminsyreklorid etter for-skriften i eksempel 1 fikk man natriumsaltet av penicillinet i 60 $ig utbytte.
P-laktaminnhold: 89 i»
NMR-signaler ved * C = 2,6 (5 H), 4,5 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H),
6,7 (3 H), 7,3 (1 H), 8,0-9,0 (10 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot proteus 3400: 6,25 E/ml
Virkning mot Pseudomonas aerug. Bonn: 12 E/ml
Virkning i dyreforsok: A og B
Eksempel 5
D- a-( 3- cinnamoyl- 3- metylureido)- ben2ylpenicillin- natrium:
Ut fra 15 vektdeler ampicillin og 7,4 vektdeler N-cinnamoyl-N-metylkarbaminsyreklorid fremstilte man på samme måten som angitt i eksempel 1 penicillinnatriumsaltet.
Utbytte: 72 #
p-laktaminnhold: 90 #
NMR-signaler ved f= 2,0-3,0 (12 H), 4,4 (1 H), 4,5 (l H),
5,8 (1 H), 6,7 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Virkning mot E. coli 14: <0,78 E/ml
Virkning mot Proteus 1017: 1,56 E/ml
Virkning mot Pseudomonas aerug. Bonn: 6,25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 6
D- a-( 3- 3- klorpropionyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Svarende til eksempel 1 ble 19,7 vektdeler ampicillin omsatt med 7,0 vektdeler N-p-klorpropionyl-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 80 f6
p-laktaminnhold: 94 #
NMR-signaler ved "T= 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H),
6,2 (2 H), 6,8 (3 H), 6,9 (2 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot E. coli 14: 3,12 E/ml
Virkning mot proteus 1017: 25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 7
D- a- ( 3-( l. 2, 5 . 6)- tetrah. ydrobenzoyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin-natrium: Dette penicillin ble på samme måten som i eksempel 1 fremstilt fra 15,8 vektdeler ampicillin og 7,0 vektdeler N-1,2,5,6-tetrahydrobenzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid. Utbytte: 55 f> fl-laktaminnhold: 85 $ (etter IR-spektrum)
NMR-signaler ved 1?= 2,3-2,8 (5 H), 4,2-4,6 (5 H), 5,8 (1 H),
6,7 (3 H), 7,1 (1 H) og 7,6-8,8 dpm (12 H).
Virkning mot E. coli 14: 0,78 E/ml
Virkning mot proteus 1017: 3,12 E/ml
Virkning mot ^seudomonas aerug. Bonn: 12,5 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 8A
D- a- ( 3- acetyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium:
Dette penicillin ble på analog måte som i eksempel 1 fremstilt ut fra 20 vektdeler ampicillin og 6,0 vektdeler N-acetyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 100 #
p-laktaminnhold: 86 $
NMR-signaler ved V = 2,6 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H),.
5,8 (1 H), 6,75 (3 H), 7,7 (3 H) og 8,5 dpm-(6 H).
Virkning mot E. coli 14: 3,12 E/ml
Virkning mot pseudomonas aerug. Bonn: 6,25 E/ml
Virkning mot Klebsiella K 10: 50 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B
Eksempel 8B
Krystallisert D- q-( 3- acetyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: På den måten som er beskrevet i eksempel 1 for D-a-(3-acetyl-3-metylureido)-benzylpenicillin-natrium, får man, hvilket rbntgenopptak viser, et amorft produkt. Når denne forbindelse (3,8 vektdeler) opploses i etanol (15 volumdeler) ved romtemperatur (opplbsningsprosessen tar 15 til 20 minutter), deretter til-setter eddiksyreetylester (60 volumdeler) og lar den klare farge-lbse opplosning stå ved romtemperatur, begynner det, hvis krystall-kimer ikke allerede er tilstede, etter 1-2 timer å vise seg meget fine hårlignende krystaller (nålklumper), som kan sees med det blotte bye. Man frafiltrerer etter noen timer, vasker med eddiksyreetylester og torker godt i vakuum ek sik at or over P^O-^q eller NaOH.
Utbytte: 3,0 vektdeler
p-laktaminnhold: 92 #
Smeltepunkt: ca. 212°C (korrigert, dekomp.) (Kofler-benk) NMR-signaler ved f = 2,5 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H),
6,7 (3 H), 7,7 (3 H) og 8,5 dpm (6 H)
IR-spektrene for det amorfe og krystallinske penicillin-salt er vist på fig. 1 og 2.
Man kan imidlertid også suspendere det amorfe penicillinsaltet i eddiksyreetylester og under roring tilsette ca. 20 <$ > etanol. Også i dette tilfelle dannes en klar opplosning, hvorfra det krystallinske penicillinsaltet skilles ut.
Videre kan man bruke andre opplosningsmiddelblandinger, f.eks. etanol/dioksan. Opploses det amorfe saltet i aceton eller varm isopropanol (ca. 50°C) og settes tilside, felles saltet likeledes ut i krystallinsk form.
Eksempel 9
D- a- (^- cykloheksyloks. ykarbonvl- 3- metylureido)- benzylpenicillin-natrium: På tilsvarende måte som angitt i eksempel 1 ble dette penicillinet fremstilt ut fra 20 vektdeler ampicillin og 12 vektdeler N-cykloheksyloksykarbonyl-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 49 # p-laktaminnhold: 94 1°
NMR-signaler ved T = 2,6 (5 H), 4,4 (l H), 4,5 (2 H), 5,2 (1 H),
5,8 (1 H), 6,8 (3 H) og 7,9-8,9 (16 H).
Virkning mot E. coli 14: 1,56 E/ml
Virkning mot proteus 3400: 6,25 E/ml
Virkning mot P seudomonas aerug. Bonn: 25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 10
D- a- ( 3- allyloksykarbonyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: På samme måten som beskrevet i eksempel 1 ble dette penicillinet fremstilt ut fra 19,2 vektdeler ampicillin og 7,5 vektdeler N-allyloksykarbonyl-N-raetyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 79 1"
p-laktaminnhold: 90 <fo
NMR-signaler ved 1T = 2,6 (5 H), 3,7-4,3 (1 H), 4,4 (1 H), 4,4-4,9
(4 H), 5,2 (2 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H) og 8,4 dpm (6 H).
Virkning mot pseudomonas aerug. Bonn: 12,5 E/ml
Virning ved dyreforsok: A og B
Eksempel 11
D- a-( 3- y- trifluorbutyryl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: På tilsvarende måte som i eksempel 1 ble penicillinet fremstilt ved omsetning av 16,7 vektdeler ampicillin med 8,0 vektdeler N-T-trif luorbutyryl-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 8o £
(3-laktaminnhold: 91 #
NMR-signaler ved "T = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H) ,
6,9-7,8 (4 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot E. coli 14: 1,56 E/ml
Virkning mot Proteus 1017: 12,5 E/ml
Virkning mot Pseudomonas aerug. Bonn: 12,5 E/ml
Virkning mot Klebsiella 63: 12,5 E/ml
Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 12
D- ot- ( 3-/ m- nitro- p- roetyl7- benzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: På samme måte som beskrevet i Eksempel 1 ble dette penicillin fremstilt ved omsetning av 15 vektdeler ampicillin med 85 vektdeler N-m-nitro-p-metylbenzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 6H%
g-laktaminnhold: 88%
NMR-signaler ved f = 1,9 (1 H), 2,2-2,1 (1H), 2,4-2,8 (6 H),
4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H), 6,8 (3H), 7,4 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot Pseudomonas aerug. Bonn: 12 E/ml
Virkning mot Klebsiella 63: 12,5 E/ml
Virkning ved dyreforsøk: A og B
Eksempel 13
D- ot- ( 3- ?T - triklorbutyryl- 3- B- kloretyl- ureido )- benzylpenicillin-natrium: Dette penicillin ble som beskrevet i eksempel 1 fremstilt fra 15 vektdeler ampicillin og 10,4 vektdeler N-"^-triklorbutyryl-N-B-kloretyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 56%
6-laktaminnhold: 91%
NMR-signaler ved f = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2H), 5,8 (1 H),
5,8-7,2 (8 H) og 8,5 dpm (6 H)
Virkning mot E. coli 14: 6,25 E/ml
Virkning mot Klebsiella 62: 50 E/ml
Virkning ved dyreforsøk: A og B
Eksempel 14
D- q( 3- p- metylbenzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: På tilsvarende måte som beskrevet i eksempel 1 ble dette penicillin fremstilt fra 18 vektdeler ampicillin og 11 vektdeler N-p-metylbenzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 7955
8-laktaminnhold: 89$
NMR-signaler ved^C = 2,3-2,9 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,85 (3 H), 7,65 (3 H) og
8,45 (6 H).
Virkning mot E. coli: 3,12 E/ml
Virkning mot Proteus 1017: 6,2 5 E/ml
Virkning mot Klebsiella 63: 12,5-25 E/ml
Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 15
D- q-( 3~ tenoyl-( 2)- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Ved omsetning av 18,1 vektdeler ampicillin med 8,2 vektdeler N-2-tenoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid fikk man penicillinet i 8l/Sig utbytte (se eksempel 1).
8-laktaminnhold: 92%
NMR-signaler vedT = 2,1-3,0 (8 H), 4,4 (1 H), 4,5 (1 H),
4,6 (1 H), 5,8 (1 H), 6,6 (3 H) og
8,5 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 16
D- ct- ( 3-/ 3, 5- dimetyliso ksazol- 4- yl7- karbonyl- 3- metyl- ureido)-benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble fremstilt fra 18,1 vektdeler ampicillin og 8,7 vektdeler N-4-(3,5-dimetyl)-isoksazolyl-karbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid (se eksempel I).
Utbytte: 70%
8-laktaminnhold: 85%
NMR-signaler vedC = 2,6 (5 H), 4,4 .(1 H), 4,5 (1 H), 4,6 (1 H),
5,8 (1 H), 6,8 ( 3H), 7,6 (3 H), 7,75 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 17
D- a-( 3- benzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium:
En oppløsning av 10,6 vektdeler bis-trimetylsilyl-ampicillin i 50 volumdeler tørr diklormetan ble under utelukkelse av fuktighet avkjølt til -10°C og tilsatt en oppløsning av 3,8 vektdeler N-benzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid i 20 volumdeler absolutt diklormetan, avkjølt til 0°C. Man lot blandingen.stå
i 6 timer.i kjøleskap, avdampet oppløsningsmidlet ved romtemperatur i rotasjonsfordamper, opptok residuet i 100 volumdeler 1:1-blanding av eter og eddikester og ekstraherte oppløsningen med tilstrekkelig 2-N natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den vandige fa^e ble tilsatt frisk etér-eddikester-blanding og surgjort med 2-N HC1 under isavkjøling til pH= 1,5-2,0 (glasselektrode).
Den avtappede organiske fasen ble vasket flere ganger med vann, deretter torket over Na2SO^ ved 0°C og penicillinet utfelt som natriumsalt på beskreven måte:
Utbytte: 56 #
P-laktaminnhold: 74 #
IR- og NMR-spektra er identiske med spektrene for penicillin fra eksempel 1.
Eksempel 18
D- a-( 3- benzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium:
Man suspenderte 15 vektdeler ampicillin i 150 volumdeler 80 tfolg vandig tetrahydrofuran og tilsatt deretter under av-kobling til -5°C så mye fortynnet HC1 at man nådde en pH-verdi på 2,5, og ampicillinet var delvis opplost. I lbpet av 30 minutter tildryppet man nå en opplosning av 6,5 vektdeler N-benzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid i 25 vektdeler absolutt tetrahydrofuran ved -5 til 0°C, hvorved pH-verdien ble holdt på 2,5 - 3,0 ved samtidig tilsetning av trietylamin. Man rbrte i 20 minutter til pH-verdien holdt seg på ca. 3,0 også uten tilsetning av trietylamin. Deretter innstilte man med trietylamin på pH ca. 6,5 - 7,0, tilsatte 150 volumdeler vann og inndampet tetrahydrofuranet i rotas jonsfordamper ved romtemperatur. Den vandige opplosning ble ekstrahert en gang med 100 volumdeler eter, deretter med 200 volumdeler 1 : 1-blanding av eter og eddikester, innstilt på pH 1,5 - 2,0 ved tilsetning av 2-N saltsyre under isavkjbling, og penicillinet fjernet ved flere gangers ekstraksjon med eter-eddikester-blanding. De samlede organiske faser ble vasket med to ganger 100 volumdeler vann, torket over Mg S0^, og deretter ble penicillinets natriumsalt utfelt og isolert på samme måten som beskrevet i eksempel 1.
Utbytte: 60 f>
p-laktaminnhold: 93,3 i°
Produketet hadde samme IR- og NMR-spektrum som produktet fra eksempel 1.
Eksempel IQ
D- a- ( 3- y- triklorbut. vryl- 3- B- kloret. yl- ureido)- benz. ylpenicillin-natrium: Blandingen av 8,0 vektdeler ampicillin, 100 volumdeler diklormetan og 5,5 volumdeler trietylamin ble rort i 2 timer ved romtemperatur, deretter rort kraftig med vannfri natriumsulfat i ennå 15 minutter og filtrert. Man avkjblte til 0°C og tildryppet i lopet av 20 minutter under utelukkelse av fuktighet 6,3 vektdeler N-y-triklorbutyryl-N-B-kloretyl-karbaminsyreklorid i 30 volumdeler torr diklormetan. Deretter rorte man videre i 90 minutter ved 0°C og inndampet til torrhet i rotasjonsfordamper under vakuum. Residuet ble opptatt i vann, pH-verdien innstilt på 7 - 8 med en 2-N NaOH, og ekstrahert en gang med eter. Deretter opparbeidet man penicillinet som angitt i eksempel 1 i surt miljo og natriumsaltet av penicillinet ble utfelt og isolert.
Utbytte: 49 1"
B-laktaminnhold: 81 $
Produktet stemte overens med produktet fra eksempel 13 ifolge IR- og NMR-spektra.
Eksempel 20
L- q-( 3- benzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- kalsium:
Dette penicillinet ble fremstilt på samme måten som beskrevet i eksempel 1 ved at man i stedet for å bruke D-a-aminobenzylpenicillin, benyttet 0,35 vektdeler L-a-amino-benzylpenicillin som ble omsatt med 0,15 vektdeler N-benzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid. Penicillinet ble isolert som kalsiumsalt.
Utbytte: 5 %
B-laktaminnhold: 75 1°
NMR-signaler ved.'T= 2,4-2,8 (10 H), 4,35-4,65 (3 H), 5,8 (1 H),
6,85 (3 H) og 8,4 dpm (6 H).
Eksempel 21
D- q- ( 3-,/ 4- metoksy- 3- nitrof enyl7- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin-natrium: Til en suspensjon av 17,5 vektdeler ampicillin i 250 volumdeler 80 $ig vandig tetrahydrofuran satte man ved 0°C så mye 2-N NaOH at stoffet akkurat gikk i opplosning. I lbpet av 36 minutter tildryppet man til opplosningen 13,6 vektdeler N-(4-metoksy-3-nitrobenzoyl)-karbaminsyreklorid i 30 volumdeler absolutt tetrahydrofuran, under samtidig opprettholdelse av pH-verdi på 7,5-8,0 ved tilsettelse av 2-N natronlut.
Man rørte videre i 30 minutter ved 0°C^inntil (ca. 60 minutter) pH-verdien holdt seg ved 7-8, også uten tilsetning av natronlut, ved romtemperatur. Tetrahydrofuranet ble fjernet ved romtemperatur i rotasjonsfordamper, 100 volumdeler vann tilsatt, og blandingen ekstrahert med 100 volumdeler eter. Den vandige fasen overhelte man 200 volumdeler l:l-blanding av eter og eddikester, hvorpå man surgjorde med fortynnet saltsyre under røring og isavkjøling til pH=2, deretter ekstraherte man med to ganger 100 volumdeler eter-eddikester-blanding. De samlede organiske faser ble vasket med 2 x 50 volumdeler vann, tørket over vannfri M<g>SO^, frafiltrert tørremidlet og tilsatt 50 ml av en 1-molar oppløsning natrium-2-etylhexanoat i metanolholdig eter. Deretter ble oppløsningsmidlet praktisk talt fjernet i vakuum ved romtemperatur, residuet oppløst i metanol og penicillinets natriumsalt utfelt ved tilsetning av eter. Etter 30 minutters henstand ved 0°C avdekanterte man det ovenstående oppløsningsmiddel, oppslemmet med eter, filtrerte og tørket over ' ?2<* >5 ^ vakuumeksikator. Utbytte: 88%
8-laktaminnhold: 72$
NMR-signaler vedf = 1,9 (1H)., 2,2 (1 H), 2,6 (5 H), 2,7 (1 H),
4,4 (1H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,0 (3 H),
6,7 (3 H) og 8,45 dpm (6 H).
Virkning mot E. coli 14 : 3,12 E/ml
Virkning mot Proteus 3400:6,25 E/ml
Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 22
D- a-( 3- acetyl- 3- allylureido)- benzy lpenicillin- natrium:
Dette penicillinet ble fremstilt analogt med eks. 21 ved at 17,5 vektdeler ampicillin ble omsatt med 8,1 vektdeler N-acetyl-N-allyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 81%
8-laktaminnhold: 82%
NMR-signaler ved<t>'= 2,4-2,8 (5 H), 4,5-5,2(6 H), 5,6 (2 H),
5,85 (1 H), 7,7 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot E. Coli 14: 12,5 E/ml
Virkning mot Pseudomonas aerug. Bonn: 25 E/ml
Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 23
D- q-( 3- acetyl- 3- benzylureido)- benzylpeniciriin- natrium: Dette penicillinet ble på samme måte som beskrevet i eks. 21 fremstilt fra 17,5 vektdeler ampicillin og 10,6 vektdeler N-acetyl-N-benzylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 85%
B-laktaminnhold: 70%
NMR-signaler vedt = 2,3-3,0 (10H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,0 (2 H),
5,8 (1 H), 7,8 (3 H) og 8,5 dpm (6 H). Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 24
D- q-( 3 -?f - klorbutyryl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på samme måte som beskrevet i eks. 21 fremstilt fra 17,5 vektdeler ampicillin og 9,9 vektdeler N-y-klorbutyryl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 91%
B-laktaminnhold: 67%
NMR-signaler vedC = 2,3-2,9(5 H), 4,45(1 H), 4,55(2 H), 5,8(1 H),
6,4(2 H), 6,75(3 H), 7,3(2 H), 7,9(2 H), og
8,5 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsøk: A og B.
Eksempel 25
D- q-( 3- y- triklorbutyryl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på samme måte som beskrevet i eks. 21 fremstilt fra 17,5 vektdeler ampicillin og 13,4 vektdeler N-TT-triklorbutyryl-N-metyl-karb aminsyreklorid.
Utbytte: 77%
B-laktaminnhold: 66, 5%.
NMR-signaler ved = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H),
5,8 (1 H), 6,7 (4 H), .6,9 (3 H) og 8,45 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 26
D- a- ( 3- benzoyl- 3- allylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på analog måte som i eksempel <21 >fremstilt fra 17,5 vektdeler ampicillin og 11,2 vektdeler N-benzoyl-N-allylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 75 f>
B-laktaminnhold: 90 %
NMR-signaler ved X = 2,5 (5 H), 2,6 (5 H), 4,3-5,0 (6 H),
5,65 (2 H), 5,8 (1 H), 8,5 (6 H).
Virkning mot E. coli 14: 6,25 E/ml
Virkning mot Proteus 1017: 12,5 E/ml
Virkning mot Klebsiella 63: 25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 27
D- q-( 3-/ 2- furoyl7- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på samme måten som beskrevet i eksempel 21 fremstilt fra 35 vektdeler ampicillin og 15 vektdeler N-2-furoyl-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 83 1" .
8-laktaminnhold: 85 f>
NMR-signaler ved * C = 2,3 (1 H), 2,3-2,9 (6 H), 3,4 (1 H),
4,3 (1 H), 4,5 (2 H), 5,7 (1 H), 6,6 (3 H), og 8,5 dpm (6 H).
Eksempel 28
A) N- 2- furoyl- N- n- propyl- karbaminsyreklorid:
Denne forbindelse kan fremstilles ifolge litteraturen,
men særlig etter folgende fremgangsmåte: En opplosning av 7,6 vektdeler 2-furankarbonsyre-N-n-propylamid i en 2 : 1-blanding av eter og tetrahydrofuran (150 volumdeler), som kort tid i for-veien var avdestillert fra LiAlH., ble mettet med torr nitrogen og avkjolt til -30 oC. Man tildryppet 28,3 volumdeler av en 1,765-molar opplosning av CH^Li i eter under utelukkelse av fuktighet og under nitrogenatmosfære i lopet av 30 minutter, under kraftig roring. Man rorte videre i 15 minutter ved -30°C. Den dannede suspensjon ble tilsatt fra en avkjolt dråpetrakt på en slik måte at suspensjonen ikke ble varmet til over -10°C, i lopet av 1 time til en blanding av 50 volumdeler fosgen og 50 volumdeler absolutt tetrahydrofuran, avkjolt til -10°C. Etter 15 minutter lot man blandingen varmes til romtemperatur, rorte videre i 30 minutter og avdampet overskytende fosgen og opplos-ningsmidlet i vakuum. Ved oppslemming i benzen kunne LiCl som ble tilbake i for størstedelen uopplost form, skilles fra.
Residuet etter avdestillering av benzenet kunne brukes umiddel-
bart for fremstilling av penicillinet. Residuet kunne også destilleres ved 105 - 112°C og 0,7 torr. Utbytte 64 f. Pro-
duktet inneholdt ved siden av det onskede N-furoyl-N-propyl-karbamin-syrekloridet en annen komponent som imidlertid viste seg ikke å forstyrre den folgende fremstilling av penicillin.
B) D- q- ( 3-(/ 2- furoyl7- 3- n- propylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble som beskrevet i eksempel 21 • fremstilt fra 10,5 vektdeler ampicillin og 6,5 vektdeler destil-lert N-2-furoyl-N-n-propylkarbaminsyreklorid:
Utbytte: 30 #
B-laktaminnhold: 90 <$ >
NMR-signaler ved £T = 2,35 (1 H), 2,6 (5 H), 2,8 (1 H), 3,4 (1 H),
4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,2 (2 H), 5,1-8,9 (1 H), 8,5 (6 H) og 9,1 dpm (3 H).
Eksempel 29
A) N- 2- furoyl- N- etyl- karbaminsyreklorid
Denne forbindelsen ble som beskrevet i eksempel 28 A) fremstilt fra 7,0 vektdeler 2-furankarbonsyre-N-etylamid, CH^Li
og fosgen.
Kp,, c = 90 - 95°C. Utbytte: 80 % (råprodukt).
1 > 0
Stoffet inneholdt en annen komponent som viste seg ikke å forstyrre ved fremstillingen av penicillinet. B) D- q-( 3-/ 2- furoyl7- 3- etylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på samme måten som beskrevet i eksempel 21 fremstilt fra 12 vektdeler ampicillin og 7 vektdeler N-2-furoyl-N-etyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 29 1»
B-laktaminnhold: 89 %
NMR-signaler ved X = 2,3 (l H), 2,6 (5 H), 2,75 (1 H), 3,4 (1 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,05 (2 H), 8,45 (6 H) og 8,7 dpm (3 H). Eksempel .^ n D- q-( 3- dimetylaminokarbonyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin-natrium: Dette penicillinet ble på samme måten som beskrevet i eksempel 21 fremstilt fra 17,5 vektdeler ampicillin og 7,8 vektdeler N-dimetylaminokarbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 74 $
p-laktaminnhold: 82 <$>
NMR-signaler ved t = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H), 6,95 (3 H),
7,05 (6 H) og 8,45 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B
Eksempel 51. D- a-( 3- metoksykarbonyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på lignende måte som beskrevet i eksempel 21 fremstilt fra 24,5 vektdeler ampicillin og 10,2 vektdeler N-metoksykarbonyl-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 84 %
B-laktaminnhold: 84 1°
NMR-signaler ved t = 2,3-2,9 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,2 (3 H), 6,8 (3 H) og 8,45 dpm ( 6 H).
Virkning mot E. coli 14: 6,25 E/ml
Virkning mot pseudomonas aerug. Bonn: 25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel j . o . D- q-( 3- i- propoksykarbonyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: På lignende måte som beskrevet i eksempel. 21 ble dette penicillinet fremstilt fra 24,4 vektdeler penicillin og 12,2 vektdeler N-i-propoksykarbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 72 $
B-laktaminnhold: 88 $
NMR-signaler ved t - 2,3-2,S (5 H), 4,4 (1 H), 4,5" (2 H),
5,0 (1 H), 5,8 (1 H), 6,85 (3 H).
Virkning mot E. coli 14: 6,25 E/ml
Virkning mot proteus 3400: 25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel jj
D- a-( 3- n- butoksykarbonyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: På den måten som er beskrevet i eksempel 21 ble dette penicillinet fremstilt fra 24,5 vektdeler ampicillin og 13,6 vektdeler N-n-butoksykarbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 63 f>
B-laktaminnhold: 78 #
NMR-signaler ved = 2,3-2,8 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H),
5,8 (3 H), 6,85 (3 H) og 8,1-9,3 dpm (13 H).
Virkning mot E. coli 14: 3,12 E/ml
Virkning mot Proteus 1017: 12,5 E/ml
Virkning mot pseudomonas aerug. Bonn: 12,5 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 34
A) N- benzoyl- N- fenyl- karbaminsyreklorid:
Dette stoffet ble på samme måten som beskrevet i eksempel 28 A) fremstilt ut fra 19,7 vektdeler benzoylanilid ved omsetning med CH^Li og fosgen. I stedet for destillasjon ble forbindelsen omkrystallisert fra benzen-petroleter:
Utbytte: 90 <f> Smeltepunkt: 64 - 66°C.
B) D- q-( 3- benzoyl- 3- fenylureido)- benzylpenjciHin- natrium:
På lignende måte som beskrevet i eksempel 19 fremstilte man ut fra 11,5 vektdeler ampicillin trietylaminsaltet i diklormetan. I stedet for det vannfrie natriumsulfat brukte man 4 vektdeler pulverisert molekylsikt av typen "Zeolith VS 10 - 2", som man tilsatte på forhånd. Omsetning med 7,8 vektdeler N-benzoyl-N-f enylkarbaminsyreklorid, som beskrevet i eksempel 19, gav det onskede penicillin, idet man riktignok tilsatte ennå 2,0 vektdeler trietylamin til reaksjonsopplbsningen.
Utbytte: 72 f,
B-laktaminnhold: 88 f°
NMR-signaler ved T'= 2,4-2,9 (15 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 8,4 og 8,5 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: B."
Eksempel 55
D- a- ( 3-(/ 3- nitro- 4- metoksybenzoyl7- 3- metylureido)- benzylpenicillin: Dette penicillinet ble på den måten som er beskrevet i eksemplene 19 og 34 B) fremstilt fra 7,0 vektdeler av ampicillin og 5,5 vektdeler N-(3-nitro-4-metoksy-benzoyl)-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 77 <f°
B-laktaminnhold: 89 #
Stoffet stemte overens med forbindelsen fra eksempel 21 ifolge IR- og NMR-spektra.
Eksempel 36
A) 1- klorkarbonyl- heksahydroazepin- 2- on:
Forbindelsen ble på den måten som er beskrevet i eksempel 28 A) fremstilt fra 6,8 vektdeler £-kaprolaktam og CH^Li samt fosgen.
Kp02 = 80 - 85°C Utbytte: 37 # rent.
B) D- q-( heksahydroazepin- 2- on- l- yl- karbonyl- amino)- benzylpenicillin- natrium: -
Dette penicillinet ble som beskrevet i eksempel 19 og
34 B) fremstilt.fra 8,1 vektdeler ampicillin og 4 vektdeler 1-klor-karbonylheksafiydroazepin-2-on.
Utbytte: 40 #
8-laktaminnhold: 90 #
NMR-signaler ved * C = 2,6 (5 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H),
6,2-6,6 (2 H), 7,5-8,0 (2 H) pg
8,0-8,9 dpm (12 H).
Eksempel 57 D- q-( pyrrolid- 2- on- l- yl- karbonylamino)- benzylpenicillin- natrium:
Denne forbindelse ble på den måten som er beskrevet
i Eksempel 21 fremstilt fra 55 vektdeler penicillin og 15 vektdeler 1-klorkarbonylpyrroliden.
Utbytte: 83%
B-laktaminnhold: 70%
NMR-signaler ved^L = 2,6 (5 H), 4,4 (1 H), 4,55 ( 2H), 5,8 (1 H)
6,25 (2 H), 7,4 ( 2 H), 8,0 (2 H) og 8,5 dpm (6 H).
Eksempel 38
D- q-( 3~ formyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium:
Dette penicillin ble på den måten som er beskrevet
i eksemplene 19 og 34B fremstilt fra 55 vektdeler ampicillin og 12,2 vektdeler N-formyl-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 2555
B-laktaminnhold: 83%-
Eksempel 39
A) N- 2- furoyl- N- fenylkarbaminsyreklorid:
Forbindelsen blir på samme måte som beskrevet i eksempel 36 A fremstilt fra 9,4 vektdeler 2-furoylanilid ved omsetning med CH-jLi og fosgen.
Råutbytte: 95%.
B) D- q-( 5-/ 2- furoyl7- 5~ fenylureido)- benzylpenicillin- natrium: Penicillinet ble på samme måte som beskrevet i eksempel 21 fremstilt fra 16,2 vektdeler ampicillin og 11,5 vektdeler N-2-furoyl-N-fenylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 5055
B-laktaminnhold: 91/S
NMR-signaler ved^L = 2,4 (1 H), 2,5 (H H), 5,7 (1 H),
4,5-4,7 (5 H), 5,8 (i H) og 8,45 dmp. (6 H).
Eksempel ^ ®
D- a- ( 3- o- klorbenzoyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium:
Til en opplosning av trietylaminsaltet av 28 vektdeler ampicillin i 300 volumdeler diklormetan satte man ved - 10°C 16,2 vektdeler N-o-klorbenzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid og 5 vektdeler trietylamin, rorte under utelukkelse av fuktighet i 30 minutter ved denne temperatur, deretter i 2 timer ved 0°C, helte ut i isvann og innstilte pH på 6,5. Deretter ble den organiske fasen skilt fra, den vandige fase overhelt med eter/ eddikester-blanding og under isavkjbling fortynnet med fortynnet saltsyre til pH - 1,5 - 2,0. Etter avtapping av den organiske fase og flere gangers ekstraksjon av vannet med eter/eddikester-blanding, torket man de samlede organiske oppløsninger over MgSO^, filtrerte og tilsatte filtratet ca. 70 ml 1-molar opplosning av natrium-2-etylheksanoat i metanolholdig eter. Man inndampet nesten til torrhet i vakuum, opploste i metanol og utfelte produktet ved tilsetning av eter, til en ukrystallinsk hvit forbindelse.
Utbytte: 26 <<>fo
B-laktaminnhold: 81 #
NMR-signaler ved C=2,3-2,8 (9 H) , 4,3 (l H) , 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,95 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B
Virkning ved dyreforsok mot Pseudomonas aerug. Walter: bedre enn carbenicillin.
Eksempel 41
D- q- ( 3-,/ l- nitro- 4- metoksy- benzoyl7- 3- etyIureido )- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble som beskrevet i eksempel 4q fremstilt fra 14,8 vektdeler ampicillin og 12,2 vektdeler N-(3-nitro-4-metoksy-benzoyl)-N-etyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 24 1°
p-laktaminnhold: 86 fo
NMR-signaler ved 'C = 2,0 (1 H), 2,3 (l H), 2,4-2,9 (6 H),
4,5 (3 H), 5,9 (1 H), 6,1 (3 H), 6,2 (2 H), 8,3-9,0 dpm (9 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel ** 2
D- a-( 3-/ 3- nitro- 4- metoksybenzoyl7- 3- n- propyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på samme måten som beskrevet i eksempel 4q fremstilt fra 21 vektdeler ampicillin og 18 vektdeler N-(3-nitro-4-metoksy-benzoyl)-N-n-propyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 16 <fo
B-laktaminnhold: 90 $ >
NMR-signaler ved £ = 2,0 (1 H), 2,3 (1 H), 2,5-3,0 (6 H),
4,45 (1 H), 4,55 (2 H), 5,8 (1 H),
6,05 (3 H), 6,1-6,6 (2 H) og 8,45-9,1
dpm (11 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 43
D- a-( 3- metylaminokarbonyl— 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble på samme måten som beskrevet i eksempel 40fremstilt fra 30 vektdeler ampicillin og 10,5 vektdeler N-metylaminokarbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid..
Utbytte: 92 /o
8-laktaminnhold: 93 i°
NMR-signaler ved "£ = 2,6 (5 H), 4,45 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H),
6,8 (3 H), 7,2 (3 H) og 8,4 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: B
Eksempel ^
D- a-( 3-^ 2, 5- diklorbenzoyl7- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin-natrium: Dette penicillin ble på den måten som er beskrevet i eksempel ifo fremstilt fra 28 vektdeler ampicillin og 18,7 vektdeler W-(2,5-diklorbenzoyl)-N-metylkarbaminsyreklorid.
Utbytte: 32 #
B-laktaminnhold: 85 $ >
NMR-signaler ved C = 2,3-2,8 (8 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H) ,
5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Eksempel 45
D- a- ( 3- P- klorbenzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet~"ble på samme måten som beskrevet i eksempel ^<0> fremstilt fra 28 vektdeler ampicillin og 16 vektdeler N-p-klorbenzbyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 16 %
B-laktaminnhold 82 $ >
NMR-signaler ved = 2,3-2,8 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,95 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: B.
Eksempel 46
■ D- q-( 3- propionyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium:
Til en opplosning av 18 vektdeler ampicillin i 180 volumdeler 80 $ig vandig tetrahydrofuran (pH = 8,2, innstilt med trietylamin), tildryppet man ved 0°C 6,0 vektdéler N-propionyl-N-metyl-karbaminsyreklorid i 25 volumdeler absolutt tetra-hydrofuran, idet man holdt pH på 7 - 8 ved trietylamintilsetning. Deretter rorte man videre ved 0°C inntil man ikke behovde å tilsette mer trietylamin for å holde pH på omkring 7 (ca. 15 minutter). Man tilsatte nå vann, avdampet tetrahydrofuranet i vakuum, ekstraherte en gang med eter/eddikester-blanding og overhelte vannfasen frisk eter/eddikester-blanding. Deretter innstilte man pH på 1,5 - 2,0 ved tilsetning av fortynnet saltsyre ved 0°C, hvoretter penicillinet ble utfelt som natriumsalt og opparbeidet som i eksempel 40.
Utbytte: 85 $ >
B-laktaminnhold: 91 %
NMR-signaler ved <7>^= 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,8 (1 H), 7,4 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) og 8,8 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: B.
Eksempel ** 7
D- a-( 3- acetyl- 3- etyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium:
Dette penicillinet ble som beskrevet i eksempel ^6 fremstilt av 18 vektdeler ampicillin og 6 vektdeler N-acetyl-N-etyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 62 %
B-laktaminnhold: 89 1"
NMR-signaler ved = 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (l H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,25 (2 H), 7,7 (3 H), 8,45 (6 H) og 8,8 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: B.
Eksempel 48
D- a-( 3- acetyl- 3- n- propyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på samme måten som beskrevet i eksempel 46 fremstilt fra 28 vektdeler ampicillin .og 10 vekt-, deler N-acetyl-N-n-propyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 67 f°
B-laktaminnhold: 89 $ >
NMR-signaler ved = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,3 (2 H), 7,65 (3 Hi 8,2-8,7 (8 H) og 9,1 dpm (3 H). Eksempel ^ 9 D- a- ( 3- i- butyryl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble som beskrevet i eksempel^<6 >fremstilt fra 28 vektdeler ampicillin og 10 vektdeler N-i-butyryl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 33 #
P-laktaminnhold: 91 i°
NMR-signaler ved V = 2,4-2,8 (5 H), 4,45 (1 H), 4,55 (2 H),
5,85 (1 H), 6,7 (3 H), 7,1 (1 H),
8,5 (6 H) og 8,9 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: B.
Eksempel 50
D- a- ( 3- m- klorbenzoyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble på samme måten som beskrevet i eksempel ijg fremstilt fra 19,7 vektdeler ampicillin og 10 vektdeler N-m-klorbenzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 62 $ >
B-laktaminnhold: 86 f»
NMR-signaler ved f = 2,4-2,8 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,85 (3 H) og 8,45 dpm (6 H).
Eksempel 51
q-( 3^ acetyl- 3- metylureido)- 4- metylbenzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble fremstilt på samme måten som angitt i eksempel 46 ut fra 2,1 vektdeler a-amino-4-metyl-benzylpenicillin og 1,2 vektdeler N-acetyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 45 1°
B-laktaminnhold: (bestemt IR-spektroskopisk) : 75 1°
NMR-signaler ved = 2,65 (2 H), 2,8 (2 H), 4,4-4,6 (3 H),
5.8 (1 H), 6,75 (3 H), 7,7 (6 H) og 8,25-8,55 dpm (6 H).
Eksempel 52 R. S- q- ( 3- dimetylaminokarbonyl- 3- metyl- ureido) - 4- metyl- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble fremstilt som beskrevet i eksempel 21 fra 1>8 vektdeler R,S-q<->amino-4-metyl-benzylpenicillin og 1,6 vektdeler N-dimetylaminokarbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 39 $
B-laktaminnhold: (IR-spektroskopisk bestemt): 65 f°
NMR-signaler ved t' = 2,5-2,9 (4 H), 4,4-4,7 (3 H), 5,8 (1 H),
6.9 (3 H), 7,05 (6 H), 7,7 (3 H) og 8.4 dpm (6 H).
Eksempel 53
R, S- q-( 3- dimetylaminokarbonyl- 3- metyl- ureido)- 4- klor- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble som beskrevet i eksempel 46 fremstilt fra 2,7 vektdeler R,S-q-amino-4-klor-benzylpenicillin og 2,0 vektdeler N-dimetylaminokarbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 43 1°
B-laktaminnhold: (bestemt IR-spektroskopisk): 55 - 60 i»
NMR-signaler ved C= 2,6 (4 H), 4,5 (3 H), 5,7 (1 H), 6,95 (3 H),
7.05 (6 H) og 8,3-8,5 dpm (6 H).
Eksempel 54
R. S- q- ( 3- acetyl- 3- metyI- ur ei do )- 4- klorbenz. ylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble fremstilt som beskrevet i eksempel 46 fra 1,8 vektdeler D,L-a-amino-4-klor-benzylpenicillin og 1,0 vektdeler N-acetyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte: 80 <f0
B-laktaminnhold: (bestemt IR-spektroskopisk): 55 - 60 9^
NMR-signaler ved f = 2,4-2,8 (4 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H),
6,7 (3 H), 7,65 (3 H) og 8,3-8,5 dpm (6 H).
Eksempel 55
D. L- g-( 3- acetyl- 3- metyl- ureido)- g- tienyl( 2)- metyl- penicillin-natrium: Dette penicillin ble på samme måten som beskrevet i eksempel **6 fremstilt fra 3,5 vektdeler D,L-a-amino-a-tienyl(2)-metyl-penicillin og 1,7 vektdeler N-acetyl-N-metyl-karbaminsyreklorid. Utbytte: 42 <f> 8-laktaminnhold: (bestemt IR-spektroskopisk): 80 $ NMR-signaler ved = 2,5-3,2 (3 H), 4,1-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,8 (3 H), 7,7 (3 H) og 8,3-8,6 dpm (6 H). Eksempel 56 D- a- ( 3-/ l- piperidyl7- karbonyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin-natrium: Dette penicillin ble på samme måten som beskrevet i eksempel 1 fremstilt fra 30 vektdeler ampicillin og 13,5 vektdeler N-(l-piperidylkarbonyl)-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 66 %
6-laktaminnhold: 97 f°
NMR-signaler ved = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H),
6,6 (4 R") , 6,9 (3 H) og 8,4 dpm (12 H).
Virkning mot E. coli 14: 3,12 E/ml
Virkning mot Klebsiella K 10: 50 E/ml
Eksempel 57
D- q- ( 3-/ l- pyrrolidyl7- karbonyl- 3- met, v lure ido)- benzylpenicillin-natrium: Dette penicillin ble på den måten som er beskrevet i eksempel 1 fremstilt fra 30 vektdeler ampicillin og 12,6 vektdeler N-(l-pyrrolidylkarbonyl)-N-me tylkarbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 72 #
6-laktaminnhold: 96 fo
NMR-signaler ved C = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H),
6,5-6,8 (4 H), 6,9 (3 H), 8,0-8,3 (4 H)
og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot E. coli 14: 3,12 E/ml
Virkning mot Proteus 3400: 50 E/ml Virkning ved dyreforsok: A
Eksempel ^ 8 D- a- ( 3-/ 4- morf olin. yl7- karbonyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin-natrium:
Dette penicillinet ble på den måten som er beskrevet
i eksempel 1 fremstilt fra 30 vektdeler ampicillin og 13,6 vekt-
deler N-(4-morfolinylkarbonyl)-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 80 -f»
p-laktaminnhold: 93 1°
NMR-signaler ved = 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,9 (1 H),
6,3-6,8 (8 H), 6,9 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot Proteus 1017: 50 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A.
Eksempel SQ
D- q-( 3- dietylaminokarbonyl- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på den måten som er beskrevet i eksempel 1 fremstilt fra 30 vektdeler ampicillin og 12,7 vektdeler N-dietylaminokarbonyl-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 46 %
P-laktaminnhold: 97 $
NMR-signaler ved 2,6 (5 H), 4,5 (3 H), 5,8 (1 H),
6,5-7,0 (7 H), 8,4 (6 H) og
8,7-9,0 dpm (6 H).
Virkning mot E. coli 14: 12,5 E/ml
Eksempel 60 D- a- ( 3-/ 2"- nitro- 4- klorbenzoyl7- 3- metylureido)- benzylpenicillin-natrium: Dette penicillin ble på den måten som er beskrevet i eksempel 1 fremstilt fra 21 vektdeler ampicillin og 12,8 vektdeler N-(2-nitro-4-klorbenzoyl)-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 81 fo
8-laktaminnhold: 95 %
NMR-signaler ved = 1,7 (1 H), 2,1-2,5 (2 H), 2,6 (5 H),
4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H)
og 8,4 dpm (6 H).
Virkning mot Proteus 1017: 3,12 E/ml
Virkning mot Pseudomonas Bonn: 12,5 E/ml
Virkning mot Klebsiella K 10: 12,5 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 61
D- q- ( 3-/ 2- brombenzoyl7- 3- metyIureido)- benzylT) enicillin- natrium: Dette penicillinet ble på den måten som er beskrevet i eksempel 1 fremstilt fra 30 vektdeler ampicillin og 18,3 vektdeler N-(2-brombenzoyl)-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 64 i°
6-laktaminnhold: 95 #
NMR-signaler ved T = 2,2-2,7 (9H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H),
7,0 (3 H) og 8,4 dpm (6 H).
Virkning mot Proteus 1017: 1,56 E/ml
Virkning mot Pseudomonas Bonn: 6,25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 62
D- q-( 3-/ 2- metylbenzoyl7- 3- metylureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på den måten som er beskrevet i eksempel 1 fremstilt fra 30 vektdeler ampicillin og 14,4 vektdeler N-(2-metylbenzoyl)-N-metyl-karbaminsyreklorid.
Utbytte (råprodukt): 66 $ >
8-laktaminnhold: 93 &
NMR-signaler ved C = 2,4-2,8 (9 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (l H),
7,0 (3 H), 7,7 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning mot proteus 1017: 3,12 E/ml
Virkning mot pseudomonas Bonn: 6,25 E/ml
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 63
D- a-( 3- acetyl- 3- fenyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium:
Dette penicillin ble på den måten som er beskrevet i eksempel Zj6 fremstilt fra 10 vektdeler N-acetyl-N-fenylkarbaminsyreklorid og 19 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 86 #
6-laktaminnhold: 85 1°
NMR-signaler ved = 2,4-2,8 (10 H), 4,4 (1 H), 4,55 (2 H),
5,8 (1 H), 8,1 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: B.
Eksempel ^ 4
D- q-( 3- m- nitrocinnamoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble fremstilt på den måten som er beskrevet i eksempel **6 ut fra 18,9 vektdeler N- (m-nitrocinnamoyl)-N-metyl-karbaminsyreklorid og 28 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 78 #
B-laktaminnhold: 88 <$ >
NMR-signaler ved C = 1,6 (1 H), 1,7-2,9 (8 H), 4,4 (1 H),
4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,6 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 65
D- q-( 3-/ 4- nitrofenacetyl7- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin-natrium : Dette penicillin ble fremstilt på den måten som er beskrevet i eksempel 46 ut fra 16,3 vektdeler N-p-nitrofenacetyl-N-metyl-karbaminsyreklorid og 28 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 92 #
B-laktaminnhold: 84 #
NMR-signaler ved = 1,8 (2 H), 2,5 (2 H), 2,6 (5 H), 4,4 (1 H),
4,55 (2 H), 5,8 (1 H), 5,85 (2 H), 6,7 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B.
Eksempel 66
D- q-( l- imidazolidin- 2- onyl- karbonylamino)- benzylpenicillin: Penicillinet ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ut fra 5,4 vektdeler N-klorkarbonyl-imidazolidin-2-on og 12,7 vektdeler ampicillin. Produktet falt ut etter surgjoring som penicillinsyre tungt opplbselig i eddikester, som ble frafiltrert, vasket med vann og torket over ?2®5 ^ va^uum-
Utbytte: 72 $ >
B-laktaminnhold: 93 i°
NMR-signaler ved T= 0,9 (2 H), 2,35 (1 H), 2,6 (5 H), 4,25 (1 H), 4,55 (2 H), 5,7 (1 H), 6,0-7,0 (4 H), 8,4 (3 H) og 8,55 dpm (3 H). Opplosningsmiddel: DMSO-dg. Eksempel 67 D- q-( l- piperidirL- 2- onyl- karbonylamino)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble på samme måten som beskrevet i eksempel Hl: fremstilt fra 9 g l-klorkarbonyl-2-klor-l,4,5,6-tetrahydropyridin og 21 g ampicillin.
Utbytte: 85 1°
8-laktaminnhold: 89 $
NMR-signaler ved XT = 2,4-2,8 (5 H), 4,4 (1 H), 4,45 (l H),
4,55 (1 H), 5,8 (1 H), 6,15-6,5 (2 H), 7,6-8,0 (2 H) og 8,0-8,6 dpm (10 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B
Eksempel 68
a-( 3- o- klorbenzoyl- 3- metyl- ureido)- q- tienyl( 2)- metylpenicillin-natrium: Dette penicillinet ble på den måten som er beskrevet i eksempel 46 fremstilt fra 1,9 vektdeler N-o-klorbenzoyl-N-metylkarbaminsyreklorid og 1,5 vektdeler a-amino-a-tienyl(2)-metylpenicillin.
Utbytte: 35 9&
p-laktaminnhold: 55 60 9^ (anslått på grunnlag av IR-spektrum).
NMR-signaler ved * C = 2,4-3,1 (7 H), 4,3-4,5 (3 H), 5,8 (1 E),
6,9 (3 H) og 8,2-8,6 dpm (6 H).
Virkning ved dyreforsok: B.
Eksempel ^ 9
D- q-( 3- metyl- l. 3- diazacykloheksan- 2- on- l- yl- karbonylamino)-benzylpenicillin- natrium: Dette penicillinet ble på den måten som er beskrevet i eksempel 46fremstilt fra 12,4 vektdeler l-klor-karbonyl-2-okso-3-metyl-l,3-diazacykloheksan og 17,5 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 46 $ >
p-laktaminnhold: 90 %
NMR-signaler ved C = 2,3-2,8 (5 H), 4,3-4,6 (3 H), 5,8 (1 H), 6,25 (2 H), 6,4-6,8 (2 H), 7,0 (3 H), 8,0 (2 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H). Eksempel 70 D- q-( 3- o- fluorbenzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Dette penicillin ble på den måten som er beskrevet i eksempel 45 fremstilt fra 9,05 vektdeler N-o-fluorbenzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid og 17,5 vektdeler ampicillin.
U-bytte: 88 %
p-laktaminnhold: 92 %
NMR-signaler ved = 2,4-2,9 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,8 (3 H) og 8,5 dpm (6 H).
Eksempel 71
D- a-( 3- o- klorbenzoyl- 3- etyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Penicillinet ble på den måten som er beskrevet i eksempel 46 fremstilt fra 10,7 vektdeler N-o-klorbenzoyl-N-etyl-karbaminsyreklorid og 17,5 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 90 <f>
p-laktaminnhold: 93 1°
NMR-signaler ved = 2,3-2,8 (9 H), 4,35 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,4 (2 H), 8,4 (3 H),
8,5 (3 H) og 9,0 dpm (3 H).
Eksempel 7?
D- q-( 3- o- klorbenzoyl- 3- n- propyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Penicillinet ble fremstilt på den måten som er beskrevet i eksempel 46 ut fra 11,0 vektdeler N-o-klorbenzoyl-N-n-propyl-karbaminsyreklorid og 17,5 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 82 <fi
P-laktaminnhold: 92 %
NMR-signaler ved t = 2,3-2,8 (9 H), 4,4 (1 H), 4,5 (2 H),
5,8 (1 H), 6,3-6,7 (2 H), 8,2-8,7 (2 H), 8,4 (3 H), 8,5 (3 H) og 9,3 dpm (3 H).
Eksempel 7^
D- a-( 3- o- nitrobenzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Penicillinet ble fremstilt på den måten som er angitt i eksempel 4 6 ut fra 12,1 vektdeler N-o-nitrobenzoyl-N-metyl-karbaminsyreklorid og 21 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 94 1»
P-laktaminnhold: 92 fo
NMR-signaler ved f = 1,75 (1 H), 2,05-2,8 (8 H), 4,35 (1 H),
4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,95 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 (3 H).
Virkning ved dyreforsok: B.
Eksempel 74
D- q-( 3- Q. 0'- diklorbenzoyl- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin-natrium: Penicillinet ble fremstilt på den måten som er beskrevet i eksempel 46 ut fra 13,3 vektdeler N-o,o<1->diklorbenzoyl-N-metylkarbaminsyreklorjd og 21 vektdeler ampicillin.
Utbytte : 91 /«
p-laktaminnhold: 91 i>
NMR-signaler ved 2,3-2,8 (8 H), 4,3 (1 H), 4,5 (2 H),
5,75 (1 H), 6,9 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: B
Eksempel 75
D- q-( 3-^ 2, 4- diklorbenzoyl7- 3- metyl- ureido)- benzylpenicillin-natrium : Penicillinet hie på den måten som er beskrevet i eksempel 46fremstilt fra 13,3 vektdeler N-(2,4-diklorbenzoyl)-N-metylkarbaminsyreklorid og 21 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 84 $
p-laktaminnhold: 92 i°
NMR-signaler ved =2,4 (1 H), 2,4-2,8 (7 H), 4,35 (1 H),
4,5 (2 H), 5,8 (1 H), 6,9 (3 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: A og B
Eksempel 76
D- q-( 3- propionyl- 3- fenyl- ureido)- benzylpenicillin- natrium: Penicillinet ble fremstilt på den måten som er beskrevet i eksempel 46 ut fra 15,5 vektdeler N-propionyl-N-fenylkarbaminsyreklorid og 27,5 vektdeler ampicillin.
Utbytte: 78 fo
B-laktaminnhold: 87 fo
NMR-signaler ved f = 2,2-3,0 (10 H), 4,4 (1 H)4,5 (2 H),
5,75 (1 H), 7,9 (2 H), 8,4 (3 H),
8,5 (3 H) og 9,0 dpm (3 H).
Virkning ved dyreforsok: B
Eksempel 77
A) D- q-( imidazolidin- 2- on- l- yl- karbonylamino)- benzylpenicillin: 14 vektdeler D-q<->aminobenzylpenicillin (ampicillin) ble suspendert i 80 % ±g vandig tetrahydrofuran (130 volumdeler) og dråpevis tilsatt så mye trietylamin under roring ved 20°C
(ca. 6,5 volumdeler) at det akkurat dannet seg en klar opplosning og pH-verdien lå mellom 7,5 og 8,2 (glasselektrode). Man avkjolte til 0°C og tildryppet en opplosning av 5,4 vektdeler N-klorkarbonylimidazolidin-2-on i 25 volumdeler absolutt tetrahydrofuran under isavkjoling og kraftig roring i lopet av 30 minutter, idet man under samtidig tilsetning av trietylamin holdt pH-verdien mellom 7,5 og 8,0. Man rorte videre i 30 minutter ved 0°C og deretter så lenge ved romtemperatur inntil det ikke lenger var nodvendig å tilsette trietylamin for å opprettholde pH på 7,5. Deretter tilsatte man 130 volumdeler vann og tetrahydrofuranet ble fjernet i rotasjonsfordamper. Den gjenværende vandige opplosning ble rystet ut en gang med eter, overhelt med 300 volumdeler eddikester, avkjolt til 0°C og under roring og isavkjoling tilsatt så mye fortynnet.saltsyre at det innstilte seg en pH på 1,5 til 2,0. Man avtappet den organiske fasen, ekstraherte den vandige suspensjon flere ganger med 300 volumdeler eddikester og samlet de organiske ekstrakter.
Penicillinet som er temmelig tungt opploselig i eddikester og som var suspendert i den vandige fasen, ble frafiltrert, vasket syrefritt med isvann og torket i vakuum ved ca,•1 torr over ^2^5' Stoffet er krystallinsk, man kan i mikroskop se lange nåler.
Utbytte: 71 1°
p-laktaminnhold: 93 1°
NMR-signaler ved = 0,9 (2 H), 2,35 (1 H), 2,6 (5 H), (Dimetylsulf-. 4,25 (1 H), 4,55 (2 H), 5,7 (1 H),
oksyd-d6 som 6,0-7,0 (4 H), 8,4 (3 H) og 8,55 dpm (3 H).
opplb sningsmiddel)
IR-bånd ved 3380, 3230, 1784, 1728, 1687, 1639, 1520, 1375,
1219 og 735 cm-<1>.
Produktet inneholdt etter atskillelse ved hjelp av papirkromatogram og påfolgende utvikling med Bacillus subtilis bare en enkelt antibiotisk virksom komponent.
Av eddikesterekstraktet fikk man etter tilsetning av
ca. 2 volumdeler 1-molar opplosning av natrium-2-etylheksahoat i metanolholdig eter ytterligere 0,45 vektdeler (2,6 56 av teoretisk) i form av natriumsaltet av penicillinet.
Den frie penicillinsyre kan lett ved standardmetoder omdannes til de kjemoterapeutisk anvendbare salter, (se eksempel 7).
B) l- klorkarbonyl- imidazolidon( 2)
Til en kraftig omrbrt opplosning av 3,5 vektdeler imidazolidon(2) (fremstilt ifblge Fischer og Koch, Ann. 232,
side 224 (1886)) i 50 volumdeler absolutt tetrahydrofuran dryppet man 4 vektdeler fosgen i 10 volumdeler absolutt tetrahydrofuran i lopet av 15 minutter. Deretter rorte man ved 10°C i 3 timer og ledet deretter en strbm av torr luft gjennom reaksjonsblandingen for å blåse ut den dannede saltsyre og rester av fosgen. I rota-sjonsfordamperen inndampet man nå til torrhet i vakuum og den faste resten ble torket over konsentrert svovelsyre og ca. 12 t orr.
Utbytte: 93 <fo Smeltepunkt = 150°C etter omkrystallisasjon fra ac e t on-p ent an.
NMR-signaler ved T = 5,7-6,1 (2 H) og 6,3-6,7 (2 R"),
(Aceton-dg som symmetrisk A2B2~system.
oppløsningsmiddel)
IR-bånd ved 3230, 1790, 1700, 1270 og 1150 cm<-1.>
Eksempel 78
A) D- q-( imidazolidin- 2- tion- l- yl- karbonylamino)- benzylpenicillin-natrium:
8,5 vektdeler l-klorkarbonyl-imidazolidin-2-tion
ble ved 0°C og pH 7,5-8,0 (glasselektrode) under røring omsatt med 17,5 vektdeler D-q<->aminobenzylpenicillin i 170 volumdeler vandig tetrahydrofuran. For å opprettholde pH-verdien ble trietylamin tilsatt litt etter litt. Man rørte videre ved romtemperatur til det ikke var nødvendig å tilsette trietylamin lenger for å holde pH på 7,5- Deretter tilsatte man 150 volumdeler vann, innstilte på pH 6,5 med litt fortynnet saltsyre og avdampet tetrahydrofuranet i rotasjonsfordamper ved romtempera-
tur. Man ekstraherte en gang med eter,overhelte den vandige fase med 300 volumdeler eddikester, avkjølte til 0°C og innstilte pH på 1,5-2,0 under røring og isavkjøling med fortynnet saltsyre. Den organiske fasen ble avtappet, den vandige fase ekstrahert
på nytt med 300 volumdeler eddikester og de organiske oppløs-
ninger slått sammen, og tørket over MgSO^. Ved tilsetning av ca. 40 ml 1-molar oppløsning av natrium-2-etylhexanoat i metanolholdig eter falt penicillinets natriumsalt ut. Størstedelen av eddikesteren ble avdampet fra suspensjonen i vakuum, residuet oppløst i metanol og tildryppet en blanding av 300 volumdeler eter og 30 volumdeler metanol. Eter/metanolblandingen ble avdekantert etter kort tids henstand fra det utfelte produktet, og produktet ble gjennomknadd flere ganger med eter. Man filtrerte og tørket over P„0r i vakuumeksikator.
Virkning mot Psdm. aerug. Bonn: 25 E/ml
Virkning mot Proteus 3400: 50 E/ml
Utbytte: 40*
B-laktaminnhold: 9075 (På grunnlag av B-laktambåndet i IR-spektret) .
NMR-signaler ved^ = 2,3-2,8 (5 H), 4,4 (1 H) , 4,55 (2 H),5,85 (1 H) , (Metanol-d^ som 6,0-6,5 (4 H), 8,4 (3 H) og 8,5 dpm (3 H). oppløsningsmiddel)
IR-bånd ved 3320, 1760, 1720, 1665, 1602, 1520, 1365 og 1255 cm<-1.>
B) l- trimetylsilyl- imidazolidin- 2- tion
30,6 vektdeler imidazolidin-2-tion ble kokt over natten med 54,4 vektdeler trimetylklorsilan og 51,5 vektdeler trietylamin i absolutt tetrahydrofuran. Den varme-suspensjonen ble filtrert for utfelt trietylaminhydroklorid, filtratet inndampet og tørket i vakuumeksikator. Smp. ca. 130°C.
Utbytte: 91%
Sterk Si-C-bindingssvingning i IR-spektret ved 850 cm 1.
C) l- klorkarbonyl- imidazolidin- 2- tion
50 vektdeler l-trimetylsilyl-imidazolidin-2-tion i 150 volumdeler diklormetan ble iløpet av 2 timer ved 0°C tilsatt 35 vektdeler fosgen i 50 volumdeler diklormetan. Man rørte i 24 timer ved 0°C, avdampet diklormetanet og tørket residuet i høyvakuum. Man fikk en halvfast masse som var ufullstendig opp-løselige i aceton.
Råutbytte: 91%
IR-bånd ved 1830, 1590 og 1240 cm<-1>.
Eksempel 79
A) D- a-( imidazolidin- 2- on- 1- yl- karbonylamino)- benzylpenicillin-natrium : 5,5 vektdeler D-q<->(imidazolin-2-on-l-yl-karbonyl-amino)-benzylpenicillin, som var fremstilt i vannfuktet tilstand som angitt i eksempel 1, ble oppløst i 13 volumdeler dimetylacet-amid under isavkjøling og deretter tilsatt 10 volumdeler 1-molar oppløsning av natrium-2-etylhexanoat i metanolholdig eter. Den.
dannede klare oppløsning dryppet man iløpet av noen få' minutter til en kald blanding av 200 volumdeler eter og 20 volumdeler metanol, -20°C, hvorved natriumsaltet av penicillinet skilte seg ut som finkornet bunnfall, som ble frafiltrert og vasket grundig med vandig eter.
Utbytte: 81 % referert til anvendt l-klorkarbonylimidazolin-2-on. P-laktaminnhold: 90% (bestemt på grunnlag av intensiteten for
6-laktam-karbonylbåndet i„IR-spektret). IR-bånd ved 3290, 1770, 1715, 1647, 1538 og 1276 cm<-1>.
(IR-spektrum i nujol).
B) Krystallisert D- q-( imidazolidin- 2- on- l- yl- karbonylamino)-benzylpenic illin- natrium: 0,4 vektdeler produkt fra A ble oppløst i 0,5 volumdeler vann til en klar væske. Man tilsatte 1,3 volumdeler etanol og fortynnet langsomt under omrøring med 3,0 volumdeler etylacetat. Fra den først klare oppløsning krystalliserte det over natten ut 0,2 vektdeler D-q<->(imidazolidin-2-on-l-yl-karbonylamino)-benzylpenicillin-natrium i form av fine nåle-klumper.
Dekomponeringsområdet: 200-220°C.
IR-bånd ved 3370, 3225, 1775, 1728, 1688, 1640 og 1275 cm<-1>.
Fig. 3, 4 og 5 viser til sammeligning IR-spektrene av D-q<->(imidazolidin-2-on-l-yl-karbonylamino)-benzylpenicillin som fri syre, som amorft og som krystallisert natriumsalt.
Eksempel ftn
a) Amgicillihtrimet^lsilYles 12,1 vektdeler ampicillin-trihydrat, 6,4 vektdeler trietylamin og 12 vektdeler vannfritt natriumsulfat ble omrørt i 150 volumdeler metylenklorid i 2j time under fuktighetsutelukkelse, deretter frasuget man, vasket med metylenklorid og blandet de forenede organiske faser under avkjøling med kaldt vann dråpevis med 3»25 vektdeler trimetylklorsilan i 30 volumdeler metylenklorid. Oppløsningen ble etteromrørt i 30 minutter og deretter anvendt under b). b) Dl9lzi 3;acetyl-2-metyl-ureido)-ben Den under punkt a) dannede oppløsning av ampicillin-trimetylsilylesteren ble blandet under omrøring og fuktighetsutelukkelse i løpet av 15 minutter dråpevis med 4,1 vektdeler N-klorkarbonyl-N-mety1-acetamid og omrørt i 1 time ved værelsestemperatur.
Man helte under omrøring i isvann, innstilte pH på 7 og fjernet metylenklorid på rotasjonsfordamper. Den vandige fase ble ekstrahert en gang med eddikester, overhelt med frisk eddikester og surgjort med 2 N HC1 til pH = 2. Man adskilte eddikesteren, ekstraherte ennu en gang med eddikester, vasket de forenede organiske faser med vann, tørket over MgSOjj, blandet med 30 volumdeler av en molar oppløsning av natrium-2-etylheksanoat i metanolholdig eter, inndampet den dannede suspensjon omtrent til tørrhet på rotasjonsfordamper, oppløste i litt metanol og helte under kraftig omrøring I en -10°C kald blanding av 900 volumdeler eter og 100 volumdeler metanol. Det ble frasuget, utvasket med metanolholdig eter og deretter med ren eter og tørket natten over i vakuumeksikator over P20^
og parafin.
Utbytte: 85%, spaltningspunkt ca. 207°C.
IR-bånd ved 3210, 1768, 1685, 1603, 1512, 1328 cm"<1 >(i Nujol).
NMR-signaler ved t = 2,6 (5H), 4,45 (1H), 4,55 (2H),
5,8 (1H), 6,75 (3H), 7,7 (3H) og 8,5 ppm (6H).
Produktet besto ifølge NMR-spektret av 87% penicillin, 7,5% av den tilsvarende g<->laktamring-åpne form, 4,2% vann og 1,5% natrium-2-etylheksanoat.
Eksempel 81
a) Dl£l£rimetY_lsilY_lamino-benzY_l^
.12,1 vektdeler ampicillin-trihydrat, 6,4 vektdeler
trietylamin og 12 vektdeler vannfritt natriumsulfat ble omrørt i 150 volumdeler metylenklorid i' <2>i time under fuktighetsutelukkelse, deretter frasuget man, vasket ut med metylenklorid og blandet de forenede organiske faser under isavkjøling med 5,0 vektdeler trietylamin og deretter dråpevis med 6,5 vektdeler trimetylklorsilan i 30 volumdeler metylenklorid. Oppløsningen ble etteromrørt 1 time og deretter anvendt under b).
D ) D^a-(^-acety_l-3-metYl;ureido2-^
Den under punkt a) dannede oppløsning av D-a-tri-metylsilylaminobenzylpenieillin-trimetylsilylester ble under omrøring og fuktighetsutelukkelse i løpet av 15 minutter dråpevis blandet med 4,1 vektdeler N-klorkarbonyl-N-metylacetamid og omrørt 1 time ved værelsestemperatur. Deretter helte man inn i isvann, innstilte pH på 7 og opparbeidet som angitt i eksempel 80 b).
Spaltningspunkt ca. 207°C
Utbytte: 84 %
IR-bånd ved 3210, 1768, l603, 1512, 1328 cm"<1>
(i Nujol) (identisk med IR-spektret av produktet fra eksempel 80) •
NMR-signaler ved t = 2,6 (5H), 4,45 (1H), 4,55 (2H),
5,8 (1H), 6,75 (3H), 7,7 (3H)
og 8,5 ppm (6H).
(Identisk med NMR-spektret fra produktet fra eksempel SC) • Produktet besto ifølge NMR-spektret av 88% penicillin, 4,1% 6-laktamringåpent penicillin, 4,3% vann, 2,7% eddikester (lett å fjerne ved ytterligere tørkning) og 0,7% natrium-2-etyl-heksanoat.
Eksempel82 •
Dette penicillin £~D-a-(3_propionyl-3-metylureido)-benzylpenicillin-natrium7 ble fremstillet på den i eksempel 80 b) omtalte måte av ekvivalente mengder ampicillintri-metylsilylester og N-klorkarbonyl-N-metyl-propionamid i 95% utbytte. Spaltningspunkt ca. 199°C.
IR-bånd ved 3210, 1765, 1686, 1605, 1510 og 1320 cm"<1 >(i Nujol).
NMR-signaler ved t.= 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5
(2H), 5,8 (1H), 6,8 (1H), 7,4 (2H), 8,4 (3H), 8,5 (3H) og 8,8 ppm (3H).
Produktet besto ifølge NMR-spektrum av 90,5% penicillin, 1,5% 8-laktamring-åpeat penicillin, 6,4% vann og 1,5% natrium-2-etyl-heksanoat. ^
Eksempe l
Dette penicillin l_ D-a-(3-propionyl-3-metyl-ureido)-benzylpenicillin-natrium/ ble fremstillet på den i eksempel "8i b) omtalte måte av ekvivalente mengder D-a-trimetylsilylamino-benzy1-penicillin-trimetylsilylester og N-klorkarbonyl-N-metyl-propionamid i 99% utbytte.
Spaltningspunkt ca. 200°C.
IR-bånd ved 3210, 1765, 1686, 1605, 1510 og 1320 cm"<1 >(i Nujol) (identisk med IR-spektret fra produktet fra eksempel 95) •
NMR-signaler ved t = 2,3-2,8 (5H), 4,4 (1H), 4,5
(2H), 5,8 (1H), 6,8 (1H), 7,4 (2H), 8,4 (3H), 8,5 (3H)
og 8,8 ppm (3H).
(Identisk med NMR-spektret av-.produktet fra eksempel 82 ). Produktet besto ifølge NMR-spektret av 93% penicillin, 5,7% H20, 1,0% eter og 0,5% natrium-2-ety1-heksanoat.
Eksempel 84..
Dette penicillin /_ D-a-(2-okso-imidazolidin-l-yl-karbonylamino)-benzylpenicillin7 ble fremstillet på den i eksempel 80 b) omtalte måte av ekvivalente mengder ampicillin-trimetylsilylester og l-klorkarbonyl-2-okso-imidazolidin. Produktet fremkom ved surgjøring (i løpet av opparbeidelsesfrem-gangsmåten se eksempel 80 b)) som i vann og eddikester, tungt oppløselig krystallinsk syre ble frasuget, utvasket med eddikester og tørket i eksikator over P2O5°S parafinkutt, spaltningspunkt ca. 170°C.
Utbytte: 96%.
IR-bånd ved 3380, 3230, 1784, 1728, 1687, 1639, 1520, 1375, 1219 og 745 cm"<1> (i Nujol).
NMR-signaler ved x = 0,6 (1H), 0,9 (1H), 2,6 (6H),
4,25 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H), 6,0-6,9 (4H), 8,4 (3H) og
8,55 ppm (3H)
(i DMF-d7).
Produktet besto ifølge NMR-spektret av 88% penicillin, 3,8% B-laktam-ringåpent penicillin, 6,6% vann og 1,9%-eddikester.
Eksempel 85 .
Dette penicillin /~D-ct- (2-okso-imidazolidin-l-yl-karbonylamino)-benzylpenicillin7 ble fremstillet på den i eksempel 80 b) omtalte måte av ekvivalente mengder av D-a-tri-metylsilylamino-benzyl-penicillin-trimetylsilylester og 1-klorkarbonyl-2-okso-imidazolidin i praktisk talt kvantitativt utbytte .
Spaltningspunkt ca. 170°C.
IR-bånd ved 3380, 3230, 1784, 1728, 1687, 1.639, 1520, 1375, 1219 og 735 cm"<1> (i Nujol),
(identisk med IR-spektret for produktet ifølge eksempel 84).
NMR-signaler ved t = 0,6 (1H), 0,9 (1H), 2,6 (6H),
4,25 (1H), 4,5 (2H), 5,8 (1H)-, 6,0-6,9 (4H), 8,4 (3H) og 8,55 ppm (3H) (i DMF-d7), (identisk med NMR-spektret for produktet ifølge eksempel 8<4>). Produktet besto ifølge NMR-spektret av 91% penicillin, 6, 6% vann og 2,8% eddikester. Eksempel 86^
a) AmDicillin^trimety ls i ly. les ter^
4,1 vektdeler ampicillin-trihydrat, 80 volumdeler
diklormetan og 2,8 volumdeler trietylamin ble omrørt til oppløs-ning, deretter tilsatt 6,0 vektdeler vannfritt MgSO^, omrørt 2 timer ved 20°C og deretter ble tørkemidlet frasuget og etter-vasket med 25 volumdeler diklormetan. Til de forenede filtrater ble det under fuktighetsutelukkelse tildryppet oppløsningen av 1,1 vektdeler trimetylklorsilan i 15 volumdeler diklormetan under avkjøling med is/vann, etteromrørt 30 minutter og deretter anvendt under punkt b).
b) D-ct-/_ (3-méty.l-imidazolidin-2-on-l--yli-karbonylami'no7-bgD5Yll2§ni2iiliQz2§triumi
Den under punkt a) dannede oppløsning av ampicillin-trimetylsilylesteren ble under omrøring og fuktighetsutelukkelse blandet med 1,6 vektdeler l-klorkarbonyl-2-okso-3-metyl-imidazolidin og deretter etteromrørt 1 time ved 20°C.
Por opparbeidelse blé det blandet med vann (pH
av den vandige fase 3,5), diklormetanet fjernet og den gjen-blivende vandige blanding overhelt med eddikester. Under av-kjøling og omrøring ble det deretter surgjort til pH 1,5 ved hjelp av fortynnet HC1, den organiske fase adskilt, vasket to ganger med mettet NaCl-oppløsning, tørket over MgSOjj og etter filtrering ved hjelp av natrium-2-etylkaproat ble natriumsaltet utfelt. Det først oljeaktige utfelte salt ble ved behandling med etanol og eter overført i et hvitt løst pulver.
Utbytte: 3,1 vektdeler.
Smeltepunkt er lik spaltning fra ca. 210°C. IR-bånd (karbonylområde) ved: 1765, 1715, 1660, 1600 og 1530 cm<-1.>
NMR-signaler ved = 2,4-2,7 (5H), 4,3-4,6 (3H), 5,8
(1H), 5,9-6,7 (4H), 7,1 (3H) og 8,3-8,5 ppm (6H).
Ifølge NMR-spektret består produktet av 9055 penicillin, 2% av den tilsvarende 8-laktamring-åpne form, 6% vann og ca. 2% natrium-2-etylheksanoat.
Eksempel 87 •
a) Pl2~kEimetylsi^Y_lamino^
Dette stoff ble dannet som oppløsning av 4,1 vektdeler ampicillin-trihydrat, 80 volumdeler diklormetan, 2,8 volumdeler trietylamin (6,0 vektdeler MgSO^) og 2,2 vektdeler tri-metylklorsilnn, oppløst i 30 volumdeler diklormetan, på den i eksempel S'6 a) omtalte måte.
b) D-a-/_ (3-metyl-imidazolidin-2-on-l-yl)-karbonylamino7-benzv^genicillin-natrium._
Den under punkt a) dannede oppløsning av D-a-tri-metylsilylaminobenzylpenicillin-trimetylsilylester ble omsatt på den i eksempel ' Q' 6 b) omtalte måte med 1,6 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-okso-3-metyl-imidazolidin og det dannede penicillin • deretter overført på den der omtalte måte i natriumsaltet.
Utbytte: 1,8 vektdeler. Smeltepunkt = spaltning fra ca. 210°C.
IR-bånd (karbonylområde) ved: 1765, 1715, l660, l600 og 1530 cm"<1>
(identisk med IR-spektret av produktet ifølge eksempel 99).
NMR-signaler ved = 2,4-2,7 (5H), 4,3-4,6 (3H),
5,8 (1H), 5,9-6,7 (4H), 7,1
(3H) og 8,3-8,5 ppm (6K)
(identisk med NMR-spektret av produktet fra eksempel 86).
Produktet besto ifølge NMR-spektret av 91% penicillin, 8% vann og 1% natrium-2-etylheksanoat.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmate til fremstilling av terapeu
    tisk virksomme penicilliner med den generelle formel I
    hvori
    X betyr hydrogen; alkyl med 1 til 4 C-atomer, som kan være substituert med 1 til 3 halogenatomerj alkoksy med 1 til 4 C-atomer; allyloksy; cyklohexylj cyklo-hexenyl; cyklohexyloksy; fenylvinyl; nitrofenylvinyl; nitrobenzyl; fenyl, som kan være substituert med nitro, alkyl med 1 til 4 C-atomer, alkoksy med 1 til 4 C-atomer og/eller halogen; mono- eller dialkylamino med 1 til 4 C-atomer pr. alkylgruppe,♦ 1-pyrrolidinyl; 1-piperidinyl; 4-morfolinyl; tienyl; furyl eller 4-(3,5-dimetyl)isoksazolyl og
    Y betyr allyl; alkyl med 1 til 4 C-atomer, som kan være substituert med halogen; fenyl eller benzyl og
    E betyr oksygen eller svovel og
    B betyr tienyl, eller forskjellige og betyr
    hvor og R2 er like eller hydrogen, halogen eller alkyl med 1 til 4 C-atomer,
    karakterisert ved at man omsetter forbindelser med den generelle formel II
    hvor B har de angitte betydninger og R^, R^ og Rg betegner alkyl med inntil 6 C-atomer, med forbindelser med generell formel VI, VII, VIII eller IX
    hvor X, Y og E har de angitte betydninger og W betegner halogen, hvorved man når forbindelser med generell formel II brukes som utgangsstoff, benytter vannfrie eller vannholdige oppløsnings-midler i nærvær av en base, og når man anvender utangsstoffer med generell formel IV eller V, benytter vannfrie og hydroksylgruppe-frie oppløsningsmidler med eller uten tilsetning av en base,
    ved en temperatur mellom -20 og +50°C, idet dannede Si-estere spaltes, og forbindelsene overføres eventuelt til farmasøytisk tålbare salter.
NO1945/71A 1970-05-25 1971-05-24 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner NO141164C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2025414A DE2025414C3 (de) 1970-05-25 1970-05-25 Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren
DE19712104580 DE2104580C3 (de) 1971-02-01 1971-02-01 Acylureidopenicilline

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO141164B true NO141164B (no) 1979-10-15
NO141164C NO141164C (no) 1980-01-23

Family

ID=25759178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1945/71A NO141164C (no) 1970-05-25 1971-05-24 Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5538357B1 (no)
AR (2) AR195267A1 (no)
AT (1) AT307617B (no)
BE (1) BE767647A (no)
BG (1) BG23220A3 (no)
CA (1) CA943128A (no)
CH (1) CH562249A5 (no)
CS (1) CS171230B2 (no)
CY (1) CY829A (no)
DD (1) DD91497B3 (no)
DK (1) DK133679C (no)
EG (1) EG10856A (no)
ES (4) ES391532A1 (no)
FI (1) FI54484C (no)
FR (1) FR2100681B1 (no)
GB (1) GB1301961A (no)
HU (1) HU162205B (no)
IE (1) IE35311B1 (no)
IL (1) IL36905A (no)
KE (1) KE2592A (no)
LU (1) LU63203A1 (no)
NL (1) NL172660C (no)
NO (1) NO141164C (no)
PH (1) PH14794A (no)
RO (2) RO59157A (no)
SE (1) SE395896B (no)
SU (1) SU472507A3 (no)
YU (1) YU130271A (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4039673A (en) 1973-10-30 1977-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins and cephalosporins and their production
DE2354219A1 (de) * 1973-10-30 1975-05-07 Bayer Ag Beta-lactam-antibiotica, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1486349A (en) * 1974-11-28 1977-09-21 Bayer Ag Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments
DE2658906A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Beta-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1584400A (en) * 1976-12-24 1981-02-11 Bayer Ag (2-oxo-imidazoliden-1-yl(carbonylamino)-acetamido-cephalosporins and penicillins
CA1133896A (en) * 1978-05-26 1982-10-19 Nobuhiro Oi Penicillanic acid derivative and process for preparing the same
JPS5732289A (en) 1980-08-05 1982-02-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin

Also Published As

Publication number Publication date
BE767647A (no) 1971-11-25
AR195946A1 (es) 1973-11-15
ES403124A1 (es) 1976-01-01
CS171230B2 (no) 1976-10-29
IE35311B1 (en) 1976-01-07
PH14794A (en) 1981-12-09
RO59157A (no) 1976-04-15
CA943128A (en) 1974-03-05
BG23220A3 (no) 1977-07-12
KE2592A (en) 1976-01-09
JPS5538357B1 (no) 1980-10-03
YU130271A (en) 1982-02-25
AT307617B (de) 1973-05-25
LU63203A1 (no) 1971-09-01
AR195267A1 (es) 1973-09-28
DK133679C (da) 1976-11-15
IL36905A0 (en) 1971-07-28
FR2100681A1 (no) 1972-03-24
ES403125A1 (es) 1975-12-16
NL172660C (nl) 1983-10-03
NL7107175A (no) 1971-11-29
NL172660B (nl) 1983-05-02
EG10856A (en) 1977-05-31
DD91497A5 (de) 1972-07-20
DK133679B (da) 1976-06-28
SE395896B (sv) 1977-08-29
ES403126A1 (es) 1975-05-01
IL36905A (en) 1975-11-25
HU162205B (no) 1973-01-29
FI54484B (fi) 1978-08-31
CH562249A5 (no) 1975-05-30
SU472507A3 (ru) 1975-05-30
IE35311L (en) 1971-11-25
ES391532A1 (es) 1974-10-01
NO141164C (no) 1980-01-23
RO62689A (fr) 1978-05-15
CY829A (en) 1976-03-19
FR2100681B1 (no) 1974-10-18
DD91497B3 (de) 1988-01-27
GB1301961A (no) 1973-01-04
FI54484C (fi) 1978-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2152967A1 (de) Neue penicilline
NO140931B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme estere av alfa-aminobenzylpenicilliner
US3959258A (en) Ureidoacetamido-penicillins
NO141164B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme penicilliner
US4016282A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US4263302A (en) Quinolinecarboxylic acid substituted penicillins and pharmaceutical compositions containing the same
CA1122593A (en) .beta.-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND THEIR MEDICINAL USE
NO750351L (no)
US4008220A (en) Penicillins
US3838153A (en) 6-(alpha-(guanylureidoalkanoylamino)aracylamino)penicillanic acids
US3939149A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US3759898A (en) Synthesis of alpha-(carbo(5-indanyloxy)) benzylpenicillin
US4039532A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US3951952A (en) Broad spectrum antibiotics
US3974140A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US3980792A (en) Ureidoacetamido-penicillins
US4219462A (en) 6-Methyl penicillins
US4045436A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
US3835115A (en) Alpha-(substituted sulfonamido)arylmethylpenicillins
Naitō et al. Synthesis of 6-Aminopenicillanic Acid Derivatives. I 6-(Acylureido) Penicillanates and Some Related Compounds
KR880001105B1 (ko) 1-벤질-4-[4-(2-피리미디닐아미노)벤질]-2,3-디옥소피페라진 유도체의 제조방법
CA1050010A (en) Process for preparing-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-a3-cephem compounds
NO780110L (no) Amino-spiro(oxa(eller thia)cycloalkan-penam)-carboxylsyrer for anvendelse som utgangsmaterialer ved fremstilling av antibiotika
US4045437A (en) 4-(Tetrazol-5-yl)-Δ3 -cephem compounds
Breuer et al. DIASTEREOMERIC 7-UREIDOACETYL CEPHALOSPORINS. I SUPERIORITY OF 7α-HL-ISOMERS OVER D-ISOMERS