SU472507A3 - Способ получени пенициллинов - Google Patents

Способ получени пенициллинов

Info

Publication number
SU472507A3
SU472507A3 SU1661304A SU1661304A SU472507A3 SU 472507 A3 SU472507 A3 SU 472507A3 SU 1661304 A SU1661304 A SU 1661304A SU 1661304 A SU1661304 A SU 1661304A SU 472507 A3 SU472507 A3 SU 472507A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
group
carbon atoms
yield
lactam
penicillin
Prior art date
Application number
SU1661304A
Other languages
English (en)
Inventor
Кениг Ганс-Бодо
Шрек Вильфрид
Диссельнкеттер Ганс
Георг Метцгер Карл
Original Assignee
Байер Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2025414A external-priority patent/DE2025414C3/de
Priority claimed from DE19712104580 external-priority patent/DE2104580C3/de
Application filed by Байер Аг (Фирма) filed Critical Байер Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU472507A3 publication Critical patent/SU472507A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/68—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with aromatic rings as additional substituents on the carbon chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

в которых Y - двухвалентный органический радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 3;
п - целое число от О до 2 включительно;
RI, R2 и Кз - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, низший алкоксикарбонил , низший алканоилокси, низший алкил, низша  алкоксигрупна, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил;
Y - алкил с количеством углероодных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, винил, пропенил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, МОНО-, ди- и тригалоидиизший алкил, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероциклический радикал; Z- двухвалентна  грунна
(СН,л1-, -N- 1СН,1лГт,- О- (,
низший алка 
-н,с
,ffl-r
8-(га,),итг у
С ( ).-, V-/
т - целое число от 3 до 5, а стрелка в двухвалентной группе - -z-показывает, пор док св зи этой группы с атомом азота и атого-м
мом углерода группы
V
-1с)(с),
г- -м- г.
к
; o,i
Р о
0,1 Р
G
(С).г
где G - водород или низший алкил;
R и R2 - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, динизший алкиламинокарбонил , низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил , низший алканоилокси, низший алкил, низша  алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а
25
пострелка в двухвалентной группе
казывает нанравление св зи двух свободных валентностей с двум  атомами азота группы
Е II
/Ч
WI-NЧ
- груцца
G -1ф;
I 2,3,4,5
G
G Е G
р (г J 0,1,2 (CV-C-(C)gР 1-2,3 GG
9 9
-(С1р-Е-(С)«с с
Е - кислород или сера,
Q двухвалентна  группа строени 
G
СЕС
г-км
|и,3ш,а4 |оилиЛ ООС
9
Гр в г 0,1,2,51 (cv-cy( ,2,5 j
G ЧТ G
GG
.). о н.пи 1 C C (С) о или 1
ОG G G
В - фенил или замещенный низшим ал5 килом, низшей алкоксигрутюй, низшей алкилтиогруппой или галогеном фенил или тиснил, которые относительно асимметрического центра С имеют две возможные конфигурации R и S, причем низший алкил везде содержит до 6 атомов углерода.
Сиособ заключаетс  в том, что соединение общей формулы II
,СН,
/ч /-П
в-сн-со-ж-сн-сн VPU II I
NH
-Nk
0
COOB
В
где В имеет вышеуказанное значение;
R - водород, триалкилсилильна  группа,
в которой а л кил содержит до 6 атомов углерода или продукт конденсации этого соединени , в случае, когда R - водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, например ацетоном (III), подвергают взаимодействию с одним из соединений общей формулы
л
N-CO- V, ии,и CO-N-CO-W,
w« HN N- CO-W
Ч
гу
JV
Yf
где X, Y, Z, Е, Q пмеют вышеуказанные значени ; W - галоид или азидогрунна.
Процесс ведут в безводной или в водной среде, в присутствии основани  в случае использовани  соедппени  II, где R - водород (1Г), или продукт конденсации этого соединени  с низшим алкилкарбонильным соединением .
В случае, если хот  бы одно R - триалкилсилильна  группа (соединение И), процесс ведут в безводных и не содержащих гидроксильпых групп растворител х в присутствии или в отсутствии осиовани .
В случае использовани  соединенн  1Г плп III в качестве исходных веществ, эти реакции ведут, например, в С1мес х воды с оргаиическими растворител ми, которые смешиваютс  с водой, таких как ацетои, тетрагидрофуран , диоксаи, ацетонитрил, диметилформамид, ди.метилсульфокснд или изопропанол. При этом поддерживают зпачение рН реакционной смеси путем добавлени  оснований или применени  буферных растворов, например 6,5-8,0. Но реакцию можно также вести в области значений рП 4,5-9,0 или 2,0-3,0.
Возможно осуществление реакции в пе смешивающихс  с водой растворител х, папример в хлороформе или хлористом метилепе , предпочтительно с добавкой триэтиламппа , диэтнламина или N-этилиипериднна.
Кроме того, реакци  может быть проведена в смеси из воды и пе смешивающегос  с водой растворител , например простой эфир, хлороформ, хлористый метилеи, сероуглерод , изобутилметилкетон, этиловый эфир уксусной кислоты, бензол, причем целесообразно сильно размешивать и путем добавлени  оснований или применени  буферных растворов поддерживать зиачение рН между 4,5-9,0 или 2,0-3,0.
Если в качестве исходного продукта используют соединение И, то необходимо работать в безводных и пе содержащих гидроксильных групп растворител х, папример, в хлористом метилеие, хлороформе, бензоле, тетрагидрофуране, ацетоне или диметилформамиде . При этом основани  не добавл ют, но в отдельных случа х их применение улучшает выход п чистоту продуктов. Возможен и противоположный эффект. Добавленные, в случае надобности, основани  должны представл ть собой или третичные амины, как ni;ридин или триэтиламин, или трудноацилируемые вследствие пространственного затруднени  амины, как дициклогексиламин. Поэтому
количество пригодных оснований почтп пеограничено .
Температура процесса может колебатьс  выше и ниже указанных в примерах. По прп значительном превышенпп могут протекать
побочные реакции, уменьшающие выход пли снижающие чистоту получаемых продуктов. Чрезмерное понпжепие температуры реакции также уменьшает скорость реакции, что снижает выход. Поэтому температуры реакции
должны находитьс  в диапазоне от -20 до -|-50°С, причем особеиио предпочтптельпо приблизительио от О до -Ь20°С.
Соотношепие используемых pearcirron обычно эквимол рное. По шюгда целесообразно один из реагентов использовать в пзбытке , чтобы облегчить очистку желаемого пенициллина или его полученпе в чистом виде 1 повысить выход. Папрпмер, можно соединени  II или III использовать в избытке от
0,1 до 0,3 мол рных эквивалентов и этим достигнуть уменьшени  разложени  соедипенш, общей формулы IV, V, VI в водосодержап;ей смеси растворителей. Пзбыток соед1П1ений П или III можно легко удалить при разделеиип
реакционной смеси, благодар  их о Ю1ией  створимости в водной минеральной кислоте. С другой стороны, можно и соедпненп  IV, V, VI, использовать в избытке, например от 0,1 до 1,0 мол рных эквивалентов. Благодар 
этому соединени  II или III использовать луч1ие , что компенсирует разложение соедипеппй , V, 1, ироисход и1ее в качестве побочно реакции в водосодержащ 1х растворител х. Ввиду того, что добавлепные в соединени  IV, V, VI в воде быстро нревращаютс  в нейтральные амиды, мочевины или тиомочевины , которые можно легко удалить, чистота получаемых пепппплл пюв почти пе уменьшаетс .
Количество примеи емых основан 1Й определ етс  з 1ачением рН. В случа х, когда изN epeHne i регулировка рП невозможны это пецелесообразио из-за отсутств 1Я достаточиого количества воды в разбавителе, в случае применени  соединений П или III добавл ют предпочтительпо 2 мол рпых эквивалента основанп , а в случае прпмепени  соединений 1Г вообще не добавл ют никакого основани  или предночтительио 1 мол рный
эквивалент основанн .
Разделение исходных реакциопп з1х смесей дл  получепи  пенициллииов, согласно изобретеиию , и их солей производитс  всегда общеизвестным дл  пенициллииов способом.
Соединени  II и III, примен ем :.е в качестве исходного материала, могут находитьс  у асимметричного центра в боковой (:С) в форме D R или в форме L S. Ko iфигураци  асимметричных центров  дра
б-аминопенициллановой кислоты в соединена х общих формул II и III должна быть идентична соответствующим асимметричным иеитрам 6-аминоненициллановор1 кнслоты, нолученной , нанример, из пенициллина G ферментными процессами.
Целевые нродукты выдел ют известным снособом в свободном виде, или в виде солей, в виде смеси диастереонзомеров, нли отдельных диастереоизомеров.
К нетоксичным, фармацевтически переносимым сол м относ тс  соли карбоновой кислоты - натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые и аммоииевые соли и ие токсичные, замещенные аммоииевые соли с аминами, как ди- и тринизший алкиламииы , ирокаин, дибензиламин, N, N-дибензилэтилендиамин , М-бензил-|3-фенилэтнламин, N-метил- и N-этилморфолни, 1-эфенамнн, дегндроабиэтиламин , N, N-биcдeгндpoaбиэтIIЛэтилендиамин , N-иизший алкилнинернднн и другие амины, нримеиенные дл  образовани  солей пеиициллинов.
Примеры но сн ют изобретение, не ограничива  его.
Примен емый в нрн1мерах а-амииобензилнеиициллин содержит около 14% воды, но можно иснользовать безводный а-аминобензилненициллин . Под «амницнллииом подразумеваетс  а-аминобензилнениииллни с копфигурацией D (-) - R в боковой цени.
Содержание р-лактама определено йодометрическнм методом. Все оннсанные здесь ненициллины показывают пнфрак)асный спектр, соответствующий их строению.
Съемка спектров  дерного л/агнитпого резонанса осуществл етс  в растворе СОзСЗО, сигналы, указанные в примерах, соответствуют строению данного пепнциллнна, ноложенпе сигналов указано в значени х т. При вычислении данных анализа учтерю содержание воды.
Пример 1. Патрнсна  соль D-cc-(3-бензоил-3-метилуреидо )-бензилнейиппллина, D-a- аминобензилнеиициллин (ампициллин)- 15 вес. ч. суспендируют в 80%-иом водном тетрагндрофуране (150 об. ч.), и прп размешивании нри 20°С прикапывают триэтиламни в таком количестве (около 7,5 об. ч.), чтобы получилс  прозрачный раствор и зиачеппе рН лежало между 7,5-8,2 (стекл ииый электрод ).
Потом охлаждают до О С и при охлаждении льдом в течение 30 мин прикапывают раствор их хлорида -беизоил- -метилкарбаминовой кислоты (6,5 вес. ч.) в абсолютном тетрагидрофураие (25 об. ч.), причем путем одновременного добавлени  трнэтиламина значение рН ноддерживаетс  между 7,5 - 8,0.
Размешивают в течение 30 мин нрн 0°С и йотом дополнительно нри комнатной температуре до тех пор, нока отпадает необходимость добавлени  триэтиламииа дл  поддержани  значени  рН 7,5. Затем прибавл ют воду (150 объем, частей) и небольшим количеством разбавленной серной кислоты регулируют до значени  рП 6, 5, после чего тетрагидрофуран при комнатной температуре в значительной стенени удал етс  во вращающемс  выпарном аппарате.
Оставщийс  водиый раствор извлекают один раз встр хиванием с номощью простого эфира, затем наливают слой смеси этилацетата и простого эфира (400 об. ч.) в соотнонлеиии 1:1 и нри размешивании и охлаждении льдом примешивают разбавлеиную серную кислоту в таком количестве, чтобы установить зиачеиие рП 1-2. Отдел ют органическую фазу, промывают два раза водой (каждый раз 60 об. ч., высушивают при приблизительно в течение 1 час. над MgS04 и после фильтроваии  к раствору неиициллина примешивают нриблизительно 50 мл 1 мол рного раствора натрий-2-этилгексаната в простом эфире, содержащем метанол.
Полученную смесь выдерживают несколько часов нри 0°С, затем декантируют растворитель , а остаток растирают с нростым эфиром и отсасывают. После высушивани  над РзОо в вакуум-эксикаторе иолу чают натриевую соль ненициллина в виде некристаллического твердого вещества. Выход 14,7 вес. ч. (83%). Содержание (3-лактама: 87%.
Вычислеио, %: С 55,4; П 4,8; N 10,3; S 5,9. Пайдено, %: С 56,2; П 7,0; N 9,7; S 5,9.
Сигналы  дерного магнитного резонанса при т 2,4 (10 Н); 4,2 (1 П); 4,4 (2 П); 5,7 (1 Н); 6,8 (3 П) и 8,5 ррт (6 П).
П р и м е р 2. D-cc- (3-бензоил-З-этилуреидо) -беизилпеиициллин-натриева  соль.
Этот иенициллии иолучают описанным в
нримере 1 снособом из 15 вес. ч. амнициллииа и 7,0 вес. ч хлорида К-беизоил-Ы-этилкарбаминовой кислоты. Выход (сы)ье) 79%. Содержание р-лактама 91%.
Вычислено, %: С 53,8; Н 5,4; N 9,6; S 5,6.
Найдено, %: С 53,0; П 5,0; N 9,9; S 5,7.
Сигналы  дерного магнитного резонанса ири т 2,5 (5 П); 2,6 (5Н); 4,5 (ЗН); 5,8 (1 П); 6,2 (2 П); 8,4 (6 П) и 8,8 ррт (3 Н).
Пример 3. В-а-(3-этоксикарбонил-3-метнлуреидо ) -бензилиенициллин-натриева  соль.
В результате взаимодействи  18 вес. ч. амиициллина с 6,6 вес. ч. хлорида N-этоксикарбоннл-КТ-метилкарбаминовой кислоты описанным в примере 1 способом получают пенициллин в виде его натриевой соли с выходом 72%. Содержание р-лактама 94%. Вычислено, %: С 49,3; П 5,1; N 11,0; S 6,3.
Найдено, %; С 48,9; П 5,4; N 10,8; S 6,2.
Сигналы  дерного магнитного резонанса нри т 2,6 (5 Н); 4,4 (1 Н); 4,5 (2 Н); 5,8 (3 Н); 6,8 (3 Н); 8,5 (6 Н) и 8,7 ррт (3 Н).
Пример 4. D-a- (3-гексагидробензоил-З- метилуреидо) - бензилпенициллиннатриева  соль.
в результате взаимодействи  15 вес. ч. ампициллииа с 6,7 вес. ч хлорида N-гексагидробеызоил-К-метилкарбаминовой кислоты аналогично примеру 1 получают натриевую соль пенициллина с выходом . Содержанне р-лактама 89%.
Вычислено, %: С 53,5; Н 6,0; N 10,0; S 5,8. Найдено, %: С 51,9; Н 6,2; N 9,6; S 5,8. Сигналы  дерного магнитного резонанса нри т 2,6 (5 Н); 4,5 (1 Н); 4,55 (2 Н); 5,8 (1 Н); 6,7 (3 Н); 7,3 (1 Н): 8,0-9,0 (10 Н) Н 8,5 ррш (6 Н).
При м е р 5. D-a- (3-циннамонл-З-метнлуреидо ) -бензнлисннциллнннатрнева  соль.
Из 15 вес. ч. амницнллииа и 7,4 вес. ч. хлорида Х-днниалюнл-Х-метилкарбаминовой кислоты, аналогнчно примеру 1, получают натрневую соль неницнллина.
Выход 72%. Содержание р-лактама 90%. Пример 6. /)-а-(3-р-хлорироннонил-3-метилурендо ) -бенз нл пен нннл ЛИН натриева  соль. Аналогично иримеру 1 19,7 вес. ч. амнпннллнна подвергают реакции с 7,0 вес. ч. хлорнда N-p-xлopиpoниoнил-N-мeтилкapбaминoвой кислоты. Выход 80%. Содержанне р-лактама 94%.
Пример 7. D-a-(3-l, 2, 5, 6-тетрагидробензонл-3 - метнлуреидо) - бензилненицнллиинатрпева  соль.
Этот пеницнллин получают оппсаппым в прнмере 1 способом из 15,8 вес. ч. амиициллипа и 7,0 вес. ч. хлорида N-1, 2, 5, 6-тетрагидробензоил-К-метилкарбамнновой кпслоты. Выход 55%. Содержание р-лактама 85% (но инфракрасному спектру). П р и мер 8.
А. 1)-сс-(3-ацетил-3-метнлуреидо)-беизнлненнцпллиниатрнева  соль.
Этот пеннцнллин получают описапным в примере 1 способом нз 20 вес. ч. ампициллппа и 6,0 вес. ч. хлорнда М-ацетил-Ь-метнлкарбаминовой кпслоты. Выход 100%. Содержанпе р-лактама 86%.
Б. Кристаллизованный /)-а-(3-ацетил-3-метнлуреидо ) -бензилненициллпннатриена  соль. При приготовлении 1)-а-(3-ацетил-3-метил у рендо)-бензил пен нцнл л ппн атри  способом, согласно нримеру 1, как показывает рептгеповский дифракционный снимок, нолучают аморфный продукт. Если растворить это вещество (3,8 вес. ч.) при комнатной температуре (продолжительность растворени  около 15-20 мин) в этаноле (15 об. ч.), затем добавить этиловый эфир уксусной кислоты (60 об. ч.) и выдержать прозрачный, бесцветный раствор нри комнатной темнературе, то если еще нет зародышей кристаллов-через 1-2 час выдел ют очень тонкие, волосонодобные кристаллы (игольный пучок), различимые невооруженным глазом. Через несколько часов отсасывают, промывают этиловым эфиром уксусной кислоты и хорошо высушпвают в вакуум-эксикаторе над PzOs или NaOH. Выход 3,0 вес. ч. Содержание р-лактама 92%; т. пл. около 212°С (разложение) отопительна  полка Кофлера).
Но можно также аморфную соль пенициллина суспензировать в этиловом эфире уксусной кислоты, а потом при размешивании добавить приблизительно 20% этанола. И в этом случае иолучаетс  прозрачный раствор, 113 которого выдел етс  кристаллическа  соль пенициллина.
Можно использовать и другие смеси растворителей , например смесь этанола-диоксана. Если растворить аморфную соль в ацетоне или теплом (около 50°С) изопропаноле и выдержать этот раствор некоторое врем , то соль выдел етс  так же в крнсталлическом виде.
П р и мер 9. /)-а-(3-цнклогексилоксикарбо ,) пал-З-метилуреидо) - бепзилненициллнннатриева  соль.
Этот неппцпллпп получают описанным в прпмере 1 снособом пз 20 вес. ч. ампициллина 11 12 вес. ч. хлорида Х-циклогексилоксикарбо11ил- ,-метилкарбаминовой кислоты. Выход 49%. Содержанне р-лактама 94%.
П р Н м е р 10. Z)-cc- (3-аллнлокснкарбонил-З-метнлурепдо )-бепзнлпенпциллнннатрнй.
Этот пеннцпллнн получают описанным в примере 1 снособом пз 19,2 вес. ч. ампициллина и 7,5 вес. ч. хлорида N-аллнлокснкарбонпл-Х-метнлкарба .мнновой кнслоты. Выход 79%. Содержание р-лактама 90%.
Пример 11. 1-а-(3-у-трифторбутнрил-30 метилурепдо) - бензилпенициллнниатриева  соль.
Этот ненпцнллнн получают оппсанным в
прнмере 1 способом путем взапмодействн 
16,7 вес. ч. ампициллина с 80 вес. ч хлорнда
5 Х-у-трифторбутнрил - N - метилкарбамнновой
кислоты.
Выход 80%. Содержание р-лактама 91%. Пример 12. О-а- 3-{л/-нитро-/г-метнлбепзпл ) -3-метил у реп до -бензн.шеннннллнппатрн0 ева  соль.
Этот пеницнллин получают описанным в примере 1 снособом в результате взаимодействи  15 вес. ч. ампипи.млипа с 85 вес. ч. хлорида N-.H-HHTpo-«-MeTiM6eH30iL4-N - метилкар5 баминовой кислоты. Выход 64%.
Пример 13. D-a- (З-стеариноил-З-метнлуреидо )-бензилпениннллппнатрнева  соль.
Этот пепнциллин получают описанным в 0 примере 1 снособом из 15 вес. ч. амниниллииа и 11,9 вес. ч. хлорида Х-стеарипоил-Х-метилкарбамииовой кислоты.
Выход 80%. Содержанне р-лактама 80%. П р и м е р 14. D-a- (З-у-трихлорбутирил-З-р55 хлорэтплурепдо) -бенз ил пенициллин натриева  соль.
Этот неннцнллин получают описаппым в примере 1 снособом из 15 вес. ч. амницнллнна и 10,4 вес. ч. хлорнда Х-утрихлорбутпGO рил-Х-.р-хлорэтилкарбамиповой кислоты. Выход 56%.
Пример 15. D-a-(3-/г-метилбензопл-3-метилуреидо )-бензилпенициллиннатриева  соль.
Этот пенициллип получают описаппым в
65 прпмере 1 способом из 18 вес. ч. амнпцпллпна и И вес. ч. хлорида М- -метилбензоил-К-метилкарбамииовой кислоты. Выход 79%. При м ер 16. /)-сб-(3-ацетил-3-гексадец,илуреидо ) -бензилпепициллиииатриева  соль. Этот пенициллин иолучают описанным в примере 1 способом из 15 вес. ч. ампициллипа и 1,4 вес. ч. хлорида К-ацетил- -гексадецилкарбамиповой кислоты. Выход 56%. Содержание |3-лактама 76%. П р п м е р 17. -а- 3-тепоил- (2) -3-ыетилурепдо -бепзилпеиициллипнатрий . Этот пеиициллип получают с выходом 81% в результате взаимодействи  18,1 вес. ч. амиициллипа с 8,2 вес. ч. .хлорида N-2-тпонил-N-метилкарбамиповой кислоты (см. пример 1). Содержапие р-лактама 92%. Пример 18. (3,5-диметилизоксазол-4-ил )-карбоиил-3-метилуреидо -беизилпепициллинпатриева  соль. Этот пеиициллпп иолучают из 18,1 вес. ч. ампициллина и 8,7 вес. ч. хлорида (3,5-диметил )-изоксазолилкарбопил - N - метилкарбамиповой кислоты (см. пример 1). Выход 70%. Содержание |3-лактама 85%. П р и м ер 19. D-a- (3-беизоил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллипнатриева  соль. Раствор пз 10,6 вес. ч. бистриметилсилилампициллииа в 50 об. ч. сухого дихлорметаиа охлаждают в отсутствии влаги до -10°С и иримешивают охлажденный до раствор из 3,8 вес. ч. хлорида К-бензоил-К -метилкарбамиповой кислоты в 20 об. ч. абсолютного дихлорметана. Эту смесь оставл ют в течепие 6 час в холодильнике , зате.м удал ют растворитель при комнатной температуре во вращающемс  выиарном аппарате, поглощают его в 100 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 и экстрагируют раствор посредством 2 н. раствора бикарбоната иатри . Водную фазу смешивают со свежей смесью из простого эфира и этилового эфира уксуспой кислоты и при охлаждепии льдом подкисл ют посредством 2 и. ПС1 до рН 1,5-2,0 (стекл нный электрод); отделенную органическую фазу промывают еще раз водой, затем высушивают над Na2S04 при 0°С и оиисаипым в примере 1 способом осаждают и отдел ют натриевую соль пенициллина. Выход 56%. Содержание р-лактама 74%. Пример 20. )-а-(3-бепзоил-3-метнлуреидо ) -бензилпенициллиниатриева  соль. Суснеидируют 15 вес. ч. ампициллина в 150 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана и затем при охлаждении до -5°С добавл ют разведеииую ПС1 в таком количестве, чтобы установить значение рП 2,5 и частично растворить ампициллин. Затем в течение 30 мни при -5 до 0°С прикапывают раствор из 6,5 вес. ч. хлорида М-беизоил-Ы-метилкарба .миновой кислоты в 25 вес. ч. абсолютиого тетрагидрофурана , причем значение рП путем одповремеииого добавлени  триэтиламина поддерживаетс  при 2,5-3,0. Перемешивают еще в течение 20 мии, пока значение рП не станет посто нным и равпы .м около 3,0 даже без добавлени  триэтиламина . Затем посредством триэтиламина устапавливают значение рН от 6,5 до 7,0, примешивают 150 об. ч. воды и выпаривают тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращающемс  выпарном аппарате. Водный раствор извлекают один раз иосредством 100 об. ч. простого эфира, затем добавл ют из 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты Б соотношении 1:1, регулируют значение рП нри охлаждении льдом путем добавлени  2 н. сол пой кислоты до 1,5-2,0 и выдел ют иенициллни путем многократной экстракции носредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты из воды. Объединенные органические фазы промывают два раза, каледый раз 100 об. ч., воды, высушивают пад MgSO4 и затем осаждают и отдел ют натриевую соль пенициллина описанным в примере 1 способом. Выход 60%. По своему инфракрасному снектру и спектру  дерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продуктом примера 1. П р и мер 21. /)-сх,-(3-у-трихлорбутирил-3-р-хлорэтилуреидо ) -бензил неницил л ин натрий. Смесь из 8,0 вес. ч. амнициллина, 100 об. ч. дихлорметана и 5,5 об. ч. трнэтила.мина перемещивают в течение 2 час при комнатной темиературе , затем с безводным сульфатом натри  еще раз сильно размешивают в течеиие 15 мии и отсасывают. Охлаждают до 0°С и в течеиие 20 мин без доступа влаги, прикапывают раствор из 6,3 вес. ч. хлорида М-у-трихлорбутирил-К-р-хлорэтилкарбаминовой кислоты в 30 об. ч. сухого дихлор.метана. Затем иеремешивают еще в течение 90 мин нри 0°С и йотом концентрируют раствор во вращающемс  выпариом аипарате в вакуу.ме досуха. Поглощают в воде, регулируют зпачение рП с по.мощью 2 н. NaOn до 7-8 и извлекают один раз простым эфиром. Затем раздел ют полученную cviecb, обрабатывают кислотой. Аналогично примеру 1 осаждают и отдел ют иатриевую соль пеиициллнна. Выход 49%. Содержание р-лакта.ма 81%. По своему иифракрасному спектру и спектру  дерного магнитного резонанса полученный продукт совпадает с продукто.м примера 14. Пример 22. L-a- (З-бензоил-3-.метилуреидо ) -бензилиенициллинкальциева  соль. Этот пенициллин иолучают описанным в примере 1 сиособом тем, что вместо примеи емого та.м /)-а-аминобеизилненициллина 0,35 вес. ч. L-a-аминобензилиеиициллина подвергают взаимодействию с 0,15 вес. ч. хлорида К-бензоил-М-метилкарбаминовой кислоты. Пеиициллин отдел ют в виде кальциевой со-пи . Выход 5%. Содержание р-лактама 75%. Пример 23. /)(4-метокси-3-нитрофеиил )-3-метилуреидо -бензилпеницил.тиннатриева  соль. В суспензию из 17,5 вес. ч. ампициллина в 250 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана при 0°С добавл ют 2 н. NaOH в таком количестве, чтобы произошло растворение. Затем в течение 30 мин прикапывают раствор из 13,6 вес. ч. хлорида М-(4-метокси-3-нитробензоил )-карбамииовой кислоты в 30 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана и одновременно путем добавлени  2 н. натрового щелока поддерживают значение рН между 7,5-8,0. Размешивают еш,е в течение 30 мин при 0°С и дополнительно (около 60 мин) при комнатпой температуре, пока значение рН не останетс  7-8 даже без добавлени  натрового ш,елока. Затем удал ют тетрагидрофуран при комнатной температуре во вращ.аюш.емс  выпарпом аппарате, добавл ют 100 об. ч. воды и извлекают полученную смесь посредством 100 об. ч. простого эфира. На водную фазу наливают слой 200 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1, потом подкисл ют разведенной сол ной кислотой при размешивании и охлаждении льдом до значени  рН 2 и затем извлекают еще два раза, каждый раз 100 об. ч. смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты. Соединенные органические фазы промывают посредством 2X50 об. ч. воды, высушивают над безводным MgS04, отфильтровывают от высушивающего вещества и смешивают с 50 мл мол рного раствора из натрий 2-этилгексаната в простом эфире, содержащим метанол. Затем растворитель удал ют почти полностью в вакууме при комнатной температуре , поглощают остаток в метаноле и осаждают натриевую соль пенициллина добавлением простого эфира. После сто ни  в течение 30 мин при 0°С декантируют собравшийс  вверху растворитель, суспендируют в простом эфире, отфильтровывают и высушивают над РаОб в вакуумеэксикаторе. Выход 88%. Содержание р-лактама 72%. Пример 24. О-а-(3-ацетил-3-аллилуреидо ) -бензилпенициллиннатрий. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом путем взаимодействи  17,5 вес. ч. ампициллина с 8,1 вес. ч. хлорида М-ацетил-М-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 81%. Содержание р-лактама 82%. Пример 25. /)-а-(3-ацетил-3-бензилуреидо ) -бензилпенициллиниатриева  соль. Этот пеницилли1И получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 10,6 вес. ч. хлорида М-ацетил-М-бензилкарбаминовой кислоты. Выход 85%. Содержание р-лактама 70%. Пример 26. /3-сс-(3-у-хлорбутирил-3-метилуреидо ) -бензилненициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в иримере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 9,9 вес. ч. хлорида М-у-хлорбутирил-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 91%. Содержание -р-лактама 67%. Пример 27. D-a.- (З-у-трихлорбутирил-Зметилуреидо ) -бензилпеппциллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. амппциллииа и 13,4 вес. ч. хлорида Х-у-трихлорбутнрил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход 77%. Содержание р-лактама 66,5%. Пример 28. D-a,- (3-бензоил-З-аллилуреидо ) -бензилпенициллиппатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллина и 11,2 вес. ч. хлорида Ы-бензонл-Х-аллилкарбаминовой кислоты. Выход 75%. Пример 29. ) (2-фуроил) -3-метилуре 1до -бепзилпенициллиипатриева  соль. Этот пенициллин иолучают описанным в 23 способом из 35 вес. ч. амнициллина и 15 вес. ч. хлорида .Х-2-фуроил-Х-метилкарбаминовой кислоты. Выход 83%. Содержание р-лактама 85%. П р и м е р 30. А. Хлорид N-2-фуроил-К-.ч-пропилкарбамиповой кислоты. Это вещество можно получить по указапи м спецлитературы, по предпочтительно следующим снособом. Раствор из 7,6 вес. ч. N-к-прониламида 2-фуранкарбоновой кислоты в смеси простого эфира и тетрагидрофурана (150 об. ч.) в соотношении 2:1, только что отогнанной от Li А1Н4, насыщают сухим азотом и охлаждают до -30°С. К этой смеси в течение 30 мин, сильно размешива , прикапывают 28,3 об. ч. 1,765 мол рного раствора из CHsLi в простом эфире, без доступа влаги и в атмосфере азота. Потом перемешивают еще в течение 15 мин при -30°С. Полученную суспензию ввод т в течение 1 час через капельную воронку , не допуска  ее нагрева выше -10°С,в смесь из 50 об. ч. фосгена и 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана, имеющую температуру - 10°С. Через 15 мин дают смеси нагретьс  до комнатной температуры, дополнительно размешивают в течение 30 мин и потом удал ют избыточный фосген и растворители в вакууме. Путем суспендировани  в бензоле можно в значительной степени отделить LiCl, оставшийс  большей частью нерастворенным. Получаемый при отгонке бензола остаток можно непосредственно применить дл  получени  пенициллина. Но его можно также отогнать при температуре 105-112°С п давлении 0,7 мм рт. ст. Выход 64%. Кроме желаемого хлорида К-фуроил-Х-пропилкарбаминовой кислоты, получаемый продукт содержит еще другой компонент, который , однако, не мешает последующему процессу нолучени  пенициллина. Б. (2-фуроил) -3 - н - пропилуреидо бензилпенициллиннатриева  соль.
15
Этот пенициллин получают описаииым в примере 23 способом из 10,5 вес. ч. ампициллина и 6,5 вес. ч. дистнллироваииого хлорида Ы-2-фуроил-М-н-ироиилкарбамиповой кислоты Выход 30%. Содержапие i-лактама 90.о. Пример 31.
А. Хлорид 1 -2-фуроил-М-этилкарбамиповон кислоты.
Это вещество получают описаииым в примере ЗОА способом из 7,0 вес. ч. N-этиламида 2-фуранкарбоиовой кислоты и фосгеиа; т. кии.90-95°С (1,5 мм рт. ст.). Выход 80% (сырой продукт).
Получаемое вещество содержит еще другой компопеит, который, одиако, ие мешает получепию пеиициллииа.
Б. )(2-фуроил)-3-этилуреидо -беизилпспициллиииатриева  соль.
Этот пепициллип получают описаииым в примере 23 способом из 12 вес. ч. амиициллииа и 7 вес. ч. хлорида -2-фуроил-1 -этилкарбамииовой кислоты. Выход 29%. Выход 29%. Содержание р-лактама 89%.
При м е р 32. D-a,- (3-диметиламииокарбопил-3-метилуреидо )-беизилпеиициллиппатриепа  соль.
Этот пепициллии получают описапиым в примере 23 способом из 17,5 вес. ч. ампициллииа и 7,8 вес. ч. хлорида N-диметиламинокарбопил-М-метплкарбамиповой кислоты. Выход 747о. Содержаиие (3-лактама 82%.
Пример 33. 1)-а-(3-метоксикарбо шл-3метилуреидо ) - беизилпснициллипиатриева  соль.
Этот пенициллии получают описапиым и примере 23 способом из 24,5 вес. ч. ампициллииа и 10,2 вес. ч. хлорида N-метоксикарбопил-Ы-метилкарбамииовой кислоты. Выход 84%. Содержание р-лактама 84%.
Пример 34. D-a.- (3-изопропоксикарбоиил3-метилуреидо ) - бепзплпеиициллиппатриева  соль.
Этот иенициллии получают описанным в примере 23 способом из 24,4 вес. ч. пеиициллииа и 12,2 вес. ч. хлорида N-изопропокискарбонол-М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 72%. Содержаиие р-лактама 88%.
Пример 35. -а- (3-н-бутоксикарбонил-Зметилуреидо ) - бензилпе 1ипил,1иппатриева  соль.
Этот пенициллии получают описаииым li примере 23 способом из 24,5 вес. ч. амиициллииа и 13,6 вес. ч. хлорида N-н-бутоксикарбоиил-Ы-метилкарбамииовой кислоты. Выход 63%. Содержаиие р-лактама 78%.
Пример 36.
А. Хлорид Ы-беизоил-К-фенилкарбамиповой кислоты. Это вещество получают описаииым в примере ЗОА сиособом иутем взаимодействи  19,7 вес. ч. беизоилаиилида с СПзЫ и фосгеиом. Продукт перекристаллизовывают из смеси беизол-нетролейный эфир. Выход 90%; т. пл. 64-66°С.
Б. /)-а-(3-беизонл-3-фенилуреидо)-беизилпенпциллиннатриева  соль.
16
Аналогично примеру 21 получают триэтиламиновую соль из 11,5 вес. ч. амииииллина в
дихлорметане. Вместо безводного сульфата
натри  иримен ют 4 вес. ч. порощкового молекул рного сита цеолит VS 10.
Реакци  с 7,8 вес. ч. хлорида К-беизоилКфспплкарбамиповой кислоты, как это описапо в примере 23, причем, однако, еще добавл ют 2,0 вес. ч. триэтиламина в реакцион0 иый раствор, приводит к получению указанного ненициллина. Выход 72%. Содержание р-лактама 88%.
Пример 37. D-a- 3-HHTpo-4-MeTOKCH6eH30нл )-3-метилуреидо -бензилненицнллии. 15 Этот иеиициллии получают описапым в примерах 21 п 36, В способом из 7,0 вес. ч. амп1пи-1ллипа и 5,5 вес. ч. хлорида. Х-(3-иптро-4 - метоксибепзопл) - N - метиларбамшювой кислоты. Выход 77%. Содержаиие р-лактама 0 89%.
По своему инфракрасному спектру и спектру  дерного магнитного резоианса да Н1оевеИ1ество совиадает с веществом примера 23.
Пример 38.
5 А. 1-Хлоркарбоиилгексагидроазеиии-2-ои. Это вещество получают оиисаиным в примере 30, А способом из 6,8 вес. ч. е-капролактама и СПзЫ п фосгепа; Т. кии. 80-85°С (0,2 мм рт. ст.); Выход 37%. 0 Б. Д-а-(гексагидроазепии-2-он-1-ил-карбопиламнио ) -бензилиепицИоТлиииатриева  соль. Этот пепицнллии получают оиисаииым в примерах 21 и 36, Б способом из 8,1 вес. ч. амппциллииа и 4 вес. ч. 1-хлоркарбонилгекса5 гидроазенииа-2-оиа. Выход 40%. Содержаипе р-лактама 90%.
Пример 39. )-а-(иирролид-2-ои-1-ил-карбони .памнпо) - бензил 11е ипи,1.лин11атриева  соль.
0 Это вен.ество нолучают оппсанным в прпмере 23 способом пз 35 вес. ч. пенициллина н 15 вес. ч. 1-хлоркарбоиилиирролидипа. Выход 83%. Содержапие р-лактама 70%.
П ) и м е р 40. /)-а- (3-формил-З-метилуреи5 до)-бепзил |енициллиииатриева  соль.
Этот ненициллин нолучают ониса Н1ым в нрп.мерах 21 и 36, Б способо.м из 35 вес. ч. ампициллина и 12,2 вес. ч. хлорида N-формилХ-метилкарбамиповой кпслоты. Выход 25%. 0 Содержапие р-лактама 83%. Пример 41.
А. Хлорид М-2-фуронл-К-феиилкарбамииовой кислоты. Это вещество получают описаниым в иримере 38, А способом иутем взаимодействи  9,4 вес. ч. 2-фуроилаиилида с СПдЫ
н фосгеиом. Выход сырого продукта 95%.
Б. (2-фуроил) -3-феиилуреидо -бензилпениц ллиппатриева  соль.
Этот пеиицпллии иолучают оииса П1ым в 0 ирпмере 23 способом пз 16,2 вес. ч. а.мпициллина и 11,5 вес. ч. хлорида .-2-фуронл-К -феиилкарбамииовой кислоты. Выход 50%. Содержаиие р-лактама 91%.
П р н .м е р 42. (3-о-хлорбензоил-З-метилуреидо ) -бензилиеиициллиипатриева  соль.
В раствор триэтиламиновой соли из 28 вес. ч. ампициллина в 300 об. ч. дихлорметаиа при -10°С ввод т 16,2 вес. ч. хлорида N-o-xлopбeIIзoил-N-мeтилкapбaминoвoй кислоты и 5 вес. ч. триэтиламина, размешивают при этой температуре, без доступа влаги, в течение 30 мин, затем дополнительно размешивают в течение 2 час. ири 0°С, йотом наливают в лед ную воду и регулируют значение рН до 6,5. Затем отдел ют органическую фазу, к водной фазе приливают слой смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты и нри охлаждении льдом устанавливают значение рН 1,5-2,0. После отделени  органической фазы и вторичного извлечени  воды посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты высушивают соединенные органические растворы над MgS04, отфильтровывают и смешивают получаемый фильтрат приблизительно с 70 мл 1 М раствора из натрий-2-этилгексаноата в простом эфире, содержащем метанол. Упаривают в вакууме почти досуха, раствор ют в метаноле и осаждают продукт путем добавлени  простого эфира в виде некристаллического белого твердого веш,ества. Выход 26%. Содержание |5-л актам а 81%.
Пример 43. О-а- 3-{3-нитро-4-метоксибензоил )-3-этилуреидо -бензилпеницнллиннатриева  соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 14,8 вес. ч. ампициллина и 12,2 вес. ч. хлорида Ы-(3-нитро-4-метоксибензоил ) -N-этилкарбаминовой кислоты. Выход 24%.
Пример 44. (З-нитро-4-метоксибензонл )-3-н - пронилуреидо - бензилпенициллиннатриева  соль.
Этот пенициллин получают описаным в примере 42 способом из 21 вес. ч. ампициллина и 18 вес. ч. хлорида М-(3-нитро-4-метоксибензонл ) -N-н-иронилкарбаминовой кислоты. Выход 16%. Содержание |3-лактама 90%.
П р и м ер45. (З-метиламинокарбонил3-метилуреидо ) - бензилпенициллиннатриева  соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 30 вес. ч. ампициллипа и 10,5 вес. ч. хлорида N-метиламинокарбонил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход 92%. Содержание р-лактама 93%.
При м е р 46. (2,5-дихлорбензоил) 3-метилуреидо - бензилпенициллиннатриева  соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 42 способом из 28 вес. ч. ампициллина и 18,7 вес. ч. хлорида N-(2,5-дихлорбензоил )-N-метилкарбаминовой кислоты. Выход 32%. Содержание р-лактама 85%.
П р и м е р 47. D-a- (З-п-хлорбензоил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллиннатриева  соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 49 способом из 28 вес. ч. ампициллина и 16 вес. ч. хлорида Н-л-хлорбензоил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход 16%. Содержание р-лактама 82%.
Пример 48. D-a- (З-пропионил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллиннатриева  соль. К раствору из 18 вес. ч. амппциллина в 180 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана (с помощью триэтиламина установлено значение рН 8,2) нри 0°С прикапывают 6,0 вес. ч. хлорида М-пропионил-Х-метнлкарбаминовон кислоты в 25 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана , причем добавлением трпэтиламипа поддерживают значеппе рН 7-8. Затем размешивают дополпптельпо при до тех пор, пока дл  поддержанн  значенн  рН при 7 больше не будет нужно добавление триэтнламина (около 15 мии), затем добавл ют воду, отдел ют тетрагидрофуран в вакууме, извлекают один раз посредством смеси простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты п на водную фазу палнвают слой свежей смеси простого эфира п этнлового эфира уксусной кислоты.
Затем устанавлнвают значение рН путем
добавлени  разбавленной сол ной кислоты
при 0°С от 1,5 до 2,0, после чего раздел ют
полученную смесь аналогично примеру 42 и
осаждают пенициллин в виде его натриевой
соли. Выход 85%. Содержание |3-лактама 91%.
Пример 49. D-a,- (3-ацетил-З-этнлуреидо) бензилненициллиннатрпева  соль.
Этот пенпцнллин получают оппсанным в
примере 48 способом пз 18 вес. ч. ампнцпллина и 6 вес. ч. хлорида Х-ацетил-К-этилкарбаминовой кислоты. Выход 62%. Содержание
р-лактама 89%.
Пример 50. 1)-а-(3-ацетпл-3-н-пропилуреидо )-бензнлпенициллпннатриева  соль.
Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 28 вес. ч. амнпциллипа и 10 вес. ч. хлорида К-ацетил-Н-н-пропилкарбаминовой кислоты. Выход 67%. Содержание р-лактама 89%.
Пример 51. D-a-(3-пзобутирил-З-мстплуреидо ) -бепзплпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают оппсанным в прпмере 48 способом пз 28 вес. ч. амппцнллипа и 10 вес. ч. хлорида К-пзобутирнл-К -метилкарбаминовой кислоты. Выход 33%. Содержание р-лактама 91%.
При м е р 52. D-a- (3-л(-хлорбензоил-3-метилуреидо )-бензилпеницпллпннатриева  соль. Этот неницпллип получают оппсаппым в примере 48 способом из 19,7 вес. ч. ампициллина н 10 вес. ч. хлорида N-лг-хлорбензоплN-метилкарбаминовой кислоты. Выход 62%. Содержан е р-лактама 86%.
Пример 53. а- (3-ацетил-З-метплуреидо) 4-метилбензплпенпциллп11натрпева  соль.
Этот пенициллин получают описанным и примере 48 способом из 2,1 вес. ч. а-амипо-4метилбензилненициллина и 1,2 вес. ч. хлорида К-ацетил-Ы-метилкарбаминовой кислоты. Выход 45%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 75%. Пример 54. R, 5-сх-(3-диметиламинокар боннл-3-метилуреидо)-4-метилбензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 23 способом из 1,8 вес. ч. R, S-a-амипо-4-метилбензилпенициллипа и 1,6 вес. ч хлорида N-диметиламинокарбонил - N - метилкарбамиповой кислоты. Выход 39%. Содержание р-лактама (онределенное с номощыо инфракрасного спектра) 65%. П р и .м е р 55. R, 5-а-(3-диметиламинокарбонил-3-метилуреидо )-4 - хлорбензилпеиициллнннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанны.м в примере 48 способом из 2,7 вес. ч. R, S-a-амипо-4-хлорбензилпенициллина и 2,0 вес. ч. хлорида N-дпмeтилaминoкapбoнил-N-мeтилкарбаминовой кислоты. Выход 43%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 55-60%. Пример 56. R, 5-а-{3-ацетил-3-метилуреидо ) - 4 - хлорбепзнлненнциллинпатриева  соль. Этот пенициллин нолучают онисанным в примере 48 способом из 1,8 вес. ч. D, L-a-амино-4-хлорбензилпеннциллина и 1,0 вес. ч. хлорида Н-ацетил-М-метилкарбаминовой кислоты. Выход 80%. Содержание р-лактама (определенное с помощью инфракрасного спектра) 55-60%. Пример 57. D, L-a-(3-aцeтил-3-мeтилуреидо )-а-тиенил - (2) - метилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин нолучают онисанным в примере 48 способом из 3,5 вес. ч. D, L-a-амипо-а-тиенил- (2)-метилпенициллина и 1,2 вес. ч. хлорида Ы-ацетил-Ы-метилкарбаминовой кислоты . Выход 42%. Содержание р-лактама (онределенное с помощью инфракрасного спектра ) 80%. Пример 58. Д-а- 3-{1-пиперидил)-карбоннл-3-метилуреидо -бензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 снособом из 30 вес. ч. ампициллина и 13,5 вес. ч. хлорида Ы-(1-пиперидилкарбонил )-Н-метилкарба.миновой кислоты. Выход (сырой продукт) 66%. Содержание р-лактама 97%. Пример 59. (1-пирролидил)-карбонил-3-метилуреидо -бензилпепициллипнатрий . Этот пенициллин нолучают онисанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 12,6 вес. ч. хлорида N-(l-пиppoлидилкapбонил )-Ы-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт 72%. Содержание р-лактама 96%. Пример 60. 1)-а-{3-(4-морфолинил)-карбонил-3-метплуреидо - бензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 13,6 вес. ч. хлорида М-(4-морфолинилкарбоннл )-Ы-метилкарбамнновой кислоты. Выход ( сырой продукт) 80%. Содержание р-лактама 93%. Пример 61. /)-а-(3-диэтиламинокарбо11ил-3-метилуреидо )-бензилпенициллиннатрий. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 12,7 вес. ч. хлорида N-диэтиламинокарбонил-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой нродукт) 46%. Содержание р-лактама 97%. Пример 62. /) (2-нитро-4-хлорбензоил )-3-метилуреидо - бензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 1 способом из 21 вес. ч. ампициллина и 12,8 вес. ч. хлорида К-(2-нитро-4-хлорбензоил )-К-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 81%. Содержание р-лактама 95%. Пример 63. ) (2-бромбензоил) -3метилуреидо - бензилненициллиннатриева  соль. Этот ненициллин получают описанным в примере 1 способом из 30 вес. ч. ампициллина и 18,3 вес. ч. хлорида (2-бромбеизоил)N- .метилкарбамнповой кислоты. Выход (сырой продукт) 64%. Содержание р-лактама 95%. Пример 64. (2-метилбензоил)-3метнлуреидо -бензнненициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным, в примере 1 способом из 30 вес. ч. а.мпициллина и 14,4 вес. ч. хлорида М-(2-метилбензоил)N-метилкарбаминовой кислоты. Выход (сырой продукт) 66%. Содержание р-лактама Пример 65. /)-а-(3-ацетил-3-фенилуреидо ) -бензилпенициллиннатриева  соль. Этот ненициллин получают описанным в примере 48 снособом из 10 вес. ч. хлорида N-aцeтил-N-фeнилкapбaминoвoй кислоты и 19 вес. ч. ампициллина. Выход 86%. Содержание р-лактама 85%. Пример 66. Д-а-(3-.и-нитроцнннамоил-3 .метилуреидо) - бензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 55 способом из 18,9 вес. ч. хлорида N - (ж-нитроциннамоил) -N-метилкарбаминовой кислоты и 28 вес. ч. ампициллина. Выход 78%. Содержание р-лактама 88%. Пример 67. /)(4-нитрофенацетил)3 -метилуреидо - бензилпенициллиннатриева  соль. Этот ненициллин получают описанным в примере 48 способом из 16,3 вес. ч хлорида -п,-нитрофенацетил-Н-метилкарбаминовой килоты и 28 вес. ч. ампициллина. Выход 92%. Содержание р-лактама 84%. Пример 68. D-a- (1 -имидазолидин-2-онл-карбониламино )-бензилпенициллин. Этот пенициллин получают описанным в римере 1 способом из 5,4 вес. ч. N-хлоркаронилимидазолидин-2-она и 12,7 вес. ч. ампииллина . После подкислени  продукт получаетс  в виде труднорастворимой в этиленом эфире уксусной кислоты свободной пенициллановой кислоты, которую отсасывают, промывают водой и высушивают в вакууме над Р205. Выход 72%. Содержание р-лактама 93%. Пример 69. )-а-(1-пиперидин-2-он-илкарбониламиио ) - бензилпениниллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 55 способом из 9 г 1-хлоркарбонил2-хлор-1 , 4, 5, 6-тетрагидропиридина и 21 г ампициллина. Выход 85%. Содержание р-лактама 89%. П р и м е р 70. а- (3-о-хлорбензоил-З-метилуреидо )-а-тиенил - (2) - метилпенициллиинатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом и-з 16,3 вес. ч. хлорида Ы-о-хлорбензоил-Н-метилкарбаминовой кислоты и 1,5 вес. ч. а-амиио-а-тиенил (2)-метилнеиициллина . Выход 35%. Содержание р-лактама (определенное по инфракрасному спектру ) 55-60%. Пример 71. й-а-(3-метил-1,3-диазациклогексан-2-он-1-ил-карбониламино )-бензилпепициллиннатриева  соль. Этот пенициллин иолучают описанным в примере 48 способом из 12,4 вес. ч. 1-хлоркарбонил-2-оксо-З-метил-1 , 3-диазациклогексапа и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 46%. Содержание р-лактама 907о. При м е р 72. D-a- (3-о-фторбензоил-З-метилуреидо ) -бензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 9,05 вес. ч. хлорида N-o-фтopбeнзoил-N-мeтилкapбaминoвoй кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 88%. Содержапие р-лактама 92%. Пример 73. D-a- (3-о-хлорбензоил-З-этилуреидо )-бензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 10,7 вес. ч. хлорида Н-о-хлорбензоил-Ы-этилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 90%. Содержание р-лактама 93%. Пример 74. О-сс- (3-о-хлорбензоил-З-ннропилуреидо ) - бензилпенициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 11,0 вес. ч. хлорида М-о-хлорбензоил-Ы-н-пропилкарбаминовой кислоты и 17,5 вес. ч. ампициллина. Выход 82%. Содержание р-лактама 92%. Пример 75. D-cc- (3-о-нитробензоил-З-метилуреидо ) -бепзилненициллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 12,1 вес. ч. хлорида М-о-питробепзоил-Ы-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампициллина. Выход 94%. Содержание р-лактама 92%. Пример 76. D-a.- (З-о, о-дихлорбензоил3-метилуреидо ) - бепзилпепициллиппатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 13,3 вес. ч. хлорида N-0, о-дихлорбензопл-К-метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. ч. ампициллппа. Выход 91%. Содержание р-лакта.ма 91%. Пример 77. (2, 4-дн.лорбензонл)3-метилуреидо - беизилпеницпллппнатриева  соль. Этот пепицпллин получают описанны.м в примере 48 способом из 13,3 вес. ч. хлорида Х- (2,4-дихлорбензоил) -N -метилкарбаминовой кислоты и 21 вес. амиициллина. Выход 84%. Содержание р-лактама 92%. Пример 78. -а-(3-проппонил-3-феннлуреидо )-бензилпенпциллиннатриева  соль. Этот пенициллин получают описанным в примере 48 способом из 15,5 вес. ч. хлорида К-пропионил-N-фенил карбалппювой кислоты и 27,5 вес. ч. ампициллппа. Выход 78%. Содержание р-лактама 87%. П р и м е р 79. А. 1)-а-(имидазолидин-2-оп-1-ил-карбонил а мино)-бензил пенициллин. 14 вес. ч. /)-а-аминобензилненициллина ( ампициллин) суспендируют в 80%-ном водном тетрагидрофуране (130 об. ч.) и при размешивании при 20°С прикапывают триэтиламин в таком количестве (около 6,5 об. ч.), чтобы получилс  прозрачный раствор п значение рН лежало между 7,5-8,2 (стекл нный электрод). Затем охлаждают до 0°С и нри охлаждении льдом и сильном размешивании в течение 30 мин прикапывают раствор из 5,4 вес. ч. Х-хлоркарбонилимидазолидин-2-она в 25 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана, причем путем одновременного добавлени  триэтиламипа значение рН поддерживаетс  между 7,5-8,0. Размешивают в течепие 30 мин при 0°С и потом дополпительпо при комнатной температуре до тех пор, пока дл  поддержани  значени  рП 7,5 больше не будет нужно добавление триэтиламина. Затем добавл ют 130 об. ч. воды и в значительной степени удал ют тетрагидрофурНП во врашающемс  выпарном аппарате. Остаюн1ийс  водный раствор извлекают один раз путем встр хпвани  с применением простого эфира, наливают слой 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты, охлаждают до 0°С и при размешивапии и охлаждении льдом примешивают разведенную сол ную кислоту в таком количестве, чтобы установить значение рН 1,5-2,0. Отдел ют органическую фазу, извлекают водную суспензию еще раз приблизительно 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты и соедин ют органические экстракты. Суспендированный в водной фазе пеницилЛИН , который довольио трудпо раствор етс  в этиловом эфире уксуспой кислоты, отсасывают , тщательно промывают лед ной водой до полного удалени  кислоты и высушивают в вакууме над Р2О5 при 1 мм рт. ст. Получаетс  кристаллическое вещество, под микроскоiioM видны длинные иглы. Выход 71%. Содержание р-лактама 93%. После разделени  на бумажной хроматеграмме и последующего нро влени  В. Subtilis иродукт содержит только один комионент, обладающий антибактериальной актив1гостью. Из экстракта этилового эфира )ксус11ой кислоты иосле добавленн  приблизительно 2 об. ч. 1 М раствора натрий-2-этнлгсксаиата в простом эфире, содержащем метапол , можно еи1е выделить 0,45 вес. ч. (2,6% от теории) пеннциллниа в виде его натриевой соли. Известными снособамн свободна  кислота пенициллина .может быть легко превращена в терапевтически ирнемлемые соли (см. нрнмер 7). Б. 1-Хлоркарбонилимидазолидон-(2). К сильно размешиваемому раствору из 3,5 вес. ч. нмндазолидоиа-(2) в 50 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана в течение 15 мии прикапывают 4 вес. ч. фосгена в 10 об. ч. абсолютного тетрагидрофурана. Затем размещивают в течение 3 час нри 10°С и носле этого пропускают поток сухого воздуха через реакциоппую смесь, чтобы выдуть выделившуюс  сол ную кислоту и остатки фосгена. Потом упаривают досуха в вакууме во вращающемс  выпариом аииарате и высущивают твердый остаток над концентрированной серной кислотой нриблизительно ири 12 .мм рт. ст. Выход 93%; т. пл. 150°С (носле перекристаллизации из с.меси ацетон-нентаи). П р и м е р 80. А. 1)-а-(нмидазолидни-2-тнои-1-ил-карбониламино ) -бензилпенициллиннатриева  соль. При 0°С и зиаченин рН 7,5-8,0 (стекл нный электрод), размешива  8,5 вес. ч. 1-хлоркарбонилнмидазолидии-2-тио 1а иодвергают взаимодействию с 17,5 вес. ч. Д-гх-аминобеизилпенициллипа в 170 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофураиа. Дл  поддержани  заданного значени  рН ностепенио добавл ют триэтила .мии. Размешивают дополнительно нри комнатной температуре, иока дл  поддержани  значени  рП ири 7,5 больше не будет иужно добавлеине триэтиламниа. Затем добавл ют 150 об. ч. воды, небольшим количеством разбавленной сол ной кислоты регулируют значенне рН до 6,5 и удал ют тетрагндрофуран нрн комнатной температуре во вращающемс  выиариом аниарате. Потом извлекают одни раз простым эфиром , иа водиую фазу наливают слой 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты, охлаждают до 0°С и ири размешивании и охлаждении льдом добавл ют разбавленную сол ную кислоту до достижени  зиачеии  рН 1,5-2,0. Отдел ют оргаинческую фазу, вторично извлекают водный раствор носредством 300 об. ч. этилового эфира уксусной кислоты н соедии ют органические растворы, которые высущивают с номощью MgSO4. После добавленн  нриблизительио 40 мл 1 М раствора натрнй-2-этилгексаиата в простом эфире, содержащем метанол, осаждаетс  натриева  соль пенициллина. Выдел ют большую часть этнлового эфира уксусной кислоты в вакууме из суспензии, остаток раствор ют в метаиоле н ирнкапывают к смеси из 300 об. ч. иростого эфира и 30 об. ч. метанола . От осаждеииого иродукта иосле кратковременного сто ни  декантируют смесь нростого эфира и метанола и обрабатывают нродукт еще несколько раз иростым эфнром. Отсасывают и высушивают иад Р2О5 в вакуумаксикаторе . Выход 40%. Содержание (5-лактама (определенное но нолосе р-лактама инфракрасного снектра) 90%. Б. 1-Триметилсилнлнмидазолидни-2-тион. 30,6 вес. ч. нмидазолнднн-2-тнона кип т т в течепне ночи с 54,4 вес. ч. три.метилхлорсилаиа и 51,5 вес. ч. триэтиламнна в абсолютно .м тетрагидрофураие. Тенлую суспензию отфильтровывают от выпавшего триэтиламингидрохлорнда , нолученный фильтрат вынарнвают и высушивают в вакуум-эксикаторе; т. нл. около 130°С. Выход 97%. Вычислеио, %: N 14,4; S 16,5. Найдено, %: N 13,8; S 16,9. В. 1-Хлоркарбонилимидазолидин-2-тион. 50 вес. ч. 1-три.метилсилилимидазолндин-2-тиона с.мешнвают в течение 2 час ири 0°С в 150 об. ч. дихлорметана с 35 вес. ч. фосгена в 50 об. ч. дихлорметапа. Размешивают в течеиие суток ири 0°С, затем удал ют дихлорметан и высушивают остаток в высоком вакууме . Получаетс  нолутверда  масса, нерастворнма  нолиостью в ацетоне. Выход сырого продукта 97%. Пример 81. А. D-a- (нмидазолидин-2-oii-1 -ил-карбоннла .мино) -бензнлпеннциллиннатриева  соль. 5,5 вес. ч. О-а-(имидазолидин-2-он-1-илкарбонила .мнно) -беизилпенициллнна, смоченного водой но указани м иримера 1, при охлажденин льдом, раствор ют в 13 об. ч. диметилацетамида , а потом примешивают 10 об. ч. I М раствора натрий-2-этилгексаиата в простом эфире, содержащем метанол. Полученный нрозрачный раствор нрикаиывают в течение нескольких минут к смеси из 200 об. ч. нростого эфира и 20 об. ч. метанола, охлажденной до -20°С, нричем натриева  соль пеиициллина выдел етс  в виде мелкозернистого осадка, который отсасывают и тщательно нромывают безводным нростым эфиром. Выход 81% из расчета иа примененный 1-хлоркарбоннлимидазолнн-2-он. Содержание р-лактама 90% (онределенное но иитенсивности р-лактамкарбонильиой полосы инфракрасного спектра). Б. Кристаллический /)-а-(имидазолидин-2он-1-ил-карбониламино ) - беизилнеиициллиинатриева  соль. 0,4 вес. ч. продукта нримера 7, А раствор ют в 0,5 об. ч. воды в виде го.могенного раствора . Добавл ют 1,3 об. ч. этанола и нри встр хивании медленно разбавл ют 3,0 об. ч. этилацетата. Из прозрачного раствора в течение ночи выкристаллизовываетс  0,2 вес. ч. О-а-(имидазолидин-2-он-1 - ил - карбониламино )-бензилпенициллиннатриевой соли в виде пучков тонких игол. Интервал температур разложени  200-220°С. Пример 82. /)-а-(имидазолидин-2-он-1ил-карбониламино )-бензил пенициллин. К суспензии из 5,0 вес. ч. D-a-амппобеизилпенициллина (ампициллин) в 50 об. ч. 80%-ного водного тетрагидрофурана капл ми добавл ют триэтиламин в таком количестве, чтобы при значении рН 7,8-8,0 ненициллин раствор лс . Затем добавл ют 1,7 вес. ч. М-азидокарбонилимидазолидин-2-она (полученного из К-хлоркарбонилимидазолидин-2она и азида натри  в водном ацетоне; т. пл. 170-171°С) и, размешива , выдерживают нри комнатной температуре (20°С) в течение 5 час. При этом соответствующим добавлением триэтиламина значение рН выдерживают при 7,5. Затем реакционную смесь оставл ют сто ть нри 5°С в течение 2 2/1 дней, после чего разбавл ют ее 100 об. ч. воды, удал ют тетрагидрофуран под вакуумом, наливают слой смеси из простого эфира и этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1:1 на оставшийс  водный раствор и нри размешивании подкисл ют с номощью 10%-ной сол ной кислоты до значени  рН 1. При этом выкристаллизовываетс  часть образовавшегос  пенициллина, который отсасывают, промымывают водой и сушат. Выход 1,8 вес. ч. Содержание (3-лактама: 87%. Предмет изобретени  Способ получени  пеиициллииов общей формулы где А - группа X-CO--N-, .HN в которых X - водород, алкил, с количеством углеродных атомов до 10, алкенил с количество.м углеродных атомов до 10, винил, циклоалкил или циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, арилвинил, моно-, ди и тригалоидный низший алкил, мононизший алкиламино, динизший алкиламино, моноариламино , арилнизший алкиламино, алкокси с количеством углеродных атомов до 8, циклоалкокси с количеством углеродных атомов до 7, аралкокси с количеством углеродных атомов до 8, арилокси, группа низший л - S - У. лкпл - о - У, низший алки О-СО-У, f:S С - Y -, низший алкил инизший ал килам НПО-СО-У- P-li jLimU V , TI П-бг. , -A,, 5B, RI ЧП- ЧГТ . которых V - двухвалентный органический радикал с количеством углеродных атомов от 1 до 3; п - целое число от О до 2 включительно; RI, R2 и Ra - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино динизший алкиламинокарбонил , низший алканопламино, низший алкоксикарбонил , илзший алкапоилокси, низший алкил, низша  алкоксигрупна, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор пли трифторметил; У - алкил с количеством углеродных атомов до 10, алкенил с количеством углеродных атомов до 10, вннил, проненил, циклоалкил и циклоалкенил с количеством углеродных атомов до 10, MO1IO-, ди- и тригалоиднизший алкил, аралкил с количеством углеродных атомов до 8, арил или гетероциклический радикал; двухвалентна  грунна - (СНо). - N - (CH,7ri. - О- iCH ,)jirr. низший ДИ,- - Н,С -о-СН,1,. - (П -ГН--. где m - целое число от 3 до 5; а стрелка в двухвалентной грунпе - z-ноказывает пор док св зи этой группы с атомом
27
азота с атомом углерода группы iP
г-
Е - кислород или сера;
Q - двухвалентна  группа строени 
Е С
II I
- -Il;:;
-(С);;
1,2,5и и4 Г0«//и1 1
GGG
с
G
г
(cif-AYl Vr °
G У G P g i25
СG
-fpi р.р(р|
УО или i 1 YO или СС С G
С
-(с).(сЬ-
I V У I О М- О
Р ц г од
G
I
р g 0,1
(c)rfe .
28
М - группа
1 2,ЭЛ.5 G
G Е G
p и g 0,1,2
II I,
(С)р-с- (c)r P g-W
GG
9
-(C -E-IClg
G,G
В - фенил или замеш,енный низшим алкнлом , низшей алкоксигрунной, низшей алки;1 тиогрупной или галогеном фенил или тиеиил, которые относительно асимметрического центра С имеют две возможные конфигурации R и S, причем низший алкил везде содержит до 6 атомов углерода, отличающийс  тем,
что соединение общей формулы
хСН5
; /
B-GH-GO-NH-CH-ai
-CHj
и.1-i .
ро
где В имеет вышеуказанные значени ;
RI - водород, триалкилсилильна  грунна, в которой алкил содержит до 6 атомов углерода , или иродукт конденсации этого соединени , где RI - водород, с низшим алкилкарбонильным соединением, подвергают взаимодействию с одним из соединений обш;ей формулы
II
/ч
X-CO- -CO-W, цлн CO-N-CO-W,
tiju HN
уVj,
где G - водород или низший алкил; RI и Rj - водород, нитро, нитрил, динизший алкиламино, динизший алкиламинокарбоиил , низший алканоиламино, низший алкоксикарбонил , низший алканоилокси, низший алкил, низша  алкоксигруппа, сульфамил, хлор, бром, йод, фтор или трифторметил, а стрелка в двухвалентной группе / зывает направление св зи двух свободных валентностей с двум  атомами азота группы

Claims (2)

  1. I
    /с HN N QCO-N
    X-GO-K .
    65 где X, Y, Z имеют указанные значени ; где X, Y, Z, Е, Q имеют вышеуказанные значени , W галоид или азпдогрунна в среде растворител , в присутствии основани , причем в случае, если Ri-триалкилсилильна  группа, в среде безводного или не содержащего гидроксильных групп растворител , при необходимости в присутствии основани , с носледующим выделением продуктов в свободном виде или в виде соли, в виде смеси диастереоизомеров или отдельных диастереоизомеров известными нриемами.
  2. 2. Снособ по п. 1, отличающийс  тем, что процесс ведут цри температуре от -20 до + 50°С. Приоритет по признакам: 25.05.70 при А--группа формулы 29 В фен}и1 или замещенный низшим алкилом , низшим алкоксилом, алкилтиогруппой или хлором фенил или тиенил; 01.02.71 при А - группа формулы Л , I1N К- Q 30 где значение Q, Е имеют значени , указанные в предмете изобретени , В - галогензамещенные фенил или тиенил .
SU1661304A 1970-05-25 1971-05-20 Способ получени пенициллинов SU472507A3 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2025414A DE2025414C3 (de) 1970-05-25 1970-05-25 Cyclische Acylureidophenylacetamidopenicillansäuren
DE19712104580 DE2104580C3 (de) 1971-02-01 1971-02-01 Acylureidopenicilline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU472507A3 true SU472507A3 (ru) 1975-05-30

Family

ID=25759178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1661304A SU472507A3 (ru) 1970-05-25 1971-05-20 Способ получени пенициллинов

Country Status (28)

Country Link
JP (1) JPS5538357B1 (ru)
AR (2) AR195267A1 (ru)
AT (1) AT307617B (ru)
BE (1) BE767647A (ru)
BG (1) BG23220A3 (ru)
CA (1) CA943128A (ru)
CH (1) CH562249A5 (ru)
CS (1) CS171230B2 (ru)
CY (1) CY829A (ru)
DD (1) DD91497B3 (ru)
DK (1) DK133679C (ru)
EG (1) EG10856A (ru)
ES (4) ES391532A1 (ru)
FI (1) FI54484C (ru)
FR (1) FR2100681B1 (ru)
GB (1) GB1301961A (ru)
HU (1) HU162205B (ru)
IE (1) IE35311B1 (ru)
IL (1) IL36905A (ru)
KE (1) KE2592A (ru)
LU (1) LU63203A1 (ru)
NL (1) NL172660C (ru)
NO (1) NO141164C (ru)
PH (1) PH14794A (ru)
RO (2) RO59157A (ru)
SE (1) SE395896B (ru)
SU (1) SU472507A3 (ru)
YU (1) YU130271A (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2354219A1 (de) * 1973-10-30 1975-05-07 Bayer Ag Beta-lactam-antibiotica, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4039673A (en) 1973-10-30 1977-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Penicillins and cephalosporins and their production
GB1486349A (en) * 1974-11-28 1977-09-21 Bayer Ag Beta-lactam antibiotics process for their preparation and their use as medicaments
DE2658906A1 (de) * 1976-12-24 1978-07-06 Bayer Ag Beta-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
GB1584400A (en) * 1976-12-24 1981-02-11 Bayer Ag (2-oxo-imidazoliden-1-yl(carbonylamino)-acetamido-cephalosporins and penicillins
CA1133896A (en) * 1978-05-26 1982-10-19 Nobuhiro Oi Penicillanic acid derivative and process for preparing the same
JPS5732289A (en) 1980-08-05 1982-02-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd Alpha-substituted ureidobenzylpenicillin

Also Published As

Publication number Publication date
YU130271A (en) 1982-02-25
GB1301961A (ru) 1973-01-04
AR195267A1 (es) 1973-09-28
IL36905A (en) 1975-11-25
CH562249A5 (ru) 1975-05-30
AT307617B (de) 1973-05-25
ES403124A1 (es) 1976-01-01
LU63203A1 (ru) 1971-09-01
NL7107175A (ru) 1971-11-29
DK133679C (da) 1976-11-15
DK133679B (da) 1976-06-28
FI54484C (fi) 1978-12-11
HU162205B (ru) 1973-01-29
IE35311L (en) 1971-11-25
IL36905A0 (en) 1971-07-28
ES403126A1 (es) 1975-05-01
RO59157A (ru) 1976-04-15
SE395896B (sv) 1977-08-29
AR195946A1 (es) 1973-11-15
EG10856A (en) 1977-05-31
FR2100681B1 (ru) 1974-10-18
NO141164C (no) 1980-01-23
ES403125A1 (es) 1975-12-16
NL172660B (nl) 1983-05-02
CY829A (en) 1976-03-19
BE767647A (ru) 1971-11-25
ES391532A1 (es) 1974-10-01
DD91497A5 (de) 1972-07-20
IE35311B1 (en) 1976-01-07
NL172660C (nl) 1983-10-03
NO141164B (no) 1979-10-15
PH14794A (en) 1981-12-09
RO62689A (fr) 1978-05-15
KE2592A (en) 1976-01-09
CS171230B2 (ru) 1976-10-29
DD91497B3 (de) 1988-01-27
JPS5538357B1 (ru) 1980-10-03
FR2100681A1 (ru) 1972-03-24
CA943128A (en) 1974-03-05
BG23220A3 (ru) 1977-07-12
FI54484B (fi) 1978-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU472507A3 (ru) Способ получени пенициллинов
US3951955A (en) Penicillins substituted with heterocyclic groups
US3159617A (en) Production of penicillins
US4071529A (en) Derivatives of 6-aminopenicillanic acid
US4035359A (en) 6α, β-Substituted penicillin derivatives
SE448239B (sv) Nya penicillinderivat och deras framstellning
CA1122593A (en) .beta.-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PRODUCTION AND THEIR MEDICINAL USE
US4122086A (en) Isopenicillins
US4189581A (en) 2-Acylamino-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidines
US4154845A (en) Derivatives of 6-aminopenicillanic acid
US4183925A (en) 7-Aminophenylacetamido-Δ3 -cephem antibacterial agents and method of use
US3856785A (en) Cephalosporin esters
US4080451A (en) Cephalosporin derivatives
US3960849A (en) Amino-1,2,4-oxadiazolyl-3-acetyl cephalosporins
US4061630A (en) 7-Substituted-ureido-3-carbamoyloxymethyl cephalosporin antibiotics
ES2203955T3 (es) 7-acilamino-3-(metilhidrazono)metil-cefalosporinas sustituidas antibacterianas y productos intermedios.
EP0022245A2 (de) Amino-thiadiazolyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Präparate; Ausgangsverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4454129A (en) Cephem derivatives
US3720664A (en) Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene-penicillins
EP0095278B1 (en) 5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acid derivatives and their production
US3532688A (en) Alpha-(beta-arylpropionamido)-aralkylpenicillins
US4224442A (en) 7-Ureido acetamido substituted cephalosporin antibiotics
CA1050010A (en) Process for preparing-3-methyl-4-(5-tetrazolyl)-a3-cephem compounds
US3900464A (en) 6-acyl derivatives of aminopenicillanic acid
KR850000474B1 (ko) 6β-[2-(2'-메틸페녹시카르보닐)-2-티엔-3'-일아세트아미도]페니실란산의 제조방법