DE2658906A1

DE2658906A1 - Beta-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2658906A1
Application number: DE19762658906
Authority: DE
Inventors: Karl Georg Dr Metzger; Michael Dipl Chem Dr Preiss
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1976-12-24
Filing date: 1976-12-24
Publication date: 1978-07-06
Also published as: JPS5379894A; FR2375240A1

Description

Bayer Aktiengesellschaft

Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen

5090 Leverkusen, Bayerwerk PG/Si/bc

23. üez. 1976

ß-Lactam-Antibiotica, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue ß-Lactam-Antibiotica, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel _r insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.

Es ist bereits bekanntgeworden, daß bestimmte et-(Imidazolidin-2-oxo-1-yl-carbönylamino)-benzy!penicilline antibakteriell wirksam sind ^ygl. belgische Patentschriften 767 647 und 767 648 sowie niederländische Patentschrift 7 114 254 und deutsche Offenlegungsschrift 2 152 9687.

Die erfindungsgemäßen neuen ß-Lactam-Antibiotica unterscheiden sich chemisch von den bekannten Verbindungen des Standes der ■Technik vor allem dadurch, daß die CO-Gruppe des Imidazolidinon-Restes durch eine SO^-Gruppe ersetzt ist.

Gefunden wurden die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I

Le A 17 637

8 0 9 82t/0 188

A-N

-CONH-CH-CO-NH- C B C

in welcher

A für Wasserstoff; gegebenenfalls substituiertes Alkyl; Aryl oder die R^x'-Gruppe steht, in welcher X¹ die -CO-Gruppe oder die -SO„-Gruppe bedeutet und R₁ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R₁ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X für die -CO-Gruppe steht;

R H, OCH,,

für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Furyl, oder den Rest r^>i steht; und

- steht; und

X für S, O, SO, SO₂ oder Y für die Gruppen

\/CH₃ CH₃

und

COOH

CH₂ C-CH₀-T

COOH

steht,

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden

ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azido, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welche substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

Le A 17 637

80982?/²0Ϊ88

5Κ und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

Diese Verbindungen weisen starke antibakterielle Eigenschaften auf und besitzen die Eigenschaft, das Wachstum und die Futterverwertung bei Tieren zu verbessern.

Weiterhin wurde gefunden, daß man die neuen ß-Lactam-Antibiotica der Formel I erhält, wenn man Verbindungen der Formel II

H₀N-CH-CO-NH- C —CH ^N

²I Il Y (ii)

mit Verbindungen der Formel III

A-N N-CO-W (III)

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat und

W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangs— gruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -2O°C bis etwa +50⁰C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch ver-

Le A 17 637 - 3 -

8098 2^/0188

träglich . Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei guter Verträglichkeit eine erheblich höhere und vor allem breitere antibakterielle Wirkung, d.h. Wirkung gegenüber mehreren Bakterienfamilien im gram-negativen Bereich, als z.B. die' aus dem Stand der Technik bekannten ß-Lactam-Antibiotica. Die erfindungsgemäßen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man beispielsweise D-X-Aminobenzy!penicillin und 5-Chlorcarbonyl-2-methyl-1 , 2, 5-thiadiazolidin-l, 1-dioxid als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

Le A 17 637 - 4 -

80982?/0 188

CH-,-N N-COCl

Tetrahydrofuran/^0 0-20⁰C

pH = 6,5-7,5

(R)
CH₃ -if "V-CO-NK-CH-CO-NK-j-—r"⁵ \/ CH₃

O j

CCCK

O-

In den allgemeinen Formeln bedeutet gegebenenfalls substituiertes Alkyl A und R. geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.

Beispielhaft seien gegebenenfalls substituiertes Methyl, Äthyl, n- und i-Propyl, n-, i- und t-Butyl, genannt.

Die Alkylreste A und R- können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano und Nitro. Als substituierte Alkylreste A und R- seien beispielhaft genannt; Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, ß,ß,ß-TrIfluoräthy1, Pentrafluoräthy1, Cyanomethy1, ß-Cyanoäthyl, /jf-Cyanopropyl, Nitromethyl, ß-Nitroäthyl, /-Nitropropyl, Der Alkylrest R^ kann weiterhin eine R^-SO-Gruppe tragen, wobei R₂ für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen steht,

wie Methyl, Äthyl, n- und i.-Propyl und n.-, i»- und t.-Butyl.

Bevorzugt steht als substituiertes Alkyl A Methyl, Äthyl, Cyanomethyl und ß-Cyanoäthyl und als gegebenenfalls substituiertes Alkyl R- Methyl, Äthyl, Cyanomethyl, Cyanoäthylj Trifluormethyl, Pentafluoräthy1 und Methylsulfonylmethyl.

Le A 17 637

- 5

10982^/0188

Die Arylreste A und R₁ bedeuten Phenyl oder Naphthyl, vorzugsweise Phenyl.

Die Monoalkyl- und Dialkylaminoreste R₁ enthalten vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe. Beispielhaft seien genannt: Methylamino, Diäthylamino, Dimethylamino und Methy1-äthylamino. Bevorzugt sind Methylamino, Äthylamino und Dimethylamino.

Pyrrolidyl und Piperidyl R₁ sind vorzugsweise über das Stickstoffatom an X' gebunden.

Falls X¹ für die CO-Gruppe steht, kann R₁ auch Alkoxy bedeuten. Als Alkoxy R₁ steht geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methoxy, Äthoxy, n- und i-Propoxy und n-, i- und t-Butoxy genannt. Bevorzugt ist Methoxy.

Thienyl und Puryl R₁ sind vorzugsweise in der 2-Steilung gebunden.

In Methylphenyl, Chlorphenyl und Hydroxyphenyl B können Methyl, Chlor und Hydroxy sich in ortho-, para- oder meta-Stellung zur Bindung des Phenylringes befinden. Bevorzugt ist die para-Stellung.

Le A 17 637 - 6 -

8 0 9 8 2"?/ 018 8

In der Definition von T bedeutet Alkyl in Alkyl-CO-O- vorzugs weise Alkyl mit 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien Methyl und Äthyl genannt, wobei Methyl besonders bevorzugt ist.

Der heterocyclische King Ket in -S-Het besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und enthält 1 bis 4, vorzugsweise 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Heteroatome, wobei als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen, bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2, insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom, Anino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von "Niederalkyl" siehe oben), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

N — N N η N rf ³ N

I Ί Ii I' l

_N,N -S JL S^ -S

CH₃

— N Ν— Ν Ν—Ν Ν —Ν

J -SJLgJLcH₃ -S -JL₃^NH-CH₅ -

-S-¹IqANH-CO-CH₃ -S-ILcJ-N _s_J

^SCH₃ ' ^s

Le A 17 637 - 7 -

80982"ST/0 188

Der -S-Phenylrest in der Definition von T kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Substituenten tragen, wobei als Substituenten diejenigen bevorzugt werden, welche oben als mögliche Substituenten des Restes -S-Het aufgeführt werden.

Ganz besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen, in welchen C in der D- = K-Konfiguration vorliegt.

Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Halogen W steht für Fluor, Chlor und Brom, vorzugsweise für Brom oder Chlor, insbesondere für Chlor.

Unter nukleofugen Abgangsgruppen in der Definition von W sind alle üblicherweise in der organischen Chemie verwendeten nukleofugen Gruppen und vor allem solche zu verstehen, welche in Angewandte Chemie, 81_ (1969), Seite 543 beschrieben sind.

Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel 1 sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen und organischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und nlkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, watriura- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonate Natrium- und Kaiiumhydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische amine können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie

Ie A 17 637 - 8 -

8 0 9 8 2"?/ 0 18 8

heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Triniedrigalkylamine, z. B. Diethylamin, Triethylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl- und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietylamin, N.N'-Bis-dehydroabietyläthylendiarnin, N-Niedrigalkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin oder Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich.

Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet.

Als Beispiele seien genannt:

«C-Aminobenzylpenicillin,^-Amino-p-hydroxybenzylpenicillin, <i- -Amino-p-methylbenzylpenicillin, '*■ -Amino-p-chlorbenzylpenicillin, 6-^~2-Amirio-2-(1 ^-cyclohexadien-i-ylj-acetariido/-penicillansäure, 7-(-"£ -Amino-phenylacetamido)-3-niethyl-ceph-3-em-4-earbonsäure, 7-( ·^ -Amino-phenylacetamido)-3-acetoxy-

methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7-( -Amino-4-hydroxy-phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-ceph-2-em-4-carbonsäure.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III können z.B. durch Umsetzung gemäß nachstehendem Schema erhalten werden:

Le A 17 637 - 9 -

80982?/0188

₃C-NH-CH₂-CH₂-NH-C(CH₃)

SO₉Cl₀ °2 ^{2 2}

(CH-C-N
ι

CF₃COOH

0,

HN NH + HN N-C(CH₃J₃

CH₃J

CH-.-N

CF₃COOH

CH₃-N NH

COCl.

/s\

CH₃-N N-COCl

Le A 17 637

- 10 -

809 8 27/0188

Als Beispiel für erfindungsgemäße Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III seien genannt:

2-Methyl-5-chlorcarbonyl-1,2,5-thia diazolidin-1,1-dioxid 2-Äthyl-5-chlorcarbonyl-1,2,5-thiadiazolidin-1, 1-dioxid 2-Allyl-5-chlorcarbonyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid 2-tert.-Butyl-5-chlorcarbonyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid 2-Methylsulfonyl-5-chlorcarbonyl-1,2,5-thiadiazolidin-l,1-dioxid 2-Phenylsulfonyl-5-chlorcarbonyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid 2-Furylcarbonyl-5-chlorcarbonyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid 1-Chlorcarbonyl-1,2,5-thiadiazolidin-1,1-dioxid

Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen W Azid ist, werden in üblicher Weise z. B. aus den entsprechenden Verbindungen III, in denen W Halogen ist, durch Umsetzung beispielsweise mit Alkaliaziden erhalten.

Als Verdünnungsmittel kommen beim erfindungsgemäßen Verfahren Wasser sowie alle inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise solche, welche mit Wasser mischbar sind, in Frage. Hierzu gehören vor allem niedere Dialkylketone, z. B. Aceton, Methyläthylketon, cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran und Dioxan; Nitrile, z.B. Acetonitril; niedere Dialkylformamide, z.B. Dimethylformamid; niedere Alkylalkohole, z.B. Aethanol und Isopropanol sowie Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können auch in Mischungen untereinander sowie in beliebigen Mischungen einzelner oder mehrerer dieser Lösungsmittel mit Wasser verwendet werden. Das erfindungsgemäße Verfahren kann also durchgeführt werden in Gegenwart von: (a) ausschließlich V.asser, (b) ausschließlich einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln

Le A 17 637 - 11 -

80982^/0188

oder te; Wasser und einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln. Ist wegen des Vorhandenseins von Wasser eine pH-Messung während der erfindungsgemäpen Reaktion möglich, wird der pH der Reaktionsmischung durch Zusatz von Basen oder durch Verwendung von Puffergercischen vorzugsweise zwischen 6,5 bis 7,5 gehalten. Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich aber auch sehr gut in einem anderen pH-Bereich, beispielsweise zwischen 4,5 und 9,ο oder bei pH 2,ο bis 4,5, durchführen. Ferner ist es möglich, die Reaktion in mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln, z. B. halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, unter Zusatz von organischen Basen, vorzugsweise wiederalkylaminen, z. B. Triäthylamin, Diethylamin oder cyclischen Basen, z. B. N-Äthylpiperidin durchzuführen. Weiterhin läßt sich die Reaktion in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Niederalkyläthern, wie Diäthyläther, halogenierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform und Methylenchlorid; Schwefelkohlenstoff; Isobutylmethylketon; Estern wie Essigsäureäthylester; aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, ausführen, wobei es zweckmäßig ist, kräftig zu rühren und den,pH-Wert durch Basenzusatz oder Verwendung von üblichen Pufferlösungen, z. B. Phosphat-, Acetat- oder Citratpuffer, zwischen 4,5 und 9|O oder z. B. 2,ο und 4,5 zu halten. Man kann die Reaktion aber auch in Wasser allein in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base oder unter Zusatz von üblichen Pufferstoffen durchführen.

Als Säurebindemittel können alle in der Chemie der Antibiotica üblicherweise verwendeten Säurebinder verwendet werden. Hierzu gehören anorganische Basen und organische 3asen, welche z. B. durch sterische Hinderung schwer aeylierbar sind. Als Beispiele für anorganische Basen seien Natrium- und Kaliunhydroxid genannt. Als organische Basen kommen praktisch alle nicht oder schwer acylierbaren offenkettigen oder cyclischen

Le A 17 637 - 12 -

80982^/0188

Amine und auch heteroaromatische Basen infrage. Als Basen seien beispielhaft tertiäre Amine, vorzugsweise Niederalkylamine, z.B. Triäthylamin und/oder cyclische Basen, z.B. Pyridin sowie als schwer acylierbares sekundäres Amin Dicyclohexylamin genannt.

Beim erfindungsgemäßen Verfahren ist der Zusatz einer Base nur dann erforderlich, wenn während der Reaktion saure Verbindungen entstehen, z.B. im Falle, daß W für Halogen oder Azid steht.

Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa -20 C und etwa +50 C, vorzugsweise zwischen 0 und +20°C. Wie bei den meisten chemischen Reaktionen können jedoch prinzipiell auch höhere oder niedrigere Temperaturen verwendet .werden.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der Durchführung der erfindungsgeiuäßen Verfahren können die Anteile der Keaktionspartner der Formeln 11 und III in weiten Grenzen variiert werden, ohne daß das Ergebnis nachteilig beeinflußt wird. Die Ausgangsstoffe können z. 5. in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es kann jedoch zweckmäßig sein, einen der beiden Reaktionspartner im Überschuß zu verwenden, um sich die Reinigung oder Reindarstellung des gewünschten Penicillins zu erleichtern und die Ausbeute zu erhöhen.

Le A- 17 637 -13-

-■■■■ " . 80982Ϋ/0188

Beispielsweise kann man die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II mit einem Ueberschuß von 0,1 bis 0,3 Moläquivalenten einsetzen und dadurch eine geringere Zersetzung der Reaktionspartner der allgemeinen Formel III in einem wasserhaltigen Lösungsmittelgemisch erreichen. Der Üeberschuß der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II laßt sich wegen der guten Löslichkeit in wäßrigen Mineralsäuren beim Aufarbeiten des Reaktionsgemisches leicht entfernen.

Andererseits kann man aber auch mit Vorteil die Reaktionspartner der allgemeinen Formel III mit einem Üeberschuß von beispielsweise 0,1 bis 1,0 Kolaquivalenten einsetzen. Dadurch werden die Reaktionspartner der allgemeinen Formel II besser ausgenützt und die als Nebenreaktion in wasserhaltigen Lösungsmitteln ablaufende Zersetzung der Reaktionsteilnehmer der allgemeinen Formel III kompensiert. Da die im Üeberschuß zugesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel III sich in Wasser rasch in neutrale stickstoffhaltige Heterocyclen umwandeln, die sich leicht entfernen lassen, wird die Reinheit der Antibiotica hierdurch kaum beeinträchtigt.

Die Menge der gegebenenfalls verwendeten Basen ist z. B. durch die gewünschte Jiinhaltung eines bestimmten pH-Wertes festgelegt. Vo eine pH-Messung und Einstellung nicht erfolgt oder wegen des Fehlens von ausreichenden Mengen Wasser im Verdünnungsmittel nicht möglich ist oder nicht sinnvoll ist, werden vorzugsweise 2 Moläquivalente Base zugesetzt.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer Salze erfolgt durchweg in der bei diesen Körpern allgemein bekannten Art und Weise. Auch die Isolierung und Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie die Freisetzung der freien Säuren

Le A 17 637 - 14 -

80982^/018 8

^2Λ

aus Salzen oder die Ucvandlung der freien Säuren in Salze werden nach allgemein üblichen Methoden der organischen Chemie, welche jedem Fachmann geläufig sind, vorgenommen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Form der freien Säure sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie in verschiedenen Hydratformen in gleicher Weise antibakteriell wirksam. Ebenfalls sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form ihrer Salze, z. B. Natriurasalze, sowohl kristallin wie amorph und sowohl wasserfrei wie wasserhaltig, beispielsweise als Hydrat, in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Als neue Wirkstoffe seien genannt (Formeln IV und V):

(R) A-N_x. ,N-CO-NH-CH-CO-NH

COOH

CH

³ (IV) 3

CH₃-C₂H₅-

CH₂=CH-CH₂
(CH₃J₃C-CH₃CO-

CH₃SO₂-

Le A 17 637

- 15 -

80982^/0188

(R) N-CO-NH-CH-CO-NH

COOH

(V)

H-

-OCOCH.

CH₂=CH-CH₂

CH₃CO-

I I

-CO-

CH₃SO₂-

SO₂-

Le A 17 - 16 82?/0 188

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen bei geringer26 589 Toxizität eine starke und breite antimikrobiell Wirksamkeit auf . Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Kedizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können grämnegative und grampositive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Staph.epidermidis, Staph.aerogenes und Gaffkya tetragena (Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.E. Streptococcus pyogenes, oc-bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (Y-)-hämolysierendeStreptokokken, Str.viridans, Str. faecalis (Enterokokken), Str.agalactiae, Str.lactis, Str.equi, Str.anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str» = Streptococcus);

Le A 17 637 -W--

80982^/0188

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), M.meningitidis (Meningokokken), N.catarrhalis und N.flava (N.=Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Carynebakterien, z.B. Corynebacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtherioides, C.acnes, C.parvum, C.bavis.

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der CoIi-Gruppe: Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Enterobacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.pneunoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec, Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe: Proteus, z.B. Proteus vul^aris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, z.B. Providencia sp. (Pr. = Proteus), Salmcnelleae: Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella pp.ratyphi A und B, S.typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella, Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh. ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudoniallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A. hydrophila (A. = Aeromonas);

Le A 17 637 . - 18 -

8 0 9 8 2^/ 018 8

Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.Fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobacteriaceae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bakterien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Fast.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella), Haemophilus-Bakterien, z.B.

Haemophilus influenzae, H.ducrey, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H. = Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.brochiseptica (B. = Bordetella),

bacterioidaceae, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Eakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Eakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes. (Sph. = Sphaerophorus);

Bacillaceae, wie aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis (.E.subtilis, B.cereus) B. = Bacillus), Anaerobe Sporenbildner-Chlostridien, z.B. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl. = Clostridium);

Le A 17 637 - 19 -

80 9 8 2$r/ 0 18 8

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemäßen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Syster.inf ektionen; Bronchitis; Arthritis;lokale Infektionen.

Zur voriiegendeii Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erixndungsgemäße Wirkstoffe enthalten oder die aus einem oder mehreren erfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vor-

Le A 17 637 - 20 -

80982?/0188

liegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.E. 1, 2, 3 oder h Einzeldosen oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel,, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel Jeder - Art - zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Liuppositorien_? Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate; Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quartemäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentpnit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calciua:- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Le A 17 637 ■ - 21 -

982^/0188

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den. üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Ueberzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem testierten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.E. Polyruersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einen oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.E. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C₁₄-Alkohol mit C₁₆-Fettsaure) oder Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Eentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Kilchzucker, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Folyanidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.b. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Le A 17 637 - 22 -

809 82Ϋ/0188

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trügerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. .asser, Aezhylalkohol, Isopropylalkohol, Aethylcarbonat, Aethylacetat, Benzylalkohol, benzylbenzoat. Propylen^lyKol, 1,T-Butylenglykolj Dimethylformamid, OeIe₁, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnußöls Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusül und Sesamöl, Glycerin,, GIycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen implikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den ». irkstoi'fen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Aethylalkohol_s Propylenglykol, Suspendiermittel _e z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristallineCellulose, Aluminiun:- metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten„

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschnacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süßmittel„ z.B. Saccharins, enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa GpI bis 99,5 , vorzugsweise von etwa O₅5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Le A 17 637 - 23 -

80982F/Q188

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kennen außer den erfindungsgenäßen Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.

Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe sowie von pharmazeutischen Zubereitungen, die einen oder mehrere erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten, in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/oder Heilung der oben angeführten Erkrankungen.

Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral oder parenteral wie intravenös oder intramuskulär appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 5 bis etwa 1000, vorzugsweise 20 bis 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthalt den oder die erfindungsgemäßen ..irkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 250, insbesondere 10 bis 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung

Le A 17 637 - 24 -

80982^/0188

^ 2658908

und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw» Intervall,, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Kenge 'A'irkstoff auszukommen, während in anderen Fallen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß* Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gramne^ative oder grair,-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und ebenso eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen Penicilline und Cephalosporine zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden.

Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antiniikrobiellen wirkstoffen z.B. mit Penicillinen_r die besonders penicillinasefest sind, kombiniert werden. Eine solche Kombination ware z.B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.

Le A 17 637 - 25 -

2*57 0188

Die erfindungsgemäßen Penicilline und Cephalosporine können zum Zweck der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Kanamicin, Sisomicin/ Amikacin oder Tobramycin, kombiniert werden.

Le A 17 637 - 26 -

8 0 9 8 27/ 018 8

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen ß-Lactamantibiotika kann durch die folgenden in vitro- und in vivo-Versuche beispielhaft demonstriert werden:

1. In vitro-Versuche

Die Verbindungen der Beispiele 6.2 und 6.3 welche als typische Vertreter der erf xndungsgeraäßen Verbindungen

betrachtet werden können _r wurden mit lIüller-Eilton-ilährbrühe auf einen Gehalt von 100 ,ug/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 χ bis 2 χ 10⁵ Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschließend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 pg/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp.= species) :

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp«; Proteus, indolnegativ und indolpositiv; Pasteurella pseudotuberculosis; Bruceila sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133i Neisseria catarrhalis sp«; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W«; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphteriae gravis; Corynebacterium .pyogenes M; Clostridium, tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

Le A T7 637 - 27 -

80982^0188

2. In vivo-Versuche

Aus der folgenden Tabelle 1 geht die Wirkung einer der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen eine Reihe von Bakterien im Tierversuch mit der weißen Maus hervor. Die weißen Mäuse vom Stamm CF₁ wurden intraperitoneal mit der jeweils angegebenen Bakterienart infiziert.

Tabelle 1

Bestimmung der ED₁₀₀ nach 24 Stunden

Keim	Dosis in mg des ß-Lactamanti- biotikums der Beispiele 6.2 und 6.3 pro kg/Körpergewicht (subcutan)
Klebsiella 63	2 χ 150

zweimalig : 30 und 90 Minuten nach der In-Die ED₁₀₀ ist die Dosis, bei der lOOfi der

Therapie
fektion.
infizierten Tiere nach 24 Stunden noch, überleben.

Le A 17 637

- 28 -

8 0 9 8 2 ψ/ 0 18 8

Das erfindungsgemäße Verfahren sei durch die folgenden Beispiele erläutert.

Das in den folgenden Beispielen verwendete &-Aminobenzylpenicillin enthält etwa 13 % Wasser, man kann aber auch ebensogut wasserfreies &-Aminobenzylpenicillin (vergl. US-Patenjb 3 144445) verwenden.

Die in den Beispielen verwendete 7- ( ä- -Amino-phenylacetamido) 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure enthält 8 % Wasser, man kann aber ebensogut auch wasserfreie 7-( <ί-Amino-phenylacetamido) -S-acetoxymethyl-ceph-S-em^-carbonsäure verwenden.

Der Wassergehalt der Ausgangsverbindungen ist für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ohne Belang.

Mit "Ampicillin" ist dasjenige cC-Aminobenzylpenicillin mit der D = R-Konfiguration in der Seitenkette gemeint.

Mit "Cephaloglycin" ist diejenige 7-(<£-Amino-phenylacetamido) -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure mit der D = R-Konfiguration der Seitenketten gemeint. Die NMR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CD₃0D-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern :

s= Singulett m = Multiplett d = Dublett AB = AB-Systea t = Triplett
q = Quartett

Le A 17 637 ' - 29 -

80982V/0188

Die IR-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-Suspensionen aufgenommen.
Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkürzungen:

Ltr. = Liter Äther = Diäthyläther

Std. = Stunden Essigester = Essigsäureäthylester

Stde. = Stunde RT = Raumtemperatur = ca. 2O°C

THF = Tetrahydrofuran abs. = absolut

Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie

Le A 17 637 - 30 -

80982^/0188

Beispiel 1

2,5-Di-t-butvl-l.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid

Zu einer auf -50° gekühlten Lösung von 112,0 g (0,65 Mol) Ν,Ν'-Di-t-butyl-äthylendiamin (W.R. Boon, J.Chem.Soc. /London/, 1947, 307) in 400 ml abs. Chloroform wird eine Lösung von frisch destilliertem Sulfurylchlorid (39,5 g, 0,29 Mol) in 200 ml abs. Chloroform innerhalb von 10 Min. zugetropft. Man rührt weitere 90 Min. ohne Kühlung, wobei sich das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt, engt ein, schüttelt mehrmals mit insgesamt 2 Ltr. Wasser aus, trennt die organische Phase ab und trocknet sie über Na₂SO₅.. Der nach dem Einengen hinterble.ibende Rückstand wird mit ca. 50 ml Aethanol aufgenommen, mit wenig Aktivkohle entfärbt und auf ca. -40° gekühlt, wobei das Produkt auskristallisiert. Das Kristallisat wird rasch abgesaugt und mit Cyclohexan gewaschen. Man erhält 11,0 g (16,2 $, bezogen auf Sulfurylchlorid) vom Fp. 12.1-123°.

MS: m/e 234 (MG 234,4)

ber.:	C	51,	27	H	9,	46	N	11,	95	S	13,	68
gef.:	C	51,	3	H	9,	5	N	12,	2	S	13»	6

IR(KBr): 1280, 1200, 1135, 1035 cm"¹ NMR(CDCl₃): 3,50 (s,4H), 1,40 (s,18H).

Le A 17 637 - 31 -

809 82^0188

Beispiel 2

2— t-Butyl-1.2 . 5-thiadiazolidin-l. 1-dioxid und 1.2.5-Thiadiazolidin-l.1-dioxid

14,0 g (58,3 mMol) 2,5-Di-t-butyl-1.2.5-thiadiazolidin-1.1-dioxid werden in 140 ml Trifluoressigsäure gelöst und 17 Stdn. bei Raumtemperatur belassen. Danach wird am Rotationsverdampfer eingeengt und letzte Reste an Trifluoressigsäure werden im Verlaufe von einer Stunde bei 0,5 Torr entfernt. Der Rückstand wird mit einem Gemisch aus 40 ml abs. Chloroform und 20 ml Essigester aufgenommen und über Nacht bei ca. 5° aufbewahrt, wobei 2,90 g 1.2.5-Thiadiazolidin-l. 1-dioxid vom Fp. 52,5-54,0° auskristallisieren. Die Mutterlauge wird eingeengt und an 200 g Silicagel (0,063-0,200 mm, Merck/Darmstadt) chromatographiert. Mit Chloroform-Aether-Gemischen im Verhältnis 9:1 bis 1:9 wird zuerst 2-t-Butyl-l.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid (2,51 g; 23,6 ft; Fp.95-97°), dann 1.2.5-Thiadiazolidin-1.1-dioxid (1,56 g; insgesamt 61,2 %) eluiert.

2-t-Butyl-l.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid

C₆H₁₄KaO₂S (173,3)
MS : m/e 178

ber.: C 40,41 H 7,92 N 15,71 S 17,98 gef.: C 40,6 H 7,6 N 15,7 S 18,0

IR(KBr): 3420, 3230, 1290, 1140 cm"¹

-Aceton): 5.8(NH), m zwischen 3.3 und 3.5 (4H), 1.35(s,9H) ppm (ti ).

Le A-17 637 - 32 -

8 0 9 8 2"J/ 0 18 8

1.2.5-Thiadiazolidin-l .1-dioxid

(122,2)
MS : m/e 122

ber.: C 19,66 H 4,95 N 22,93 S 26,24
gef.: G 20,0 H 5,0 N 23,7 S 26,4

IR(KBr)-: 3210, 3080, 1310, 1160 cm"¹

NMR( d₆ -Aceton) : 5.6 (2WH), 3.50 (s, breit, 4H) ppm (if ).

Beispiel 3.1

2-Methyl-5-t-butyl-l. 2.5-thiadiazolidin-l. 1-dioxid

5,Og (28,ImMoI) 2-t-Butyl-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid werden zu einer Lösung von 2,3 g (57,5 mMol) Natriumhydroxid in 40 ml abs. Aethanol gegeben, wobei eine klare Lösung
entsteht. Danach werden 20 ml (= 45,6 g, 322 mMol) Methyl-Qodid zugegeben. Nach 48 Stdn. Stehen bei RT wird eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Aether aufgenommen. Die
wäßrige Phase wird zweimal mit Aether ausgeschüttelt. Die
vereinigten Aetherphasen werden zur Entfärbung mit 20 ml
ISiatriumsulfitlösung geschüttelt und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man ein farbloses OeI, das nach wenigen Minuten durchkristallisiert. Umkristallisieren aus Aether (anschließendes Kühlen auf -60^ö) ergibt
4,4 g (81,5 ^) 2-Methyl-5-t-butyl-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid vom Schmp. 55,0-56,5°.

IR(KBr): 1285, 1135, 710, 675 cm"¹

NMR(CDCl₃): m zentr. bei 3.30(4H), s 2.68(3H), s 1.42(9H) f.

Le A 17 637 . - 33 -

8 0 9 8 27/0188

MS :	m/e 192	C	43,	72	H	8,	39	N	14,	57	S	16,	67
MG :	192,3	C	43,	6	H	8,	3	N	14,	9	S	16,	8
	ber.:
	gef.:

Beispiel 3.2

2-Me.thyl-l. 2.5-thiazolidin-l. 1-dioxid

2,9 g 2-Methyl-5-t-butyl-l.2.5-thiazolidin-l.1-dioxid werden in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst und 24 Stdn. bei RT "belassen. Es wird eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum im Kugelrohr destilliert. Man erhält 1,6 g (66,5 fo) eines farblosen OeIs vom Kp q qq 145-155°. IR (Film): 3260, 1290, 1140 cm"¹

NMR (d₆-Aceton): m 3.4 (AH+IMH), s 2.60(3H)(T.

MS : m/e 136

MG : 136,2

ber.:	C	26,	45	H	5,	92	N	20,	57	S	23,	55
gef.:	C	26,	4	H	6,	0	N	20,	3	S	23,	4

Le A 17 637 - 34 -

809827/0188

Beispiel 3.3

2-Methyl-5-chlorcarbonvl-l. 2. 5-thiadiazolidin-l. 1-dioxid

2,6 g (19,1 mMol) 2-Methyl-l.2.5-thiadiazolidin-l.l-dioxid werden in 80 ml abs. TiIF gelöst und bei 0° mit 2,0 g (22,0 mMol) Phosgen versetzt. Nach 12 Stdn. Rühren "bei RT wird 1 Stde. trockener Stickstoff durch die Lösung geblasen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Essigester aufgenommen und das Produkt mit η-Hexan gefällt. Man erhält 2,4 g (63,2 ?o) vom Fp. 87-89°.

IR(KBr): 1727(COCl), 1335, 1295, 1165, 1140 cm"¹ NMR(CDCl₃): t 4.08(2H), t 3.47(2H), s 2.90(3H) <f . MG : 198,6

ber.: C 24,18 H 3,55	N 14,10 S 16,14	Cl	17	,85
gef.: C 24,2 H 3,5	N 14,0 S 16,0	Cl	17	,3
Beispiel 3.4
Natrium-6- £ D-cc-£( 2-methyl-l. 2	.5-thiadiazOlidin-5-yl-l	.l-dioxid)
carbonylamino_7-phenylacetamido	J- -penicillanat

2,3 g (5,7 mMol) Ampicillin-Trihydrat werden in 50 ml 80-proz. wäßrigem THF suspendiert und bei 5° mit 4-proz. Natronlauge bis zum konstanten pH von 8,1 versetzt. Dann wird 1,0 g (5,1 mMol) 2-Methyl-5-chlorcarbonyl-l.2.5-thiadiazolldin-l,1-dioxid zugegeben und bis zum konstanten pH von 7,5 2-proz. Natronlauge zugetropft. Von wenig Ungelöstem wird abgesaugt und das Filtrat zweimal mit 100 ml Essigester ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 100 ml Essigester überschichtet, auf 5° gekühlt und mit O₅IN Salzsäure bis pH 1,5 versetzt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 50 ml Essigester ausge-

Le A' 17 637 - 35 -

80982^/0 188

schüttelt; die Essigesterphasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml abs. Methanol gelöst, mit der äquivalenten Menge IM Natrium-2-äthylhexanoat-Lösung (in Methanol) versetzt und in 100 ml Aether, der 5 f° Methanol enthält, eingegossen. Der weiße Niederschlag des Natriumsalzes wird abgesaugt, mit üether gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Man erhält 1,8 g (60,0 fo) vom Zers.-p. 177-187° und einem ß-Lactamgehalt von 94 fo.

IR(KBr): 3360, 1765, 1665, 1605, 1510, 1315, 1140 cm"¹

NMR(CD₃OD) : m 7.37(5H), s 5.56(1H), AB 5.46(2H), s 4.17(lH), t 3.86(2H), t 3.40(2H), s 2.76(3H), s 1.56 (3H), s 1.50(3H) <f .

Beispiel 3.5

Natrium-7- £ D-a-/'( 2-methyl-l. 2.5-thiadiazolidin-5-yl-1.1-dioxid)-c arb onylaminq/-pheny lac et amido _} -ceph-3-em-3-acetoxymethyl-4-carboxylat

2,75 g (7,56 mMol) Cephaloglycin-Dihydrat in 100 ml 80-proz. wäßrigem THF werden mit 1,00 g (5,04mMol) 2-Methyl-5-chlorcarbonyl-1.2.5-thiadiazolidin-1.1-dioxid wie In Beispiel 3.4 umgesetzt. Man erhält 2,5 g (84,3 f>) vom Zers.-p. 152-9° und einem ß-Lactamgehalt von 85 fo. IR(KBr): 1764, 1671, 1605, 1510, 1349, 1231, 1157, 1028 cm"¹

NMR(CD₃OD): m bei 7.34(5H), d 5.70(1H), t 3.85(2H), s 2.75(3H), s 2.00(3H); die übrigen Signale sind überdeckt vom H₂O sowie vom Lösungsmittelsignal.

Le A 17 637 - 36 -

8 0 9 8 ϊψ/0 18 8

Beispiel 4.1

2-Aethyl-5-t-butyl-l.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid

Zu einer Lösung von 2,9 g (72,6 mMol) Natriumhydroxid in 40 ml abs. !ethanol werden 5,3 g (29,8 mMol) 2-t-Butyl-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid gegeben, danach 38,8 g _= 20 ml (249 mMol) Aethyljodid. Nach 2 Tagen Stehen bei RT wird eingeengt und der Rückstand wie in Seispiel 3.1 aufgearbeitet. Durch Kugelrohrdestillation erhält man 5,3 g (86,2 fo) eines farblosen OeIs vom Kp ^₀₅ 110-115°. IR(FiIm): 1398, 1377, 1291, 1260, 1213, 1178, 1146, 1079 cm"¹

NMR(CDCl₃): A_aB₂-q 3.37 und 3.29 (4H), q 3.07 (2H), s 1.43 (9H), t 1.26 (3H) C .

ber.:

C

46,

57

H

8,

79

N

13,

58

S

15,

54

gef.:

C

46,

4

H

8,

6

N

13,

6

S

15,

3

Beispiel 4.2

2-Aethvl-l,2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid

4,9 g (23,8 mMol) 2-Aethyl-5-t-butyl-1.2.5-thiadiazolidin-1.1-dioxid werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und 24 Stdn. bei RT belassen. Dann wird eingeengt und der Rückstand am Hochvakuum im Kugelrohr destilliert. Man erhält 2,9 g (81,5 1") farbloses OeI vom Kp_{Q Q6} 125-130°. IR(FiIm): 3258, 1721, 1296, 1149 cm"¹

NMR(dg-Aceton): s(breit) 5.4(1H), s 3.44(4H), q3.00(2H), ' ... t 1.20(3H) sowie s 1.38 (st ^H) & .

Die Probe enthält noch ca. 5 % Ausgangsmaterial, errechnet aus dem Signal für die t-Butylgruppe. Es wurde nicht entfernt, da es die nachfolgende Reaktion nicht stört.

Le A 17 637 - 37 -

809829/0188

Beispiel 4.3

2-Aethyl-5-chlorcarbonyl-l. 2.5-thiadiazolidin-l. 1-dioxid

1,4 g (8,10 mMol) 2-Aethyl-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid werden in 50 ml abs. THF gelöst, 0,8 g (8,20 mMol) Phosgen zugefügt und "wie in Beispiel 3.3 aufgearbeitet. Man erhält 1,6 g (8 3,5 i°) vom Fp 82-84° des Säure chlor ids, das sich nicht vollständig reinigen ließ.

IR(Paraffinöl): 1725, 1330, 1155, 1030 cm'¹

Beispiel 4.4

Natrium-6- {_ D-a/( 2-äthyl-l. 2.5-thiadiazolidin-5-yl-l. 1-dioxid)-carbonylaminoZ-phenylacetamidoJ> -penicillanat

2,1 g (5,10 mMol) Ampicillin-Trihydrat und O',8 g (3,37 mMol) 2-Aethyl-5-chlorcarbonyl-l.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid werden wie in Beispiel 3.4 umgesetzt. Man erhält 1,5 g (81,2 ^)mit einem ß-Lactamgehalt von 90 $. IR (KBr): 1765, 1665, 1605, 1515, 1320, 1140 cm"¹

MR(CD₃OD): m 7,40(5H), s 5.58(1H), AB 5.48(2H), s 4.18(1H), t 3.87(2H), t 3.47(2H), q 3.17(2H), s 1.59(3H), s 1.52(3H), t 1.29(3H) ο .

Le A 17 637 - 38 -

8 0 9 8 ϊψ/ Ο 1 8 8

Beispiel 4«5

Natriuin-7- {_ Ρ-α-ZC 2-äthyl-l. 2.5-thiadiazolidin-5-yl-l ο 1 dioxid)-carbonylaminqZ-phenylacetamido~\> -ceph-3-em-3~acetoxymethyl-4-carboxylat

2,00 g (4^53 mMol) Cephaloglycin-Dihydrat in 100 ml 80=proz„ wäßrigem THF werden mit 0,7 g (2,86 mMol) 2~Aethyl-5~ chlorcarbonyl-1„2»5=thiadiazolidin-l„l~dioxid wie in Beispiel 3°4 umgesetzt. Man ei'hält I₅6 g (93,0 %) vom Zers_o-p_o 150=8^ö und einem ß-=Lactamgehalt von 91 i°»

IR(KBr)§ 1757, 1671, l608₉ 1514, 1332, 1235₉ 1151, 1069_s 1027 cm™¹

MR(CD₃OD)S m um 7.37(5H), d 5o60(lH)_? t 3.84(2H), t 3»44(2H) ei 3.16(2H), s 2o0l(3H)₉ t 1.25(3H) ζ % die anderen Protonensigaale sind über lagert vom Wasser= und Lösungsmittelpeak,,

Beispiel 5.1 '

2-Allyl-5~t-"butyl-l. 2,5-thiadiazolidin-l. 1-dioxid

Zu einer Lösung von 1,2 g (30,0 mMol) Natriumhydroxid in 30 ml abs. Aethanol werden 3,2 g (18,0 mMol) 2-t-Butyl-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid gegeben, danach 20,0 g (166 mMol) Allylbromid. Nach 4 Tagen Stehen bei RT wird eingeengt und wie in Beispiel 3.1 aufgearbeitet. Die eingeengte Aetherphase wird im Kugelrohr destilliert; man erhält 3,3 g (84,2 fo) farbloses OeI vom Kp^₀₅ 115-120°.

Le A 17 637 - 39 -

80982^/0188

IR(FiIm): 1398, 1376, 1367, 1299, 1207, 1147, 1065, 1005 cm"³

KMR(CDCl₃): m von 6.30-5.05(3H), d 3.60(2H), A₂B₂-Sextett 3,30(4H), s 1.44(9H) <Γ.

ber.: C 49,51 H δ,31 N 12,83 S 14,69 gel·.: C 49,2 H 8,2 N 12,6 . S 14,6

Beispiel 5»2

2-Allyl-l. 2.5-t3aiad.iazolid.in-l. l-dioxid

2,9 g (13,-3 mMol) 2-Allyl-5-t-butyl«1.2,5-thiadiazolidin-1. l-dioxid werden a.n 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und' 24 Stdn. bei RT belassen. Dann wird eingeengt und am Hochvakuum im Kugelrohr destilliert. Man erhält 1,4 g (64 5$) gelbliches OeI vom Kp _ac8 135-140 °. IR(FiIm): 3261, 1643, 1301, 1152 cnT¹

MIR(CDCl₃): Allyl-m 6.2-5.5(3H), s(breit) 4.6(lH), d 3.60(2H)_s m zentriert bei 3.40(4H), s 1.38(-J-H) £ .

Das Produkt enthält noch ca. 11$ Ausgangsmaterial (t-Bu bei 1.38 ,Γ ), das jedoch nicht entfernt wurde, da es die nachfolgende Reaktion nicht stört.

Le A 17 637 - 40 -

8 0 9 8 2%/ 0 1 8 8

Beispiel 5.3

2-Allyl-5-chlorcarbonyl-l. 2 . 5-thiadiazolidin-l. 1-dioxid

1,3 g (8,2 mMol) 2-Allyl-l.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid werden in 50 ml abs. THF gelöst, bei 0° mit 0,9 g (9,0 mMol) Phosgen versetzt und wie in Beispiel 3.3 aufgearbeitet. Man erhält 1,7 g (94,5 ^c/°) Säurechlorid, das direkt für die weiteren Umsetzungen verwendet wurde.

IR(Paraffinöl): 1720, 1290, 1250, 1180, 1120, 1090, 980,

940, 790 cm"¹

Beispiel 5.4

Natrium-6- ζ_Ώ-α-£( 2-allyl-l. 2.5-thiadiazolidin-5-yl-l. 1-dio3cid)^-carbonylaming7'-phenylacetamidoj -penicillanat

2,30 g (5,68 mMol) Ampicillin-Trihydrat in 100 ml 80-p'roz. wäßrigem THF werden mit 0,85 g (3,78 mMol) 2-AlIyI-S-ChIOrcarbonyl-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid wie in 3eispiel umgesetzt* Man erhält 1,0 g (47,0 Ji) mit einem ß-Lactamgehalt von 88 fo.

IR(KBr): 1767, 1670, 1603, 1513, 1323, 1153 cm"¹

NMR(KBr) : m um 7.37(5H), allylisches m zwischen 6.2-5.2(3H), s 5.53(1H), pseudo-q 5.43(2H),-s 4.15(1H), t 3.75(2H), t und allyl, d (überlagert vom Lösungsmittelsignal) um 3.4(2H+2H), s 1.56(3H), s 1.49(3H) _cr .

Le A 17 637 - 41 -

80982^0 188

Beispiel 5.5

tff

Natrium-7- Cd-cc/J 2-allyl-l. 2.5-thiadiazolidin-5--yl-l. 1-dioxid)-carbonylamino/-phenylacetamido^ -ceph-3-em-3-acetoxymethyl~4-carboxylat

2,00 g (4,53 mMol) Cephaloglycin-Dihydrat in 100 ml 80-proz. wäßrigem THF werden mit 0,85 g (3,78 ΠιΜοί) 2-Allyl-5-chlorcarbonyl-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid wie in Beispiel 3.4 umgesetzt. Man erhält 1,00 g (43,1 $) vom Zers.-p. 150-6° und einem ß-Lactamgehalt von 85 $.

IR(KBr): 1763, 1677, 1609, 1510, 1333, 1233. 1155, 1032 cnf¹

NIyIR(CD₃OD): m um 7.35(5H), d 5.5O(lH), s 5.53(1H), m um 4.9(3H) teilweise vom ¥asserpeak überlagert, t 3.75(2H), m (d und t überlagert vom Lösungsmittelpeak) um 3.4(2H+2H), s 2.00(3H) £ .

Beispiel 6.1

2-t-Butyl-5-chlorcarbon3^Tl-l. 2.5-thiadiazolidin-l. 1-dioxid

2,5 g (14,0 mMol) 2-t-Buty1-1.2.5-thiadiazolidin-l.1-dioxid werden in 40 ml abs. THF gelöst und bei 0° mit 1,5 g (15,0 mMol) Phosgen versetzt und wie in Beispiel 3.3 weiterverarbeitet. Man erhält 2,0 g (58,0 <?<>) vom Schmp. 166-168°. IR(KBr): 1745, 1315, 1155 cm"¹

NMR(CD₃CN): t 3.9l(2H), t 3.45(2H), s 1.40(9H) C .

Le A 17 637 - 42 -

80 9 8 2"F/ 0188

Beispiel 6.2

Natrium-6- ζΏ-α-/~( 2-t-"butyl-l. 2.5-thiadiazolidin-5-yl-1 .l-dioxid)-carT3onylamino7-phenylacetamidoJ· -penicillanat

3,7 g (9,2 mMol) Ampicillin-Trihydrat und 2,0 g (8,3 mMol) 2—t-Butyl-5-chlorcarbonyl—I.2. 5-thiadiazoT3 dln-l.1-dioxid werden wie In Beispiel 3.4 umgesetzt. Man erhält 3,9 g (41,8 fo) vom Zers.-p. 186-193° "und einem ß-Lactaiagehalt von 95 fe.

IR(KBr): 3360, l?60, 1660, 1600, 1510, 1310 cm"¹

NMR(CD₃OD): mum 7.32(5H), s 5-50(1H), iffi 5.40(2H), s 4.12(1H), t 3.72(2H), t 3.47(2H), s 1.55(3E), s 1.48(3H), s 1.44(9H) € .

Beispiel 6.3

Natriuß-7- -{_D-a-Z(2-t-t)ut3/l-l. 2,5-thiadiazolldin-5-yl-1.1-dioxid) -carTjonylaiainoy-phenylacetamido^ -ceph-5-em- 3-acetoxymetliyl—4-car"boxylat

8,0 g (18,0 mI4ol) Cephaloglycin-Dihydrat in 150 ml 80-proz. viäßrigem THF werden mit 4,3 g (18,0 mMol) 2-t-Butyl-5-chlorcarfconyl~1.2.5-thiadiazolidin~l.l~dioxid wie in Beispiel umgesetzt. Man erhält 8,2 g (72,6$) vom Zers.-p. 160-7° mit einem ß-Lactaragehalt von 93 'fo.

IR(KBr): 3370, 1760, 1670, 1600, 1510, 1315, 1225 cm""¹

NMR(CD₃OD): m um 7.35 (5H), d 5.70(lH), s 5.50(lH),

AB 5.00 und 4.92 (2H), d 4.90(1H), t 3.78(3H), t 3.52(2H), AB 3.43 und 3.30(2H), s 2.04(3H), .s 1.45(9H) (Γ .

Le A- 17 637 - 43 -

.80 98 27/0188

Claims

Patentansprüche

1. ß-Lactamantibiotica der Formel I

/^sv * ^R A-N .N-CONH-CH-CO-NH-C

Λ^χ-Λ

CH Y

N.

in welcher

A für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder die R₁-X-GrUpPe steht, in welcher x'die -CO-Gruppe oder die -S0₂-Gruppe bedeutet und R₁ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, Furyl, Amino, Monoalkylamino, Dialkyl- - amino, Pyrrolidyl oder Piperidyl bedeutet und wobei R₁ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X* für die -CO-Gruppe steht;

R H, OCH₃

B für Phenyl, Methylphenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Furyl oder den Rest ^n steht; und

X für S, O, SO, SO₂ oder -CH_- steht; und

Y für die Gruppen

\ /CH₃

-CB.' CH₃ COOH

und

CH₂ C-CH₂-T steht,

COOH

Le A 17 637

- 44 -

80982^/0188

in welchen das Kohlenstoffatom, welches die Carboxylgruppe trägt, an das Stickstoffatom des ß-Lactamringes gebunden ist und

T Wasserstoff, Alkyl-CO-O-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azide, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welches substituiert sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. 6-{ D- <£ -f{2 -Me thy 1-1 .2.5-thiadiazolidin-5-yl-1.1-dioxid)-carbonylamino_7-phenylacetamido } -penicillansäure.

3. 7- CD-oC-/"(2-Methyl-1 . 2. 5-thiadiazolidin-5-yl-1 .1-dioxid)- carbonylaminoy-phenylacetamido} -ceph-S-em-S-acetoxymethyl-4-carbonsäure.

4. 6-{ D- /-/'(2-Äthyl-i. 2. 5-thiadiazolidin-5-yl-1 .1-dioxid) carbonylaminpZ-phenylacetamido5 -penicillansäure.

5. 7-£D-cT-^(2-Äthyl-1 . 2. 5-thiadiazolidin-5-yl-1 .1-dioxid) carbonylamino_/-phenylacetamido ^ -ceph-3-eIn-3-acetoxymethyl-4-carbonsäure.

6. 6-{ D-^f-/'(2-Allyl-1 .2. 5-thiadiazolidin-5-yl-1 .1-dioxid) carbonylamino_/-phenylacetamido3 -penicillansäure.

Le A 17 637 - 45 -

8 0 9 8 2"$/ 018 8

7.7- ίη-J -/1[2.-AlIyI-I ..2.5-thiadiazolidin~5-yl-1 .1-dioxid)-carbonylamino_/-phenylacetamido 3 -ceph-3-em-3-acetoxymethyl-4-carbonsäure.

8. 6- ί Ό-Χ -A2-t-butyl-1 .2.5-thiadia'zolidin-5-yl)~l ,1-dioxid)-carbonylaminqZ-phenylacetamido J -penlcillansäure.

9. 7- C D- J -/TC2-t-butyl-1 .2.5-thiadiazolidin-5-yl-1 .1-dioxid)-.carbonylaIIιinQ7-phenylacetamido-ceph-3-em-3-acetoxymethyl— 4-earbonsäure.

10. Die Natriumsalze der Verbindungen 2 bis 9.

11. Verfahren zur Herstellung von Lactamantibiotica der Formel I

■ ^; °2 ■

/⁸N- ■■■*■ ?

A-N,- ,N-CONH-CH-CO-NH-C

ι ι ' B

in welcher

A für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl oder die R^-X-Gruppe steht, in welcher X¹die -CO-Gruppe odor die -SC^-Gruppe bedeutet und R₁ Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Aryl, Thienyl, FuryI, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Pyrrolidyl oder Pipericyl bedeutet und wobei R₁ weiterhin Alkoxy bedeuten kann, falls X'für die -CO-Gruppe steht;

Le A 17 637 - 46 -

80 9 8 2"?/ D 1 8 8

R H, OCH,

B für Phenyl, Methy!phenyl, Chlorphenyl, Hydroxyphenyl, Furyl oder den Rest r^N steht; und

X für S, O, SO, SO₂ oder Y für die Gruppen

und

- steht; und

C-CH₉-T steht, ¹ ²

COOH

T Wasserstoff, Alkyl-CO-0-, Pyridinium, Aminopyridinium, Carbamoyloxy, Azide, Cyano, Hydroxy, die Gruppe -S-Phenyl, welches substituerj: sein kann, oder die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht;

und die bezüglich des Chiralitätszentrums C in den beiden möglichen R- und S-Konfigurationen und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können, und deren nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II

Le A 17 637

- 47 -

80 98 2Ϊ/0188

H₀N-CH-CO-NH-C

mit Verbindungen der Formel III

s²

A-N N-CO-W

in welcher

A die oben angegebene Bedeutung hat und

W für Halogen, Azid oder eine andere nukleofuge Abgangsgruppe steht,

in Gegenwart eines Lösungsmittels und gegebenenfalls eines Säurebindemittels bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa +50 C umsetzt und die erhaltenen ß-Lactam-Antibiotica gegebenenfalls in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.

12. - Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem ß-Lactam-Antibioticum gemäß den Ansprüchen 1 "bis 10.

Le A 17 637 - 48

8 0 9 8 27/ 018 8

13· Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man ß-Lactam-Antibiotica gemäß den Ansprüchen 1 bis 10 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.

14. Verfahren zur Verhütung oder Behandlung von bakteriellen Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß man im Bedarfsfalle ß-Lactam-Antibiotica gemäß den Ansprüchen 1 bis Menschen oder Tieren appliziert.

15·- Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis zur Beschleunigung des Wachstums und zur Förderung der Futterausnutzung bei Tieren.

16- Tierfutter und Prämix, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 10.

Le A 17 637 - 49 -

80982?/0 188