JP7446424B2 - スルホニル尿素環置換単環式β-ラクタム系抗生物質 - Google Patents
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Description
L1は、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(=O)CH2-、-C(=O)CH2CH2-、及び-CH2C(=O)CH2-から選択され、
L2は、単結合及び-CH2-から選択され、
R1は、H、CN、C1~3アルキルから選択され、前記C1~3アルキルは、任意選択的に1、2及び3個のRaによって置換され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、OH、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ(alkoxy)、-CH2-O-C(=O)-C1~3アルキル、-CH2-NH-C1~3アルキル、-CH2-NH-C(=NH)NH2、及び-CH2-NH-C(=O)-C1~3アルキルから選択され、前記C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2-O-C(=O)-C1~3アルキル、-CH2-NH-C1~3アルキル、-CH2-NH-C(=NH)NH2、及び-CH2-NH-C(=O)-C1~3アルキルは、任意選択的に1、2及び3個のRbによって置換され、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CF3、CHF2、及びCH2Fから選択され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CHF2、CH2F、及びNH2から選択される。
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は本発明で定義したとおりである。
本発明の別のいくつかの態様は上記の各変数を任意に組み合わせたものである。
本発明の化合物は、特にβ-ラクタマーゼを産生する各種の細菌に対して、高い抗菌活性を有し、水溶性に優れ、細菌感染症に関連する疾患を治療する薬物の製造に使用することができる。
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有することを意図している。特定の用語や語句は、特に定義されていない限り、不確実又は不明瞭であるとみなされるべきではなく、一般的な意味で理解されるべきである。本明細書では、商品名が記載された場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図している。
aq:水
HOBT:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HBTU:N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
EDCI:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド
eq:当量、等量
DCM:ジクロロメタン
PE:石油エーテル
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
MeOH:メタノール
CBz:アミン保護基であるベンジルオキシカルボニル
BOC:アミン保護基であるt-ブトキシカルボニル
HOAc:酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Boc2O:二炭酸ジ-t-ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
TBAF:テトラブチルアンモニウムフルオリド
iPrOH:2-プロパノール。
反応手順1
中間体の合成経路1
A-6(3.8g、10.40mmol、1当量)及びトリエチルアミン(2.10g、20.80mmol、2.89mL、2当量)をジクロロメタン(30mL)溶液に溶解し、ベンジルクロロスルホニルカルバメート(2.60g、10.40mmol、1当量)のジクロロメタン(30mL)溶液を0℃で滴下し、混合物を10~20℃で1時間撹拌した。反応混合物を水(40mL)で洗浄して5分間撹拌した。ジクロロメタン(30mL)で抽出した。併せた有機相を食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、有機相を真空濃縮させ、化合物B-2(6.0g)を得た。LCMS(ESI)m/z:579.2(M+1)。
ステップ2:化合物B-3の製造
化合物B-2(6g、10.37mmol、1当量)をMeCN(60mL)に溶解し、N2保護下、10~20℃で溶液に1,2-ジブロモエタン(3.90g、20.74mmol、1.56mL、2当量)及びK3PO4(4.40g、20.74mmol、2当量)を一括して加えた。混合物を60℃で14時間撹拌し、1,2-ジブロモメタン(1.95g、10.37mmol、782.32μL、1当量)を補充し、混合物を90℃で8時間撹拌した。混合物をろ過し、減圧濃縮させ、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=4:1~2:1、次に、ジクロロメタン/PE=50:1~20:1)により残留物を精製した。化合物B-3を得た。LCMS(ESI)m/z:477(M+23);399(M-56+1)。
ステップ3:化合物B-4の製造
化合物B-3(3.4g、5.62mmol、1当量)をH2O(45mL)及びMeCN(90mL)に溶解し、25℃、窒素ガス保護下、リン酸水素二カリウム(3.92g、22.49mmol、4当量)及び過硫酸カリウム(6.84g、25.30mmol、4.5当量)を一括して加えた。混合物を100℃で0.5時間撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液50mLを加えて、酢酸エチル(100mL溶液)で抽出した。併せた有機相を食塩水洗浄、無水Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル(V/V、以下同様)=4:1~1:3)により残留物を精製した、化合物B-4を得た。LCMS(ESI)m/z:399.1(M-56+1)。
ステップ4:化合物B-5の製造
化合物B-4(1.6g、3.52mmol、1当量)及びPd/C(320mg、10%純度)をEtOH(30mL)に溶解し、25℃、H2(15psi)下、2時間撹拌した。ろ過し、ろ液を真空濃縮させた。B-5を得て、次の反応に直接用いた。
ステップ5:化合物B-6の製造
化合物B-5をジクロロメタン(5mL)溶液に溶解し、窒素ガス保護下、0℃でTFA(8.47g、74.28mmol、5.50mL、21.63当量)を一括して加えた。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮させ、化合物B-6のトリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS(ESI)m/z:242.9(M+23)。
化合物A-6(500mg、1.37mmol、1当量)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、25~30℃、窒素ガス保護下、2-ブロモエタノール(341.97mg、2.74mmol、194.30μL、2当量)及びK3PO4(580.88mg、2.74mmol、2当量)を一括して加えた。混合物を90℃で12時間持続して撹拌し、混合物をろ過し、ろ液を食塩水(30mL)で洗浄し、混合物をEtOAc(80mL)で抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。カラムクロマトグラフィー(SiO2、石油エーテル/酢酸エチル=3:1~0:1)により残留物を精製した。化合物C-2を得た。LCMS(ESI)m/z:410.2(M+1)。
ステップ2:化合物C-1の製造
化合物A-6(410.0mg、1.12mmol、1当量)を1,2-ジクロロエタン(20mL)及びMeOH(2mL)に溶解し、窒素ガス保護下、30℃で2-[t-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトアルデヒド(293.36mg、1.68mmol、320.62μL、1.5当量)を加え、AcOH(67.38mg、1.12mmol、64.17μL、1当量)で混合物をpH=5に調整し、30分間撹拌し、次に、0~10℃に冷却してNaBH(OAc)3(832.28mg、3.93mmol、3.5当量)を加え、さらに混合物を18時間撹拌した。溶液に飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加え、DCM(10mL)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10:1~0:1)により濃縮液を精製し、化合物C-1を得た。LCMS(ESI)m/z:524.5(M+1)。
ステップ3:化合物C-2の製造
0℃で、窒素ガス保護下、化合物C-1(740mg、1.41mmol、1当量)のTHF(10mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(1M、2.83mL、2当量)を加え、次に、1時間撹拌した。混合物に飽和食塩水20mLを加え、有機相を分離し、EA(20mL、3)で抽出し、収集した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1~0:1)により濃縮液を精製し、化合物C-2を得た。LCMS(ESI)m/z:410.3(M+1)。
ステップ4:化合物B-3の製造
化合物C-2(380mg、928.02μmol、1当量)のTHF溶液(10ml)にN-(トリエチルアミノスルホニル)ベンジルカルバメート(Chem.Eur.J.2004,10,5581-5606合成参照))(2575.3mg、2.78mmol、3当量)を25℃で加え、次に、窒素ガス下、75℃で4時間撹拌した。混合物に水10mLを加え、EA(20mL混合)で抽出し、有機相を食塩水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1~0:1)により濃縮液を精製し、化合物B-3を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.35-7.28(m,3H),7.27-7.20(m,2H),7.17(s,5H),6.38-6.33(m,1H),5.23(s,1H),5.14-5.00(m,2H),3.71(d,J=4.3Hz,5H),3.38-3.29(m,2H),3.18-2.99(m,2H),1.48(s,20H),1.37-1.29(m,9H),1.28-1.05(m,4H),0.96-0.69(m,2H);LCMS(ESI)m/z:605.4(M+1)。
窒素ガス保護下、0~10℃で、ジフェニルケトンヒドラゾン(10g、50.96mmol、1当量)とジクロロメタン(100mL)の混合物にMgSO4(4.60g、38.22mmol、0.75当量)及び二酸化マンガン(15.50g、178.35mmol、3.5当量)を一括して加えた。反応混合物を0~30℃で1時間撹拌した。混合物をろ過し、0~10℃、窒素ガス保護下、ろ液をD-1(4.94g、48.42mmol、0.95当量)のMeOH(30mL)混合物に加えた。混合物を0~30℃で2時間撹拌した。混合物を真空濃縮させた。PE(150mL)から再結晶させ、化合物D-2を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20-7.30(m,10H),6.85(s,1H),1.27-1.36(m,2H),1.09-1.22(m,2H)。
ステップ2:化合物D-3の製造
O-ジフェニルホスフィニルヒドロキシルアミン(521.50mg、2.24mmol、1.2当量)及び化合物D-2(0.5g、1.86mmol、1当量)のTHF(10mL)混合物に、0~10℃、窒素ガス保護下、t-BuONa(214.91mg、2.24mmol、1.2当量)を加えた。反応混合物を0~10℃で120分間撹拌した。反応液を5%食塩水(30mL)で洗浄し、15分間撹拌した。不溶分をろ別し、ろ過ケーキを酢酸エチル(10mL)で洗浄し、ろ液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。併せた有機相を飽和食塩水(20mL併せた)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。化合物D-3のEtOAc/THF(60mL)溶液を得て、次の反応に直接用いた。
ステップ3:化合物D-4の製造
化合物D-3のEtOAc/THF溶液(理論収量528mg、1.86mmol、1当量、60mL)に、窒素ガス保護下、15~25℃で2-オキサ-2-[2-(トリフェニルアミノ)チアゾール-4-イル]酢酸(617.94mg、1.49mmol、0.8当量)を一括して加えた。混合物を15~25℃で撹拌しながら8時間反応させた。反応混合物を45℃で減圧濃縮させ、化合物D-4を得た。LCMS(ESI)m/z:680.2(M+1)。
化合物1の合成
15℃で、化合物B-6のトリフルオロ酢酸塩(1.1g、3.29mmol、1当量)、化合物D-4(2.01g、2.96mmol、0.9当量)及びDMF(20mL)の混合溶液に、HATU(1.63g、4.28mmol、1.3当量)及びTEA(998.97mg、9.87mmol、1.37mL、3当量)を加え、次に、反応混合物を15℃、窒素ガス保護下、8時間撹拌した。反応液に水(50mL)を加え、水相を酢酸エチル(100mL酢酸)で抽出した。併せた有機相をNaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=4:1~1:3)により粗製品を精製し、化合物1-2を得た。LCMS(ESI)m/z:882.2(M+1)。
ステップ2:化合物1-3の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物1-2(1.3g、1.47mmol、1当量)とDMF(15mL)の混合溶液に、DMF・SO3錯体(1.35g、8.84mmol、6当量)を一括して加えた。溶液を15℃で1時間撹拌した。溶液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(50mL)で抽出した。併せた有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、化合物1-3を得た。LCMS(ESI)m/z:962.7(M+1)。
ステップ3:化合物1の製造
化合物1-3(400.00mg、415.77μmol、1当量)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、窒素ガス保護下、0℃で、該反応混合物にアニソール(89.92mg、831.53μmol、90.37μL、2当量)及びTFA(3.08g、27.01mmol、2.00mL、64.97eq)を加えた。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。化合物にメチルt-ブチルエーテル(100mL)を加えて固体を析出させ、ろ過し、ろ過ケーキを収集した。逆相HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 200×40mm×10μm;移動相:[移動相A:水(0.1%TFA);移動相B:アセトニトリル];移動相Bの百分率:1%~27%、10min)によりろ過ケーキを精製し、粗製品として化合物1を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ=6.96(s,1H),5.39-5.10(m,1H),4.28-4.05(m,2H),3.56-3.42(m,1H),3.36-3.29(m,2H),3.27-3.03(m,3H),1.40(br d,J=3.9Hz,4H);LCMS(ESI)m/z:553.9(M+1);473.9(M-80+1)。
化合物2の合成
化合物3の合成
化合物A-6(5.7g、15.60mmol、1当量)、t-ブチル-ジメチル-[[((2R)-エチレンオキシド-2-イル]メトキシ]シラン(3.23g、17.16mmol、1.1当量)及びジイソプロピルエチルアミン(2.32g、17.94mmol、3.12mL、1.15当量)を15℃、窒素ガス保護下、エタノール(60mL)に溶解し、次に、混合物を90℃で18時間撹拌した。溶液を真空濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル/酢酸エチル=4/1~0/1)に通した。化合物3-2を得た。
ステップ2:化合物3-3の製造
化合物3-2(4.02g、7.26mmol、1当量)、トリエチルアミン(1.47g、14.52mmol、2.02mL、2当量)をジクロロメタン(40ml)に溶解し、0℃に降温して、窒素ガス保護下、ベンジルクロロスルホニルカルバメート(1.81g、7.26mmol、1当量)のジクロロメタン(20ml)溶液を滴下し、次に、混合物を0~15℃で2時間撹拌した。溶液に水(50mL)を加えてクエンチングし、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。併せた有機相を食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、粗品3-3を得た。
ステップ3:化合物3-4の製造
化合物3-3(6.30g、8.21mmol、1eq)、トリエチルアミン(1.25g、12.32mmol、1.71mL、1.5当量)をジクロロメタン(70ml)に溶解し、0℃に降温して、窒素ガス保護下、メタンスルホニルクロリド(1.13g、9.86mmol、762.92μL、1.2当量)を滴下し、溶液を0℃で2時間撹拌した。溶液を水(100mL)でクエンチングし、ジクロロメタン(100mL×3)で抽出した。併せた有機相を食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、粗品3-4を得た。
ステップ4:化合物3-5の製造
化合物3-4(13.40g、15.86mmol、1当量)、リン酸カリウム(4.38g、20.61mmol、1.3当量)を15℃でアセトニトリル(150mL)に混合し、次に、反応液を80℃で2時間撹拌した。ろ液を真空濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル/酢酸エチル=5/1~3/1)に通して、化合物3-5を得た。
ステップ5:化合物3-6の製造
25℃、窒素ガス保護下、化合物3-5(5.00g、6.68mmol、1当量)、リン酸二水素カリウム(4.65g、26.70mmol、4当量)、過硫酸カリウム(8.12g、30.04mmol、6.02mL、4.5当量)を混合して、アセトニトリル(240mL)及び水(120mL)に溶解し、次に、溶液を100℃に加熱して40分間撹拌した。溶液を冷却し、ろ過し、ろ液を真空濃縮させ、次に、水(50mL)を加えて、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、併せた有機相を食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル/酢酸エチル=4/1~2/1)に通した。化合物3-6を得た。
ステップ6:化合物3-7の製造
化合物3-6(2.30g、3.84mmol、1当量)をジクロロメタン(30mL)に溶解し、25℃、窒素ガス保護下、反応液にトリエチルアミン三フッ化水素塩(3.72g、23.05mmol、3.76mL、6当量)を加え、次に、溶液を25℃で15時間撹拌した。溶液に水(30mL)を加えて希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出し、併せた有機相を食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル/酢酸エチル=3/1~0/1)に通した。化合物3-7を得た。
ステップ7:化合物3-8の製造
窒素ガス保護下、0℃で、化合物3-7(700mg、1.44mmol、1当量)、トリエチルアミン(190.05mg、1.88mmol、261.42μL、1.3当量)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、塩化アセチル(136.09mg、1.73mmol、123.72μL、1.2当量)を滴下し、溶液を25℃にゆっくりと昇温して、4時間撹拌した。溶液に水(10mL)を加えてクエンチングし、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。併せた有機相を食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー精製(石油エーテル/酢酸エチル=3/1~0/1)に通した。化合物3-8を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.46-7.34(m,5H),6.53-6.46(m,1H),5.40-5.31(m,2H),5.06-5.05(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.41-4.34(m,1H),4.28-4.21(m,1H),4.12-4.06(m,1H),4.18-4.06(m,3H), 3.64-3.55(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.39-3.33(m,1H),3.26-3.18(m,1H),2.12-2.09(m,3H),1.50-1.42(m,9H)。
ステップ8:化合物3-9の製造
20℃、窒素ガス保護下、化合物3-8(430mg、816.62μmol、1当量)のエタノール(10mL)溶液にパラジウム炭素(130mg、189.56μmol、純度10%)を加え、窒素ガス置換を行い、次に、該溶液を20℃、水素圧(15Psi)で2時間撹拌した。溶液をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を真空濃縮させた。精製せずに化合物3-9を得た。
ステップ9:化合物3-10の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物3-9(280mg、713.51μmol、1当量)をジクロロメタン(1mL)に溶解し、溶液にTFA(1.54g、13.51mmol、1mL、18.93当量)を添加した。反応液を25℃に昇温して、2時間反応させた。該反応溶液を真空濃縮させた。3-10のトリフルオロ酢酸塩粗品を得た。
ステップ10:化合物3-11の製造
25℃、窒素ガス保護下、化合物3-10のトリフルオロ酢酸塩(290mg、713.70μmol、1当量)をDMF(10mL)に溶解し、該反応溶液に化合物D-4(485.16mg、713.70μmol、1当量)、HATU(352.78mg、927.81μmol、1.3当量)及びトリエチルアミン(216.66mg、2.14mmol、298.02μL、3当量)を添加した。溶液を4時間撹拌した後、溶液に水10mLを加え、水相を酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。粗製品をシリカゲルクロマトグラフィー精製(PE/EA=3/1~1/3)に通し、化合物3-11を得た。LCMS:954.3(M+1)。
ステップ11:化合物3-12の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物3-11(100mg、104.81μmol、1当量)をDMF(3mL)に溶解し、該反応液にN,N-ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(96.32mg、628.88μmol、6当量)を加えた。25℃で2時間反応させた。反応溶液に水(5mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、併せた有機相を食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、粗品3-12を得た。LCMS:1034.3(M+1)。
ステップ12:化合物3の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物3-12(60mg、58.02μmol、1当量)をジクロロメタン(0.8mL)に溶解し、アニソール(62.74mg、580.19μmol、63.06μL、10当量)及びTFA(1.23g、10.80mmol、0.8mL、186.23当量)を加え、次に、反応液を25℃、窒素ガス保護下、1時間撹拌した。溶液をn-ヘプタン(5mL×2)で洗浄し、上澄みを捨てて、次に、冷却したMTBE(20mL)をスラリー化し、ろ過し、ろ過ケーキをMTBE(5mL)で洗浄し、ろ過ケーキを逆相HPLC(カラム:Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm;移動相:[移動相A:水(0.1%TFA);移動相B:アセトニトリル];移動相Bの百分率:10%~30%、10min)により精製し、化合物3を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=6.81(s,1H),5.25(d,J=5.5Hz,1H),4.18-4.10(m,1H),3.96-3.88(m,2H),3.76-3.66(m,1H),3.63-3.46(m,2H),3.05(br dd,J=8.3,13.6Hz,1H),2.95-2.69(m,2H),2.01-1.96(m,3H),1.42-1.28(m,4H);LCMS(ESI)m/z:626(M+1);546(M-80+1)。
化合物4の合成
化合物A-6(5g、13.68mmol、1当量)、(S)-2-(エチレンオキシド-2-イルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.95g、9.58mmol、0.7当量)、過塩素酸リチウム(4.37g、41.05mmol、1.80mL、3当量)及びアセトニトリル(30mL)を混合し、反応液を60℃で3.5時間撹拌した。溶液を水100mlでクエンチングし、次に、酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、併せた有機層を水(100mL×2)及び食塩水(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー法(PE/EA/DCM=5/1/1~DCM/MeOH=10/1)により精製した。残留物をDCM:EA=1:1(80mL)にて16時間スラリー化し、白色固体を形成し、ろ過して固体を収集し、EA(10mL×2)で洗浄した。ろ過ケーキを収集して化合物4-2を得た。LCMS(ESI)m/z:569.3(M+1)。
ステップ2:化合物4-3の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物4-2(2.8g、4.92mmol、1当量)及びトリエチルアミン(996.56mg、9.85mmol、1.37mL、2当量)のDCM(20mL)溶液に、ベンジルクロロスルホニルカルバメート(1.84g、7.39mmol、1.5当量)のDCM(5mL)溶液を滴下して、1時間撹拌した。水50mLで反応をクエンチングし、次に、DCM(50mL×2)で抽出し、有機層を水(100mL×2)及び食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、粗品4-3を得た。LCMS(ESI)m/z:726.2(M-55)。
ステップ3:化合物4-4の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物4-3(4.78g、6.11mmol、1当量)及びトリエチルアミン(804.26mg、7.95mmol、1.11mL、1.3当量)のDCM(40mL)溶液にメタンスルホニルクロリド(700.35mg、6.11mmol、473.21μL、1当量)を滴下し、滴下終了後、反応液を1時間撹拌した。水(50mL)で反応をクエンチングし、次に、DCM(50mL×2)で抽出し、有機層を水(100mL×2)及び食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、化合物4-4を得た。LCMS(ESI)m/z:804.2(M-55)。
ステップ4:化合物4-5の製造
化合物4-4(5.32g、6.19mmol、1当量)、リン酸カリウム(1.71g、8.04mmol、1.3当量)及びアセトニトリル(80mL)を混合し、混合物を、窒素ガス保護下、60℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮させ、化合物4-5を得た。LCMS(ESI)m/z:708.2(M-55)。
ステップ5:化合物4-6の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物4-5(2.94g、3.85mmol、1当量)をアセトニトリル(100mL)及び水(30mL)に溶解し、該反応溶液に硝酸セリウムアンモニウム(4.22g、7.70mmol、3.84mL、2当量)の水(20mL)溶液を1滴ずつ滴下し、次に、0~25℃で5時間撹拌した。反応溶液に水100mLを加え、次に、EA(100mL×2)で抽出し、有機層を水(100mL×2)及び食塩水(100mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を真空濃縮させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1~1/1、20%DCM)により精製し、化合物4-6を得た。LCMS(ESI)m/z:558.2(M-55)。
ステップ6:化合物4-7の製造
化合物4-6(1.42g、2.31mmol、1当量)及びPd/C(150mg、10%純度)をエタノール(40mL)と混合し、20~30℃、水素ガス(15psi)下、15時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮させ、化合物4-7を得た。
ステップ7:化合物4-8の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物4-7(1.2g、2.50mmol、1当量)のDCM(16mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(12.32g、108.05mmol、8mL、43.17当量)を加え、0℃で1時間撹拌した。該溶液を真空濃縮させ、4-8のトリフルオロ酢酸塩粗品を得た。
ステップ8:化合物4-9の製造
化合物4-8のトリフルオロ酢酸塩(1.3g、2.63mmol、1当量)、化合物D-4(1.79g、2.63mmol、1当量)及びDMF(15mL)の混合溶液に、HATU(1.30g、3.42mmol、1.3当量)及びジイソプロピルエチルアミン(1.02g、7.89mmol、1.37mL、3当量)を加え、次に、20~30℃で1時間撹拌した。溶液を水100mLに注入し、DCM(100mL×2)で抽出し、有機層を水(100mL)及び食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法(DCM/EA=1/0~1/2)により精製し、化合物4-9を得た。LCMS(ESI)m/z:1041.4(M+1)。
ステップ9:化合物4-10の製造
化合物4-9(1.22g、1.04mmol、1当量)、ヒドラジン水和物(265.13mg、5.19mmol、257.40μL、98%純度、5当量)をエタノール(30mL)と混合し、混合溶液を30℃で4時間撹拌した。溶液を水250mLに注入し、DCM(150mL×3)で抽出し、有機層を食塩水(200mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。濃縮液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー法(DCM/MeOH=50/1~20/1)により精製し、4-10を得た。LCMS(ESI)m/z:911.4(M+1)。
ステップ10:化合物4-11の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物4-10(145mg、159.16μmol、1当量)及びトリエチルアミン(40.26mg、397.89μmol、55.38μL、2.5当量)とDCM(5mL)の混合溶液に、Boc2O(45.16mg、206.90μmol、47.53μL、1.3当量)のDCM(0.5mL)溶液を加えて、1時間撹拌した。Boc2O10mgを加えて25~30℃で1時間撹拌した。溶液をDCM(10mL)で希釈し、次に、食塩水(10mL×2)で洗浄し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー法精製(PE/EA=2/1~0/1)に通し、化合物4-11を得た。LCMS(ESI)m/z:1011.5(M+1)。
ステップ11:化合物4-12の製造
25℃で、化合物4-11(130mg、128.56μmol、1当量)のDMF(2mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(59.07mg、385.69μmol、3当量)を加えた。反応液を25℃で1時間反応させた。溶液に水10mLを加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機相を食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。化合物4-12を得た。LCMS(ESI)m/z:1091.4(M+H)。
ステップ12:化合物4の製造
0℃で、化合物4-12(150mg、137.46μmol、1当量)、アニソール(29.73mg、274.92μmol、29.88μL、2当量)のDCM(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、98.26当量)を加えた。次に、混合物を25℃で1時間撹拌した。0℃に降温して、混合物にn-ヘプタン(6mL×3)を添加し、上澄みを捨てて、次に、冷却したMTBE(4mL)をスラリー化し、次に、N2保護下、溶液をろ過した。逆相HPLC(カラム:Waters Atlantis T3 150mm×30mm×5μm;移動相:[移動相A:水(0.1%TFA);移動相B:アセトニトリル];移動相Bの百分率:5%~35%、10min)により粗製品を精製し、化合物4のトリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ=6.86(s,1H),5.27-5.19(m,1H),4.23-4.16(m,1H),3.73-3.59(m,2H),3.40-3.33(m,1H),3.20-3.06(m,2H),3.03-2.82(m,3H),1.36(br s,4H);LCMS(ESI)m/z:583.0(M+1)。
化合物5の合成
化合物4-10(87mg、95.49μmol、1当量)、(E)-t-ブチル(((t-ブトキシカルボニル)アミノ)(1H-ピラゾール-1-イル)メチレン)カーバメート(35.56mg、114.59μmol、1.2当量)を20~25℃でアセトニトリル(5mL)と混合し、該混合物にトリエチルアミン(24.16mg、238.73μmol、33.23μL、2.5当量)を滴下し、次に、硫酸マグネシウム(53.22mg、442.14μmol、4.63当量)を加えて、20~25℃で20時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~DCM/MeOH=10/1)により残留物を精製し、粗製品化合物5-2を得た。LCMS(ESI)m/z:1153.5(M+1)。
ステップ2:化合物5-3の製造
25℃、窒素ガス保護下、化合物5-2(85mg、73.70μmol、1当量)をDMF(2mL)に溶解し、該溶液にN,N-ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(33.86mg、221.10μmol、3当量)を加え、次に、25℃で1時間撹拌した。反応溶液に水10mLを加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。併せた有機相を食塩水(50mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、粗品5-3を得た。LCMS(ESI)m/z:1234.7(M+1)。
ステップ3:化合物5の製造
0℃で、化合物5-3(93mg、75.40μmol、1当量)、アニソール(16.31mg、150.80μmol、16.39μL、2当量)のDCM(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.54g、13.51mmol、1mL、179.12当量)を加えた。次に、混合物を25℃で1時間撹拌した。0℃に降温して、混合物にn-ヘプタン(6mL×3)を添加し、上澄みを捨てて、0℃で冷却したMTBE(4mL)でスラリー化し、次に、窒素ガス保護下、ろ過した。逆相HPLC(カラム:Shim-pack C18 150×25mm×10μm;移動相:[移動相A:水(0.1%TFA);移動相B:アセトニトリル];移動相Bの百分率:12%~30%、10min)により粗製品を精製し、化合物5を得た。LCMS(ESI)m/z:625.0(M+1)。
化合物6の合成
0℃、窒素ガス保護下、化合物4-10(160mg、175.62μmol、1当量)、トリエチルアミン(44.43mg、439.05μmol、61.11μL、2.5当量)及びDCM(5mL)の混合溶液に、無水酢酸(17.93mg、175.62μmol、16.45μL、1当量)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を滴下し、この温度で1時間撹拌した。溶液を食塩水(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィー(PE/EA=2/1~0/1~DCM/MeOH=10/1)により精製し、粗製品6-2を得た。LCMS(ESI)m/z:953.5(M+1)。
ステップ2:化合物6-3の製造
25℃、窒素ガス保護下、化合物6-2(210mg、220.34μmol、1当量)をDMF(5mL)に溶解し、該溶液にN,N-ジメチルホルムアミド三酸化硫黄錯体(101.24mg、661.01μmol、3当量)を加えた。この温度で1時間撹拌した。溶液に水(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。併せた有機相を食塩水(20mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮させ、化合物6-3を得た。LCMS:1033.6(M+1)。
ステップ3:化合物6の製造
0℃、窒素ガス保護下、化合物6-3(190mg、183.90μmol、1当量)のDCM(0.8mL)溶液を撹拌しながら、アニソール(99.43mg、919.51μmol、99.93μL、5当量)及びトリフルオロ酢酸(20.97mg、183.90μmol、13.62μL、1当量)を加え、次に、この反応液を25℃で1時間撹拌した。0℃に降温して、混合物にn-ヘプタン(5mL×2)を添加し、上澄みを捨てて、0℃で冷却したMTBE(10mL)を用いてスラリー化し、ろ過し、MTBEでろ過ケーキを洗浄した。逆相HPLC(カラム:Waters Atlantis T3 150×30mm×5μm;移動相:[移動相A:水(0.1%TFA);移動相B:アセトニトリル];移動相Bの百分率:5%~35%、10min)により粗製品を精製し、化合物6を得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ=6.89(s,1H),5.24(d,J=5.6Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),3.60(quin,J=6.8Hz,1H),3.53-3.36(m,2H),3.15-2.99(m,3H),2.91(dd,J=7.0,9.5Hz,1H),1.87-1.73(m,3H),1.38(br s,4H);LCMS:625(M+1);545(M-80+1)。
クレブシエラ・ニューモニエATCC BAA-205(TEM-1/SHV-1/SHV-12)、ATCC BAA-1705(KPC-2)、ATCC BAA-2470(NDM-1)3株、エンテロバクター・クロアカATCC BAA-1143(AmpC)、大腸菌ATCC BAA-2523(OXA-48)、ATCC 25922 2株について、臨床検査標準協会(Institute of clinical and laboratory standard、CLSI)の要件に従って、微量液体希釈法により、各化合物の最小静菌濃度(Minimum Inhibitory Concentration、MIC)を測定した。丸底96ウェルプレート(Catalog#3788、Corning)に2倍連続希釈化合物(最終濃度範囲0.125μg/mL-128μg/mL)を加え、一晩放置して、ミューラー・ヒントン寒天培地Mueller Hinton II Agar(MHA、Cat.No.211438、BD BBL TM)プレートから新鮮な細菌単一クローンを選択して、滅菌生理食塩水に懸濁させ、濃度を1×108CFU/mLに調整し、次に、カチオンで調整されたミューラー・ヒントン培地Cation-Adjusted Mueller Hinton II Broth(MHB、Catalog#212332、BD BBLTM)を用いて5×105CFU/mLに希釈し、薬物を容れた丸底96ウェルプレートに100μLを加えた。プレートを逆様にして37℃で20~24h培養した後、MIC値を読み取り、細菌成長を阻害する最低薬物濃度をMICとした。結果を表1に示す。コロニー形成ユニット(CFU、Colony-Forming Units)とは、単位体積あたりの細菌コロニー総数である。
寒天二倍希釈法によって、化合物とβ-ラクタマーゼ(MBLs)阻害剤との併用による、カルバペネム系薬剤耐性を有する臨床分離した腸内細菌科細菌に対する最小静菌濃度(MIC)を測定し、MBLs産菌株に対する被検化合物の活性を確認した。抗生物質及び酵素阻害剤をそれぞれ秤量して、滅菌超純水又はジメチルスルホキシドで溶解して母液を調製し、MHA培地を調製し、pH値を7.2~7.4に調整し、121℃で15min滅菌し、55℃の水浴鍋に入れて保温し、二倍希釈法によって母液を被検濃度に希釈し、直接菌懸濁液法によって接種液を製造し、製造した菌液を1mL吸い取って接種チューブに入れ、位置決め針及び接種針をセットした。細菌多点接種装置を起動させて接種した。菌液が寒天で吸収されると、平皿を逆様にして37℃のインキュベータに入れて16~20h培養し、結果を観察した。3回のテストの平均値を取る。化合物単独及び併用の場合のテスト結果を以下の表2、表3に示されたようである。
結論:本発明の化合物単独及びβ-ラクタマーゼ(MBLs)阻害剤と併用する場合の抗菌活性はLYS-228及び市販薬物であるメロペネム、アズトレオナムよりも明らかに優れる。
CD-1メスマウス9匹を、1ケージあたり3匹で、3つのケージに入れて、免疫阻害剤であるシクロホスファミド(150mg/kg)を腹腔内注射した。
24時間後、3ケージにあるマウスに免疫阻害剤であるシクロホスファミド(100mg/kg)、MHAプレート蘇生菌株E.coli ATCC-25922を再度腹腔内注射した。蘇生させたコロニーを選択して生理食塩水に溶解し、濃度1.36E+07CFU/mLのE.coli ATCC-25922菌液を製造し、マウス大腿筋肉に感染させた。実験マウスの大腿筋肉への菌液注射量を100μL/匹、即ち、接種量を1.36E+06CFU/匹とした。2h感染後、対照群マウスから大腿筋肉組織を取って生理食塩水10mLに入れ、大腿筋肉組織をホモジネートし、連続希釈してスポッティング(spotting)を行った。
マウスへの投与は具体的には以下のとおりである。
(1)2h感染後:第1ケージにあるマウスを2h感染させるところを終点とし、大腿筋肉組織を生理食塩水10mLに入れて、大腿筋肉組織をホモジネートし、連続希釈してスポッティングし、マウス1匹あたり2回繰り返し、マウスの大腿筋肉組織の菌担持量をカウントした。第3ケージにあるマウスのそれぞれに100mg/kgの化合物1を皮下注射した。
(2)4、6、8h感染後:第3ケージにあるマウスのそれぞれに100mg/kg化合物1を皮下注射した。第2~3ケージにあるマウスを10h感染させるところを終点とし、大腿筋肉組織を生理食塩水10mLに入れて、大腿筋肉組織をホモジネートし、連続希釈してスポッティングし、マウス1匹あたり2回繰り返した。マウス大腿筋肉組織の菌担持量をカウントし、実験結果をまとめて、表4に示す。
CD-1メスマウス15匹を、1ケージあたり3匹で、5ケージに入れ、感染当日を0日目とした。
Day-4に免疫阻害剤であるシクロホスファミド150mg/kgを腹腔内注射し、1日目に免疫阻害剤であるシクロホスファミド100mg/kgを再度腹腔内注射して、免疫不全マウスを作成した。
1日目にMHAプレートで菌株Klebsiella pneumoniae ATCC-BAA 2470蘇生をさせた。蘇生させたコロニーを選択して、無菌生理食塩水に溶解し、濃度9.5E+07CFU/mLの菌液を製造して、マウスの大腿筋肉を感染させた。感染開始時間を0hとし、1匹あたり、0hに大腿筋肉に菌液100μLを注射し、即ち、接種量を9.5E+06CFU/mouseとした。2h感染後、実験スキームに従って投与した。具体的な実験スキームは以下のとおりである(表5参照)。
(1)2h感染後:第1ケージにあるマウスを殺し、大腿筋肉組織を無菌生理食塩水10mLに入れて、ホモジナイザーにより組織をホモジネートし、ホモジネート液を連続希釈してスポッティングし、マウス1匹あたり、2回繰り返した。
(2)2h感染後:第2~3ケージについて、マウス体重10mL/kgの体積でそれぞれ治療を施した。第2ケージにあるマウスについて、2hごとに溶媒を皮下投与し、24hを終点とした。第3ケージにあるマウスについて、2hごとに200mg/kgの化合物4を腹腔内注射し、24hを終点とした。終点になると、大腿筋肉組織を摘出し、無菌生理食塩水10mLに入れて、ホモジナイザーにより組織をホモジネートし、ホモジネート液を連続希釈してスポッティングし、マウス1匹あたり、2回繰り返した。マウスの大腿筋肉組織の菌担持量をカウントし、実験結果を表6に示す。
Claims (11)
- 式(I)で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩であって、
L1は、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(=O)CH2-、-C(=O)CH2CH2-、及び-CH2C(=O)CH2-から選択され、
L2は、単結合及び-CH2-から選択され、
R1は、H、CN、C1~3アルキルから選択され、前記C1~3アルキルは任意選択的に1、2及び3個のRaによって置換され、
R2及びR3は、それぞれ独立して、H、OH、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ(alkoxy)、-CH2-O-C(=O)-C1~3アルキル、-CH2-NH-C1~3アルキル、-CH2-NH-C(=NH)NH2、及び-CH2-NH-C(=O)-C1~3アルキルから選択され、前記C1~6アルキル、C1~6アルコキシ、-CH2-O-C(=O)-C1~3アルキル、-CH2-NH-C1~3アルキル、-CH2-NH-C(=NH)NH2、及び-CH2-NH-C(=O)-C1~3アルキルは、任意選択的に1、2及び3個のRbによって置換され、
R4、R5、R6及びR7は、それぞれ独立して、H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2CH3、CF3、CHF2、及びCH2Fから選択され、
Ra及びRbは、それぞれ独立して、F、Cl、Br、I、OH、CN、COOH、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、CHF2、CH2F、及びNH2から選択される、前記式(I)で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。 - R1は、H、CN、及びCH3から選択される、請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 細菌感染症に関連する疾患を治療する薬物の製造における請求項1~10のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
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