JP2013544276A - モノバクタム - Google Patents
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Abstract
Description
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、またはフェニル(C1〜C6)アルキルであり、フェニル(C1〜C6)アルキルのフェニルおよび(C1〜C6)アルキル部分は、置換されていてもよく、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルまたは置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環を形成しており、
Eは、C(H)、C(F)、C(Cl)、またはNであり、
Xは、−O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−NH−SO2−、−NH−C(=N−CN)−、−NH−T−、またはトリアゾールであり、
Lは、存在しないか、−(CH2)p−、−(CH2)p−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−O−(CH2)q−、−(CH2)p−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−SO2−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q、−(CH2)p−T−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q−NH−C(=O)−、−NH−(CH2)p−T−、−O−(CH2)p−T−、−(CH2)p−Y−C(=O)−(CH2)q−、または−(CH2)p−Y−(CH2)q−であり、
Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
Yは、置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、
Aは、
R3は、水素、(C1〜C3)アルキル、またはOHであり、
但し、式(I)は、2−(((1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2S,3R)−2−((3−((1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル)ウレイド)メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパン酸を包含しない]。
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、またはフェニル(C1〜C6)アルキルであり、フェニル(C1〜C6)アルキルのフェニルおよび(C1〜C6)アルキル部分は、置換されていてもよく、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルまたは置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環を形成しており、
Eは、C(H)、C(F)、C(Cl)、またはNであり、
Xは、−O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−NH−SO2−、−NH−C(=N−CN)−、−NH−T−、またはトリアゾールであり、
Lは、存在しないか、−(CH2)p−、−(CH2)p−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−O−(CH2)q−、−(CH2)p−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−SO2−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q、−(CH2)p−T−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q−NH−C(=O)−、−NH−(CH2)p−T−、−O−(CH2)p−T−、−(CH2)p−Y−C(=O)−(CH2)q−、または−(CH2)p−Y−(CH2)q−であり、
Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
Yは、置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、
Aは、
以下の用語は、特許請求の範囲を含めた本出願全体を通して使用するとき、別段詳細に指摘しない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数を示すだけでなく、交換可能なものとして扱うべきである。
式(I)および式(IA)の化合物は、当業界で似たようなものが知られている様々な方法によって調製することができる。以下で示す合成スキームによって、こうした化合物の調製方法を説明する。その変更形態を含めた他の方法は、当業者にはいとも明白となろう。
本化合物は、感染性障害、特に、感受性保持および多剤耐性(MDR)グラム陰性細菌によって引き起こされる感染性障害の治療および予防に使用することができる。そのようなグラム陰性細菌の例として、アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター属の種(Acinetobacter spp.)、アクロモバクター属の種(Achromobacter spp.)、エロモナス属の種(Aeromonas spp.)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、ボルデテラ属の種(Bordetella spp.)、ボレリア属の種(Borrelia spp.)、ブルセラ属の種(Brucella spp.)、カンピロバクター属の種(Campylobacter spp.)、シトロバクター・ダイバーサス(コセリ)(Citrobacter diversus(koseri))、シトロバクター・フロインデイ(Citrobacter freundii)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、大腸菌(Escherichia coli)、野兎病菌(Francisella tularensis)、フソバクテリウム属の種(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)(β−ラクタマーゼ陽性および陰性)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)(広域スペクトルβ−ラクタマーゼ(ESBL)をコードするものを含める、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)(β−ラクタマーゼ陽性および陰性)、モルガネラ・モルガニー(Morganella morganii)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、ポルフィロモナス属の種(Porphyromonas spp.)、プレボテラ属の種(Prevotella spp.)、現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネム、およびβ−ラクタム/β−ラクタマーゼ阻害剤の組合せに対する耐性を付与するESBL、KPC、CTX−M、メタロ−β−ラクタマーゼ、およびAmpC型β−ラクタマーゼを発現する腸内細菌科(Enterobacteriaceae)のメンバー、マンヘミア・ヘモリチカス(Mannheimia haemolyticus)、パスツレラ属の種(Pasteurella spp.)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロビデンシア属の種(Providencia spp.)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス属の種(Pseudomonas spp.)、サルモネラ属の種(Salmonella spp.)、赤痢菌属の種(Shigella spp.)、セラチア・マルセセンス(Serratia marcescens)、トレポネーマ属の種(Treponema spp.)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、ビブリオ属の種(Vibrio spp.)、エルシニア属の種(Yersinia spp.)、およびステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)が挙げられる。
本発明の化合物は、医学または獣医学において使用するために、抗生物質などの他の生理活性剤との類推によって、何らかの形で投与用に製剤することができる。そのような方法は、当業界で知られており、以下で概要を示す。
一般に、実験は、特に、酸素または水分に敏感な試薬または中間体を用いた場合では、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)中で実施した。適切な場合には無水溶媒を含めて、市販の溶媒および試薬は、一般にそれ以上精製せずに使用した(一般に、Aldrich Chemical Company、Milwaukee、WisconsinのSure−Seal(商標)製品)。質量分析データは、液体クロマトグラフィー−質量分析(LCMS)または大気圧化学イオン化(APCI)のいずれかから報告する。核磁気共鳴(NMR)データの化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残留ピークを基準とした百万分率(ppm、δ)で示す。融点は補正していない。低分解能質量スペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を利用するHewlett Packard 5989(登録商標)、または0.1%のギ酸を加えたアセトニトリル/水の50/50混合物をイオン化剤として使用するFisons(もしくはMicro Mass)大気圧化学イオン化(APCI)プラットフォームのいずれかで記録した。室温または周囲温度とは、20〜25℃を指す。
Aq.=水性
bm=ブロード多重線
BOC=tert−ブトキシカルボニル
bdまたはbd d=ブロード二重線
bsまたはbd s=ブロード一重線
br dd=ブロード二重二重線
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
d=二重線
dd=二重二重線
dq=二重四重線
dt=二重三重線
DMF=ジメチルホルムアミド
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
KF=カールフィッシャー(水分含量の試験)
LG=脱離基
m=多重線
M=モル濃度
M%=モルパーセント
max=最大
meq=ミリ当量
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmol=ミリモル
q=四重線
s=一重線
tまたはtr=三重線
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
p−TLC=分取薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリットル
N=規定度
MeOH=メタノール
DCM=ジクロロメタン
HCl=塩酸
ACN=アセトニトリル
MS=質量分析
rt=室温または周囲温度
EtOAc=酢酸エチル
EtO=エトキシ
Ac=アセテート
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
μL=マイクロリットル
J=結合定数
NMR=核磁気共鳴
MHz=メガヘルツ
Hz=ヘルツ
m/z=質量電荷比
min=分
ppt=沈殿物
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PyBop=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd(dppf)Cl2=ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド
Pd(dppf)Cl2 DCM錯体
Pdテトラキス=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(II)EnCat=Pd(II)EnCat(商標)BINAP30
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA=メタクロロ過安息香酸
TMS=トリメチルシリル
TPP=トリフェニルホスフィン
TPPO=トリフェニルホスフィンオキシド
DME=ジメチルエーテル
IPA=イソプロパノール
Et2O=ジエチルエーテル
LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド/リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
sat.=飽和
UV=紫外
v br s=超ブロード一重線
調製例1
(M+1). [α]20 +81.93o (c
0.035, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 8.60 (br s, 1H), 8.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.29
(m, 5H), 5.05-5.01 (m, 3H), 4.35 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H).
mp 125-127 oC. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.28 (m, 5H), 5.67 (br s, 1H), 6.18 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.15
(dd, J=9.8, 4.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.36
(br s, 1H).代替のC2合成および文献での特徴付けについては、R.Thomas、Tetrahedron Letters 1989、30、5239〜5242を参照されたい。
(m, 2H), 1.98 (s, 3H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (br s, 1H), 7.50
(s, 1H), 2.91 (br s, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (br s, 1H), 8.02
(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.48 (br s, 1H), 5.44 (br dd, J=7.7, 4.8 Hz,
1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 2H), 1.57 (s, 3H),
1.55 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br s, 1H),
9.24 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.71 (br s, 1H), 7.29 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.17 (ddd,
J=9.0, 4.9, 1.7 Hz, 1H), 4.11 (ddd, J=10.6, 4.8, 3.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J=10.4,
3.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=10.5, 10.4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.40
(s, 12H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H),
9.19 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.24 (ddd, J=8.7, 5.1,
1.4 Hz, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.64 (dd, J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.39 (dd,
J=12.9, 8.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.1-9.3 (v br s,
1H), 8.25 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.17 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.65 (ddd, J=6, 6,
5 Hz, 1H), 2.78 (dd, J=13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=13.4, 6.3 Hz, 1H), 1.46
(s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
δ 7.46 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 10H), 6.48-6.49 (m, 1H),
6.37 (s, 1H), 4.40 (br s, 2H), 2.65 (br s, 1H).
δ 10.59-10.77 (br s, 1H), 7.87-8.01 (br s, 1H), 7.50
(br d, J=7.4 Hz, 4H), 7.36 (br dd, J=7.6, 7.4 Hz, 4H), 7.25-7.30 (m, 2H),
6.86-7.00 (br s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.40-5.54 (br s, 1H), 4.38 (br s, 2H).
δ 7.33-7.43 (m, 15H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.19-7.24 (m,
4H), 6.43-6.44 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.27 (s, 2H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.46 (m, 20H),
6.77 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.01 (d,
J=2.3 Hz, 2H), 2.36 (t, J=2.3 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H),
7.45-7.49 (m, 2H), 7.29-7.44 (m, 8H), 7.19 (s, 1H), 5.30 (t, J=5.8 Hz, 1H),
5.23 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.43 (d, J=5.8 Hz, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.51
(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 4H), 7.32-7.37 (m, 2H),
5.38 (s, 2H), 5.35 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H),
7.32-7.46 (m, 10H), 7.30 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.15 (s, 1H).
δ 9.65 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 8H), 7.17 (br d, J=8 Hz,
2H), 7.07 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 5.05 (s, 2H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.47 (m, 10H),
6.86 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.58 (s, 1H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (s, 1H),
7.31-7.42 (m, 5H), 6.52 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.46 (d, J=6.4 Hz, 2H),
2.83-2.91 (m, 1H).
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.89 (s, 1H),
7.45-7.49 (m, 2H), 7.30-7.41 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.67 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H),
7.32-7.53 (m, 10H), 6.13 (s, 1H), 5.58 (br t, J=5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.00
(s, 2H), 4.40 (d, J=5.2 Hz, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H),
7.86-7.93 (m, 4H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.32-7.48 (m, 8H), 5.88 (s, 1H), 5.36 (s,
2H), 5.00 (s, 2H), 4.72 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H),
7.31-7.52 (m, 10H), 6.22 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.64 (s, 2H),
2.0-2.8 (v br s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13-8.38 (br s,
3H), 8.17 (s, 1H), 7.32-7.56 (m, 10H), 6.21 (s, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.02 (s,
2H), 3.98 (s, 2H), 2.28 (s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s, 1H), 7.34
(br d, J=8.7 Hz, 2H), 6.95 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 6.30-6.31 (m, 1H), 5.67 (br t,
J=5.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.29 (br d, J=5.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 7.41
(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.94-7.00 (m, 4H), 6.11 (s, 1H),
5.53-5.59 (m, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.36 (br d, J=4 Hz, 2H), 3.78
(s, 3H), 3.76 (s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.75
(s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 4H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (t, J=6.2 Hz,
1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44-7.48 (m, 4H), 7.31-7.43 (m, 6H), 5.33 (s,
2H), 5.32 (s, 2H), 4.10 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.99 (d, J=6.2 Hz, 2H), 1.19 (t,
J=7.1 Hz, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (t, J=6.0 Hz,
1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.32 (s,
2H), 3.93 (d, J=6.0 Hz, 2H).
MHz, DMSO-d6), 生成物に起因するピーク: δ 11.26 (t, J=4.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.32-7.48 (m,
10H), 5.29 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (d, J=4.5 Hz, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (br s, 1H),
9.24 (br s, 1H), 3.98-4.13 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.66-3.76 (m, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.66
(s, 1H), 7.43-7.47 (m, 4H), 7.31-7.42 (m, 6H), 5.29 (br s, 4H), 4.74 (dd,
J=9.8, 9.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J=9.8, 9.5 Hz,
1H), 4.08 (dd, J=10.0, 6.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.54 (dddd, J=9.1, 9.0, 5.8,
5.8 Hz, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br s, 1H),
8.29 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 10H), 5.29 (br s, 4H), 4.71 (dd,
J=9.6, 9.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=10.2, 5.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J=9.6, 9.6 Hz,
1H), 4.05 (dd, J=10.0, 5.7 Hz, 1H), 3.39-3.47 (m, 1H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1H),
7.30-7.49 (m, 10H), 7.16 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.09 (br s, 2H),
3.90-3.98 (m, 2H), 3.79-3.88 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.10 (s, 1H), 7.29-7.48 (m, 10H), 7.03 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.15
(s, 2H), 3.51 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (s, 1H),
7.51-7.56 (m, 2H), 7.31-7.44 (m, 8H), 5.82 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.95 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.51
(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44-7.49 (m, 4H), 7.32-7.43 (m, 6H), 5.38 (s, 2H), 5.35
(s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.23
(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 11H), 5.28 (s, 2H), 5.24 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.78
(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.27 - 7.50 (m, 10H), 5.34 (s, 2H) 5.28 (s, 2H), 3.90
(s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.72
(s, 1H), 7.27 - 7.60 (m, 11 H), 5.34 (s, 2H), 5.24 (s, 2H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (s,
1H), 7.66 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 10H), 5.26 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (s,
3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H), 7.29 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).
δ 9.08 (br s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.34 (q, J=7.1 Hz,
2H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 8.25 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 10H), 7.15 (s, 1H), 5.31
(s, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.47 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.41 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.41 (q,
J=7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.1 Hz, 3H).
MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 8.32 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.26 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (d, J=8.2 Hz,
1H), 8.33 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 4H), 7.32-7.43 (m, 6H), 5.34 (s,
2H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (dd, J=5.9, 5.8 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J=8.2, 4.1, 3.8 Hz,
1H), 3.89 (ddd, J=11.2, 6.2, 4.1 Hz, 1H), 3.75 (ddd, J=11.2, 5.4, 3.7 Hz, 1H),
3.66 (s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.38
(s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.22 - 7.56 (m, 10 H), 5.35 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.82
(s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.33
(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33-7.47 (m, 10H), 5.29 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.86 (s,
3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33-7.47 (m, 10H), 5.28 (br s, 4H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.0-13.2 (v br s,
1H), 8.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 10H), 5.38 (s,
2H), 5.33 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.93
(br s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.31-7.50 (m, 11H), 5.32 (s, 2H), 5.30 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br s, 1H),
9.71 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 5.33 (s, 2H),
5.30 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.34
(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.31-7.52 (m, 10H), 5.39 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.34 (q,
J=7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H).
419.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.31-7.52 (m, 10H), 5.38
(s, 2H), 5.31 (s, 2H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.04 (s, 1H), 8.32
(s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.31 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.87
(s, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 2H), 5.30 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H),
8.3-8.8 (v br s, 3H), 8.15 (s, 1H), 7.29-7.54 (m, 11H), 5.34 (s, 2H), 5.32 (s,
2H).
(400 MHz, CDCl3), 生成物のピークのみ: δ 7.88 (br d, J=12.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J=7.1
Hz, 2H), 4.07 (qd, J=7.0, 0.4 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.1
Hz, 3H).
NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J=4.9 Hz,
1H), 8.40 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.91 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 10H),
5.36 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J=7.1 Hz, 3H).
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.19 (br d, J=4.9 Hz,
1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45-7.50 (m, 4H),
7.32-7.42 (m, 6H), 5.29 (s, 4H), 4.49 (q, J=7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.1 Hz,
3H).
δ 9.03 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.13 (s,
6H).
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 2H), 8.43
(br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.30-7.53 (m, 10H), 5.35 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.01
(s, 3H).
414.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.32-7.53 (m, 10H), 5.35
(s, 2H), 5.33 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.74
(s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 5.33 (s, 4H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物の特徴的ピーク: δ 8.58 (br t, J=6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.32 (s, 2H),
5.30 (s, 2H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.67 (t, J=6.4 Hz, 2H).
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.82
(s, 1H), 7.35-7.53 (m, 10H), 5.50 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.89 (s, 2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H),
7.86-7.92 (m, 4H), 7.27-7.46 (m, 10H), 7.18 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (s,
2H), 4.79 (s, 2H).
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H),
7.28-7.51 (m, 10H), 7.19 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.79 (s, 2H).
(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.86-7.92
(m, 4H), 7.27-7.46 (m, 10H), 7.17 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.79 (s,
2H).
(M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 4H), 7.25-7.44 (m, 10H), 6.99 (s, 1H),
5.18 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.75 (s, 2H).
(M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 10H), 7.32 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 5.17
(s, 2H), 3.70 (s, 2H).
方法A
粗製の最終化合物をDMSO:メタノール(1:1)に溶解させ、カラムにかけた。使用したカラムは、Phenomenex Max−RP 150mm×21.2mm 5uであり、次の条件を使用した:水中の0.1%ギ酸(MP−A)およびメタノール中の0.1%ギ酸(MP−B)を、95%のMP−Aから8.5分かけて0%のMP−Bとする勾配で、流量は27.0ml/分。サンプルは、UV検出装置を215nmの波長で使用するか、または適切な分子量をターゲットとした質量分析計をAPCI(+)モードを使用して使用するかのいずれかで収集した。単離された画分は、純度が>85%であり、重量による合計回収率は、示したとおりであった。
音波処理を使用して、粗生成物を最小量のジメチルスルホキシドに溶解させた。粗材料の溶液をRediSepRf C−18カラムにかけ、5カラム体積については5%の(0.1%ギ酸含有アセトニトリル)/(0.1%ギ酸含有水)、30カラム体積については5〜30%の(0.1%ギ酸含有アセトニトリル)/(0.1%ギ酸含有水)、5カラム体積については0.1%ギ酸含有アセトニトリル100%、4カラム体積については75%の(0.1%ギ酸含有アセトニトリル)/(0.1%ギ酸含有水)で精製した。UV検出装置を210nmおよび254nmで使用して検出した、所望の生成物を含有する画分を、真空中(17トル、32℃)で濃縮して、極微量のギ酸と共に所望の生成物を得た。アセトニトリルとの共沸(5回)によってギ酸を除去して、所望の生成物を得た。
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メトキシ]メチル}−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C84)
631.8 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (br s, 1H), 9.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.24 (dd,
J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.01-4.07 (m, 1H), 3.72 (dd, ABXパターンの半分, J=13, 6 Hz, 1H), 3.66 (dd, ABXパターンの半分,
J=13, 4 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
δ 11.81 (br s, 1H), 9.46 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s,
1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 14H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 5H),
6.38 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.28 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.84
(dd, J=14.8, 4.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J=14.9, 6.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H),
4.24-4.28 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.26
(s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (d, J=8.6 Hz,
1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.25-7.53 (br s, 2H), 7.10 (br s, 1H), 6.71
(s, 1H), 5.26 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.86 (dd, J=14.8, 4.5 Hz, 1H), 4.67-4.75
(m, 5H), 4.25-4.30 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.29 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[4−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C87)
(M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 生成物に起因するピーク: δ 11.89 (br s, 1H), 9.43 (d, J=9 Hz, 1H),
8.53 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.30-7.52 (m, 10H), 7.22 (s, 1H),
5.35 (s, 2H), 5.31 (dd, J=9, 6 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.94 (dd, J=15, 4 Hz,
1H), 4.74 (dd, J=15, 6 Hz, 1H), 4.30-4.35 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 (s, 3H),
1.33 (s, 9H), 1.30 (s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41(d, J=8.4 Hz,
1H), 8.86 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.2-7.5 (br s, 2H), 6.69 (s,
1H), 5.33 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.91 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.8, 5.8 Hz, 1H), 4.79 (dd, ABXパターンの半分, J=14.8, 5.0
Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[4−(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C89)
δ 9.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),
7.77 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.33 (dd, J=9.0, 5.5 Hz, 1H), 4.93 (dd, ABXパターンの半分, J=15, 5 Hz, 1H), 4.78 (dd, ABXパターンの半分,
J=15, 6 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).
経路1
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩(C92−ビスNa塩)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.90 (br s, 1H), 9.25 (d, J=8.7 Hz, 1H),
8.40 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 8H), 7.28 (s,
1H), 6.65 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (dd,
J=8.8, 5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.29-3.41
(m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (br s, 12H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br s, 1H),
9.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 9H),
7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.40 (br d, J=8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.25 (s,
2H), 5.20 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (br dd, ABXパターンの半分, J=17, 5 Hz, 1H), 4.38 (br dd, ABXパターンの半分,
J=17, 6 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H), 3.07-3.17 (m, 1H),
1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 7.26-7.42 (br s, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74
(s, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 5.18 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=4.6 Hz,
2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 1.40 (s, 3H),
1.39 (s, 3H).
633.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.80 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.33 (d, J=5.7 Hz, 1H),
4.44 (ddd, J=6.0, 6.0, 5.7 Hz, 1H), 4.34 (AB四重線, JAB=17.7
Hz, ΔνAB=10.9 Hz,
2H), 3.69 (dd, ABXパターンの半分, J=14.7, 5.8 Hz, 1H), 3.58
(dd, ABXパターンの半分, J=14.7, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H),
1.43 (s, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.57 (br s, 1H),
9.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (s,
1H), 6.40 (br s, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.83 (m, 1H), 3.41 (m,
1H), 3.10 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 1.36 (s, 18H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.24-7.40 (br s, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.71
(s, 1H), 6.31-6.35 (m, 1H), 5.15 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.31 (br d, J=4.6 Hz,
2H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.17-3.25 (m, 1H), 1.37 (s, 3H),
1.36 (s, 3H).
経路2
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C92)
2H). HPLC保持時間5.1分、カラム:Agilent Extended C−18カラム(75mm×3mm、3.5μm)、カラム温度45℃、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル(100%)、溶媒B=アセトニトリル(5%)を含有する10mM酢酸アンモニウム、勾配溶出:0〜1.5分は溶媒B(100%)、1.5〜10.0分は溶媒B(5%)、10.0〜13.0分は溶媒B(100%)、合計実施時間13.0分。
δ 7.85 (s, NH), 7.80 (s, 4H), 6.78 (d, J=7.8 Hz, 1H),
6.25 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.38 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.77-3.95 (m,
3H), 3.62 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
HPLC保持時間6.05分、XBridge C8カラム(4.6×75mm、3.5μm)、カラム温度45℃、流量2.0mL/分、検出UV210nm、230nm、および254nm、移動相:溶媒A=10mmolのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸(5%)、溶媒B=アセトニトリル(100%)、勾配溶出:0〜1.5分は溶媒A(95%)および溶媒B(5%)、1.5〜8.5分は溶媒A(5%)および溶媒B(95%)、8.5〜10.0分は溶媒A(5%)および溶媒B(95%)、10.01〜12.0分は溶媒A(95%)および溶媒B(5%)、合計実施時間12.0分。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=9.4 Hz,
1H), 7.14 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.20, 2.3 Hz, 1H), 4.78
(dd, J=9.37, 5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=14.8 Hz, 1H),
3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.56 -
2.64 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.35 (m, 2H).HPLC保持時間5.1分、カラム:Agilent Extended C−18カラム(75mm×3mm、3.5μm)、カラム温度45℃、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル(100%)、溶媒B=10mM酢酸アンモニウム中のアセトニトリル(5%)、勾配溶出:0〜1.5分は溶媒B(100%)、1.5〜10.0分は溶媒B(5%)、10.0〜13.0分は溶媒B(100%)、合計実施時間13.0分。
MHz, DMSO-d6) δ 7.89 - 7.91 (m, 4H), 7.59 -
7.65 (m, 3H), 7.44 - 7.49 (m, 4H), 7.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.3 Hz,
1H), 6.49 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.85 (dd, J=9.3, 4.9 Hz, 1H),
4.30 (d, J=15.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J=15.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H),
3.68 - 3.70 (m, 1H), 2.92 - 2.96 (dd, J=13.6, 5.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.90 (dd,
J=13.6, 6.3 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H).HPLC保持時間5.1分、カラム:Agilent Extended C−18カラム(75mm×3mm、3.5μm)、カラム温度45℃、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル(100%)、溶媒B=10mM酢酸アンモニウム中のアセトニトリル(5%)、勾配溶出:0〜1.5分は溶媒B(100%)、1.5〜10.0分は溶媒B(5%)、10.0〜13.0分は溶媒B(100%)、合計実施時間13.0分。キラルHPLC保持時間9.1分、カラム:Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)、カラム温度40℃、流量1.0mL/分、検出UV208nm、移動相:溶媒A=エタノール(18%)、溶媒B=ヘプタン(85%)、定組成溶出、合計実施時間20.0分。
DMSO-d6) δ 7.64 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.14 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (dd, J=8.20, 2.3 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=9.37,
5.1 Hz, 1H), 4.30 (d, J=14.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J=14.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H),
3.75 (s, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 2.65 - 2.75 (m, 1H), 2.56 - 2.64 (m, 1H),
1.38 (s, 9H), 1.30 - 1.35 (m, 2H).HPLC保持時間5.2分、カラム:Agilent Extended C−18カラム(75mm×3mm、3.5μm)、カラム温度45℃、流量1.0mL/分、検出UV230nm、移動相:溶媒A=アセトニトリル(100%)、溶媒B=10mM酢酸アンモニウム中のアセトニトリル(5%)、勾配溶出:0〜1.5分は溶媒B(100%)、1.5〜10.0分は溶媒B(5%)、10.0〜13.0分は溶媒B(100%)、合計実施時間13.0分。キラルHPLC保持時間8.7分、カラム:Chiralcel OD−Hカラム(250mm×4.6mm)、カラム温度40℃、流量1.0mL/分、検出UV208nm、移動相:溶媒A=エタノール(18%)、溶媒B=ヘプタン(85%)、定組成溶出、合計実施時間20.0分。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1H), 7.62
(d, J=9.4 Hz, 1H), 7.33-7.52 (m, 10H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.3
Hz, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.44 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.12 (m, 1H), 6.07 (s,
1H), 5.27 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.73 (dd, J=9.4, 5.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J=15.0
Hz, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.99 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71 (s,
3H), 3.48 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
δ 8.17 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.58 (d, J=9.6 Hz,
1H), 7.29-7.50 (m, 10H), 6.49 (dd, J=8.0, 6.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J=5.6, 5.2 Hz,
1H), 5.93 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.77 (dd, J=9.6, 5.0 Hz, 1H),
4.16 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).HPLC保持時間6.17分、XBridge C8カラム(4.6×75mm、3.5μm)、カラム温度45℃、流量2.0mL/分、検出UV210nm、230nm、および254nm、移動相:溶媒A=10mmolのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸(5%)、溶媒B=アセトニトリル(100%)、勾配溶出:0〜1.5分は溶媒A(95%)および溶媒B(5%)、1.5〜8.5分は溶媒A(5%)および溶媒B(95%)、8.5〜10.0分は溶媒A(5%)および溶媒B(95%)、10.01〜12.0分は溶媒A(95%)および溶媒B(5%)、合計実施時間12.0分。
28.1 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75-8.95 (br s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.30-7.58 (m,
10H), 6.83 (br s, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s,
2H), 4.45 (br s, 1H), 4.22 (br s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.22 (m,
1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -76.0 (s, 3F).HPLC保持時間5.81分、XBridge C8カラム(4.6×75mm、3.5μm)、カラム温度45℃、流量2.0mL/分、検出UV210nm、230nm、および254nm、移動相:溶媒A=10mmolのオクチルスルホン酸ナトリウム中のメタンスルホン酸(5%)、溶媒B=アセトニトリル(100%)、勾配溶出:0〜1.5分は溶媒A(95%)および溶媒B(5%)、1.5〜8.5分は溶媒A(5%)および溶媒B(95%)、8.5〜10.0分は溶媒A(5%)および溶媒B(95%)、10.01〜12.0分は溶媒A(95%)および溶媒B(5%)、合計実施時間12.0分。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.90 (br s, 1H), 9.25 (d, J=8.7 Hz, 1H),
8.40 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.32-7.47 (m, 8H), 7.28 (s,
1H), 6.65 (br s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.18 (dd,
J=8.8, 5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.16-4.28 (m, 2H), 3.74-3.80 (m, 1H), 3.29-3.41
(m, 1H), 3.13-3.23 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (br s, 12H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (br s, 1H),
9.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.38-7.53 (m, 9H),
7.27 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.40 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.25 (s,
2H), 5.20 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.46 (br dd, ABXパターンの半分, J=17.0, 5.0 Hz, 1H), 4.38 (br dd, ABXパターンの半分, J=17.0, 6.0 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 1H), 3.79-3.87 (m, 1H),
3.07-3.17 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (d, J=8.7 Hz,
1H), 8.15 (s, 1H), 7.26-7.42 (br s, 2H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.74
(s, 1H), 6.32-6.37 (m, 1H), 5.18 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=4.6 Hz,
2H), 3.94-4.00 (m, 1H), 3.60-3.68 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 1.40 (s, 3H),
1.39 (s, 3H).
二ナトリウム2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メトキシ]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホナトアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパノエート(C104−ビスNa塩)
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 9.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.41 (br d, J=8.2
Hz, 2H), 7.36 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H),
4.92 (br s, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 9H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 11.65 (br s, 1H), 9.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.49 (br d,
J=8.6 Hz, 2H), 7.43 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (br d, J=8.9 Hz,
2H), 7.00 (br d, J=8.8 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.20 (dd, J=8.4, 6 Hz, 1H),
4.01-4.07 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.29-3.37 (m,
1H), 1.44 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 9.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.00 (s,
1H), 6.75 (s, 1H), 5.05-5.30 (m, 3H), 4.00-4.07 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s,
3H).
NMR (400 MHz, D2O) δ 7.87 (s, 1H), 6.94 (s,
1H), 6.92 (s, 1H), 5.35 (d, J=5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.46-4.52 (m, 1H), 3.71
(dd, ABXパターンの半分, J=14.5, 6 Hz, 1H), 3.55 (dd, ABXパターンの半分, J=14.5, 6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2S,3S)−2−[({N−[(4,5−ジヒドロキシピリジン−2−イル)カルボニル]グリシル}オキシ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C106)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br s, 1H),
9.27 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.90 (dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.30 (s,
1H), 7.70 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 7.26 (br s, 1H), 5.31-5.34 (m, 4H),
5.27-5.31 (m, 1H), 4.30 (dd, J=11.6, 3.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J=11.5, 8.9 Hz,
1H), 4.04-4.08 (m, 2H), 3.97-4.02 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s,
3H), 1.38 (s, 9H).
δ 9.23 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.13 (s,
1H), 7.98 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H),
4.56 (dd, J=10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.94-4.26 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2S,3S)−2−[({N−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]グリシル}オキシ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C108)
δ 11.80-11.85 (m, 1H), 10.7-11.0 (v br s, 1H), 9.24 (d,
J=8.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (br s, 1H), 5.26
(dd, J=8.8, 5.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J=11.5, 4.7 Hz, 1H), 4.14-4.27 (m, 3H), 4.07
(dd, ABXパターンの半分, J=18.0, 5.7 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H),
1.43 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[({1−[(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アゼチジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C110)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H),
9.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (br dd, J=5.3, 5.1
Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31-7.47 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.29 (s, 4H),
5.14-5.19 (m, 1H), 4.62-4.69 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 1H), 4.01-4.15 (m, 2H),
3.81-3.87 (m, 1H), 3.21-3.41 (m, 3H, 推定; 水のピークにより一部不明確), 1.44 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 3H).
δ 9.30 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73-7.80 (m,
1H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.11-5.19 (m, 1H), 4.47-4.66 (m, 2H),
3.99-4.19 (m, 3H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.29-3.42 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s,
3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[({1−[(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アゼチジン−3−イル}カルボニル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C112)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (br s, 1H),
9.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.05-8.12 (bs, 1H),
7.30-7.49 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.22 (s, 2H),
5.16-5.21 (m, 1H), 4.28-4.44 (br m, 2H), 3.95-4.21 (br m, 4H), 3.82-3.88 (m,
1H), 3.41-3.51 (br m, 1H), 2.81-2.96 (br m, 2H), 1.35-1.48 (m, 24H).
特徴的ピーク: δ 9.27 (d, J=8.4 Hz,
1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 7.23 (br s, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.10 (dd, J=8.2, 5.9 Hz,
1H), 4.19 (br s, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C114)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H),
9.37 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.59 (br dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.24 (s,
1H), 7.72 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.31 (s,
2H), 5.15-5.19 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 1H), 3.42-3.58 (m, 2H), 1.36-1.47 (m,
24H).
1H), 7.51 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.23 (dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.10-4.17 (m,
1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸二ナトリウム塩(C116)
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H),
7.31-7.45 (m, 11H), 6.49 (s, 1H), 5.34 (AB四重線, JAB=9.4
Hz, ΔνAB=13.3 Hz,
2H), 5.25 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.01 (br s, 2H), 4.00 (ddd, J=8.5, 4.8, 4.7 Hz,
1H), 3.71 (dd, J=14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J=14.2, 8.3 Hz, 1H), 1.49 (s,
3H), 1.49 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
δ 7.66 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (d,
J=5.7 Hz, 1H), 4.58 (ddd, J=6.0, 5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, ABXパターンの半分, J=14.6, 5.7 Hz, 1H), 3.89 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.5, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2S,3S)−2−[({[3−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]カルボニル}オキシ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C118)
(s, 1H), 5.26-5.38 (m, 1H), 4.65-4.76 (m, 1H), 4.47-4.58 (m, 1H), 4.27-4.36 (m,
1H), 1.34-1.46 (br s, 6H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2S,3S)−2−[({[3−(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]カルボニル}オキシ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C120)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br s, 1H),
9.35 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.65 (s,
1H), 7.33-7.48 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 5.33-5.37 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.29
(s, 2H), 4.57 (dd, J=11.5, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (dd, J=11.3, 9.5 Hz, 1H),
4.13-4.19 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
δ 9.25 (d, J=9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.98 (s, 1H),
7.41 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.34 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=11.5, 5.3
Hz, 1H), 4.52 (dd, J=11.5, 6.3 Hz, 1H), 4.29-4.34 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.40
(s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[3−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C122)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H),
9.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.94 (br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.40 (s,
1H), 7.75 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.32-7.51 (m, 10H), 7.29 (s, 1H), 5.36 (s,
2H), 5.31 (s, 2H), 5.19-5.25 (m, 1H), 3.96-4.02 (m, 1H), 3.43-3.57 (m, 2H),
1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.38 (s, 12H).
特徴的ピーク: δ 9.39 (d, J=8.2 Hz,
1H), 8.82 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.81 (s, 1H),
5.25 (dd, J=8.3, 5.8 Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 3.77-3.85 (m, 1H), 1.46 (s,
3H), 1.44 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[3−(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩(C125−ビスNa塩)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H),
9.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.06 (br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.35 (s,
1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33-7.48 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.32 (s,
2H), 5.28 (s, 2H), 5.23 (ddd, J=8.6, 5.3, 1 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H),
3.43-3.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (br s, 1H),
9.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.79-8.83 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s,
1H), 7.32-7.49 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.26 (dd,
J=8.7, 5.6 Hz, 推定, 1H; 隣接シグナルにより一部不明確), 4.16-4.21 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 1 H), 3.42-3.50 (m, 1H), 1.46
(s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d, J=8.5 Hz,
1H), 8.81-8.85 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.78 (s, 1H),
5.25 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.15-4.21 (m, 1H), 3.76-3.84 (m, 1H), 3.46-3.54
(m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
NMR (400 MHz, D2O) δ 7.90 (s, 1H), 7.57 (s,
1H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.42 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J=6, 6, 6
Hz, 1H), 3.93 (dd, ABXパターンの半分, J=14.2, 7.1 Hz, 1H),
3.83 (dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 5.9 Hz, 1H), 1.45 (s,
6H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[5−(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C127)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (br s, 1H),
9.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.87 (br dd, J=6, 5 Hz, 1H), 8.45 (br s, 1H), 8.40 (s,
1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.34-7.50 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.38 (s,
2H), 5.29 (s, 2H), 5.20-5.25 (m, 1H), 3.97-4.02 (m, 1H), 3.44-3.61 (m, 2H),
1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
δ 9.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.63-8.67 (m, 1H), 7.96 (s,
1H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.24 (dd, J=8.4, 5.9 Hz, 1H),
4.12-4.18 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s,
3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[2−(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩(C129−ビスNa塩)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (br s, 1H),
9.45 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (br
dd, J=6, 5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.31-7.46 (m, 10H), 7.26 (s, 1H), 5.27 (s,
2H), 5.14-5.22 (m, 3H), 3.90-3.96 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.38-3.45 (m,
1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.36 (s, 3H).
J=5.3 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 4.01 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=14, 7 Hz, 1H), 1.45 (s,
3H), 1.44 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1,3−オキサゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸ビスナトリウム塩(C131−ビスNa塩)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (br s, 1H),
9.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (br
dd, J=6, 6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.31-7.48 (m, 10H), 7.28 (s, 1H), 5.31 (s,
2H), 5.26 (s, 2H), 5.20 (br ddd, J=8, 5, 1 Hz, 1H), 3.92-3.97 (m, 1H),
3.56-3.65 (m, 1H), 3.42 (ddd, J=14, 5, 4 Hz, 1H), 1.43 (s, 12H), 1.37 (s, 12H).
J=5.6 Hz, 1H), 4.61 (ddd, J=6, 6, 6 Hz, 1H), 3.94 (dd, ABXパターンの半分, J=14.4, 6.7 Hz, 1H), 3.84 (dd, ABXパターンの半分,
J=14.4, 6.0 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2S,3S)−2−[({[2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}オキシ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C133)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (br s, 1H),
9.34 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.79 (s,
1H), 7.31-7.56 (m, 10H), 7.28 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.35-5.39 (m, 1H), 5.35 (s,
2H), 5.30 (s, 2H), 4.50 (dd, ABXパターンの半分, J=11.6, 4.2
Hz, 1H), 4.40 (dd, ABXパターンの半分, J=11.6, 8.0 Hz, 1H),
4.11-4.16 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
δ 9.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (s, 1H),
7.57 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.36 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.74 (dd, J=11.1, 4.5
Hz, 1H), 4.37 (dd, J=11.1, 7.5 Hz, 1H), 4.25-4.31 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39
(s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)−1,3−チアゾール−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C135)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (br s, 1H),
9.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.47 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.24-8.29
(m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.26-7.44 (m, 10H), 7.24 (s, 1H), 5.26 (s, 2H),
5.15-5.19 (m, 1H), 5.13 (AB四重線, JAB=11.4, ΔνAB=40.9 Hz, 2H), 3.81-3.91 (m, 2H),
3.24-3.31 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (s, 3H).
δ 9.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.70-8.74 (m, 1H), 8.23 (s,
1H), 8.00 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.26 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H),
4.07-4.12 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.45 (s,
3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2S,3S)−2−[({[2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}オキシ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C137)
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (br s, 1H),
9.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.67 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H),
8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 4H), 7.38-7.43 (m, 4H),
7.32-7.37 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.41 (br ddd, J=9, 5, 1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H),
5.31 (s, 2H), 4.60 (dd, J=11.7, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=11.6, 7.9 Hz, 1H),
4.18-4.22 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.36 (s, 9H).
δ 9.29-9.34 (m, 2H), 8.29 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.93 (br
s, 2H), 7.14-7.41 (br s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.34 (dd, J=8.3, 5.7 Hz, 1H), 4.75
(dd, J=11.7, 6.4 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=11.5, 5.0 Hz, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H),
1.40 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C139)
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (br s, 1H),
9.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 9.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.87 (dd, J=7.3, 4.9 Hz, 1H),
8.49 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.29-7.47
(m, 10H), 7.25 (s, 1H), 5.34 (AB四重線, JAB=12.1
Hz, Δ AB=20.8 Hz,
2H), 5.32 (s, 2H), 5.19 (ddd, J=7.7, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J=7.8, 5.1,
4.9 Hz, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 3.48 (ddd, J=13.9, 4.6, 4.6 Hz, 1H), 1.45 (s,
9H), 1.38 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).
δ 9.61-9.69 (m, 1H), 9.52-9.60 (m, 1H), 9.24-9.31 (m,
1H), 8.06-8.16 (m, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.24-7.42 (br s, 2H),
6.79 (br s, 1H), 5.26-5.34 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 1H), 3.84-3.93 (m, 1H),
3.57-3.67 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[2−(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)ピリミジン−4−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C141)
特徴的ピーク: δ 9.28 (d, J=5.1 Hz,
1H), 8.38 (s, 1H), 8.19 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.26
(dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[2−(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)ピリミジン−5−イル]カルボニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C143)
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク: δ 11.75 (br s, 1H), 9.45 (br d, J=8 Hz, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.79-8.89
(br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46-7.52 (m, 4H),
7.32-7.44 (m, 6H), 5.36 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.19-5.25 (br m, 1H), 1.44 (br
s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 12H).
特徴的ピーク: δ 9.47 (d, J=8.2 Hz,
1H), 9.27 (s, 2H), 8.79-8.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.79 (s, 1H),
5.17-5.27 (m, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2S,3R)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C92’)
δ 9.21 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.25-7.41 (br
s, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.31-6.36 (m, 1H), 5.18
(dd, J=8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.33 (br d, J=4.7 Hz, 2H), 3.93-4.00 (m, 1H),
3.60-3.68 (m, 1H), 3.19-3.28 (m, 1H),1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロペンタンカルボン酸(C150)
δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 3.04 (s, 1H),
2.12-2.03 (m, 2H), 1.90-1.70 (m, 6H).
δ 7.38-7.29 (m, 5H), 5.39 (br s, 2H), 5.19 (s, 2H),
2.07-1.97 (m, 4H), 1.78-1.66 (m, 4H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
7.28-7.24 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.11-2.03 (m,
2H), 1.83-1.65 (m, 4H), 1.52 (s, 9H).
7.15-7.09 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.33-6.26 (m, 1H), 5.14 (dd,
J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.25-4.34 (m, 2H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H),
2.05-1.88 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 4H). MS m/z 658.8 (M)+.
4−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(C158)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.47 (s, 1 H) 7.98 (d, J=9.8 Hz, 1H) 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H) 7.44 (d, J=8.0 Hz,
2H) 7.37-7.27 (m, 4H) 5.00 (d, J=5.6 Hz, 2H) 4.93 (ddd, J=9.6, 5.2, 1.2 Hz, 1H)
4.11-4.00 (m, 2H) 3.87 (dt, J=8.0, 5.0 Hz, 1H) 2.39 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.89
(br s, 1H), 7.80 (m, J=8.0 Hz, 2H), 7.36 (m, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 5H),
7.23 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.22-5.16 (m, 1H), 5.19 (ABq, JAB=12.1
Hz, ΔνAB=62.0 Hz,
2H), 4.53 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H),
3.86-3.64 (m, 4H), 2.46 (s, 3 H), 2.34-2.12 (m, 4H), 1.54 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40
(br s, 1H), 7.67 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 5H), 7.25 (s, 1H), 6.25 (s, 1H),
5.46-5.39 (m, 1H), 5.19 (ABq, J=12.3 Hz, ΔνAB=16.0 Hz, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 4H), 3.64 (dd,
J=12.9, 3.9 Hz, 1H), 3.34 (dd, J=13.2, 7.1 Hz, 1H), 2.35-2.12 (m, 4H), 1.55 (s,
9H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00
(br s, 1H), 7.30 (s, 5H), 7.22 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.48 (d, J=5.5 Hz, 1H),
5.19 (ABq, JAB=12.3 Hz, ΔνAB=24.4 Hz, 2H), 3.92 (q, J=4.6 Hz, 1H), 3.85-3.70 (m, 4H), 3.01(dd,
J=13.9, 5.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J=14.1, 2.6 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 4H), 1.54 (s,
9H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.74
(s, 1H), 7.48-7.26 (m, 15H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.27 (d, J=4.7 Hz,
1H), 5.24 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.28 (ABq, JAB=17.1
Hz, ΔνAB=33.5 Hz,
2H), 3.97 (q, J=6.4 Hz, 1H), 3.83-3.67 (m, 4H), 3.44 (d, J=6.6 Hz, 2H),
2.18-2.03 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸(C160)
CDCl3) δ 7.27 (br s, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.11
(s, 2H), 2.26-2.17 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 2H), 1.65-1.46 (m, 6H)(1.52 (s, 9H)と重複).
DMSO-d6) δ ppm 9.17 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.10
(s, 1H), 7.31-7.21 (bs, 2H), 7.03-7.12 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.70 (s, 1H),
6.37-6.30 (m, 1H), 5.17 (dd, J=8.9, 6.05 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 2H), 3.99-3.91
(m, 1H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 1.96-1.84 (m, 2H), 1.73-1.60 (m,
2H), 1.58-1.42 (m, 4 H), 1.42-1.31 (m, 2H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−5−クロロ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C166)
7.19-7.13 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.32-6.23 (m, 1H), 5.13 (dd, J=8.8, 5.8
Hz, 1H), 4.24 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H),
3.19-3.14 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.39 (s, 3H). MS m/z 665.3 (M-H)-.
経路1
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C178)
CHCl3-d) δ 3.35-3.22 (m, 1H), 2.68-2.58 (m,
2H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.00-1.88 (m, 2H).
δ 2.63-2.53 (m, 2H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.05-1.87 (m,
2H).
2.35-2.26 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ
7.83-7.80 (m, 2H), 7.76-7.72 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 5H), 5.26 (s, 2H),
2.60-2.54 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80
(s, 1H), 7.37-7.24 (m, 6H), 5.18 (s, 2H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.31-2.19 (m, 2H),
1.97-1.76 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81
(s, 1H), 9.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.73 (dt, J=8.5, 2.0 Hz, 2H),
7.42 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 2H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.18 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.29
(ddd, J=9.0, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 5.16 (ABq, JAB=12.8 Hz, Δ AB=7.3 Hz, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H),
4.04-3.96 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.27-2.21 (m, 2H),
1.91-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.83
(s, 1H), 9.27 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.25 (d,
J=0.8 Hz, 1H), 5.25 (ddd, J=8.9, 5.2, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (ABq, JAB=12.7
Hz, Δ AB=14.3 Hz,
2H), 3.90 (dt, J=9.1, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, ABXパターンの半分,
J=12.0, 4.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, ABXパターンの半分, J=12.0, 9.1
Hz, 1H), 2.53-2.42 (m, 2H), 2.38-2.25(m, 2H), 1.95-1.75(m, 2H), 1.44 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27
(s, 1H), 7.37-7.24 (m, 5H), 7.23 (s, 1H), 5.22-5.12 (m, 3H), 3.64 (q, J=5.8 Hz,
1H), 2.78 (dd, ABXパターンの半分, J=13.3, 5.8 Hz, 1H), 2.63
(dd, ABXパターンの半分, J=13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.55-2.27 (m,
4H), 1.99-1.73(m, 2H), 1.43 (s, 9H).
DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.12 (s,
1H), 7.42-7.22 (br s, 2H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),
6.36-6.30 (m, 1H), 5.20 (dd, J=9.0, 5.8 Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.7 Hz, 2H),
4.00-3.93 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 1H), 2.45-2.20 (m, 4H),
1.91-1.68 (m, 2H).
経路2
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.83 (br. s.,
1 H) 11.44 - 12.00 (br. s, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 2.40 - 2.46 (m, 2 H) 2.15 - 2.26
(m, 2 H) 1.71 - 1.95 (m, 2 H) 1.45 (s, 9 H) 1.38 (s, 9 H). マススペクトル m/z 442.6/386.6/330.3 (M+1).
2.52-2.42 (m, 2H), 2.11-1.89 (m, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−4−メチルペンタン酸(C190)
ステップ1:C187の調製 C186(Shin,I.ら、Journal of Organic Chemistry 2000、65、7667〜7675に記載のとおりに調製したもの)(1.59g、4.33mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶かした0℃の溶液を、ヒドラジン一水和物(210μL、4.33mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌すると、白色の沈殿物が形成した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、ベンジル(2S)−2−(アミノオキシ)−4−メチルペンタノエートを白色の固体として得た。この固体をメタノールに溶解させ、C147(1.24g、4.54mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物をシリカゲルに真空中で蒸着した。n−ヘプタン−酢酸エチル(75%の酢酸エチル)に続いてジクロロメタン−メタノール勾配(1%〜15%のメタノール)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、C187が黄褐色の泡沫として得られた。収率:801mg、1.62mmol、36%。LCMS m/z 492.1 (M+H)+.
δ 7.53 (s, 1H), 7.33-7.25 (m, 5H), 5.15 (ABq, JAB=12.3
Hz, Δ AB = 34.15 Hz,
2H), 4.99 (dd, J=9.5, 3.9 Hz, 1H), 2.87 (br s, 4H), 1.97-1.83 (m, 2H),
1.72-1.63 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 0.95-0.91 (dd, J=6.2, 3.9 Hz, 6H).
MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92
(s, 1H), 7.30-7.20 (br s, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),
6.22-6.16 (m, 1H), 5.12 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H),
4.22 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.56-3.52 (m, 1H), 3.27-3.22 (m,
1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 6H).
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−3−フェニルプロパン酸(C191)
MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.99
(s, 1H), 7.30-7.12 (m, 6H), 7.10-7.04 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s, 1H),
6.31-6.24 (m, 1H), 5.17 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.73-4.61 (m, 1H), 4.20-4.29
(m, 2H), 3.91-3.99 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-2.98 (m,
2H).
2−({[(1Z)−1−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C199)
ステップ1:C193の調製 C192(Biorg.Med.Chem.2007、15、6716〜6732に記載のとおりに調製したもの)(2.65g、6.15mmol)のジクロロメタン(48mL)溶液を、N−ヒドロキシスクシンイミド(0.82g、6.76mmol)で処理した。反応混合物を0℃に冷却し、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.37g、6.46mmol)を加え、得られる混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、さらに3時間撹拌した。反応混合物をCeliteで濾過し、濾液を真空中で濃縮して、C193を無色の固体として得た。収率: 3.24 g, 6.15 mmol, 100%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 12.75 (s, 1H), 2.88-2.77 (m, 4H), 1.49 (s, 6H), 1.48
(s, 9H), 1.34 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62
(s, 1H), 9.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.76 (dt, J=8.4, 2.0 Hz, 2H),
7.46 (dd, J=8.4, 0.6 Hz, 2H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.20- 3.97 (m, 2H), 2.41 (s,
3H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 9H), 1.33 (s, 3H).
DMSO-d6) δ 9.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.17 (bs,
2H), 8.14 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.32-6.25 (m, 1H), 5.14
(dd, J=8.4, 5.7 Hz, 1H), 4.31 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.61-3.52
(m, 1H), 3.28-3.18 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
(2S)−2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−5−クロロ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)プロパン酸(C200)
DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.13 (s,
1H), 7.39 (bs, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.37-6.33 (m, 1H), 5.14
(dd, J=8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (q, J=7.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J=4.9 Hz, 2H),
3.95-3.90 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz,
3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(5−ヒドロキシ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C204)
NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.31 (s, 1H),
7.42-7.31 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 4.95 (s, 2H).
CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H),
7.39-7.31 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.07 (s, 3H).
s, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.18 (dd, J=8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.24-4.19 (m,
1H), 3.90 (s, 3H), 3.63-3.48 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
LCMS m/z 600.3 (M-H)-.
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({N−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]グリシル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C208)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (br s, 1H),
9.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H),
7.97 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.31-7.51 (m, 10H), 7.27 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.32
(s, 2H), 5.19 (dd, J=7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.75 - 3.97 (m, 3H), 3.36
- 3.44 (m, 1H), 3.17 - 3.28 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.38 (s, 9H),
1.37 (s, 3H).
DMSO-d6) δ 11.64 (t, J=5.3 Hz, 1H),
9.28 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.87 (s,
1H), 5.15 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.59-3.50
(m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C211)
ステップ1:C209の調製 イソシアン酸クロロスルホニル(0.41g、2.9mmol)の無水ジクロロメタン(4mL)溶液を、氷浴で冷却し、tert−ブタノール(0.48mL、5.0mmol)をゆっくりと加えて処理した。別個のフラスコにおいて、C9(1.28g、2.43mmol)およびトリエチルアミン(0.30g、0.42mL、2.9mmol)を無水ジクロロメタン(6mL)に溶解させ、氷浴で冷却し、次いで、温度を5℃未満に保ちながら第1の溶液をゆっくりと加えて処理した。反応混合物を周囲温度に温め、4時間撹拌した。反応混合物を水(2×5mL)およびブライン(2×5mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、ジクロロメタン中の5%メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、C209を無色の泡沫として得た。収率: 1.28 g, 2.06 mmol, 75%. LCMS m/z 706.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
11.69 (br s, 1H), 10.85 (s, 1H), 9.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.63 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=0.6 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J=9.2, 5.5, 1.2 Hz, 1H),
3.88-3.81 (m, 1H), 3.15-2.98 (m, 2H), 1.43 (s, 9 H), 1.40 (br s, 3 H), 1.39 (s,
9 H), 1.37 (br s, 3 H), 1.36 (s, 9 H).
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 9.27-9.19 (m, 1H), 8.42 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.52-7.29 (m, 12H), 7.12
(s, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.23 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.10 (d,
J=4.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.40-3.32 (m,
1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.54-1.51 (m, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.43 (s,
9H).
DMSO-d6) δ ppm 9.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.14
(s, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.21
(dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H),
4.29 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H),
3.43-3.34 (m, 1H), 3.27-3.17 (m, 1H), 1.41 (s, 6H).
2−(5−{[({[(2R,3S)−3−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2−カルボキシプロパン−2−イル)オキシ]イミノ}アセチル]アミノ}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−2−イル]メチル}カルバモイル)オキシ]メチル}イソオキサゾール−3−イル)−1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジニウム(C214)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm
8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.28 - 7.46 (m, 10H), 7.23 (s, 1H), 5.68 (t, J=6.1
Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.61 (d, J=6.1 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29
(d, J=8.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.29
- 7.45 (m, 10H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.24 (s, 2H),
5.21 (s, 2H), 5.10 - 5.17 (m, 1H), 3.75 - 3.83 (m, 1H), 3.22 - 3.27 (m, 1H),
3.09 - 3.21 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.39 (s, 6H), 1.35 (s, 9H).
DMSO-d6) δ ppm 9.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.04
(s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.20 (s,
2H), 5.14 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.94 - 4.02 (m, 1H), 3.35 - 3.45 (m, 2H),
1.40(s, 3H), 1.39 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[4−({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C217)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.45 (brs, 1H) 8.46
(t, J=6.2 Hz, 1H) 8.04 - 8.10 (m, 2H) 7.92 (s, 1H) 7.81 - 7.85 (m, 2H) 7.30 -
7.42 (m, 10H) 5.95 (s, 1H) 5.15 (s, 2H) 4.89 - 4.94 (m, 2H) 3.87 (d, J=6.2 Hz,
2H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s,
1H), 9.41 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.57 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J=1.0, 1H), 8.39
(t, J=6.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6 Hz,
2H), 7.42-7.29 (m, 10H), 7.26 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.19-5.12 (m,
1H), 5.16 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.86 (d, J=6.4 Hz, 2H),
3.56-3.38 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.35 (s, 3H).
DMSO-d6) δ 9.36 (d, J=8.8 Hz, 1H),
8.64-8.57 (m, 1H), 8.50-8.44 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.86 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.5, 5.9 Hz,
1H), 4.19-4.09 (m, 3H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H), 1.42 (s, 3H),
1.39 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[3−({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C218)
DMSO-d6) δ 9.36 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.65-8.58
(m, 1H), 8.57-8.51 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.8 Hz, 1H),
7.92 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),
5.21 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.51-3.41 (m,
1H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[{[(4,6−ジヒドロキシ−3−オキソシクロヘキサ−1,4−ジエン−1−イル)メチル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C221)
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (t, J=6.2 Hz,
1H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 7H), 7.08 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.14 (s,
2H), 4.92 (s, 2H), 4.41 (d, J=6.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H).
MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (t, J=6.2 Hz, 1H), 9.28
(d, J=8.8 Hz, 1H), 8.79-8.76 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.47-7.19 (br s, 2H), 6.88
(s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.18 (dd, J=8.8, 5.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J=6.0 Hz, 2H),
4.03-3.98 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.40 (s,
3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−4−オキソブタノイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C223)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70
(s, 1H), 7.51-7.35 (m, 10H), 7.14 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.47 (s,
2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H).
DMSO-d6) δ 9.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.57 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.45-7.20 (br s, 2H), 6.90 (s,
1H), 6.73 (s, 1H), 5.12 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J=6.0, 2H), 3.98-3.94
(m, 1H), 3.55-3.48 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 2H), 2.34-2.27 (m,
2H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C226)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm
9.14 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.01 (q, J=8.8 Hz, 4H), 7.21 - 7.46 (m, 10H), 6.94 (s,
1H), 6.23 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.53 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.92 (s,
3H).
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.13 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.4 Hz, 2H),
7.33 - 7.52 (m, 11H), 6.61 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.56 (s, 2H).
DMSO-d6) δ 9.36 (d, J=8.4 Hz), 1H), 9.30 (t,
J=5.5 Hz, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.91
(d, J=8.4 Hz, 2H)7.40-7.22 (br s, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.20 (dd,
J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 1H), 3.86-3.80 (m,
1H), 3.48-3.43 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(3−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C229)
1H NMR (400 MHz, CD3OH) δ 8.51
(t, J=1.4 Hz, 1H), 8.19 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.08 (dt, J=7.9, 1.4 Hz, 1H),
7.77 (s, 1H), 7.60 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 10H), 6.32 (s, 1H), 5.31
(s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52
(t, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (dt, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J=7.8, 1.7, 1.2 Hz,
1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.26 (m, 10H), 6.33 (s, 1H),
5.31 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.47 (s, 2H).
DMSO-d6) δ 9.40-9.29 (m, 2H), 8.46-8.41 (m,
1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.96 (d,
J=7.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.21 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.73
(s, 1H), 5.22 (dd, 8.2, 5.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H),
3.87-3.86 (m, 1H), 3.48-3.43 (m , 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)アセチル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C232)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43
(br s, 1H), 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 5H), 7.20-7.08 (m, 7H), 6.89
(s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.55
(s, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27
(br s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.30 (m,
10H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 3.53
(s, 2H).
DMSO-d6) δ 9.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.89 (s,
1H), 7.68 (dd, J=6.6, 3.6 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.20
(d, J=8.6 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.15 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 3.99 (dt, J=7.8,
5.8 Hz, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 3.33 (d, J=1.8 Hz, 2H), 3.31-3.22 (m, 1H), 2.04
(s, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(5−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C235)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29
(t, J=4.6 Hz, 1H), 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (td, J=6.4, 1.8 Hz, 1H), 8.05
(s, 1H), 7.56-7.32 (m, 11H), 6.02 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.44 (d,
J=4.6 Hz, 2H).
DMSO-d6) δ 9.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.97 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-7.91 (m, 1H),
7.38-7.21 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.21
(dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.78-3.55
(m, 2H), 1.41 (s, 6H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[({[3−(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル]メチル}カルバモイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C239)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24
(s, 1H), 7.83 - 7.93 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.28 - 7.45 (m, 11H), 5.25 (s, 2H),
5.22 (s, 2H), 5.00 (s, 2H).
404.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 7.28 - 7.46 (m, 10H) 7.20 (s, 1H) 5.27
(s, 2H) 5.24 (s, 2H) 3.83 (d, J=0.8 Hz, 2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20
(br s, 1H), 8.24 (s, 1H) 8.20 (s, 1H) 7.53 (s, 1H) 7.30 - 7.46 (m, 10H), 7.25
(s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 5.11 - 5.20
(m, 1H), 4.34 - 4.48 (m, 2H), 3.65 - 3.77 (m, 1H), 2.82 (dd, J=13.3, 5.1 Hz,
1H), 2.67 (dd, J=12.9, 7.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 6H) 1.36 (s, 18H).
DMSO-d6) δ 9.19 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.06 (s,
1H), 7.36 (s, 1H), 7.10 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.06 (br s,
1H), 5.14 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 2H), 3.86 - 3.93 (m, 1H),
3.54 - 3.65 (m, 1H), 3.14 - 3.26 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38(s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C242)
5mL)溶液を、炭酸水素ナトリウム(0.86g、10mmol)の水(10mL)溶
液に続いて、4−(クロロスルホニル)−安息香酸のアセトニトリル(5mL)懸濁液で処理した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、1%クエン酸で酸性化して、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過によって収集し、酢酸エチル/ヘプタン(酢酸エチル20〜100%の勾配)を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、C240を得た。収率:0.92g、1.3mmol、65%。LCMS m/z 711.2 (M+H)+.
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94 (s, 1H), 9.02
(s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.2 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=7.2 Hz, 2 H),
7.42-7.14 (m, 10H), 7.11-7.01 (m, 1H), 6.35-6.19 (m, 1H), 5.10 (br s, 2H),
5.08-4.99 (m, 1H) 4.84-4.78 (m, 1 H), 4.83 - 4.72 (m, 2 H), 4.53-4.38 (m,
2H), 3.58-3.40 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.23- 3.07 (m, 1H), 1.51-1.29 1.48 (br s,
3H), 1.44 (s, 9H,) 1.39 (br s, 3H), 1.35 (s, 9H).
DMSO-d6) δ 12.76-12.40 (m, 1H), 9.40 (t,
J=5.3 Hz, 1H), 9.16 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.11 (br s, 1H), 8.09 (dd, J=8.7, 2.0
Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.34- 7.19 (m, 2H), 6.90
(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.11 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 2H), 3.87
(m, 1H), 3.23-3.17 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(N−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}−D−アラニル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C246)
NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87-8.76 (m, 1H),
8.01 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J=7.4, 3.3 Hz, 2H),
7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.29-7.22 (m, 5H), 6.49-6.42 (m, 1H), 5.65 (d, J=8.6
Hz, 1H), 5.17-5.12 (m, 1H), 4.29-4.17 (m, 3H), 4.11 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.65-3.58
(m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (d, J=7.0 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
7.91-7.82 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.97-5.93 (m, 1H), 5.21-5.17 (m, 1H),
4.07-3.98 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 1H), 3.64 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.32-3.22 (m,
2H), 1.60 (s, 6H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 3H).
DMSO-d6) δ ppm 13.03-12.22 (m, 2H),
9.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=7.4, 2.9 Hz, 1H),
7.28 (br s, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.73-6.65 (m, 3H), 5.16 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H),
4.32 (d, J=4.9 Hz, 2H), 4.00 (t, J=6.9 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J=4.1, 3.3, 1.9 Hz,
1H), 3.66 (qd, J=3.9, 3.1 Hz, 1H), 3.22-3.13 (m, 1H), 1.39 (s, 3 H) 1.38 (s, 3
H) 1.18 (d, J=7.0 Hz, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}ピリジン−2−イル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C249)
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm
9.53 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.60
(s, 1H), 7.39 - 7.48 (m, 3H), 7.18 - 7.36 (m, 7H), 6.93 (s, 1H), 6.20 (s, 1H),
5.15 (s, 2H), 4.70(s, 2H), 4.53 (d, J=5.5 Hz, 2H).
DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.28-9.22
(m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.06 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.51-7.27 (m, 2H),
6.99-6.92 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.21 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H),
4.51 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.11 (q, J=6.0 Hz, 1H), 3.75-3.57 (m, 2H), 1.40 (s,
3H), 1.38 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[4−({[(4,5−ジヒドロキシピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C252)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (t, J=6.0 Hz,
1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.48 (m, 12H), 6.24 (s, 1H),
5.31 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.51 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20
(t, J=6.6 Hz, 1H), 8.16 (brs, 1H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.54 (m, 8H),
5.26 (s, 2H), 4.50 (d, J=6.4 Hz, 2H).
DMSO-d6) δ 9.47 (bs, 1H), 9.35 (d, J=9.35,
1H), 8.28 (dd, J= 7.8, 2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61
(s, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 5.20 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H),
4.51 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.43-3.34 (m,
1H), 1.42 (s, 3H), 1.40 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C256)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12
(s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H),
7.47-7.29 (M, 10H), 6.43 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17
(s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.88-7.29
(m, 10H), 6.61 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.09 (s, 2H).
DMSO-d6) δ 11.31-11.09 (m, 1H), 11.09-10.91
(m, 1H), 9.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.24 (dd, J=7.0, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H),
7.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 6.74 (s, 1H),
5.21 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.86- 3.77 (m, 2H), 1.43 (s,
3H), 1.40 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(N−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}グリシル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C260)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04
(d, J=5.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.05-6.01 (m, 1H),
5.20 (td, J=6.2, 2.2 Hz, 1H), 4.06- 4.01 (m, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.51-3.39
(m, 2H), 3.20 (s, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (s, 9H),
1.18 (s, 2H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
10.32-9.99 (m, 1H), 9.01-8.76 (m, 1H), 8.30-8.14 (m, 1H), 7.45-7.33 (m, 4H),
7.34-7.25 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.04 (dd, J=22.0, 11.1 Hz,
2H), 4.99-4.90 (m, 1H), 4.84 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.77-4.60 (m, 1H), 4.32-4.18
(m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.91 (br s, 2H), 3.71 (d, J=17.8 Hz, 1H), 3.17 (d,
J=12.1 Hz, 1H), 1.84 (br s, 4H), 1.53-1.37 1.51 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.44 (s,
3H), 1.41 (s, 9H).
DMSO-d6) δ 12.93-12.38 (m, 2H), 9.25 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (q, J=3.5 Hz, 1H), 7.36-7.21
(m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.83 (dd, J=6.2, 5.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (t,
J=5.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.02-3.94
(m, 1H), 3.61-3.56 (m, 推定2H; 水により一部不明確), 3.00-3.50 (推定2H; 水により不明確), 1.40 (br s, 6H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({N−[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]−L−アラニル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C264)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ
9.22-9.10 (m, 1H), 8.43-8.30 (m, 1H), 7.71 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0
Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.39-7.25 (m, 6H), 7.19 (t, J=8.0 Hz, 1H),
6.37-6.27 (m, 1H), 5.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.41 (dd,
J=10.5, 3.7 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H),
3.63-3.54 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 1.53 (d, J=3.5 Hz, 3 H),
1.44-1.39 (m, 18H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04
(d, J=5.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H),
6.00-5.96 (m, 2H), 5.20 (td, J=4.9, 2.9 Hz, 1H), 4.02 (qd, J=4.7, 2.5 Hz, 1H),
3.84 (qd, J=7.4, 2.1 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 1H), 1.64 (s,
6H), 1.51 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3 H).
DMSO-d6) δ 11.79 (d, J=6.8 Hz, 1H),
11.12-10.48 (m, 1H), 9.30 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.80 (s,
1H), 7.51 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.15 (dd, J=8.5, 5.7 Hz, 1H), 4.32 (dt,
J=13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J=12.6, 5.4 Hz, 1H), 3.52-3.42 (m, 1H),
3.41-3.31 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.28 (d, J=6.8 Hz, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(N−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}−L−アラニル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C266)
MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (d, J=8.6 Hz,
1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (q, J=3.5 Hz, 1H), 7.22 - 7.48 (m, 1H),
7.04 (s, 1H), 6.76 (m, 2H), 5.15 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J=4.5 Hz,
2H), 3.98 (m, 2H), 3.15-3.68, (推定2H; 水により不明確), 1.41 (m, 3H), 1.40 (m, 3H), 1.19 (d, J=7.02 Hz, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(3−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}フェニル)アセチル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C269)
フェニル)酢酸メチル(1.01g、5.94mmol)、およびジイソプロピルエチル
アミン(1.20mL、6.94mmol)をジメチルホルムアミド(10mL)に溶かした溶液を、N−[(ジメチルアミノ)(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イルオキシ)メチレン]−N−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート(2.37g、6.24mmol)で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を水で処理し、黄褐色の沈殿物が形成した。沈殿物を濾過し、水ですすぎ、真空中で乾燥させて、C267を黄褐色の固体として得た。収率: 3.13 g, 6.27 mmol, 105%. LCMS m/z 499.8 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.67
(br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.41-7.16 (m, 12H), 7.11 (s,
1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.59 (s,
2H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.34
(s, 1H), 10.84 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 1H),
7.47-7.26 (m, 11H), 7.03 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.02
(s, 2H), 3.30 (s, 2H).
DMSO-d6) δ 9.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.91 (s,
1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.25 (t,
J=7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.17 (dd, J=8.6, 5.6 Hz,
1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.37 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.34-3.27
(m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(5−ヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルバモイル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C272)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1 H) 7.64
(s, 1 H) 7.28 - 7.48 (m, 10 H) 5.29 (d, J=9.76 Hz, 4 H).
MHz, DMSO-d6 + D2O) δ ppm 7.58
(s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.14 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.95 - 4.18 (m,
1H), 3.65 (d, J=3.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J=14.5, 8.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.38
(s, 3H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C274)
DMSO-d6) δ 11.08 (t, J=5.5 Hz, 1H), 9.36 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.25 (dd, J=9.2, 5.3
Hz, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.50-3.42 (m, 1H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.35-2.25 (m,
2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[3−({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}スルホニル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C276)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (t,
J=6.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d,
J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.48 (m, 10H), 6.03 (s, 1H), 5.17
(s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.86 (d, J=6.2 Hz, 2H).
δ 9.42 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.64 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 8.54
(dd, J= 6.8, 3.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H),
7.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (bs, 2H), 7.12 (s, 1H),
6.75 (s, 1H), 5.24 (dd, J= 8.6, 5.7 Hz, 1H), 4.18 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.24-4.13
(m, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 1H), 2.50-2.22 (m, 4H), 1.93-1.69 (m,
2H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(4−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}−4−オキソブタノイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C277)
DMSO-d6) δ 9.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.56 (t,
J=5.9 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.47 (dd, J= 6.3, 4.5 Hz, 1H), 7.30 (bs, 2H), 6.89
(s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.14 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J=6.3 Hz, 2H),
3.97 (dt, J=7.8, 5.6 Hz, 1H), 3.56-3.47 (m, 1H), 3.41-3.32 (m, 1H), 2.54-2.21
(m, 4H), 2.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.93-1.70 (m, 2H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[4−({[(4,5−ジヒドロキシピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C278)
DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.29-8.24
(m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz,
2H), 6.76 (s, 1H), 5.22 (dd, J=8.6, 5.3 Hz, 1H), 4.49 (d, J=6.2 Hz, 2H), 4.10
(dt, J=9.2, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 1H), 2.52-2.22 (m,
4H), 1.92-1.69 (m, 2H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[4−({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)ベンゾイル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C280)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50
(t, J=6.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.31 - 7.48 (m, 12H),
6.24 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.50 (d, J=6.0 Hz, 2H).
DMSO-d6) δ 12.05 (bs, 1H), 11.94 (bs, 1H),
10.84 (bs, 2H), 9.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 7.88 (d, J=8.4 Hz,
1H), 7.81 (m, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d,
J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 5.23 (dd, J=8.6, 5.7
Hz, 1H), 4.60-4.53 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H),
2.52-2.23 (m, 4H), 1.92-1.72 (m, 2H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(Z)−(シアノイミノ){[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}メチル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C283)
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (br s, 0.5 H),
8.77 (br s, 0.5 H), 8.00 - 8.07 (m, 1 H), 6.95 - 7.52 (m, 15 H), 6.01 (br s,
0.5 H), 5.93 (br s, 0.5 H), 5.24 (s, 2 H), 4.99 (d, J=6.63 Hz, 2 H), 4.34 (d,
J=18.73 Hz, 2 H).
δ 12.34-12.99 (m, 1H), 10.33-10.98 (m, 1H), 9.27 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H),
7.22-7.37 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.19 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1H),
4.06-4.13 (m, 1H), 3.44-3.62 (推定, 2H; 水により不明確), 2.33-2.46 (m, 2H), 2.19-2.33 (m, 2H), 1.71-1.93 (m, 2H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(3−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}ベンゾイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C284)
DMSO-d6) δ 9.41 (d, J=8.6 Hz, 1H), 9.32 (t,
J=5.5 Hz, 1H), 8.46-8.41 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.2
Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.40-7.17 (br s, 2H),
6.93 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.25 (dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 5.8 Hz,
2H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.92-3.86 (m, 1H), 3.53-3.48 (m, 1H), 2.50-2.45 (m,
1H), 2.40-2.25 (m, 3H), 1.94-1-84 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]アミノ}(オキソ)アセチル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロブタンカルボン酸(C286)
DMSO-d6) δ 9.43 (t, J=5.8 Hz, 1H), 9.33 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.82-8.79 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.49-7.19 (br s, 2H), 6.89 (s,
1H), 6.74 (s, 1H), 5.23 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J=6.0 Hz, 2H),
4.06-4.01 (m , 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.47-2.24 (m, 4H),
1.93 (m, 1H), 1.83-1.73 (m, 1H).
1−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)シクロペンタンカルボン酸(C289)
DMSO-d6) δ 11.18 (t, J=5.2 Hz, 1H), 9.23 (d,
J=9.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.22 (dd, J=9.0, 5.5
Hz, 1H), 4.05-3.93 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.76-1.52 (m,
4H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−{[(3−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)カルボニル]アミノ}ベンゾイル)アミノ]メチル}−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C290)
MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=8.6 Hz, 1H),
8.40-8.35 (m, 1H), 8.05-8.03 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.68 (s,
1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.24 (dd,
J=8.6, 5.8 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.91-3.79 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H),
1.45 (s, 3H), 1.43 (s, 3H).
2−({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−{[(2R,3S)−2−({[(3−{[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}フェニル)スルホニル]アミノ}メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル]アミノ}−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)−2−メチルプロパン酸(C293)
DMSO-d6) δ 9.40 (t, J=5.7 Hz, 1H), 9.19 (d,
J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d,
J=8.2 Hz, 1H), 7.76 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43-7.21 (br s, 2H), 7.40 (dd, J=7.4,
3.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.17 (dd, J=8.8, 5.6 Hz, 1H), 4.62 (d,
J=5.46 Hz, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.32 - 3.16 (m, 2H), 1.36 (s, 6H).
({[(1Z)−1−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−2−({(2R,3S)−2−[({[(1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル]カルバモイル}アミノ)メチル]−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル}アミノ)−2−オキソエチリデン]アミノ}オキシ)酢酸(C296)
DMSO-d6) δ 9.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s,
1H), 7.28 (br s, 2H), 7.19 (t, J=5.1 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H),
6.40-6.32 (m, 1H), 5.20 (dd, J=8.6, 5.5 Hz, 1H), 4.59 (AB四重線, JAB=16.6 Hz, ΔνAB=21.2 Hz, 2H), 4.32 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.67-3.58
(m, 1H), 3.26-3.16 (m, 1H).
2−(((1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2S,3R)−2−((3−((1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル)ウレイド)メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパン酸
化合物の生物活性を評価するために、実施例1〜69に記載の選択した化合物のin vitro抗菌活性を、臨床・検査標準協会(Clinical and Laboratory Standards Institute)(CLSI、元NCCLS)の指針に従う最小阻害濃度(MIC)試験によって評価した。Clinical and Laboratory Standards Institute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically、認定規格−第8版、CLSI文書M7−A8[ISBN 1−56238−689−1]、Clinical and Laboratory Standards Institute、940 West Valley Road,Suite 1400,Wayne,Pennsylvania 19087−1898 USA、2006、またClinical and Laboratory Standards Institute.Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing、Twentieth Informational Supplement、CLSI文書M100−S20[ISBN1−56238−716−2]、Clinical and Laboratory Standards Instituteを参照されたい。
1)緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)UC−12120:野生型、1091−05とラベル表示、
2)肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae):シプロフロキサシン耐性分離株、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ(ESBL)を発現、臨床分離株、1000−02とラベル表示、
3)アシネトバクター・バウマニ/ヘモリチカス(Acinetobacter baumannii/haemolyticus):多剤耐性臨床分離株、AB−3167とラベル表示。
Claims (17)
- 式(I)の化合物
[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、またはフェニル(C1〜C6)アルキルであり、フェニル(C1〜C6)アルキルのフェニルおよび(C1〜C6)アルキル部分は、置換されていてもよく、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルまたは置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環を形成しており、
Eは、C(H)、C(F)、C(Cl)、またはNであり、
Xは、−O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−NH−SO2−、−NH−C(=N−CN)−、−NH−T−、またはトリアゾールであり、
Lは、存在しないか、−(CH2)p−、−(CH2)p−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−O−(CH2)q−、−(CH2)p−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−SO2−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q、−(CH2)p−T−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q−NH−C(=O)−、−NH−(CH2)p−T−、−O−(CH2)p−T−、−(CH2)p−Y−C(=O)−(CH2)q−、または−(CH2)p−Y−(CH2)q−であり、
Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
Yは、置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、
Aは、
R3は、水素、(C1〜C3)アルキル、またはOHであり、
但し、式(I)は、2−(((1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2S,3R)−2−((3−((1,5−ジヒドロキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−2−イル)メチル)ウレイド)メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパン酸を包含しない]。 - 式(IA)の化合物
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、またはフェニル(C1〜C6)アルキルであり、フェニル(C1〜C6)アルキルのフェニルおよび(C1〜C6)アルキル部分は、置換されていてもよく、または
R1およびR2は、これらが結合している炭素原子と共に、一緒になって、置換されていてもよい(C3〜C6)シクロアルキルまたは置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環を形成しており、
Eは、C(H)、C(F)、C(Cl)、またはNであり、
Xは、−O−C(=O)−、−NH−C(=O)−、−NH−SO2−、−NH−C(=N−CN)−、−NH−T−、またはトリアゾールであり、
Lは、存在しないか、−(CH2)p−、−(CH2)p−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−O−(CH2)q−、−(CH2)p−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−SO2−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q、−(CH2)p−T−C(=O)−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−T−(CH2)q−NH−C(=O)−、−NH−(CH2)p−T−、−O−(CH2)p−T−、−(CH2)p−Y−C(=O)−(CH2)q−、または−(CH2)p−Y−(CH2)q−であり、
Tは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロアリールであり、
Yは、置換されていてもよい4〜6員ヘテロ環であり、
pおよびqは、それぞれ独立に、0、1、2、または3であり、
Aは、
R3は、水素、(C1〜C3)アルキル、またはOHである]。 - EがC(H)である、請求項1または2に記載の化合物。
- Xが−NH−C(=O)−である、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
- Lが−(CH2)p−NH−(CH2)q−であり、pは0であり、qは1である、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物。
- R1およびR2が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3〜C6)シクロアルキルを形成している、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、それぞれメチルである、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- Xが−O−C(=O)−である、請求項1、2、3、4、または6から8のいずれかに記載の化合物。
- Lが、存在しないか、−(CH2)p−NH−C(=O)−(CH2)q−、−(CH2)p−NH−(CH2)q−、−(CH2)p−C(=O)−NH−(CH2)q−、または−(CH2)p−T−(CH2)qであり、Tは、イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、またはピリミジンである、請求項1から5および7から9のいずれかに記載の化合物。
- Lが、存在しないか、−(CH2)r−T−(CH2)s、−(CH2)p−NH−C(=O)−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−NH−(CH2)q−、−CH(CH3)−NH−C(=O)−(CH2)q−、−(CH2)p−C(=O)−NH−(CH2)q−、または−(CH2)p−T−C(=O)−NH−(CH2)q−である、請求項1から5および7から9のいずれかに記載の化合物。
- 少なくとも1種の薬学的に許容できる担体と混合された請求項1から14のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
- そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項1から14のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、細菌感染症を治療する方法。
- 細菌感染症のための医薬の製造における、請求項1から14のいずれかに記載の化合物の使用。
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