JP2017510580A - 細菌感染を治療するためのモノバクタム有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、
ZはCR4またはNであり;
R1はHまたはC1−C4アルキルであり;
R2は、H、C1−C4アルキル、および−COOHからなる群から選択され
またはR1とR2とが、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環、ならびにN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する4〜6員複素環式環から選択される環を形成しており;
R3は、H、−COOH、および−L1−W−(CH2)0−2−X−R5から選択され;
R4はHまたはハロであり;
各L1は、独立に、直鎖または分岐C1−4アルキレンであり;
Wは、結合、O、NHまたはSであり;
Xは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する5〜6員ヘテロアリール環であり;フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールは、C1−4アルキル、ヒドロキシ、−CN、F、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
R5は、
ここで、R1b、R2b、およびR3bは、独立に、水素、ヒドロキシ、CN、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する4、5、6または7員ヘテロシクリルであり、各(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する4−、5−、6−もしくは7員ヘテロシクリルは、Yから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2bとR3bとは、それらが結合している窒素原子一緒になって、N、OおよびSから選択される0または1個のさらなるヘテロ原子を含む5から7員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりYで置換されており;
Yは、F、CN、−NH2、Q、−L2−C(O)NR10−L2−Q、−L2−NR10−C(O)−L2−Q、−L2−OR10、−L2−N(R10)2、−L2−N+(R11)3、−L2−NR10−C(O)R10、−L2−NR10−L2−N(R10)2、−L2−O−C(O)OR10、−L2−O−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−OR11、−L2−C(=NR10)−N(R10)2、−CON(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−R10、−L2−C(O)N(R10)2、−L2−O−SO3R10から選択され;
L2は、出現毎に独立に結合、またはNH2、OH、もしくはFで場合により置換されている直鎖もしくは分岐C1−4アルキレンであり;
Hetは、4〜6員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、前記ヘテロアリール環は、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Y、OH、NH2、−C(O)NR10 2、および1個または2個のYで場合により置換されているC1−4アルキルから選択される1個または2個の基で場合により置換されており、前記複素環式環は、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Y、C1−4アルキルであって、Y、=NR10、=N−OR10、=N−CNおよびオキソから選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Hetは、N−R10、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する5または6員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、1個または2個のR16で場合により置換されており;
R10およびR12は、独立にH、またはOH、NH2もしくはQから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
Qは、−L2−N(R13)2、−L2−N+(R14)3、−L2−NR13−C(=NR13)−N(R13)2、−L2−NR13−CR13(=NR13)、−L2−NR13−L2−Cy、−L2−NR13−C(=NR13)−NR13−L2−Cy、−L2−NR13−C(=NR13)−L2−Cy、−L2−Cy−L2−R13、−L2−Cy−L2−N(R13)2、−L2−NR13−SO2−N(R13)2、−L2−SO2−N(R13)2、−L2−NR13−SO2−R13、−L2−NR13−L2−Ar、−L2−S−L2−Cy、−L2−NR13−(C=O)−O−R13、
各Cyは、独立に、N、OおよびSから選択される1個もしくは2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する3〜6員シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、5〜6員アリールまたはヘテロアリール環に場合により融合しており、各Cyは、ハロ、C1−3ハロアルキル、R14、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
Arは、ハロ、C1−3ハロアルキル、R14、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2から選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているフェニルであり;
R11は、出現毎に独立にC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR10、または2個のR11、または2個のR12は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R13は、出現毎に独立にH、またはヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)もしくは−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
R14は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR13または2個のR14は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R15は、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、または−O(C1−4アルキル)であり;
各R16は、独立にハロ、C1−4アルキル、−NH2、CN、または−O(C1−4アルキル)である)
または薬学的に許容されるその塩(本明細書で開示されたそのような化合物の変形体を含む)を提供する。
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書において使用する用語「対象」は動物を指す。ある態様では、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、および鳥類等も指す。ある実施形態では、対象はヒトである。
(式中、
ZはCR4またはNであり;
R1は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R2は、H、C1〜C4アルキル、および−COOHからなる群から選択され;
またはR1とR2とは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6個のシクロアルキル環、ならびにN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する4〜6員複素環式環から選択される環を形成しており;
R3は、H、−COOH、および−L1−W−(CH2)0−2−X−R5から選択され;
R4はHまたはハロであり;
各L1は、独立に、直鎖または分岐C1−4アルキレンであり;
Wは、結合、O、NHまたはSであり;
Xは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する5〜6員ヘテロアリール環であり;フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールは、C1−4アルキル、ヒドロキシ、−CN、F、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
R5は、
ここで、R1b、R2b、およびR3bは、独立に水素、ヒドロキシ、CN、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する、4、5、6もしくは7員ヘテロシクリルであり、各(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する4、5、6もしくは7員ヘテロシクリルは、Yから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2bとR3bとは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0または1個のさらなるヘテロ原子を含む5から7員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりYで置換されており;
Yは、F、CN、−NH2、Q、−L2−C(O)NR10−L2−Q、−L2−NR10−C(O)−L2−Q、−L2−OR10、−L2−N(R10)2、−L2−N+(R11)3、−L2−NR10−C(O)R10、−L2−NR10−L2−N(R10)2、−L2−O−C(O)OR10、−L2−O−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−OR11、−L2−C(=NR10)−N(R10)2、−CON(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−R10、−L2−C(O)N(R10)2、−L2−O−SO3R10から選択され;
L2は、出現毎に独立に結合または、NH2、OH、またはFで場合により置換されている直鎖もしくは分岐C1−4アルキレンであり;
Hetは、4〜6員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、ヘテロアリール環は、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Y、OH、NH2、−C(O)NR10 2、および1個または2個のYで場合により置換されているC1−4アルキルで場合により置換されており;該複素環式環は、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Y、C1−4アルキルであって、Y、=NR10、=N−OR10、=N−CNおよびオキソから選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Hetは、N−R10、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する5または6員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、1個または2個のR16で場合により置換されており;
R10およびR12は、独立にH、またはOH、NH2もしくはQから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり、;
Qは、−L2−N(R13)2、−L2−N+(R14)3、−L2−NR13−C(=NR13)−N(R13)2、−L2−NR13−CR13(=NR13)、−L2−NR13−L2−Cy、−L2−NR13−C(=NR13)−NR13−L2−Cy、−L2−NR13−C(=NR13)−L2−Cy、−L2−Cy−L2−R13、−L2−Cy−L2−N(R13)2、−L2−NR13−SO2−N(R13)2、−L2−SO2−N(R13)2、−L2−NR13−SO2−R13、−L2−NR13−L2−Ar、−L2−S−L2−Cy、−L2−NR13−(C=O)−O−R13、
各Cyは、独立に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する3〜6員シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、5〜6員アリールまたはヘテロアリール環に場合により融合しており、各Cyは、ハロ、C1−3ハロアルキル、R14、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
Arは、ハロ、C1−3ハロアルキル、R14、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されているフェニルであり;
R11は、出現毎に独立にC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR10または2個のR11または2個のR12は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R13は、出現毎に独立にH、またはヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;場合により、R13がC1−4アルキルであるとき、それは、−OR14、−NHR14、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2で置換されていてもよく;
R14は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR13または2個のR14は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R15は、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、または−O(C1−4アルキル)であり;
各R16は、独立にハロ、C1−4アルキル、−NH2、CN、または−O(C1−4アルキル)である)または薬学的に許容されるそれらの塩。
(式中、
ZはCR4またはNであり;
R1はHまたはC1〜C4アルキルであり;
R2は、H、C1〜C4アルキル、および−COOHからなる群から選択され;
またはR1とR2とは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環、ならびにN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する4〜6員複素環式環から選択される環を形成しており;
R3は、H、−COOH、および−L1−W−(CH2)0−2−X−R5から選択され;
R4はHまたはハロであり;
各L1は、独立に、直鎖または分岐C1−4アルキレンであり;
Wは、結合、O、NHまたはSであり;
Xは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する5〜6員ヘテロアリール環であり;フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールは、C1−4アルキル、ヒドロキシ、−CN、F、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
R5は、
ここで、R1b、R2b、およびR3bは、独立に水素、ヒドロキシ、CN、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、または4、5、6または7員ヘテロシクリルであり、各(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、または4、5、6または7員ヘテロシクリルは、Yから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2bとR3bとは、それらが結合している窒素原子と一緒になってN、OおよびSから選択される0または1個のさらなるヘテロ原子を含む5から7員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりYで置換されており;
Yは、F、CN、−NH2、Q、−L2−C(O)NR10−L2−Q、−L2−NR10−C(O)−L2−Q、−L2−OR10、−L2−N(R10)2、−L2−N+(R11)3、−L2−NR10−C(O)R10、−L2−NR10−L2−N(R10)2、−L2−O−C(O)OR10、−L2−O−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−OR11、−L2−C(=NR10)−N(R10)2、−CON(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−R10、−L2−C(O)N(R10)2、−L2−O−SO3R10から選択され;
L2は、出現毎に独立に結合または直鎖もしくは分岐C1−4アルキレンであり;
Hetは、5〜6員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、該ヘテロアリール環は、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Y、1個または2個のY、NH2、および−C(O)NR10 2で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される1個または2個の基で場合により置換されており、該複素環式環は、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Y、C1−4アルキルであって、Y、=NR10、=N−OR10、=N−CNおよびオキソから選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Hetは、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する5または6員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、1個または2個のR16で場合により置換されており;
R10およびR12は、独立にH、またはQで場合により置換されているC1−4アルキルであり;
Qは、−L2−N(R13)2、−L2−N+(R14)3、−L2−NH−C(=NH)−NH2、−L2−C(=NH)−NH2、
R11は、出現毎に独立にC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR10または2個のR11または2個のR12は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R13は、出現毎に独立にH、またはヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)もしくは−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
R14は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR13または2個のR14は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R15は、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、または−O(C1−4アルキル)であり;
各R16は、独立にハロ、C1−4アルキル、−NH2、CN、または−O(C1−4アルキル)である)
または薬学的に許容されるその塩。
(式中、R17は、−CH2−G1−(CH2)1−4−G2および−CH2−G1−Rx−(CH2)0−2−G2から選択され、
G1は、−NH−、−NMe−、−NH−C(=NH)−、および−NH−C(=NH)−NH−から選択され、
G2は、−NH2、−NHMe、−NH−C(=NH)−NH2、アゼチジン、およびピロリジンから選択され;
Rxは、シクロブチル、アゼチジン、およびピロリジンから選択される環である)。
(式中、R1bおよびR2bは、各々Hを表し、およびR3bは、H、または4−ピペリジニルなどの複素環式基であってもよい。適切には、これらの実施形態において、R1はHであり、R2はHまたはCOOHである)。
− (a)本発明の化合物、例えば式(I)の化合物または本明細書に記載されたそれらの任意の細分化された式の化合物である第1の治療剤、および(b)上記の第2の治療剤を含む組合せ医薬。
− 治療有効量の本発明の化合物、例えば、式(I)の化合物または本明細書に記載されたそれらの任意の細分化された式の化合物、および上記の第2の治療剤を、共投与、例えば同時にまたは順に投与することを含む、上で規定した方法
を提供する。
(式中、MはH、または薬学的に許容されるカチオンであり、Rは、CN、−C(O)NR1R2、または場合により置換されている5〜6員複素環式基またはヘテロアリール基を表す)。適切なアミドは、R1がHまたはC1−4アルキルであり、R2は、場合により置換されているC1−4アルキル、場合により置換されているC1−4アルコキシ、場合により置換されているC1−4アルキルアミノ、場合により置換されているC5−6複素環式基、または−NH−C(O)−R3である基を含み、R3は、場合により置換されているC1−4アルキル、場合により置換されているC1−4アルコキシ、場合により置換されているC1−4アルキルアミノ、場合により置換されているC5−6複素環式基である。これらの化合物中の各複素環式環またはヘテロアリール基は、N、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、および場合により置換されている各基は、CN、ハロ、−OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、アミノ、C1−4アルキルアミノ、ジ(C1−4アルキル)アミノ、−COO(C1−4アルキル)、および5〜6員複素環式基から選択される1〜2個の基により置換されていてもよい。この式の適切な化合物は、国際公開第2008/039420号パンフレット、国際公開第2009/091856号パンフレット、国際公開第2013/122888号パンフレット、国際公開第2010/126820号パンフレット、国際公開第2009/091856号パンフレット、国際公開第2013/038330号パンフレット、米国特許出願公開第2013/0225554号明細書、国際公開第2013149121号パンフレット、国際公開第2013149136号パンフレット、国際公開第2014141132号パンフレットおよび国際公開第2014/033560号パンフレットに記載されている。
(1)マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど;
(2)ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど;セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロキシム、セフェピムなど;およびカルバペネム、例えば、ドリペネム、イミペネム、メロペネムおよびPZ−601などを含むβ−ラクタム;
(3)バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド;
(4)キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど;
(5)パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド;
(6)アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど;
(7)テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、チゲサイクリンなど;
(8)リファンピシン類、例えば、リファンピシン(リファンピンとも呼ばれる)、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど;
(9)リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど;
(10)ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど;
(11)オキサリジノン、例えば、リネゾリドまたはテジゾリドなど;
(12)ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン;
(13)トリメタプリムおよびバシトラシン;
(14)排出ポンプ阻害剤;
(15)アビバクタムおよびそれらのアナログ、および上記のものを含むβ−ラクタマーゼ阻害剤。
i.本明細書に記載された式(I)の化合物および免疫調節剤を対象に投与することを含む、対象における細菌感染を治療する方法。
を含む。
式(I)を有する化合物を合成する1つの方法を、スキームAに記載する。アルコールA−1は、複素環が光延反応に適用できるだけ十分に酸性であるならば、「光延」プロトコルに従ってA−2に変換することができる。A−2のスルホニル化によりA−3が生成し、それはTFAまたはギ酸で脱保護してA−4を得ることができる。
[実施例]
質量スペクトルは、以下の構成の機器の集まりからエレクトロスプレー、化学的および電子衝撃イオン化法を使用するLC−MS、SFC−MS、またはGC−MSシステムで取得した:ZQ2000またはSQD MSシステムを装備したWaters ACQUITY UPLCシステム;ここで(M+1)は化学種のプロトン化された分子イオンを指し、(M+)はプロトン化されていない第四級アンモニウムカチオンを指し、(M+Na)はナトリウムが組み込まれたイオンに当たり、および(M−1)は化学種の脱プロトン分子のイオンを指す。
MSの方法:Agilent 6110質量分光計付きのAgilent 1100 HPLCシステムを使用する。
方法 2m_酸性:
カラム KinetexC18 50×2.1mm、2.6μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFAを含有する。
流速 1.2mL/min
勾配1.30minで2%から88%B、0.15min95%B
方法 2m_酸性_極性:
カラム KinetexC18 50×2.1mm、2.6μm
カラム温度 50℃
溶離液 A:H2O、B:アセトニトリル、両方とも0.1%TFAを含有する。
流速 1.2mL/min
勾配 1.30minで1%から30%B、0.15min98%B
略記号:
ACN アセトニトリル
aq 水性
app 見かけ
ATP アデノシン5’−リン酸
BINAP ラセミ2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
Boc 第三級ブチルカルボキシ
br 広い
brs 広い一重線
BSA ウシ血清アルブミン
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
d 二重線
dd 二重線の二重線
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DME 1,4−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDTA エチレンジアミンテトラ酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間(複数可)
HATU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU 1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート(1−)3−オキシド
HCl 塩酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 液体クロマトグラフィーおよび質量分析法
m 多重線
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MS 質量分析法
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
m/z 電荷に対する質量の比
NMR 核磁気共鳴
p 五重線
PdCl2(dppf)−CH2Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−ニ塩化パラジウム(II)ジクロロメタン錯体
PPh3 トリフェニルホスフィン
ppm 100万分の1
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
q 四重線
rac ラセミ
rt 室温
Rt 保持時間
s 一重線
satd 飽和した
t 三重線
TBAF テトラブチルフッ化アンモニウム
TBME メチルtert−ブチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
Tris・HCI アミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン塩酸塩
中間体A:((2S,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチルメタンスルホネート。
((2S,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチルメタンスルホネート(6.43g、13.4mmol)のアセトニトリル(44.8ml)中溶液に、エタノールアミン(8.13ml、134mmol)を、続いてDIPEA(7.0ml、40mmol)を加えた。溶液を80℃に20時間加熱し、直ちにこれを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(4.47g、75%)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.60分、m/z=444.2(M+1)。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(4.47g、10.08mmol)のクロロホルム(50ml)中溶液に、CDI(4.90g、30.2mmol)を加えた。室温で30分間撹拌した後、これを真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜5%)により精製して、標題化合物(3.84g、81%)を白色泡状物として得た。LCMS:Rt=0.76分、m/z=470.1(M+1)。
90℃で40分間加熱しながら、ベンジル((3S,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(3.84g、8.18mmol)、K2S2O8(3.10g、11.5mmol)およびK2HPO4(1.852g、10.6mmol)をACN:水(2:1、136mL)中で使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。さらにK2S2O8(663g、2.45mmol)およびK2HPO4(370mg、2.13mmol)を加え、これをさらに3時間加熱した。さらにK2S2O8(332mg、1.23mmol)およびK2HPO4(185mg、1.06mmol)を加え、これをさらに2時間加熱し、その後、これを真空で濃縮して、ほとんどのACNを除去した。混合物をブライン/EtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%次いでMeOH−DCM、10%)により精製して、標題化合物(1.61g、62%)をベージュ色泡状物として得た。LCMS:Rt=0.51分、m/z=320.0(M+1)方法2m_酸性。
EtOH:MeOH(4:1、1.5mL)中でベンジル((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(96mg、0.30mmol)およびPd/C10%デグッサタイプ101(10%、64mg)を1時間使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.11分、m/z=186.0(M+1)方法2m_酸性。
MgSO4を加えて、Hubschwerlen, C. and Schmid, G. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 2206-2209により記載されている手順に従って調製した。(S)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−カルバルデヒド(Carbosynth LLC、346g、DCM中43%、1.143mol)およびMgSO4(278g)のDCM(1.5L)中懸濁液に、0℃で2,4−ジメトキシベンジルアミン(193g、1.154mol)を20分かけて加えた。室温で2時間撹拌した後、これを濾過し、濾過ケーキをDCM(2×250mL)で洗浄した。母液をステップ2に直接使用した。
Hubschwerlen, C. and Schmid, G. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 2206-2209により記載されている手順に従って調製した。ステップ1からの粗製の母液にTEA(322mL、2.31mol)を加えた後、これを0℃に冷却し、続いて2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)アセチルクロリド(284.3g、1.272mol)のDCM(1L)中溶液を30分間かけて加えた。混合物を室温に加温し、さらに16時間撹拌し、その後、これを水(2×1L)、飽和NaHCO3(水溶液、1L)、ブライン(1L)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物(631g、推定定量的)を淡黄色固体として得た。精製したサンプルの1H NMR(EtOAc−ヘプタン、40〜60%)は文献に報告されているデータと等しく一致した。
粗製の2−((2S,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(631g、1.143mol、ステップ2から推定定量的転化)のEtOH(8.2L)中溶液に、ヒドラジン水和物(235mL、50〜60%、約4mol)を20分かけて加えた。得られた混合物を3時間加熱還流し、室温に冷却し、濾過し、EtOHで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をEtOAc(4L)中でスラリー化し、濾過し、水(2×1L)で洗浄した。
0℃に冷却したステップ3からの粗製の有機溶液(EtOAc、4L)に、飽和NaHCO3(水溶液、2.05L)を、続いてクロロギ酸ベンジル(205mL、1.43mol)を1時間かけて滴下添加した。室温で2時間撹拌した後、層を分離し、水層をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をMeOH(2L)で処理し、濾過し、MeOH(2×200mL)で洗浄して、純粋な標題化合物(155g)を白色固体として得た。母液を−20℃に12時間冷却し、得られた沈殿物を濾取して、4ステップで合わせて収率45%にてさらに標題化合物(90g)を得た。LCMS:m/z=471.1(M+1)。
ベンジル((2S,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((R)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(267g、0.567mol)のTHF(3L)中溶液に、TsOH・H2O(43.6g、0.229mol)の水(0.75L)中溶液を加えた。2層を70℃に16時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和NaHCO3(水溶液)でpH=7に中和し、真空で濃縮した。得られた混合物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物(240g、98%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=431.1(M+1)。
ベンジル((2S,3S)−2−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(240g、0.557mol)のEtOAc(4.5L)中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(132g、0.617mol)の水(1.125L)中溶液を加え、2層を50℃に2時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、層を分離した。水層をEtOAc(500mL)で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(218g、98%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=399.0(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39-7.23 (m, 5H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.00-4.96 (m, 2H), 4.90 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 5.9, 3.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
ベンジル((2S,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−ホルミル−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(218g、0.546mol)のDCM:MeOHの混合物(4:1、2.25L)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(41.3g、1.09mol)を少しずつ加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、これを冷水(1L)で30分間クエンチし、層を分離した。水層をDCM(3×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(208g、95%)を灰白色固体として得た。LCMS:m/z=401.2(M+1);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.29 (m, 5H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 2H), 5.82 (bd, J = 9.6 Hz, 1H), 5.18-5.08 (m, 3H), 4.45 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H).
Mastalerz et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1190に従って調製した。中間体G(208g、0.529mol)のACN(4L)中溶液に、過硫酸カリウム(243g、0.899mol)を、続いてリン酸二カリウム(147.4g、0.846mol)の水(2L)中溶液を加えた。得られた混合物を90℃に4時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮して、ほとんどのACNを除去した。混合物をEtOAc(1L、2×200mL)で抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、50〜100%)により精製して、標題化合物(86g、65%)を白色固体として得た。分析データは、文献に報告されているデータと等しく一致した。
ベンジル((2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(25g、100mmol)のMeOH(350mL)中溶液に、Pd担持C(10%含水、2.5g)を、続いてAcOH(11.4mL、200mmol)を加えた。混合物を排気しH2で再度充填し(3回)、最終圧を50psiにした。これを室温で2時間撹拌し、次いで排気し、セライト上で濾過し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物(22g)を薄茶褐色油状物として得、これをステップ3に直接使用した。
(Z)−tert−ブチル2−(((2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルチオ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(85g、116.4mmol)のDMF(200mL)中溶液に、0℃で(2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソアゼチジン−3−アモニウムアセテート(22g、100mmol、ステップ2から推定定量的)のDMF(100mL)中溶液を、続いてDIPEA(52.2mL、300mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、さらに16時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、25〜100%)により精製して、粗製の標題化合物(44g、83%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=526.1(M−1);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.94 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.43 (dd, J = 7.4, 4.7 Hz, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 3.86 (m, 2H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.44 (9H, s).
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(50g、116.4mmol)および2,2’−ジベンゾチアゾリルジスルフィド(54.2g、163mmol)のDCM(1L)中懸濁液に、トリフェニルホスフィン(44.3g、168.8mmol)を加え、続いてTEA(22.7mL、163mmol)を滴下添加した。16時間撹拌した後、混合物を濃縮し、中間体Hの調製に直接使用した。LCMS:m/z=579.0(M+1)。
中間体H(44.0g、83.4mmol)、トリフェニルホスフィン(43.7g、166.8mmol)およびイミダゾール(11.4g、166.8mmol)のDCM中溶液に、ヨウ素(42.3g、166.8mmol)を5分かけて少しずつ加えた。室温で16時間撹拌した後、これをDCM(300mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(水溶液、200mL)、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、25〜75%)により精製して、標題化合物(33g、62%)を黄色固体として得た。LCMS:m/z=638.0(M−1)。1H NMRデータは、WO2012073138(A1)に記載されているデータと等しく一致した。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2S,3S)−2−(ヨードメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(24.0g、37.6mmol)のTHF(200mL)中溶液に、0℃でTEA(10.5mL、75.2mmol)を、続いてテトラブチルアンモニウムアジド(13.9g、48.9mmol)を加えた。混合物を室温に加温し、さらに16時間撹拌し、その後、これを氷水(200mL)中に注ぎ入れ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(17.0g、82%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=551.0(M−1)。1H NMRデータは、WO2012073138(A1)に記載されているデータと等しく一致した。
0℃に冷却したブロモアセチルブロミド(2.1g、10.34mmol)およびトリエチルアミン(1.5mL、10.34mmol)のDCM(20mL)中溶液に、激しく撹拌を維持しながらプロパルギルアミン(0.57g、10.34mmol)のDCM(10mL)中溶液を5分間かけて滴下添加した。混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、固体を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(60〜120メッシュシリカ、50%EtOAc:ヘキサン)により精製して、標題化合物(1.3g、72%)を灰白色固体として得た;LCMS:m/z=176.2(M+1);1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.68 (brs, 1H), 4.09 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.28 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
2−ブロモ−N−(プロパ−2−イン−1−イル)アセトアミド(0.6g、3.4mmol)のアセトニトリル(5mL)中溶液に、トリメチルアミン(MeOH中30%、5mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をエーテルで摩砕して、標題化合物(780mg、97%)を得た;LCMS:m/z=155.1(M+1);1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.95 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 9H), 2.09 (s, 1H).
4−ブロモ−3−メチルピリジン塩酸塩(5.0g、24.0mmol)のTHF(脱気済み、80mL)中溶液に、ヨウ化銅(450mg、2.40mmol)およびトリエチルアミン(20.0mL、143.9mmol)を加えた。15分間脱気した後、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(830mg、0.72mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(6.10mL、43.16mmol)を加えた。混合物を50℃で16時間加熱し、次いで室温に冷却し、濾過した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、10%)により精製して、標題化合物(3.95g、87%)を透明だが暗色油状物として得た。
WO2013/028590に記載されている方法に従って調製した。4−エチニル−3−メチルピリジン(3.79g、20mmol)のTHF(50mL)中溶液に、TBAF(THF中1M、40mL、40mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、20〜40%)により精製して、標題化合物(1.70g、72%)を灰白色固体として得た。
Rubinsztajn et al. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 14, 1821-1824に従って調製した。4−エチニル−3−メチルピリジン(420mg、3.58mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でメチルトリフレート(450μL、3.94mmol)を滴下添加した。0℃で30分間撹拌した後、エーテルを加え、沈殿物を集め、乾燥して、標題化合物(863mg、86%)を薄茶褐色固体として得た。
中間体G(10g、25mmol)、トリフェニルホスフィン(19.6g、75mmol)およびイミダゾール(5.1g、75mmol)のDCM(150mL)中溶液に、0℃でヨウ素(19g、75mmol)を10分かけて少しずつ加えた。室温で4時間撹拌した後、これを飽和Na2S2O3(水溶液)溶液、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をEtOAc(150mL)中に懸濁し、16時間撹拌し、その後、これを濾過し、次いでアセトンおよびMeOHで洗浄して、標題化合物(9.8g、77%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=510.8(M+1)。
ベンジル((2S,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(ヨードメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(5.00g、9.80mmol)のTHF(100mL)中溶液に、0℃でTEA(2.73g、19.6mmol)を、続いてテトラブチルアンモニウムアジド(3.62g、12.7mmol)のTHF中溶液を加えた。室温で16時間撹拌した後、これを濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2%)により精製して、標題化合物(3.4g、81%)を白色固体として得た。
中間体G(5.00g、12.5mmol)、フタルイミド(1.83g、12.5mmol)、トリフェニルホスフィン(3.93g、15.0mmol)、DIAD(3.03g、15.0mmol)およびTHF(150mL)を使用し、光延反応の一般手順に従った。16時間撹拌した後、生成した沈殿物を濾過し、標題化合物(5.67g、85%)を白色固体として得た。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(4.40g、8.31mmol)のDCM:MeOH(5:1、60mL)中溶液に、ヒドラジン水和物(1.50g、25.0mmol)を加えた。16時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物(定量的)を白色固体として得た。
プロパルギルアルコール(11.2g、200mmol)のDMF(160mL)およびMeOH(40mL)中溶液に、CuI(1.9g、10mmol)およびトリメチルシリルアジド(34.6g、300mmol)を加えた。100℃に16時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。粗製の化合物を以下のステップにそのまま使用した。
(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノール(30g、200mmol)のDCM(160mL)中溶液に、イミダゾール(20.4g、300mmol)を、続いてTBDMS−Cl(33.3g、220mmol)を固体として少しずつ加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(500mL)に溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、5〜30%)により精製して、標題化合物(30.2g、71%)を淡黄色固体として得た。
ベンジル((2S,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(0.94g、2.34mmol)、4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(0.5g、2.34mmol)およびPPh3(0.74g、2.81mmol)のTHF(20mL)中溶液に、0℃でDIAD(0.57g、2.81mmol)をゆっくり加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘキサン、20〜30%)により精製して、標題化合物(1.25g、89%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=594.3(M−1)。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(1.25g、2.1mmol)のCH3CN(20mL)中溶液に、K2S2O8(0.73g、2.7mmol)を、続いてK2HPO4(0.84g、4.8mmol)の水(10mL)中溶液を加えた。90℃で1時間撹拌した後、さらにK2S2O8(0.23g、0.84mmol)を加えた。90℃でさらに2時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮した。残留物をEtOAc(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、1〜3%)により精製して、標題化合物(0.44g、47%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=446.2(M+1)。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(10.8g、24.4mmol)のTHF(100mL)中溶液に、TBAF(THF中1M、26.6mL、26.6mmol)を15分間かけてゆっくり加えた。室温で1.5時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、1〜5%)により精製して、標題化合物(6.8g、85%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=330.0(M+1)。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(1.54g、4.65mmol)のEtOH(50mL)およびEtOH(25mL)中溶液に、Pd/C(10%、0.51g、4.65mmol)を加えた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。粗製物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.12分、m/z=198.0(M+1)方法2m_酸性。
Plater et al. Org. Biomol. Chem. 2009, 7, 1633に従って調製した。ピリジン−3−イルメタンアミン(9.42ml、92mmol)の水(103ml)中溶液に、内温が25℃を超えない速度で撹拌しながら、無水酢酸(10.47ml、111mmol)を10℃で加えた。さらに18時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、次いでトルエン(3回)と共蒸発させて、標題化合物(14.22g、定量的)を透明油状物として得た。LCMS:Rt=0.12分、m/z=151.1(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 2H) 7.65 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.30-7.24- (m, 1 H) 6.59-6.49 (m, 1 H) 4.43 (d, J = 6.0 Hz, 2H) 2.02 (s, 3H).
N−(ピリジン−3−イルメチル)アセトアミド(13.89g、92mmol)のDCM中溶液に、0℃でヨウ化メチル(8.10mL、129mmol)を加えた。冷却浴を10分後に除去し、溶液を室温で19時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、ステップ3に粗製物のまま使用した。LCMS:Rt=0.18分、m/z=164.9(M+)方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91-8.87 (m, 2H) 8.58 (brs, 1H) 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 8.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 4.43 (d, J = 5.9 Hz, 2H) 4.35 (s, 3H) 1.92 (s, 3H)
3−(アセトアミドメチル)−1−メチルピリジン−1−イウムヨージド(26.9g、92mmol)のHCl(6N、307mL、1.84mol)中懸濁液を、100℃に3時間加熱した。溶液を減圧下に濃縮した(浴温80℃)。得られた赤色油状物を終夜で固化し、MeOHで摩砕し、濾過して、標題化合物(8.76g、49%)を灰白色固体として得た。濾液を赤色油状物に濃縮し、これを4日間静置した後、生成した固体を集め、冷MeOHで洗浄して、2番目のクロップ(6.5g、36%)を得た。LCMS:Rt=0.11分、m/z=123.0(M+)方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H) 9.03 (d, J = 6.0 Hz, 1H) 8.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 8.45 (br s, 3H) 8.24 (t, J = 7.0 Hz, 1H) 4.38 (s, 3H) 4.30 (s, 2H).
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体L(100mg、0.190mmol)、メチル−4−ブロモブチレート(25μL、0.194mmol)およびTEA(27μL、0.194mmol)のDMF(1.3mL)中溶液を、撹拌しながら70℃に16時間加熱し、次いでその後、加熱を90℃に上げた。6時間さらに加熱した後、これをHCl(1N)およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl溶液(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、50〜100%次いでMeOH−EtOAc、0〜7%)により精製して、標題化合物(21mg、18%)を泡状物として得た。LCMS:Rt=0.88分、m/z=595.4(M+1)方法2m_酸性。
DMF(725μL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソピロリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(43mg、0.072mmol)を、SO3・DMF(111mg、0.725mmol)で処理した。溶液を室温で30分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、LiCl溶液(5%水溶液)中に注ぎ入れた。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物(55mg)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.77分、m/z=675.3(M+1)方法2m_酸性。これをさらには精製せずにステップ3に使用した。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−(((2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体L(500mg、0.949mmol)および(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(204μl、0.949mmol)のACN(3.2mL)中溶液を、マイクロ波中80℃で30分間加熱し、次いで室温で12時間維持した。これをマイクロ波中100℃に45分間再度加熱し、次いで室温で12時間維持し、その後、これをEtOAcで希釈し、炭酸ナトリウム(2M、水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%次いでMeOH−DCM、10%)により精製して、標題化合物(111mg、17%)を得た。LCMS:Rt=1.03分、m/z=685.4(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.30 (br s, 1H) 5.57-5.50 (m, 1H) 4.09-4.01 (m, 1H) 3.77-3.61 (m, 3H) 3.09 (dd, J = 12.6, 3.7 Hz, 1H) 2.87-2.71 (m, 3H) 1.56 (s, 6H) 1.53 (s, 9H) 1.44 (s, 9H) 0.86 (s, 9H) 0.03 (s, 3H), 0.03 (s, 3H).
Seki et al. Synlett 1995, 609-611に従って調製した。tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−(((2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(111mg、0.162mmol)のDMF:NMP(2.7:1、1.62mL)中溶液に、フッ化アンモニウムフッ化水素酸塩(37.0mg、0.648mmol)を加えた。65時間撹拌した後、溶液を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物(92mg、99%)を得た。粗製物をステップ3に直接使用した。LCMS:Rt=0.76分、m/z571.3(M+1)方法2m_酸性。
PCT国際特許出願2011061760に従って調製した。tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(92mg、0.161mmol)のクロロホルム(806μl)中溶液を、CDI(131mg、0.806mmol)で処理した。室温で3時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜10%)により精製して、標題化合物(91mg、95%)をオレンジ色油状物として得た。LCMS:Rt=0.86分、m/z=597.2(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(91mg、0.153mmol)のDMF(容量:763μl)中溶液を、SO3・DMF(234mg、1.525mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(100mg、97%)をオレンジ色固体として得た。LCMS:Rt=0.78分、m/z=677.3(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体L(650mg、1.234mmol)および(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2−オキソエチル)カルバメート(365mg、1.234mmol)のDCE(12.3ml)中溶液を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.377g、6.17mmol)で処理した。室温で18時間撹拌した後、これを飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜10%)により精製して、標題化合物(435mg、45%)を白色固体として得た。LCMS:Rt=1.00分、m/z=792.3(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24-4.17 (m, 1H), 3.76 (ddd, J = 8.8, 5.3, 3.7 Hz, 1H), 3.11-2.97 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 12.5, 3.7 Hz, 1H), 2.63-2.52 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(435mg、0.549mmol)のDMF(2.75mL)中溶液を、ピペリジン(1.1mL、11mmol)で処理した。室温で1時間撹拌した後、これをトルエンで希釈し、濃縮した(3回)。粗製の残留物を逆相分取HPLC(XSelect CSH、19×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、24mL/分)により精製して、標題化合物(238mg、64%)を白色粉末として得た。LCMS:Rt=0.68分、m/z=570.3(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.17 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 3.76 (dt, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 2.81-2.51 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((2−アミノエチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(100mg、0.151mmol)のクロロホルム(756μl)中溶液に、CDI(98mg、0.604mmol)を、続いてTEA(105μl、0.756mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(73mg、81%)を白色固体として得た。これをステップ4に粗製物のまま使用した。LCMS:Rt=0.70分、m/z=596.2(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(73mg、0.123mmol)のDMF(613μl)中溶液を、SO3・DMF(94mg、0.613mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、ブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(99mg)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.74分、m/z=676.3(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:75mLの圧力容器に、中間体A(1.50g、3.13mmol)、中間体B(1.108g、4.70mmol)、K2CO3(1.733g、12.54mmol)、NaI(564mg、3.76mmol)およびDMF(10mL)を仕込み、次いで撹拌しながら70℃に加熱した。3時間後、さらに中間体B(1.108g、4.70mmol)、K2CO3(1.733g、12.54mmol)およびNaI(394mg、2.63mmol)を加え、加熱を続けた。合計8時間加熱した後、これを室温に冷却し、EtOAc/ブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物を同一スケールおよび手順の別のサンプルと合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM、0〜30%)により精製して、2H−テトラゾール異性体(2.15g、60%)および1H−テトラゾール異性体(443mg、12%)を白色固体として得た。A−LCMS:Rt=0.97分、m/z=582.3(M+1)方法2m_酸性;B−LCMS:Rt=0.93分、m/z=582.3(M+1)方法2m_酸性。
Malmstrom et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5293に記載されている手順に従って調製した。ステップ2からの化合物(785mg、1.819mmol)のEtOAc:MeOH(5:1、65mL)中溶液を、排気しアルゴンで再充填(2回)し、続いてPd担持C(10%、581mg)を加えた。系を排気しH2で再充填した(3回)。21時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、MeOHで洗浄し、真空で濃縮し、トルエンで回収し、再度濃縮した(3回)。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.37分、m/z=298.3(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(938mg、2.18mmol)のDCM:DMF(5:1、8.5mL)中溶液に、0℃でDIPEA(953μL、5.46mmol)を、続いてHATU(830mg、2.18mmol)を加えた。得られた溶液にtert−ブチル((2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−テトラゾール−5−イル)メチル)カルバメート(541mg、1.82mmol)のDCM:DMF(5:1、8.5mL)中溶液を加えた。溶液を室温で1時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、EtOAcに溶解し、ブラインで洗浄した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM、30〜50%)により精製して、標題化合物(897mg、70%)を紫色固体として得た。LCMS:Rt=1.01分、m/z=709.3(M+1)方法2m_酸性。
DMF(2mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((5−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(200mg、0.282mmol)を、SO3・DMF(432mg、2.82mmol)で処理した。紫色溶液はその後、緑色になった。20分撹拌した後、さらにSO3・DMF(432mg、2.82mmol)を加えた。さらに20分後、さらにSO3・DMF(432mg、2.82mmol)を加えた。20分後、溶液をEtOAc/ブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(185mg、83%)を得た。LCMS:Rt=0.91分、m/z=789.1(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:実施例4のステップ1において得られた適切な1H−テトラゾール異性体(442mg、0.760mmol)、K2S2O8(288mg、1.064mmol)およびK2HPO4(172mg、0.988mmol)をACN:水(2:1、12.6mL)中90℃で1.5時間使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。さらにK2S2O8(62mg、0.228mmol)およびK2HPO4(42mg、0.198mmol)を加え、これをさらに3.5時間加熱し、次いで室温に冷却し、ACNで希釈し、真空で濃縮して、ほとんどのACNを除去した。混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(5回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM、50%)により精製して、標題化合物(179mg、54%)を得た。LCMS:Rt=0.72分、m/z=432.3(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1の生成物(179mg、0.415mmol)およびPd担持C(10%、132mg)をEtOAc:MeOH(10:1、13.8mL)中で21時間使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.37分、m/z=298.3(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(214mg、0.498mmol)、DIPEA(953μL、5.46mmol)およびHATU(830mg、2.18mmol)をDCM:DMF(5:1、3.6mL)中0℃で、続いてtert−ブチル((1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−テトラゾール−5−イル)メチル)カルバメート(123mg、0.415mmol)のDCM:DMF(4.3:1、3.7mL)中溶液を使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。室温で1時間撹拌した後、これを同一の後処理に供し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(174mg、59%)を薄紫色固体として得た。LCMS:Rt=1.03分、m/z=709.2(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((5−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(100mg、0.141mmol)およびSO3・DMF(216mg、1.41mmol)をDMF(1.4mL)中室温で20分間使用し、実施例4、ステップ4と同様の方法で調製した。同一の後処理に供して、標題化合物(100mg、89%)を得た。LCMS:Rt=0.91分、m/z=789.1(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1、化合物1:ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
ステップ1、化合物2:ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
中間体A(1.0g、2.1mmol)、5−メチル−2H−テトラゾール(527mg、6.27mmol)、K2CO3(1.44g、10.5mmol)、NaI(470mg、3.13mmol)をDMF(10mL)中70℃で4時間使用し、実施例4、ステップ1と同様の方法で調製した。さらなる試薬の添加は必要なかった。室温に冷却した後、これをEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物1(680mg、70%)および標題化合物2(221mg、23%)を固体として得た。1−LCMS:Rt=0.87分、m/z=467.2(M+1)方法2m_酸性;2−LCMS:Rt=0.80分、m/z=467.2(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((5−メチル−2H−テトラゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(202mg、0.433mmol)、K2S2O8(164mg、0.606mmol)およびK2HPO4(98mg、0.563mmol)をACN:水(2:1、7.4mL)中90℃で1.5時間使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。さらにK2S2O8(35mg、0.13mmol)およびK2HPO4(20mg、0.11mmol)を加え、これをさらに30分間加熱し、次いで室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜10%)により精製して、標題化合物(111mg、81%)を得た。LCMS:Rt=0.58分、m/z=317.2(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.30 (m, 5H), 6.34 (br s, 1H), 6.01 (br s, 1H), 5.28-5.21 (m, 1H), 5.20-5.12 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 14.3, 3.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 14.2, 7.9 Hz, 1H), 4.48-4.27 (m, 2H), 2.53 (s, 3H).
ベンジル((2R,3S)−2−((5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(111mg、0.351mmol)およびPd担持C(10%、50mg)をEtOAc:MeOH(5:1、7.0mL)中で3時間使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.14分、m/z=183.2(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(130mg、0.302mmol)、DIPEA(158μL、0.906mmol)およびHATU(138mg、0.362mmol)をDCM:DMF(2:1、3.0mL)中0℃で、続いて(3S,4R)−3−アミノ−4−((5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)アゼチジン−2−オン(55mg、0.30mmol)のDCM:DMF(2:1、3.0mL)中溶液を使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。室温で1時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、EtOAcに溶解し、水次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(179mg、99%)を固体として得た。LCMS:Rt=0.93分、m/z=594.3(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(179mg、0.302mmol)およびSO3・DMF(462mg、3.02mmol)をDMF(3.0mL)中室温で1時間使用し、実施例4、ステップ4と同様の方法で調製した。溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=0.80分、m/z=674.1(M+1)方法2m_酸性。
(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((5−メチル−2H−テトラゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸(203mg、0.302mmol)、DCM(3.0mL)およびTFA(1.39mL、18.1mmol)を2時間使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取HPLC(XSelect CSH、19×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、24mL/分)により精製して、標題化合物(37mg、24%)を白色粉末として得た。LCMS:Rt=0.35分、m/z=518.1(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.03 (s, 1H), 5.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.08-4.97 (m, 1H), 4.90-4.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
ステップ1:ベンジル((2R,3S)−2−((5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(221mg、0.474mmol)、K2S2O8(179mg、0.663mmol)およびK2HPO4(107mg、0.616mmol)をACN:水(2:1、7.9mL)中90℃で1.5時間使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。さらにK2S2O8(38.4mg、0.142mmol)およびK2HPO4(21.5mg、0.123mmol)を加え、これをさらに30分間加熱し、次いで室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜10%)により精製して、標題化合物(97mg、65%)を得た。LCMS:Rt=1.00分、m/z=317.3(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(97mg、0.31mmol)およびPd担持C(10%、50mg)をEtOH:MeOH(5:1、3.0mL)中で3時間使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.11分、m/z=183.2(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(130mg、0.302mmol)、DIPEA(158μL、0.906mmol)およびHATU(115mg、0.302mmol)をDCM:DMF(2:1、3.0mL)中0℃で、続いて(3S,4R)−3−アミノ−4−((5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)アゼチジン−2−オン(55mg、0.30mmol)のDCM:DMF(2:1、3.0mL)中溶液を使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。室温で1時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、EtOAcに溶解し、水次いでブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(133mg、74%)を固体として得た。LCMS:Rt=0.92分、m/z=594.2(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((5−メチル−1H−テトラゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(133mg、0.224mmol)およびSO3・DMF(343mg、2.24mmol)をDMF(2.24mL)中室温で1時間使用し、実施例4、ステップ4と同様の方法で調製した。溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=0.85分、m/z=674.2(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:ベンジル((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
20mLのマイクロ波バイアルに、中間体A(250mg、0.522mmol)、1,2,4−トリアゾール(54mg、0.784mmol)、K2CO3(215mg、1.56mmol)、NaI(94mg、0.63mmol)およびDMF(2mL)を仕込み、次いで撹拌しながら70℃に加熱した。4時間後、さらに1,2,4−トリアゾール(54mg、0.784mmol)、K2CO3(215mg、1.56mmol)およびNaI(94mg、0.63mmol)を加え、加熱を続けた。合計7時間加熱後、これを室温に冷却し、DCM/ブラインで希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。トルエンを加え、これを真空で濃縮した(40℃浴)。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−ヘプタン、50%)により精製して、標題化合物(156mg、66%)を得た。LCMS:Rt=0.77分、m/z=452.3(M+1)方法2m_酸性。
90℃で2時間加熱しながら、ベンジル((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(101mg、0.224mmol)、K2S2O8(85mg、0.313mmol)およびK2HPO4(50.7mg、0.291mmol)をACN:水(2:1、61.5mL)中で使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。さらにK2S2O8(18.1mg、0.067mmol)およびK2HPO4(10.1mg、0.058mmol)を加え、さらに1.5時間加熱した。さらにK2S2O8(18.1mg、0.067mmol)およびK2HPO4(10.1mg、0.058mmol)を加え、さらに1時間加熱した。これをACNで希釈し、真空で濃縮して、ほとんどのACNを除去した。混合物を水/DCMで希釈し、次いでEtOAcを加え、層を分離した。水層をEtOAc(5回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、10%)により精製して、標題化合物(38mg、56%)を得た。LCMS:Rt=0.50分、m/z=302.2(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (500 MHz, ACN-d3) δ 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.49-7.31 (m, 4H), 6.82-6.74 (m, 1H), 6.67 (br s, 1H), 5.18-5.01 (m, 3H), 4.49-4.42 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.21 (q, J = 5.4 Hz, 1H).
ベンジル((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(38mg、0.126mmol)のMeOH(5mL)中溶液に、Pd黒(6.7mg、0.063mmol)を、続いてギ酸(339μL、8.83mmol)を加えた。1時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。溶液を凍結乾燥し、粗製物を引き続くステップに直接使用した。LCMS:Rt=0.14分、m/z=168.1(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(81mg、0.19mmol)のDCM(800μL)中スラリー液に、0℃でDIPEA(88μL、0.504mmol)を、続いてHATU(72mg、0.190mmol)を加えた。数滴のDMFを加えて混合物を均一にした。得られた溶液に(3S,4R)−4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−アミノアゼチジン−2−オン(21mg、0.126mmol)のDCM(1mL)中溶液を加えた。1.5時間撹拌した後、これを水/DCMで希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(47mg、65%)を得た。LCMS:Rt=0.88分、m/z=579.3(M+1)方法2m_酸性。
DMF(760μL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(44mg、0.076mmol)を、SO3・DMF(116mg、0.760mmol)で処理した。1時間撹拌した後、溶液をEtOAc/ブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.81分、m/z=659.3(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:((2S,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチルメタンスルホネート(3.10g、6.48mmol)、tert−ブチル((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)カルバメート(1.926g、9.72mmol)、K2CO3(1.35g、9.72mmol)およびNaI(1.165g、7.78mmol)をDMF(20mL)中でスラリー化し、撹拌しながら70℃に加熱した。3時間後、さらにtert−ブチル((1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)カルバメート(1.926g、9.72mmol)、K2CO3(1.35g、9.72mmol)およびNaI(777mg、8.10mmol)を加え、これをさらに4時間加熱し、その後、これをEtOAc/水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−ヘプタン、0〜70%)により精製して、5−置換異性体(375mg、10%)と共に3−置換異性体(1.16g、31%)を得た。A−LCMS:Rt=0.87分、m/z=581.2(M+1)方法2m_酸性;B−LCMS:Rt=0.94分、m/z=581.2(M+1)方法2m_酸性;B-1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 4H), 7.29 (s, 3H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49-6.37 (m, 2H), 5.25-5.04 (m, 3H), 4.54-4.43 (m, 2H), 4.43-4.22 (m, 3H), 4.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90-3.71 (m, 7H), 1.36-1.51 (m, 9H).
Malmstrom et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 22, 5293に記載されている手順に従って調製した。ステップ2の生成物(416mg、0.966mmol)のEtOAc:MeOH(5:1、32.2mL)中溶液を、排気しアルゴンで再充填(2回)し、続いてPd担持C(10%、103mg)を加えた。系を排気しH2で再充填した(3回)。21時間撹拌した後、MeOH(282μL)を加えた。さらに4時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、MeOHで洗浄し、真空で濃縮し、トルエンで回収し、再度濃縮した(3回)。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.33分、m/z=297.2(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(47mg、0.109mmol)のDCM:DMF(12:1、6.5mL)中スラリー液に、0℃でDIPEA(505μL、2.89mmol)を、続いてHATU(440mg、1.16mmol)を加えた。得られた溶液にtert−ブチル((1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル)カルバメート(286mg、0.964mmol)のDCM:DMF(14:1、7.5mL)中溶液を加えた。1時間撹拌した後、これを水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM、70%)により精製して、標題化合物(428mg、63%)を得た。LCMS:Rt=0.99分、m/z=708.2(M+1)方法2m_酸性。
DMF(2.0mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(200mg、0.283mmol)を、SO3・DMF(433mg、2.83mmol)で処理した。20分間撹拌した後、溶液をEtOAc/ブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.91分、m/z=788.4(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:90℃で1.5時間加熱しながら、実施例10中ステップ1からの5−置換異性体(361mg、0.622mmol)、K2S2O8(235mg、0.870mmol)およびK2HPO4(115mg、0.808mmol)をACN:水(2:1、10.4mL)中で使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。さらにK2S2O8(50mg、0.187mmol)およびK2HPO4(23mg、0.162mmol)を加え、さらに3.5時間加熱し、その後、これを真空で濃縮して、ほとんどのACNを除去した。混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(5回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM、0〜100%)により精製して、標題化合物(155mg、58%)を得た。LCMS:Rt=0.71分、m/z=431.2(M+1)方法2m_酸性。
実施例7、ステップ3に従って調製した。ステップ1の生成物(134mg、0.311mmol)のEtOAc:MeOH(5:1、10.4mL)中溶液を、排気しアルゴンで再充填(2回)し、続いてPd担持C(10%、33mg)を加えた。系を排気しH2で再充填した(3回)。21時間撹拌した後、MeOH(282μL)を加えた。さらに4時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、MeOHで洗浄し、真空で濃縮し、トルエンにで回収し、再度濃縮した(3回)。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.38分、m/z=297.2(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(160mg、0.373mmol)のDCM:DMF(30:1、3.1mL)中スラリー液に、0℃でDIPEA(163μL、0.933mmol)を、続いてHATU(142mg、0.373mmol)を加えた。得られた溶液にtert−ブチル((1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)メチル)カルバメート(92mg、0.311mmol)のDCM:DMF(30:1、3.1mL)中溶液を加えた。1時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、EtOAc/ブラインで回収した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブライン(3回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM、70%)により精製して、標題化合物(128mg、58%)を得た。LCMS:Rt=0.97分、m/z=708.2(M+1)方法2m_酸性。
DMF(1.3mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((5−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(128mg、0.181mmol)を、SO3・DMF(277mg、1.81mmol)で処理した。20分間撹拌した後、溶液をEtOAc/ブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.90分、m/z=788.3(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:ベンジル((3S,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート。
((2S,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチルメタンスルホネート(860mg、1.80mmol)、ピリジン−2(1H)−オン(855mg、8.99mmol)、K2CO3(1.74g、12.6mmol)およびNaI(746mg、4.49mmol)をDMF(6.9mL)中でスラリー化し、撹拌しながら80℃に加熱した。4時間後、これを室温に冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(304mg、35%)を得た。LCMS:Rt=0.79分、m/z=478.2(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.39-7.28 (m, 6H), 7.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.10-6.02 (m, 1H), 5.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.93 (br s, 1H), 4.63 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.27-4.10 (m, 1H), 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).
90℃で1.5時間加熱しながら、ベンジル((3S,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(361mg、0.622mmol)、K2S2O8(225mg、0.833mmol)およびK2HPO4(135mg、0.773mmol)をACN:水(2:1、9.9mL)中で使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。さらにK2S2O8(45mg、0.17mmol)およびK2HPO4(26.9mg、0.155mmol)を加え、さらに30分間加熱し、その後、これを濃縮し、EtOAcに再度溶解し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜10%)により精製して、標題化合物(157mg、81%)を得た。LCMS:Rt=0.56分、m/z=328.2(M+1)方法2m_酸性。
ステップ3、化合物2:1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン。
実施例7、ステップ3に従って調製した。ベンジル((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(157mg、0.480mmol)のEtOH:MeOH(5:1、4.8mL)中溶液を、排気しアルゴンで再充填(2回)し、続いてPd担持C(10%、33mg)を加えた。系を排気しH2で再充填した(3回)。3時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、MeOHで洗浄し、真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
ステップ4、化合物2:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソピペリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(60mg、0.14mmol)のDCM:DMF(1:1、1.4mL)中スラリー液に、0℃でDIPEA(73μL、0.42mmol)を、続いてHATU(63.7mg、0.168mmol)を加えた。20分後、得られた溶液に1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)ピリジン−2(1H)−オンおよび1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)ピペリジン−2−オン(90mg、約0.46mmol)のDCM(200μL)中混合物溶液を加えた。1時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、EtOAcで回収し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物1(54mg)および標題化合物2(30mg)を得た。1−LCMS:Rt=0.88分、m/z=605.2(M+1)方法2m_酸性;2−LCMS:Rt=0.90分、m/z=609.2(M+1)方法2m_酸性。
DMF(493μL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソピペリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(30mg、0.049mmol)を、SO3・DMF(151mg、0.986mmol)で処理した。1時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.78分、m/z=689.1(M+1)方法2m_酸性。
DMF(893μL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(54mg、0.089mmol)を、SO3・DMF(205mg、1.34mmol)で処理した。1時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.76分、m/z=685.1(M+1)方法2m_酸性。
(3S,4R)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−オキソ−4−((2−オキソピリジン−1(2H)−イル)メチル)アゼチジン−1−スルホン酸(61mg、0.089mmol)、DCM(891μL)およびTFA(412μl、5.35mmol)を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取HPLC(XSelect CSH、30×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、60mL/分)により精製して、標題化合物(9.6mg、19%)を白色粉末として得た。LCMS:Rt=0.57分、m/z=529.1(M+1)方法2m_酸性_極性;1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 14.5, 2.7 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 14.5, 8.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.36 (s, 3H).
ステップ1:(3S,4R)−4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−アミノアゼチジン−2−オン。
ベンジル((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(250mg、0.830mmol)およびPd担持C(10%、125mg)をEtOH:MeOH(4:1、8.3mL)中で3時間使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.13分、m/z=168.1(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)酢酸(129mg、0.299mmol)のDCM:DMF(1:1、3mL)中スラリー液に、0℃でDIPEA(157μL、0.897mmol)を、続いてHATU(136mg、0.359mmol)を加えた。20分後、得られた溶液に、(3S,4R)−4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−アミノアゼチジン−2−オン(50mg、0.299mmol)のDCM中溶液を加えた。2時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、EtOAcで回収し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(100mg、58%)を得た。LCMS:Rt=0.82分、m/z=580.2(M+1)方法2m_酸性。
DMF(1.7mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(100mg、0.173mmol)を、SO3・DMF(396mg、2.59mmol)で処理した。1時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.74分、m/z=660.2(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)アセテート。
(Z)−2−((2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(108mg、0.269mmol)のDCM(2.7mL)中溶液に、0℃でDIPEA(141μL、0.808mmol)を、続いてHATU(113mg、0.296mmol)を加えた。20分後、得られた溶液に、(3S,4R)−4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−アミノアゼチジン−2−オン(50mg、0.299mmol)のDCM中溶液を加えた。1時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(106mg、72%)を得た。LCMS:Rt=0.78分、m/z=551.2(M+1)方法2m_酸性。
DMF(1.8mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)アセテート(100mg、0.182mmol)を、SO3・DMF(278mg、1.82mmol)で処理した。1時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、氷冷水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.71分、m/z=631.1(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(Yamawaki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 15, 6716-6732に従って調製した)(150mg、0.279mmol)のDCM:DMF(1:1、2.8mL)中溶液に、0℃でDIPEA(146μL、0.837mmol)を、続いてHATU(127mg、0.335mmol)を加えた。20分後、得られた溶液に、(3S,4R)−4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−アミノアゼチジン−2−オン(51mg、0.31mmol)のDCM中溶液を加えた。1時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(147mg、77%)を得た。LCMS:Rt=0.98分、m/z=687.1(M+1)方法2m_酸性。
DMF(2.14mL)中のベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(147mg、0.214mmol)を、SO3・DMF(328mg、2.14mmol)で処理した。1時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、氷冷水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.89分、m/z=767.0(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル((2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)カルバメート。
中間体T(1.20g、2.79mmol)およびPd担持C(10%、830mg)をEtOAc:MeOH(5:1、24mL)中で19時間使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.41分、m/z=297.0(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(Yamawaki et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 15, 6716-6732に従って調製した)(1.50g、2.79mmol)のDCM(15mL)中溶液に、0℃でDIPEA(1.22mL、6.98mmol)およびHATU(1.11g、2.93mmol)を加えた。室温に加温した後、tert−ブチル((2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)カルバメート(827mg、2.79mmol)のDCM:DMF(1.7:1、12.7mL)中溶液。1時間撹拌した後、これをDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜90%)により精製して、標題化合物(1.92g、84%)を紫色油状物として得た。LCMS:Rt=1.08分、m/z=816.5(M+1)方法2m_酸性。
DMF(20mL)中のベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(1.92g、2.35mmol)を、SO3・DMF(3.60g、23.5mmol)で処理した。30分撹拌した後、溶液をEtOAc/水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(1.98g、94%)を紫色泡状物として得た。LCMS:Rt=0.99分、m/z=896.4(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)アセテート。
(Z)−2−((2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエトキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(100mg、0.249mmol)、中間体D(51mg、0.27mmol)およびHATU(123mg、0.324mmol)のDMF(1.25mL)中溶液に、DIPEA(131μL、0.747mmol)を加えた。4時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−DCM)により精製して、標題化合物(118mg、83%)を得た。LCMS:Rt=0.81分、m/z=569.1(M+1)方法2m_酸性。
DMF(2.14mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)アセテート(118mg、0.208mmol)を、SO3・DMF(159mg、1.04mmol)で処理した。30分撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、氷冷ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.72分、m/z=649.1(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(854mg、1.59mmol)、中間体D(324mg、1.75mmol)およびHATU(785mg、2.07mmol)のDMF(7.9mL)中溶液に、DIPEA(832μL、4.77mmol)を加えた。1時間撹拌した後、これを水中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。ブラインを水層に加え、これをEtOAc(3回)でさらに抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−DCM)により精製して、標題化合物(1.09g、97%)をベージュ色泡状物として得た。LCMS:Rt=0.97分、m/z=705.3(M+1)方法2m_酸性。
DMF(7.0mL)中のベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(1.00g、1.42mmol)を、0℃にてSO3・DMF(448mg、2.84mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、溶液を氷冷ブライン中に注ぎ入れ、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.90分、m/z=785.2(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((((R)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体L(500mg、0.949mmol)および(R)−プロピレンオキシド(996μl、14.2mmol)のDCM(1.9ml)中溶液を、室温で16時間撹拌し、その後、沈殿物が観測された。さらに(R)−プロピレンオキシド(332μl、4.75mmol)を加えた。さらに3時間後、さらに(R)−プロピレンオキシド(500μl、7.14mmol)を加えた。さらに24時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、粗製の残留物を逆相分取HPLC(XSelect CSH、30×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、60mL/分)により精製して、標題化合物(185mg、33%)を白色粉末として得た。LCMS:Rt=0.82分、m/z=585.2(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((((R)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(185mg、0.316mmol)のクロロホルム(3.16mL)中溶液に、CDI(257mg、1.58mmol)を加えた。室温で20分間撹拌した後、溶液をEtOAc/水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM、0〜100%)により精製して、標題化合物(81mg、42%)を得た。LCMS:Rt=0.92分、m/z=611.2(M+1)方法2m_酸性。
DMF(1.33mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−(((R)−5−メチル−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(81mg、0.133mmol)を、SO3・DMF(203mg、1.33mmol)で処理した。室温で20分撹拌した後、溶液をEtOAc/ブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を固体として得た。LCMS:Rt=0.84分、m/z=691.0(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル(((R)−3−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバメート。
中間体U(1.16g、2.28mmol)およびPd担持C(10%、246mg)をEtOH:MeOH(5:1、3mL)中で19時間使用し、実施例4、ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(1.29g、2.28mmol)およびHATU(909mg、2.39mmol)のDMF:DCM(3:1、9.0mL)中溶液に、0℃でDIPEA(1.0mL、5.72mmol)を加えた。0℃で15分撹拌した後、tert−ブチル(((R)−3−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−5−イル)メチル)カルバメート(715mg、2.28mmol)をDMF:DCM(1:1、9mL)中溶液として、続いてDMF(1.5mL)洗液を加えた。室温で1.2時間後、これをEtOAcで希釈し、LiCl(5%水溶液)で洗浄した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、NaHCO3(飽和水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、5〜90%)により精製して、標題化合物(1.357g、72%)を白色固体として得た。LCMS:Rt=1.04分、m/z=834.4(M+1)方法2m_酸性。
DMF(8.1mL)中のベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((R)−5−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(1.357g、1.627mmol)を、0℃にてSO3・DMF(748mg、4.88mmol)で処理した。室温で2時間撹拌した後、溶液をEtOAc/LiCl(5%水溶液)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を固体として得た。LCMS:Rt=0.96分、m/z=914.4(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル((1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)カルバメート。
炭素担持パラジウム(823mg、0.774mmol)のEtOAc/MeOH(5:1、16.8mL)中懸濁液に、中間体S(1.11g、2.58mmol)を一度に加えた。系を排気しH2で再充填した(3回)。19時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、MeOH−EtOAc(20%、100mL×3)で洗浄し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物(730mg)を灰白色粉末として得た。LCMS:Rt=0.37分、m/z=297.0(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(1.32g、2.46mmol)のDCM(12mL)中スラリー液に、0℃でDIPEA(1.08mL、6.16mmol)を、続いてHATU(0.984g、2.59mmol)を加えた。反応混合物を室温に加温し、tert−ブチル((1−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)カルバメート(0.73g、2.5mmol)をDCM:DMF(1.7:1、9.6mL)中溶液として加えた。1.3時間撹拌した後、黄色から暗紫色への変色が観察され、その後、これをDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜90%)により精製して、標題化合物(1.62g、81%)を紫色泡状物として得た。LCMS:Rt=1.05分、m/z=816.5(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(1.58g、1.94mmol)のDMF(15mL)中溶液に、SO3・DMF錯体(2.97g、19.4mmol)を加えた。45分撹拌した後、これをEtOAc(120mL)、ブライン(80mL)、水(40mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を紫色泡状物として得た。LCMS:Rt=0.96分、m/z=896.4(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:(R)−tert−ブチル2−クロロプロパノエート。
Wright et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7345に従って調製した。500mLのガラス製ボンベに硫酸マグネシウム(4.21g、35.0mmol)およびDCM(43.8mL)を仕込んだ。この懸濁液に、激しく撹拌しながら硫酸(486μL、8.75mmol)を滴下添加した。15分撹拌した後、(R)−2−クロロプロパン酸(950mg、8.75mmol)を、続いてtert−ブタノール(4.20ml、43.8mmol)を加えた。ボンベを密封し、室温で19時間撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、100mL)を注意深く加え、この時点で全ての固体は溶解していた。層を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮(20℃浴、50mBar)して、標題化合物(1.36g、94%)を薄ピンク色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.29 (q, J = 6.9 Hz, 1H) 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H) 1.49 (s, 9H).
Yamawaki et al. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716に従って調製した。N−ヒドロキシフタルイミド(517mg、3.17mmol)および炭酸カリウム(657mg、4.76mmol)のDMF(4.5mL)中スラリー液に、(R)−tert−ブチル2−クロロプロパノエート(522mg、3.17mmol)を加えた。スラリー液が粘稠性になった後、さらにDMF(4.5mL)を加えた。5日間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、LiCl溶液(5%水溶液、90mL)中に注ぎ入れた。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜50%)により精製して、標題化合物(348mg、38%)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.89分、m/z=314.0(M+23)方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.81 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 4.79 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
(S)−tert−ブチル2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)オキシ)プロパノエート(73.3mg、0.252mmol)のDCM(容量:500μL)中溶液に、0℃でメチルヒドラジン(13.5μL、0.252mmol)を加えた。0℃で3時間撹拌した後、固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を透明油状物として得た。
中間体E(62.2mg、0.148mmol)のMeOH(1mL)中溶液に、0℃で(S)−tert−ブチル2−(アミノオキシ)プロパノエート(24mg、0.15mmol)のDCM(300μL)中溶液を加えた。6日間撹拌した後、酢酸(8.5μl、0.15mmol)を加えた。4日後、さらに酢酸(8.5μl、0.15mmol)を加えた。さらに24時間後、これを真空で部分的に濃縮し、次いでEtOAc/水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜10%)により精製して、標題化合物(20.2mg、24%)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.81分、m/z=565.1(M+1)方法2m_酸性。
(S)−tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)プロパノエート(20.2mg、0.036mmol)のDMF(400μl)中溶液に、SO3・DMF(54.8mg、0.358mmol)を加えた。2.5時間撹拌した後、これをEtOAc/LiCl(5%水溶液)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.74分、m/z=645.3(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:(S)−tert−ブチル2−クロロプロパノエート。
Wright et al. Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7345に従って調製した。500mLのガラス製ボンベに硫酸マグネシウム(21.7g、181mmol)およびDCM(182mL)を仕込んだ。この懸濁液に、激しく撹拌しながら硫酸(2.5mL、45mmol)を滴下添加した。15分撹拌した後、(S)−2−クロロプロパン酸(5.0g、45mmol)を、続いてtert−ブタノール(21.6ml、226mmol)を加えた。ボンベを密封し、室温で19時間撹拌し、その後、これを0℃に冷却し、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、350mL)を注意深く加え、この時点で全ての固体は溶解していた。層を分離し、水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮(20℃浴、50mBar)して、標題化合物(7.64g、96%)を薄黄色油状物(純度93%)として得た。1H NMRデータは、以前に調製したエナンチオマーと等しく一致した。
N−ヒドロキシフタルイミド(3.71g、22.1mmol)および炭酸カリウム(4.58g、33.1mmol)のDMF(55mL)中スラリー液に、(S)−tert−ブチル2−クロロプロパノエート(4.30g、24.3mmol)を加えた。72時間撹拌した後、スラリー液を40℃にさらに16時間加熱し、この時点でこれをEtOAc/LiCl(5%水溶液)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(5.45g、85%)を灰白色固体として得た。LCMS:Rt=0.88分、m/z=313.9(M+23)方法2m_酸性。
(R)−tert−ブチル2−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)オキシ)プロパノエート(69.6mg、0.239mmol)のDCM(478μL)中溶液に、0℃でメチルヒドラジン(12.8μL、0.239mmol)を加えた。0℃で3時間撹拌した後、固体を濾別し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を透明油状物として得た。
中間体F(110mg、0.219mmol)のMeOH(2mL)中溶液に、0℃で(R)−tert−ブチル2−(アミノオキシ)プロパノエート(38.5mg、0.239mmol)のDCM:MeOH(2:1、600μL)中溶液を、続いてDCM(400μL)洗液を加えた。16時間撹拌した後、これを真空で部分的に濃縮し、次いでEtOAc/水で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.74分、m/z=645.3(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル4−(4−((S)−2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−3−(ベンズヒドリルオキシ)−3−オキソプロポキシ)ベンズイミドアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート。
(S,Z)−2−(((1−(ベンズヒドリルオキシ)−3−(4−(N−(1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−イル)カルバムイミドイル)フェノキシ)−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(WO2013110643に従って調製した、72mg、0.085mmol)、(3S,4R)−4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−3−アミノアゼチジン−2−オン(15.7mg、0.094mmol)およびHATU(42.2mg、0.111mmol)のDMF(854μL)中溶液に、DIPEA(44.8μL、0.256mmol)を加えた。3時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、NaHCO3(飽和水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(82mg、87%)をオリーブ色フィルムとして得た。LCMS:Rt=0.97分、m/z=992.5(M+1)方法2m_酸性。
DMF(500μL)中のtert−ブチル4−(4−((S)−2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−3−(ベンズヒドリルオキシ)−3−オキソプロポキシ)ベンズイミドアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(99mg、0.10mmol)を、SO3・DMF(45.9mg、0.299mmol)で処理した。40分間撹拌した後、さらにSO3・DMF(45.9mg、0.299mmol)を加えた。1.3時間後、さらにSO3・DMF(45.9mg、0.299mmol)を加えた。さらに30分間撹拌した後、溶液を氷冷ブライン中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を灰白色固体として得た。LCMS:Rt=0.97分、m/z=1073.1(M+1)方法2m_酸性。
中間体K(100mg、0.158mmol)およびtert−ブチルブタ−3−イン−1−イルカルバメート(54mg、0.32mmol)のDMSO:水:tert−ブタノール(1:1:1、3mL)中混合物に、CuSO4(13mg、0.079mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(32mg、0.16mmol)を加えた。終夜撹拌した後、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をジエチルエーテル/ペンタンで洗浄して、標題化合物(80mg、63%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=799.8(M−1)。
(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((4−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸(110mg、0.137mmol)のDCM(1.4mL)中溶液に、0℃でTFA:DCM(1:1、4.2mL)を、続いてトリエチルシラン(65μL、0.411mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、室温にゆっくり加温した。室温で2時間後、これを真空で濃縮し、MTBE:ヘプタン(1:2)で摩砕し、その後、固体が観測された。粗製の固体を逆相分取HPLC(C18カラム,0.1%ギ酸調整剤を含むアセトニトリル:水溶媒系)により精製して、標題化合物(5mg、7%)を得た;LCMS:m/z=543.9(M−1);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.06 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.44 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95-4.83 (m, 推定2H; 水により不明確), 3.29-3.24 (m, 2H), 3.07 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
ステップ1:(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((4−(2−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸。
中間体K(90mg、0.142mmol)およびtert−ブチル4−(ブタ−3−イン−1−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(34mg、0.14mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、2.16mL)中溶液に、CuSO4(2.5mg、0.016mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(5mg、0.15mmol)を加えた。終夜撹拌した後、混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をジエチルエーテル/ペンタンで洗浄して、標題化合物(120mg、粗製物)を得た;LCMS:m/z=871.4(M+1)。
ステップ1:2−(((1−(((2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)アミノ)−N,N,N−トリメチル−2−オキソエタンアミニウムブロミド。
中間体K(100mg、0.158mmol)およびN,N,N−トリメチル−2−オキソ−2−(プロパ−2−イン−1−イルアミノ)エタナモニウムブロミド(50mg、0.212mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、3mL)中溶液に、CuSO4(2.5mg、0.016mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(5mg、0.15mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、氷冷水でクエンチし、その後、得られた固体を濾過し、真空乾固して、粗製の標題化合物(50mg、40%)を得た;LCMS:m/z=784.85(M−1)。
ステップ1:(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸。
中間体K(100mg、0.158mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、1.5mL)中溶液に、0℃でN−Boc−プロパルギルアミン(50mg、0.321mmol)、CuSO4(13mg、0.079mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(48mg、0.237mmol)を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、3時間撹拌した。次いでこれをEtOAcおよびブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで真空で濃縮して、粗製の標題化合物(120mg、96%)を得た;LCMS:m/z=787.95(M+1)。
2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(アンモニオメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパン酸トリフルオロアセテート(150mg、0.122mmol)のDCM(10mL)中溶液に、DIPEA(100μL、0.610mmol)を、続いてN,N−ジ−Boc−1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン(42mg、0.134mmol)を加えた。溶液を室温で終夜撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、水を加え、これを72時間凍結乾燥して、粗製の標題化合物(210mg、推定定量的転化率)を得た。LCMS:m/z=772.1(M−1)。
酸媒介脱保護化の一般手順。2−(((Z)−(1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−((2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパン酸(0.15mmol、推定定量的転化率)のDCM(1.5mL)中溶液に、0℃でTFA(689μL、9mmol)を加えた。10分後、冷却浴を除去した。室温で4時間後、これをDCM(1.5mL)で希釈し、真空で濃縮した。粗製の残留物を逆相分取HPLC(X−Bridge、30×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むアセトニトリル−水、1mL/分)により精製して、標題化合物(2.7mg、3%)を得た。LCMS:m/z=572.0(M−1);1H NMR (400 MHz, D2O): δ 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.91 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.50-3.35 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.18 (s, 3H).
ステップ1:(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((4−((2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸。
中間体K(100mg、0.158mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、1mL)中溶液に、0℃で2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−N−(プロパ−2−イン−1−イル)アセトアミド(47mg、0.24mmol)、CuSO4(13mg、0.079mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(48mg、0.237mmol)を加えた。得られた混合物を室温に徐々にし、3時間撹拌した。次いでこれをEtOAcおよびブラインで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで真空で濃縮して、粗製の標題化合物(110mg、84%)を得た;LCMS:m/z=829.1(M+1)。
ステップ1:(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸。
中間体K(126mg、0.20mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、1.5mL)中溶液に、0℃でプロパルギルアルコール(24μL、0.40mmol)、CuSO4(16mg、0.10mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(59mg、0.30mmol)を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、3時間撹拌した。次いでこれを凍結し、凍結乾燥した。粗製の残留物をHP21樹脂(ACN−水、10〜100%)で精製して、標題化合物を薄茶褐色固体として得た(100mg、73%);LCMS:m/z=687.1(M−1)。
ステップ1:4−(1−(((2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1−メチルピリジン−1−イウムトリフルオロメタンスルホネート。
中間体K(85mg、0.134mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、1.0mL)中溶液に、0℃で4−エチニル−1−メチルピリジン−1−イウムトリフルオロメタンスルホネート(72μL、0.27mmol)、CuSO4(11mg、0.067mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(40mg、0.201mmol)を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、3時間撹拌し、その後、これを水(5mL)で希釈した。得られた沈殿物を水(2mL)で洗浄し、N2気流により乾燥して、標題化合物(80mg)をこのN−スルホン化アゼチジノン類似体との混合物として薄茶褐色固体として得た;LCMS:m/z=748.1(M−1)。
DMF(1mL)中の4−(1−(((2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−1−メチルピリジン−1−イウムトリフルオロメタンスルホネート(70mg、0.10mmol)を、SO3・DMF(80mg、0.52mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、HP21樹脂(ACN−水、10〜100%)により精製して、標題化合物(24mg、31%)をベージュ色固体として得た。LCMS:m/z=748.1(M−1)。
ステップ1:(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((4−(1,3−ジメチルピリジン−1−イウム−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホネート。
中間体K(120mg、0.19mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、1.5mL)中溶液に、0℃で4−エチニル−1,3−ジメチルピリジン−1−イウムトリフルオロメタンスルホネート(107mg、0.38mmol)、CuSO4(15mg、0.095mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(56mg、0.285mmol)を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、3時間撹拌し、その後、これを水(10mL)で希釈した。得られた沈殿物を水(5mL)で洗浄し、乾燥した。粗製の残留物をHP21樹脂(ACN−水、10〜100%)で精製して、標題化合物(80mg、55%)を薄茶褐色固体として得た;LCMS:m/z=762.2(M−1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体J(120mg、0.19mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、2.0mL)中溶液に、0℃でトリメチルシリルアセチレン(100μL、0.724mmol)、CuSO4(29mg、0.181mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(108mg、0.543mmol)を加えた。得られた混合物を徐々に室温にし、4時間撹拌し、その後、これをブライン(5mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、7%)により精製して、標題化合物(170mg、72%)を薄茶褐色固体として得た;LCMS:m/z=651.2(M+1)。
WO2013/028590に記載されている方法に従って調製した。tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(140mg、0.261mmol)のTHF(4mL)中溶液に、TBAF(THF中1M、860μL、0.86mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、さらにTBAF(THF中1M、1.0mL、1.0mmol)を加えた。さらに48時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、7%)により精製して、標題化合物(84mg、68%)を灰白色固体として得た。LCMS:m/z=579.2(M+1)。
DMF(2mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(84mg、0.145mmol)を、SO3・DMF(222mg、1.45mmol)で処理した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いでEtOAc(50mL)および水で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗製の標題化合物を薄黄色固体として得た(84mg、88%)。LCMS:m/z=657.1(M−1)。
ステップ1:(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((4−(tert−ブトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸。
中間体K(157mg、0.248mmol)のDMSO:水:tert−ブタノールの混合物(1:1:1、2.0mL)中溶液に、0℃でtert−ブチルプロピオレート(68μL、0.496mmol)、CuSO4(20mg、0.124mmol)およびL−アスコルビン酸ナトリウム(198mg、0.372mmol)を加えた。得られた混合物を室温に徐々にし、3時間撹拌し、その後、これを水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥して、標題化合物(180mg、96%)を薄黄色固体として得た;LCMS:m/z=759.3(M+1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
光延反応の一般手順.中間体H(300mg、0.569mmol)、tert−ブチル((2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)カルバメート(135mg、0.682mmol)およびトリフェニルホスフィン(178mg、0.682mmol)のTHF(10mL)中溶液に、0℃でDIAD(145mg、0.682mmol)を滴下添加した。室温で16時間撹拌した後、溶液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2〜5%)により精製して、標題化合物(300mg、75%)を黄色泡状物として得た。LCMS:m/z=706.2(M+1)。
DMF(5mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(220mg、0.311mmol)を、SO3・DMF(476mg、3.11mmol)で処理した。溶液を室温で48時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、HP21樹脂(ACN−水、10〜50%)で精製して、標題化合物(82mg、33%)を得た。LCMS:m/z=786.2(M−1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体H(300mg、0.569mmol)、1,2,3−トリアゾール(47mg、0.682mmol)、トリフェニルホスフィン(178mg、0.682mmol)、DIAD(145mg、0.682mmol)およびTHF(10mL)を使用し、光延反応の一般手順に従った。シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2〜5%)により精製して、標題化合物(320mg、97%)を黄色泡状物として得た。LCMS:m/z=579.2(M+1)。
DMF(5mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(320mg、0.553mmol)を、SO3・DMF(846mg、5.53mmol)で処理した。溶液を室温で24時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、HP21樹脂(ACN−水、10〜50%)で精製して、標題化合物(70mg、19%)を得た。LCMS:m/z=657.1(M−1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体H(300mg、0.569mmol)、4−メチル−1,2,3−トリアゾール(83mg、0.683mmol)、トリフェニルホスフィン(179mg、0.683mmol)、DIAD(138mg、0.648mmol)およびTHF(8mL)を使用し、光延反応の一般手順に従った。シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2〜4%)により精製して、標題化合物(160mg、47%)を黄色泡状物として得た。LCMS:m/z=591(M−1)。
DMF(5mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(160mg、0.270mmol)を、SO3・DMF(413mg、2.70mmol)で処理した。溶液を室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮し、HP21樹脂(ACN−水、10〜50%)で精製して、標題化合物(77mg、43%)を得た。LCMS:m/z=671.1(M−1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
ギ酸ヒドラジド(27.4mg、0.456mmol)およびオルトギ酸トリエチル(67.6mg、0.456mmol)のMeOH(5mL)中溶液を、4時間加熱還流した。40℃に冷却した後、中間体L(120mg、0.228mmol)を加え、混合物をさらに20時間加熱還流した。室温に冷却した時点で、溶媒を真空で蒸発させ、得られた残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH−EtOAc)により精製して、標題化合物(95mg、72%)を泡状物として得た。LCMS:m/z=529.1(M+1)。
DMF(2mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(95mg、0.16mmol)を、SO3・DMF(251mg、1.64mmol)で処理した。溶液を室温で24時間撹拌し、その後、さらにSO3・DMF(502mg、3.28mmol)を加え、溶液をさらに72時間撹拌した。これを水で希釈し、EtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(77mg)を固体として得た。LCMS:m/z=657.1(M−1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((((S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体L(250mg、0.475mmol)および(R)−tert−ブチル(オキシラン−2−イルメチル)カルバメート(410mg、2.38mmol)のDCM(3ml)中溶液を、室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、4〜10%)により精製して、標題化合物(250mg、75%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=698.1(M−1)。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((((R)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(250mg、0.357mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でCDI(104mg、0.643mmol)を加えた。15℃で2時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、3〜5%)により精製して、標題化合物(155mg、60%)を得た。LCMS:m/z=724.0(M−1)。
DMF(1mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((R)−5−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(155mg、0.213mmol)を、SO3・DMF(130mg、0.854mmol)で処理した。溶液を室温で2時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、HP21樹脂(ACN−水、10〜50%)で精製して、標題化合物(160mg、93%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=804.0(M−1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((((R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
中間体L(400mg、0.760mmol)および(S)−tert−ブチル(オキシラン−2−イルメチル)カルバメート(658mg、3.80mmol)のDCM(4ml)中溶液を、室温で16時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、4〜10%)により精製して、標題化合物(390mg、73%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=700.1(M+1)。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((((R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(390mg、0.557mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でCDI(162mg、1.00mmol)を加えた。15℃で2時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、3〜5%)により精製して、標題化合物(168mg、41%)を得た。LCMS:m/z=726.1(M+1)。
DMF(1mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((S)−5−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(168mg、0.231mmol)を、SO3・DMF(142mg、0.926mmol)で処理した。溶液を室温で2時間撹拌し、その後、これを真空で濃縮し、HP21樹脂(ACN−水、10〜50%)で精製して、標題化合物(155mg、83%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=804.0(M−1)。
ステップ1、化合物A:ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
ステップ1、化合物B:ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
((2S,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチルメタンスルホネート(3.74g、8.0mmol)、3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール(2.00g、24.0mmol)、K2CO3(6.64g、48.0mmol)およびNaI(2.88g、17.2mmol)をDMF(16mL)中でスラリー化し、撹拌しながら70℃に加熱した。24時間後、混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2%)により精製して、標題化合物(1.64g、合わせて44%)を灰白色固体(分離出来ない混合物)として得た。LCMS:m/z=466.2(M+1)。
ステップ2、化合物B:ベンジル((2R,3S)−2−((5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
Mastalerz et al. J. Med. Chem. 1988, 31, 1190に従って調製した。化合物A/B、ステップ1(1.60g、3.44mmol)のACN:水(2:1、45mL)中溶液に、K2S2O8(1.86g、6.88mmol)を、続いてK2HPO4(1.50g、8.60mmol)を加えた。得られた混合物を90℃に4時間加熱し、その後、これを室温に冷却し、次いでEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、10%)により精製して、標題化合物(混合物、670mg、62%)を白色固体として得た。混合物をキラルHPLC(Chiralcel−OJ、2×25cm、EtOH−ヘキサン、18%)によりさらに精製して、化合物A(250mg)および化合物B(240mg)を得た。
ベンジル((2R,3S)−2−((3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(250mg、0.79mmol)およびPd担持C(10%、100mg)のMeOH(20mL)中スラリー液を、排気しH2で再充填し(3回)、最終圧を35psiにした。2時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(310mg、0.72mmol)、(3S,4R)−3−アミノ−4−((3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)アゼチジン−2−オン(130mg、0.72mmol)およびEDCI(150mg、0.79mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でピリジン(64μL、0.79mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、さらに(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(310mg、0.72mmol)およびEDCI(150mg、0.79mmol)を、HOBt(110mg、0.79mmol)およびDIPEA(250μL、1.44mmol)と共に加えた。さらに16時間撹拌した後、これを真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、5%)により精製して、標題化合物(230mg、54%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=593.0(M+1)。
DMF(4mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(230mg、0.388mmol)を、SO3・DMF(594mg、3.88mmol)で処理した。24時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をHP21樹脂(ACN−水、5〜50%)で精製して、標題化合物(100mg、38%)を淡黄色固体として得た。LCMS:m/z=673.1(M+1)。
ステップ1:(3S,4R)−3−アミノ−4−((5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)アゼチジン−2−オン。
ベンジル((2R,3S)−2−((5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(240mg、0.76mmol)およびPd担持C(10%、100mg)のMeOH(20mL)中スラリー液を、排気しH2で再充填し(3回)、最終圧を35psiにした。2時間撹拌した後、混合物をセライト上で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(310mg、0.72mmol)、(3S,4R)−3−アミノ−4−((5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)アゼチジン−2−オン(130mg、0.72mmol)およびEDCI(150mg、0.79mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でピリジン(64μL、0.79mmol)を加えた。室温で24時間撹拌した後、これを真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、10%)により精製して、標題化合物(190mg、45%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=593.0(M+1)。
DMF(4mL)中のtert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(180mg、0.304mmol)を、SO3・DMF(466mg、3.04mmol)で処理した。24時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製の残留物をHP21樹脂(ACN−水、0〜50%)で精製して、標題化合物(80mg、39%)を白色固体として得た。LCMS:m/z=671.0(M+1)。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((S)−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5,7−ジオキサ−11−アザ−2−シラドデカン−12−イル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(アミノメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(500mg、0.95mmol)のDCM(5mL)中溶液に、(S)−トリメチル(2−((オキシラン−2−イルメトキシ)メトキシ)エチル)シラン(485mg、2.38mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、さらに2.5当量の(S)−トリメチル(2−((オキシラン−2−イルメトキシ)メトキシ)エチル)シランを加えた。室温でさらに12時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2〜10%)により精製して、標題化合物(155mg、22%)を得た。LCMS:m/z=731.4(M+1)。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((S)−9−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−5,7−ジオキサ−11−アザ−2−シラドデカン−12−イル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(155mg、0.21mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でCDI(62mg、0.38mmol)を加えた。15℃未満で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、3〜5%)により精製して、標題化合物(130mg、81%)を得た。LCMS:m/z=755.3(M−1)。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−(((S)−2−オキソ−5−(((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メトキシ)メチル)オキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(130mg、0.17mmol)のDMF(1mL)中溶液に、SO3・DMF(105mg、0.69mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の混合物をHP21樹脂(ACN−水、10〜50%)により精製して、標題化合物(140mg、97%)を得た。LCMS:m/z=705.42(M−SEM)。
ステップ1:tert−ブチル(4−(2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)アセチル)チアゾール−2−イル)カルバメート。
中間体D(0.776g、4.19mmol)、2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ酢酸(1.141g、4.19mmol)、HATU(3.071g、8.08mmol)をDMF(20mL)中で、続いてDIPEA(3.66mL、20.95mmol)を使用し、中間体Eと同様の方法で調製した。LCMS:Rt=0.60分、m/z=440.1(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル(4−(2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)アセチル)チアゾール−2−イル)カルバメート(500mg、1.138mmol)、SO3・DMF(523mg、3.41mmol)をDMF(5.7mL)中で使用し、中間体Fと同様の方法で調製した。LC/MS:Rt=0.54分;m/z=520.0(M+1)方法2m_酸性。
(3S,4R)−3−(2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソアセトアミド)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−1−スルホン酸(170mg、0.328mmol)のCHCl3(2mL、比率:1)およびEtOH(6mL、比率:3)中溶液に、(S)−tert−ブチル4−(4−(2−(アミノオキシ)−3−(ベンズヒドリルオキシ)−3−オキソプロポキシ)ベンズイミドアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(WO2013110643に従って調製した、193mg、0.328mmol)を加えた。2時間撹拌した後、AcOH(19μL、0.328mmol)を加えた。12時間後、さらに(3S,4R)−3−(2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソアセトアミド)−2−オキソ−4−((2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)アゼチジン−1−スルホン酸(170mg、0.328mmol)の3:1CHCl3:EtOH中溶液を加えた。45時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、粗製の残留物をHP21樹脂(10〜100%ACN−水)で精製して、標題化合物(117mg、33%)を灰白色固体として得た。LCMS:Rt=0.96分、m/z=1091.1(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−(11,11−ジメチル−9−オキソ−10−オキサ−2,5,8−トリアザドデシル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((2−アミノエチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(100mg、0.176mmol)のDCE(1.8mL)中溶液に、tert−ブチル(2−オキソエチル)カルバメート(27.9mg、0.176mmol)を加えた。2時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(112mg、0.527mmol)を加えた。12時間後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。これをステップ2に粗製物のまま使用した。
tert−ブチル2−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−(11,11−ジメチル−9−オキソ−10−オキサ−2,5,8−トリアザドデシル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(135mg、0.189mmol)、CDI(46.1mg、0.284mmol)、TEA(132μl、0.947mmol)およびクロロホルム(1.9mL)を使用し、実施例3ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LC/MS:Rt=1.02分、m/z=739.4(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((3−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(60mg、0.081mmol)、SO3・DMF(124mg、0.812mmol)、DMF(812μl)を使用し、実施例3、ステップ4と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LC/MS:Rt=0.94分、m/z=819.2(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((((R)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(アミノメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(200mg、0.38mmol)、(R)−2−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(623mg、3.8mmol)、DCM(2mL)を使用し、実施例63ステップ1と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、4〜10%)により精製して、標題化合物(126mg、48%)を得た。LCMS:m/z=691.3(M+1)。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((((R)−3−(ベンジルオキシ)−2−ヒドロキシプロピル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(126mg、0.182mmol)、CDI(53mg、0.33mmol)、DCM(5mL)を使用し、実施例63ステップ2と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、3〜5%)により精製して、標題化合物(76mg、58%)を得た。LCMS:m/z=715.3(M−1)。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((R)−5−((ベンジルオキシ)メチル)−2−オキソオキサゾリジン−3−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(76mg、0.11mmol)、SO3・DMF(65mg、0.42mmol)、DMF(1mL)を使用し、実施例63ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物をHP21樹脂(CH3CN−水、10〜50%)により精製して、標題化合物(80mg、95%)を得た。LCMS:m/z=797.3(M+1)。
(s, 1 H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 6.77 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 5.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 5.10-5.06 (m, 1 H), 4.44-4.29 (m, 4 H), 4.01-3.88 (m, 1 H), 3.49 (d, J = 13.6 Hz, 2 H), 3.21-2.99 (m, 2 H), 2.33-2.23 (m, 2H), 1.92-1.80 (m, 2H).
ステップ1:ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((E)−2−メトキシビニル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(10.34g、30.2mmol)のTHF(100mL)中懸濁液に、−78℃でKHMDS(トルエン中)(66.3ml、33.1mmol)をゆっくり加えた。30分間撹拌した後、上記調製したイリド溶液を、ベンジル((2S,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−ホルミル−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(3g、7.53mmol)のTHF(38ml)中溶液に−78℃で加えた。3時間後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液、60mL)でクエンチし、これを終夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜60%)により精製して、トランス−異性体(0.8g、25%)と共に標題化合物(1.6g、49%)を得た。LCMS:Rt=0.91分、m/z=427.0(M+1)。方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((E)−2−メトキシビニル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(1.58g、3.70mmol)のジオキサン(37ml)中溶液に、HCl(7.4ml、7.4mmol)を加え、50℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜80%)により精製して、標題化合物(0.89g、58%)を得た。LCMS:Rt=0.86分、m/z=413.0(M+1)。方法2m_酸性。
ヒドロキシルアミン塩酸塩(160mg、2.25mmol)および重炭酸ナトリウム(2.4mL、2.23mmol)の水(6mL)中溶液に、ベンジル((3S,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−4−(2−オキソエチル)アゼチジン−3−イル)カルバメート(886mg、2.15mmol)のEtOH(200μL)中溶液を、続いてEtOH(200μL)洗液を加えた。20時間撹拌した後、反応混合物を真空で部分的に濃縮し、DCMとブラインとの間で分配した。水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.76分、m/z=428.1(M+1)。方法2m_酸性。
ステップ5からの中間体(84mg、0.20mmol)のEtOH(1.9mL、比率:2)およびMeOH(0.93mL、比率:1)中溶液にPd−C(22mg、20μmol)を加え、N2でパージした。フラスコにH2風船を装着し、排気しH2で再充填した(3回)。1.5時間後、反応混合物をMeOH洗液(3回)を使用しセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.39分、m/z=229.1(M+1)。方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(100mg、0.23mmol)、HATU(89mg、0.23mmol)、DIPEA(68μl、0.39mmol)、tert−ブチル((Z)−4−アミノ−5−((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)−2−オキソペンタ−3−エン−1−イル)カルバメート(58mg、0.19mmol)およびDCM:DMF(3:1、2mL)を使用し、実施例4ステップ4と同様の方法で調製した。79mg。LCMS:Rt=0.98分、m/z=710.4(M+1)。方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((Z)−2−アミノ−5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−オキソペンタ−2−エン−1−イル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(77mg、0.108mmol)のエタノール(0.4mL)中溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(19mg、0.27mmol)および炭酸カリウム(18mg、0.13mmol)を加え、60℃に加熱した。6時間後、反応混合物を真空で部分的に濃縮し、EtOAcと水との間で分配した。水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、5〜90%)により精製して、標題化合物(13mg、17%)を得た。LCMS:Rt=1.04分、m/z=708.3(M+1)。方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((5−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)イソオキサゾール−3−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(13mg、18μmol)、SO3・DMF(16.8mg、0.11mmol)、DMF(200μl)を使用し、実施例4ステップ5と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.94分、m/z=788.4(M+1)。方法2m_酸性。
ステップ1:ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(218mg、0.39mmol)のDCM(5mL)およびDMF(1ml)中溶液に、0℃でDIPEA(0.11mL、0.61mmol)、HATU(170mg、0.446mmol)および(3S,4R)−3−アミノ−4−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)アゼチジン−2−オン(80mg、0.41mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜5%)により精製して、標題化合物(250mg、86%)を得た。LCMS:Rt=0.98分、m/z=717.3(M+1)。方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(440mg、0.614mmol)のTHF(4mL)中溶液に、MnO2(1.2g、13.51mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した後、反応混合物をTHF洗液(20mL)を使用しセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜5%)により精製して、標題化合物(300mg、68%)を得た。LCMS:Rt=1.04分、m/z=715.3(M+H)。方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−ホルミル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(150mg、0.21mmol)のDCE(4ml)中溶液に、0℃でtert−ブチル3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(78mg、0.420mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(66.7mg、0.315mmol)およびDMF(0.4mL)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、10%EtOH/DCM(40mL)で希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.55分、m/z=885.5(M+1)。方法2m_酸性。
tert−ブチル3−((((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(186mg、0.21mmol)および飽和NaHCO3(水溶液、4ml、0.210mmol)のDCM(4mL)中溶液に、Boc2O(137mg、0.630mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−Hept、50〜80%)により精製して、標題化合物(120mg、58%)を得た。LCMS:Rt=1.24分、m/z=985.7(M+1)。方法2m_酸性。
tert−ブチル3−((((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(120mg、0.122mmol)、SO3・DMF(192mg、1.22mmol)およびDMF(1.2mL)を使用し、実施例19ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=1.12分、m/z=1065.7(M+1)。方法2m_酸性。
ステップ1:ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
中間体G(10.0g、25mmol)、イミダゾリジン−2,4−ジオン(2.5g、25mmol)、トリフェニルホスフィン(7.9g、30mmol)、DIAD(6.1g、30mmol)およびTHF(200mL)を使用し、光延反応の一般手順に従った。トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として僅かに含む得られた沈殿物(8.3g、69%)を濾取した。LCMS:m/z=481.0(M−1)。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((2,5−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(4.60g、9.54mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(2.30g、10.5mmol)のDCM(55mL)中溶液に、DMAP(0.150g、1.33mmol)を加えた。室温で3時間後、水を加え、その後、層を分離した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物(4.20g、75%)を得た。
90℃で4時間加熱しながら、tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(900mg、1.70mmol)、K2S2O8(280mg、2.89mmol)およびK2HPO4(680mg、2.91mmol)をACN:水(2:1、30mL)中で使用し、実施例4、ステップ2と同様の方法で調製した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、ほとんどのACNを除去した。混合物を水/EtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2〜6%)により精製して、標題化合物(170mg、23%)を得た。LCMS:m/z=431.0(M−1)。
tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(170mg、0.390mmol)のEtOH(10mL)中溶液に、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(30mg、0.78mmol)を加えた。0℃で3時間後、混合物を飽和NH4Cl(水溶液)でクエンチし、真空で部分的に濃縮した。2層をDCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物をステップ5にそのまま使用した。LCMS:m/z=457.1(M+Na)。
tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−4−ヒドロキシ−2−オキソイミダゾリジン−1−カルボキシレート(160mg、0.368mmol)のDCM(5mL)中溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(31μL、0.41mmol)を、続いてTEA(0.15mL、1.1mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、2〜5%)により精製して、標題化合物(100mg、65%)を得た。LCMS:m/z=415.1(M−1);1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.21-5.09 (m, 3H), 4.30 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.49 (dd, J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H).
tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(490mg、1.18mmol)および炭素担持パラジウム(10重量%、140mg)のMeOH(60mL)中混合物を、排気しH2で再充填し(3回)、最終圧を30psiにまで上げた。2時間撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、6%)により精製して、標題化合物(50mg、25%)を得た。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(117mg、0.276mmol)、HATU(105mg、0.276mmol)、DIPEA(36mg、0.28mmol)、tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(65mg、0.23mmol)およびDMF(5mL)を使用し、実施例4ステップ4と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、3%)により精製して、標題化合物(140mg、88%)を得た。LCMS:m/z=694.0(M+1)。
tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(140mg、0.202mmol)のDMF(1.0mL)中溶液に、SO3・DMF(185mg、1.21mmol)を加えた。室温で4時間後、溶液を真空で濃縮し、HP21樹脂(ACN−水、10〜50%)上で精製して、標題化合物(90mg、58%)を得た。LCMS:m/z=772.3(M−1)。
tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(tert−ブチル3−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−カルボキシレートから調製した)(90mg、1.16mmol)、TFA(0.5mL、6.4mmol)およびDCM(1.5mL)を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取HPLC(XSelect CSH、30×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、60mL/分)により精製して、標題化合物(15.6mg、60%)を灰白色固体として得た。LCMS:m/z=516.0(M−1);1H NMR (400 MHz, D2O): δ 6.98 (s, 1H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.54-4.52 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.84-3.79 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
ステップ1:ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(2.5g、4.43mmol)のDCM(78mL)およびDMF(15ml)中溶液に、0℃でDIPEA(1.2ml、7.00mmol)、HATU(1.9g、5.13mmol)および(3S,4R)−3−アミノ−4−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)アゼチジン−2−オン(0.92g、4.67mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜5%)により精製して、標題化合物(2.5g、75%)を得た。LCMS:Rt=0.98分、m/z=717.3(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(1.8g、2.57mmol)のTHF(21ml)中溶液に、MnO2(4.9g、56.5mmol)を加えた。室温で20時間撹拌した後、反応混合物をTHF洗液(250mL)を用いセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜5%)により精製して、標題化合物(1.4g、76%)を得た。LCMS:Rt=1.04分、m/z=715.3(M+H)。方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−ホルミル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(370mg、0.52mmol)のDCE(4mL)中溶液に、0℃でtert−ブチル(3−アミノプロピル)カルバメート(180mg、1.04mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(165mg、0.78mmol)を順次加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.99分、m/z=873.2(M+1)。方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(((3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(0.45g、0.52mmol)のDMF(6mL)中溶液に、0℃でBoc−無水物(0.24mL、1.04mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、DIPEA(0.18mL、1.04mmol)を加えた。36時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCMで抽出した。合わせた有機層を5%LiCl、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜60%)により精製して、標題化合物(0.40g、80%)を得た。LCMS:Rt=1.26分、m/z=973.3(M+H)。方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブトキシカルボニル)(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(0.40g、0.41mmol)のDMF(5mL)中溶液に、0℃でSO3・DMF(0.63g、4.12mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、5%LiC(水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(0.42g、97%)を得た。LCMS:Rt=1.10分、m/z=1053.6(M+H)。方法2m_酸性。
PPh3(302.4mg、1.15mmol)のDCM(1mL)中溶液に、0℃でCBr4(192mg、0.58mmol)を加えた。10分後、ベンジル((3S,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−4−(2−オキソエチル)アゼチジン−3−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメート(152.7mg、0.29mmol)のDCM(800μL)中溶液を、続いてDCM(800μL)洗液を滴下添加した。20分後、反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜40%EtOAc−Hept)により精製して、標題化合物(162mg、82%)を得た。LCMS:Rt=1.2分、m/z=689.1(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチルリチウム(0.291mL、0.494mmol)を、ベンジル((2R,3S)−2−(3,3−ジブロモアリル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメート(162mg、0.235mmol)のTHF(容量:3.4mL)中溶液に−78℃で加えた。15分後、反応混合物をNH4Clでクエンチし、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−Hept、0〜40%)により精製して、標題化合物(98mg、79%)を得た。LCMS:Rt=1.08分、m/z=529.3(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((3S,4R)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−4−(プロパ−2−イン−1−イル)アゼチジン−3−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメート(95.6mg、0.18mmol)のDMSO(1.2mL)、tert−ブタノール(1.2mL)および水(1.2mL)の混合物中溶液に、硫酸銅(II)五水和物(4.5mg、0.018mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム(35.8mg、0.18mmol)およびN−Boc−2−アジドエチルアミン(76mg、0.39mmol)を加えた。12時間撹拌した後、さらに硫酸銅(II)五水和物(10.6mg、0.23当量)、L−アスコルビン酸ナトリウム(37.4mg、1.04当量)およびN−Boc−2−アジドエチルアミン(82.1mg、2.44当量)を加えた。合計4日間撹拌した後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−Hep、0〜40%)により精製して、標題化合物(57.2mg、44%)を得た。LCMS:Rt=1.06分、m/z=715.5(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメート(57.2mg、0.080mmol)、CH3CN(762μl)、水(381μl)、ペルオキシ二硫酸カリウム(31mg、0.12mmol)およびリン酸二カリウム(19mg、0.109mmol)を使用し、実施例82ステップ5と同様の方法で調製した。20.2mg。LCMS:Rt=0.89分、m/z=565.3(M+1)。方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)(4−メトキシベンジル)カルバメート(20.2mg、0.036mmol)のMeOH(0.68mL)中スラリー液に、Pd黒(19mg、0.018mmol)およびギ酸(31μl、0.711mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、さらにPd黒(9.7mg)を加えた。室温でさらに5.5時間撹拌した後、反応混合物をMeOH溶出液を使用しセルロースに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。これをさらには精製せずにステップ6に使用した。LCMS:Rt=0.396分、m/z=311.1(M+1)。方法2m_酸性。
(Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(18.55mg、0.043mmol)、HATU(17.7mg、0.047mmol)、DCM:DMF(1:3、800μl)、DIPEA(18.86μl、0.108mmol)、tert−ブチル(2−(4−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル)カルバメート(11.17mg、0.036mmol)を使用し、実施例82ステップ7と同様の方法で調製した。6.5mg。LCMS:Rt=0.971分、m/z=722.4(M+1)。方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.82 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.34 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.9 Hz, 3H), 4.19 (dt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.54-3.45 (m, 3H), 3.13 (ddd, J = 15.0, 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 15.2, 9.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 2H), 1.53 (d, J = 1.4 Hz, 14H), 1.49 (s, 7H), 1.46 (d, J = 1.7 Hz, 15H), 1.38 (s, 14H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
tert−ブチル2−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)−2−メチルプロパノエート(6.5mg、9.00μmol)、DMF(200μl)、SO3・DMF(5.8mg、0.037mmol)を使用し、実施例82ステップ9と同様の方法で調製した。これをさらには精製せずにステップ8に使用した。LCMS:Rt=0.911分、m/z=802.1(M+1)。方法2m_酸性。
(2R,3S)−3−((Z)−2−(((1−(tert−ブトキシ)−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イル)オキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸(7.22mg、9.00μmol)、DCM(200μl)およびTFA(50μl、649μmol)を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取HPLC(XSelect CSH、19×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、24mL/分)により精製して、標題化合物(1.2mg、24%)を得た。LCMS:Rt=0.487分、m/z=546.2(M+1)。方法2m_酸性。
ステップ1:ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(6.66g、12.38mmol)のDCM(61.9ml、比率:1)およびDMF(61.9ml、比率:1)中溶液に、0℃でDIPEA(6.49ml、37.2mmol)およびHATU(5.65g、14.86mmol)を加えた。20分後、(3S,4S)−3−アミノ−4−(ヒドロキシメチル)アゼチジン−2−オン(1.44g、12.38mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(アセトン−DCM)により精製して、標題化合物(4.4g、56%)を得た。LCMS:Rt=0.97分、m/z=636.1(M+1)、方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.80 (br s, 1H), 9.08 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 7.48-7.32 (m, 5 H), 7.32-7.15 (m, 6 H), 6.84 (s, 1 H), 5.20 (ddd, J = 9.2, 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 4.77 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.62-3.48 (m, 1 H), 3.47-3.33 (m, 1 H), 1.56-1.33 (m, 13 H).
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(1g、1.57mmol)のTHF(15.7ml)中溶液に、0℃でTEA(0.66ml、4.7mmol)およびMsCl(25μl、0.32mmol)を加えた。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=0.99分、m/z=714.1(M+1)、方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2S,3S)−2−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(1.3g、1.82mmol)のDMF(20ml)中溶液に、NaI(0.82g、5.5mmol)およびアジ化ナトリウム(0.83g、12.8mmol)を加えた。60℃で6時間撹拌した後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(689mg、57%)を得た。LCMS:Rt=1.02分、m/z=661.1(M+1)、方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(アジドメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(689mg、1.04mmol)のTHF(10mL)およびMeOH(1.3mL)中溶液に、Ph3P(301mg、1.15mmol)を加えた。12時間後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜100%)により精製して、標題化合物(369mg、56%)を得た。LCMS:Rt=0.88分、m/z=635.1(M+1)、方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(アミノメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(199mg、0.29mmol)のDCE(2.9mL)中溶液に、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2−オキソエチル)カルバメート(84mg、0.30mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(181mg、0.86mmol)を加えた。12時間後、反応混合物を飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、EtOAcで希釈し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜100%)により精製して、標題化合物(150mg、58%)を得た。LCMS:Rt=1.10分、m/z=900.0(M+1)、方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.16 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 7.45-7.18 (m, 16 H), 6.83 (s, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 4.28 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.79-3.67 (m, 1 H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 13H).
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((2−((((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(150mg、0.167mmol)のDCM(1.7mL)中溶液に、ピペリジン(16.50μl、0.167mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を真空で濃縮し、CH3CN/水混合物中で凍結乾燥して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=0.93分、m/z=678.5(M+1)、方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−(((2−アミノエチル)アミノ)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(90mg、0.133mmol)のクロロホルム(2.7mL)中溶液に、CDI(43.1mg、0.266mmol)およびTEA(111μl、0.797mmol)を加えた。12時間後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜100%)により精製して、標題化合物(46mg、49%)を得た。LCMS:Rt=0.95分、m/z=704.0(M+1)、方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((2−オキソイミダゾリジン−1−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(46mg、65μmol)のDMF(654μl)中溶液に、SO3・DMF(100mg、0.654mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(50mg、98%)を得た。LCMS:Rt=0.84分、m/z=784.0(M+1)、方法2m_酸性。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
ステップ1:ジ−tert−ブチルイミノジカルボネート(1.02g、4.60mmol)のDMF(14mL)中溶液に、0℃で水素化ナトリウム(0.19g、4.83mmol)を加えた。冷却浴を除去し、さらにDMF(20mL)を加えた。15分間撹拌した後、1,4−ジクロロブタ−2−イン(0.91ml、9.20mmol)を素早く加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物をLiClの冷却溶液(5%水溶液)中に注ぎ入れた。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜10%)により精製して、標題化合物(467mg、33%)を得た。LCMS:Rt=1.07分、m/z=326.0(M+Na)、方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.13 (t, J = 1.9 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=1.9 Hz, 2 H), 1.57-1.51 (m, 18H).
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(202mg、0.32mmol)、ステップ2からの中間体(136mg、0.38mmol)およびトリフェニルホスフィン(100mg、0.38mmol)のTHF(4mL)中スラリー液に、0℃でDIAD(0.079mL、0.38mmol)を滴下添加した。室温で12時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−Hep、0〜70%)により精製して、標題化合物を得た。LCMS:Rt=1.27分、m/z=971.5(M+1)、方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 5H), 7.32 - 7.20 (m, 7H), 6.84 (s, 1H), 5.41 (dd, J = 9.0, 5.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 1H), 1.42 (d, J = 39.1 Hz, 31H).
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(アジドメチル)−5−((ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(103mg、0.11mol)のDMF(530μl)中溶液に、0℃でSO3・DMF(33.5mg、0.21mmol)を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、LiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=1.16分、m/z=1051.6(M+1)、方法2m_酸性。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。
(2R,3S)−2−((4−(アジドメチル)−5−((ビス(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸(111mg、0.11mmol)のEtOAc(1.1mL)およびEtOH(0.22mL)中溶液に、N2下でPd−C(22mg、0.021mmol)を加えた。系を排気しH2で再充填した(3回)。室温で4時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcおよびEtOH洗液を用いセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=1.06分、m/z=1025.7(M+1)、方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル(3−(3−ベンゾイルチオウレイド)プロピル)カルバメート。
Jubian at al. Angew. Chem, 1995, 107, 1343 and Rasmussen et al. Synthesis, 1988, 456により記載されている手順に従って調製した。ベンゾイルイソチオシアネート(0.93g、5.70mmol)のアセトン(10mL)中溶液に、tert−ブチル(3−アミノプロピル)カルバメート(0.95g、5.45mmol)を加えた。60℃で2.5時間加熱した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜40%)により精製して、標題化合物(0.83g、43%)を得た。LCMS:Rt=0.93分、m/z=338.0(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル(3−(3−ベンゾイルチオウレイド)プロピル)カルバメート(0.83g、2.45mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(1.96mL、2.45mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮し、トルエンと共沸させた。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%NH4OHを含むMeOH−DCM、9%)により精製して、標題化合物(0.83g、43%)を得た。LCMS:Rt=0.47分、m/z=234.2(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル(3−チオウレイドプロピル)カルバメート(0.29g、1.28mmol)のMeOH(8mL)中溶液に、ヨードメタン(80μL、1.29mmol)を加えた。室温で18時間撹拌した後、ポリマー単体上でのジ炭酸塩(0.5g、3.5mmol、NaCO3/g樹脂)を反応混合物に加えた。30分後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、N−メチル化生成物、tert−ブチル(3−(3−メチルチオウレイド)プロピル)カルバメートと共に所望の生成物(0.28g、87%、2:1比)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.44分および0.49分、m/z=248.1(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル(3−((イミノ(メチルチオ)メチル)アミノ)プロピル)カルバメート(32.1mg、87μmol)のジオキサン(1mL、比率:2)中溶液に、室温でトリエチルアミン(30μL、0.22mmol)、1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(アミノメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(実施例19、23mg、43μmol)およびDMF(0.5mL、比率:1)を加えた。60℃に17時間加熱した後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層を分離し、真空で濃縮し、トルエンと共沸させ、高真空で乾燥して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=0.51分、m/z=729.6(M+1)、方法2m_酸性。
ジアステレオマーB:2.9mg、LCMS:Rt=0.65分、m/z=547.1(M+1)方法2m_酸性;1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7.12 (s, 1H), 5.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.61-4.54 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 1H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 3H), 1.47 (br s, 3H), 1.37 (br s, 3H).
ステップ1:ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(178mg、0.25mmol)およびDIPEA(65μL、0.37mmol)のDCM(2.5mL)中溶液に、0℃でMsCl(25μL、0.32mmol)を加えた。0℃で1時間後、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、0.2N HClおよび飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(190mg、96%)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=1.05分、m/z=795.4(M+1)方法2m_酸性。
NH4OH水溶液(2mL、28〜30重量%)のEtOH(2mL、比率:1)およびTHF(2mL、比率:1)中溶液に、−5℃でベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(190mg、0.24mmol)のTHF(1mL)中溶液を滴下添加した。−5℃で1時間および室温で12時間撹拌した後、反応混合物をDCM40mLで希釈し、飽和NaHCO3水溶液(水溶液)10mLで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、5〜10%)により精製して、標題化合物(120mg、49%)を得た。LCMS:Rt=0.87分、m/z=716.4(M+1)方法2m_酸性。
4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタン酸(30.7mg、0.15mmol)のDCM(2mL)中溶液に、0℃でDIPEA(35μL、0.20mmol)およびHATU(65mg、0.17mmol)を加えた。10分後、ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(アミノメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(90mg、0.10mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、反応混合物をDCM(40mL)で希釈し、2M Na2CO3水溶液(20mL)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、5〜10%)により精製して、標題化合物(42mg、46%)を得た。LCMS:Rt=1.07分、m/z=901.5(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブタンアミド)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(42mg、47μmol)のDMF(0.47mL)中溶液に、SO3・DMF(74mg、0.47mmol)を加えた。室温で5時間撹拌した後、さらに10当量のSO3・DMFを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)およびブライン(40mL)で希釈し、層を分離した。水層をEtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(45.3mg、99%)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.96分、m/z=981.6(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル3−((3−((2−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1,2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(アミノメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート2,2,2−トリフルオロアセテートの調製。NH−Boc[ベンジル((2R,3S)−2−((4−(アミノメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート](368mg、0.86mmol)のDCM(4mL)中溶液に、TFA(1.05mL、13.68mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮して、標題化合物をTFA塩(推定定量的)として得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.43分、m/z=331.0(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル3−((3−((2−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1,2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(390mg、0.526mmol)のEtOH(10mL)およびMeOH(10.00mL)中溶液に、排気しH2で再充填した後にPd/C(5%、112mg、53μmol)および水素風船を加えた。1時間後、反応混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(302mg、95%)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.74分、m/z=608.4(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル3−((3−((2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1,2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(309mg、0.51mmol)および(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(273mg、0.51mmol)のDMF(6mL、比率:1)およびDCM(6mL、比率:1)中溶液に、HATU(232mg、0.61mmol)を、続いてDIPEA(0.22mL、1.27mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、EtOAcを反応混合物に加え、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜95%)により精製して、標題化合物(330mg、58%)を得た。LCMS:Rt=1.15分、m/z=1127.8(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル3−((3−((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1,2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(330mg、0.29mmol)のDMF(2mL)中溶液に、0℃でSO3・DMF(359mg、2.34mmol)のDMF(1mL)中溶液を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(300mg、85%)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=1.25分、m/z=1208.7(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:ベンジル((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(1.8g、4.04mmol)のMeOH(60mL)中溶液に、MeOHで予め洗浄しておいたDOWEX−50W−X4 100〜200(3.60g、4.04mmol)樹脂を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=0.52分、m/z=332.1(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(1.33g、4.01mmol)およびビス−Boc−ピラゾールカルボキサミジン(1.37g、4.42mmol)のTHF(50mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(1.16g、4.42mmol)を、続いてDIAD(0.89g、4.42mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜90%)により精製して、標題化合物(1.73g、69%)を得た。LCMS:Rt=0.99分、m/z=624.4(M+1)方法2m_酸性。
ステップ3からの化合物(570mg、0.77mmol)のEtOH(10mL)およびMeOH(10mL)中溶液に、排気しH2で再充填した後、Pd/C(5%、16.35mg、77μmol)および水素風船を加えた。4時間後、反応混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(302mg、95%)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.68分、m/z=608.4(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル((2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)((3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)メチル)カルバメート(460mg、0.76mmol)、(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(407mg、0.76mmol)、DMF(8mL)、DCM(8mL)、HATU(345mg、0.91mmol)およびDIPEA(0.33μL、1.89mmol)を使用し、実施例126ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%)により精製して、標題化合物(0.65g、76%)を得た。LCMS:Rt=1.15分、m/z=1127.9(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−((N,N’−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−3−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシミドアミド)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(650mg、0.58mmol)のDMF(3mL)中溶液に、0℃でSO3・DMF(883mg、5.77mmol)のDMF(1mL)中溶液を0℃で加えた。室温で12時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=1.18分、m/z=1208.5(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:ベンジル((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(500mg、1.12mmol)のMeOH(15mL)中溶液に、DOWEX−50W−X4 100〜200(1g、1.12mmol)樹脂を加えた。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得た。LCMS:Rt=0.51分、m/z=332.1(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(385mg、1.16mmol)のTHF(10mL)中溶液に、二酸化マンガン(2.0g、23mmol)を加えた。室温で12時間撹拌した後、さらにMnO21gを加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物をMeOH洗液を使用しセライト上で濾過した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物(340mg、89%)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.61分、m/z=330.0(M+1)方法2m_酸性。
ステップ5からの生成物(100mg、0.168mmol)、tert−ブチル3−((3−((2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1,2−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ)メチル)アゼチジン−1−カルボキシレート(309mg、0.51mmol)および(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(90mg、0.17mmol)、DMF(3mL)、DCM(2mL)、HATU(83mg、0.22mmol)およびDIPEA(73μL、0.42mmol)を使用し、実施例126ステップ3と同様の方法で調製した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、15〜90%)により精製して、ビスBoc生成物と共に標題化合物(110mg、59%)を得た。LCMS:Rt=1.13分、m/z=1115.7(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−((2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−1−(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)グアニジノ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(110mg、99μmol)、DMF(2mL)、SO3・DMF(121mg、0.79mmol)のDMF(1mL)中溶液、続いてさらにSO3・DMF140mgを使用し、実施例126ステップ4と同様の方法で調製した。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した(推定定量的)。LCMS:Rt=1.15分、m/z=1195.9(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル1H−イミダゾール−1−カルボキシレート。
CDI(218mg、1.30mmol)のDCM(4mL)中溶液に、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.22mL、1.37mmol)のDCM(1mL)中溶液を加えた。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を次のステップにDCM中で直接使用した。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(アミノメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(90mg、0.13mmol)のDCM(2mL)中溶液に、0℃で2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(0.59ml、0.19mmol)のDCM(0.6mL)中溶液を加えた。室温で12時間撹拌した後、さらに3当量の2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)エチル1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(1.18ml、0.38mmol)を加えた。室温でさらに60時間撹拌した後、反応混合物をDCM(40mL)と水(20mL)との間で分配した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜5%)により精製して、標題化合物(64mg、56%)を得た。LCMS:Rt=1.09分、m/z=903.5(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(10,10−ジメチル−3,8−ジオキソ−4,9−ジオキサ−2,7−ジアザウンデシル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(108mg、0.120mmol)のDMF(1.2mL)中溶液に、SO3・DMF(189mg、1.20mmol)を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(60mL)およびブライン(20mL)で希釈した。水層をEtOAc(20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(68mg、58%)を得た。粗製の残留物を以下のステップにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.96分、m/z=983.6(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:3−((((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)アミノ)メチル)−1−メチルピリジン−1−イウムクロリド。
3−(アンモニオメチル)−1−メチルピリジン−1−イウム(147mg、0.755mmol)のTHF:EtOH(1:1、1.26mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(175μl、1.26mmol)を、続いてベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパン−カルボキシレート(200mg、0.252mmol)のTHF(500uL)中溶液を滴下添加した。室温で20時間撹拌した後、混合物を真空で濃縮し、次いでDMSOに再度溶解し、逆相分取HPLC(Xselect CSH、30×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、60mL/分)により精製して、標題化合物(50mg、23%)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.85分、m/z=821.3(M+)方法2m_酸性。
3−((((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)アミノ)メチル)−1−メチルピリジン−1−イウムクロリド(50mg、0.058mmol)、Boc−無水物(0.027mL、0.115mmol)、NaHCO3(飽和水溶液、1.22mL)およびDCM(1.15mL)を使用し、実施例85、ステップ4と同様の方法で調製した。LCMS:Rt=0.99分、m/z=921.3(M+)方法2m_酸性。
3−((((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ)メチル)−1−メチルピリジン−1−イウムクロリド(49mg、0.051mmol)、SO3・DMF(78mg、0.51mmol)およびDMF(1mL)を使用し、実施例19、ステップ3と同様の方法で調製した。LCMS:Rt=0.99分、m/z=1002(M+)方法2m_酸性。
ステップ1:ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(64mg、0.081mmol)およびヨウ化ナトリウム(18.1mg、0.121mmol)をDMF(700μL)中で14時間撹拌し、その後、炭酸セシウム(33.4mg、0.103mmol)およびtert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(17.7mg、0.089mmol)を加えた。3時間さらに撹拌した後、混合物をEtOAcおよびLiCl(5%水溶液)溶液で希釈した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1〜8%MeOH−DCM)により精製して、標題化合物(52.6mg、73%)を灰白色固体として得た。LCMS:Rt=0.98分、m/z=899.7(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−((4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(53mg、59μmol)のDMF(293μL)中溶液に、0℃でSO3・DMF(24.3mg、0.159mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、さらにSO3・DMF(24.3mg、81μmol)を加えた。16時間さらに撹拌した後、溶液を真空で濃縮した。粗製物をステップ3に直接使用した。LCMS:Rt=0.97分、m/z=979.9(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:6−(((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]トリアゾール−4−イウムクロリド。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−(((2R,3S)−2−((4−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(54mg、0.068mmol)、ヨウ化ナトリウム(17.2mg、0.115mmol)、炭酸セシウム(24.5mg、0.075mmol)、6−メルカプト−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]トリアゾール−4−イウムクロリド(13.4mg、0.075mmol)およびDMF(600μL)を使用し、実施例138、ステップ1と同様の方法で調製した。スラリー液を真空で濃縮し、粗製の残留物を逆相分取HPLC(Xselect CSH、30×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、60mL/分)により精製して、標題化合物(19.7mg、34%)を白色固体として得た。LCMS:Rt=0.91分、m/z=840.4(M+)方法2m_酸性。
6−(((2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)チオ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピラゾロ[1,2−a][1,2,4]トリアゾール−4−イウムクロリド(21mg、0.025mmol)、DMF(250μL)、SO3・DMF(18.9mg、0.123mmol)、次いでさらにSO3・DMF(22.3mg、0.146mmol)を使用し、実施例138、ステップ2と同様の方法で調製した。粗製物をステップ3に直接使用した。LCMS:Rt=0.92分、m/z=921.7(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:4−(アジドメチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール
1−ブロモ−2−ブチン(640μL、7.31mmol)の1,4−ジオキサン/水(3:1、36mL)中溶液に、アジ化ナトリウム(1.901g、29.2mmol)を、続いて塩化アンモニウム(782mg、14.6mmol)を加えた。スラリー液を75℃に8時間加熱した。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して粗製物(833mg、78%)を得、これをステップ2に直接使用した。LCMS:Rt=0.35分、m/z=138.9(M+1)方法2m_酸性。
4−(アジドメチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール(803mg、5.81mmol)、Boc−無水物(1.36mL、5.88mmol)およびPd−C(157mg、0.148mmol)のEtOH(39mL)中スラリー液を、排気しH2で再度充填した(3回)。反応混合物をH2下1時間45分撹拌した。得られた黒色懸濁液をセライトに通して濾過し、EtOAcで溶出した。濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜60%)により精製して、標題化合物(878mg、71%)を得た。LCMS:Rt=0.82分、m/z=213.0(M+1)方法2m_酸性。
上記ステップからの生成物(93.2mg、0.210mmol)およびPd−C(18mg)を含む、N2でフラッシュしたフラスコに、エタノール(1.6mL)を、続いてメタノール(0.4mL)を加えた。スラリー液を排気しH2で再充填した(3回)。反応混合物をH2下2時間撹拌した。得られた黒色懸濁液をセライトに通して濾過し、メタノールで溶出した。濾液を真空で濃縮し、粗製の残留物をステップ6にそのまま使用した。LCMS:Rt=0.46分、m/z=311.1(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(120mg、0.213mmol)、tert−ブチル((2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)カルバメート(65.2mg、0.210mmol)およびHATU(86mg、0.22mmol)のDMF(2.1mL)中溶液に、0℃でDIPEA(0.073mL、0.420mmol)を加えた。16時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、LiCl溶液(5%水溶液)で洗浄した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl溶液(5%水溶液)、飽和NaHCO3(水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜90%)により精製して、標題化合物(144mg、82%)を得た。LCMS:Rt=1.12分、m/z=830.5(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(140mg、0.170mmol)のDMF(848μl)中溶液に、0℃でSO3・DMF(54.4mg、0.355mmol)を加えた。反応混合物を2.5時間撹拌し、その後、さらにSO3・DMF(27.4mg、0.170mmol)を加えた。さらに22時間後、溶液をEtOAcで希釈し、冷LiCl溶液(5%、水溶液)中に注ぎ入れた。層を分離し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、粗製物163.1mgを得、これをさらには精製せずにステップ8に使用した。LCMS:Rt=1.01分、m/z=910.5(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチル)カルバメート。
THF(16mL)に溶解したtert−ブチル(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチレン)カルバメート(500mg、1.611mmol)、tert−ブチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(282mg、1.611mmol)およびトリフェニルホスフィン(634mg、2.417mmol)の氷冷溶液に、DIAD(470μl、2.417mmol)を加え、16時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(600mg、80%)を得た。LCMS:Rt=1.02分、m/z=468.4(M+1)方法2m_酸性。
1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(アミノメチル)−5−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソ−1−スルホアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボン酸(33.9mg、0.062mmol)およびtert−ブチル(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチル)カルバメート(54.2mg、0.116mmol)のDMF(624μl)中溶液に、0℃でDIPEA(32.7μl、0.187mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、溶液を真空で濃縮し、さらには精製せずにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.75分、m/z=943.7(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:1−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノール。
ブタ−3−イン−2−オール(3.63g、50.2mmol)のDMF(40ml)およびMeOH(10ml)中溶液に、アジドトリメチルシラン(10.22ml、75mmol)を加えた。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応物を冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を約25mlに濃縮し、次のステップに直接使用した。LCMS:Rt=0.16分、m/z=113.8(M+1)方法2m_酸性_極性。
1−(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エタノール(50.2mmol)およびイミダゾール(5.13mg、75mmol)のDCM(50ml)中溶液に、0℃でTBDPSCl(14.6mL、55.2mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、5〜25%)により粗製の残留物を精製して、標題化合物(8.16g、46%)を黄色油状物として得た。LCMS:Rt=1.09分、m/z=352.1(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H) 7.64-7.54 (m, 3 H) 7.49-7.28 (m, 6H) 5.14 (q, J = 6.3 Hz, 1H) 1.46 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 3H) 1.08 (s, 9H).
4−(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(2.42g、6.88mmol)、ベンジル((2S,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−(ヒドロキシメチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(2.76g、6.88mmol)およびPPh3(2.17mg、8.26mmol)のTHF(35ml)中溶液に、0℃でDIAD(1.60ml、8.26mmol)を滴下添加した。反応物を室温で5時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、30〜60%)により粗製の残留物を精製して、標題化合物(4.32g、85%)を固体として得た。LCMS:Rt=1.12分、m/z=734(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(2.50g、3.41mmol)のACN/水(2:1、45mL)中溶液に、室温でK2S2O8(1.57mg、5.79mmol)およびK2HPO4(949mg、5.45mmol)を加えた。混合物を窒素下で撹拌しながら90℃に6時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮して、ACNを除去した。得られたスラリー液にEtOAcおよび水を加えた。有機層を分離し、水層をEtOAc(2回)で抽出した。有機部分を合わせ、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、30〜60%)により粗製の残留物を精製して、標題化合物(1.35g、68%)を得た。LCMS:Rt=1.18分、m/z=584.3(M+1)方法2m_酸性。
((2R,3S)−2−((4−(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(1.35g、2.31mmol)およびTBAF(THF中1M、4.63ml、4.63mmol)のTHF(23ml)中混合物を、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(450mg、56%)を薄黄色固体として得た。LCMS:Rt=0.53分、m/z=346.1(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(1−ヒドロキシエチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(460mg、1.33mmol)、(E)−tert−ブチル(((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチル)カルバメート(455mg、1.465mmol)およびトリフェニルホスフィン(419mg、1.60mmol)のTHF(7ml)中溶液に、0℃でDIAD(0.311ml、1.598mmol)を滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、30〜60%)により粗製の残留物を精製して、標題化合物(190mg、22%)を薄黄色固体として得た。LCMS:Rt=0.99分、m/z=638.4(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(76mg、0.13mmol)およびDIPEA(35.1μl、0.201mmol)のDCM/DMF(2:1、1.34mL)中溶液に、0℃でHATU(61.1mg、0.161mmol)を加えた。この混合物を0℃で30分間撹拌した。これにステップ8から得られた生成物(82mg、0.13mmol)を加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでEtOAc(60ml)で希釈し、飽和Na2CO3水溶液、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、40〜60%)により粗製の残留物を精製して、標題化合物(150mg、99%)を薄黄色固体として得た。LCMS:Rt=1.12分、m/z=1129.8(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−((E)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−4−((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)−12,12−ジメチル−10−オキソ−11−オキサ−3,5,9−トリアザトリデカン−2−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(150mg、0.133mmol)のDMF(1ml)中溶液に、0℃でSO3・DMF錯体(203mg、1.33mmol)を加えた。室温で2.5時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、冷ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をステップ11にそのまま使用した。LCMS:Rt=1.15分、m/z=1210.5(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:(R)−ブタ−3−イン−2−イルメタンスルホネート。
R−(+)−3−ブチン−2−オール(1000mg、14.27mmol)およびDIPEA(3.72ml、21.4mmol)のDCM(50ml)中溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.44mL、18.6mmol)を加えた。混合物を0℃で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、HCl(0.2N、水溶液)で、続いて飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(2.093g、99%)を薄オレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.28 (m, J = 6.7, 2.1 Hz, 1H) 3.12 (s, 3H) 2.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H) 1.66 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
(R)−ブタ−3−イン−2−イルメタンスルホネート(2189mg、14.77mmol)のACN(10ml)中溶液を、tert−ブチル(3−アミノプロピル)カルバメート(2831mg、16.25mmol)および炭酸カリウム(2446mg、17.72mmol)のACN(50ml)中懸濁液に滴下添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、その後、スラリー液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜8%)により精製して、標題化合物(570mg、17%)を薄オレンジ色油状物として得た。LCMS:Rt=0.43分、m/z=227.0(M+1)方法2m_酸性。
(S)−tert−ブチル(3−(ブタ−3−イン−2−イルアミノ)プロピル)カルバメート(570mg、2.52mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボネート(1.10g、5.04mmol)および飽和NaHCO3(水溶液、17mL)のDCM(16.8mL)中混合物を、室温で16時間撹拌し、その後、2層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(MeOH−DCM、0〜5%)により精製して、標題化合物(710mg、86%)を粘稠性油状物として得た。LCMS:Rt=0.99分、m/z=327.1(M+1)方法2m_酸性。
(S)−tert−ブチルブタ−3−イン−2−イル(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバメート(710mg、2.18mmol)、アジドトリメチルシラン(452μl、3.26mmol)およびヨウ化銅(I)(21mg、0.11mmol)のDMF/MeOH(1:1、3.4mL)中混合物を、100℃に8時間加熱した。冷却した時点で、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、30〜80%)により精製して、標題化合物(636mg、79%)を油状物として得た。LCMS:Rt=0.78分、m/z=370.1(M+1)方法2m_酸性。
ステップ6から得られた生成物(443mg、0.736mmol)および10%Pd/C(100mg)のEtOH/MeOH(2:1、15mL)中混合物を、水素下で4時間撹拌し、その後、混合物をセライト上で濾過し、溶媒を真空で除去して標題化合物(推定定量的)を得、これをさらには精製せずに直接使用した。LCMS:Rt=0.68分、m/z=468.3(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(416mg、0.736mmol)、tert−ブチル((S)−1−(2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)エチル)(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)カルバメート(0.736mmol)およびDIPEA(193μl、1.10mmol)のDCM/DMF(5:1、7.3mL)中混合物に、0℃でHATU(308mg、0.810mmol)を加えた。0℃で1時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、50〜90%)により精製して、所望の化合物(700mg、96%)を赤色固体として得た。LCMS:Rt=1.17分、m/z=987.7(M+1)方法2m_酸性。キラルSFC分析(SFC−X5、CO2/EtOH=90/10、SFC=5ml/分、ADカラム、Rt=12.28分)により、これが単一のジアステレオマーであることを確認した。
DMF(3.5ml)中のベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−((S)−1−((tert−ブトキシカルボニル)(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)アミノ)エチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(700mg、0.709mmol)に、0℃でSO3・DMF(760mg、4.96mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、さらに3当量のSO3・DMFを加え、さらに2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、LiCl(5%、水溶液、2回)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を得、これをさらには精製せずにそのまま使用した。LCMS:Rt=1.07分、m/z=1067.6(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル(3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル)(((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチル)カルバメート。
tert−ブチル(((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)(1H−ピラゾール−1−イル)メチレン)カルバメート(500mg、1.61mmol)、tert−ブチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(282mg、1.611mmol)およびトリフェニルホスフィン(634mg、2.42mmol)のTHF(16mL)中氷冷溶液に、DIAD(470μl、2.42mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、その後、揮発物を真空で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%)により精製して、標題化合物(600mg、80%)を得た。LCMS:Rt=1.02分、m/z=468.4(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(360mg、1.09mmol)およびMnO2(2.36g、27.2mmol)のTHF(11mL)中混合物を、室温で2時間撹拌し、その後、混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。得られた物質(340mg、95%)をステップ3にそのまま使用した。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−ホルミル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(340mg、1.03mmol)のDCE(10mL)中溶液に、MeNH2(1032μl、2.065mmol)を加えた。室温で1時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(438mg、2.07mmol)を加え、混合物を終夜撹拌し、その後、これを0℃にて飽和NaHCO3(水溶液)でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗製物(推定定量的)をステップ4にそのまま使用した。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(30.9mg、0.057mmol)、DIPEA(30.1μl、0.172mmol)およびHATU(26.2mg、0.069mmol)のDCM/DMF(1:1、574μl)中溶液を20分間撹拌し、その後、ステップ5からの生成物(35mg、0.057mmol)を加えた。得られた混合物をさらに2時間撹拌し、この時点で揮発物を真空で除去し、物質をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物を得た。LCMS:Rt=1.11分、m/z=1029.9(M+1)方法2m_酸性。
ベンズヒドリル1−(((Z)−(2−(((2R,3S)−2−((4−(4−(tert−ブトキシカルボニル)−3−((tert−ブトキシカルボニル)イミノ)−2,11,11−トリメチル−9−オキソ−10−オキサ−2,4,8−トリアザドデシル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)アミノ)−1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソエチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(32mg、0.028mmol)のDMF(283μl)中氷冷溶液に、SO3・DMF(43.4mg、0.283mmol)を加えた。2時間撹拌した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。この粗製の残留物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
ステップ1:(2−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチルメタンスルホネート。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(100mg、0.302mmol、中間体Vの調製の間に得られた)のDCM(3.0mL)中溶液に、0℃でTEA(84μL、0.60mmol)を、続いてメタンスルホニルクロリド(28.2μL、0.362mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をさらには精製せずに使用した。LCMS:Rt=0.66分、m/z=410.2(M+1)方法2m_酸性。
ステップ1:tert−ブチル((4−クロロブタ−2−イン−1−イル)オキシ)ジフェニルシラン。
イミダゾール(691mg、10.2mmol)およびtert−ブチルクロロジフェニルシラン(2.65ml、10.1mmol)のDCM(15.3mL)中溶液に、0℃で4−クロロブタ−2−イン−1−オール(824μL、9.18mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、これをDCM/水で希釈し、層を分離した。水層をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をジオキサンに溶解し、再度濃縮し(2回)、次いでさらには精製せずに直接使用した。
tert−ブチル((4−クロロブタ−2−イン−1−イル)オキシ)ジフェニルシラン(3.15g、9.18mmol)のジオキサン/水(46mL、3:1)中溶液に、塩化アンモニウム(982mg、18.4mmol)を、続いてアジ化ナトリウム(2.39g、36.8mmol)を加えた。2相溶液を75℃に33時間加熱し、その後、層を分離し、水層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜35%)により精製して、標題化合物(1.692g、47%)を白色固体として得た。Rt=1.11分、m/z=393.2(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.54 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 4H), 7.49-7.36 (m, 6H), 4.87 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 1.58 (s, 2H), 1.07 (s, 9H).
フラスコに5−(アジドメチル)−4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール(1.044g、2.420mmol)、Boc−無水物(581mg、2.66mmol)およびPd−C(5%、200mg)を仕込んだ。N2で系をフラシュした後、EtOH(24.2ml)を加えた。次いで混合物を排気しH2で再度充填した(3回)。17時間激しく撹拌した後、系をN2でパージし、スラリー液をセライト上で濾過し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜50%)により精製して、標題化合物(777mg、69%)を白色固体として得た。Rt=1.12分、m/z=467.1(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 4H), 7.49-7.36 (m, 6H), 4.87 (s, 2H), 4.40 (br s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.08 (s, 9H).
ステップ4からの生成物(265mg、0.312mmol)のDCM(3.1mL)中溶液に、0℃でTFA(721μL、9.36mmol)を加えた。0℃で3時間撹拌した後、これをDCEで希釈し、真空で濃縮した。残留物をDCMに再度溶解し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。水層をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をさらには精製せずにそのまま使用した。Rt=1.03分、m/z=749.4(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(アミノメチル)−5−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(234mg、0.312mmol)のDCM(3.1mL)中溶液に、0℃で2−ニトロベンゼン−1−スルホニルクロリド(77.2mg、0.338mmol)を、続いてTEA(87μL、0.62mmol)を加えた。室温で2.2時間撹拌した後、これをDCMで希釈し、KHSO4(2%、水溶液)で洗浄した。水層をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜60%)により精製して、標題化合物(252mg、87%)を灰白色固体として得た。Rt=1.24分、m/z=934.4(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−2−((4−(((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)メチル)−5−((2−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(252mg、0.270mmol)のTHF(2.8mL)中溶液に、0℃でTBAF(THF中1.0M、270μL、0.270mmol)を加えた。2.6時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、真空で部分的に濃縮した。さらにEtOAcをKHSO4(2%、水溶液)および水と共に加えた。層を分離し、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%)により精製して、標題化合物(165mg、88%)を白色固体として得た。Rt=0.83分、m/z=696.3(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((4−(ヒドロキシメチル)−5−((2−ニトロフェニルスルホンアミド)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(165mg、0.237mmol)およびトリフェニルホスフィン(91.6mg、0.349mmol)のTHF(11.9mL)中溶液に、0℃でDIAD(72μL、0.35mmol)を滴下添加した。3時間後、さらにトリフェニルホスフィン(46.4mg、0.177mmol)を加え、その後、これを0℃に冷却し、続いてDIAD(37μL、0.18mmol)を加えた。室温で2.5時間撹拌した後、これを真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%)により精製して標題化合物(318mg)を得、これはトリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含んでいた。Rt=0.93分、m/z=678.3(M+1)方法2m_酸性。
ベンジル((2R,3S)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−((5−((2−ニトロフェニル)スルホニル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d][1,2,3]トリアゾール−2(4H)−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−3−イル)カルバメート(241mg、約50重量%、約0.178mmol)および炭酸カリウム(77.4mg、0.560mmol)のDMF(3.0mL)中スラリー液に、チオフェノール(23.8μl、0.231mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、Boc−無水物(78mg、0.36mmol)を加えた。さらに2時間後、スラリー液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)で洗浄した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をLiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物を2つの同様の変換(15mgおよび20mgスケール)からの残留物と合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%)により精製して、標題化合物(85.5mg、合わせて81%)を得た。Rt=0.96分、m/z=593.2(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.00 (dd, J = 9.6, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 4.1, 6.2 Hz, 1H), 4.38-4.24 (m, 5H), 4.12 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
tert−ブチル2−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d][1,2,3]トリアゾール−5(2H)−カルボキシレート(85.5mg、0.144mmol)、ペルオキシ二硫酸カリウム(51.8mg、0.186mmol)およびリン酸二カリウム(57mg、0.33mmol)をACN/水(2mL、2:1)中で5分間スラリー化し、次いで90℃に1.5時間加熱した。さらにペルオキシ二硫酸カリウム(13.9mg、0.050mmol)を加え、これをさらに1時間加熱した。さらにペルオキシ二硫酸カリウム(12.1mg、0.043mmol)を加え、これをさらに1時間加熱し、その後、スラリー液を真空で部分的に濃縮し、次いで飽和NaHCO3(水溶液)とEtOAcとの間で分配した。層を分離した後、水層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン、0〜100%)により精製して、不純物を含む生成物(33mg)を得、これを逆相HPLC(XSELECT CSH、C18、5μ、30×100mm、0.1%ギ酸緩衝剤を含むACN/H2O、60mL/分)により再度精製した。標題化合物(12.1mg、19%)を白色固体として得た。Rt=0.78分、m/z=433.2(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 5.04-4.99 (m, 1H), 4.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 4.22 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
N2下でMeOH/EtOH(740μl、1.7:1)中でtert−ブチル2−(((2R,3S)−3−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d][1,2,3]トリアゾール−5(2H)−カルボキシレート(11.8mg、0.027mmol)およびPd−C(5%、2.3mg)をスラリー化し、その後、系を排気しH2で再充填した(3回)。1.7時間激しく撹拌した後、系をN2でパージし、固体を0.45μのシリンジフィルターに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、さらには精製せずにそのまま使用した。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)−イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(15.3mg、0.028mmol)、tert−ブチル2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d][1,2,3]トリアゾール−5(2H)−カルボキシレート(8.3mg、0.027mmol)およびHATU(11.4mg、0.029mmol)のDMF(500μL)中冷却(0℃)スラリー液に、DIPEA(9.5μL、0.054mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、LiCl(5%、水溶液)で洗浄した。水層をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(18.1mg、81%)を白色固体として得た。Rt=1.08分、m/z=828.5(M+1)方法2m_酸性。
tert−ブチル2−(((2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−4,6−ジヒドロピロロ[3,4−d][1,2,3]トリアゾール−5(2H)−カルボキシレート(18.1mg、0.022mmol)のDMF(300μL)中溶液に、0℃でSO3・DMF(12.3mg、0.078mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液を0℃に冷却し、さらにSO3・DMF(22.2mg、0.141mmol)を加えた。室温でさらに4時間後、これをEtOAcで希釈し、LiCl(5%水溶液)で洗浄した。水層をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。これをさらには精製せずにそのまま(推定定量的)使用した。Rt=0.96分、m/z=908.4(M+1)方法2m_酸性。
(2R,3S)−3−((Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)−シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)アセトアミド)−2−((5−(tert−ブトキシカルボニル)−5,6−ジヒドロピロロ[3,4−d][1,2,3]トリアゾール−2(4H)−イル)メチル)−4−オキソアゼチジン−1−スルホン酸(20mg、0.022mmol)、アニソール(5μl、0.046mmol)、DCM(300μL)およびTFA(51μL、0.66mmol)を使用し、酸媒介脱保護化の一般手順に従った。粗製の残留物を逆相分取HPLC(XSELECT CSH、30×100mm、5μm、C18カラム;0.1%ギ酸調整剤を含むACN−水、60mL/分)により精製して、標題化合物(7.3mg、60%)を白色粉末として得た。LCMS:Rt=0.37分、m/z=542.1(M+1)方法2m_酸性_極性;1H NMR (500 MHz, D2O) δ 7.18 (s, 1H), 5.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.01-4.92 (m, 2H), 4.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61-4.35 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.32-1.23 (m, 2H).
ステップ1:(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−オキソブタン−2−イル)カルバメート
(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバメート(L−アスパラギン酸を使用しWO2013124826A1に記載されている手順に従って調製した)(15.0g、33.8mmol)およびDIPEA(29.5mL、169mmol)のDCM(50mL)中溶液に、0℃でDMSO(7.20mL、101mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(16.14g、101mmol)のDCM(50mL)中スラリー液を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機部分をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(16.9g、推定定量的)を薄茶褐色油状物として得た。これをさらには精製せずにそのまま使用した。LCMS:Rt=1.20分、m/z=442.2(M+1)方法2m_酸性。
DCE(100mL)中の(S)−tert−ブチル(1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)−4−オキソブタン−2−イル)カルバメート(14.93g、33.8mmol)に、0℃でベンジルアミン(3.69mL、33.8mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(8.60g、40.6mmol)を順次加えた。室温で18時間撹拌した後、これを飽和NaHCO3(水溶液、300mL)を加えることによりクエンチし、さらに30分間撹拌した。相を分離し、水性相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(8g、44%)を得た。LCMS:Rt=1.08分、m/z=533.2(M+1)方法2m_酸性。
MeOH(100mL)中の(S)−tert−ブチル(4−(ベンジルアミノ)−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)カルバメート(8.0g、15.0mmol)に、ギ酸アンモニウム(9.47g、150mmol)およびPd(OH)2(1.054g、1.502mmol)を加えた。反応混合物を70℃で1.5時間撹拌し、次いで室温に冷却し、セライトに通して濾過し、MeOH/EtOAc(1:2、約800mL)で溶出した。濾液を真空で濃縮して、薄茶褐色残留物の標題化合物(7g)を得、これをさらには精製せずにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.95分、m/z=443.2(M+1)方法2m_酸性。
DCM(75mL)中の(S)−tert−ブチル(4−アミノ−1−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−2−イル)カルバメート(6.65g、15.02mmol)に、飽和NaHCO3(水溶液、50mL)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(5.24g、24.03mmol)を順次加えた。16時間撹拌した後、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(6.25g、77%)を得た。LCMS:Rt=1.31分、m/z=543.2(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70-7.58 (m, 4H) 7.49-7.34 (m, 6H) 5.29-5.12 (m, 1H) 4.83-4.56 (m, 1H) 3.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 3.63-3.51 (m, 1H) 3.48-3.27 (m, 1H) 3.04-2.73 (m, 1H) 1.58 (d, J = 4.9 Hz, 2H) 1.44 (s, 9H) 1.43, (s, 9H), 1.06 (s, 9H).
(S)−ジ−tert−ブチル(4−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)ブタン−1,3−ジイル)ジカルバメート(6.25g、11.51mmol)のMeOH(100mL)中溶液に、水(20.0mL)中の水酸化ナトリウム(1.38g、34.5mmol)を加えた。混合物を70℃に18時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で部分的に濃縮した。次いでDCMを加え、混合物を0℃に冷却し、その後、酢酸(2.31mL、40.3mmol)を加えた。次いで有機層を分離し、飽和NaHCO3(水溶液)およびブラインで洗浄した。合わせた水溶液部分をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(1.67g、48%)を得た。LCMS:Rt=0.67分、m/z=305.1(M+1)方法2m_酸性。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.06 (br s, 1H) 4.83 (br s, 1H) 3.82-3.64 (m, 2H) 3.61 (dd, J = 10.3, 4.9 Hz, 1H) 3.43-3.25 (m, 1H) 3.11-2.93 (m, 1H) 2.18 (br s, 1H) 1.79-1.65 (m, 1H) 1.64-1.58 (m, 1H) 1.51-1.36 (m, 18H).
(S)−ジ−tert−ブチル(4−オキソブタン−1,3−ジイル)ジカルバメート(1.67g、5.49mmol)およびDIPEA(3.83mL、21.95mmol)のDCM(20mL)中溶液に、0℃でDMSO(1.061mL、13.72mmol)および三酸化硫黄ピリジン錯体(2.183g、13.72mmol)のDCM(20mL)中スラリー液を加えた。室温で30分間撹拌した後、混合物を飽和NaHCO3(水溶液)で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(1.47g、89%)を得た。LCMS:Rt=0.70分、m/z=325.0(M+Na)方法2m_酸性。
(S)−ジ−tert−ブチル(4−オキソブタン−1,3−ジイル)ジカルバメート(1.47g、4.86mmol)のMeOH(30mL)中溶液に、炭酸カリウム(1.680g、12.15mmol)およびジメチル(1−ジアゾ−2−オキソプロピル)ホスホネート(1.40mL、7.29mmol)を順次加えた。15時間撹拌した後、混合物をEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(0.943g、65%)を得た。LCMS:Rt=0.81分、m/z=321.1(M+Na)方法2m_酸性。
(S)−ジ−tert−ブチルペンタ−4−イン−1,3−ジイルジカルバメートのDMF/MeOH(3.7mL、1.2:1)中溶液に、アジドトリメチルシラン(330μL、2.38mmol)およびヨウ化銅(15mg、0.079mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間加熱し、室温に冷却し、次いでセライトに通して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗製の残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物を得た。LCMS:Rt=0.68分、m/z=342.1(M+1)方法2m_酸性。
ステップ10の生成物(590mg、1.03mmol)およびPd−C(10%、200mg)をEtOH/MeOH(21mL、2:1)中でスラリー化し、その後、系を排気しH2で再度充填した(3回)。4時間激しく撹拌した後、混合物をセライトに通して濾過し、EtOH/DCMで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)を薄黄色固体として得、これをさらには精製せずにそのまま使用した。LCMS:Rt=0.61分、m/z=440.2(M+1)方法2m_酸性。
(Z)−2−((1−((ベンズヒドリルオキシ)カルボニル)シクロプロポキシ)イミノ)−2−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)酢酸(582mg、1.028mmol)、DIPEA(0.269mL、1.543mmol)およびHATU(430mg、1.131mmol)のDCM/DMF(12mL、5:1)中混合物を、0℃で30分間撹拌した。この混合物にジ−tert−ブチル((S)−1−(2−(((2R,3S)−3−アミノ−4−オキソアゼチジン−2−イル)メチル)−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)プロパン−1,3−ジイル)ジカルバメート(1.03mmol)を加えた。0℃でさらに30分間撹拌した後、これをEtOAcで希釈し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(EtOAc−ヘプタン)により精製して、標題化合物(760mg、77%)を得た。LCMS:Rt=1.12分、m/z=959.6(M+1)方法2m_酸性。
DMF(4mL)中のベンズヒドリル1−(((Z)−(1−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)チアゾール−4−イル)−2−オキソ−2−(((3S,4R)−2−オキソ−4−((4−((S)−2,2,12,12−テトラメチル−4,10−ジオキソ−3,11−ジオキサ−5,9−ジアザトリデカン−6−イル)−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)メチル)アゼチジン−3−イル)アミノ)エチリデン)アミノ)オキシ)シクロプロパンカルボキシレート(760mg、0.792mmol)に、0℃でSO3・DMF(850mg、5.55mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶液をEtOAcで希釈し、LiCl(5%水溶液)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮して、標題化合物(推定定量的)をオレンジ色油状物として得、これをさらには精製せずに直接使用した。LCMS:Rt=1.01分、m/z=1039.6(M+1)方法2m_酸性。
単離した細菌を−70℃で凍結したストックから、2回続けて35℃で終夜周囲空気下において、5%血液寒天(Remel、カンサス州Lenexa.)上で継代接種により培養した。品質管理および緑膿菌(P. aeruginosa)(ATCC 27853)は、American Type Culture Collection(ATCC;メリーランド州Rockville)からのものであり、PAO1はDr.K.Pooleから受け取った。
NB27273株(BW25113 pspB::Kmr)は、Keioトランスポゾン挿入コレクションから得た。この株は、カナマイシン耐性マーカー(BW25113 pspB::Kmr)により置き換えられたpspB遺伝子を有する。この株は、刊行物で公開された方法を使用して、FLPリコンビナーゼによりpspB中のトランスポゾンを除いた。生じたBW25113 pspB株を、キーとなるβ−ラクタマーゼを発現する多コピー型ベクターのための宿主として使用した。β−ラクタマーゼの構成的発現を指令する多コピー型プラスミドは、以下のようにして確立した:大腸菌(Escherichia coli)のβ−ラクタマーゼであるKPC2およびSHV12をコードする合成コドン最適化遺伝子を、DNA2.0(カリフォルニア州PaloAlto)により作製した。合成フラグメントの各々は、それらの末端にNotIおよびNcoI制限部位を含有するように設計し、タンパク質発現のためのNotI/NcoIで消化されたpET28a(+)誘導体中へのライゲーションを可能にした。これらのベクター中の挿入片は、KPC2およびSHV12をコードする遺伝子のプライマー対、E225(tcgcCTCGAGgcgactgcgctgacgaatttgg)(配列番号1)およびE202(aatcGAATTCttactgaccattaacgcccaagc)(配列番号2)およびE227(tcgcCTCGAGgcgagcccgcaaccgctgga)(配列番号3)およびE204(aatcGAATTCttaacgctgccagtgctcaatc)(配列番号4)をそれぞれ使用するPCR増幅のためのテンプレートDNAとした。コドン最適化ヌクレオチド配列および関連プライマーの認識情報を下に示す。
最小阻害濃度(MIC)は、Clinical and Laboratories Institute(CLSI)の指針に従って、ブロス微量希釈法により決定した。簡単に説明すると、終夜培養した新鮮な細菌を、滅菌食塩水に懸濁させて、マクファーランド比濁法の0.5濁度標準に調整した。次に、細菌の懸濁液を、カチオンにより調整されたミューラー−ヒントン培養液(MHB II;BBL)中に希釈して、約5×105コロニー形成単位(CFU)/mLの最終接種原を得た。抗生物質のマスタープレートを、100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で100倍の最高の所望の最終濃度に等価の濃度で調製した。次に、マスター抗生物質プレートを、マルチチャンネルピペットを用いて逐次2倍希釈により希釈した。生じた化合物の希釈シリーズを、滅菌水を用いて1:10で希釈して、10%DMSOの最終濃度にした。10μLの体積の薬物希釈シリーズを、96ウェルアッセイプレートに移した。アッセイプレートに90μLの細菌懸濁液を接種して、35〜37℃で20時間インキュベートした。該アッセイプレートを、マイクロタイタープレートリーダー(Molecular Devices)を使用して600nmで、ならびにリーディングミラー(reading mirror)を用いる視覚的観察により読取りを行った。可視的増殖を防止した該化合物の最低濃度を、MICとして記録した。アッセイの性能は、CLSIの指針に従い、研究室品質管理株に対してアズトレオナムを試験することによりモニターした。
参照化合物1:アズトレオナム
Claims (36)
- 式(I)の化合物:
(式中、
Zは、CR4またはNであり;
R1は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R2は、H、C1〜C4アルキル、および−COOHからなる群から選択され、
またはR1とR2とは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6個のシクロアルキル環、ならびにN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する4〜6員複素環式環から選択される環を形成しており;
R3は、H、−COOH、および−L1−W−(CH2)0−2−X−R5から選択され;
R4はHまたはハロであり;
各L1は、独立に、直鎖または分岐C1−4アルキレンであり;
Wは、結合、O、NHまたはSであり;
Xは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する5〜6員ヘテロアリール環であり;前記フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールは、C1−4アルキル、ヒドロキシ、−CN、F、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
R5は、
ここで、R1b、R2b、およびR3bは、独立に水素、ヒドロキシ、CN、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する4−、5−、6−もしくは7員ヘテロシクリルであり、各(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、またはN、OもしくはSを環メンバーとして含有する4−、5−、6−もしくは7員ヘテロシクリルは、Yから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2bとR3bとは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0または1個のさらなるヘテロ原子を含む5から7員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりYで置換されており;
Yは、F、CN、−NH2、Q、−L2−C(O)NR10−L2−Q、−L2−NR10−C(O)−L2−Q、−L2−OR10、−L2−N(R10)2、−L2−N+(R11)3、−L2−NR10−C(O)R10、−L2−NR10−L2−N(R10)2、−L2−O−C(O)OR10、−L2−O−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−OR11、−L2−C(=NR10)−N(R10)2、−CON(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−R10、−L2−C(O)N(R10)2、−L2−O−SO3R10から選択され;
L2は、出現毎に独立に結合または、NH2、OH、またはFで場合により置換されている直鎖もしくは分岐C1−4アルキレンであり;
Hetは、4〜6員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、前記ヘテロアリール環は、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Y、OH、NH2、−C(O)NR10 2、および1個または2個のYで場合により置換されているC1−4アルキルから選択される1個または2個の基で場合により置換されており、前記複素環式環は、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Y、C1−4アルキルであって、Y、=NR10、=N−OR10、=N−CNおよびオキソから選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Hetは、N−R10、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する5または6員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、1個または2個のR16で場合により置換されており;
R10およびR12は、独立にH、またはOH、NH2もしくはQから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
Qは、−L2−N(R13)2、−L2−N+(R14)3、−L2−NR13−C(=NR13)−N(R13)2、−L2−NR13−CR13(=NR13)、−L2−NR13−L2−Cy、−L2−NR13−C(=NR13)−NR13−L2−Cy、−L2−NR13−C(=NR13)−L2−Cy、−L2−Cy−L2−R13、−L2−Cy−L2−N(R13)2、−L2−NR13−SO2−N(R13)2、−L2−SO2−N(R13)2、−L2−NR13−SO2−R13、−L2−NR13−L2−Ar、−L2−S−L2−Cy、−L2−NR13−(C=O)−O−R13、
各Cyは、独立に、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する3〜6員シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクリルであり、5〜6員アリールまたはヘテロアリール環に場合により融合しており、各Cyは、ハロ、C1−3ハロアルキル、R14、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
Arは、ハロ、C1−3ハロアルキル、R14、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されているフェニルであり;
R11は、出現毎に独立にC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR10、または2個のR11、または2個のR12は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R13は、出現毎に独立にH、またはヒドロキシ、−OR14、−NHR14、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)もしくは−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
R14は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR13または2個のR14は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R15は、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、または−O(C1−4アルキル)であり;
各R16は、独立にハロ、C1−4アルキル、−NH2、CN、または−O(C1−4アルキル)である)または薬学的に許容されるその塩。 - 式(IA)の化合物:
(式中、
Zは、CR4またはNであり;
R1は、HまたはC1〜C4アルキルであり;
R2は、H、C1〜C4アルキル、および−COOHからなる群から選択され、
またはR1とR2とは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜C6個のシクロアルキル環、ならびにN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する4〜6員複素環式環から選択される環を形成しており;
R3は、H、−COOH、および−L1−W−(CH2)0−2−X−R5から選択され;
R4はHまたはハロであり;
各L1は、独立に、直鎖または分岐C1−4アルキレンであり;
Wは、結合、O、NHまたはSであり;
Xは、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を環メンバーとして含有する5〜6員ヘテロアリール環であり;前記フェニルおよび5〜6員ヘテロアリールは、C1−4アルキル、ヒドロキシ、−CN、F、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)および−N(C1−4アルキル)2から選択される1個または2個の基で場合により置換されており;
R5は、
ここで、R1b、R2b、およびR3bは、独立に水素、ヒドロキシ、CN、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、または4、5、6または7員ヘテロシクリルであり、各(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、または4、5、6または7員ヘテロシクリルは、Yから独立に選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2bとR3bとは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、N、OおよびSから選択される0または1個のさらなるヘテロ原子を含む5から7員のヘテロシクリルを場合により形成していてもよく、前記ヘテロシクリルは場合によりYで置換されており;
Yは、F、CN、−NH2、Q、−L2−C(O)NR10−L2−Q、−L2−NR10−C(O)−L2−Q、−L2−OR10、−L2−N(R10)2、−L2−N+(R11)3、−L2−NR10−C(O)R10、−L2−NR10−L2−N(R10)2、−L2−O−C(O)OR10、−L2−O−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−OR11 、−L2−C(=NR10)−N(R10)2、−CON(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−R10、−L2−C(O)N(R10)2、−L2−O−SO3R10から選択され;
L2は、出現毎に独立に結合または直鎖もしくは分岐のC1−4アルキレンであり;
Hetは、5〜6員ヘテロアリールまたは複素環式環であり、前記ヘテロアリール環は、N、OおよびSから選択される1から4個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、Y、1個または2個のY、NH2および−C(O)NR10 2で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される1個または2個の基で場合により置換されており、前記複素環式環は、N、OおよびSから選択される1個または2個のヘテロ原子を環メンバーとして含有し、ハロ、Y、C1−4アルキルであって、Y、=NR10、=N−OR10、=N−CNおよびオキソから選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルから選択される3個までの基で場合により置換されており;
Hetは、N、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を環メンバーとして含有する5または6員複素環式環またはヘテロアリール環に場合により融合しており、1個または2個のR16で場合により置換されており;
R10およびR12は、独立にH、または場合によりQで置換されたC1−4アルキルであり;
Qは、−L2−N(R13)2、−L2−N+(R14)3、−L2−NH−C(=NH)−NH2、−L2−C(=NH)−NH2、
R11は、出現毎に独立にC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR10、または2個のR11、または2個のR12は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R13は、出現毎に独立にH、またはヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)もしくは−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
R14は、出現毎に独立に、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、−NH2、−NH(C1−4アルキル)または−N(C1−4アルキル)2で場合により置換されているC1−4アルキルであり;
同じN上にある2個のR13または2個のR14は環化して、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、ヒドロキシ、アミノまたはオキソで場合により置換されている4〜6員複素環式環を形成していてもよく;
R15は、H、ハロ、C1−4アルキル、CN、または−O(C1−4アルキル)であり;
各R16は、独立に、ハロ、C1−4アルキル、−NH2、CN、または−O(C1−4アルキル)である)または薬学的に許容されるその塩。 - R1およびR2が各々メチルであり、R3が−COOHである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1とR2とが、それらの両方が結合している炭素と一緒になってシクロプロパン環を形成しており、R3が−COOHである、請求項1または請求項2に記載の化合物
- R1およびR2が、両方ともHであり、R3が−COOHである、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- ZがCHである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Hetが、1〜4個の窒素原子を環メンバーとして含有する5員ヘテロアリール環であり、Yで場合により置換されている、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Hetが、ピロール、ピラゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、1,3,4−トリアゾール、および1,2,3,4−テトラゾールから選択され、場合により請求項8で記載されたように置換されている、請求項8に記載の化合物。
- Hetが、−L2−N(R10)2またはL2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2で場合により置換されている1,2,3−トリアゾール−2−イル基である、請求項8に記載の化合物。
- 式:
G1は、−NH−、−NMe−、−NH−C(=NH)−、および−NH−C(=NH)−NH−から選択され、
G2は、−NH2、−NHMe、−NH−C(=NH)−NH2、アゼチジン、およびピロリジンから選択され;
Rxは、シクロブチル、アゼチジン、およびピロリジンから選択される環である)の化合物である、請求項8に記載の化合物。 - Hetが、−L2−N(R10)2またはL2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2で場合により置換されている1,2,3−トリアゾール−1−イル基である、請求項8に記載の化合物。
- Hetが、−L2−N(R10)2またはL2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2で場合により置換されている1,2,4−トリアゾール−1−イル基である、請求項8に記載の化合物。
- Hetが、オキソで置換され、場合によりYでさらに置換されている飽和環である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- Hetが、ピロリジン−2−オン、オキサゾリジン−2−オン、およびイミダゾリジン−2−オンから選択され、Yで場合により置換されている、請求項14に記載の化合物。
- Hetが、オキサゾリジン−2−オンであり、−L2−N(R10)2またはL2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2で場合により置換されている、請求項14に記載の化合物。
- Hetが、5位が−L2−N(R10)2またはL2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2によりR配置で置換されているオキサゾリジン−2−オンである、請求項14に記載の化合物。
- 式(II):
- 式(IIIa)または(IIIb)の化合物:
- −−−O−CR1R2R3が、
- Hetが、
- L2が−(CH2)1−3−である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Hetが、
- Hetが、
- Yが、Q、−L2−OR10、−L2−N(R10)2、−L2−N+(R11)3、−L2−NR10−C(O)R10、−、−L2−O−C(O)OR10、−L2−O−C(O)−N(R10)2、−L2−NR10−C(O)−N(R10)2、−L2−C(=NR10)−N(R10)2、−CON(R10)2、−L2−NR10−C(=NR10)−N(R10)2、および−L2−NR10−C(=NR10)−R10から選択される、請求項19に記載の化合物。
- R3が、式
- R3が、
- 薬学的に許容される塩である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物および少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- グラム陰性菌感染を治療する方法であって、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物、または請求項29に記載の医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む治療方法。
- 前記細菌感染が、バークホルデリア属(Burkholderia)、シトロバクター属(Citrobacter)、エンテロバクター属(Enterobacter)、エシェリキア属(Escherichia)、クレブシエラ属(Klebsiella)、髄膜炎菌(Neisseria meningiditis)、モルガネラ属(Morganella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、プロテウス属(Proteus)、サルモネラ属(Salmonella)、セラチア属(Serratia)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、バクテロイデス属(Bacterides)、バークホルデリア属、カンピロバクター属(Campylobacter)、ナイセリア属(Neisseria)、またはステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)の細菌種により引き起こされる、請求項30に記載の方法。
- 前記細菌感染が、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)の種により引き起こされる病院内発生の肺炎、腹腔内感染、または尿路感染である、請求項30に記載の方法。
- 医薬として使用するための、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記医薬が抗菌剤である、請求項33に記載の化合物。
- 前記抗菌剤が、シトロバクター属(Citrobacter)、エンテロバクター属(Enterobacter)、エシェリキア属(Escherichia)、クレブシエラ属(Klebsiella)、モルガネラ属(Morganella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、プロテウス属(Proteus)、サルモネラ属(Salmonella)、セラチア属(Serratia)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、バクテロイデス属(Bacterides)、バークホルデリア属(Burkholderia)、カンピロバクター属(Campylobacter)、ナイセリア属(Neisseria)、またはステノトロホモナス属(Stenotrophomonas)の種により引き起こされるグラム陰性菌感染の治療のためのものである、請求項33に記載の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物および第2の治療剤を含む組合せ医薬。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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