JP7184646B2 - ビアリールモノバクタム化合物および細菌感染治療のためのそれの使用方法 - Google Patents

ビアリールモノバクタム化合物および細菌感染治療のためのそれの使用方法 Download PDF

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Description

本発明は、新規なビアリールモノバクタム化合物類、それらの製造方法、ならびに治療剤としてのそれらの使用に関するものである。詳細には、本発明は、ビアリールモノバクタム化合物およびそれらの細菌感染の治療のための抗生物質剤としてのそれらの使用に関するものである。
細菌感染治療のための抗生物質の導入は、２０世紀の偉大な医学的業績の一つである。しかしながら、過去数十年にわたり、複数の抗生物質に対して抵抗性の細菌が世界中に発生し始めて、抗生物質療法の有効性を脅かしている。米国のみで、少なくとも年間２３，０００名が、抗生物質抵抗性細菌が原因による感染の直接の結果として死亡しており、多くの他者が同様の感染によって増悪される既存の症状のために死亡している（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｔｈｒｅａｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， ２０１３， Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ， Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ）。新規な抗生物質が、多剤耐性細菌の現在および将来の脅威と戦うのに必要である。
β－ラクタム類が、重篤な細菌感染の治療のための最も広く使用される抗生物質である。これらには、カルバペネム類、セファロスポリン類、ペニシリン類、およびモノバクタム類などがある。他の抗生物質類について認められているように、β－ラクタム類に対する抵抗性が生じている。ほとんどのグラム陰性菌については、この抵抗性は主として、β－ラクタム化合物を加水分解する酵素であるβ－ラクタマーゼの発現によって推進される。重複しているが異なる下位集合のβ－ラクタム類を加水分解することができる四つの異なる分類のβ－ラクタマーゼ（Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）がある（Ｄｒａｗｚ ａｎｄ Ｂｏｎｏｍｏ， Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏ． Ｒｅｖ．， ２０１０， ２３：１６０－２０１）。メタロβ－ラクタマーゼ類（ＭＢＬ類）としても知られる分類Ｂのβ－ラクタマーゼは、診療所で認められる最も優勢なβ－ラクタマーゼではないが、それらの発現の頻度および分布は増加中であり、（ｉ）ＭＢＬ類がモノバクタム類以外の全てのβ－ラクタム類を加水分解する能力を有し、および（ｉｉ）分類ＡおよびＣのβ－ラクタマーゼとは異なり、ＭＢＬ類に使える阻害剤は全くないことから、重大な医学的脅威を代表するものである。
モノバクタムであるアズトレオナムは、好気性グラム陰性細菌感染の治療のために１９８６年に米国で最初に承認されたものであり、現在もなお、今日米国において使用される唯一のモノバクタムである。しかしながら、アズトレオナムは、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種およびアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属種に対する活性が低い。モノバクタム類がＭＢＬ類による加水分解に対して本質的に抵抗性であることから、いくつかの会社がグラム陰性菌によって生じる感染の治療のための新規なモノバクタム化合物の開発を始めた。親鉄剤（ｓｉｄｅｒｏｐｈｏｒｅ）部分を含むモノバクタム化合物が、ＷＯ２００７／０６５２８８、ＷＯ２０１２／０７３１３８、Ｊ． Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６：５５４１－５５５２（２０１３）、およびＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２：５９８９（２０１２）に開示されている。
米国特許出願公開第ＵＳ２０１４／０２７５００７号がオキサマジン（ｏｘａｍａｚｉｎ）モノバクタム類および抗細菌剤としてのそれらの使用を開示しており、米国特許出願公開第ＵＳ２０１５／０２６６８６７号も抗細菌剤としての使用のための新規なモノバクタム化合物を開示している。国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／１１０６４３号には、新規なアミジン置換されたモノバクタム誘導体およびそれらの抗微生物試薬としての使用が開示されている。
ＷＯ２００７／０６５２８８ ＷＯ２０１２／０７３１３８ ＵＳ２０１４／０２７５００７ ＵＳ２０１５／０２６６８６７ ＷＯ２０１３／１１０６４３
Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｔｈｒｅａｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ， ２０１３， Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ， Ａｔｌａｎｔａ，Ｇｅｏｒｇｉａ Ｄｒａｗｚ ａｎｄ Ｂｏｎｏｍｏ， Ｃｌｉｎ． Ｍｉｃｒｏ． Ｒｅｖ．， ２０１０， ２３：１６０－２０１ Ｊ． Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６：５５４１－５５５２（２０１３） Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２２：５９８９（２０１２）
多剤耐性を克服する新たな抗生物質が必要であることは現在も変わらない。本発明に開示の化合物は、単独での、または好適なβ－ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせての投与によって、この医学的必要性を満足するよう設計されている。
本発明は、一連のビ－アリールモノバクタム類縁体、すなわち広範囲のグラム陰性菌に対して有効な新規な種類の非常に強力な抗生物質の設計および合成に関するものである。これらの化合物およびそれらの医薬として許容される塩は、多剤耐性である菌株を含むグラム陰性菌によって生じる各種感染の臨床的治療のための治療剤として有用であり得る。当該化合物は、単独で又は好適なβ－ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いることができる。詳細には、本発明は、下記式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を含む。
Figure 0007184646000001
式中、
Ｗは、結合またはＯであり；
ＲＸおよびＲＺは独立に、水素、－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル、前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキルおよび前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルは、１から７個のフッ素原子で置換されていても良く；
あるいは、ＲＸおよびＲＺが、それらが結合している炭素とともに、単環式Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルを形成しており、前記Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルおよび前記Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルは、－Ｆ、－ＯＨおよび－ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は水素、Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
Ｒａの各出現は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＲｃＲｄまたは－ＯＲｅであり；
Ｚは、１から３個のＲｂで置換されていても良いＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
Ｒｂの各出現は、独立に－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよび前記－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
ＨｅｔＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
ＡｒｙＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
Ａ１は、ＡｒｙＡであり；
Ａ２は、－（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ３）２－、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ＡｒｙＣまたはＨｅｔＣであり、前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から４個のＲ４で置換されていても良く；
ＡｒｙＣは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
ＨｅｔＣは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する４から７員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
Ｒ４の各出現は独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ；－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｏ－ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＡ、－Ｏ－ＡｒｙＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡ、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡであり、各Ｒ４は、置換されていないか又はハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択される１から４個の置換基で置換されており、またはＲ４およびＭが、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｓおよび－ＮＲｇから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の複素環アルキルを形成しており；
ＨｅｔＢは、１から３個のＲａで置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する３から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
Ｑは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、－（ＣＨ２）ｎＮＲ３－、または－ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ－であり、各ＣＨ２は、置換されていないか又はハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｅおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択される１から２個の置換基で置換されており；
Ｒ３は、水素または－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
Ｍは、Ｒ５、－ＮＨＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－Ｃ（ＮＨ）Ｒ５、または－Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ２－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から４個のＲ６で置換されていても良く；
ＡｒｙＢは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
Ｒ６の各出現は、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）、およびＨｅｔＢからなる群から独立に選択され；
ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであるか、あるいは、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓおよび－ＮＲｇから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の複素環アルキルを形成しており、各ＲｃおよびＲｄは、１から３個のＲｆで置換されていても良く；
Ｒｅの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、または－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであり；各Ｒｅは、１から３個のＲｈで置換されていても良く；
Ｒｆの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、またはＮＨ２であり、前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｇの各出現は独立に、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは１から５個のフッ素で置換されていても良く；
Ｒｈの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノまたは－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各ｎは独立に、０、１、２、３または４であり；
各ｍは独立に、０、１または２であり、そして
各ｐは独立に、１または２である。
本発明は、下記式Ｉの化合物：
Figure 0007184646000002
または医薬として許容されるその塩であって、
Ｗは、結合またはＯであり；
ＲＸおよびＲＺは独立に、水素、－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル、前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキルおよび前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルは、１から７個のフッ素原子で置換されていても良く；
あるいは、ＲＸおよびＲＺは、それらが結合している炭素とともに、単環式Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルを形成しており、前記Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルおよび前記Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルは、－Ｆ、－ＯＨおよび－ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
Ｒａの各出現は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＲｃＲｄまたは－ＯＲｅであり；
Ｚは、１から３個のＲｂで置換されていても良いＣ１－Ｃ３アルキレンであり；
Ｒｂの各出現は独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよび前記－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
ＨｅｔＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
ＡｒｙＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、またはＣＨ２であり；
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
Ａ１はＡｒｙＡであり；
Ａ２は、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ＡｒｙＣまたはＨｅｔＣであり、前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から４個のＲ４で置換されていても良く；
ＡｒｙＣは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
ＨｅｔＣは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する４から７員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
Ｒ４の各出現は独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｏ－ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＡ、－Ｏ－ＡｒｙＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡ、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡであり；
ＨｅｔＢは、１から３個のＲａで置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する３から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
Ｑは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、－（ＣＨ２）ｎＮＲ３－、または－ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ－であり；
Ｒ３は、水素または－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
Ｍは、Ｒ５、－ＮＲ５、－ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＣＨ（ＮＨ）Ｒ５、または－Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり；
Ｒ５は、Ｃ２－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＢ、またはＡｒｙＢであり、前記Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から４個のＲ６で置換されていても良く；
ＡｒｙＢは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
Ｒ６の各出現は、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、および－Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）からなる群から独立に選択され；
ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであるか、あるいは、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓおよび－ＮＲｇから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の複素環アルキルを形成しており、各ＲｃおよびＲｄは、１から３個のＲｆで置換されていても良く；
Ｒｅの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、または－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであり；各Ｒｅは、１から３個のＲｈで置換されていても良く；
Ｒｆの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
Ｒｇの各出現は独立に、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、１から５個のフッ素で置換されていても良く；
Ｒｈの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノまたは－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
各ｎは独立に、０、１、２、３または４であり；
各ｍは独立に、０、１または２であり、そして
各ｐは、独立に１または２であるもの、をも含む。
本発明は、本発明のビアリールモノバクタム化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、多剤耐性グラム陰性菌株による感染などの対象者における細菌感染を治療するための医薬組成物に関するものでもある。
式（Ｉ）の化合物（本明細書において、「ビアリールモノバクタム化合物」とも称される）および医薬として許容されるその塩は、例えば、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）株およびアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）株など（これらに限定されるものではない）のグラム陰性菌株の増殖を阻害する上で、および／または患者におけるそれの臨床的発現を治療または予防する上で有用であり得る。
本発明はまた、処置を必要とする対象者でのグラム陰性細菌感染の治療方法であって、当該対象者に対して、有効量の本発明のビアリールモノバクタム化合物を投与することを含む方法に関するものでもある。本発明の具体的な実施形態において、当該方法は、β－ラクタマーゼ阻害剤化合物の投与を含む。
本発明の実施形態、下位実施形態および特徴は、下記の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに記載されているか、それらから明らかになろう。
本発明は、広範囲のグラム陰性菌に対して有効な非常に強力な抗生物質の種類である、新規なビアリールモノバクタム類縁体に関するものである。これらの化合物は、多剤耐性である菌株などのグラム陰性菌によって生じる各種感染の臨床的治療のための、そしてその感染に関連する臨床的病理の治療もしくは予防のための治療剤としての有用性を有する。
本明細書に記載の本発明の化合物の各種実施形態のそれぞれにおいて、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３、ならびにそれらの各種実施形態の可変要素などの各可変要素は、別段の断りがない限り、他のものとは独立に選択される。
本発明は、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の全ての化合物、ならびにそれらの各種実施形態、例えば、前記化合物および医薬として許容されるその塩の溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異体を包含する。
式（Ｉ）の化合物
１態様において、本発明は、式Ｉの化合物：
Figure 0007184646000003
または医薬として許容されるその塩（Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ｑ、Ａ２、Ｍ、Ｗ、ＲＸおよびＲＺは、式（Ｉ）の化合物について本明細書で定義の通りである。）を含み；当該化合物は、細菌感染の治療のための使用に好適であり得る。
本発明の第１の実施形態（実施形態Ｅ１）は、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ１、Ｑ、Ａ２、Ｍ、Ｗ、ＲＸおよびＲＺが「課題を解決するための手段」で式Ｉにおいて定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、Ｗが結合であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、ＷがＯであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、ＸがＮであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、ＸがＣＲ１であり、Ｒ１が、水素、ハロゲンまたは１から３個のＲａで置換されていても良いＣ１－Ｃ３アルキルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
実施形態Ｅ５の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ａ）において、Ｒ１は水素である。
実施形態Ｅ５の別の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ｂ）において、Ｒ１はハロゲンである。
実施形態Ｅ５のさらに別の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ｃ）において、Ｒ１は塩素である。
実施形態Ｅ５のさらに別の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ｄ）において、Ｒ１はフッ素である。
実施形態Ｅ５のさらに別の下位実施形態（実施形態Ｅ５－Ｅ）において、Ｒ１は１から３個のＲａで置換されていても良いＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒａの各出現が独立に水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＲｃＲｄまたは－ＯＲｅである。
第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが１から３個のＲｂで置換されていても良いＣ１－Ｃ３アルキレンであり、Ｒｂの各出現が独立に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルが１から３個のＲａで置換されていても良く；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
実施形態Ｅ６の下位実施形態において、Ｚは、Ｒｂの一つのもので置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンである。実施形態Ｅ６の別の下位実施形態において、Ｚは、Ｒｂの二つのもので置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンである。実施形態Ｅ６のさらに別の下位実施形態において、Ｚは、Ｒｂの三つのもので置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンである。
第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅで置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚがテトラゾリルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが１から３個のＲａで置換されていても良いＣ１－Ｃ８アルキルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚがメチルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚがメチルおよび－Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが－ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）ＣＨ２－であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚがオキサジアゾロニルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６－Ｅ１３のいずれかで定義されており、Ｙが結合であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、ＹがＯであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、ＹがＮＲ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
実施形態Ｅ１７の下位実施形態において、Ｒ２は水素である。実施形態Ｅ１７の別の下位実施形態において、Ｒ２は、１から３個のＲａで置換されていても良いＣ１－Ｃ３アルキルである。実施形態Ｅ１７のさらに別の下位実施形態において、Ｒ２はＣ（Ｏ）Ｒｅである。実施形態Ｅ１７のさらに別の下位実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄである。実施形態Ｅ１７のさらに別の下位実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅである。実施形態Ｅ１７のさらに別の下位実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄである。
第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、ＹがＳであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、ＹがＣＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５員の単環式芳香環であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する６員の単環式芳香環であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
実施形態Ｅ２１またはＥ２２の下位実施形態において、Ａ１はＮ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１個の環原子を有する。実施形態Ｅ２１またはＥ２２のさらに別の下位実施形態において、Ａ１は、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される２個の環原子を有する。実施形態Ｅ２１またはＥ２２の別の下位実施形態において、Ａ１は、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される２個の環原子を有する。実施形態Ｅ２１またはＥ２２のさらに別の下位実施形態において、Ａ１は、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される３個の環原子を有する。
第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が、１から４個のＲ４で置換されていても良い６員の単環式芳香環であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が置換されていない６員の単環式芳香環であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が
Figure 0007184646000004
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが結合であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、ＱがＣＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、ＱがＯであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、ＱがＳであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが－（ＣＨ２）ｎＮＲ３－であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが－ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ－であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、ＱがＮＨであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３３の実施形態（実施形態Ｅ３３）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが１から３個のＲａで置換されていても良いＮ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３４の実施形態（実施形態Ｅ３４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が１から４個のＲ４で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３５の実施形態（実施形態Ｅ３５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２がＡｒｙＣであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３６の実施形態（実施形態Ｅ３６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５員の単環式芳香環であり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３７の実施形態（実施形態Ｅ３７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する６員の単環式芳香環であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３８の実施形態（実施形態Ｅ３８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２がＨｅｔＣであり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第３９の実施形態（実施形態Ｅ３９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子環原子を有する４から７員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４０の実施形態（実施形態Ｅ４０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから選択される２個のヘテロ原子環原子を有する４から７員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４１の実施形態（実施形態Ｅ４１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから選択される３個のヘテロ原子環原子を有する４から７員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
実施形態Ｅ３４からＥ４１の下位実施形態において、Ａ２は置換されていない。他の下位実施形態において、Ａ２は、１個のＲ４で置換されている。別の下位実施形態において、Ａ２は、２個のＲ４で置換されている。別の下位実施形態において、Ａ２は、３個のＲ４で置換されている。さらに別の下位実施形態において、Ａ２は、４個のＲ４で置換されている。
実施形態Ｅ３４からＥ４１の下位実施形態において、Ａ２は、メチルで置換されている。別の下位実施形態においてＡ２は、－ＮＨ２で置換されている。別の下位実施形態において、Ａ２は、＝ＮＨで置換されている。他の下位実施形態において、Ａ２は、＝ＮＨ、－ＮＨ２、および－ＣＨ３から選択される１から４個の置換基で置換されている。
第４２の実施形態（実施形態Ｅ４２）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が、
Figure 0007184646000005
であり、
＊がＱへの結合を示し、＊＊がＭへの結合を示し、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４３の実施形態（実施形態Ｅ４３）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000006
であり、
他の全ての変形形態が実施形態Ｅ１で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４４の実施形態（実施形態Ｅ４４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が、
Figure 0007184646000007
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４５の実施形態（実施形態Ｅ４５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000008
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである、式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４６の実施形態（実施形態Ｅ４６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000009
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４７の実施形態（実施形態Ｅ４７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000010
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４８の実施形態（実施形態Ｅ４８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000011
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第４９の実施形態（実施形態Ｅ４９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000012
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５０の実施形態（実施形態Ｅ５０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000013
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５１の実施形態（実施形態Ｅ５１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000014
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５２の実施形態（実施形態Ｅ５２）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000015
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５３の実施形態（実施形態Ｅ５３）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000016
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５４の実施形態（実施形態Ｅ５４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000017
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５５の実施形態（実施形態Ｅ５５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000018
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５６の実施形態（実施形態Ｅ５６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000019
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５７の実施形態（実施形態Ｅ５７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000020
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５８の実施形態（実施形態Ｅ５８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が
Figure 0007184646000021
であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第５９の実施形態（実施形態Ｅ５９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、ＭがＲ５であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６０の実施形態（実施形態Ｅ６０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが１から４個のＲ６で置換されていても良いＣ２－Ｃ１０アルキルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６１の実施形態（実施形態Ｅ６１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが１から４個のＲ６で置換されていても良いＣ３－Ｃ７シクロアルキルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６２の実施形態（実施形態Ｅ６２）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、ＭがＨｅｔＢであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６３の実施形態（実施形態Ｅ６３）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、ＭがＡｒｙＢであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６４の実施形態（実施形態Ｅ６４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－ＮＲ５であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６５の実施形態（実施形態Ｅ６５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－ＯＲ５であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６６の実施形態（実施形態Ｅ６６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－（ＣＨ２）ｎＲ５であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６７の実施形態（実施形態Ｅ６７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－Ｃ（Ｏ）Ｒ５であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６８の実施形態（実施形態Ｅ６８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－ＣＨ（ＮＨ）Ｒ５であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第６９の実施形態（実施形態Ｅ６９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７０の実施形態（実施形態Ｅ７０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－（ＣＨ２）３ＮＨ２であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７１の実施形態（実施形態Ｅ７１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－（ＣＨ２）１－２ＨｅｔＢであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７２の実施形態（実施形態Ｅ７２）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが－ＣＨ２ＡｒｙＢであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７３の実施形態（実施形態Ｅ７３）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺがメチルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７４の実施形態（実施形態Ｅ７４）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸが水素であり、ＲＺがメチルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７５の実施形態（実施形態Ｅ７５）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺのうちの一つがＳＣＨ３であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７６の実施形態（実施形態Ｅ７６）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺのうちの一つが、１から７個のフッ素原子で置換されていても良いＳＣ１－Ｃ３アルキルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７７の実施形態（実施形態Ｅ７７）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺのうちの一つが、１から３個のフッ素で置換されていても良いＳＣＨ３であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７８の実施形態（実施形態Ｅ７８）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺのうちの一つが、１から７個のフッ素原子で置換されていても良いＣ１－Ｃ３アルキルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第７９の実施形態（実施形態Ｅ７９）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺのうちの一つが、１から７個のフッ素原子で置換されていても良い（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第８０の実施形態（実施形態Ｅ８０）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺのうちの一つが、１から７個のフッ素原子で置換されていても良い（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルであり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第８１の実施形態（実施形態Ｅ８１）は、Ｗが実施形態Ｅ２またはＥ３で定義されており、Ｘが実施形態Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており、Ｚが実施形態Ｅ６からＥ１３のいずれかで定義されており、Ｙが実施形態Ｅ１５からＥ１９のいずれかで定義されており、Ａ１が実施形態Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており、Ｑが実施形態Ｅ２６からＥ３３のいずれかで定義されており、Ａ２が実施形態Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており、Ｍが実施形態Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており、ＲＸおよびＲＺが、それらが結合している炭素と一緒になって、単環式Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルを形成しており、前記Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルおよび前記Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルは、－Ｆ、－ＯＨおよび－ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩である。
第８２の実施形態（実施形態Ｅ８２）は、式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、またはＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩である。
Figure 0007184646000022
Figure 0007184646000023
式中、
Ｘは、実施形態Ｅ１、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ５－Ａ、Ｅ５－Ｂ、Ｅ５－Ｃ、Ｅ５－Ｄ、またはＥ５－Ｅのいずれかで定義されており；
Ａ１は、実施形態Ｅ１、Ｅ２０からＥ２５のいずれかで定義されており；
Ａ２は、実施形態Ｅ１、Ｅ３４からＥ５８のいずれかで定義されており；
Ｍは、実施形態Ｅ１、Ｅ５９からＥ７２のいずれかで定義されており；
ＲＸおよびＲＺは、実施形態Ｅ１、Ｅ７３からＥ８１のいずれかで定義されており；
Ｒｂ１、Ｒｂ２、およびＲｂ３は独立に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは１から３個のＲａで置換されていても良く；他の全ての可変要素が実施形態Ｅ１で定義の通りである。
第８３の実施形態（実施形態Ｅ８３）は、Ｒｂ１およびＲｂ２が独立に、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、テトラゾリル、オキサジアゾロニルまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり；Ｒｂ３が水素であり、他の全ての可変要素が実施形態Ｅ８２で定義の通りである式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、またはＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩である。
第８４の実施形態（実施形態Ｅ８４）は、下記構造を有する化合物または医薬として許容されるその塩である。
Figure 0007184646000024
Figure 0007184646000025
Figure 0007184646000026
Figure 0007184646000027
Figure 0007184646000028
第８５の実施形態において、Ｒ４の各出現は、独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ；－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｏ－ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＡ、－Ｏ－ＡｒｙＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡ、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡであり、各Ｒ４は、置換されていないか又はハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択される１から４個の置換基で置換されている。
第８６の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ２－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から４個のＲ６で置換されていても良い。
式Ｉの化合物に関する異なる実施形態について言及することは、具体的に、式ＩＩおよび式ＩＩＩの異なる実施形態、例えば式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２およびＩＩＩ－３の下位実施形態、本明細書で提供される他の実施形態、ならびに本明細書に記載の個々の化合物を含むものである。
本発明の他の実施形態には、下記のものなどがある。
（ａ）有効量の本明細書で定義の式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
（ｂ）第２の化合物をさらに含み、当該第２の化合物がβ－ラクタマーゼ阻害剤である（ａ）の医薬組成物。
（ｃ）前記第２の化合物がレレバクタム、ダゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、およびアビバクタムからなる群から選択される（ｂ）の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２およびＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩、および（ｉｉ）第２の化合物を含む組成物であって、前記第２の化合物がβ－ラクタマーゼ阻害剤化合物であり；前記式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物、および前記第２の化合物がそれぞれ、その組み合わせが細菌感染の治療もしくは予防に有効なものとなる量で用いられる医薬組成物。
（ｅ）前記第２の化合物がレレバクタム、ダゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、およびアビバクタムからなる群から選択される（ｄ）の組み合わせ。
（ｆ）処置を必要とする対象者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、対象者での細菌感染の治療方法。
（ｇ）処置を必要とする対象者に、有効量の式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２およびＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩、ならびに医薬として許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む、細菌感染の予防および／または治療方法。
（ｈ）処置を必要とする対象者に、治療上有効量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の組成物を投与することを含む、細菌感染の治療方法。
（ｉ）前記細菌感染がグラム陰性菌によるものである、（ｆ）、（ｇ）、または（ｈ）に記載の細菌感染の治療方法。
（ｊ）前記細菌感染が緑膿菌（シュードモナス・アエルギノサ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはアシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）によるものである（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、または（ｉ）に記載の細菌感染の治療方法。
本発明は、医学または多剤耐性細菌株による感染などの細菌感染での、（ｉ）使用のための、（ｉｉ）それに対する医薬としての使用のための、または（ｉｉｉ）そのための医薬調製（または製造）での使用のための、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、レレバクタム、ダゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、およびアビバクタムなどの１以上の第２の治療剤と併用しても良い。
本発明の別の実施形態には、上記（ａ）から（ｊ）に記載の医薬組成物、組み合わせおよび方法、ならびに、前段落に記載の使用などがあり、ここで、用いられる本発明の化合物は、上記の実施形態、下位実施形態、分類または下位分類のうちの一つの化合物である。その化合物は、これらの実施形態において医薬として許容される塩の形態で用いても良い。
上記で提供の化合物および塩の実施形態において、理解すべき点として、組み合わせが安定な化合物もしくは塩を提供し、当該実施形態の記述と一致する程度に、各実施形態を１以上の他の実施形態と組み合わせることができる。さらに理解すべき点として、上記の（ａ）から（ｊ）として提供される組成物および方法の実施形態は、実施形態の組み合わせの結果としてのそのような実施形態を含む、化合物および／または塩の全ての実施形態を包含するものと理解される。
本発明の追加の実施形態には、使用される本発明の化合物またはその塩が実質的に純粋である、前述の段落に記載の医薬組成物、組み合わせ、方法および使用のそれぞれなどがある。式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３の化合物またはその塩および医薬として許容される担体および適宜に１以上の賦形剤を含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋な」という用語は、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３の化合物またはその塩自体に関連するもの、すなわち組成物中の有効成分の純度であることは明らかである。
定義および略称
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、そのような用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に指定がある場合を除き、以下の定義が本明細書全体および特許請求の範囲に適用される。化学名、一般名および化学構造は、同じ構造を示すために互換的に用いることがあり得る。ある化合物が化学構造と化学名の両方を用いて言及されており、構造と名称の間に曖昧性が存在する場合、構造が優先する。これらの定義は、別段の断りがない限り、用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「－Ｏ－アルキル」などの「アルキル」部分に適用される。
本明細書で用いる場合および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の断りがない限り、以下の意味を有すると理解すべきである。
「β－ラクタマーゼ阻害剤」という用語は、β－ラクタマーゼ類からの酵素活性を阻害することができる化合物を指す。本明細書で使用される場合、β－ラクタマーゼ活性の阻害は、クラスＡ、Ｃ、および／またはＤ β－ラクタマーゼの活性を阻害することを意味する。抗微生物適応の場合、好ましくは約１００μｇ/ｍＬ以下、または約５０μｇ/ｍＬ以下、または約２５μｇ/ｍＬ以下で、５０%阻害濃度での阻害が達成される。「クラスＡ」、「クラスＢ」、「クラスＣ」および「クラスＤ」β－ラクタマーゼという用語は、当業者には理解されており、Ｓ． Ｇ． Ｗａｌｅｙ， β－ｌａｃｔａｍａｓｅ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ， ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β－Ｌａｃｔａｍｓ， Ｍ． Ｉ． Ｐａｇｅ， Ｅｄ．； Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ， （１９９２） １９８－２２８に記載されている。
「メタロ－ラクタマーゼ」という用語は、β－ラクタム抗生物質を失活させることができる金属タンパク質を指す。β－ラクタマーゼは、β－ラクタム系抗生物質のβ－ラクタム環の加水分解を触媒する酵素であり得る。本発明において特に好ましいものは、微生物メタロ－β－ラクタマーゼ類である。メタロ－ラクタマーゼは、例えば、亜鉛メタロ－ラクタマーゼであることができる。
対象のβ－ラクタマーゼ類には、例えばＳ． Ｇ． Ｗａｌｅｙ， β－ｌａｃｔａｍａｓｅ： ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ， ｉｎ Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ β－Ｌａｃｔａｍｓ， Ｍ． Ｉ． Ｐａｇｅ， Ｅｄ．； Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， Ｌｏｎｄｏｎ， （１９９２） １９８－２２８に開示されているものなどがある。本発明で特に興味深いものには、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ニューデリーメタロ－ｂ－ラクタマーゼ、ＮＤＭなど）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）（ＩＭＰなど）、およびクレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種（ヴェローナインテグロンコードメタロ－ラクタマーゼ、ＶＩＭなど））のメタロ－ラクタマーゼなどがある。ここで興味深い別のメタロ－ラクタマーゼには、ＳＰＭ型、ＧＩＭ型、ＳＩＭ型、ＫＨＭ型、ＡＩＭ型、ＤＩＭ型、ＳＭＢ型、ＴＭＢ型およびＦＩＭ型酵素などがある。
「抗生物質」という用語は、微生物の生存度を低下させるか、微生物の成長もしくは増殖を阻害する化合物または組成物を指す。「成長もしくは増殖を阻害する」という表現は、世代時間（すなわち、細菌細胞が分裂し、個体数が倍加するのに要する時間）を少なくとも約２倍高めることを意味する。好ましい抗生物質は、少なくとも約１０倍以上（例えば、合計の細胞死として、少なくとも約１００倍または無制限に）、世代時間を高めることができるものである。本開示で使用されるように、抗生物質はさらに、抗微生物剤、静菌剤または殺細菌剤を含むものである。抗生物質の例には、ペニシリン類、セファロスポリン類およびカルバペネム類などがある。
「β－ラクタム抗生物質」という用語は、β－ラクタム官能性を含む抗生物質特性を有する化合物を指す。β－ラクタム抗生物質の例には、ペニシリン類、セファロスポリン類、ペネム類、カルバペネム類およびモノバクタム類などがあるが、これらに限定されるものではない。
物質もしくは組成物の量（例えば、ｋｇ、リットル、または当量）、または物性の値、または工程段階を特徴付けるパラメータの値（例えば、工程段階を行う温度）などを変える場合、「約」という用語は、例えば、物質もしくは組成物の製造、特徴および／または使用に関与する代表的な測定、取り扱いおよびサンプリング手順によって；これら手順での不慮の誤りによって；組成物の製造もしくは使用または手順実施に用いられる成分の製造、入手源もしくは純度における相違などによって生じ得る数値的量における変動を指す。ある種の実施形態において、「約」は、適切な単位の±０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、または５．０の変動を意味することができる。ある種の実施形態において、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、１０％または２０％の変動を意味し得る。
本発明の別の実施形態は、最初に定義のまたは前述の実施形態、下位実施形態、態様、群または下位群のいずれかで定義の式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３の化合物または医薬として許容されるその塩であり、ここで、化合物またはその塩は、実質的に純粋な形態である。本明細書で使用される場合、「実質的に純粋な」は、好適には少なくとも約６０重量％、代表的には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％から約９９重量％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％から約９９重量％または約９８重量％から１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）の式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３の化合物またはその塩を含む生成物（例えば、当該化合物もしくは塩を与える反応混合物から単離される生成物）が当該化合物または塩からなることを意味する。当該化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィーおよび／または質量分析などの標準的な分析方法を用いて測定することができる。複数の分析方法を用い、それらの方法が測定される純度のレベルに実験的に大きい差を生じる場合、最も高い純度レベルを提供する方法が優先される。１００％純度の化合物または塩は、標準的な分析方法によって測定される検出可能な不純物を含まないものである。
１以上の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として生じる本発明の化合物に関しては、他の形で明瞭に描かれていない限り、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物、または実質的に純粋な個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーであることができる。本発明は、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物の全ての立体異性体型を包含するものである。具体的な立体化学が示されていない限り、本発明は、これら化合物のそのような全ての異性体型を包含するものである。式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物に存在する不斉中心は、全てが互いに独立に、（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有することができる。キラル炭素への結合が本発明の構造式中で直線として描かれている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、従って、両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物がその式に包含されることは理解される。同様に、キラル炭素についてのキラル指定なしに化合物名が記載されている場合、キラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方、従って、個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物がその名称によって包含されることが理解される。具体的な立体異性体またはそれの混合物の製造は実施例にあり、その場合に、そのような立体異性体または混合物が得られたが、それは、全ての立体異性体およびそれの混合物が本発明の範囲に含まれることを全く制限するものではない。
本発明は、全ての可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーおよび２以上の立体異性体の混合物、例えばあらゆる比率でのエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物を含む。従って、エナンチオマーは、左旋性対掌体および右旋性対掌体の両方としてのエナンチオマー的に純粋な形で、ラセミ体の形で、およびあらゆる比率での二つのエナンチオマーの混合物の形で本発明の主題である。シス／トランス異性の場合、本発明はシス型およびトランス型の両方ならびに全ての比率でのこれらの型の混合物を含む。個々の立体異性体の製造は、所望に応じて、一般的方法による混合物の分離によって、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化によって、合成のための立体化学的に均一な出発材料の使用によって、または立体選択的合成によって行うことができる。適宜に、立体異性体の分離前に誘導体化を行うことができる。立体異性体の混合物の分離は、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２およびＩＩＩ－３の化合物の合成時の中間段階で行うことができるか、それを最終ラセミ生成物で行うことができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の立体配置の立体中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶構造解析によって決定することができる。本発明の化合物が互変異化し得る場合、全ての個々の互変異体ならびにそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。そのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたは互変異体の特定の異性体、塩、溶媒和物（水和物など）または溶媒和塩が示されていなければ、本発明は、そのような全ての異性体、ならびに、そのようなラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物の、塩、溶媒和物（水和物など）および溶媒和塩を含む。
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）－であるアセチルである。
「アルキル」は、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基も、炭素鎖について別段の定義がない限り、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ－およびｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどがある。
本明細書で使用される場合の「アルキレン」は、アルキル基の水素原子のうちの１個が結合で置き換わっている、上記で定義のアルキル基を指す。アルキレン基の例には、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－および－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－などがあるが、これらに限定されるものではない。１実施形態において、アルキレン基は１から約６個の炭素原子を有する。１実施形態において、アルキレン基は、１から約３個の炭素原子を有する。別の実施形態において、アルキレン基は分岐である。別の実施形態において、アルキレン基は直鎖である。１実施形態において、アルキレン基は－ＣＨ２－である。「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
「アルケニル」は、別段の定義がない限り、少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含み、直鎖もしくは分岐またはそれらの組み合わせであることができる炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－メチル－２－ブテニルなどがある。
環に関しての「芳香環系」または「芳香族」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、５から１４個の環原子を含む単環式、二環式または三環式芳香環または環系を意味する。その用語は、アリール基に縮合した飽和もしくはモノ不飽和の炭素環を説明するのに用いることができる。例えば、５から７員のシクロアルキルは、２個の隣接する環原子を介して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を含む５から６員のヘテロアリールに縮合されることができる。他の例では、ヘテロ単環式環は、フェニルまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む５から６員のヘテロアリールに２個の環原子を介して縮合している。１以上のＮ原子を含むヘテロ単環式環の場合、そのＮは四級アミンの形態であることができる。ある種の実施形態において、Ｎ環原子はＮ－オキサイドの形態であることができる。
「アリール」は、環のうちの少なくとも一つが芳香族である、６から１４個の炭素原子を含む単環式、二環式または三環式炭素環式芳香環または環系を意味する。アリールの例には、フェニルおよびナフチルなどがある。本発明の１実施形態において、アリールはフェニルである。
「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式または架橋炭素環を意味する。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、インダニルなどがある。本発明の１実施形態において、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサンから選択される。
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む非芳香族単環式または二環式炭素環を意味する。シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどがある。
本明細書で用いる場合に「複素環アルキル」という用語は、３から１１個の環原子を含み、環原子のうち１から４個が独立して、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯであり、残りの環原子が炭素原子である非芳香族の飽和の単環式または多環式の環系をいう。複素環アルキル基は、環炭素原子または環窒素原子を介して連結されていてもよい（存在する場合）。環または環系が１以上のＮ原子を含む場合、そのＮは四級アミンの形態であることができる。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、約３から約７個の環原子を有するものである。別の実施形態では、複素環アルキル基は単環式であり、約４から約７個の環原子を有するものである。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式であり、約７から約１１の環原子を有する。複素環アルキルが２個の環を含む場合、それらの環は縮合していても良いか、スピロ環状であっても良い。さらに別の実施形態において、複素環アルキル基は単環式であり、５個もしくは６個の環原子を有する。１実施形態において、複素環アルキル基は単環式である。別の実施形態において、複素環アルキル基は二環式である。環系内に、隣接して存在する酸素および／または硫黄原子はない。複素環アルキル環内の任意の－ＮＨ基は、例えば、－Ｎ（ＢＯＣ）、－Ｎ（Ｃｂｚ）、－Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護型で存在していてもよく；かかる保護型複素環アルキル基は、本発明の一部とみなす。複素環アルキル基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の「環系置換基」（本明細書において以下に定義する）で、置換されていても良い。複素環アルキルの窒素または硫黄原子（存在する場合）は、対応するＮ－オキシド、Ｓ－オキシドまたはＳ，Ｓ－ジオキシドに酸化されていてもよい。単環式複素環アルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４－ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、δ－ラクタム、δ－ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジンなど、およびそのすべての異性体が挙げられる。
「薬剤耐性」は、グラム陰性菌株の関連では、少なくとも一つの以前有効であった薬剤に対してもはや感受性がなく；少なくとも一つの以前有効であった薬剤による抗生物質攻撃を耐える能力を発達させた菌株を意味する。「多剤耐性」は、２以上の以前有効であった薬剤に対してもはや感受性がなく；２以上の以前有効であった薬剤による抗生物質攻撃を耐える能力を発達させた菌株を意味する。薬剤耐性株は、それの子孫に、その耐える能力を伝えることができる。前記耐性は、単一の薬剤または異なる薬剤に対する感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子変異によるものであり得る。
「複素環アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含み、少なくとも一つのＮ、ＮＨ、ＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含む非芳香族の単環式、二環式または架橋炭素環または環系を意味する。
「ヘテロアリール」は、５から１４個の炭素原子を含み、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２など）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式環または環系を意味し、ここで、ヘテロ原子含有環の少なくとも一つは芳香族である。１以上の環が飽和しており、１以上のＮ原子を含むヘテロアリール環系の場合、そのＮは四級アミンの形態であることができる。１実施形態において、ヘテロアリール基は５から１０個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリール基は二環式である。ヘテロアリール基は、同一でも異なっていても良い１以上の環系置換基によって置換されていても良い。ヘテロアリールのいずれの窒素原子も、相当するＮ－オキサイドに酸化され得る。「ヘテロアリール」という用語は、ベンゼン環に縮合している上記で定義のヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（Ｓ－オキサイドおよびジオキシドなど）、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３－ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどがある。本発明の１実施形態において、ヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、およびベンゾイソオキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態において、ヘテロアリールはピリジンである。二環式環の例には、下記のものなどがある。
Figure 0007184646000029
「複素環」は、５から１０個の原子を含み、少なくとも１個のＮ、ＳおよびＯから選択される環ヘテロ原子を含む単環式または二環式飽和、部分不飽和または不飽和の環系を意味する。特定の実施形態において、その環系は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を含む。複素環が２個の環を含む場合、それらの環は、縮合、架橋またはスピロ環状であることができる。単環式複素環の例には、ピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンなどがある。二環式複素環の例には、１，４－ジアザビシクロ［２，２，２］オクタンおよび２，６－ジアザスピロヘプタンなどがある。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などがある。
「オキソ」は、二重結合によって別の原子に連結された酸素原子を意味し、「＝Ｏ」と表すことができる。
いずれかの構成要素または式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２もしくはＩＩＩ－３において、いずれかの可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が複数回現れる場合、その出現ごとの定義は、他のすべての出現の定義から独立している。また、置換基および／または可変要素の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ可能である。置換基可変要素における結合を横切る波線は結合点を表す。
「安定な」化合物は、製造および単離が可能であり、それの構造および特性がそのままであるか、本明細書に記載の目的（例えば、対象者への治療的投与）のための当該化合物の使用を可能とするだけの期間にわたって本質的に変化しないままとすることができる化合物である。本発明の化合物は、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３によって包含される安定な化合物に限定される。
本明細書の開示全般で使用される標準的命名法のもとで、明示した側鎖の末端部分を最後に記載し、その前に、隣接の官能基を結合点に向かって記載する。
本発明の化合物を選択するに際し、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などは、化学構造の接続可能性と安定性についての周知の原則に従って選択されるべきであることは当業者には明らかであろう。
「置換された」という用語は、命名した置換基により多様な度合いで置換されていることを意味するものとする。多様な置換基部分が開示または特許請求されている場合、置換された化合物は、独立して１以上の開示または特許請求された置換基部分により、単一でまたは複数で置換され得る。独立して置換されたとは、（２以上の）置換基が同一または異なり得ることを意味する。ある基、例えば、Ｃ１－Ｃ８アルキルが置換されていると示されている場合、そのような置換は、そのような基がより大きい置換基の一部である場合でも起こり得るものであり、例えば、－Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルおよび－Ｃ１－Ｃ８アルキル－アリールである。
式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物において、原子はそれらの天然同位体の豊富さを示す場合があり、又は１以上の原子を、同じ原子番号を持つが原子質量または質量数が自然界で主に認められる原子質量または質量数とは異なる特定の同位体を人工的に富化することができる。本発明は、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物の全ての好適な同位体形態を包含するものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２ＨまたはＤ）が挙げられる。プロチウムは、自然界で見られる優先的な水素同位体である。重水素を富化することで、イン・ビボ半減期の延長または必要用量の低減など、ある種の治療上の利点が得られることがあり、又は生体サンプルの特性決定用の標準物として有用な化合物を提供することができる。式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の範囲内の同位体富化化合物は、当業者に周知の従来の技術または本明細書における図式および実施例に記載されたものに類似のプロセスにより、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用い、過度の実験を行わずに製造することができる。
特定の文脈で反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に記載の各種の環および環系は、いずれも、結合が化学的に許容され、安定な化合物が生じる場合に、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で化合物の残りの部分に結合することができる。
反する内容が明瞭に記載されていない限り、本明細書に挙げられている全ての範囲は包括的である。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含んでいると記載されているヘテロ芳香環は、当該環が１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を含むことができることを意味する。さらにまた、本明細書中で挙げられている範囲がその範囲内の下位範囲の全てをその範囲内に包含するということも理解すべきである。従って、例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むと記載されている複素環は、その態様として、２から４個のヘテロ原子を含む複素環、３もしくは４個のヘテロ原子を含む複素環、１から３個のヘテロ原子を含む複素環、２もしくは３個のヘテロ原子を含む複素環、１もしくは２個のヘテロ原子を含む複素環、１個のヘテロ原子を含む複素環、２個のヘテロ原子を含む複素環、３個のヘテロ原子を含む複素環および４個のヘテロ原子を含む複素環を包含するものである。同様に、鎖、例えばアルキル鎖とともに用いられる場合のＣ１－Ｃ６は、その鎖が１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含み得ることを意味する。それはまた、Ｃ１－Ｃ５、Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ３、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ３－Ｃ６、Ｃ４－Ｃ６、Ｃ５－Ｃ６、および全ての他の可能な組み合わせなどのそれに含まれる全ての範囲を含むものである。
本明細書における本文、図式、実施例および表中で価数が満足されない炭素原子ならびにヘテロ原子はいずれも、その価数を満足させるだけの数の水素原子を有するものと仮定される。
本発明の化合物は、少なくとも一つの不斉中心を有し、ある種の置換基および／または置換基パターンの存在の結果として１以上のさらなる中心を有することができる。従って、本発明の化合物は、立体異性体の混合物として、または個々のジアステレオマーまたはエナンチオマーとして生じ得る。これら化合物の全ての異性体型が、個別であるか混合物であるかを問わず、本発明の範囲に包含される。
「化合物」という用語は、遊離の化合物、および、安定である範囲でそれの水和物または溶媒和物を指す。水和物は水と錯形成した化合物であり、溶媒和物は有機溶媒と錯形成した化合物である。
上記で示したように、本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で用いることができる。本明細書で使用される場合、本発明の化合物は、医薬として許容される塩、さらには、遊離化合物もしくは医薬として許容されるその塩への前駆体として、または他の合成手法で用いられる場合には医薬として許容されない塩も含むことが可能であることは明らかであろう。
「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の有効性を保有し、生物学的または他の点で望ましくないものではない（例えば、その被投与者にとって有毒でもなく、他の点でも有害でない）塩を指す。「医薬として許容される塩」という用語は、無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。「医薬として許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、通常は遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸と反応させることで製造される本発明の化合物の無毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、次のもの：酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジエチル酢酸塩、ジグルコン酸塩、２塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソニコチン酸塩、イソチオン酸塩（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピメリン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩、ウンデコネート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、吉草酸塩などがあるが、これらに限定されるものではない。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、好適な医薬として許容されるその塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの無機塩基から誘導される塩などがあるが、これらに限定されるものではない。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。医薬として許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、１級、２級および３級アミン類、環状アミン類、ジシクロヘキシルアミン類および塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２－ジエチルアミノエタノール、２－ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチルアミン、エチレンジアミン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩などがある。低級アルキルハライド、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル類、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル；および硫酸ジアミル類、長鎖ハライド類、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル、アラルキルハライド類、例えば臭化ベンジルおよびフェニルなどで４級化されていても良い塩基性窒素含有基も含まれる。
これらの塩は、公知の方法によって、例えば、本発明の化合物を等価な量および所望の酸、塩基などを含む溶液と混合し、次に塩を濾過するか溶媒を留去することで所望の塩を回収することで得ることができる。本発明の化合物およびその塩は、水、エタノールまたはグリセロールなどの溶媒と溶媒和物を形成することができる。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に従って、同時に酸付加塩および塩基との塩を形成することができる。
本発明の化合物は、プロドラッグの形態で用いることもできる。当業界で公知のプロドラッグ前駆体を用いて、本発明のプロドラッグを形成することができる。この実施形態のある種の態様において、式Ｉ中の－ＣＯＯＨにおける水素は、次の基：Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－７複素環アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７複素環アルキル、アリール、－Ｃ１－１０アルキレン－アリール、ヘテロアリール、および－Ｃ１－１０アルキレン－ヘテロアリールのいずれかで置き換わっていることができる。この実施形態のある種の態様において、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキルまたはＣ３－７複素環アルキルは、置換されていることができる。この実施形態の他の態様において、各アリールおよびヘテロアリールは置換されていることができる。
上記のように、本発明は、本発明の式Ｉの化合物、適宜に１以上の他の活性成分（例えば、β－ラクタマーゼ阻害剤）、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物を含む。担体の特徴は、投与経路によって決まるものである。「医薬として許容される」は、医薬組成物の成分が互いに適合性でなければならず、有効成分の有効性を障害せず、その被投与者に有害（例えば、有毒）ではないことを意味する。従って、本発明による組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤、および当業界で公知の他の材料を含むことができる。
やはり上記のように、本発明は、処置を必要とする対象者に対して、適宜にβ－ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて、治療上有効量の式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物、または医薬として許容されるその塩を投与することを含む、細菌感染の治療方法を含む。本明細書で使用される場合の「対象者」（あるいは、「患者」）という用語は、処置、観察または実験の対象であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物に関して、「投与」という用語およびそれの変形形態（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要としている個体に、その化合物、または医薬として許容されるその塩を与えることを意味する。化合物またはその塩が１種以上の他の活性剤（例えば、β－ラクタマーゼ阻害剤）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形形態はそれぞれ、当該化合物もしくはその塩と他の作用剤を同時にまたは異なる時点で提供することを含むものと理解される。ある組み合わせの作用剤が同時に投与されるとき、それらは単一の組成物として一緒に投与することができ、またはそれらは個別に投与することもできる。活性剤の「組み合わせ」が、全ての活性剤を含む単一の組成物であるか、それぞれ１以上の活性剤を含む複数の組成物であり得ることは理解される。２種類の活性剤の場合、組み合わせは、両方の薬剤を含む単一の組成物、またはそれぞれそれら薬剤の一方を含む２個の別個の組成物のいずれかであることができ；３種類の活性剤の場合、組み合わせは、３種類全ての薬剤を含む単一の組成物、それぞれそれら薬剤のうちの一つを含む３個の別個の組成物、または２個の組成物であって、一方が２種類の薬剤を含み、他方が第３の薬剤を含むものであることができる等である。
本発明の組成物および組み合わせは好適には、有効量で投与される。本明細書で使用される場合、「有効量」という用語は、細菌増殖を阻害することで、細胞、組織、系、動物もしくはヒトにおいて求められる応答を引き起こすのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）を意味する。１実施形態において、有効量は、治療される疾患もしくは症状の徴候を緩和する（例えば、細菌感染および／または細菌薬抵抗性関連の症状の治癒）ための「治療上有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防される疾患もしくは症状の徴候の予防のための「予防上有効量」である。活性化合物（即ち、有効成分）が塩として投与される場合、有効成分の量についての言及は、その化合物の遊離酸または遊離塩基形態についての言及である。
本発明の組成物の投与は、好適には非経口、経口、舌下、経皮、局所、経鼻、気管内、眼内または直腸投与であり、ここで、組成物は、好適には、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ, ２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ, ２００６の３９、４１、４２、４４および４５章に記載の製剤の調製および投与方法など、当業界で公知の製剤方法を用いて特定経路による投与用に製剤される。１実施形態において、本発明の化合物は、病院環境で静脈投与される。別の実施形態では、投与は、錠剤またはカプセルなどの形態での経口投与である。全身投与される場合、治療組成物は、例えば、好適には少なくとも約１μｇ／ｍＬの阻害剤血中レベルを得るのに十分な用量で投与され、追加の実施形態では、少なくとも約１０μｇ／ｍＬ、少なくとも約２５μｇ／ｍＬである。局所投与の場合、それよりかなり低い濃度が有効となり得、そして、かなり高い濃度が耐容され得る。
本発明の化合物の静脈投与は、粉末形態の化合物を許容される溶媒で再構築することで行うことができる。好適な溶媒には、例えば、生理食塩水（例えば、０．９％塩化ナトリウム注射液）および無菌水（例えば、注射用無菌水、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む注射用静菌水、または０．９％ベンジルアルコールを含む注射用静菌水）などがある。前記粉末形態の化合物は、化合物のγ線照射または化合物の溶液の凍結乾燥によって得ることができ、その後、その粉末を、再構築するまで室温または室温以下で保存することができる（例えば、密閉バイアル中）。再構築されたＩＶ溶液中の化合物濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬから約２０ｍｇ／ｍＬの範囲であることができる。
本発明はまた、細菌増殖を阻害するための方法であって、阻害有効量の式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物を、細菌細胞培養物に、または細菌感染した細胞培養物、組織、または生体に投与することを含む方法も包含する。本発明の追加の実施形態は、今記載した細菌増殖阻害法を包含し、ここで、それに使用される本発明の化合物は、上記記載の実施形態、下位実施形態または群の一つである。当該化合物は、これらの実施形態において、医薬として許容される塩の形態で使用されてもよい。その方法は、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物を、イン・ビトロの実験用細胞培養物に投与して、β－ラクタム抵抗性細菌の増殖を防止することを含み得る。この方法は、別法として、式Ｉの化合物を、ヒトを含めた動物に投与して、β－ラクタム抵抗性細菌の増殖をイン・ビボで防止することを含み得る。これらの場合、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物は、代表的にはβ－ラクタマーゼ阻害剤と同時投与される。
現在開示の主題の方法は、それらが症状の発症、成長または広がりを阻害し、その症状の退行を引き起こし、その症状を治癒させ、または他の形態でその症状を患っているかそれにかかるリスクがある対象者の健康を改善するという点で、これら症状の治療に有用である。従って、現在開示の主題によれば、「治療する」、「治療」という用語およびそれの文法的変化型、ならびに「治療方法」という表現は、対象者における既存の感染の治療方法、および例えば本明細書に開示の微生物に曝露された対象者または本明細書に開示の微生物に曝露されると予想される対象者での感染の予防（すなわち、防止）方法など（これらに限定されるものではない）の、あらゆる治療介入を包含することを意味する。
本発明の化合物は、β－ラクタム系抗生物質に抵抗性の細菌による細菌増殖または感染症の、治療、予防、または阻害に用いることができる。詳細には、細菌は、β－ラクタム系抗生物質に対し高度に抵抗性のメタロ－β－ラクタマーゼ陽性株であり得る。「わずかに抵抗性」および「高度に抵抗性」という用語は、当業者には充分に理解されている（例えば、Ｐａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ３８：７６７－７７２（１９９４）；Ｈａｎａｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， ３０：１１．２０－１１．２６（１９９５）参照）。本発明の目的のために、イミペネムに対し高度に抵抗性である細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞１６μｇ／ｍＬのものであり、かつイミペネムに対しわずかに抵抗性である細菌株は、これに対するイミペネムのＭＩＣが＞４μｇ／ｍＬのものである。
本発明の化合物は、β－ラクタマーゼ阻害剤と併用して、当該抗生物質の抗菌スペクトル内に包含される感染症に加えて、β－ラクタマーゼ産生株によって引き起こされる感染の治療に用いられることができる。β－ラクタマーゼ産生細菌の例は、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｐｕｔｉｄａ）、エンテロバクター・クロアカエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ｃｌｏａｃａｅ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クレブシエラ・オキシトカ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｏｘｙｔｏｃａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、セラチア・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、エンテロバクター・アスブリアエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ ａｓｂｕｒｉａｅ）、シトロバクター・フレウンディイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロビデンシア・レットゲリ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ ｒｅｔｔｇｅｒｉ）、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）およびアシネトバクター・バウマニ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）である。
一般に、式Ｉ、ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、およびＩＩＩ－３の化合物を、β－ラクタマーゼ阻害剤またはそれらのプロドラッグと、混合してもしくは一緒に使用することが有利である。当該化合物のクラスＢ－β－ラクタマーゼ抵抗性特性の故に、式Ｉの化合物をクラスＡおよびＣのβ－ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて使用することが有利である。β－ラクタム感受性をさらに制限するために、式Ｉの化合物をクラスＡ、ＣまたはＤのβ－ラクタマーゼ阻害剤と併用して使用することも有利である。すでに示したように、式Ｉの化合物およびβ－ラクタマーゼ阻害剤は、別々に（同時にもしくは異なる時間に）、または双方の活性成分を含有する単一の組成物の形態で投与することができる。
本発明での使用に好適なレレバクタム、ダゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、アビバクタムおよび他のβ－ラクタマーゼおよびメタロ－β－ラクタマーゼ阻害剤は、β－ラクタマーゼ類に対する阻害活性を示すことが知られているものを含む。
本明細書で使用される略称には、次のものを含む：ａｑ．＝水溶液；ＡＣＮ＝アセトニトリル；ＢＬＩ＝β－ラクタマーゼ阻害剤；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ（またはＢｏｃ）＝ｔ－ブチルオキシカルボニル；ＢＯＣ２Ｏ＝ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート；ＣＡＮ＝硝酸セリウムアンモニウム；ＣＢＺ（またはＣｂｚ）＝カルボベンゾキシ（あるいは、ベンジルオキシカルボニル）；ＣＤＣｌ３＝重クロロホルム；ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；Ｃｏ－触媒＝（Ｒ，Ｒ′）－Ｎ，Ｎ′－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリチリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノ－コバルト（ＩＩＩ）１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン－２－オレート；ｃｖ＝カラム体積；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡ＝ジ－イソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ－ジメチルアミノ－ピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ＝１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ｅｑ．またはｅｑｕｉｖ．＝当量；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；Ｅｔ２Ｏ＝エチレンオキサイド；ＥＡまたはＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ｇ＝グラム；ｈまたはｈｒ＝時間；ｈｅｘ＝ヘキサン；ＨｉＶａｃ＝高真空；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチル－ジシラジド；ＨＯＢＴ＝１－ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；ｉＰｒＭｇＣｌ＝イソプロピルマグネシウムクロライド；ＩＰＡｃ＝酢酸イソプロピル；Ｌまたはｌ＝リットル；ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ－ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析；ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド；ｍｉｎ＝分；ｍｇ＝ミリグラム；ｍＬまたはＭＬ＝ミリリットル；ｍ－ＣＰＢＡ＝ｍ－クロロ過安息香酸；ＭＢＬ＝メタロβ－ラクタマーゼ；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＩ＝ヨウ化メチル；ＭＩＴＣ＝最小阻害閾値濃度；ＭＯＰＳ＝３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸；ＭＰＬＣ＝中圧液体液体クロマトグラフィー；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモコハク酸イミド；ＮＣＳ＝Ｎ－クロロコハク酸イミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＭＳ＝質量分析；ＭＷ＝分子量；Ｐｄ／ｃ＝パラジウム／炭素；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝［１，２′ビス（ジフェニル－ホスフィノ）－フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ジ－ｔ－ＢｕＤＰＰＦ－ＰｄＣｌ２＝１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド；ＰＥ＝石油エーテル；ＰＧ＝保護基；Ｐｈ＝フェニル；ＰＰＴＳ＝ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＲＰ－ＨＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー；ｒｔまたはＲＴ＝室温；ｓａｔ’ｄ＝飽和；ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチル；ＴＢＡＩ＝ヨウ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＢＳ－Ｃｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド；ＴＢＤＭＳ－Ｃｌ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロライド；ｔ－ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ－ブタノール；ＴＢＳＯ＝ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＥＭＰＯ＝（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－イル）オイル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；ＴＭＳ＝トリメチルシリル；ＴＭＳ－Ｃｌ＝トリメチルシリルクロライド；ＴＭＳ－Ｉ＝ヨウ化トリメチルシリル；およびＴＭＳ－Ｎ３＝トリメチルシリルアジドなど。
式（Ｉ）の化合物の製造方法：
本明細書に開示の化合物は、下記の反応図式および実施例、またはそれらの改変形態に従って、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて、製造および試験することができる。これらの反応において、それ自体が当業者に公知であるが本明細書ではあまり詳細に言及されていない変形形態を用いることも可能である。さらに、本明細書に開示の化合物の他の製造方法は、下記の反応図式および実施例を考慮すると、当業者には明らかであろう。別段の断りがない限り、全ての可変要素は上記で定義の通りである。
図式１
Figure 0007184646000030
β－ラクタム中間体は、商業的入手先から購入できるか、下記の図式（ＲＸおよびＲＺが一緒になって４員スピロ環状環を形成しているβ－ラクタム類縁体の合成を示している）に従って合成することができる。その合成図式については、文献で詳細に論じられている（ＥＰ０２２９０１２参照）。このアミンは、下記の実施例で示される同様の手順によって最終のモノバクタム化合物に変換することができる。
中間体１
ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート
Figure 0007184646000031
冷却管を取り付けた１リットル二頸丸底フラスコ中、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（４８．５ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を油浴で５８から６０℃に加熱して、２．５日間還流した。次に、混合物を冷却して室温とし、それに飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を少量ずつ加えた（約４０ｍＬ、発熱、発熱がなくなるまで少量ずつ添加）。約１時間攪拌後、多量の沈殿が生じた。水約６０から１００ｍＬおよびＤＣＭ １００から２００ｍＬを加えて乳濁を解消し、２層系を生じさせた。水層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた（水浴温度３５℃）。固体をヘキサン１５０ｍＬに懸濁させ、室温で１時間静置した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレータ（＜３５℃）で濃縮してヘキサンを除去して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
中間体２
（Ｒ，Ｒ）－Ｃｏ触媒
Figure 0007184646000032
参考文献：Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９９９， １２１， ６０８６－６０８７。パーフルオロ－ｔｅｒｔ－ブタノール（１．９６ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９７ｍＬ）中溶液に、（Ｒ，Ｒ）－（－）－Ｎ，Ｎ′－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルサリチリデン）－１，２－シクロヘキサンジアミノコバルト（ＩＩ）（５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、その溶液を、空気に開放した状態で、３０℃で４５分間攪拌した。反応液を濃縮し、ＨｉＶａｃ乾燥して、標題化合物を得た。
中間体３
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
Figure 0007184646000033
４－ブロモフェノール（２ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（４ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（３．６７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）および（Ｒ，Ｒ）－Ｃｏ触媒（０．９７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温でＮ２下に週末にわたり攪拌した。ＬＣ－ＭＳは変換率約６０％を示した。追加のエポキシド中間体１（０．５ｇ）およびＣｏ触媒（１００ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、変換率約８０％を示した。追加のエポキシド（０．５ｇ）および前記触媒（１００ｍｇ）を加え、終夜攪拌した。混合物を濾過によって後処理し、残留物をＥｔＯＡｃによって洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いるシリカゲルカラム（２４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）。
中間体４
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート
Figure 0007184646000034
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（１．９５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．３４２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロライドジクロロメタン錯体（０．３０９ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（１．８１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素を再充填し、８５℃で終夜加熱した。混合物を濾過し、真空下に濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル（１２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ（０％から５０％）で溶離して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋Ｎａ］：ｍ／ｚ３８７．００．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．２９（ｓ、１２Ｈ）。
中間体５
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸
Figure 0007184646000035
段階Ａ：エチル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソアセテート
エチル２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－オキソアセテート（１０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ－無水物（２３．２ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－エチレンジアミン（９．８０ｍＬ、６４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｎ ＨＣｌとの間で分配した。有機層をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下に除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０－３０％、５ｃｖ；３０％、１０ｃｖ）で溶離するシリカゲル（ｒｅｄｉ ｆｌａｓｈ２２０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３０１。
段階Ｂ：２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸
エチル２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソアセテート（１０．２ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウムを加えた（６８．３ｍＬ、６８．３ｍｍｏｌ、１Ｍ）。溶液を室温で４時間攪拌した。反応混合物を水（１リットル）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで３回）。水層をＨＣｌ（１Ｎ）溶液で酸性とし、ＥｔＯＡｃで再抽出した（２００ｍＬで３回）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２７３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、１．５５（ｓ、９Ｈ）。
中間体６
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸
Figure 0007184646000036
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（中間体５）（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中懸濁液に、ＮＣＳ（０．５８９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して５０℃として終夜経過させた。次に、それをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬで３回）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下に除去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３０７。
中間体７
２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－オキソ酢酸
Figure 0007184646000037
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）カーバメート
パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した５リットル四頸丸底フラスコに、３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－アミン（１６７ｇ、１．４５ｍｏｌ、１．００当量）、４－ジメチルアミノ－ピリジン（１７．７ｇ、１４４．８８ｍｍｏｌ、０．１０当量）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（３４８ｇ、１．５９ｍｏｌ、１．１０当量）、およびブタン－１－オール（１６７０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を４０℃で１時間攪拌した。得られた混合物を真空下に濃縮した。残留物をヘキサンで洗浄した。これによって、標題化合物を得た。
段階Ｂ：２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）酢酸
パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した５０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－メチル－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）カーバメート（１２８ｇ、５９５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（６４０ｍＬ）中溶液を入れた。得られた溶液を－７８℃で攪拌し、ＬＤＡ（１１９０．６９ｍＬ、４．００当量）を加えた。３０分後、ＣＯ２（ｇ）を－３０℃で３０分かけて導入した。次に、水１２８０ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル６４０ｍＬで抽出し、水層を合わせた。溶液のｐＨ値を、ＨＣｌ（２Ｍ ｍｏｌ／Ｌ）で２に調節した。得られた溶液を酢酸エチル２．５リットルで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２０００ｍＬで洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮し、それによって標題化合物を得た。
段階Ｃ：２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－オキソ酢酸
パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、２－（５－［［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ］－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）酢酸（７６ｇ、２９３．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（１５２０ｍＬ）中溶液、ＳｅＯ２（６５．１４ｇ、５８７ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴において８０℃で３時間攪拌し、濃縮した。粗生成物を、次の条件（ＩｎｔｅｌＦｌａｓｈ－１）：カラム、シリカゲル；移動相、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ）＝１０／９０－３０／７０を上昇させてＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＨＣｌ）＝９０／１０としてから７０／３０とする、２０分以内；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いるＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製した。これによって、標題化合物を得た。ＬＣ－Ｍ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４。Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：δ１．５２３－１．５０２（ｓ、９Ｈ）、１２．８０６（ｓ、１Ｈ）。
中間体８
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート
Figure 0007184646000038
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（０．５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）（中間体４）、イミダゾール（０．４６７ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＳ－Ｃｌ／ＤＣＭ（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（０．０１７ｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。濃縮後、残留物を、勾配として０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。
中間体９
Figure 0007184646000039
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
炭酸カリウム（７．９４ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を６－ブロモピリジン－３－オール（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（２０．７ｇ、１４４ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）中の攪拌混合物に加え、混合物を９０℃で３時間攪拌した。混合物を冷却し、短いセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯカラム（ｇｏｌｄ、１２０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３１８．２。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（６７００ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３４４０ｍｇ、５０．５ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（３８００ｍｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（２５７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を、０％から２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯカラム（ｇｏｌｄ、１２０ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３２．４。
中間体１０
２－（ジフルオロメチル）－６－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）安息香酸
Figure 0007184646000040
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルオキシラン－２－カルボキシレート
冷却管を取り付けた２０００ｍＬ三頸丸底フラスコ中、ｔｅｒｔ－ブチルメタクリレート（４４ｇ、３０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍＬ）中溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２０ｇ、５５７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた溶液を３０℃で２０時間攪拌して、多量の沈殿を得た。スラリーを濾過し、その濾液に、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を少量ずつ加えた（約１００ｍＬ、発熱が全くなくなるまで少量ずつ加えた）。水層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬで２回）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、標題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ３．０２（ｄ、Ｊ＝５．９５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝６．１７Ｈｚ、１Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート
４－ブロモフェノール（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７．９７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル２－メチルオキシラン－２－カルボキシレート（２０．６ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中混合物を加熱し、８０℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣは変換が不完全であることを示した。混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（１００ｍＬで３回）、ブラインで洗浄した（４０ｍＬで２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０－９：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、１Ｈ）、１．４４－１．４７（ｍ、１２Ｈ）。
段階Ｃ：Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン
（Ｅ）－エチルＮ－（メシチルスルホニル）オキシアセトイミデート（２０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。過塩素酸（８．４５ｇ、８４ｍｍｏｌ）を滴下した（ゆっくり）。１５分間攪拌後、混合物は固化した。反応内容物を氷水２００ｍＬに移し、フラスコを水（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で洗った。
内容物を分液漏斗に移し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した（１００ｍＬで２回）。有機層を中和し、無水炭酸カリウムで部分乾燥し、次に濾過した。濾液を濃縮して全体体積を８０ｍＬ未満とし、氷冷ヘキサン４００ｍＬに投入し、３０分間結晶化させた。白色結晶を濾過によって単離して標題化合物を得て、それを、プラスチック製Ｆａｌｃｏｎ管に移し入れ、－２０℃で保存した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．０１（ｓ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－メチルプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（９ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＮ２下に脱水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。ＮａＨ（１．９６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ、（パラフィン中６０％品）を３回に分けて加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、Ｏ－（メシチルスルホニル）ヒドロキシルアミン（６．４３ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、この混合物に加えた。混合物を０℃で２時間攪拌した。ＬＣＭＳは、原料が消費され、所望の化合物が生成したことを示していた。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４５ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０－１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ７．３８（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４７－１．５２（ｍ、１２Ｈ）。
中間体１１
エチル（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
Figure 0007184646000041
ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレートに代えてエチルオキシラン－２－カルボキシレートを用い、中間体３と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ２８９．１。
中間体１２
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリダジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
Figure 0007184646000042
４－ブロモフェノールに代えて３－ブロモ－６－ヒドロキシピリダジンを用い、中間体３と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］：ｍ／ｚ３４１．０。
中間体１３
エチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート
Figure 0007184646000043
ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレートに代えてエチルオキシラン－２－カルボキシレートを用い、中間体８の手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３３７．３。
中間体１４
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパノエート
Figure 0007184646000044
段階Ａ：１－ブロモ－２－フルオロ－４－（（２－メチルアリル）オキシ）ベンゼン
４－ブロモ－３－フルオロフェノール（１０ｇ、５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．７ｇ、６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０５ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、３－ブロモ－２－メチルプロパ－１－エン（５．３ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、エーテルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｂ：（Ｒ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン－１，２－ジオール
ＡＤ－ｍｉｘα（１２ｇ、オスミウム０．０３５ｍｍｏｌ）を、１－ブロモ－２－フルオロ－４－（（２－メチル－アリル）オキシ）ベンゼン（２．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ－ブタノール（４１ｍＬ）および水（４１ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応液を室温で４時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ２７９．０。
段階Ｃ：（Ｓ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸
（Ｒ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパン－１，２－ジオール（２．２６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４１ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（２．４３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）の水（４１ｍＬ）中混合物を加えた。次に、ＴＥＭＰＯ（０．１２７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、次に亜塩素酸ナトリウム（１．８３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（０．８３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の水（それぞれ１．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次に追加量のＴＥＭＰＯ（０．１２７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および次亜塩素酸ナトリウム（０．８３ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液をＥｔＯＡｃと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋２Ｎａ］：ｍ／ｚ３３６．９。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート
（Ｓ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（１．１７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ′－ジイソプロピルカルバミデート（ｃａｒｂａｍｍｉｄａｔｅ）（１．８７ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を加熱して６０℃とした。３時間後、反応液を冷却して室温とし、セライト（商標名）層で濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋（Ｎａ－ｔＢｕ）］：ｍ／ｚ３１４．６。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－メチルプロパノエート
中間体１０段階Ｄの手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３６４．２。
中間体１５
メチル（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
Figure 0007184646000045
段階Ａ：（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸
中間体３（３５０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＦＡ（８５０μＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。１．５時間後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた固体を、それ以上精製せずに次に用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］：ｍ／ｚ２８３．２。
段階Ｂ：メチル（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍヘキサン中溶液２．２ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨの（１：１）混合物（２ｍＬ）に加えた。（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２８８ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の（１：１）ＤＣＭ：ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、得られた混合物を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ２７５．２。
中間体１６
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
Figure 0007184646000046
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（９９３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７４２μＬ、５．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でｐ－トルエンスルホニルクロライド（１．０２ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、追加のトリエチルアミン（３３７μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。終夜攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶離液として）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－（ｔＢｕ＋Ｈ）］：ｍ／ｚ３０４．２。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（（トシルオキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（４２５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３ｍＬ）中の０℃の攪拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散品１１６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、氷に注いだ。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３３４．０。
中間体１７
３－アジドプロピルトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0007184646000047
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－アゼチジン－１－カルボキシレートに代えて３－アジドプロパン－１－オールを用い、ｐ－トシルクロライドに代えてトリフ酸無水物を用い、中間体１６段階Ａの手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。
中間体１８
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート
Figure 0007184646000048
段階Ａ：Ｎ １ －（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン
２，５－ジブロモピリジンの攪拌溶液（５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）に、エチレンジアミン（２５．４ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１００℃で１６時間加熱して、次に冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ２１５．８。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート
Ｎ１－（５－ブロモピリジン－２－イル）エタン－１，２－ジアミン（４．５６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２．３５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の（１：１）ジオキサン：水溶液（６４ｍＬ総体積）中の攪拌懸濁液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジ－カーボネート（５．５３ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３１６．３。
中間体１９
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）プロピル）カーバメート
Figure 0007184646000049
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（６－クロロピリダジン－３－イル）アミノ）プロピル）カーバメート
マイクロ波バイアル中、３，６－ジクロロピリダジン（１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－アミノプロピル）カーバメート（１．２３ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）と、次にトリエチルアミン（１．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、反応混合物をマイクロ波リアクター中１３０℃で１５分間加熱した。冷却して室温とした後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から５０％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ２８７．２。
中間体２０
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロプロピル）カーバメート
Figure 0007184646000050
段階Ａ：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロプロピル４－メチルベンゼンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレートに代えてｔｅｒｔ－ブチル（２－フルオロ－３－ヒドロキシプロピル）カーバメートを用い、中間体１６段階Ａの手順と同様の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］：ｍ／ｚ３７０．２。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－フルオロプロピル）カーバメート
中間体１６段階Ｂの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３２２．２。
中間体２１
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル）カーバメート
Figure 0007184646000051
段階Ａ：３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－１－オール
メチル３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の０℃の攪拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１Ｍ ＴＨＦ中溶液２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を昇温させて７０℃とし、７０℃で２時間攪拌した。次に、反応液を冷却して室温とし、水と、次に２Ｎ ＮａＯＨを加えることで反応停止した。得られたスラリーをセライト（商標名）のカラムで濾過し、それをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３６９．４。
段階Ｂ：２－（３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン
３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－１－オール（４６５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４９６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中の攪拌溶液に、フタルイミド（２７８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、次にＤＩＡＤ（０．３７ｍＬ、１．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、得られた混合物を昇温させて室温とした。終夜攪拌後、反応混合物を濾過し、固体をＴＨＦで洗浄して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４９８．５。
段階Ｃ：３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－１－アミン
２－（３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．９２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、メチルアミン（３３重量／体積％ＥｔＯＨ溶液１１ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンで数回共沸脱水して標題化合物を得て、それをそれ以上後処理や精製せずに用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３６８．４。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル）カーバメート
３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－１－アミン（１．４２ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０８ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔブチルジカーボネート（１．６９ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。完了したら、反応液を減圧下にセライト（商標名）層で濃縮し、得られたスラリーをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４６８．４。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロピル）カーバメート（１．６３ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の酢酸（５．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アニソール（３７７ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を加熱して６０℃とした。２４時間後、反応混合物を減圧下に濃縮し、トルエンとアセトニトリルで順次共沸脱水した。得られた残留物をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭに懸濁させ、混合物をセライト（商標名）に吸着させた。得られたスラリーをにシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーよって精製して（溶離液として０％から１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ２２６．２。
中間体２２
硫酸水素（Ｓ）－３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソアセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル
Figure 0007184646000052
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（中間体５、２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（３．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、商業的入手先からＣＡＳ：１０２５０７－４９－３）およびピリジン（１．８ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３７ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ（３．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を終夜で昇温させて環境温度とした。１６時間後、反応液をブライン（１００ｍＬ）に投入し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／（３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）０％から１００％で溶離して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４６５．２。
中間体２３
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート
Figure 0007184646000053
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］カーバメート
５００ｍＬ四頸丸底フラスコに、（２Ｓ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（２０ｇ、２２０ｍｍｏｌ、１当量）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（５７ｇ、２６１ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れた。反応液を室温で終夜攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２，３－ビス（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート
５００ｍＬ三頸丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－プロピル］カーバメート（２０ｇ、１０５ｍｍｏｌ、１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中溶液、およびイミダゾール（３２ｇ、４７０ｍｍｏｌ、４．５０当量）を入れた。次に、０℃でｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（４０．８ｇ、２７１ｍｍｏｌ、２．６当量）を数バッチで加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（４００ｍＬで２回）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２０）を用いるシリカゲルカラムで処理して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロピル）カーバメート
５リットル四頸丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－２，３－ビス［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル］カーバメート（２００ｇ、４７６ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール（２リットル）中溶液、およびＰＰＴＳ（１１０ｇ、１当量）を入れた。反応液を室温で終夜攪拌し、次にＴＥＡ（１００ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた混合物を真空下に濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル２リットルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２リットル）で洗浄した。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：３）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
段階Ｄ：（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－ヒドロキシプロピル］カーバメート（４０ｇ、１３１ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（４００ｍＬ）、ＴＥＡ（３６．５ｍＬ、２当量）、およびメタンスルホニルクロライド（１４．５ｍＬ、１．５０当量）中溶液を、室温で２時間攪拌した。次に、重炭酸ナトリウム（水溶液、２００ｍＬ）を加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮して、標題化合物を得た。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－３－（メタンスルホニルオキシ）プロピル］－カーバメート（４７ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（１６００ｍＬ）中溶液およびブロモリチウム（５３ｇ、６１０ｍｍｏｌ、５当量）を７０℃で２日間攪拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：３０）を用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。
段階Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）－プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－ブロモ－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ］プロピル］カーバメート（２１０ｇ、５７０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２リットル）、４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（７０ｇ、４７６ｍｍｏｌ、１当量）、およびＣｓ２ＣＯ３（３１３ｇ、９５７ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を７０℃で終夜攪拌した。次に、反応混合物をＥＡ ２リットルで希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した（４リットルで２回）。混合物を無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空下に濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）を用いるシリカゲルカラムで処理して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ：（ＥＳ、ｍ／ｚ）：４３４［Ｍ－Ｈ］－。１Ｈ－ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ、ｄ－ＤＭＳＯ、ｐｐｍ）：δ－０．３２（３Ｈ、ｓ）、０．０５（３Ｈ、ｓ）、０．７６（９Ｈ、ｓ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、２．９３－３．００（２Ｈ、ｍ）、３．９１－３．９６（２Ｈ、ｍ）、４．１０－４．１５（２Ｈ、ｍ）、６．９３－６．９６（１Ｈ、ｔ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）。
実施例１
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アンモニオプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ１）
Figure 0007184646000054
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カーバメート（４．８６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（９．９８ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（０％から１０％）の勾配で溶離するフラッシュカラム（ｂｉｏｔａｇｅ８０ｇ ｇｏｌｄシリカカラム）クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３０４．１９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｓ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
２５ｍＬバイアル中、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（４．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．８９５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、脱気し（３回）、Ｎ２を再充填し、６０℃で終夜攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％から１００％）を用いるフラッシュＳｉＯ２カラム（１２０ｇ ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６２．５６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。４．９２（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．９３３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．５０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＡＤ（１．１１ｍＬ、５．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。混合物を濃縮して乾固させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ０％から１００％で溶離するＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ ｇｏｌｄ）によって精製し、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６０７．５９．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２－７．９２（ｍ、４Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。５．１２（ｓ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｄ：（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（１．８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（４．２１ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５０ｍＬ圧力瓶中で密閉し、７０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、変換完了を示した。次に、混合物を冷却して室温とし、真空下に濃縮乾固して標題化合物を得て、それは、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６２１．６１。
段階Ｅ：（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．０９２ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、変換完了を示した。混合物を真空下に濃縮乾固して標題化合物を得て、それは、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ４９１．３５。
段階Ｆ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（１．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２０ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．７７５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、中間体５）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。混合物を濃縮して標題化合物を得て、それは、それ以上精製せずに次の段階に直接用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７４５．４３。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１．９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（０．８９８ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．６６７ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．９１５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、商業的入手先からＣＡＳ：１０２５０７－４９－３）および重炭酸ナトリウム（１．１０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を室温で終夜（１６時間）攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。ＤＭＦ溶液をＮ２気流下に終夜脱水した。残留物をＭｅＣＮ／水（２：１、２．５ｍＬ）に再溶解させ、逆相ＩＳＣＯカラム（１３０ｇ）によって精製し、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ（０％から１００％）で溶離した。分画を回収し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ９３８．００．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｈ：モノ（４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－１－（３－アンモニオプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム）モノ（２，２，２－トリフルオロアセテート）
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｅ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソ－プロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（４０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ １ｍＬを加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下に濃縮乾固し（加熱なし）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、濃縮し、それを３回行って、ＴＦＡを除去した。残留物を脱水ＭｅＣＮで洗浄して（２ｍＬで２回）、不純物を除去した。残留物をＨ２Ｏに溶かし、１０分以内でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（両方とも０．０５％ＴＦＡ）勾配０％から４０％を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。生成物分画を回収し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６８１．４８．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ）δ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）。
実施例２
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アンモニオプロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（Ｃ２）
Figure 0007184646000055
Figure 0007184646000056
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＮａＨ（０．２７２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カーバメート（１．６２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌し、５０℃で１時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を真空下に除去した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ４０ｇ ｇｏｌｄカラム）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％、６ｃｖ；１００％、１０ｃｖ）で溶離して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３０４．１９。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４０（ｓ、１Ｈ）；６．９４（ｓ、１Ｈ）；４．６７（ｓ、１Ｈ）；３．９８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．１７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）；１．９８（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．４７（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（２７６ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）（中間体４）、１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（５３．７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびリン酸カリウム（２．４７１ｍＬ、２．４７１ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）の試薬を用い、実施例１における段階Ｂと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６２。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．２５ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．０９７ｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１７０ｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．１２６ｍＬ、０．６５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の試薬を用い、実施例１における段階Ｃと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６０７。
段階Ｄ：（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中、試薬ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．１７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．１０５ｍＬ、１．６８１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｄと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６２１。
段階Ｅ：（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中、試薬（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド（０．２１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（８．７９μＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｅと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ４９１。
段階Ｆ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムヨージド
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）中、試薬（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（０．１７３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．０８０ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）（中間体５）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７４５。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、試薬（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム、Ｉ－（０．２４４ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．１４４ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．１０７ｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．１１８ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．１１７ｇ、１．３９８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｇと同じ手順を行った。反応完了後、粗混合物を濾過し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．０５％ＴＦＡ（２０％から１００％、１０分）で溶離を行うＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ－１８カラム）によって直接精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ９３７．８５。
段階Ｈ：モノ（４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－１－（３－アンモニオプロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム）モノ（２，２，２－トリフルオロアセテート）
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（０．１７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を真空下に除去した。残留物をＥｔ２Ｏで２回で洗浄し、真空乾燥して粗固体を得た。粗生成物を水（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＭｅＣＮ／水（両方とも０．０５％ギ酸）、勾配：１５分以内で０％から６０％で溶離を行うＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ－１８カラム）で精製した。生成物分画を回収し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６８１．３８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δＨ８．９７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）；７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．１５－７．１７（ｍ、２Ｈ）；６．９３（ｓ、１Ｈ）；５．１５－５．１６（ｍ、１Ｈ）；４．６４－４．６７（ｍ、１Ｈ）；４．５３－４．５７（ｍ、２Ｈ）；４．３８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．８６（ｓ、３Ｈ）；３．０７－３．１０（ｍ、２Ｈ）；２．３０－２．３３（ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．１８（ｓ、３Ｈ）。
表１．適切な試薬に代えて、実施例２におけるものと大体同じ手順を用いることで、実施例３を合成しＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 0007184646000057
Figure 0007184646000058
実施例４
（Ｓ，Ｚ）－３－（２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（Ｃ４）。
Figure 0007184646000059
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カーバメート（２．４５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．３６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、６０℃で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。得られた標題化合物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５２．６。
段階Ｂ：１－ブロモ－４－（２－ブロモエトキシ）ベンゼン
４－ブロモフェノール（１．４０ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、１，２－ジブロモエタン（４．２６ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６．８３ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで８時間加熱して、その時点で反応液を冷却して室温とし、濾過した。有機濾液を濃縮し、得られた粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として１０％から１００％勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して標題化合物を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｂｒ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒ、２Ｈ）、４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｍ、２Ｈ）。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－ブロモエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
１－ブロモ－４－（２－ブロモエトキシ）ベンゼン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）－カーバメート（５６５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（７８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．３ｍＬ）攪拌溶液の入ったマイクロ波バイアルに、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素気流によって約５分間脱気し、その時点で、バイアルを密閉し、マイクロ波リアクター中で１２０℃に２０分間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をセライト（商標名）層で濾過し（珪藻土）、固体層をＥｔＯＡｃで洗った。合わせた有機層を濃縮し、得られた粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ４４６．３。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－ブロモエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（３２０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１３８ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１８５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して５０℃とした。１６時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から５０％勾配ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５０７．３。
実施例１についての段階ＤからＨに記載の手順と同様の手順に従って、上記の中間体（段階Ｄの生成物）を、（Ｓ，Ｚ）－３－（２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェートに変換した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６３７．２。
実施例５
（Ｓ，Ｚ）－３－（２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（Ｃ５）。
Figure 0007184646000060
実施例１についての段階ＥからＨに記載の手順と同様の手順に従って、化合物５をｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメートから製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６２３．３。
実施例６
（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（Ｃ６）。
Figure 0007184646000061
段階Ｄを行わず、適宜に硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルに代えて（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホン酸（商業的入手先からＣＡＳ：８００８０－６５－１）を用いることで、実施例１について上記の手順と同様の手順に従って、化合物６を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６３７．４。
実施例７
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホネート（Ｃ７）。
Figure 0007184646000062
硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルに代えて（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホン酸（ＣＡＳ：８０５８２－０９－８）を用い、実施例１について上記の手順と同様の手順に従って、化合物７を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６５１．４。
実施例８
（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（Ｃ８）。
Figure 0007184646000063
段階Ｄを行わず、適宜に硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルに代えて（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホン酸を用い、実施例１について上記の手順と同様の手順に従って、化合物８を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６３７．４。
実施例９
（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホネート（Ｃ９）。
Figure 0007184646000064
硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルに代えて（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホン酸を用い、実施例１について上記の手順と同様の手順に従って、化合物９を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６５１．３。
実施例１０
（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（Ｃ１０）
Figure 0007184646000065
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の試薬（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）（実施例２の段階Ｃから）、ヒドラジン（３．４２μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｅと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７７．２６。
段階Ｂ：（Ｓ，Ｚ）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）中の試薬２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（４２．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）（中間体６）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７３１．３４。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の試薬（Ｓ，Ｚ）－２－（（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（１０７ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（７６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５６．１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（６１．６ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６１．５ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｇと同じ手順を行った。精製方法は、実施例２における段階Ｇと同じである。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋ＨＭ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９２３．４８。
段階Ｄ：（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の試薬（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート（３６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｈと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６６７．２４。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δＨ９．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．７６（ｓ、１Ｈ）；７．２７（ｓ、２Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．７９（ｓ、１Ｈ）；４．９３（ｓ、１Ｈ）；４．６１（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；４．３４（ｄ、Ｊ＝３２．５Ｈｚ、２Ｈ）；４．１４（ｓ、２Ｈ）；２．７８（ｓ、２Ｈ）；２．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）；１．３６（ｓ、３Ｈ）；１．１２（ｓ、３Ｈ）。
実施例１１
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（Ｃ１１）。
Figure 0007184646000066
段階Ａ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
試薬２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．０５２ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、中間体６）および（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム、ヨージド（０．１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）（実施例１の段階Ｅから）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７７９．３０。
段階Ｂ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の試薬（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－イル）（カルボキシ）－メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（０．１４ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．０８０ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５９ｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．０６５ｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．０６５ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｇと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ９７１．４３。
段階Ｃ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
試薬４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロ－チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－エチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（３６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｈと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７１５．２２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δＨ８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；８．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）；７．３４（ｂｒｓ、４Ｈ）；６．９７（ｓ、２Ｈ）；４．８２（ｓ、１Ｈ）；４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．５７（ｂｒｓ、２Ｈ）；４．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）；４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．１９（ｓ、３Ｈ）；３．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）；２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；２．１１（ｂｒｓ、１Ｈ）；１．４２（ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｂｒｓ、３Ｈ）。
実施例１２
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（Ｃ１２）
Figure 0007184646000067
段階Ａ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）中の試薬２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－オキソ酢酸（０．０４６ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）（中間体７）および（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム、ヨージド（０．１ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７４６．３１。
段階Ｂ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の試薬（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）（カルボキシ）－メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム、ヨージド（０．１４ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．０８３ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６１ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．０６７ｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０６７ｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｇと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ９３８．６１。
段階Ｃ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の試薬４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．１４ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｈと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６８２．２７。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δＨ８．７２（ｓ、１Ｈ）；８．６１（ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、２Ｈ）；７．２９（ｓ、２Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）；４．８３（ｓ、１Ｈ）；４．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．５１（ｓ、２Ｈ）；４．２４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．２０（ｓ、３Ｈ）；３．０２（ｄ、Ｊ＝２３．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；２．０９（ｂｒｓ、１Ｈ）；１．４４（ｓ、３Ｈ）；１．３０（ｓ、３Ｈ）。
表２．段階Ｄを行わずに実施例１２とほぼ同じ手順を用いることで、実施例１３を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 0007184646000068
実施例１４
４－（２－（４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ１４）。
Figure 0007184646000069
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
中間体３（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、４－（２－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）モルホリン（７２６ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１０３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ三塩基性リン酸カリウム水溶液（４．７３ｍＬ、４．７３ｍｍｏｌ）を加えた。２０ｍＬマイクロ波バイアルを密閉し、脱気し（３回）、Ｎ２を再充填し、６０℃で終夜攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１５％）を用いるフラッシュＳｉＯ２カラム（４０ｇ ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４１８．４２。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－（４－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート（０．４８０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．２２５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３６２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．２７２ｍＬ、１．３８０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の試薬を用い、実施例１における段階Ｃと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６３．４７。
段階Ｃ：（Ｓ）－４－（２－（４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－（４－（１－（２－モルホリノエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－フェノキシ）プロパノエート（２５０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液にヨードメタン（０．１６７ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌し、高真空下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ５７７．５６。
段階Ｄ：（Ｓ）－４－（２－（４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の試薬（Ｓ）－４－（２－（４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド（３１０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（１４．０μＬ、０．４４０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｅと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ４４７．５０。
段階Ｅ：（Ｓ，Ｚ）－４－（２－（４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）中の試薬２－（５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－オキソ酢酸（０．１１８ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）（中間体７）および（Ｓ）－４－（２－（４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド（０．２５０ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７０１．００。
段階Ｆ：４－（２－（４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の試薬（Ｓ，Ｚ）－４－（２－（４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド（０．２５０ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．１２４ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０９２ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．１２７ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（０．１０１ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ８９４．００。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（４－（１－（２－（４－メチル－モルホリノ－４－イウム）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の試薬４－（２－（４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）－アミノ）－オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）－４－メチルモルホリン－４－イウムヨージド（０．０７０ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｈと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７３７．４３。
表３．実施例１と同じ手順を用いることで、実施例１５から２２を合成し、ＬＣ／ＭＳによって特性決定した。
Figure 0007184646000070
Figure 0007184646000071
実施例２３Ａおよび２３Ｂ
２３Ａ：１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシプロポキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート
２３Ｂ：１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシプロポキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート
Figure 0007184646000072
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
炭酸セシウム（１２．２ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を室温の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．８５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カーバメート（５．９５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に加え、混合物を室温で終夜攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完結したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１０％から８０％勾配）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５２．３３。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（１０１ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１８．８２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１Ｍリン酸カリウム水溶液（０．８６７ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、脱気し、Ｎ２を再充填し、７０℃で１時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。水で希釈した。ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９１．４３。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート
４－メチルベンゼン－スルホン酸（１２％酢酸中溶液）（６３．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、室温のｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（５４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（２００ｍｇ）のトルエン中混合物に加え、混合物を１００℃で４時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応がほぼ完了したことを示した。濾過し、濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６２２．５６。
段階Ｄ：４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）－フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の試薬ｔｅｒｔブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート（０．４９５ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．３９９ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｄと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６３５．５８、
段階Ｅ：（Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（４８５ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ中の室温の攪拌混合物に、ＤＣＭ ０．３ｍＬ中のヒドラジン（０．０２４ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、中間体が形成されたことを示した。次に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（２２８ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応完了を示した。溶液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ（０％から１００％）で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７５９．５８。
段階Ｆ：４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（８０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（８７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６０．５ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次に硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（７６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３５．４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。最終混合物を室温で終夜（１６時間）攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相ＩＳＣＯ（１３０ｇ、０％から１００％、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）によって精製し、分画を回収し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９２１．７６。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・２，２，２－トリフルオロ酢酸（１：１）
４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１１０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ ２ｍＬを加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。混合物を真空下に濃縮乾固した（加熱なし）。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、３回濃縮してＴＦＡを除去した。残留物を脱水ＭｅＣＮで洗浄して（２ｍＬで２回）、不純物を除去した。残留物をＤＭＳＯに溶かし、１０分間でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（両方とも０．０５％ＴＦＡ）勾配２％から２５％を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。先に溶出した異性体は化合物２３Ａであり、後で溶出した異性体は化合物２３Ｂであった。生成物分画を回収し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。化合物２３Ａ：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６９５．３３。化合物２３Ｂ：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６９５．１６。
実施例２４
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（Ｃ２４）。
Figure 0007184646000073
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（４．１９ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、（Ｒ，Ｒ）－Ｃｏ触媒（０．５９５ｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－３－フルオロフェノール（２．７１ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）の試薬を用い、中間体３と同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ３５８．９２。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（４７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（５１２ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）、１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（９１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびリン酸カリウム（４．２１ｍＬ、４．２１ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）の試薬を用い、実施例１における段階Ｂと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４８０．８４。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．４５１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．１５３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２７１ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（０．１６４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）の試薬を用い、実施例１における段階Ｃと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６２５．５１。
段階Ｄ：（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の試薬ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．５７６ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．４６１ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｄと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６３９．５５。
段階Ｅ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
試薬ヒドラジン（０．０２８ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（７１２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（２６７ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｅと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７６３．５３。
段階Ｆ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の試薬（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）－アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（０．６７９ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．５５０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．５１０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．２８０ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２９９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ９５５．６９。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・ギ酸（１：１）
試薬４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．１３ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｇと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６９９．６９。
実施例２５
１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシプロポキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ２５）
Figure 0007184646000074
段階Ａ：４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
試薬（Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．０８０ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（０．０８７ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６０５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホン酸（０．０７６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０３５４ｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ９２１．７６。
段階Ｂ：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホネート化合物・２，２，２－トリフルオロ酢酸（１：１）
試薬４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．０８６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｇと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］：ｍ／ｚ６６５．２０。
実施例２６
２－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－エチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）－１－メチルピリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ２６）
Figure 0007184646000075
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（６．６３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）、６－ブロモピリジン－３－オール（４ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中の室温の攪拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．３５ｇ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌し、冷却して室温とし、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
実施例２６（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（（６－（１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・２，２，２－トリフルオロ酢酸（１：１）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエートから６段階によって製造した。その６段階の手順は、実施例２の段階Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇと同じであった。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６８２．２０。
実施例２７
（Ｓ）－３－（４－（３－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（Ｃ２７）
Figure 0007184646000076
Figure 0007184646000077
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
試薬４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－３－アミンおよびｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カーバメートを用い、実施例１における段階Ａと同じ手順を行った。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の試薬ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－プロパノエート（０．２１ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）（中間体８）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．１７ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－フェロセンパラジウムジクロライド（０．０２９ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｂと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５９２．００。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（０．５４ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、室温でＤＩＰＥＡ（０．３１９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）、次にアリルカルボノクロリデート（０．１９４ｍＬ、１．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、次に溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％、６ｃｖ；５０％、１０ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ４０ｇ ｇｏｌｄカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７６．７１。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（０．５４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から８０％、６ｃｖ；８０％、１０ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉ２４ｇ ｇｏｌｄカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６１．１１。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の試薬ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．３ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．０９６ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１６８ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．１２５ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｃと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７０６。
段階Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（アミノオキシ）プロパノエート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の試薬ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）－アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（３．１１μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｅと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５７６．４７。
段階Ｇ：（Ｚ）－２－（（（３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の試薬２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．０２８ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（アミノオキシ）プロパノエート（０．０５３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｆと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ８３０．６４。
段階Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－プロパノエート
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の試薬（Ｚ）－２－（（（３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（７６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（５６．７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（７７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｇと同じ手順を行った。反応混合物を濾過し、精製せずに次の段階に用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１０２３．３１。
段階Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中粗反応混合物に、テトラキス（２３．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（７４．１ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物を濾過し、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（２０％から１００％、８分；１００％１０分）で溶離を行うＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ－１８カラム）で精製した。生成物分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９３８．８８。
段階Ｊ：（Ｓ）－３－（４－（３－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の試薬ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート、ＴＦＡ－（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２における段階Ｈと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８２．４５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．６２（ｓ、１Ｈ）；７．３０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．９６（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、３Ｈ）；４．９４－４．９６（ｍ、１Ｈ）；４．４０－４．４３（ｍ、２Ｈ）；４．０４－４．０７（ｍ、２Ｈ）；２．８７－２．９０（ｍ、２Ｈ）；２．０７－２．１０（ｍ、２Ｈ）；１．３３（ｓ、３Ｈ）；１．０７（ｓ、３Ｈ）。
実施例２８
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（３－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（Ｃ２８）
Figure 0007184646000078
段階Ａ：（Ｓ）－３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ＣＡＮ（１．５ｍＬ）中の試薬（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．０７８ｍＬ、１．２４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例１における段階Ｄと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７２０．０９。
段階ＢからＦの手順は、実施例２８における段階ＦからＪと同じとして、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６９６．４１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０１－７．０８（３Ｈ、ｍ）、４．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．４３－４．５１（２Ｈ、ｍ）、４．３３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．０６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．１４－２．２０（２Ｈ、ｍ）、１．４４（３Ｈ、ｓ）、１．１０（３Ｈ、ｓ）。
実施例２９
１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（（Ｒ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ２９）
Figure 0007184646000079
段階Ａ：（Ｒ）－エチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
４－ブロモフェノール（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｒ，Ｒ－Ｃｏ触媒（ＩＩＩ）（０．４８５ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）（Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， １９９９， １２１， ６０８６－６０８７）、モレキュラーシーブス４Å（４ｇ）、エチルオキシラン－２－カルボキシレート（２．９５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下にｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（６ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を室温でＮ２下に週末にかけて攪拌した。濾過後に濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２８８．９、２９０．９。
段階Ｂ：（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸
（Ｒ）－エチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３．１３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＮａＯＨ（２１．６ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で４時間攪拌した。次に、溶液を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５．５ｍＬ）によって酸性とし、得られた溶液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４２－７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８４－６．８２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３－４．６２（ｔ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２－４．３１（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｃ：（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパンアミド
（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（２．８１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中懸濁液に、１－ヒドロキシ－２，５－ピロリジンジオン１水和物（１．５０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３．１０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物をジオキサン（８０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とした。上記の溶液に、水酸化アンモニウム（１５．０ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、濃縮し、残留物をＤＣＭで処理し、固体を濾過によって収集した。濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製し、上記で得られた固体と合わせて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２６０．０；２６２．０。
段階Ｄ：（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロパンアミド
（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパンアミド（１．８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液にイミダゾール（２．３６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ＴＢＳ－Ｃｌ（２．６１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０８５ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．１；３７６．１。
段階Ｅ：（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロパンニトリル
（Ｒ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロパンアミド（２．５１ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に０℃で、塩化シアヌル（０．６６３ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で１時間攪拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３を加えることで反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡＣ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、５００ＭＨｚ）：δ７．４３－７．４２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．８３－６．８１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２－４．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８－４．１５（ｄｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、０．２５（ｓ、３Ｈ）、０．２０（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｆ：（Ｓ）－５－（２－（４－ブロモフェノキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２Ｈ－テトラゾール
（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパンニトリル（１．８２ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ジブチルスズオキサイド（０．３８１ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ－Ｎ３（２．０３ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１；４０１．１。
段階Ｇ：（Ｓ）－５－（２－（４－ブロモフェノキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール
Ｋ２ＣＯ３（１．１３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロライド、水和物（０．１６２ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルクロライド（０．４０７ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－５－（２－（４－ブロモフェノキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－エチル）－２Ｈ－テトラゾール（１．０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１６ｍＬ）中混合物を４０℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．２；５２１．２。
段階Ｈ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
（Ｓ）－５－（２－（４－ブロモフェノキシ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール（０．５７ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．４２４ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．６４６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液にＮ２を１時間吹き込んでから、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０９０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物へのＮ２吹き込みを２０分間続け、１００℃で終夜加熱した。セライト（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６６４．６。
段階Ｉ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．２５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（０．３７７ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を室温で０．５時間攪拌し、溶液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５５０．５。
段階Ｊ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－ヒドロキシ－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．１９ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．０６８ｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１３６ｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．０８２ｍＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６９５．５。
段階Ｋ：（Ｒ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（２４０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に、ＭｅＩ（０．１０８ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で終夜加熱した。追加のＭｅＩ（０．１０８ｍＬ、１．７２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で２４時間加熱した。溶液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：７０９．６。
段階Ｌ：（Ｒ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｒ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（３０１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、０℃で、ヒドラジン（０．０１１ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌し、溶液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：５７９．５。
段階Ｍ：（Ｒ，Ｚ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｒ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（２０９ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中懸濁液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（１９６ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮後、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：８３３．６。
段階Ｎ：（Ｒ，Ｚ）－４－（４－（２－（（（（２－アミノチアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）－アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｒ，Ｚ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）－メチレン）アミノ）オキシ）－２－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（２３０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、溶液を濃縮し、残留物をＴＦＡ（４ｍＬ）に溶かし、得られた溶液を７０℃で４５分間加熱した。溶液を濃縮し、残留物をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶かし、得られた溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２３１ｍＬ、１．６５５ｍｍｏｌ）、およびＢＯＣ２Ｏ（０．０７７ｍＬ、０．３３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次に移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：６１３．５。
段階Ｏ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｒ）－２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）－イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
（Ｒ，Ｚ）－４－（４－（２－（（（（２－アミノチアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（４７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（７９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（５８．６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（６４．４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７７ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。追加のＤＣＣ（７９ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）および硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（６４．４ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合物の濾過後、濾液を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いて逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：８０５．４。
段階Ｐ：１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（（Ｒ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｒ）－２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（３０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。濃縮後、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：７０５．４。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ９．４８－９．４６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．６６－７．６３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．１１－７．０９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、４．５９－４．５２（ｍ、６Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、２．９４－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２０－２．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ），１．１５（ｓ、３Ｈ）。
実施例３０
１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（（Ｒ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３０）
Figure 0007184646000080
段階Ａ：４－（４－（（Ｒ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｒ，Ｚ）－４－（４－（２－（（（（２－アミノチアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１８．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（６３．２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢＴ（２３．４６ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、次に（２Ｓ，３Ｓ）－３－アミノ－２－メチル－４－オキソアゼチジン－１－スルホン酸（２２．１ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３０．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の濾過後、濾液を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：７７５．６。
段階Ｂ：１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（（Ｒ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート
４－（４－（（Ｒ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エトキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、揮発分を留去し、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６７５．４．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、５００ＭＨｚ）：δ９．２９－９．２７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．６６－７．６３（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、７．１５－７．１３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２－４．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５５－４．５３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４３－４．４１（ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、３Ｈ）、３．７２－３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９４－２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２１－２．１７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０－１．２８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。
実施例３１
３－（２－アミノ－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３１）
Figure 0007184646000081
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
炭酸セシウム（２２４０ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を３－（ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（９０１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）および２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（３８９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中攪拌混合物に加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回およびブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物を得た。粗取得物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：２７１．１。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（１．１７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０．８４７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３４９．１、３５１．１。
段階Ｃ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．８２ｇ、２．３４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（１．１１２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．５２ｍＬ、７．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物にＮ２を２０分間吹き込み、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１９２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に、さらにＮ２を１５分間吹き込み、次に１００℃で終夜加熱した。セライト（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．４。
段階Ｄ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２４６０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１６５３ｍｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＳ－Ｃｌ（１４６４ｍｇ、９．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５９．３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６２１．５。
段階Ｅ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２．４ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４１１ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４２ｐｓｉで終夜水素化した。セライト（登録商標）で濾過後、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５９１．５。
段階Ｆ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２．５３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ２Ｏ（２．９８ｍＬ、１２．８５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．１９４ｍＬ、８．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０５２ｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌した。濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７９１．６。
段階Ｇ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１．８０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ中溶液）（２．２７５ｍＬ、２．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液の濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６７７．５。
段階Ｈ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（１．３９ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．４０２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．８０８ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．４８８ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液の濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：８２２．５。
段階Ｉ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．５８ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８．００ｍＬ）中溶液に、０℃でヒドラジン（０．０２２ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌した。濃縮後、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、室温で５分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６９２．５。
段階Ｊ：（Ｓ，Ｚ）－２－（（（３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（アミノオキシ）－３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート（０．６１ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．２４０ｇ、０．８８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。溶液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：９４６．６。
段階Ｋ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート
（Ｓ，Ｚ）－２－（（（３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（０．４２ｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（０．２７５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（０．２０４ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌してから、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．１８７ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２９８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌した。混合物の濾過後、濾液を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１１３９．５。
段階Ｌ：３－（２－アミノ－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート（１８４ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶液をロータリーエバポレータにて室温で濃縮後、残留物をＥｔ２Ｏで処理し、再度濃縮した。固体残留物をＤＭＳＯに溶かし、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６８２．３．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δ７．２９－７．２７（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、６．８９－６．８７（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４－５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、４．４３－４．４１（ｍ、２Ｈ）、３．８３－３．８１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．００－２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０８－２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）。
実施例３２
３－（４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）－アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３２）
Figure 0007184646000082
段階Ａ：（Ｓ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（１５７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（０．０３６ｍＬ、０．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で終夜加熱した。溶液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：７３６．５。
段階Ｂ：（Ｓ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
（Ｓ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソ－イソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．１８ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、０℃でヒドラジン（０．０１５ｍＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６０６．５。
段階Ｃ：（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（Ｅ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソ－プロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
（Ｓ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート（１２６ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（１４２ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製て、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：８６０．４。
段階Ｄ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（Ｅ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート
（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（Ｅ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（１５２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（２９２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１２２ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌してから、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１３０ｍｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２９７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２８時間攪拌し、濾過し、濾液を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：１０５２．６。
段階Ｅ：３－（４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（（Ｅ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４０分間攪拌し、濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏで処理し、再度濃縮した。固体乾燥残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６９６．３。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δ７．２９－７．２７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９９－６．９７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．９１－３，８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０－２．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０９－２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）。
実施例３３
１－（３－アミノプロピル）－４－（（５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３３）
Figure 0007184646000083
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（６－（ピリジン－４－イルアミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート
封管中、Ｊ００９プレ触媒Ｇ３（Ａｌｄｒｉｃｈ＃８８７５５、２５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．６４ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１１７０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、およびピリジン－４－アミン（３０６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／Ｎ２再充填３回によって脱気してから、ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をさらに、真空／Ｎ２再充填３回によって脱気し、１００℃で１６時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４６．３６。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）－３－（（６－（ピリジン－４－イルアミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（０．６１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．３８２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．３８１ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１６７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５４６．４７。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（０．２８ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＢＡＦ（０．５１３ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で０．５時間攪拌した。濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４３２．３２。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．２３ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．１０４ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２１０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．１２７ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３時間攪拌した。溶液の濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：５７７．４１。
段階Ｅ：４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ピリジン－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．２５ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードプロピル）カーバメート（０．１４８ｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で３日間加熱した。重炭酸ナトリウム（０．１４６ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および追加のｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードプロピル）カーバメート０．２９６ｇを加え、得られた溶液をさらに６０℃で終夜加熱した。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：７３４．４１。
段階Ｆ：４－（（５－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム
４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム（１１０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびエタノール（４．００ｍＬ）中溶液に、０℃でヒドラジン（５．６４μＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で処理し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：６０４．５４。
段階Ｇ：（Ｚ）－４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム
４－（（５－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム（１００ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（５８．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：８５８．５２。
段階Ｈ：４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）ピリジン－１－イウム
（Ｚ）－４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（３０．７ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（１１．４１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌してから、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１９．５８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３１．３ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過後、残留物を、アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：１０５０．４１。
段階Ｋ：１－（３－アミノプロピル）－４－（（５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）－ピリジン－２－イル）アミノ）ピリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート
４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム（２２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。反応溶液を室温でロータリーエバポレータで濃縮し、残留物をさらに高真空下で乾燥させた。固体を、アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た（極性が高い方のジアステレオマー）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６９４．１７。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δ８．１３－８．１１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ０、８．０１－８．００（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０－７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．０８－７．０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．２７－４．２４（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．９９－２．９６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１－２．１８（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。
実施例３４
１－（３－アミノプロピル）－４－（（５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３４）
Figure 0007184646000084
Figure 0007184646000085
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（６－（ピリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート
封管中、Ｊ００９プレ触媒Ｇ３（７Ａｌｄｒｉｃｈ＃８８７５５、２．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０２５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（６８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、およびピリジン－４－オール（１７９ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）の混合物を真空／Ｎ２再充填３回によって脱気してから、ジオキサン（１２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をさらに、真空／Ｎ２再充填３回によって脱気し、９０℃で１６時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た（極性が低い方の位置異性体）。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．７１。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（（６－（ピリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（（６－（ピリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（２２０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＢＡＦ（０．４９３ｍＬ、０．４９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。溶液の濃縮後、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．２１。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－（（６－（ピリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（（６－（ピリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（３３１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３９２ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．２３７ｍＬ、１．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次にロータリーエバポレータでの濃縮を行い、残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２６。
段階Ｄ：４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－（（６－（ピリジン－４－イルオキシ）ピリジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（０．８１ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードプロピル）カーバメート（１．４５１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を６０℃で終夜加熱した。反応溶液の濃縮後、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。［Ｍ］＋：６３５．５０。
段階Ｅ：（Ｚ）－４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム
４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およびエタノール（４．００ｍＬ）中溶液に０℃で、ヒドラジン（８．８９μＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次に２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（８６ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を上記溶液に加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次に、混合物を濃縮し、残留物を、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：７５９．４９。
段階Ｆ：４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム
（Ｚ）－４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム（２８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（６０．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２２．５７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌してから、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（３８．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（６１．９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物の濾過後、残留物を、２０％から１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋：９５１．５１。
段階Ｇ：１－（３－アミノプロピル）－４－（（５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）－ピリジン－２－イル）オキシ）ピリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート
４－（（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）オキシ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－１－イウム（２８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で７５分間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理した。Ｅｔ２Ｏを除去し、固体残留物を高真空下に乾燥させた。乾燥残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かし、移動相としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（極性が高い方のジアステレオマー）を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋：６９５．１９。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δ８．６４－８．６２（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８－７．９７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１－７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６－７．４５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１－７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、１Ｈ）、４．５２－４．４６（ｍ、４Ｈ）、３．０３－３．００（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０－２．２６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。
実施例３５
（Ｓ，Ｚ）－３－（２－（（２－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）エトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３５）。
Figure 0007184646000086
段階Ａ：２－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エタン－１－オール
６－ブロモピリジン－３－オール（７００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、２－クロロエタノール（９７２ｍｇ、１２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を合わせ、アセトニトリル（１８ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ２気流を、セプタムから溶液に１０分間吹き込み、得られた溶液を８０℃で１８時間加熱した。環境温度で２日間放置後、混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２１８．０３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ、５００ＭＨｚ）：δ８．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．２Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．０３－４．００（２Ｈ、ｍ）、２．０７－２．０３（１Ｈ、ｍ）。
段階Ｂ：２－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン
２－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）エタン－１－オール（３１５ｍｇ、１．４４５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４９２ｍｇ、７．２２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）中溶液に、１Ｍｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン／ＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と次にＤＭＡＰ（１７．６５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で３時間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）溶液（２回）、ブライン（１回）で洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２４ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３３２．１０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ、５００ＭＨｚ）：δ８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．２Ｈｚ）、４．０９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．９９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、０．９３（９Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、０．１２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
段階Ｃ：５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン
２－ブロモ－５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピリジン（４８０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１４８ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９９ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３．８ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を合わせ、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）に懸濁させた。Ｎ２気流を、セプタムから溶液に１０分間吹き込み、得られた溶液を９０℃で終夜加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として０％から１００％（３：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３２０．３３。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ、５００ＭＨｚ）：δ８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ）、７．３１－７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、４．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、４．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、０．９３（９Ｈ、ｓ）、０．１３（６Ｈ、ｓ）。
段階Ｄ：２－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）エタン－１－オール
５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）－２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（１４０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（０．４３８ｍＬ、０．４３８ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で４５分間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として０％から１００％（３：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２０５．９０。
段階Ｅ：２－（２－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン
２－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）エタン－１－オール（８０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（７６ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２３ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＩＡＤ（０．０９１ｍＬ、０．４６８ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を環境温度で終夜攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として０％から１００％（３：１ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５０．９８。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ、５００ＭＨｚ）：δ８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、７．８９－７．８６（２Ｈ、ｍ）、７．８２－７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．８、３．０Ｈｚ）、７．３３－７．３０（１Ｈ、ｍ）７．２１（１Ｈ、ｓ）、４．６５－４．６３（２Ｈ、ｍ）、４．４８－４．４６（２Ｈ、ｍ）。
段階Ｆ：３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１－（５－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
２－（２－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）エトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（１３１ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、３－（ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（２１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。追加のＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）および触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、６０℃での加熱を４時間続け、その後に、混合物を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで磨砕して原料および不純物を除去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ５０８．２９。
段階Ｇ：１－（５－（２－（アミノオキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１－（５－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（０．１９ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させ、１Ｍヒドラジン／ＭｅＯＨ溶液（０．４１ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度での２時間の攪拌後、混合物を減圧下に濃縮し、ＭｅＯＨと次にＣＨ２Ｃｌ２で共沸することで過剰のヒドラジンを除去した。それ以上精製を行わずに、残留物を次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ３７８．２５。
段階Ｈ：（Ｚ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１－（５－（２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
１－（５－（２－（アミノオキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（０．１４１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（４ｍＬ）中溶液に、中間体６（０．１０７ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で終夜攪拌後、溶媒を減圧下に除去し、残留物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６３２．３５。
段階Ｉ：（Ｓ，Ｚ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１－（５－（２－（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
（Ｚ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１－（５－（２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（２３７ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド（１７６ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液としての硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１０２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で終夜撹拌後、追加量の硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１０２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチル－モルホリニウムクロライド（１７６ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で終夜攪拌後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、溶離液として１０％から９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＴＦＡ含有）の勾配を用いる逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ－１８ ３０×１５０ｍｍカラム）によって精製した。凍結乾燥によって、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ８２４．７８。
段階Ｊ：（Ｓ，Ｚ）－３－（２－（（２－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）エトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート２，２，２－トリフルオロアセテート
（Ｓ，Ｚ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１－（５－（２－（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（５６ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。環境温度で３０分間攪拌後、混合物を減圧下に濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２からの共沸によって過剰のＴＦＡを除去した。Ｅｔ２Ｏでの磨砕後に、残留物を、溶離液として５％から４０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．５％ＴＦＡ含有）の勾配を用いる逆相クロマトグラフィー（Ｇｉｌｓｏｎ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ－１８ ３０×１５０ｍｍカラム）によって精製し、生成物を凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６２４．３６。
実施例３６
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・２，２，２－トリフルオロ酢酸（１：１）（Ｃ３６）
Figure 0007184646000087
段階Ａ：エチル（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
エチルオキシラン－２－カルボキシレート（１．４７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２５ｍＬ）に懸濁させ、６－ブロモピリジン－３－オール（１．０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブス（２ｇ）を加えた。中間体２（０．４８２ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で３日間攪拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮し、残留物を、溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２９０．１０。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ、５００ＭＨｚ）：δ８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．２Ｈｚ）、４．５３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、４．３５－４．３１（４Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｂｒｓ），１．３２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
段階Ｂ：（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸
エチル（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５１３ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液に０℃で、１Ｍ ＮａＯＨ（３．５４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３時間攪拌後、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌで３に調節し、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２６１．７６。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（４６４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（８８６ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間４５分加熱した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下に濃縮し、残留物を、溶離液として０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３１８．１７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ、５００ＭＨｚ）：δ８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．１Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ、ｓ）、４．３２－４．２６（２Ｈ、ｍ）、３．２６（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシ－プロパノエート（２６５ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．３４８ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．２８７ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、その後０℃で３０分間攪拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶離液として０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１２ｇカラム）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３２．０７。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３－ｄ、５００ＭＨｚ）：δ８．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．７、３．１Ｈｚ）、４．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６．８、３．４Ｈｚ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、３．４Ｈｚ）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７、６．８Ｈｚ）、１．５０（９Ｈ、ｓ）、０．９３（９Ｈ、ｓ）、０．１６（３Ｈ、ｓ）、０．１０（３Ｈ、ｓ）。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の反応物（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（３１８ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（５１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５段階Ｃについて記載のものと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４２０．４５。
段階Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の反応物（Ｒ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（８０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および１Ｍ ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（０．１９１ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５段階Ｄについて記載のものと同じ手順を行う。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３０６．２７。
段階Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の反応物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（７６ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（４８．７ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７８ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．０５８ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５段階Ｅについて記載のものと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５１．３３。
段階Ｈ：（Ｓ）－３－（３－アミノプロピル）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（８５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液に、３－（ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（６７．４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で終夜攪拌した。ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃での加熱を６時間続け、次に追加量の３－（ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（６７．４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。アセトン（０．２ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃで磨砕して、標題化合物を残留物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ５０８．３９。
段階Ｉ：（Ｓ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
（Ｓ）－３－（３－アミノプロピル）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（４６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ＢＯＣ－無水物（２９．６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルエチレンジアミン（１５μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を環境温度で３日間攪拌した。減圧下の濃縮およびＥｔ２Ｏでの磨砕後に、残留物をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏから凍結乾燥した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６０８．１０。
段階Ｊ：（Ｓ）－１－（５－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の反応物（Ｓ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（２６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）１Ｍヒドラジン／ＭｅＯＨ（４７μＬ、０．０４７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５段階Ｆについて記載のものと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ４７８．４０。
段階Ｋ：（Ｓ，Ｚ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
エタノール（０．５ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１ｍＬ）中の反応物（Ｓ）－１－（５－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）および中間体６（１２．６ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５段階Ｈについて記載のものと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７３２．５１。
段階Ｌ：１－（５－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の反応物（Ｓ，Ｚ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）－アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（３２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１１．９３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、および４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド（２０．５４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５段階Ｉについて記載のものと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９２４．８３。
段階Ｍ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・２，２，２－トリフルオロ酢酸（１：１）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中の反応物１－（５－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（７ｍｇ、７．５７μｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ、７．７９ｍｍｏｌ）を用い、実施例３５段階Ｊについて記載のものと同じ手順を行った。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６６８．３７。
実施例３７Ａおよび３７Ｂ
３－（２－（（５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３７Ａ）および３－（２－（（５－（（Ｒ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート（Ｃ３７Ｂ）
Figure 0007184646000088
Figure 0007184646000089
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
炭酸セシウム（５７６ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、３－（Ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（２３２ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）および２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌混合物に加え、混合物を室温で１時間攪拌してから、それを６０℃で終夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧下に留去して、粗生成物を得て、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０％から１００％勾配で溶離を行うＩＳＣＯ（ｇｏｌｄ、４０ｇ）カラムによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２７１．３。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）および３％Ｐｔ／０．６％Ｖ／Ｃ（１００ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物を減圧しおよびＨ２再充填を行い（３回）、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２４１．６。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１７８ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（２－アミノ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（９０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）、パラジウムＧ３プレ触媒Ｊ００９および炭酸セシウム（３６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）中混合物を減圧／Ｎ２交換を３回行い、次に混合物を１００℃で終夜加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いセライト層で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を減圧下に除去して標題化合物を得て、それを次の段階に直接用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５９２．７。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏ（０．５ｍＬ）中混合物を１２０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から１００％勾配で溶離を行うＩＳＣＯ（ｇｏｌｄ、４０ｇ）カラムで直接精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７９２．９。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ＴＢＡＦ（１．０Ｍ ＴＨＦ中溶液、０．６０６ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（３２０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中攪拌混合物に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物を０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（ｇｏｌｄ、４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７８．８。
段階Ｅからの生成物（ｔｅｒｔ－ブチル３－（（６－（（１－（３－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート）を、実施例１における段階Ｃ、段階Ｅから段階Ｈからの同様の手順に従って、ＴＦＡ塩としてのＣ３７ＡおよびＣ３７Ｂに変換した。
化合物３７Ａ：３－（２－（（５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８３．６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水）δ７．８８（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４－６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、４．９９（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４７－４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。
化合物３７Ｂ：３－（２－（（５－（（Ｒ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）ピリジン－２－イル）アミノ）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミニウム２，２，２－トリフルオロアセテート。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８３．６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水）δ７．８９－７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３９－７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０３－６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｓ、１Ｈ）、４．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．４５－４．３５（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）。
実施例３８
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－クロロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000090
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）、および４－ブロモ－３－クロロフェノール（１．２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のｔ－ブチルメチルエーテル中の室温の攪拌混合物に、（Ｒ，Ｒ）－Ｃｏ触媒（０．２４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、モレキュラーシーブス（２．３ｇ）を加え、混合物を室温で終夜攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５％から４０％）で溶離を行うシリカゲルカラムで精製して（８０ｇ）、標題化合物を得た。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－クロロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ））、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－ブロモ－３－クロロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．４２ｇ、１．２ｍｍｏｌ））、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．０７８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ））のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１Ｍリン酸カリウム水溶液（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを密閉し、脱気し、Ｎ２を再充填した。反応液を７２℃で１時間攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うシリカゲルカラム（２５ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９６．３４。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－クロロフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
（Ｅ）－ジエチルジアゼン－１，２－ジカルボキシレート（０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、０℃の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－クロロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン５％から５０％で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーカラム（２５ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６４１．４４。
段階Ｄ：（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－クロロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ＭｅＩ（６１０μＬ、９．８ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－クロロフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（６２５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中混合物に加えた。反応混合物を７４℃で終夜攪拌し、冷却して室温とした。反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６５５．４０。
段階Ｅ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－クロロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ヒドラジン（２８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－クロロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（６１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３／エタノール中混合物に加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７７９．３３。
段階Ｆ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－クロロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－クロロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（８１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ′－メタンジイリデンジシクロヘキサンアミン（ＤＣＣ）（５４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、および１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－オール水和物（ＨＯＢｔ）（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（３３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（５２０ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。濾液を、２５分で０％から７５％から１００％アセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ含有）を用いる逆相Ｃ－１８ １５０ｇカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９７１．２７。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－クロロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－クロロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の室温の攪拌混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間２０分攪拌し、濃縮した。得られた粗生成物を水に溶かし、水／アセトニトリル（０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いるＳＦＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７１５．６８。
実施例３９
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000091
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
炭酸セシウム（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、室温の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カーバメート（６．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーカラムによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５２．３３。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ））、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ））、および１，１－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（１９ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ））のジオキサン（１ｍＬ）中溶液に、１Ｍリン酸カリウム水溶液（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、脱気し、Ｎ２を再充填し、７０℃で１時間攪拌した。次に、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９１．４３。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート
４－メチル－ベンゼンスルホン酸（１２％酢酸中溶液、６３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、室温のｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（５４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブス（２００ｍｇ）のトルエン中混合物に加えた。反応混合物を１００℃で４時間攪拌し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６２２．５６。
段階Ｄ：４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート（０．５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．４０ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１段階Ｄの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６３５．５８。
段階Ｅ：（Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ＤＣＭ ０．３ｍＬ中のヒドラジン（０．０２４ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）－アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（４８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／ＤＣＭ中混合物に加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（２３０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ（０％から１００％）で溶離を行う分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７５９．５８。
段階Ｆ：４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－スルホアゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（８０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（８７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（７６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応液を室温で１６時間攪拌し、濾過した。濾液を逆相ＩＳＣＯ（１３０ｇ、０％から１００％、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９２１．７６。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ＴＦＡ ２ｍＬを加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、加熱せずに減圧下に濃縮した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を加え、混合物を３回濃縮してＴＦＡを除去した。得られた残留物を脱水ＭｅＣＮで洗浄した（２ｍＬで２回）。次に、残留物をＤＭＳＯに溶かし、１０分でＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（両方とも０．０５％ＴＦＡ）勾配２％から２５％を用いる分取ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６９５．１４。
実施例４０
（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－ホスホノエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000092
段階Ａ：１－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン
室温の４－ブロモフェノール（５．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，１－ジエトキシエタン（１．８ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の攪拌混合物に、炭酸カリウム（１１ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０％から４０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：２－（４－ブロモフェノキシ）アセトアルデヒド
室温の１－ブロモ－４－（２，２－ジエトキシエトキシ）ベンゼン（２．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌混合物に、ＨＣｌ（３．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：ジメチル（２－（４－ブロモフェノキシ）－１－ヒドロキシエチル）ホスホネート
２－（４－ブロモフェノキシ）－アセトアルデヒド（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の０℃の攪拌混合物に、ジメチルホスホネート（１．２０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うシリカゲル４０ｇカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３２５．００。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（ジメトキシホスホリル）－２－ヒドロキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
実施例３８段階Ｂの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７０．２９。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（ジメトキシホスホリル）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
実施例３８段階Ｃの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６１５．２９。
段階Ｆ：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（ジメトキシホスホリル）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタン－スルホネート
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（ジメトキシホスホリル）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（３７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の攪拌混合物に、メチルトリフルオロメタンスルホネート（０．０６９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１０分間、室温で終夜攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６２９．３３。
段階Ｇ：１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－ホスホノエトキシ）－フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート
室温の１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（ジメトキシホスホリル）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（５７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の攪拌混合物に、ブロモトリメチルシラン（０．７７ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ５０１．２６。
段階Ｈ：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－ホスホノエトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－ホスホノエトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（０．２８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．２４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の室温に冷却した攪拌混合物に、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を０．０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ／水（２％から１００％）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ－１８）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６０１．３２。
段階Ｉ：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソ－エチリデン）アミノ）オキシ）－２－ホスホノエトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
室温の１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－ホスホノエトキシ）－フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムのＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３中の攪拌混合物に、ヒドラジン（１０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、硫酸水素（Ｓ）－３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソアセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルを加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をＤＭＦに溶かし、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（２％から１００％）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ－１８）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９１７．２４。
段階Ｊ：（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－ホスホノエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－ホスホノエトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．１３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例２段階Ｇの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１７．３６。
実施例４１
（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｒ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）エトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・２，２，２－トリフルオロ酢酸（１：１）
Figure 0007184646000093
段階Ａ：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
室温のｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４－（２－（ジメトキシホスホリル）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（実施例４０段階Ｅから、１４３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ中の攪拌混合物に、ＭｅＩ（０．１４５ｍＬ、２．３２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７２℃で終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６１５．３６。
段階Ｂ：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－２－（ヒドロキシル－（メトキシ）ホスホリル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
実施例３８段階Ｅの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７３９．４６。
段階Ｃ：１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－４－（４－（２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）エトキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
実施例３８段階Ｆの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ９３１．３８。
段階Ｄ：（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｒ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－（ヒドロキシ（メトキシ）ホスホリル）エトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・２，２，２－トリフルオロ酢酸（１：１）
実施例３８段階Ｇの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７３１．６８。
実施例４２
（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000094
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－５－（（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート
炭酸セシウム（３．３ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を、室温の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ））、およびｔｅｒｔ－ブチル５－（ブロモメチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ））のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に加えた。反応混合物を６０℃で５時間攪拌し、次に冷却して室温とし、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１０％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０８．３３。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート
実施例３８段階ＡからＣの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６６３．４５。
段階Ｃ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－５－イル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート
実施例４０段階Ｄの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６７７．４７。
段階Ｄ：１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート
室温の４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－フェニル）－１－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－５－イル）メチル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の攪拌混合物に、ＤＬ－１０－カンファースルホン酸（０．０２８ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ５３７．２８。
段階Ｅ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート
室温の１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（８３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＢＯＣ－無水物（２２５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３中の攪拌混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１７０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うシリカゲル４０ｇカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して混合物を得た。混合物をＣＨ３ＣＮ／水に溶かし、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ（５％から８０％から１００％）で溶離を行う分取ＨＰＬＣ逆相（Ｃ－１８）によって再度精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６３７．３３。
段階Ｅ：（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例３８段階ＥからＧの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６９７．２４。
実施例４３
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（（Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・ギ酸（１：１）
Figure 0007184646000095
段階Ａ：（Ｒ）－ベンズヒドリル３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパン酸（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ））のアセトニトリル（４０ｍＬ）中溶液に、室温でアセトニトリル（２０ｍＬ）中の（ブロモメチレン）ジベンゼン（６．９ｇ、２８ｍｍｏｌ））を５分かけて滴下した。反応混合物を８０℃で４時間加熱し、次に濃縮した。得られた残留物をＨ２Ｏ／ＤＣＭ（７５ｍＬ／７５ｍＬ）の間で分配し、水層をＤＣＭで抽出した（７５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＩＳＣＯ（８０ｇ、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６８．９１。
段階Ｂ：ベンズヒドリル（Ｒ）－３－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
室温の（Ｒ）－ベンズヒドリル３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（４．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびジ－ｔ－ＢｕＤＰＰＦ－ＰｄＣｌ２（０．３４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン中の攪拌混合物に、酢酸カリウム（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で２回脱気し、７０℃で４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１０％から５０％）で溶離を行うシリカゲル４０ｇカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４９３．３５。
段階Ｃ：ベンズヒドリル（２Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
室温の（Ｒ）－ベンズヒドリル３－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（４８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート（３８０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびジ－ｔ－ＢｕＤＰＰＦ－ＰｄＣｌ２（３４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のジオキサン中混合物に、リン酸カリウム水溶液（２．６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、６５℃で１．５時間攪拌した。次に、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７２０．５０。
段階Ｄ：（Ｚ）－２－（（（（２Ｓ）－１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
ベンズヒドリル（２Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．５１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１１６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ））、およびトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ））のＴＨＦ中の０℃に冷却した攪拌混合物に、ＤＥＡＤ（０．１２ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％から６０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー［４０ｇカラム］によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ８６５．５６。
段階Ｅ：（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（４－（１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－２ｌ４－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸、トリフルオロメタンスルホネート塩
実施例４０段階Ｄの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ１００３．６０。
段階Ｆ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ベンズヒドリルオキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（４－（１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－２ｌ４－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸、トリフルオロメタンスルホネート塩（０．８０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の０℃に冷却した攪拌混合物に、ＴＢＡＦ（０．２８ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取逆相（Ｃ－１８）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ８８９．４５。
段階Ｇ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ベンズヒドリルオキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）－アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
アセトニトリル（１２ｍＬ）中の４－（４－（（Ｓ）－３－（ベンズヒドリルオキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１０２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ））に、－１０℃でＮ２下にピリジン（０．０５９ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、Ｎ１－（（エチルイミノ）メチレン）－Ｎ３，Ｎ３－ジメチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を－１０℃から０℃で１時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶離を行う分取逆相（Ｃ－１８）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｈ：（（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・ギ酸（１：１）
室温の４－（４－（（Ｓ）－３－（ベンズヒドリルオキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（２４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の攪拌混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４５分間攪拌し、濃縮し、エーテルで２回処理した。得られた残留物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）およびエーテル（２ｍＬ）に溶かし、真空下に５分間濃縮した。得られた溶液をＤＭＳＯ（４ｍＬ）で希釈し、逆相精製を行って、標題化合物を単一の異性体として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１５．３０。
実施例４４
（３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（１Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート化合物・ギ酸（１：１）
Figure 0007184646000096
適切な原料から出発して、実施例４３の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１５．２８。
実施例４５および実施例４６
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（４－（１－（（Ｒ）－２，３－ジアミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（アミン位ジアステレオマー）
Figure 0007184646000097
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
室温の４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート（５．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびジ－ｔ－ＢｕＤＰＰＦＰｄＣｌ２（０．３８ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）のジオキサン中の攪拌混合物に、酢酸カリウム（３．４８ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で２回脱気し、７０℃で４時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（０％から５０％）で溶離を行うシリカゲル１２０ｇカラムでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４８２．４９。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．９３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の０℃の攪拌混合物に、ＴＢＡＦ（０．６１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５％から８０％）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３６８．２７。
段階Ｃ：１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（４８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃でＮ２下に、ＭｓＣｌ（０．１０４ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に減圧下に濃縮し、水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－イルメタンスルホネート（５９０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ））のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、アジ化ナトリウム（１７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。反応混合物を加熱して８０℃とし、１８時間攪拌し、冷却して室温とした。次に、反応混合物を水（２０ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．３８。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
Ｐｄ－Ｃ（２８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、室温のｔｅｒｔ－ブチル（２－アジド－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（５２５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中混合物に加えた。反応混合物を室温でＨ２下に終夜攪拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．２４。
段階Ｆ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１，２－ジイル）ジカーバメート
室温のｔｅｒｔ－ブチル（２－アミノ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の攪拌混合物に、ＢＯＣ－無水物（０．３４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．３６。
段階Ｇ：ベンズヒドリル（２Ｒ）－３－（４－（１－（２，３－ビス（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
室温の（Ｒ）－ベンズヒドリル３－（４－ブロモ－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（５９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－１，２－ジイル）ジカーバメート（６３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびジ－ｔ－ＢｕＤＰＰＦＰｄＣｌ２（５２ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のジオキサン中の混合物に、リン酸カリウム水溶液（４．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で脱気し、６５℃で１．５時間攪拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１００％から９０％）で溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：７０５．４５。ＳＦＣ条件下にＯＪ－Ｈカラムを用いてジアステレオマーを分離して、標題化合物を得た。実施例１段階ＢからＨの手順に従って、先に溶出する異性体から実施例４５を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１４．２０。実施例１段階ＢからＨの手順に従って、後で溶出する異性体から実施例４６を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１４．３６。
実施例４７
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（３－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000098
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
マイクロ波バイアル中、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（２．６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（３－アミノ－４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（２．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．３４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、１Ｍリン酸カリウム水溶液（７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、脱気し、Ｎ２を再充填した（３回）。反応液を７０℃で２時間攪拌し、次にＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーＳｉＯ２カラム（８０ｇ ｇｏｌｄ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から１００％３ｃｖ、１００％６ｃｖ）で溶離）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ６０９．００。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２．３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加え、次にアリルカルボノクロリデート（０．８０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、溶媒を除去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０－５０％、６ｃｖ；５０％、１０ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（８０ｇ ｇｏｌｄ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ６９３．４８。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液（３．７５ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、溶媒を除去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から８０％、６ｃｖ；８０％、１０ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ｇｏｌｄ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ５８０．３０。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（１．１３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、室温で２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．３８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（０．６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＡＤ（０．４６ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、溶媒を除去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から７０％、６ｃｖ；７０％、１０ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルＲｅｄｉ４０ｇ ｇｏｌｄでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７２５．２５。
段階Ｅ：（Ｓ）－３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルトリフルオロメタンスルホネート（０．１１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し，アンモニアのＭｅＯＨ中溶液（１．４ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ、７Ｍ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ６０８．４４。
段階Ｆ：（Ｓ，Ｚ）－３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロ－フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフレート
２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．１６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフレート（０．３８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＣＨ２ＣｌＣＨ２Ｃｌ（０．５ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ８６２．３９。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
（Ｓ，Ｚ）－３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）－メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－２－フルオロフェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフレート（０．４９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（０．３１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．２３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．２６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。得られた固体を濾去した。濾液を、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（２０％から１００％８ｃｖ、１００％６ｃｖ）で溶離を行うＲＰＣ－１８シリカゲルカラムによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ１０５４．７７。
段階Ｈ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート、トリフルオロアセテート
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（３－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェートＴＦＡ（０．５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、０℃でパラジウムテトラキス（０．０４９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）およびフェニルシラン（０．５３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間攪拌し、濾過した。濾液を、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（２０％から１００％、８分；１００％１０分）で溶離を行うＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ－１８カラム）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ９７０．４８。
段階Ｉ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（３－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（３－アミノ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェートＴＦＡ（１７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で４０分間攪拌し、次に溶媒を除去した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し（３回）、真空乾燥した。得られた固体をＤＭＳＯに溶かし、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（０％から４０％、１２分）で溶離を行うＲＰＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ－１８カラム）で精製して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７１２．３０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δＨ７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．１４（１Ｈ、ｓ）、４．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｓ）、２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）。
実施例４８
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（３－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000099
段階Ｆにおいて２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－５－クロロチアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸を用い、実施例４７の手順を用いて、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７４６．２６。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δＨ７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．８４－６．８７（２Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．４４－４．５３（２Ｈ、ｍ）、４．３２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．０７（３Ｈ、ｓ）。
実施例４９
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（３－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000100
実施例４７の手順を用い、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７２８．３６．１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δＨ７．９３（１Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１５（１Ｈ、ｓ）、４．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ、ｓ）、１．０４（３Ｈ、ｓ）。
実施例５０
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（５－アミノ－１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000101
実施例４７の手順を用い、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ６９６．２１。１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、５００ＭＨｚ）：δＨ７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９７－７．０４（４Ｈ、ｍ）、４．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．４２－４．４７（３Ｈ、ｍ）、４．３１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．８１－３．８３（４Ｈ、ｍ）、３．０８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｓ）、２．１５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ、ｓ）、１．０９（３Ｈ、ｓ）。
実施例５１Ａおよび５１Ｂ
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）－２－（（（（Ｒ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（５１Ａ）
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノ－５－クロロチアゾール－４－イル）－２－（（（（Ｒ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（５１Ｂ）
Figure 0007184646000102
実施例２３Ａおよび２３Ｂの手順を用い、標題化合物を製造した。実施例５１Ａ：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７２７．３６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δＨ８．４９（１Ｈ、ｓ）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、７．４９（２Ｈ、ｄ）、７．０２（２Ｈ、ｓ）、４．５７－４．５３（３Ｈ、ｍ）、４．４８（１Ｈ、ｄ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、４．１１（３Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、２．３２（２Ｈ、ｍ）、１．６０（３Ｈ、ｓ）、１．３８（３Ｈ、ｓ）、１．１７（３Ｈ、ｓ）。実施例５１Ｂ：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７２７．３６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δＨ８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｓ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．０４（２Ｈ、ｓ）、４．５９－４．５３（４Ｈ、ｍ）、４．３７（１Ｈ、ｄ）、４．１１（３Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、２．３２（２Ｈ、ｍ）、１．６１（３Ｈ、ｓ）、１．３９（３Ｈ、ｓ）、１．１３（３Ｈ、ｓ）。
実施例５２
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（（Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000103
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート（０．５３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．１８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（４．１２ｍＬ、８．２４ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２を３回再充填した。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（飽和）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から３５％、６ｃｖ；３５％、１０ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルＲｅｄｉ ８０ｇ ｇｏｌｄでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ５９２．３４。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（１．１２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、次に室温でＤＩＡＤ（０．４４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、溶媒を除去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０％から５０％，５ｃｖ、５０％１０ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルＲｅｄｉ８０ｇ ｇｏｌｄでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７３７．４１。
段階Ｃ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム、トリフルオロメタンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５１０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液を冷却して－７８℃とし、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５６ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．９５ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を－７８℃で２０分間攪拌し、水で反応停止した。反応混合物を昇温させて室温とし、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、中間体を得た。その中間体が入ったバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（５００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（５７０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を６０℃で１時間加熱し、次に溶媒を除去した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで磨砕し（１５ｍＬで２回）、次にＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％から１５％、８ｃｖ；１５％、８ｃｖ）で溶離を行うシリカゲルＲｅｄｉ２４ｇ ｇｏｌｄでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ９０６．９。
段階Ｄ：４－（４－（（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（０．１６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、アンモニアのＭｅＯＨ中溶液（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、７Ｍ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌し、溶媒を除去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７７６．９８。
段階Ｅ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート
４－（４－（（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（５００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）中溶液に、室温で２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（１７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を終夜攪拌し、次に溶媒を除去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ１０３０．５１。
段階Ｆ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（０．６６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ／ＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。次に、溶媒を除去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ９１７．１０。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（Ｚ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）－オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムトリフルオロメタンスルホネート（２９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（１９８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌してから、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１６８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、濾過した。濾液を、２０％から１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（１２分）で溶離を行うＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ－１８カラム）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ１１０９．５２。
段階Ｈ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（（Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート２ＴＦＡ
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（１４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１時間攪拌し、溶媒を除去した。得られた残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し（３回）、次に真空乾燥して固体を得た。固体をＤＭＳＯに溶かし、ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）（０％から４０％、１２分）で溶離を行うＲＰ－ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｃ－１８カラム）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７５０．７１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δＨ８．５９（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｄ）、４．８３（２Ｈ、ｄ）、４．５０（２Ｈ、ｔ）、４．４１（１Ｈ、ｍ）、４．２９－４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｔ）、３．６１（１Ｈ、ｍ）、３．２６（１Ｈ、ｍ）、２．９９（１Ｈ、ｍ）、１．３２（３Ｈ、ｓ）、０．９１（３Ｈ、ｓ）。
実施例５３
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（（（Ｒ）－ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000104
段階Ａ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシ－プロパノエート（１．７７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．６９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．９１ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ６０７．５８。
段階Ｂ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．６０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１．０３ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中溶液に、－７８℃で５分かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を－７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止した。反応液を昇温させて０℃とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．５１－４．４８（ｍ、２Ｈ）、３．７１－３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．２１－３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７６－２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．１４－２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８１－１．７４（ｍ、１Ｈ）。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）－オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．９９ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）中溶液に、重炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ）＋ｍ／ｚ７９０．７５。
段階Ｃ：４－（４－（（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でヒドラジン（０．０５６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、室温で１０分間攪拌し、次に濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ）＋ｍ／ｚ６６０．７２。
段階Ｄ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
４－（４－（（Ｓ）－２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（９８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（５２０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ）＋ｍ／ｚ９１４．８４。
段階Ｅ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）－アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（６６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に－５℃で、ピリジン（０．２３ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を－５℃で２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ）＋ｍ／ｚ１１０７．２５。
段階Ｆ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（（Ｒ）－ピロリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）－アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）－オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（６１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５５分間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で処理し、得られた沈殿を収集し、真空乾燥した。沈殿をＮＨ４ＯＡｃ溶液に溶かし（３００ｍＭ、７０ｍＬで２回）、５分間攪拌し、次に、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を用いるＣ１８カラムで精製して、粗生成物を得た。粗生成物を、アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を用いる逆相ＨＰＬＣで再精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ７５０．５。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．６４－８．６３（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．５３－７．５１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２－７．００（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９２－４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．６２－４．５９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８－４．３９（ｍ、３Ｈ）、３．６１－３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５４－３．４９（ｍ、１Ｈ）。３．３７－３．３２（ｍ、１Ｈ）。３．１８－３．１２（ｍ、３Ｈ）、３．０８－３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４０－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３２－２．２５（ｍ、１Ｈ）、１．９１－１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）。
実施例５４
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１，２－ビス（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000105
段階Ａ：３－アジドプロピルトリフルオロメタンスルホネート
３－アジドプロパン－１－オール（２．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（９．２ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中溶液に－７８℃で、５分かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を－７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止し、昇温させて０℃とした。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。水層を合わせ、ＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ４．６７－４．６４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６－３．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）。
段階Ｂ：（Ｓ）－２－（３－アジドプロピル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（６．４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、３－アジドプロピルトリフルオロメタンスルホネート（５．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）、および重炭酸ナトリウム（８．９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ６９０．６。
段階Ｃ：（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（３－アジドプロピル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－２－（３－アジドプロピル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（７．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）中溶液に、０℃でヒドラジン（０．４０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で処理した。反応液を室温で３０分間攪拌し、濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ５６０．６。
段階Ｄ：（Ｓ，Ｚ）－２－（３－アジドプロピル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（３－アジドプロピル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（６．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（３．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、濃縮した。残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ８１４．７。
段階Ｅ：（Ｓ，Ｚ）－２－（３－アミノプロピル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ，Ｚ）－２－（３－アジドプロピル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）－アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（７．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４０分間水素化した。反応液をセライト（商標名）で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ７８８．８。
段階Ｆ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ビス（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ，Ｚ）－２－（３－アミノプロピル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（７．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中溶液にＢｏｃ２Ｏ（２．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣ（Ｃ１８）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ８８８．８。
段階Ｇ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ビス（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ビス（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（２．５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．９０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（１．３ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、次に室温で減圧下に濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ１０８１．１。
段階Ｈ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１，２－ビス（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１，２－ビス（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（４００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５０分間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、Ｅｔ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬで３回）、真空乾燥し、アンモニウムアセテート（２００ｍＭ、８０ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた溶液を室温で１０分間攪拌し、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、残留物および少量のＴＦＡを得た。残留物をＮＨ４ＯＡｃ ８０ｍＬ（２００ｍＭ、８０ｍＬ）に再溶解させ、反応液を室温で１０分間攪拌し、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を遊離塩基として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ７２４．６。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ８．５７（ｓ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４９－７．４８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９－６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．９１－４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５９－４．５６（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．４６－４．４０（ｍ、４Ｈ）、３．１６－３．１２（ｍ、４Ｈ）、２．３９－２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）。
実施例５５
（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノ－２－（アミノメチル）プロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000106
段階Ａ：３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピルメタンスルホネート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジイル）ジカーバメート（１．４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（脱水物、２０ｍＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で１時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と０．１Ｍ ＨＣｌ（氷冷）との間で分配した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌ（氷冷）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ３８３．４。
段階Ｂ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ジカーバメート
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－プロピルメタンスルホネート（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（０．６９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ４３３．３；４３５．３。
段階Ｃ：４－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）メチル）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ジカーバメート（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（１．０８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で終夜加熱し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ４４７．４；４４９．４。
段階Ｄ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）プロパン－１，３－ジイル）ジカーバメート
ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（０．８７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液に、次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９７ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、冷却して０℃とし、ＤＢＵ（１．５２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌して、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ５６２．４；５６４．４。
段階Ｅ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
三塩基性リン酸カリウム（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２（３Ｈ）－イリデン）カーバメート（０．６８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中混合物を、Ｎ２を３０分間吹き込むことで脱気し、１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．０７９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに、Ｎ２を２０分間吹き込むことで脱気し、６０℃で終夜加熱した。反応混合物をセライト（商標名）で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ７２０．７。
段階Ｆ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．６４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＤＥＡＤ（０．２１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ８６５．８。
段階Ｇ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソ－イソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．７７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ヒドラジン（０．０３３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ７３５．７。
段階Ｈ：（２Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート（０．６５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ９８９．８。
段階Ｉ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート
（２Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（５５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、０℃で硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（２３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（２６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ１１８２．０。
段階Ｊ：（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノ－２－（アミノメチル）プロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－メチル）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート（４２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５０分間攪拌し、室温で濃縮した。得られた残留物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で処理して沈殿を得て、それをＥｔ２Ｏで３回洗浄し、濃縮し、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）を用いる逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ７２５．７。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３５－７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４－７．０２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、４．９８－４．９６（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．４７－４．４１（ｍ、２Ｈ）、４．０８－４．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１４－３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、３Ｈ）、１．０３（ｓ、３Ｈ）。
実施例５６
（２Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000107
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロピル）カーバメート
５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（２．８ｇ、１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（１２ｇ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で終夜加熱し、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ４３４．２；４３６．２。
段階Ｂ：４－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート（２．７ｇ、６．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ヨウ化メチル（１．９ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で終夜加熱し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ］＋ｍ／ｚ４４８．２；４５０．２。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（１．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中溶液に次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次に、反応液を冷却して０℃とし、ＤＢＵ（２．８ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を加え、次にＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中の４－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（２．８ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋１］＋ｍ／ｚ５６３．５；５６５．５。
段階Ｄ：（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（ピークＡ）
三塩基性リン酸カリウム（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（１．６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ－ブチル（４－ブロモ－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－３－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２（３Ｈ）－イリデン）カーバメート（２．１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２４ｍＬ）中混合物を３０分間のＮ２吹き込みによって脱気し、１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．２４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２０分間のＮ２吹き込みによってさらに脱気し、７５℃で３時間加熱した。反応混合物をセライト（商標名）で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物をジアステレオマー混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ７２１．５。ジアステレオマーをキラルＳＦＣ（Ｗｈｅｌｋ－０１、４．６×２５０ｍｍ、ＩＰＡ＋０．１ＤＩＰＡ）で分離して、二つの別個のジアステレオマーを得た。先に溶出したジアステレオマーを、次の段階で用いた。
段階Ｈ：（Ｚ）－２－（（（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（Ｚ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
（２Ｚ）－２－（（（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（１．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、実施例５５に記載の段階ＦからＨに従って製造）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（１．１３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてアセトニトリル（０．０５％ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）を用いる逆相ＭＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ８７６．５。
段階ＩからＪ：（２Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノ－２－ヒドロキシプロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
実施例５５段階ＩからＪの手順に従って、（Ｚ）－２－（（（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（Ｚ）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸から標題化合物を製造した。
ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ７１２．４。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３４－７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４－７．０２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｓ、１Ｈ）、４．９４－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．４５－４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．２４－４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０５－４．０２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２－３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．２５－３．２２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．００－２．９５（ｔ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ）。
実施例５７
（Ｓ）－３－（４－（（Ｚ）－２－（（２－アミノエチル）イミノ）－１－（３－アミノプロピル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000108
段階Ａ：３－（４－ブロモ－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミン
（Ｚ）－ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ２３３．１；２３５．１。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）－カーバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中、３－（４－ブロモ－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－１－アミン（０．５９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）にＴＥＡ（１．８ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（０．５９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ３３３．１；３３５．１。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－（３－（４－ブロモ－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモエチル）カーバメート（１．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で６時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液を、溶離溶媒としてＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムで精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ４７６．０；４７８．０。
段階Ｄ：（Ｓ）－３－（４－（（Ｚ）－２－（（２－アミノエチル）イミノ）－１－（３－アミノプロピル）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
実施例５５段階ＥからＪの手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｚ）－（３－（４－ブロモ－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）エチル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロピル）カーバメートから標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋１）＋ｍ／ｚ７３９．４。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．３７－７．３５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０６－７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、４．９４－４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．４７－４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１１－４．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６３－３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．２９－３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．０７－３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．２１－２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．４１（ｓ、３Ｈ）、１．０２（ｓ、３Ｈ）。
実施例５８および５９
（Ｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（２－アミノエチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（５８）
（Ｒ）－３－（４－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）エチル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（５９）
Figure 0007184646000109
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－ヒドロキシ－３－（４－ビニルフェノキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２４００ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、カリウムビニルトリフルオロボレート（１５２０ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．５８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（３１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２／真空交換し（３回）、終夜加熱還流し、次に冷却して室温とし、短いセライト（商標名）層で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮し、０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯカラム（４０ｇ、ｇｏｌｄ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ２８７．２。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－ビニルフェノキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－ビニルフェノキシ）プロパノエート（１５８０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９８０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（７３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯ Ｒｅｄｉ－Ｓｅｐカラム（ｇｏｌｄ、４０ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（１，２－ジアジドエチル）フェノキシ）－プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－ビニル－フェノキシ）プロパノエート（１．９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を過ヨウ素酸ナトリウム（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）および酢酸（５ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。反応混合物を７５℃で２時間攪拌し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（４回）およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配０％から２０％で溶離を行うシリカゲルＩＳＣＯカラム（４０ｇ ｇｏｌｄ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（１，２－ジアミノエチル）－フェノキシ）プロパノエート
Ｈ２風船下に、パラジウム／炭素（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（１，２－ジアジドエチル）－フェノキシ）プロパノエート（１５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。反応混合物を３回真空／Ｈ２交換し、室温で終夜攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、短いセライト（商標名）層で濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４１１．６。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（２－チオキソイミダゾリジン－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１，１′－チオカルボニルジイミダゾール（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（１，２－ジアミノエチル）フェノキシ）プロパノエート（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中攪拌混合物に２０分かけてゆっくり滴下した。反応混合物を室温で１５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラム（ｇｏｌｄ、８０ｇ）で精製して、標題化合物をラセミ混合物として得た。このラセミ混合物を、ＳＦＣキラル分割（ＩＣ（２×１５ｃｍ＋３×１５ｃｍ）；３５％イソプロパノール／ＣＯ２、１００バール；５０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入体積：１．５ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬエタノール：ＤＣＭ）で分離して、標題化合物を二つのエナンチオマー的に純粋な異性体として得た。第２の異性体（保持時間が長い方）を、次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４５３．３。
段階Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（メチルチオ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート
ヨードメタン（０．９６７ｍＬ、１５．４６ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（２－チオキソイミダゾリジン－４－イル）フェノキシ）プロパノエート（１４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。反応混合物を７０℃で２時間攪拌し、冷却し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６７．３。
段階Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソ－プロポキシ）フェニル）－２－（メチルチオ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
ＤＭＡＰ（１９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ－無水物（１．４ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（メチルチオ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）プロパノエート（１４００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１４ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲル（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ ８０ｇ）でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をＢｏｃ位置異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６７．４。
段階Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
酢酸（０．９４ｍＬ）を、Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（４２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）および段階ＧからのＢｏｃ位置異性体の混合物（７５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。反応混合物を５５℃で終夜攪拌し、冷却し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＤＣＭに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液／２Ｎ ＮａＯＨ（最終洗浄水溶液ｐＨ約１０）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濾液を減圧下に除去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７９．５。
段階Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソ－プロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
Ｂｏｃ－無水物（４．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で１．５時間攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、０％から１００％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＩＳＣＯカラム（８０ｇ ｇｏｌｄ）に直接負荷して、標題化合物を位置異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７８０．５。
段階Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
ＴＢＡＦ（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルＩＳＣＯカラム（４０ｇ ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６６５．４。
段階Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ混合物、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１３５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（２５４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＡＤ（０．１９ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ ４０ｇ）で精製して、標題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ８１０．７。
段階Ｌ：２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液に、室温でエタノール（２ｍＬ）中のヒドラジン（０．０１６ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌し、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（１９０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、濃縮して標題化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ９３４．５。
段階Ｍ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート
２－（（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－（４－（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（４００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（２６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、焼結シリンジで濾過し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、１０％から１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離を行う逆相Ｃ－１８カラム（８０ｇ）を用いるＩＳＣＯシステムで精製して、標題化合物を異性体の混合物として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１１２６．７。
段階Ｎ：（Ｒ）－３－（４－（（Ｓ）－１－アミノ－２－（（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）エチル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（５９）および（Ｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（２－アミノエチル）－アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（５８）
ＴＦＡ（５ｍＬ）を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、異性体の混合物として）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌し、減圧下に濃縮した。エーテルを得られた残留物に加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物に、エーテルを加えて固体を砕き、次に溶媒を除去した。得られた残留物を真空下に脱水し、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分離（５％から２５％ＭｅＣＮ／水０．０５％ＴＦＡ勾配）によって精製して、（２Ｓ）－３－（４－（１－アミノ－２－（（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）エチル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（５９）；および（Ｓ）－３－（４－（（Ｓ）－２－（（２－アミノエチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（５８）を得た。
実施例５８：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７０．４。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ７．２６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｍ、１Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｓ、３Ｈ）、１．０４（ｓ、３Ｈ）。
実施例５９：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７０．０。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ７．２２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．１２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９７（ｓ、３Ｈ）。
実施例６０および６１
（２Ｓ）－３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（６０）
（２Ｓ）－３－（４－（１－アミノ－２－（（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）アミノ）エチル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸（６１）
Figure 0007184646000110
段階Ｅからの第１の異性体（保持時間が短い方）から出発して、実施例５８および５９の手順に従って、標題化合物を製造した。実施例６０：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７０．４。実施例６１：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７０．０。
実施例６２
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000111
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート
４－ブロモピリジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブス１２５ｍｇ、およびｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カーバメート（５１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中混合物を室温で６０分間攪拌し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１２００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した（３回）。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルカートリッジ（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ ４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３１６．２。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート（８７０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－プロパノエート（８００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍＬ）中溶液に、水（２．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．７０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物についてＮ２／真空交換を行い（３回）、マイクロ波反応条件下に１００℃で１時間加熱した。次に、混合物を０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ、４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７４．５。
段階Ｃ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階Ｃから段階Ｈの手順と同様の手順を用いて、（ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－アミノ）ピリジン－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート）を標題化合物に変換した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６９４．０。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ７．８３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ），７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
表４．実施例６２の手順に従って、実施例６３から８３を製造した。
Figure 0007184646000112
Figure 0007184646000113
Figure 0007184646000114
Figure 0007184646000115
Figure 0007184646000116
Figure 0007184646000117
実施例８４および８５
（３Ｓ）－３－（２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（８４）および
（３Ｓ）－３－（２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（８５）
Figure 0007184646000118
段階Ａ：メチル２－（４－ブロモフェノキシ）－３－メトキシプロパノエート
４－ブロモフェノール（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、メチル２－ブロモ－３－メトキシプロパノエート（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、および水酸化リチウム（０．２９ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５．４ｍＬ）中溶液を、室温で３時間攪拌した。この反応液をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。分離した有機層を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を０％から２０％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ３１１．２。
段階Ｂ：メチル２－（４－ブロモフェノキシ）－３－ヒドロキシプロパノエート
メチル２－（４－ブロモフェノキシ）－３－メトキシプロパノエート（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１８ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＭＳ－Ｉ（３．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で週末にかけて攪拌した。次に、ＭｅＯＨで反応停止し、揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液およびブラインの順で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、０％から３０％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）を用いて精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ２７５．１。
段階Ｃ：２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－３－ヒドロキシプロパン酸
メチル２－（４－ブロモフェノキシ）－３－ヒドロキシプロパノエート（０．１４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ））、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．１８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ））、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－フェロセンパラジウムジクロライド（０．０３３ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ））のジオキサン（２．５ｍＬ）中溶液に、１Ｍリン酸カリウム水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、脱気し、Ｎ２を再充填し、マイクロ波リアクター中７０℃で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０６．５。
段階Ｄ：ベンズヒドリル２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－３－ヒドロキシプロパノエート
２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－３－ヒドロキシプロパン酸（０．２１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．１ｍＬ）中溶液に、ジフェニルジアゾメタン（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるＩＳＣＯ（１２ｇ ｇｏｌｄ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５７２．６。
段階Ｅ：ベンズヒドリル２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
ベンズヒドリル２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－３－ヒドロキシプロパノエート（０．４１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中溶液に、室温で２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．３５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（４０ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１７．７。
段階Ｆ：４－（４－（（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）－フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ベンズヒドリル２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．７ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（０．０８７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で終夜攪拌した。次に、混合物を冷却し、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７３１．４。
段階Ｇ：４－（４－（（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
４－（４－（（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド（０．１５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．２ｍＬ）中溶液に、室温でエタノール（１．２ｍＬ）中のヒドラジン（６．６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間攪拌した。この混合物に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ８５５．７。
段階Ｈ：４－（４－（（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
４－（４－（（１－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．１５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（０．０９０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０６７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．０７３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０７３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、焼結シリンジで濾過し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で洗浄した。溶液を、１０％から１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離を行う逆相Ｃ－１８カラム（４３ｇ）を用いるＩＳＣＯシステム（２５分）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ１０４８．１。
段階Ｉ：（３Ｓ）－３－（２－（（２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（８４）
（３Ｓ）－３－（２－（（３－（ベンズヒドリルオキシ）－２－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－３－オキソプロポキシ）－イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（０．１０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３．２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１．５時間攪拌し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物にエーテルを加え、溶媒を再度減圧下に除去した。得られた残留物を真空乾燥し、ＤＭＳＯ ４ｍＬに溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ逆相（５％から２５％ＭｅＣＮ／水０．０５％ＴＦＡ勾配）で精製して、標題化合物を得た。実施例８４：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８１．５．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｂｒｄｄ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。実施例８５：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８１．５。
実施例８６
硫酸水素（Ｓ）－３－（２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（２－（４－（４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル
Figure 0007184646000119
段階Ａ：（３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート
（３Ｒ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２８ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（１．６ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（０．５３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応液を０．５時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＤＭＦ（２８．５ｍＬ）に溶かし、次にアジ化ナトリウム（１．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で終夜攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から３０％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（４０ｇ）を用いて精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：（３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３，４－ジアミノピペリジン－１－カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－４－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ－Ｃ（０．１５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、Ｈ２風船下に週末にかけて室温で攪拌した。次に、反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライト（商標名）で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：（３ａＳ，７ａＲ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５（６Ｈ）－カルボキシレート
４－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）中溶液に、室温で（３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３，４－ジアミノピペリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３０分間攪拌した。次に、炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．３７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応混合物を冷却し、次にＥｔＯＡｃを加え、混合物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０８．５。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート
オキサリルクロライド（０．２８ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）の２ＭＣＨ２Ｃｌ２中溶液に、Ｎ２下に－７８℃で、ＤＭＳＯ（０．０７３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．２ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を５分間攪拌し、（３ａＳ，７ａＲ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５（６Ｈ）－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中溶液を滴下した。反応液を１時間攪拌し、ＴＥＡ（０．３７ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０６．４。
段階Ｅ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－１，５（４Ｈ）－ジカルボキシレートおよびジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５（４Ｈ）－カルボキシレート（０．２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ－無水物（０．２３ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１．５時間攪拌した。次に、混合物を濃縮し、０％から３０％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（１２ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５０６．５。
段階Ｆ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．３６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．１０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中混合物を２時間還流した。次に、混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いるセライト（商標名）で濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４１６．３。
段階Ｇ：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシフェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート、２－（２－ヒドロキシエトキシ）イソインドリン－１，３－ジオン（０．０６１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン中のＤＥＡＤ（０．１５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、４０％溶液）を室温で加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。次に、混合物を濃縮し、０％から１００％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（１２ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６０５．４。
段階Ｈ：（３ａＳ，７ａＲ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（アミノオキシ）エトキシ）フェニル）－３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（６Ｈ）－ジカルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）エトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（０．１８ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中溶液に、室温でＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のヒドラジン（１１μＬ）を加えた。得られた溶液を室温で０．５時間攪拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で３回洗浄した。水層をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを次の段階で直接用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７７．５。
段階Ｉ：２－（（２－（４－（３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（アミノオキシ）エトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．０７２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（０．７４ｍＬ）中溶液を室温で１．５時間攪拌した。次に、混合物を濃縮して標題化合物を得て、それをそのまま次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７２９．５。
段階Ｊ：（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）エトキシ）－フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート
２－（（２－（４－（３，５－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）酢酸（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．２ｍＬ）中溶液に、ＤＣＣ（０．１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（０．０８５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．０９３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．０９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、焼結シリンジで濾過し、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）で洗浄した。溶液を、１０％から１００％ＡＣＮ／水（０．０５％ＴＦＡ含有）で溶離を行う逆相Ｃ－１８カラム（８６ｇ）を用いるＩＳＣＯシステムを用いて精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋：ｍ／ｚ８２１．６。
段階Ｋ：硫酸水素（Ｓ）－３－（２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（２－（４－（４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル
（Ｓ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（２－（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－チアゾール－４－イル）－２－（（２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）－アミノ）オキシ）エトキシ）フェニル）－６，７－ジヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－３，５（４Ｈ）－ジカルボキシレート（０．０７５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．３５７ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を真空乾燥し、ＤＭＳＯ ４ｍＬに溶かし、Ｇｉｌｓｏｎ逆相分離（５％から２５％ＭｅＣＮ／水０．０５％ＴＦＡ勾配）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６２１．４．１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ７．６６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．００（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９８（ｓ、３Ｈ）。
実施例８７
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000120
段階Ａ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（６－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－メチルプロパノエート（０．５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）－ジボロン（０．３８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．２ｍＬ）中混合物を真空／Ｎ２再充填によって３回脱気した。反応液を７０℃で終夜加熱した。次に、反応混合物を冷却し、１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．０９４ｇ、０．１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エチル）－カーバメート（ＯＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２、２．５ｍＬ／分、１００バール、３５℃を用いる中間体１０のキラルＳＦＣ分離からの最初の溶出物）（０．５０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、および１Ｍ三塩基性リン酸カリウム（４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。混合物を真空／Ｎ２再充填によって３回脱気し、７０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物をセライト（商標名）で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥＡ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ（４０ｇ）によって精製して生成物を得て、それを０％から３０％３：１ＥＡ；ＥｔＯＨ／ヘキサンを用いるＩＳＣＯ（４０ｇ）によって再度精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５０３．６。
段階Ｂ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－（６－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－メチルプロパノエート（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、イソベンゾフラン－１，３－ジオン（０．０７４ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．９７ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１．５時間加熱した。次に、混合物を冷却して室温とし、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６３３．４。
段階Ｃ：（Ｓ）－５－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソ－プロポキシ）フェニル）－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－アミノ）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート（０．１３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（０．１０２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７５℃で３時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ６４８．４。
段階Ｄ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階Ｅから段階Ｈからの手順と同様の手順に従って、（Ｓ）－５－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドを標題化合物に変換した。Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．１５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７０７．４。
実施例８８
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（６－（３－アミノプロピル）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000121
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カーバメート
２，５－ジブロモピリジン（０．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イン－１－イルカーバメート（０．５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、パラジウムジクロライドジフェニルホスフィン（０．０４５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１２ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）中混合物を氷浴で１時間冷却した。次に、反応液を室温で１時間攪拌した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、水（４回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＩＳＣＯ ４０ｇ（０％から３０％ＥＡ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
マイクロ波バイアル中、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロパ－２－イン－１－イル）カーバメート（０．３８ｇ）、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－フェロセンパラジウムジクロライド（０．０７２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中溶液に、１Ｍリン酸カリウム水溶液（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、脱気し（３回）、Ｎ２を再充填し、７０℃で３時間攪拌した。次に、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮乾固させた。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％から６０％）で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ－Ｂｏｃ］＋：ｍ／ｚ４１３．３。
段階Ｃ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロパ－１－イン－１－イル）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．３３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ－Ｃ（０．０６７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に室温で終夜攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いてセライト（商標名）で濾過し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４７３．０。
段階Ｄ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（６－（３－アミノプロピル）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階Ｃから段階Ｈからの手順と同様の手順に従って、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（６－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）ピリジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエートを標題化合物に変換した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．８５（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、５．０１（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６９２．５。
実施例８９
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｒ）－１－（４－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000122
段階Ａ：（Ｒ）－４－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン
（Ｒ）－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタノール（５．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１３ｇ、４９ｍｍｏｌ）および４－ブロモフェノール（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中溶液に、ＤＥＡＤ（６．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を昇温させて７０℃とし、１８時間攪拌した。次に、反応混合物を溶媒留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝０％から５％）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－１，２－ジオール
（Ｒ）－４－（（４－ブロモフェノキシ）メチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン（９ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ－１５（６６０ｍｇ）を加えた。反応液を２５℃で２４時間攪拌し、次にＡｍｂｅｒｌｙｓｔ－１５を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン２：１から４：１）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：（Ｒ）－１－（４－ブロモフェノキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール
（Ｓ）－３－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－１，２－ジオール（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（２．２ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、（クロロメタントリイル）トリベンゼン（６．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１８時間攪拌した。３Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えることで反応停止した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）および飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ１：１０から１：４）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｄ：（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール
（Ｒ）－１－（４－ブロモフェノキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール（３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．８ｇ、１８ｍｍｏｌ、３当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素でパージし、９０℃で１０時間加熱した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで希釈し、濾過した。濾液を水３００ｍＬで２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＰＥ＝０％から２０％）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５９．２。
段階Ｅ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４－（２－ヒドロキシ－３－（トリチルオキシ）プロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート（３００ｍｇ）および（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）－３－（トリチルオキシ）プロパン－２－オール（５１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３回Ｎ２／真空交換し、マイクロ波反応条件下に１００℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ、８０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６４６．６。
段階Ｆ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｒ）－１－（４－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階Ｃから段階Ｈの手順と同等の手順に従って、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４－（２－ヒドロキシ－３－（トリチルオキシ）－プロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメートをＴＦＡ塩としての標題化合物に変換した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７９．６。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．１５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。
実施例９０
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）プロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000123
段階Ａ：（Ｒ）－１－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－２－オール
４－ブロモフェノール（１．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－１－クロロプロパン－２－オール（２．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を攪拌し、１４０℃で４８時間加熱した。ＴＬＣは新たなスポットが形成されたことを示した。反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝０％から１５％）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン－２－オール
実施例８９段階Ｄの手順と同じ手順に従って、（Ｒ）－１－（４－ブロモフェノキシ）プロパン－２－オールを（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン－２－オールに変換した。
段階Ｃ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４－（２－ヒドロキシプロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）－カーバメート
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート（３４０ｍｇ）および（Ｒ）－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェノキシ）プロパン－２－オール（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３４０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を３回Ｎ２／真空交換し、次にマイクロ波反応条件下に１００℃で１時間加熱した。次に、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ、８０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３８８．４。
段階Ｄ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４－（２－ヒドロキシプロポキシ）－フェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート（２１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１０６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ ８０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５３３．３。
段階Ｅ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－メチルピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）プロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階Ｄから段階Ｈの手順と同様の手順に従って、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４－（２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－プロポキシ）フェニル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメートをギ酸塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．０６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｓ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６６３．６。
実施例９１
（３Ｓ）－３－（２－（（２－（（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェニル）アミノ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000124
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート
アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物に、８０％ｍ－ＣＰＢＡ（３０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）／ＤＣＭ（１４０ｍＬ）を加えた。反応混合物を４０℃で４８時間攪拌した。次に、反応液を冷却して０℃とし、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３００ｍＬ）を滴下した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬで２回）および飽和ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それを精製せずに次の段階で直接用いた。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパノエート
４－ブロモアニリン（４．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびリチウムトリフルオロメタンスルホネート（５．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に６０℃で１５時間攪拌し、次に反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３１６．２。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパノエート（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．２ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２．４ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４３０．０。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）オキシ）プロパノエート（４．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の（Ｂｏｃ）２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液を、１２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５５４．１。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
マイクロ波バイアル中、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）プロパノエート（０．５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ））、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．３３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ））、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．０６１ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ））のジオキサン（４．７１ｍＬ）中溶液に１Ｍリン酸カリウム水溶液（２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、脱気し、Ｎ２を充填し、７０℃で終夜攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（１２ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７５．９。
段階Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（０．５７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２５ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（１２ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５６１．５。
段階Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパノエート（０．３６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．１２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌し、濃縮し、０％から１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃで溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（１２ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７０６．６。
段階Ｈ：（３Ｓ）－３－（２－（（２－（（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェニル）アミノ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階Ｄから段階Ｈの手順と同等の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエートを、ＴＦＡ塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８０．６。
実施例９２
（３Ｓ）－３－（２－（（２－（（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェニル）（メチル）アミノ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000125
段階Ａ：４－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン
４－ブロモアニリン（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中混合物に、ＣＨ３Ｉ（２．７ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ１８６．０。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－２－ヒドロキシプロパノエート
４－ブロモ－Ｎ－メチルアニリン（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（２．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびリチウムトリフルオロメタンスルホネート（２．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に６５℃で１５時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から５：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３３０．０。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－２－ヒドロキシ－プロパノエート（３．８ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．０８１ｍＬ、１３．８１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（２．６０ｇ、１７．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１から１０：１）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４４４．１。
段階Ｄ：（３Ｓ）－３－（２－（（２－（（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェニル）（メチル）アミノ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例９１の手順と同等の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモフェニル）（メチル）アミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－プロパノエートをＴＦＡ塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．４８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６９４．５。
実施例９３
（３Ｓ）－３－（２－（（３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェニル）－１－カルボキシプロポキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000126
段階Ａ：４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタン酸
（４－ブロモフェニル）－メタノール（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ））、２－ヒドロキシプロパン酸（５．８ｇ、６４ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（５．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）・四水和物（６．６ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１４ｇ、５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下に１６０℃で７．５時間攪拌した。次に、混合物を冷却して２５℃とし、混合物ｐＨがｐＨ＜３となるまでＨ２Ｏ（４０ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝２８：７２）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタノエート
４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタン酸（３．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中混合物に、３，３－ジフェニル－３Ｈ－ジアジリン（１．３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタノエート
ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタノエート（４．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、ＳＦＣ（カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０μｍ）移動相：Ａ：ＣＯ２Ｂ：０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ勾配：４０％から４０％のＢ、流量：２００ｍＬ／分波長：２２０ｎｍ）によって分離し、第１の異性体ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタノエート、および第２の異性体ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタノエートを得た。
段階Ｄ：ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノエート
ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－ヒドロキシブタノエート（段階３からの第２の異性体、２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中混合物に１Ｈ－イミダゾール（０．７０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（１．９ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下に２５℃で１６時間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１から５：１）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｅ：ベンズヒドリル４－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノエート
ベンズヒドリル４－（４－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノエート、ピーク２（０．６８ｇ、１．３ｍｍｏｌ））、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロライド（０．０８２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６．３ｍＬ）中溶液に、１Ｍリン酸カリウム水溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、脱気し、Ｎ２を再充填し、７０℃で終夜攪拌した。次に、混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、０％から５０％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）を用いて精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８４．７。
段階Ｆ：ベンズヒドリル４－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－ヒドロキシブタノエート
ベンズヒドリル４－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ブタノエート（０．７０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．１ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（１．０３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、濃縮し、０％から１００％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５７０．６。
段階Ｇ：ベンズヒドリル４－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）ブタノエート
ベンズヒドリル４－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－ヒドロキシブタノエート（０．４１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．２ｍＬ）中溶液に、室温で２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．２３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．１７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、混合物を濃縮し、０％から１００％ＥＡ／ヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯシリカゲルカラム（２４ｇ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１５．５。
段階Ｈ：４－（４－（４－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－４－オキソブチル）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージド
ベンズヒドリル４－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）ブタノエート（０．５１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７．１ｍＬ）中溶液に、ＭｅＩ（０．３６ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で終夜攪拌した。次に、混合物を冷却し、濃縮し、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７３０．４。
段階Ｉ：（３Ｓ）－３－（２－（（３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェニル）－１－カルボキシプロポキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１における段階Ｅから段階Ｈの手順と同等の手順に従って、４－（４－（４－（ベンズヒドリルオキシ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－４－オキソブチル）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウムヨージドをＴＦＡ塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３－２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７－２．１５（ｍ、２Ｈ）１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７９．５。
実施例９４
（２Ｓ）－３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000127
段階Ａ：４－（１，３－ジニトロプロパン－２－イル）フェノール
４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）ブロミド（６．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｇ、１６４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１３ｇ、４９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＮＯ２（５００ｍＬ）中溶液に、亜鉛（１１ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２０時間攪拌し、次に混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４５：５５）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１，３－ジニトロプロパン－２－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
４－（１，３－ジニトロプロパン－２－イル）フェノール（４ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブス（４Å、４ｇ）のｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（１０ｇ、７１ｍｍｏｌ）中混合物に、Ｎ２下にＣｏ触媒（ＣＡＳ：２４０４８９－４５－６）（１．２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＮ２下に２５℃で４８時間攪拌し、次に、混合物を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４５：５５）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｃ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（１，３－ジニトロプロパン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１，３－ジニトロプロパン－２－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でイミダゾール（２．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて２５℃とし、２５℃で３時間攪拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加え、水（５０ｍＬで３回）およびブライン（５０ｍＬで３回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。
段階Ｄ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（１，３－ジニトロプロパン－２－イル）フェノキシ）プロパノエート（４ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＩ）（０．３５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下に２５℃で１６時間攪拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下に濃縮して、粗（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（１，３－ジニトロプロパン－２－イル）フェノキシ）プロパノエートを得て、それを酸性プレＨＰＬＣ精製後、凍結乾燥プロセス中に脱シリル化した。
段階Ｅ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（２－チオキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１，３－ジアミノプロパン－２－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（６００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌混合物に、１，１′－チオカルボニルジイミダゾール（３６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて５回に分けて加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次に溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物を、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（８０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ３５３．５。
段階Ｆ：（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（２－チオキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－３－（４－（２－チオキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）プロパノエート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（９３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（１００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、ＤＭＡＰ（６．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離を行う４０ｇ ｇｏｌｄ カラムでのＩＳＣＯ Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４６７．５。
段階Ｇ：（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（２－（メチルチオ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）プロパノエート
ヨウ化メチル（０．１７ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（２－チオキソヘキサヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）プロパノエート（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。混合物を７０℃で２時間攪拌し、冷却し、減圧下に溶媒留去して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４８１．０。
段階Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
ヒューニッヒ塩基（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ－Ｂｏｃ－エチレンジアミン（１３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（２－（メチルチオ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）プロパノエート（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。混合物を７０℃で２４時間攪拌し、次に、減圧下に溶媒を除去して標題化合物を得て、それを直接次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ５９３．５。
段階Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレート
Ｂｏｃ－無水物（２１００μＬ、９．３ｍｍｏｌ）を（２Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラ－ヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に加え、混合物を１００℃で６時間攪拌した。次に、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン０％から１００％勾配で溶離を行うＩＳＣＯカラム（４０ｇ ｇｏｌｄ）に直接付して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７９３．６。
段階Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレート
ＴＢＡＦ（０．７９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレート（４２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の攪拌混合物に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に溶媒を除去した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離を行うシリカゲルＩＳＣＯカラム（４０ｇ ｇｏｌｄ）を用いて精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６７９．５。
段階Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレート（３６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシイソインドリン－１，３－ジオン（１０４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＩＡＤ（０．１４４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間攪拌し、次に濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ ４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ８２４．８。
段階Ｌ：（２Ｓ）－３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
実施例１の段階Ｅから段階Ｈの手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル５－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－５，６－ジヒドロピリミジン－１（４Ｈ）－カルボキシレートを、ギ酸塩としての標題化合物に変換した。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ７．１３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１５、５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６８４．４。
実施例９５
（２Ｓ）－３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパン酸
Figure 0007184646000128
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－ブロモピリミジン－２－イル）－アミノ）エチル）カーバメート（７００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（８４０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、および１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ｉｉ）ジクロライドジクロロメタン錯体（１８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（６５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、窒素を再充填し、８５℃で４時間加熱した。次に、混合物を濾過し、真空下に濃縮乾固させ、ＩＳＣＯカラム（４０ｇ ｇｏｌｄ、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）によって精製して、標題化合物を得た。
段階Ｂ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート
Ｂｏｃ－無水物（８．３８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノオキシ）－３－（４－ブロモフェノキシ）－２－メチルプロパノエート（５ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌混合物に加え、混合物を５０℃で終夜攪拌した。次に、混合物を冷却し、直接０％から３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン勾配で溶離を行うＩＳＣＯ（１２０ｇ ｇｏｌｄ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：ｍ／ｚ４６８．２。
段階Ｃ：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）エチル）カーバメート（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－ブロモフェノキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート（４１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．５ｍＬ）中溶液に、水（１．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３回Ｎ２／真空交換してから、それをマイクロ波反応条件下に１００℃で１時間加熱した。次に、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（ＩＳＣＯ ｇｏｌｄ、８０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６０４．５。
段階Ｄ：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート
パラジウム／炭素（２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－フェノキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）および塩酸（０．８３ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）中の攪拌混合物に加えた。混合物を３回真空／Ｈ２交換し、水素風船下に室温で２．５時間攪拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、焼結漏斗で濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（約５ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６０８．５。
段階Ｅ：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパノエート
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート（１２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４０分間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去することで反応停止した。エーテルを残留物に加え、溶媒を減圧下に除去した。得られた残留物にエーテルを加えて固体を砕き、次に溶媒をピペットによって除去した。固体残留物を真空下に乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ４０８．４。
段階Ｆ：（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）－フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート
（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパノエート（１４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２．５ｍＬ）中溶液に、室温で硫酸水素（Ｓ）－３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソアセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌し、濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ８５４．５。
段階Ｇ：（２Ｓ）－３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパン酸
ＴＦＡ（２ｍＬ）を、（２Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－５－イル）フェノキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホ－オキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－メチルプロパノエート（１６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中溶液に加え、混合物を室温で４５分間攪拌した。次に、溶媒を減圧下に除去することで反応停止した。エーテルを残留物に加え、溶媒を再度減圧下に除去した。得られた残留物にエーテルを加えて固体を砕き、溶媒をピペットで除去した。固体残留物を真空下に乾燥し、ＤＭＳＯ ５ｍＬに溶かして標準的ギ酸条件でのＨＴＰ精製を行って、標題化合物をギ酸塩として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ、ｐｐｍ）：δ７．１０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１５、５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ６９８．７。
実施例９６
（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000129
適切な原料を用い、実施例３２と同じ手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ７１４．４。
実施例９７
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000130
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．３２ｇ、７．１ｍｍｏｌ、実施例１段階Ｃ）およびヒューニッヒ塩基（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３５．４ｍＬ）中溶液に、－７８℃で５分かけてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｔｆ２Ｏの添加中、内部温度を－７５℃から－６５℃に維持した。３０分後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で反応停止し、昇温させて０℃とした。得られた混合物を分配し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で逆抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに直接用いた。
段階Ｂ：（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の入ったバイアルに、実施例１段階Ｃからのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（３．０３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ３ＣＮ（４３ｍＬ）中溶液を加え、次に固体重炭酸ナトリウム（３．６ｇ、４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃まで２．５時間加熱した。次に、固体ＮａＨＣＯ３を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン／（３：１ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）０％から１００％で溶離して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７７６．６。
段階Ｃ：（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（６．４ｍＬ）中溶液に、７ＮアンモニアのＭｅＯＨ中溶液（１．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を環境温度で加えた。反応液を２３時間攪拌し、減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを次の反応で直接用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６４７．５。
段階Ｄ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．１２ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および硫酸水素（Ｓ）－３－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソアセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（中間体２２、０．０７１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＥ（０．３６ｍＬ）および脱水ＭｅＯＨ（０．３６ｍＬ）中混合物に、ベンゼンスルホン酸（４．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を環境温度で攪拌した。３時間後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラム（１３０ｇ）によって精製し、Ｈ２Ｏ／ＡｃＣＮ（０％から１００％）で溶離した。分画を回収し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ１０９３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７８－７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．１０－７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ＝１０．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｂｓ、２Ｈ）、３．７１（ｂｓ、２Ｈ）、３．２９－３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、５．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８－１．４８（多重ｓ、３５Ｈ）、１．１４（ｓ、３Ｈ）。
段階Ｅ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｒ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（１．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）中溶液に、内部温度１０℃（ドライアイス／ジオキサン浴）で、５分間かけてトリフルオロ酢酸（５．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を滴下した。添加中、内部温度を１１℃未満に維持した。浴を外し、反応液を環境温度で攪拌した。２時間後、反応液を冷却して０℃とし、ＭＴＢＥの冷攪拌溶液（－５℃、３５ｍＬ）にピペットで滴下した。得られた固体を減圧濾過によって収集し、ＭＴＢＥ ３５ｍＬで３回に分けて洗浄した。固体をＮ２気流下に１．５時間乾燥させた。次に、粗固体を、Ｗａｔｅｒｓ ＣＳＨカラム（５０×２５０ｍｍ、５ミクロン、流量＝１００ｍＬ／分。Ｈ２Ｏ＋８％ギ酸／ＡｃＣＮ＋８％ギ酸（０％から８％勾配）で溶離を行う）を用いる逆相クロマトグラフィーによって２回精製した。所望の分画を凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７３６．３１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水）δ８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４－４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．６、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１１（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．９、７．３、２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｐ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３５（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、３Ｈ）、０．９９（ｓ、３Ｈ）。
実施例９８
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（６－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピリジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000131
実施例９７と同じ手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７４８．７。
実施例９９
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピリミジン－１－イウム－５－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000132
実施例９７と同じ手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７４９．７。
実施例１００
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（２－（２－アミノエチル）－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000133
段階Ａ：２－ブロモエチルトリフルオロメタンスルホネート
実施例９７段階Ａに記載の手順を用い、２－ブロモエタノール（０．４１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を相当するトリフレートに変換し、それをそれ以上精製せずに用いた。
段階Ｂ：（Ｓ）－２－（２－ブロモエチル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
実施例９７段階Ｂに記載の手順を用い、実施例１段階Ｃからのｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（０．４３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を２－ブロモエチルトリフルオロメタンスルホネートでアルキル化して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７１５．０４。
段階Ｃ：（Ｓ）－２－（２－アジドエチル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
攪拌器を取り付けたフラスコに、（Ｓ）－２－（２－ブロモエチル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．４７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．１５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および脱水ＤＭＦ（３．３ｍＬ）を入れた。反応液を加熱ブロックで従来のように５０℃で１時間加熱した。次に、ブラインを加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０％から１００％）で溶離を行う逆相ＩＳＣＯＣ１８カラム（８６ｇ）によって精製した。所望の分画を回収し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６７７．３。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．５、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５－７．４９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．４、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０－４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。
段階Ｄ：（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（２－アジドエチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
実施例９７段階Ｃに記載の手順を用い、（Ｓ）－２－（２－アジドエチル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．３１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ５４７．２。
段階Ｅ：（Ｓ，Ｚ）－２－（２－アジドエチル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ）－４－（４－（２－（アミノオキシ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（２－アジドエチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＥ（１．８ｍＬ）および脱水ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中溶液に、２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－オキソ酢酸（０．２５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、中間体５）を加えた。反応液を環境温度で２１時間攪拌した。次に、反応液を減圧下に濃縮し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０％から１００％）で溶離を行う逆相ＩＳＣＯ Ｃ１８カラム（１３０ｇ）によって精製した。所望の分画を回収し、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ８００．４。
段階Ｆ：（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）エチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ，Ｚ）－２－（２－アジドエチル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．１９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ２Ｏ（０．０５２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０３８ｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下に１時間水素化した。次に、セライト（商標名）で濾過することで触媒を除去し、セライト（商標名）層をＥｔＯＡｃで十分に洗った。濾液を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ８７５．５。
段階Ｇ：４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
（Ｓ，Ｚ）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）（カルボキシ）メチレン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．２１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（２．１ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下に環境温度で、硫酸水素（Ｓ）－３－アミノ－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イル（０．０９３ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、商業的入手先ＣＡＳ：１０２５０７－４９－３）およびピリジン（０．０４８ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を冷却して０℃とし、ＥＤＣ－ＨＣｌ（０．０９１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１回で加えた。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃと０．５Ｍクエン酸水溶液およびブラインの１：１混合物との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相ＩＳＣＯＣ１８カラム（８６ｇ）によって精製し、Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０％から１００％）で溶離した。所望の分画を回収し、減圧下に濃縮した。得られた湿残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＡｃＣＮ（４：１）と固体ＮａＣｌを含むブラインとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ１０６６．９。
段階Ｈ：２－（２－アミノエチル）－１－（３－アミノプロピル）－４－（４－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
実施例９７段階Ｅに記載の手順を用い、１：２ＤＣＭ／ＴＦＡの混合物（１．６６ｍＬ）を用い、反応液を環境温度で１時間攪拌した。４－（４－（（Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（（Ｚ）－（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）チアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム（０．１７９ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を最終生成物とし、次にＷａｔｅｒｓ ＣＳＨカラム（５０×２５０ｍｍ、５ミクロン、流量＝１００ｍＬ／分、Ｈ２Ｏ＋８％ギ酸／ＡｃＣＮ＋８％ギ酸（０％から１０％勾配）で溶離を行う）を用いる逆相クロマトグラフィーを用いる精製によって、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］：ｍ／ｚ７１０．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水）δ８．６７（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、１．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｄｔ、Ｊ＝１３．２、５．９Ｈｚ、３Ｈ）、４．６０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０－４．３１（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２－３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｐ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｓ、３Ｈ）。
実施例１０１
（Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－１－カルボキシ－２－（４－（１－（３－（（（Ｓ）－２，３－ジヒドロキシプロピル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）エトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000134
（Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、実施例１）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロパナール（９．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌した。次に、ＤＭＳＯ溶液を分離用に分取ＨＰＬＣに直接注入した（Ｇｉｌｓｏｎ、水／ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０分で０％から４０％）。回収した第１のピークを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７５５．１０。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）；８．４８（ｓ、１Ｈ）；７．４８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；６．９８（ｓ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）；５．０１（ｓ、１Ｈ）；４．４８（ｍ、２Ｈ）；４．３８（ｍ、２Ｈ）；４．０２（ｓ、３Ｈ）；３．０６－３．６５（ｍ、７Ｈ）；２．３９（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；０．９８（ｓ、３Ｈ）。
実施例１０２
（Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－（（２－アミノエチル）アミノ）プロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000135
実施例１（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－オキソエチル）カーバメート（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次に水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に、ＤＭＳＯ溶液を、分離用に分取ＨＰＬＣに直接注入した（Ｇｉｌｓｏｎ、水／ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０分間で０％から４０％）。回収した第１のピークを凍結乾燥して粗生成物を得て、それをＴＦＡ０．２ｍＬ含有ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮乾固した。得られた残留物をＤＭＳＯ ０．５ｍＬに再溶解させ、分離用に分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ、水／ＭｅＣＮ／０．０５％ＴＦＡ、１０分間で０％から４０％）に注入した。生成物ピークを回収し、凍結乾燥して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７２４．０８。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．５５（ｓ、１Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）；７．０７（ｓ、２Ｈ）；７．００（ｄ、Ｊ＝８、２Ｈ）；５．１５（ｓ、１Ｈ）；４．５６（ｍ、４Ｈ）；４．１９（ｓ、３Ｈ）；３．４６（ｍ、６Ｈ）；２．４６（ｍ、２Ｈ）；１．５３（ｓ、３Ｈ）；１．２９（ｓ、３Ｈ）。
表５．実施例１０１の手順に従って、実施例１０３および１０４を製造した。
Figure 0007184646000136
実施例１０５
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）－３－フルオロフェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000137
中間体１４から出発して実施例３９に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７１３．５。
実施例１０６
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（（６－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）ピリダジン－３－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000138
中間体１２から出発して実施例１に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６８３．３。
実施例１０７
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000139
中間体１０から出発して実施例３９に記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７２８．３。
実施例１０８
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２－（（６－（（１－（アゼチジン－３－イルメチル）ピリジン－１－イウム－４－イル）アミノ）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000140
実施例３３と同様の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７０６．６。
表６．実施例３６の合成について用いた手順と同様の手順を用いて、実施例１０９から１１２を製造した。
Figure 0007184646000141
Figure 0007184646000142
実施例１１３
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000143
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート
（Ｓ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（１８０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ，Ｎ′－ジイソプロピルカルバミデート（ｃａｒｂａｍｍｉｄａｔｅ）（３８０μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃まで１時間加熱し、次に反応液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。得られた粗残留物のシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３３２．１。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート
実施例３６段階Ｅからの手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３２０．２。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノエート（１００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．１ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％分散品２２．５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で１５分間攪拌し、その時点で、Ｏ－（メシチルスルホニル）－ヒドロキシルアミン（７４ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層をさらに脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮して、粗残留物を得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から１０％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ３３５．２。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチルプロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（アミノオキシ）－２－メチルプロパノエート（６２ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のトルエン（１．９ｍＬ）中の攪拌溶液に、フタル酸無水物（３３ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、次に少量の３Åモレキュラーシーブスを加えた。ｐ－トルエンスルホン酸ポリマー（２から３ｍｍｏｌ／ｇビーズ１６ｍｇ、０．０３２から０．０４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して１００℃とした。２時間後、反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮してスラリーを得て、それをシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液としてＤＣＭ中０％から１０％ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４６５．３。
段階Ｅ：（Ｓ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソ－プロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
実施例３５段階Ｆからの手順と同様の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ５０９．２。
段階Ｆ：
実施例３６段階ＧからＪに記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－カルボキシプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェートを、（Ｓ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－２－メチル－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムから製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６８２．２。
実施例１１４
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－アミノ－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000144
段階Ａ：エチル（Ｒ，Ｅ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
実施例１段階Ｂに記載の手順と同様の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ５６３．６。
段階Ｂ：エチル（Ｓ，Ｚ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
実施例１段階Ｃに記載の手順と同様の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７０８．４。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－（４－（４－（３－アミノ－２－（アミノオキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン）カーバメート
エチル（Ｓ，Ｚ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－イミノ）－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート（１０７ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、アンモニア（７．０Ｍ ＣＨ３ＯＨ溶液０．６５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた粗残留物をＣ－１８シリカでの逆相クロマトグラフィー（溶離液として０％から１００％ＣＨ３ＣＮ／水）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ５４９．３。
段階Ｄ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－１－アミノ－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）－アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階ＦからＨに記載の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－（４－（４－（３－アミノ－２－（アミノオキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン）カーバメートから標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６９５．７。
実施例１１５
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－エトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000145
実施例１段階ＢからＨに記載の手順に従って、中間体１１から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７０９．５。
実施例１１６
エチル（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－イミノ－３－メチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパノエート
Figure 0007184646000146
実施例１１４段階ＡからＢ、および実施例１段階ＦからＨに記載の手順と同様の手順に従って、中間体１３から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７２４．６。
実施例１１７
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－メチル－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－メトキシ－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000147
実施例１段階ＢからＨに記載の手順に従って、中間体１５から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６９５．４。
実施例１１８
（Ｓ）－３－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－２－イミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000148
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－３－（（６－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
次亜塩素酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブチルカーバメート（２２９ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次に混合物を冷却して０℃とし、ＤＢＵ（４０２μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌混合物に、（Ｓ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム（５４１ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、実施例３６段階Ｆから）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次に混合物をベンゼンに懸濁させた。得られた混合物をシリカカラムに付し、カラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から７％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７２３．６。
段階ＢからＥ：（Ｓ）－３－（（６－（３－（３－アミノプロピル）－２－イミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
実施例３６段階ＧからＪに記載の手順と同様の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６８３．４。
実施例１１９
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000149
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメート中間体１６に代えて中間体１３を用い、実施例１段階Ｂに記載の手順と同様の手順に従って、中間体４から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４９２．５。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート
実施例１段階Ｃに記載の手順と同様の手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６３７．６。
段階Ｃ：（Ｓ）－２－（３－アジドプロピル）－４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（４－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３９６ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の攪拌溶液に、中間体１７（４０６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を加熱して６０℃とし、３０分後、反応混合物をセライト（商標名）層で濾過した。カラムをアセトニトリルで洗浄し、合わせた有機層を減圧下に濃縮した。得られた粗残留物をＤＣＭおよびエーテルで磨砕し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から１００％（３：１ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ］＋：ｍ／ｚ７２０．６。
段階ＤからＦ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アジドプロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階ＥからＧに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］：ｍ／ｚ１０５９．８。
段階Ｇ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（（Ｓ）－３－（４－（１－（３－アジドプロピル）－２－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）オキシ）イミノ）－２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）チアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（５０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の２，２，２－トリフルオロエタノール（２．０ｍＬ）中の攪拌溶液を、実験室真空下に３回脱気し、各反復で窒素ガスを再充填した。この混合物に１０％パラジウム／炭素（５．０ｍｇ、４．７０μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を上記の方法で脱気し、水素ガスを再充填した。２時間後、反応混合物をセライト（商標名）層で濾過し、カラムをＣＨ３ＯＨで洗浄した。合わせた有機層を減圧下に濃縮して標題化合物を得て、それを精製せずに次に用いた。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋］：ｍ／ｚ１０１０．９。
段階Ｈ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（１－（３－アミノプロピル）－２－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階Ｈに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７５５．２。
実施例１２０
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（２－（３－アミノ－２－フルオロ－２λ ３ －プロピル）－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000150
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
実施例１段階Ｂに記載の手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）カーバメートに代えて中間体１５を用い、中間体４から立体異性体の混合物として標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４８０．４。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエートの立体異性体の分離
分取超臨界流体クロマトグラフィーを用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエートの立体異性体を分離した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－フルオロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート（２６０ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ．から入手可能）セミ分取（２５０×２１ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（４０％（ＥｔＯＨ＋０．２％ジイソプロピルアミン）／ＣＯ２で溶離、７０ｍＬ／分、１２０バール出口圧、２１５ｎｍでのＵＶ検出）に注入して（４０×０．５ｍＬ）、分析キラルＨＰＬＣ条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｉｎｃ．， Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ．から入手可能）セミ分取（２５０×４．６ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（４０％（ＥｔＯＨ＋０．１％ジイソプロピルアミン）／ＣＯ２で溶離、１２０バール出口圧、２１５ｎｍでのＵＶ検出）を用いて、先に溶出するエナンチオマーＢ－１（保持時間＝２．４分）および後で溶出するエナンチオマーＢ－２（保持時間＝３．１分）を得た。
段階Ｃ：（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（２－（３－アミノ－２－フルオロ－２λ ３ －プロピル）－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
実施例１段階ＣからＨに記載の手順と同様の手順に従って、段階Ｂの中間体Ｂ－２から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７５４．５。
実施例１２１
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（２－（３－アミノ－２－フルオロ－２λ ３ －プロピル）－１－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾール－２－イウム－４－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000151
実施例１１９段階ＢからＨに記載の手順と同様の手順に従って、中間体２０から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７４２．７。
実施例１２２および１２３
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－１－メチルピリダジン－１－イウム－６－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（１２２）および（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（６－（（３－アミノプロピル）アミノ）－１－メチルピリダジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（１２３）
Figure 0007184646000152
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（６－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
実施例１段階Ｂに記載の手順と同様の手順に従って、中間体４から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ４８９．５。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（６－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
実施例１段階Ｃに記載の手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（６－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエートから標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６３４．７。
段階Ｃ：（Ｒ）－６－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－３－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－１－メチルピリダジン－１－イウム（Ｃ－１）；および（Ｒ）－３－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）フェニル）－６－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）－１－メチルピリダジン－１－イウム（Ｃ－２）
Figure 0007184646000153
実施例１段階Ｄに記載の手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（６－（（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリダジン－３－イル）フェノキシ）－２－（（１，３－ジオキソ－イソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエートから標題化合物を位置異性体の混合物として製造した。位置異性体の粗混合物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液として０％から５％ＣＨ３ＯＨ／ＤＣＭ）によって分離して、中間体Ｈ１およびＨ２を得た。Ｈ１：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６４８．８．Ｈ２：ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６４８．８。
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（３－（（３－アミノプロピル）アミノ）－１－メチルピリダジン－１－イウム－６－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（１２２）
実施例１段階ＥからＨに記載の手順に従って、化合物Ｈ１から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７０８．８。
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（４－（６－（（３－アミノプロピル）アミノ）－１－メチルピリダジン－１－イウム－３－イル）フェノキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート（１２３）
実施例１段階ＥからＨに記載の手順に従って、化合物Ｈ２から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ７０８．７。
実施例１２４
（Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（（Ｓ）－２－（（６－（４－（３－アミノプロピル）－３－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－カルボキシエトキシ）イミノ）－２－（２－アミノチアゾール－４－イル）アセトアミド）－２，２－ジメチル－４－オキソアゼチジン－１－イルサルフェート
Figure 0007184646000154
段階Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
実施例３５段階Ｃに記載の手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－ブロモピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）プロパノエート（実施例３６、段階Ｄ）から標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ５７７．６。
段階ＢからＣ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエート
実施例３６段階ＦおよびＧに記載の手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（（６－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエートから標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：ｍ／ｚ６０８．３。
段階Ｄ：（Ｓ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
実施例３６段階Ｈに記載の手順と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（６－（４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）プロパノエートから標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋］：ｍ／ｚ７９５．８。
４－（３－アミノプロピル）－１－（５－（（Ｓ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）－２－カルボキシエトキシ）ピリジン－２－イル）－３－（（３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウム
実施例１段階ＥからＨに記載の手順と同様の手順に従って、（Ｓ）－１－（５－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ピリジン－２－イル）－３－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロアゼチジン－３－イル）メチル）－４－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－３－イウムから標題化合物を製造した。ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋］：ｍ／ｚ７５５．５。
実施例１２５
（Ｓ）－３－（４－（５－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000155
段階Ａ：メチル（Ｒ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）ベンゾエート
ｔｅｒｔ－ブチルオキシラン－２－カルボキシレート（２．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、メチル４－ヒドロキシベンゾエート（１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス（０．１ｇ）、およびＣｏ触媒（Ｒ，Ｒ）（０．２８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＭｅ（２．２ｍＬ）中混合物を室温で４日間攪拌した。次に、反応混合物をセライト（商標名）で濾過し、濾液を濃縮し、得られた残留物を０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（２２０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ３１９．３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
段階Ｂ：メチル（Ｒ）－４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）－ベンゾエート
（Ｒ）－メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－ヒドロキシ－３－オキソプロポキシ）ベンゾエート（１．３８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４７ｍＬ）中溶液に、室温でＴＢＤＭＳ－Ｃｌ（０．８４ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、次にＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（２２０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４３３．２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（メトキシ（メチル）カルバモイル）－フェノキシ）プロパノエート
０℃の（Ｒ）－メチル４－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリル）オキシ）－３－オキソプロポキシ）ベンゾエート（１．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびワインレブアミド（０．９６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４７ｍＬ）中溶液に、内部温度を５℃以下に維持しながら、ｉＰｒＭｇＣｌ溶液（６．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、２．９Ｍ）を滴下した。反応混合物を０℃で３時間攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（８０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ４４０．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（４－（ベンジルオキシ）ブタ－２－インオイル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）メチル）ベンゼン（１．８７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、－７８℃でブチルリチウム（４．２６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）（２．５Ｍ／ヘキサン）を加えた。反応混合物を－７８℃で１時間攪拌し、次に注射器によって（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－（４－（メトキシ－（メチル）カルバモイル）フェノキシ）プロパノエート（１．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に－７８℃で滴下した。反応混合物を－７８℃で３０分間、０℃で３０分間攪拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５２５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｅ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（４－（ベンジルオキシ）ブタ－２－インオイル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１．１６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．３５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２２ｍＬ）中溶液を８０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮乾固し、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（８０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ５３９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｆ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１．１１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモプロピル）カーバメート（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４．１２ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残留物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（１２０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６９６．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｇ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（５－（（ベンジルオキシ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（８１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８２ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．８ｍＬ）中混合物を、Ｈ２風船下に室温で終夜攪拌した。ＴＬＣは反応が完結したことを示した。それをセライト（商標名）層で濾過し、濃縮乾固させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６０６．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｈ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（５９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．７ｍＬ）中溶液に、０℃でデス－マーチンペルヨージナン（４３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を昇温させて室温とし、約２時間攪拌した。反応混合物を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮し、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６０４．３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｉ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－５－ホルミル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ－ｂｏｃ－エチレンジアミン塩酸塩（９９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．７ｍＬ）中溶液に、室温でトリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＭｇＳＯ４を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（１．７ｍＬ）に再度溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。次に、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ７４８．４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｊ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－エチル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（５－（（（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（２９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ２Ｏ（０．１８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を室温で終夜攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ８４８．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｋ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－エチル）－アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（３０５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）中溶液に、室温でＴＢＡＦ（４３０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、濃縮し、０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ７３４．４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階Ｌ：（Ｓ）－３－（４－（５－（（（２－アミノエチル）アミノ）メチル）－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）－アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエートから出発して、実施例１段階Ｃから段階Ｈの手順に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ７３９．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、重水）δ（ｐｐｍ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２－６．８６（ｍ、３Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、５．０７－４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．５４－４．２８（ｍ、５Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、３Ｈ）。
実施例１２６
（Ｓ）－３－（４－（５－（アミノメチル）－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
Figure 0007184646000156
段階Ａ：カリウムビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミド
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－イミノジカルボキシレート（２０ｇ、９２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に室温で、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のＫＯＨ（５．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４０分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏを加えた。混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して標題化合物を得て、それを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
段階Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－５－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８２５μＬ）中溶液に、０℃でＴＥＡ（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）と、次にメタンスルホニルクロライド（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、追加のＴＥＡ（２３．０１μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロライド（１２．８６μＬ、０．１６５ｍｍｏｌ））を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２時間攪拌し、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し、０％から３０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６２４．７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）プロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－プロピル）－５－（クロロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）－オキシ）－プロパノエート（７０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、室温でカリウムビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミド（３２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。追加のカリウムビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミド（１０ｍｇ）を加え、反応液を室温で１時間攪拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラム（２４ｇ）で精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ８０５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｄ：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（７６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９４４μＬ）中溶液に、室温でＴＢＡＦ（１１３μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。得られた残留物をＩＳＣＯ（１２ｇ、０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６９１．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
段階Ｆ：（Ｓ）－３－（４－（５－（アミノメチル）－１－（３－アミノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－（（（（Ｚ）－１－（２－アミノチアゾール－４－イル）－２－（（（Ｓ）－２，２－ジメチル－４－オキソ－１－（スルホオキシ）アゼチジン－３－イル）アミノ）－２－オキソエチリデン）アミノ）オキシ）プロパン酸
（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－（５－（（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）フェノキシ）－２－ヒドロキシプロパノエートから出発して、実施例１段階Ｃから段階Ｈの手順に従って標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ６９６．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ（ｐｐｍ）７．５８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）；６．９３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）；６．８１（ｓ、１Ｈ）；６．６５（ｓ、１Ｈ）；４．８１（ｓ、１Ｈ）；４．４０（ｓ、１Ｈ）；４．３５－４．３６（ｍ、２Ｈ）；４．２３（ｓ、２Ｈ）；４．１８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；２．９４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；２．１０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；１．０２（ｓ、３Ｈ）。
生物アッセイ
抗生物質活性：増殖阻害濃度の測定
各種細菌株の増殖を阻害するのに必要な化合物濃度を、６００ｎｍでの光学密度（ＯＤ６００）を測定することで細菌増殖を評価するアッセイで求めた。調べた細菌株には、臨床株であるＮＤＭ－１を発現する大腸菌（エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ））（ＣＬＢ３００１６）、ＫＰＣ－１を発現するクレブシエラ・ニューモニアエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＣＬ６５６９）、ＴＥＭ－１、ＡｍｐＣ、およびＯｘａ－２４／４０を発現するアシネトバクター・バウマンニイ（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｂａｕｍａｎｎｉｉ）（ＣＬ６１８８）およびＡｍｐＣを発現する緑膿菌（シュードモナス・アエルギノサ：Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（ＣＬ５７０１）などがあった。全ての化合物について、３８４ウェルマイクロプレートにおいて、βラクタマーゼ阻害剤（ＢＬｉ、レレバクタム）の存在下に試験を行った。
これらの臨床株を、冷凍単一使用ストックとして保存し、解凍し、１．１×カチオン調節ミューラー－ヒントンＩＩブロスで希釈して、約２×１０５ＣＦＵ／ｍＬとした。試験化合物をＤＭＳＯに溶かし、アッセイで１：５０希釈して、最終濃度範囲１００μＭから０．０９８μＭとした。アッセイ当日、試験化合物１μＬをプレートに加え、次に５０μｇ／ｍＬ ＢＬｉ／ＭＯＰＳ緩衝液４μＬおよび希釈細菌４５μＬを加えた。プレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心し、約８００ｒｐｍで１分間振盪し、３５±２℃で２２時間インキュベートした。このアッセイで使用したＢＬｉの濃度は、４μｇ／ｍＬであった。インキュベーション終了後、分光光度計を用いて６００ｎｍでの吸光度を測定した。細菌増殖の９５％を阻害するのに必要な試験化合物の最低濃度を確認することで、阻害を定量した。実施例１から１２６についての結果を表Ｉで報告しており、細菌増殖の９５％を阻害した化合物の濃度（最低阻害閾値濃度；ＭＩＴＣ９５）として表している。
本発明の代表的な化合物は、増殖阻害効果を示す。例えば、実施例１から１２６の代表的化合物は、１００μＭ以下の濃度で増殖を阻害することが確認された。
表Ｉ．実施例１から１２６の抗細菌活性
Figure 0007184646000157
Figure 0007184646000158
Figure 0007184646000159
Figure 0007184646000160
Figure 0007184646000161
Figure 0007184646000162
Figure 0007184646000163

Claims (21)

  1. 下記式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 0007184646000164
     ［式中、
    Ｗは、結合またはＯであり；
    ＲＸおよびＲＺは独立に、水素、－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル、前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキルおよび前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルは、１から７個のフッ素原子で置換されていても良く； あるいは、ＲＸおよびＲＺは、それらが結合している炭素とともに、単環式Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルを形成しており、前記Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルおよび前記Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルは、－Ｆ、－ＯＨおよび－ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    Ｒａの各出現は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＲｃＲｄまたは－ＯＲｅであり；
    Ｚは、１から３個のＲｂで置換されていても良いＣ２－Ｃ３アルキレンであり；
    Ｒｂの各出現は独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよび前記－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    ＨｅｔＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
    ＡｒｙＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
    Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    Ｒ２は、水素、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    Ａ１は、ＡｒｙＡであり；
    Ａ２は、以下であり
    Figure 0007184646000165
     ここで、＊がＱへの結合を示し、＊＊がＭへの結合を示し；
    Ｒ ４の各出現は独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ；－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｏ－ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＡ、－Ｏ－ＡｒｙＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡ、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡであり、ここで、各Ｒ４は、置換されていないか又はハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキルおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択される１から４個の置換基で置換されており、またはＲ４およびＭが、それらが結合している原子とともに、Ｏ、Ｓおよび－ＮＲｇから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の複素環アルキルを形成しており；
    ＨｅｔＢは、１から３個のＲａで置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する３から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
    Ｑは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、－（ＣＨ２）ｎＮＲ３－、または－ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ－であり、各ＣＨ２は、置換されていないか又はハロゲン、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、ＯＲｅおよび－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄから選択される１から２個の置換基で置換されており；
    Ｒ３は、水素または－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    Ｍは、Ｒ５、－ＮＨＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＣＨ（ＮＨ）Ｒ５、または－Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ２－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、または－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）であり、前記Ｃ１－Ｃ６アルキル、前記Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から４個のＲ６で置換されていても良く；
    ＡｒｙＢは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
    Ｒ６の各出現は、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）、およびＨｅｔＢからなる群から独立に選択され；
    ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであるか、あるいは、Ｒｃ およびＲｄが、それらが結合している窒素原子とともに、Ｏ、Ｓおよび－ＮＲｇから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の複素環アルキルを形成しており、各ＲｃおよびＲｄは、１から３個のＲｆで置換されていても良く；
    Ｒｅの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、または－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであり；各Ｒｅは、１から３個のＲｈで置換されていても良く；
    Ｒｆの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、またはＮＨ２であり、前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｒｇの各出現は独立に、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、１から５個のフッ素で置換されていても良く；
    Ｒｈの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノまたは－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    各ｎは独立に、０、１、２、３または４であり；
    各ｍは独立に、０、１または２であり、そして
    各ｐは独立に、１または２である。］
  2. 請求項１の下記式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 0007184646000166
     ［式中、
    Ｗは、結合またはＯであり；
    ＲＸおよびＲＺは独立に、水素、－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキル、または－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルであり、前記－ＳＣ１－Ｃ３アルキル、前記Ｃ１－Ｃ３アルキル、前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＯＣ１－Ｃ３アルキルおよび前記－（Ｃ１－Ｃ３アルキレン）ｎＮＣ１－Ｃ３アルキルは、１から７個のフッ素原子で置換されていても良く； あるいは、ＲＸおよびＲＺが、それらが結合している炭素とともに、単環式Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルまたはＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する単環式Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルを形成しており、前記Ｃ４－Ｃ７シクロアルキルおよび前記Ｃ４－Ｃ７複素環アルキルは、－Ｆ、－ＯＨおよび－ＯＣ１－Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    Ｘは、ＮまたはＣＲ１であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、またはハロゲンであり；前記Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    Ｒａの各出現は独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＲｃＲｄまたは－ＯＲｅであり；
    Ｚは、１から３個のＲｂで置換されていても良いＣ２－Ｃ３アルキレンであり；
    Ｒｂの各出現は独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、またはＰ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、前記－Ｃ１－Ｃ８アルキルおよび前記－Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    ＡｒｙＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
    ＨｅｔＡは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する４から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
    Ｙは、結合、Ｏ、ＮＲ２、Ｓ、またはＣＨ２であり；
    Ｒ２は、水素、－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、または－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    Ａ１は、ＡｒｙＡであり；
    Ａ２は、以下であり
    Figure 0007184646000167
     ここで、＊がＱへの結合を示し、＊＊がＭへの結合を示す；
    Ｒ ４の各出現は独立に、－Ｃ１－Ｃ８アルキル、－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、＝ＮＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｏ－ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＡ、－Ｏ－ＡｒｙＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡ、または－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＡであり；
    ＨｅｔＢは、１から３個のＲａで置換されていても良い、Ｎ、四級塩としてのＮ、ＯおよびＳから独立に選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子環原子を有する３から６員の飽和またはモノ不飽和単環式環であり；
    Ｑは、結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、－（ＣＨ２）ｎＮＲ３－、または－ＮＲ３（ＣＨ２）ｎ－であり；
    Ｒ３は、水素または－Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ３アルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良く；
    Ｍは、Ｒ５、－ＮＨＲ５、－Ｎ（Ｒ５）２、－ＯＲ５、－（ＣＨ２）ｎＲ５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、－ＣＨ（ＮＨ）Ｒ５、または－Ｓ（Ｏ）ｍＲ５であり；
    Ｒ５は、Ｃ２－Ｃ１０アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、ＨｅｔＢ、またはＡｒｙＢであり、前記Ｃ２－Ｃ１０アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から４個のＲ６で置換されていても良く；
    ＡｒｙＢは、１から４個のＲ４で置換されていても良い、Ｎ、ＯおよびＳから独立に選択される０、１、２もしくは３個の環原子を有する５から６員の単環式芳香環であり；
    Ｒ６の各出現は、ハロゲン、－ＯＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲｃＲｄ、－ＮＲｃＲｄ、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）Ｒｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ）、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ）、および－Ｎ（Ｒｃ）（Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ）からなる群から独立に選択され；
    ＲｃおよびＲｄの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＡ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであるか、あるいは、Ｒｃ およびＲｄが、それらが結合している窒素原子とともに一緒になって、Ｏ、Ｓおよび－ＮＲｇから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含んでいても良い４から７員の複素環アルキルを形成しており、各ＲｃおよびＲｄは、１から３個のＲｆで置換されていても良く；
    Ｒｅの各出現は独立に、水素、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、ＨｅｔＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢ、ＡｒｙＢ、－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＡｒｙＢ、または－Ｃ１－Ｃ１０アルキレン－ＨｅｔＢであり；各Ｒｅは、１から３個のＲｈで置換されていても良く；
    Ｒｆの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノ、および－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く； Ｒｇの各出現は独立に、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、および－Ｃ１－Ｃ１０アルキルであり、前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、１から５個のフッ素で置換されていても良く；
    Ｒｈの各出現は独立に、ハロゲン、－Ｃ１－Ｃ１０アルキル、－ＯＨ、－ＯＣ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ（Ｏ）ｍＣ１－Ｃ４アルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、または－ＯＣＦ３であり；前記－Ｃ１－Ｃ１０アルキルは、－ＯＨ、ハロゲン、シアノまたは－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から独立に選択される１から３個の置換基で置換されていても良く；
    各ｎは独立に、０、１、２、３または４であり；
    各ｍは独立に、０、１または２であり、そして
    各ｐは、１または２である。］
  3. 式ＩＩ－１、ＩＩ－２、ＩＩ－３、ＩＩＩ－１、ＩＩＩ－２、またはＩＩＩ－３を有する請求項２の化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 0007184646000168
     ［式中、Ｒｂ１、Ｒｂ２、およびＲｂ３は独立に、水素、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、テトラゾリル、オキサジアゾロニル、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、－Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、－Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、または－Ｐ（Ｏ）（Ｒｅ）ｐであり、前記Ｃ１－Ｃ８アルキルおよび前記Ｃ３－Ｃ７シクロアルキルは、１から３個のＲａで置換されていても良い。］
  4. Ｒｂ１およびＲｂ２が独立に、水素、Ｃ１－Ｃ３アルキル、テトラゾリル、オキサジアゾロニルまたは－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅであり；Ｒｂ３が水素である、請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  5. ＸがＮである、請求項２もしくは３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  6. ＸがＣＲ１である、請求項２もしくは３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  7. Ａ１が
    Figure 0007184646000169
     であり、
    Figure 0007184646000170
     が化合物の残りの部分への結合箇所を示す、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  8. Ｍが－（ＣＨ２）ｎＲ５またはＲ５である、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  9. Ｍが、－ＮＲｃＲｄで置換されたＣ２－Ｃ１０アルキルである、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  10. ＲＸおよびＲＺがメチルであり、またはＲＸがメチルであり、そしてＲＺが水素である、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  11. 下記構造を有する請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 0007184646000171
    Figure 0007184646000172
    Figure 0007184646000173
    Figure 0007184646000174
    Figure 0007184646000175
  12. 請求項１１の化合物のトリフルオロ酢酸塩。
  13. 請求項２の化合物のトリフルオロ酢酸塩。
  14. 治療上有効量の請求項１記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
  15. 治療上有効量のβ－ラクタマーゼ阻害剤化合物をさらに含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. 前記β－ラクタマーゼ阻害剤化合物が、レレバクタム、ダゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、およびアビバクタムからなる群から選択される請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 治療上有効量の請求項１記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および医薬として許容される担体を含み、任意に細菌感染治療用のβ－ラクタマーゼ阻害剤化合物と組み合わせてもよい、細菌感染の治療用の医薬組成物。
  18. （ｉ）細菌感染治療用の医薬の製造における、又は、（ｉｉ）β－ラクタマーゼ阻害剤化合物と組み合わせて用いるための細菌感染治療用の医薬の製造における、
    請求項１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩の使用。
  19. 前記β－ラクタマーゼ阻害剤化合物が、レレバクタム、ダゾバクタム、クラブラン酸、スルバクタム、およびアビバクタムからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
  20. 前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属種によるものである、請求項１７に記載の医薬組成物。
  21. 前記細菌感染が、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）属種、クレブシエラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）属種、エンテロバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ）属種、モルガネラ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ）属種、シトロバクター（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ）属種、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）属種またはアシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）属種によるものである、請求項１８に記載の使用。
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