ES2879826T3 - Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares - Google Patents

Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares Download PDF

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Abstract

Una composición que comprende un compuesto de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde - m es 0, 1 o 2; - Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, N-CH3, CH2, CH2-O, S y SO2; - X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de CH; - R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NR9-CO- R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, -NR9R10, -S(O)R12, -S(O)2R12, ciano, -O-R11, alquilo C1-3 fluorado, nitro y halo; - R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, - O-alqu(en)ilo C1-4; - R9, R10, R11 se seleccionan independientemente de entre H o alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6; - R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6; y - R13 se selecciona de entre al(can/quen/quin)diilo C1-4 y cicloal(can/quen)diilo C3-6; para su uso en el tratamiento, mejora y/o prevención de un trastorno neuromuscular, y/o para su uso en la reversión y/o mejora de un bloqueo neuromuscular después de la cirugía.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares
Campo técnico
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden compuestos para su uso en el tratamiento, mejora y/o prevención de trastornos neuromusculares. Los compuestos tal como se definen en esta invención inhiben preferiblemente el canal iónico CIC-1. La invención se refiere además a procedimientos para tratar, prevenir y/o mejorar los trastornos neuromusculares, mediante la administración de dicha composición a una persona que lo necesite.
Antecedentes
Caminar, respirar y mover los ojos son ejemplos de actividades fisiológicas diarias esenciales que son impulsadas por la actividad contráctil del músculo esquelético. Los músculos esqueléticos están inherentemente en reposo y la actividad contráctil se produce exclusivamente en respuesta a órdenes del sistema nervioso central. Estos comandos neuronales toman la forma de potenciales de acción que viajan desde el cerebro hasta las fibras musculares en varias etapas. La unión neuromuscular (NMJ, por sus siglas en inglés) es el área de membrana altamente especializada en las fibras musculares donde las neuronas motoras entran en contacto cercano con las fibras musculares, y es en NMJ donde los potenciales de acción neuronales se transmiten a los potenciales de acción muscular de uno a uno mediante transmisión sináptica.
La transmisión neuromuscular se refiere a la secuencia de eventos celulares en el NMJ mediante el cual un potencial de acción en la neurona motora inferior se transmite a un potencial de acción correspondiente en una fibra muscular1: Cuando un potencial de acción neuronal llega a la terminal presináptica, desencadena el influjo de Ca2+ a través de canales de Ca2+ de tipo P/Q dependientes de voltaje en la membrana terminal nerviosa. Este influjo provoca un aumento del Ca2+ citosólico en la terminal nerviosa que desencadena la exocitosis de acetilcolina (ACh). A continuación, la ACh liberada se difunde a través de la hendidura sináptica para activar los receptores de ACh nicotínicos en la membrana de la fibra muscular postsináptica. Tras la activación, los receptores de ACh transmiten un flujo de corriente excitadora de Na+ en la fibra muscular, lo que da como resultado una despolarización local de la fibra muscular en el NMJ que se conoce como potencial de placa terminal (EPP, por sus siglas en inglés). Si el EPP es lo suficientemente grande, los canales de Na+ dependientes de voltaje en la fibra muscular se activarán y se producirá un potencial de acción en la fibra muscular. A continuación, este potencial de acción se propaga desde NMJ a través de la fibra muscular y desencadena la liberación de Ca2+del retículo sarcoplásmico. El Ca2+ liberado activa las proteínas contráctiles dentro de las fibras musculares, lo que resulta en la contracción de la fibra.
La falla en la transmisión neuromuscular puede deberse tanto a una disfunción presináptica (síndrome de Lambert Eaton2, esclerosis lateral amiotrófica11, atrofia muscular espinal12) como a una disfunción postsináptica como se produce en la miastenia gravis3. La falta de excitación y/o propagación de los potenciales de acción en el músculo también pueden surgir de una excitabilidad muscular reducida, como en la miopatía por enfermedad crítica (MEC)4. En el síndrome de Lambert Eaton, un ataque autoinmune contra los canales de Ca2+ de tipo P/Q presinápticos da como resultado una reducción notable del influjo de Ca2+ en la terminal nerviosa durante el potencial de acción presináptico y, en consecuencia, una liberación reducida de ACh en la hendidura sináptica. En la miastenia gravis, el hallazgo más común es un ataque autoinmune en la membrana postsináptica, ya sea contra los receptores de ACh nicotínicos o el receptor musk en la membrana de la fibra muscular3. También se conocen formas congénitas de miastenia5. Es común en los trastornos con insuficiencia de transmisión neuromuscular (síndrome de Lambert Eaton, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal y miastenia gravis) que el flujo de corriente generado por la activación del receptor ACh se reduzca notablemente y, por lo tanto, los EPP se vuelven insuficientes para activar los potenciales de acción de las fibras musculares. Los agentes bloqueadores neuromusculares también reducen el EPP al antagonizar los receptores de ACh. En MEC con excitabilidad muscular reducida, el EPP puede ser de amplitud normal, pero aún son insuficientes para activar potenciales de acción de las fibras musculares porque el umbral del potencial de membrana para la excitación del potencial de acción se ha vuelto más despolarizado debido a la pérdida de función de los canales de Na+ dependientes de voltaje en las fibras musculares.
Si bien la liberación de ACh (Lambert Eaton, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal), la función del receptor de ACh (miastenia gravis, bloqueo neuromuscular) y la función de los canales de Na+ dependientes de voltaje (MEC) son componentes esenciales en la transmisión sináptica en NMJ, la magnitud del EPP también se ve afectada por las corrientes inhibidoras que fluyen en la región NMJ de las fibras musculares. Estas corrientes tienden a compensar la corriente excitadora a través de los receptores de ACh y, como era de esperar, tienden a reducir la amplitud de EPP. El canal iónico más importante para transportar tales corrientes de membrana inhibidoras en las fibras musculares es el canal de iones Cl- CIC-1 específico del músculo6-8.
Los inhibidores de la ACh esterasa (AChE) se utilizan tradicionalmente en el tratamiento de la miastenia gravis. Este tratamiento produce una mejoría en la mayoría de los pacientes, pero se asocia con efectos secundarios, algunos de los cuales son graves9: Debido a que la ACh es un neurotransmisor importante en el sistema nervioso autónomo, retrasar su degradación puede provocar malestar gástrico, diarrea, salivación y calambres musculares. La sobredosis es un problema grave, ya que puede provocar parálisis muscular e insuficiencia respiratoria, una situación comúnmente conocida como crisis colinérgica. A pesar de los graves efectos secundarios de los inhibidores de la AChE, estos fármacos son hoy en día el tratamiento de elección para una serie de trastornos que involucran deterioro neuromuscular. En pacientes en los que la piridostigmina (un parasimpaticomimético y un inhibidor reversible de la ACHE) es insuficiente, se utiliza un tratamiento con corticosteroides (prednisona) y un tratamiento inmunosupresor (azatioprina). El intercambio de plasma se puede utilizar para obtener una mejora rápida pero transitoria9.
Desafortunadamente, todos los regímenes de fármacos contra la miastenia gravis que se emplean actualmente están asociados con consecuencias perjudiciales a largo plazo. Además, se ha informado que el uso por lo demás seguro de fármacos comunes como antiinfecciosos, fármacos cardiovasculares, anticolinérgicos, anticonvulsivos, antirreumáticos y otros empeora los síntomas de los pacientes con miastenia gravis1°.
En el documento WO 2011/133920, se han propuesto ciertos compuestos de aminopiridina y aminotriazina para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares, incluida la miastenia gravis.
Resumen
Los presentes inventores han identificado un grupo de compuestos que alivian los trastornos de la unión neuromuscular mediante la inhibición de los canales CIC-1.
Así, por primera vez, se ha descubierto que los compuestos que inhiben los canales iónicos CIC-1 son capaces de restaurar la transmisión neuromuscular. Por tanto, estos compuestos constituyen un nuevo grupo de fármacos que pueden usarse para tratar o mejorar la debilidad muscular y la fatiga muscular en los trastornos de la unión neuromuscular causados por enfermedades o por agentes bloqueadores neuromusculares.
Por tanto, la presente descripción se refiere al uso de inhibidores del canal iónico CIC-1 en el tratamiento de una variedad de afecciones en las que la activación muscular por el sistema nervioso está comprometida y los síntomas de debilidad y fatiga son prominentes.
En un primer aspecto, la descripción se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde
- m es 0, 1 o 2;
- Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, N-CH3 , CH2 , CH2-O, S y SO2 ;
- X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en CH;
- R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NR9-CO-R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, -NR9R10, -S(O)R12, -S(O)2R12, ciano, -O-R11, alquilo C1-3 fluorado, nitro y halo;
- R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4;
- R9 , R10, R11 se seleccionan independientemente de entre H o alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 ,;
- R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6;
- R13 se selecciona de entre al(can/quen/quin)diilo C1-4 y cicloal(can/quen)diilo C3-6;
para su uso en el tratamiento, mejora y/o prevención de un trastorno neuromuscular, y/o para su uso en la reversión y/o mejora de un bloqueo neuromuscular después de la cirugía.
En un aspecto, la descripción se refiere a un procedimiento de tratamiento, prevencióny/o mejora de un trastorno neuromuscular, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición tal como se define en esta invención a una persona que lo necesite.
En un aspecto, la descripción se refiere al uso de una composición tal como se define en esta invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevencióny/o mejora de un trastorno neuromuscular, y/o para revertir y/o mejorar un bloqueo neuromuscular después de la cirugía.
En un aspecto, la descripción se refiere a un procedimiento de reversión y/o mejora de un bloqueo neuromuscular después de la cirujía, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición tal como se define en esta invención a una persona que lo necesite.
En un aspecto, la descripción se refiere a un procedimiento para la recuperación de la transmisión neuromuscular, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición tal como se define en esta invención a una persona que lo necesite.
En un aspecto, la descripción se refiere a una composición tal como se define en esta invención para su uso en la recuperación de la transmisión neuromuscular.
En un aspecto, la descripción se refiere al uso de una composición tal como se define en esta invención para la fabricación de un medicamento para la recuperación de la transmisión neuromuscular.
Descripción de los Dibujos
Figura 1: Procedimientos experimentales para comprometer la transmisión neuromuscular y las estrategias empleadas para activar selectivamente las contracciones mediante la estimulación del nervio motor o excitando directamente las fibras musculares de la rata. Se estimuló la contracción de los músculos del sóleo usando tres procedimientos diferentes: En el panel A, se estimuló la contracción del músculo directamente usando estimulación de campo con pulsos de 0,2 ms de duración o indirectamente a través de la estimulación del nervio usando un electrodo de succión. En el panel B y C, los músculos se estimularon directamente como se describió anteriormente o indirectamente a través del nervio usando estimulación de campo con pulsos cortos de 0,02 ms. Se aplicaron dos procedimientos diferentes para comprometer la transmisión neuromuscular: En el panel A y B, se utilizó una concentración submáxima de tubocurarina (0,2 j M) para inhibir los receptores de ACh en la membrana de la fibra muscular postsináptica. En el panel C, la transmisión neuromuscular se redujo al elevar el Mg2+ extracelular hasta 3,5 mM. En los experimentos en los que la estimulación nerviosa se llevó a cabo utilizando un electrodo de succión, la actividad eléctrica del músculo se pudo registrar como ondas M (inserciones en el panel A). El tren de ondas M completo se muestra con la primera y la última ondas M de los trenes ampliadas arriba.
Figura 2. Efecto de la inhibición del canal CIC-1 con 9-AC sobre la fuerza estimulada por nervios en los músculos del sóleo de rata expuestos a tubocurarina o Mg2+ extracelular elevado. Se estimuló la contracción de los músculos mediante la activación del nervio motor utilizando un electrodo de succión. Durante los experimentos, los músculos se contrajeron cada 10 min durante 2 s en respuesta a la estimulación de 60 Hz. A) muestra registros representativos de tétanos de un músculo sóleo de un animal de 4 semanas de edad que se contrajo primero en condiciones de control, a continuación durante la preincubación con tubocurarina y, finalmente, en presencia tanto de tubocurarina como de 9-AC. Al final del experimento, se lavó la tubocurarina para asegurar la recuperación completa de la fuerza contráctil. Se han incluido registros de ondas M del músculo para las respuestas de fuerza indicadas por i, ii y iii. El tren de ondas M completo se muestra con la primera y la última ondas M de los trenes ampliadas arriba. Para reducir cualquier miotonía con la inhibición pronunciada del canal CIC-1 con 9-AC, se añadió TTX 10 nM junto con tubocurarina. B) muestra registros representativos de tétanos de un músculo sóleo de un animal de 4 semanas de edad que se contrajo primero en condiciones de control, a continuación durante la preincubación con Mg2+ 3,5 mM y, finalmente, Mg2+ 3,5 mM en presencia de 9-AC. Cuando se volvió al Mg2+ extracelular normal de 1,2 mM, se produjo una fuerza contráctil completa. Se han incluido registros de ondas M del músculo para las respuestas de fuerza indicadas por i, ii y iii como se ha descrito en A.
Figura 3 Ejemplo de recuperación de la fuerza estimulada por nervios con un derivado del ácido clofíbrico, C8, en músculos expuestos a tubocurarina 150 nM. El nervio motor se estimuló cada 10 min durante 2 s con 30 Hz con estimulación de campo utilizando pulsos de corta duración. A) muestra registros de fuerza de dos músculos con los trazos superpuestos para ilustrar claramente el efecto de C8. Los trazos se muestran antes de la adición de tubocurarina, después de 40 min con tubocurarina y después de 110 min de tubocurarina. Después de 40 min con tubocurarina, se añadió C8 50 j M al músculo que se presenta por trazos negros. B) muestra las observaciones promedio de 5 músculos tratados con C8 y 5 músculos de control expuestos solo a tubocurarina. Las líneas de puntos indican la recuperación de la fuerza estimulada por nervios en los músculos tratados con C8 en comparación con su producción de fuerza después de 40 min con tubocurarina. Esta recuperación de fuerza se utilizó en la Tabla 1.
Figura 4. Se utilizó una técnica de tres electrodos para determinar el efecto de los derivados del ácido clofíbrico sobre la conductancia de la membrana en reposo, Gm. Se insertaron tres electrodos en la misma fibra muscular, lo que permitió registrar la respuesta del potencial de membrana a la inyección de pulsos de corriente cuadrados a tres distancias entre electrodos (distl < dist2 < dist3). A) muestra las respuestas de voltaje a tres distancias entre electrodos en una fibra muscular de control y en una fibra expuesta a C8 10 pM. B) para determinar Gm, se midió la desviación en estado estable del potencial de membrana en cada una de las tres distancias entre electrodos. La magnitud de estas desviaciones en estado estable se representó gráficamente a continuación frente a la distancia entre electrodos y los datos se ajustaron a una función exponencial de dos parámetros (líneas). A partir de estos parámetros se obtuvieron la constante de longitud de la fibra y la resistencia de entrada, lo que permitió calcular Gm. C) muestra Gm en un intervalo de concentraciones de C8. Al ajustar una función sigmoidea a estos datos, se obtuvo la concentración de C8 que redujo Gm en un 50 % y esto se ha presentado en la Tabla 3.
Figura 5. Efecto de C8 y neostigmina sobre la concentración de tubocurarina requerida para reducir la fuerza estimulada por nervios en el músculo sóleo. Se estimuló la contracción de músculos de ratas de 4 semanas activando el nervio motor con pulsos de corta duración con estimulación de campo. Los músculos se contrajeron cada 10 min durante 2 s en respuesta a la estimulación de 30 Hz. Se utilizaron cuatro condiciones experimentales diferentes. Por tanto, los músculos se incubaron inicialmente durante 30 min en i) condiciones de control, ii) con C8 50 pM, iii) en presencia de neostigmina 10 nM, o iv) con la combinación de neostigmina y C8. Después de esta preincubación, se añadieron concentraciones crecientes de tubocurarina a las soluciones del baño con 6 0 min (correspondientes a seis contracciones) entre cada aumento de tubocurarina. A) muestra registros representativos de fuerza a diferentes concentraciones de tubocurarina en un músculo de control. B) similar a A) pero este músculo se había preincubado con C8. C) similar a A) pero este músculo se había preincubado con neostigmina. D) similar a A) pero este músculo se había preincubado con la combinación de C8 y neostigmina. La integral de fuerza (AUC) se determinó en cada concentración de tubocurarina. Estas determinaciones de AUC se representaron gráficamente frente a la concentración de tubocurarina para cada músculo. E) muestra tales gráficos de AUC para músculos en A-D. Las líneas que conectan los símbolos son ajustes de los datos a una función sigmoidea a partir de la cual la concentración de tubocurarina requerida para reducir el AUC al 50 % podría obtenerse (Tubso). Los promedios de Tubso en los cuatro grupos de músculos se dan en la Tabla 4.
Figura 6. Efecto de un C8 y 3,4-AP sobre la concentración de Mg2+extracelular necesaria para reducir la fuerza estimulada por nervios en los músculos sóleo. Se estimuló la contracción de músculos de ratas de 4 semanas activando el nervio motor con pulsos de corta duración con estimulación de campo. Los músculos se contrajeron cada 10 min durante 2 s en respuesta a la estimulación de 30 Hz. Se utilizaron cuatro condiciones experimentales diferentes. Por tanto, los músculos se incubaron inicialmente durante 30 min en i) condiciones de control, ii) con C850 pM, iii) en presencia de 3,4-AP 10 pM, o iv) con la combinación de 3,4-AP y C8. Después de esta preincubación, el Mg2+ extracelular se incrementó progresivamente en las soluciones de baño cada 60 min dando como resultado seis contracciones entre cada aumento de Mg2+ extracelular. A) muestra registros representativos de fuerza a diferentes concentraciones de Mg2+ en un músculo de control. B) similar a A) pero este músculo se había preincubado con C8. C) similar a A) pero este músculo se había preincubado con 3,4-AP. B) similar a A) pero este músculo se había preincubado con la combinación de C8 y 3,4-Ap . La integral de fuerza (AUC) se determinó en cada concentración de Mg2+ extracelular. AUC se representó frente a la concentración de Mg2+ y los datos se ajustaron a una función sigmoidea. Esto proporcionó la concentración de Mg2+ extracelular necesaria para reducir la fuerza estimulada por nervios al 50 % (Mgso) bajo las cuatro condiciones diferentes (véase la Tabla 5).
Figura 7. Efectos de C8 sobre la amplitud de EPP en el músculo sóleo de rata. Se insertaron electrodos intracelulares cerca de las ramas nerviosas visibles en el músculo. La solución contenía p-conotoxina GiiiB 1 pM para bloquear NaV1.4. En estas condiciones, la estimulación nerviosa solo dio como resultado la formación de EPP en las fibras y no activó los potenciales de acción de las fibras musculares. A) muestra EPP representativos en condiciones de control y con dos concentraciones de C8. B) muestra las amplitudes promedio de EPP en las fibras. *Indica significativamente diferente del control según se evaluó mediante una prueba t de Student.
Figura 8. Efectos de C8 sobre la fuerza contráctil en músculos humanos deprimidos por K+ extracelular elevado y dosis bajas de TTX. A) muestra el efecto de añadir C8 150 pM sobre la fuerza en un músculo a K+ elevado y con TTX. B) muestra la fuerza promedio a K+ elevado en presencia o ausencia de C8. *Indica significativamente diferente según se evaluó mediante una prueba t de Student de una cola.
Figura 9. Efectos de la inyección IP de C8 (20 mg/kg) sobre el rendimiento en carrera de ratas después de la inyección IP de tubocurarina (0,13 mg/kg). A) ilustra el diseño de los experimentos. Antes del Día Uno, los animales se habían familiarizado con la varilla giratoria en tres sesiones de entrenamiento distribuidas en dos días. B) muestra la distancia recorrida por las ratas en los dos días 21-26 mins después de la inyección de tubocurarina. C) muestra el aumento del rendimiento el Día Dos en comparación con el rendimiento del Día Uno. D) muestra el número de animales que el Día Dos tuvieron un rendimiento aumentado de más del 100 % en comparación con el rendimiento del Día Uno.
Figura 10. Efectos de C8 sobre el rendimiento en carrera después de inducir miastenia gravis pasiva en ratas usando el anticuerpo monoclonal MAB35. Antes de la inyección IP de MAB35, los animales se habían familiarizado con la varilla giratoria durante tres sesiones de entrenamiento distribuidas en dos días. Después de la inyección IP de MAB35, se monitoreó regularmente el rendimiento de los animales en la carrera y, si se desarrollaba una reducción estable en el rendimiento, se administraba a los animales una simulación, 20 mg/kg de C8 o 30 mg/kg de C8. Después de este tratamiento, el rendimiento se monitoreó cada dos horas. *Indica significativamente diferente según se evaluó mediante la prueba t de Student.
Descripción detallada
La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
Definiciones
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. "Halo" significa halógeno.
El término "alqu(en/in)ilo C 1-8" significa alquilo C1-8 , alquenilo C2-8 o alquinilo C2-6; donde:
- El término "alquilo C W se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a ocho átomos de carbono, que incluye pero no se limita a, metilo, etilo, prop-1-ilo, prop-2-ilo, 2-metilo. -prop-1-ilo, 2-metil-prop-2-ilo, 2,2-dimetil-prop-1-ilo, but-1-ilo, but- 2-ilo, 3-metil-but-1-ilo , 3-metil-but-2-ilo, pent-1-ilo, pent-2-ilo, pent-3-ilo, hex-1- ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metil-4,4-dimetil-pent-1-ilo y hept-1-ilo;
- El término "alquenilo C2-8" se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a ocho átomos de carbono y un doble enlace, que incluye pero no se limita a, etenilo, propenilo y butenilo; y
- El término "alquinilo C2-8" se refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a ocho átomos de carbono y un triple enlace, que incluye pero no se limita a, etinilo, propinilo y butinilo.
El término "cicloalqu(en)ilo C3-6" significa cicloalquilo C3-6 o cicloalquenilo C3-6, donde:
- El término "cicloalquilo C3-6" se refiere a un grupo que tiene de tres a seis átomos de carbono que incluye un carbociclo monocíclico o bicíclico, que incluye pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo y ciclohexilo;
- El término "cicloalquenilo C3-6" se refiere a un grupo que tiene de tres a seis átomos de carbono que incluye un carbociclo monocíclico o bicíclico que tiene de tres a seis átomos de carbono y al menos un doble enlace, que incluye pero no se limita a, ciclobutenilmetilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo
Composición
Está dentro del alcance de la presente descripción proporcionar una composición para su uso en el tratamiento, mejora y/o prevención de trastornos neuromusculares caracterizados porque la función neuromuscular se ve reducida. Como se describe en esta invención, la inhibición de CIC-1 sorprendentemente mejora o restaura la función neuromuscular. Las composiciones de la presente descripción comprenden compuestos capaces de inhibir el canal CIC-1 mejorando o restaurando así la función neuromuscular.
En una realización, la descripción se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000006_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde
- m es 0, 1 o 2;
- Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, N-CH3 , CH2 , CH2-O, S y SO2 ;
- X1, X2 y X3 se seleccionan del grupo que consiste en CH;
- R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NR9-CO- R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, -NR9R10, -S(O)R12, -S(O)2R12, ciano, -O-R11, alquilo C1-3 fluorado, nitro y halo;
- R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4;
- R9 , R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre H, alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 mientras que R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6
para su uso en el tratamiento, mejora y/o prevención de un trastorno neuromuscular.
Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, N-CH3 , CH2 , CH2-O, S y SO2. Por tanto, Y puede ser O, NH, N-CH3 , CH2 , CH2-O, S o SO2. En una realización preferida de la presente descripción, Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, CH2 , S y SO2. En una realización particular de la presente descripción, Y es O.
En una realización de la presente descripción, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4. R9 , R10 y R11 pueden, por ejemplo, seleccionarse independientemente de entre H y alquilo C1-4 o de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-3. En una realización de la presente descripción, R9 , R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre H y -CH3.
En otra realización de la presente descripción, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en ciano, C1-3 fluorado y halo. En una realización de la presente descripción, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en Cl, Br, I o F. En una realización de la presente descripción, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en Cl y Br.
R4 puede ubicarse en posición orto, meta o para con respecto a Y.
m puede ser 0, 1 o 2. En una realización de la presente descripción, m es 0 o 1.
Rg, R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre H, alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 mientras que R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 Se aprecia que R1 es diferente de R2.
En otra realización de la presente descripción, R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NRg-CO- - R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, NR9 R10, -S(O)R12, S(O)2R12, ciano, O-R11, alquilo C1 -3- fluorado, nitro y halo, donde Rg, R10 y R11 se seleccionan independientemente de entre H, alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 mientras que R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4l y cicloalqu(en)ilo C3-6.
En otra realización más de la presente descripción, R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y amino-alquilo C1-4, donde dicho alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6 pueden estar sustituidos con O-R11, donde R11 es tal como se definió anteriormente. En una realización específica de la presente descripción, R11 es -CH3.
En una realización de la presente descripción, R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6. Por ejemplo,, R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-5. En una realización preferida adicional de la presente descripción, R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4. En una realización particular de la presente descripción, R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, -CH3 , -CH(CH3)2 y ciclopropilo. En una realización de la misma, R1 es H y R2 es -CH(CH3)2.
En una realización específica de la presente descripción, R2 es -CH(CH3)CH2-O-CH3. En particular, R1 es H y R2 es -CH(CH3)CH2-O-CH3.
En una realización preferida de la presente descripción, el compuesto es el enantiómero S con respecto al átomo de C al que está unido R2.
En una realización particular de la presente descripción, R1 es H y R2 es -CH(CH3)2 y donde dicho compuesto es el enantiómero S con respecto al átomo de C al que está unido R2 como se muestra en la fórmula (III):
Figure imgf000007_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde, m, Y, X1 , X2 y X3 y R4 son tal como se definieron anteriormente. En particular, X1, X2 y X3 es CH. R4 puede seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4
En una realización preferida de la presente descripción, m es 0, 1 o 2. En una realización de la presente descripción, m es 0 o 1. Por ejemplo, m es 1.
En una realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (II) se define además por la Fórmula (V):
Figure imgf000008_0001
donde R2 y R4 son tal como se definieron anteriormente.
En una realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (V) se define además por la Fórmula (VI):
Figure imgf000008_0002
donde R4 es tal como se definió anteriormente. Se prefiere que el R4 este en la posición orto o meta. En otra realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (II) se define además por la Fórmula (VII):
Figure imgf000008_0003
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 2 y X1, X2 , Y, R2 y R4 son tal como se definieron anteriormente.
En una realización de la presente descripción, la Fórmula (VII) se define además por la Fórmula (VIII):
Figure imgf000008_0004
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable de la misma; donde m, X2 , Y, R2 y R4 son tal como se definieron anteriormente. Por ejemplo, en una realización preferida de la presente descripción, Y es O. Además, se prefiere que R2 se seleccione de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4. En una realización de la presente descripción, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, -CH3 y halógeno.
En una realización específica de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (VIII) se define además por la Fórmula (IX):
Figure imgf000009_0001
En una realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (VII) se define además por la Fórmula (X):
Figure imgf000009_0002
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH3 , -CH2-CH3 , -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH3 , -CH2-NH2 , -CH2-CHF2 , -CH2-CF3 , -CH2-NH-CO-CH3 y -CH2-NH-SO2-CH3 y ciclopropilo, y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl, F e I. En una realización preferida de la presente descripción, R2 es -CH3 o -CH(CH3)2; y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl, F e I. En particular, R2 es -CH(CH3)2 y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl, F e I.
En realizaciones específicas de la presente descripción, la Fórmula (VII) se define además por cualquiera de las Fórmulas (XI) a (XXVIII):
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0002
Por tanto, las fórmulas (XXI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXVII) y (XXVIII) son compuestos nuevos, conforme a la presente invención.
En una realización de la presente descripción, Y es SO2. En particular, el compuesto de Fórmula (VII) se puede definir además por la Fórmula (XXXII):
Figure imgf000011_0001
Fórmula (XXXII)
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH3 , -CH2-CH3 , -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH2-CH2-CH3 y -CH2-NH2 y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl, F y I. En una realización preferida de la presente descripción, R2 es -CH3 o -CH(CH3)2; y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl, F y I. En otra realización preferida de la presente descripción, R2 es -CH3 o -CH(CH3) 2 y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl y F.
En una realización específica de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (XXXII) se define por la Fórmula (XXXIII):
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En realizaciones específicas de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (II) se define además por cualquiera de las Fórmulas (x Xx VI) a (LIX):
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Otro aspecto de la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000014_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde los residuos Y, X1, X2 , X3 , R1, R2 , R4 y m son tal como se definieron en esta invención anteriormente.
Se aprecia que el compuesto tal como se define en esta invención es el enantiómero S con respecto al átomo de C al que está unido R2.
En una realización de la presente descripción, R1 es H y R2 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 y donde dicho compuesto es el enantiómero S con respecto al átomo de C al que está unido R2 como se muestra en la Fórmula (III):
Figure imgf000015_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde Y, Xi, X2 y X3 y R4 son tal como se definieron anteriormente.
En una realización preferida de la descripción, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4.
En una realización de la presente descripción, m es 0, 1 o 2. Por ejemplo, m es 1.
Los residuos X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de CH.
Además, el compuesto de Fórmula (II) se puede definir además por la Fórmula (V):
Figure imgf000015_0002
Fórmula (V)
donde R2 y R4 son tal como se definieron anteriormente. Se prefiere que R2 sea alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6. En una realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (V) se define además por la Fórmula (VI):
Figure imgf000015_0003
donde R4 es tal como se definió anteriormente. Preferiblemente, R4 está en la posición orto o meta.
En una realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (II) se define además por la Fórmula (VII):
Figure imgf000016_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m es 2 y Xi, X2 , Y, R2 y R4 son tal como se definieron anteriormente.
En una realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (VII) se define además por la Fórmula (VIII):
Figure imgf000016_0002
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde m, X2 , Y, R2 y R4 son tal como se definieron anteriormente.
En una realización preferida de la presente descripción, Y es O. Además, se prefiere que R2 se seleccione de entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-4. Preferiblemente, R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, -CH3 y halógeno. Por tanto, en una realización de la presente descripción, el compuesto se define además por la Fórmula (IX):
Figure imgf000016_0003
En una realización de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (VII) se define además por la Fórmula (X):
Figure imgf000016_0004
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH3 , -CH2-CH3 , -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH3 , -CH2-NH2 , CH2-CHF2 , -CH2-CF3 , -CH2-NH-CO-CH3 y -CH2-NH-SO2-CH3 y ciclopropilo, y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl, F e I.
En realizaciones específicas de la presente descripción, el compuesto de Fórmula (VII) se define además por cualquiera de las Fórmulas (XI) a (XXVIII) tal como se define en esta invención.
Además, el compuesto de Fórmula (VII) se puede definir además por la Fórmula (XXXII):
Figure imgf000017_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH3 , -CH2-CH3 , -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH2-CH2-CH3 y -CH2-NH2 , y R4 se selecciona de entre grupo que consiste en H, Br, Cl, F e I.
Preferiblemente, el compuesto de Fórmula (XXXII) se define además por la Fórmula (XXXIII):
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Trastornos neuromusculares
La composición de la presente descripción se usa para tratar, mejorar y/o prevenir un trastorno neuromuscular. Los inventores de la presente descripción han demostrado que la inhibición de los canales CIC-1 recupera la transmisión neuromuscular. Por lo tanto, la función de CIC-1 puede contribuir a la debilidad muscular en condiciones de transmisión neuromuscular comprometida.
Por tanto, en una realización de la presente descripción, la composición de uso como se describe en esta invención inhibe los canales CIC-1. Por tanto, se aprecia que los compuestos de Fórmula (I) inhiben los canales CIC-1.
El trastorno neuromuscular también puede incluir disfunciones neuromusculares.
Los trastornos neuromusculares incluyen, por ejemplo, trastornos con síntomas de debilidad muscular y fatiga. Dichos trastornos pueden incluir afecciones con factor de seguridad de transmisión neuromuscular reducido. En una realización de la presente descripción, los trastornos neuromusculares son trastornos de las neuronas motoras. Los trastornos de las neuronas motoras son trastornos con menor seguridad en la transmisión neuromuscular. En una realización de la presente descripción, los trastornos de las neuronas motoras se seleccionan de entre el grupo que consiste en esclerosis lateral amiotrófica11 (ELA), atrofia muscular espinal12 (AME), atrofia muscular bulbar y espinal ligada al cromosoma X1313, trastorno de Kennedy14, neuropatía motora multifocal15, síndrome de Guillain-Barré16, poliomielitis17 y síndrome pospoliomielítico18.
Por tanto, en una realización preferida de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es ELA. En otra realización preferida de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es AME.
Como se indicó anteriormente, los trastornos neuromusculares incluyen, por ejemplo, trastornos con síntomas de debilidad muscular y fatiga. Tal trastorno puede incluir, por ejemplo, diabetes19.
En una realización de la presente descripción, la composición se usa para prevenir un trastorno neuromuscular. La composición puede usarse, por ejemplo, de manera profiláctica contra el gas nervioso que se sabe que causa síntomas de debilidad muscular y fatiga20.
En otra realización de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es el síndrome de fatiga crónica. El síndrome de fatiga crónica21 (SFC) es el nombre común de una afección médica caracterizada por síntomas debilitantes, incluida la fatiga que dura un mínimo de seis meses en adultos. El SFC también puede denominarse trastorno de intolerancia al esfuerzo sistémico (TIES), encefalomielitis miálgica (EM), síndrome de fatiga post-viral (SFPV), síndrome de disfunción inmunológica por fatiga crónica (SDIFC) o con varios otros términos. Los síntomas del SFC incluyen malestar después de un esfuerzo; sueño no reparador, dolor muscular y articular generalizado, agotamiento físico y debilidad muscular.
En una realización adicional de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es una polineuropatía por enfermedad crítica22 o MEC4. La polineuropatía por enfermedad crítica y la MEC son síndromes superpuestos de debilidad muscular generalizada y disfunción neurológica que se desarrollan en pacientes críticamente enfermos.
El trastorno neuromuscular también puede incluir miopatía metabólica23 y miopatía mitocondrial24. Las miopatías metabólicas son el resultado de defectos en el metabolismo bioquímico que afectan principalmente al músculo. Estos pueden incluir trastornos por almacenamiento de glucógeno, trastorno por almacenamiento de lípidos y trastorno por depósitos de 3-fosfocreatina. La miopatía mitocondrial es un tipo de miopatía asociada con el trastorno mitocondrial. Los síntomas de las miopatías mitocondriales incluyen problemas musculares y neurológicos como debilidad muscular, intolerancia al ejercicio, pérdida de audición y problemas de equilibrio y coordinación.
En una realización preferida de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es una afección miasténica. Las afecciones miasténicas se caracterizan por debilidad muscular e insuficiencia de transmisión neuromuscular. La miastenia gravis5 congénita es un trastorno neuromuscular hereditario causado por defectos de varios tipos en la unión neuromuscular.
La miastenia gravis3 y el síndrome de Lambert-Eaton2 también son ejemplos de afección miasténica. La miastenia gravis es un trastorno neuromuscular autoinmune o congénito que provoca debilidad muscular fluctuante y fatiga. En los casos más comunes, la debilidad muscular es causada por anticuerpos circulantes que bloquean los receptores de ACh en la unión neuromuscular postsináptica, inhibiendo los efectos excitadores del neurotransmisor ACh sobre los receptores de Ach nicotínicos en las uniones neuromusculares. El síndrome miasténico de Lambert-Eaton (también conocido como SMLE, síndrome de Lambert-Eaton o síndrome de Eaton-Lambert) es un trastorno autoinmune poco común que se caracteriza por debilidad muscular de las extremidades. Es el resultado de una reacción autoinmune en la que se forman anticuerpos contra los canales de calcio presinápticos dependientes de voltaje, y probablemente otras proteínas terminales nerviosas, en la unión neuromuscular.
Por tanto, en una realización preferida de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es miastenia gravis. En otra realización preferida de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es el síndrome de Lambert-Eaton.
El bloqueo neuromuscular se utiliza en relación con la cirugía bajo anestesia general. Los agentes de reversión se utilizan para una recuperación más rápida y segura de la función muscular después de dicho bloqueo. Las complicaciones con debilidad muscular excesiva después del bloqueo durante la cirugía pueden provocar un retraso en el destete de la ventilación mecánica y complicaciones respiratorias después de la cirugía. Dado que tales complicaciones tienen efectos pronunciados sobre el resultado de la cirugía y la calidad de vida futura de los pacientes, existe la necesidad de mejorar los agentes de reversión25. Por tanto, en una realización preferida de la presente descripción, el trastorno neuromuscular es la debilidad muscular causada por el bloqueo neuromuscular después de la cirugía. En otra realización preferida de la presente descripción, la composición se usa para revertir y/o mejorar el bloqueo neuromuscular después de la cirugía. Por tanto, un aspecto de la presente descripción se refiere a un procedimiento de reversión y/o mejora de un bloqueo neuromuscular después de la cirugía, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición tal como se define en esta invención a una persona que lo necesite.
En otro aspecto más, la presente descripción se refiere al uso de una composición, tal como se define en esta invención, para la fabricación de un medicamento para revertir y/o mejorar un bloqueo neuromuscular después de la cirugía.
Terapia de combinación
La composición de la presente descripción puede comprender más ingredientes/agentes activos u otros componentes para aumentar la eficacia de la composición. Por tanto, en una realización de la presente descripción, la composición comprende además al menos un agente activo adicional. Se aprecia que el agente activo es adecuado para tratar, prevenir o mejorar dicho trastorno neuromuscular.
En una realización preferida de la presente descripción, el agente activo es un inhibidor de la acetilcolina esterasa.
Dicho inhibidor de la acetilcolina esterasa puede seleccionarse, por ejemplo, de entre el grupo que consiste en delta-9-tetrahidrocannabinol, carbamatos, fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenonio, demecario, rivastigmina, derivados del fenantreno, galantamina, cafeína: no competitiva, piperidinas, donepezilo, tacrina, edrofonio, huperzina, ladostigil, ungeremina y lactucopicrina.
Preferiblemente, el inhibidor de la acetilcolina esterasa se selecciona de entre el grupo que consiste en neostigmina, fisostigmina y piridostigmina. Se prefiere que el inhibidor de la acetilcolina esterasa sea neostigmina o piridostigmina.
El agente activo también puede ser un fármaco inmunosupresor. Los fármacos limmunosupresores son fármacos que inhiben o reducen la fuerza del sistema inmunológico del cuerpo. También se conocen como fármacos contra el rechazo. Los fármacos inmunosupresores incluyen, pero no se limitan a, glucocorticoides, corticosteroides, citostáticos, anticuerpos y fármacos que actúan sobre las inmunofilinas. En una realización de la presente descripción, el agente activo es prednisona.
El agente activo también puede ser un agente que se utilice en el tratamiento antimiotónico. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, bloqueadores de los canales de Na+ dependientes de voltaje y aminoglucósidos.
El agente activo también puede ser un agente para revertir un bloqueo neuromuscular después de la cirugía. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, neostigmina o sugammadex.
El agente activo también puede ser un agente para aumentar la sensibilidad al Ca2+ de los filamentos contráctiles en el músculo. Dicho agente incluye tirasemtiv.
El agente activo también puede ser un agente para aumentar la liberación de ACh bloqueando los canales de K+ dependientes de voltaje en la terminal presináptica. Dicho agente incluye 3,4-aminopiridina. Como se ilustra en el ejemplo 5, la terapia de combinación que usa C8 y 3,4-diaminopiridina dio como resultado un efecto sinérgico inesperado sobre la recuperación de la transmisión neuromuscular.
Formulaciones farmacéuticas
La composición según la presente descripción se usa para tratar, mejorar y/o prevenir un trastorno neuromuscular. Por tanto, se prefiere que las composiciones y compuestos descritos en esta invención sean farmacéuticamente aceptables. En una realización de la presente descripción, la composición como se describe en esta invención está en forma de formulación farmacéutica.
Por consiguiente, la presente descripción proporciona además una formulación farmacéutica, que comprende un compuesto de Fórmula (I) y una sal farmacéuticamente aceptable o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se define en esta invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por tanto, en una realización de la presente descripción, la composición de la presente descripción comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2005, Lippincott, Williams & Wilkins.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser uno o más excipientes que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes humectantes, agentes desintegradores de comprimidos o un material encapsulante.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración por vía oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saborizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las composiciones de la presente descripción pueden formularse para la administración parenteral y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en recipientes multidosis, opcionalmente con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (por ejemplo, oleato de etilo), y pueden contener agentes tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De forma alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de una solución, para constituir antes de su uso con un excipiente adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos.
En una realización preferida de la presente descripción, las composiciones de la presente descripción se formulan para la administración por vía oral. Las formas de administración por vía oral preparaciones en forma sólida que incluyen polvos, comprimidos, gotas, cápsulas, obleas, pastillas para chupar y gránulos dispersables. Otras formas adecuadas para la administración por vía oral pueden incluir preparaciones en forma líquida que incluyen emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas, pasta de dientes, dentífrico en gel, goma de mascar o preparaciones en forma sólida que estén destinadas a convertirse poco antes de su uso en preparaciones en forma líquida, tales como soluciones, suspensiones y emulsiones. En el caso de los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En una realización preferida de la presente descripción, la composición como se describe en esta invención se formula en un comprimido o cápsula. En el caso de los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se comprime en la forma y tamaño deseados. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares.
Las gotas según la presente descripción pueden comprender soluciones o suspensiones acuosas u oleosas estériles o no estériles, y pueden prepararse disolviendo el ingrediente activo en una solución acuosa adecuada, incluyendo opcionalmente un bactericida y/o agente fungicida y/o cualquier otro conservante adecuado y, que incluye, opcionalmente, un agente tensioactivo. Los disolventes adecuados para la preparación de una solución oleosa incluyen glicerol, alcohol diluido y propilenglicol.
Las emulsiones se pueden preparar en soluciones en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las soluciones acuosas se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saborizantes, estabilizantes y agentes espesantes adecuados. Las suspensiones acuosas se pueden preparar mediante la dispersión del componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como, gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión conocidos.
Las composiciones de la presente descripción también se pueden formular en una amplia variedad de formulaciones para la administración parenteral.
Para inyecciones e infusiones, las formulaciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en excipientes oleosos o acuosos, por ejemplo, soluciones en polietilenglicol acuoso. De forma alternativa, la composición puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de la solución, para su reconstitución antes de su uso con un excipiente adecuado, por ejemplo, agua estéril, libre de pirógenos. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes sellados de dosis unitaria o multidosis, tales como ampollas, viales, jeringas precargadas, bolsas de infusión, o pueden almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solamente la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua, para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Los ejemplos de vehículos, diluyentes, disolventes o excipientes oleosos o no acuosos incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones para inyección típicamente contendrán de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 25 % en peso del ingrediente activo en solución.
Suministro tópico
Los compuestos también se pueden administrar por vía tópica. Las regiones de administración tópica incluyen la superficie de la piel y también los tejidos de la membrana mucosa de la vagina, el recto, la nariz, la boca y la garganta.
La composición tópica incluirá típicamente un vehículo farmacéuticamente aceptable adaptado para la administración tópica. Por tanto, la composición puede tomar la forma de una suspensión, solución, pomada, loción, lubricante sexual, crema, espuma, aerosol, atomizador, supositorio, implante, inhalante, comprimido, cápsula, polvo seco, jarabe, bálsamo o pastilla para chupar, por ejemplo. Los procedimientos para preparar dichas composiciones son bien conocidos en la industria farmacéutica.
Los compuestos de la presente descripción se pueden formular para la administración tópica a la epidermis como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico. Pueden elaborarse mezclando el ingrediente activo en forma finamente dividida o en polvo, solo o en solución o suspensión en un fluido acuoso o no acuoso, con la ayuda de máquinas adecuadas, con una base grasa o no grasa. La base puede comprender hidrocarburos tales como parafina dura, blanda o líquida, glicerol, cera de abeja, un jabón metálico; un mucílago; un aceite de origen natural o un ácido graso. La formulación puede incorporar cualquier agente tensioactivo adecuado, tal como un tensioactivo aniónico, catiónico o no iónico tal como un éster de sorbitán o un derivado de polioxietileno de este. También se pueden incluir agentes de suspensión tales como gomas naturales, derivados de celulosa o materiales inorgánicos tales como sílices silicáceas, y otros ingredientes tales como lanolina.
Las lociones según la presente descripción también incluyen aquellas adecuadas para su aplicación en el ojo. Una loción para los ojos puede comprender una solución acuosa estéril que contiene opcionalmente un bactericida.
Administración nasal, pulmonar y bronquial
Las formulaciones para su uso en la administración nasal, pulmonar y/o bronquial se administran normalmente en forma de aerosoles para asegurar que la dosis en aerosol llegue realmente a las membranas mucosas de las fosas nasales, el tracto bronquial o el pulmón. El término "partícula de aerosol" se usa en esta invención para describir la partícula líquida o sólida adecuada para la administración nasal, bronquial o pulmonar, es decir, que alcanzará las membranas mucosas.
Típicamente, los aerosoles se administran mediante el uso de dispositivos mecánicos diseñados para el suministro pulmonar y/o bronquial, que incluyen, pero no se limitan a, nebulizadores, inhaladores de dosis medidas e inhaladores de polvo. Con respecto a la construcción del dispositivo de suministro, se puede usar cualquier forma de aerosolización conocida en la técnica, que incluye, pero no se limita a, frascos rociadores, nebulización, atomización o aerosolización con bomba de una formulación líquida y aerosolización de una formulación de polvo seco.
Las formulaciones líquidas en aerosol contienen en general un compuesto de la presente descripción en un diluyente farmacéuticamente aceptable. Los diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, agua estéril, solución salina, solución salina tamponada, solución de dextrosa y similares.
Las formulaciones para dispensar desde un dispositivo inhalador de polvo normalmente comprenderán un polvo seco finamente dividido que contiene la composición farmacéutica de la presente descripción (o derivado) y también pueden incluir un agente de carga, como lactosa, sorbitol, sacarosa o manitol en cantidades que facilitan la dispersión del polvo del dispositivo. Las formulaciones de polvo seco para inhalación también se pueden formular usando cápsulas llenas de polvo, en particular cápsulas cuyo material se selecciona de entre los plásticos sintéticos.
La formulación se formula según el tipo de dispositivo empleado y puede implicar el uso de un material propulsor apropiado, además de los diluyentes habituales, adyuvantes y/o vehículos útiles en terapia y conocidos por el experto en la materia. El propulsor puede ser cualquier propulsor utilizado generalmente en la técnica. Los ejemplos específicos no limitantes de tales propulsores útiles son un clorofluorocarburo, un hidrofluorocarburo, un hidroclorofluorocarburo o un hidrocarburo.
Las formulaciones de la presente realización de la presente descripción también pueden incluir otros agentes útiles para el mantenimiento del pH, la estabilización de la solución o para la regulación de la presión osmótica.
Las formulaciones de la presente realización de la presente descripción también pueden incluir otros agentes útiles para el mantenimiento del pH, la estabilización de la solución o para la regulación de la presión osmótica.
Suministro transdérmico
Los complejos de agente farmacéutico-modificador químico descritos en esta invención se pueden administrar por vía transdérmica. La administración transdérmica típicamente implica el suministro de un agente farmacéutico para el paso percutáneo del fármaco a la circulación sistémica del paciente. Los sitios de la piel incluyen regiones anatómicas para la administración transdérmica del fármaco e incluyen el antebrazo, abdomen, pecho, espalda, glúteos, área mastoidea y similares.
El suministro transdérmico se logra exponiendo una fuente del complejo a la piel del paciente durante un período prolongado. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar al cuerpo un suministro controlado de un complejo de agente farmacéutico-modificador químico. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo, dispersando o incorporando de otro modo el complejo de agente farmacéutico-modificador químico en un medio adecuado, tal como un material de matriz elastomérica. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar ya sea al proporcionar una membrana de control de la velocidad o al dispersar el compuesto en una matriz polimérica o gel. Por ejemplo, se puede preparar un parche adhesivo simple a partir de un material de respaldo y un adhesivo de acrilato.
Formas de administración
Como se ha descrito en esta invención anteriormente, las formas de administración incluyen, pero no se limitan a, vía oral, parental, tópica, enteral, rectal o bucal.
En una realización de la presente descripción, la composición se administra o se adapta para la administración por vía enteral, tópica, parenteral o como parte de un implante de liberación sostenida.
La administración parenteral puede ser, por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intracraneal o intraperitoneal. En una realización preferida de la presente descripción, la administración parental es intramuscular. La administración enteral incluye la administración por vía oral, rectal o bucal. En una realización de la presente descripción, la administración tópica es dérmica, epicutánea, vaginal, intravesical, pulmonar, intranasal, intratraqueal o en forma de gotas para los ojos.
En otra realización de la presente descripción, la composición se administra o se adapta para la administración por vía subcutánea o intravenosa.
Se aprecia que la composición de la presente descripción comprende al menos el 30 % en peso del compuesto, tal como al menos el 25 % en peso del compuesto, tal como por ejemplo al menos el 20 % en peso del compuesto, al menos el 15 % en peso del compuesto, tal como al menos el 25 % en peso del compuesto, tal como por ejemplo al menos el 20 % en peso del compuesto, al menos el 15 % en peso del compuesto, tal como al menos el 10 % en peso del compuesto, tal como por ejemplo al menos el 8 % en peso del compuesto, al menos el 5 % en peso del compuesto, tal como al menos el 4 % en peso del compuesto, tal como por ejemplo al menos el 3 % en peso del compuesto, al menos el 2 % en peso del compuesto, tal como al menos el 1 % en peso del compuesto, tal como por ejemplo al menos el 0,5 % en peso del compuesto o al menos el 0,5 % en peso del compuesto.
% en peso es una abreviatura de porcentaje en peso.
El compuesto es cualquier compuesto definido por la Fórmula (I). Por tanto, el ingrediente activo puede ser cualquiera de los compuestos definidos por las fórmulas o realizaciones presentadas en esta invención.
En una realización de la presente descripción, el compuesto como se describe en esta invención debe administrarse en una dosis de 1 pg/kg - 30.000 pg/kg de peso corporal, tal como de 1 pg/kg - 7.500 pg/kg, tal como de 1 pg/kg -5.000 pg/kg, tal como de 1 pg/kg - 2.000 pg/kg, tal como de 1 pg/kg - 1.000 pg/kg, tal como de 1 pg/kg - 700 pg/kg, tal como de 5 pg/kg - 500 pg/kg, tal como de 10 pg/kg a 100 pg/kg de peso corporal.
En otra realización de la presente descripción, el compuesto como se describe en esta invención debe administrarse en una dosis de 1 pg/kg -1.000 pg/kg de peso corporal, tal como de 1 pg/kg - 500 pg/kg, tal como de 1 pg/kg - 250 pg/kg, tal como de 1 pg/kg - 100 pg/kg, tal como de 1 pg/kg - 50 pg/kg, tal como de 1 pg/kg a 10 pg/kg de peso corporal.
En otra realización más de la presente descripción, el compuesto como se describe en esta invención debe administrarse en una dosis de 10 pg/kg - 30.000 pg/kg de peso corporal, tal como de 10 pg/kg - 7.500 pg/kg, tal como de 10 pg/kg - 5.000 pg/kg, tal como de 10 pg/kg - 2.000 pg/kg, tal como de 10 pg/kg - 1.000 pg/kg, tal como de 10 pg/kg - 700 pg/kg, tal como de 10 pg/kg - 500 pg/kg, tal como de 10 pg/kg a 100 pg/kg de peso corporal.
En una realización de la presente descripción, la administración de la composición como se describe en esta invención se repite al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces por semana.
En otra realización de la presente descripción, la administración se repite al menos 1-3 veces a la semana, tal como 2-5 veces a la semana, tal como 3-6 veces a la semana.
En una realización adicional de la presente descripción, la administración se repite diariamente. La administración de la composición puede repetirse, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 veces al día. En una realización de la presente descripción, la administración se repite de 1 a 8 veces al día, tal como de 2 a 5 veces al día.
El compuesto tal como se define en esta invención puede modificarse para aumentar su vida media cuando se administra a un paciente, en particular su vida media en plasma.
El término "vida media", como se usa en esta invención, es el tiempo que tarda el compuesto en perder la mitad de su actividad farmacológica. El término "vida media plasmática" es el tiempo que tarda el compuesto en perder la mitad de su actividad farmacológica en el plasma sanguíneo.
La modificación del compuesto para aumentar su vida media puede incluir, por ejemplo, la conjugación de un resto que aumenta la vida media del compuesto. Por tanto, en una realización de la presente descripción, el compuesto comprende además un resto conjugado con dicho compuesto, generando así un compuesto conjugado con resto. Se prefiere que el compuesto conjugado con el resto tenga una vida media en plasma y/o en suero más larga que la vida media en plasma y/o en suero del compuesto no conjugado con resto.
El resto conjugado con el compuesto puede ser, por ejemplo, uno o más tipos de restos seleccionados de entre el grupo que consiste en albúmina, ácidos grasos, polietilenglicol (PEG), grupos de acilación, anticuerpos y fragmentos de anticuerpos.
Procedimientos
En un aspecto, la presente descripción se refiere a un procedimiento de tratamiento, prevención y/o mejora de un trastorno neuromuscular, comprendiendo dicho procedimiento administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición tal como se define en esta invención a una persona que lo necesite.
La persona que lo necesite puede ser una persona que tenga un trastorno neuromuscular o una persona en riesgo de desarrollar un trastorno neuromuscular o una persona que tenga síntomas de debilidad muscular y/o fatiga. En otra realización de la presente descripción, la persona que lo necesita es una persona con seguridad de transmisión neuromuscular reducida con recuperación prolongada después del bloqueo neuromuscular. Los tipos de trastornos neuromusculares son los definidos anteriormente en esta invención. En una realización preferida de la presente descripción, la persona tiene esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, miastenia gravis o síndrome de Lambert-Eaton.
Una cantidad terapéuticamente efectiva es una cantidad que produce una respuesta terapéutica o el efecto deseado en la persona que la toma. Las formas de administración y las dosis son las definidas anteriormente en esta invención.
El procedimiento de tratamiento puede combinarse con otros procedimientos conocidos para tratar, prevenir y/o mejorar los trastornos neuromusculares. El procedimiento de tratamiento puede combinarse, por ejemplo, con la administración de cualquiera de los agentes mencionados anteriormente en esta invención. En una realización de la presente descripción, el tratamiento se combina con la administración de un inhibidor de la acetilcolina esterasa tal como, por ejemplo, neostigmina o piridostigmina.
Otro aspecto de la descripción se refiere al uso de una composición, tal como se define en esta invención, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención y/o mejora de un trastorno neuromuscular.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere al uso de una composición, tal como se define en esta invención, para la fabricación de un medicamento o un agente de reversión para revertir y/o mejorar un bloqueo neuromuscular después de la cirugía.
Profármacos
Los compuestos pueden administrarse como profármacos para modificar la distribución, duración de la eficacia u otras propiedades. La conversión del grupo ácido carboxílico de los compuestos de fórmula (II) en un éster usando etanol para formar el éster etílico es un ejemplo de tal profármaco. Los alcoholes preferidos incluyen alcoholes de bajo peso molecular, fenoles y otros alcoholes aromáticos y alcoholes fluorados. En algunos casos, es preferible usar un enol como alcohol, por ejemplo 4-hidroxi-pent-3-eno-2-ona. Alternativamente, el profármaco puede ser el aldehído correspondiente o una imina del mismo. De nuevo, se puede esperar que estos precursores se transformen en ácido carboxílico in vivo. Los profármacos se administran usando las mismas formulaciones y en los mismos intervalos de dosificación que los compuestos de fórmula (II).
En una realización de la presente descripción, el átomo -H del grupo ácido carboxílico puede estar sustituido con R14, donde R14 es un fenilo sustituido con metoxi, nitro, ciano, Cl, Br, I y/o F.
En una realización de la presente descripción, dicho profármaco se define además por:
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EJEMPLOS
Materiales y Procedimientos
Aislamiento de músculos de ratas y humanos, aprobación ética, disección de músculos, soluciones y productos químicos
Los experimentos se realizaron utilizando músculos sóleo de rata de ratas Wistar jóvenes (4 sem de edad) o adultas (12-14 semanas de edad). La manipulación de animales, la matanza y el aislamiento de músculos se describen en otra parte26 Todos los experimentos se realizaron utilizando una solución de bicarbonato de Krebs-Ringer normal26 (NKR). En soluciones con Mg2+ elevado, se añadió MgCb a la solución de NKR provocando aumentos menores en la osmolaridad y la fuerza iónica. En soluciones con K+ elevado, NaCI 4 mM se reemplazó por KCl 4 mM en el NKR.
Para los experimentos realizados con músculo abdominal humano, los detalles sobre los pacientes, la aprobación y las estrategias para el aislamiento, el transporte y la experimentación están disponibles en otra parte27.
Estimulación eléctrica, fuerza contráctil y ondas M
En todos los experimentos de contracción, se determinó la producción de fuerza isométrica y la fuerza producida durante las contracciones se cuantificó midiendo la integral de la respuesta de fuerza (AUC). Los registros de estimulación y fuerza se han descrito en otra parte26 Brevemente, se estimuló la contracción de los músculos de tres formas diferentes (Fig.1): i) Cuando se usa estimulación de campo (25-30 V/cm) y pulsos con una duración de 0,2 ms, los músculos podrían estimularse directamente sin necesidad de un nervio motor funcional. ii) Si la duración de los pulsos usados en la estimulación de campo fuera de solo 0,02 ms, la fuerza contráctil podría ser completamente suprimida por el antagonista nicotínico del receptor de ACh tubocurarina. Esto muestra que la estimulación con pulsos cortos activa los músculos indirectamente a través de la estimulación del nervio motor adjunto. iii) La estimulación podría aislarse del nervio motor después de haber sido aspirado por un capilar de vidrio. En estos últimos experimentos, los registros extracelulares de potenciales de acción (ondas M) podrían medirse sin superposición temporal con artefactos de estimulación.
Propiedades del cable y potenciales de la placa terminal
Los músculos sóleo aislados de ratas adultas o preparaciones de músculos abdominales humanos se colocaron en una cámara y se midió la conductancia de la membrana en reposo (Gm) en fibras individuales utilizando técnicas electrofisiológicas descritas en detalle en otra parte (Fig. 4)28. Gm refleja la función de los canales iónicos que están abiertos en el potencial de membrana en reposo. En el músculo esquelético, Gm está dominado por los canales de Cl-ClC-1 y por esta razón un efecto de un compuesto sobre Gm refleja predominantemente alteraciones en la función CIC-1. Para asegurarse de que el compuesto efectivamente afectaba la función de CIC-1, en algunos casos se repitieron los registros en presencia del inhibidor de CIC-1 9-AC (100 pM) para cuantificar los efectos de los compuestos en los canales de K+. Para determinar la afinidad de los canales CIC-1 por un compuesto particular, se representó gráficamente Gm frente a la concentración de compuesto y se ajustó una función sigmoidea de Boltzmann a los datos para obtener Kd del compuesto (Tabla 3).
Para medir los potenciales de la placa terminal (EPP), los músculos sóleo de ratas adultas se colocaron en una cámara y se estimuló el nervio motor. Para medir únicamente los EPP, se añadió 1 pM de p-conotoxina GiiiB a la solución. Todos los registros se corrigieron para la variación en el potencial de membrana en reposo utilizando -80 mV como estándar29.
Análisis farmacocinético y prueba de C8 en modelos de rata de miastenia gravis
El análisis farmacocinético de una dosis única intraperitoneal (IP) de C8 (10 mg/kg) se estudió en ratas Sprague-Dawley jóvenes (4 semanas de edad). Esta parte del estudio fue realizada por Pipeline Biotech. A/S (Sp0 rring, Dinamarca). Se inyectaron 24 animales con C8 y se sacrificaron tres animales en tiempos de 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h después de la inyección y se determinó las concentraciones plasmáticas de C8 usando espectrometría de masas por cromatografía líquida (LC-MS). Las concentraciones plasmáticas (libres y unidas) se determinaron mediante OnTarget Chemistry (Uppsala, Suecia, Proyecto n.°: PB243-001).
Se realizaron dos conjuntos de experimentos in vivo con C8: En la primera serie de experimentos, se utilizó tubocurarina IP a (0,13 mg/kg) para inducir un fenotipo similar a la miastenia, mientras que en la segunda serie de experimentos se utilizó un modelo de inmunización pasiva de miastenia gravis en el que se inyectaron IP ratas con un anticuerpo monoclonal contra los receptores de acetilcolina en la placa terminal neuromuscular (MAB35, GTX14187, Genetex, 0,4-0,6 mg/kg). En ambas series de experimentos, el rendimiento en carrera se probó en una varilla giratoria utilizando un protocolo en el que la varilla se aceleraba gradualmente durante un período de 5 min, y se medía el tiempo de carrera y la distancia recorrida antes de caerse de la varilla. Para acostumbrar a los animales a la varilla giratoria, los animales se probaron tres veces en dos días consecutivos y los animales que no completaron los 5 min de carrera en el último día del período de familiarización no se utilizaron en los experimentos.
Se llevaron a cabo experimentos con tubocurarina durante dos días, y cada día se probó el efecto de la tubocurarina en el rendimiento en carrera. El primer día solo se inyectó tubocurarina. Los animales que no respondieron a la tubocurarina no se utilizaron al día siguiente de experimentación. El segundo día, primero se dejó que los animales corrieran en la varilla giratoria y todos los animales rindieron normalmente. Esto muestra que los efectos de la tubocurarina que se había inyectado el día anterior habían desaparecido por completo. A continuación, los animales se dividieron en dos grupos: A un grupo se le inyectó 20 mg/kg de C8 mientras que el otro grupo recibió tratamiento simulado. 2 h después de la inyección de C8 o simulada, se administró la segunda inyección de tubocurarina y se evaluó el rendimiento de los animales corriendo en la varilla giratoria. La asignación de los animales en los dos grupos (C8 o simulada) fue aleatoria y desconocida para el experimentador (diseño experimental ciego).
En experimentos con MAB35, los animales se familiarizaron primero con la varilla giratoria durante dos días consecutivos y a continuación se inyectaron IP con MAB35. Después de la inyección, el rendimiento sobre la varilla giratoria se monitoreó de nuevo regularmente durante los dos días consecutivos. El rendimiento generalmente comenzó a disminuir entre 21-43 h después de la inyección de MAB35, y si se obtenía una reducción estable en el rendimiento, a los animales se les administraba C8 o una simulación. Sin embargo, un número considerable de animales se morían por no caminar y tenían una ventilación alterada (rápida) y una ptosis pronunciada. Estos animales no se incluyeron en experimentos. A los animales con una reducción estable del rendimiento se les inyectó C8 (20 o 30 mg/kg) o tratamiento simulado y su rendimiento se monitoreó de nuevo 2, 4 y 6 h después de la inyección de C8 o simulada.
Productos químicos
Los compuestos para las pruebas se obtuvieron de diferentes proveedores, incluidos Enamine, Vitas y CanAm Bioresearch. Para la síntesis de compuestos particulares, consulte a continuación.
Estadísticas
Todos los datos se expresan como medias con SEM. Se determinó una diferencia significativa entre los grupos utilizando una prueba t de Student (emparejada para los músculos contralaterales). El análisis estadístico se realizó usando Sigmaplot 12.0 incluyendo el ajuste de datos (Fig. 4C, Fig. 5E, Fig. 6E) a una función sigmoidea de cuatro parámetros para obtener valores de Kd para las Tablas 3-5. Los datos categóricos se probaron utilizando la prueba exacta de Fishers. Los grupos se consideraron significativamente diferentes para los valores de P < 0,05.
Síntesis de compuestos
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Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar mediante uno de los siguientes procedimientos:
Procedimiento sintético A, acoplamiento de Mitsunobu, ejemplificado por ácido (2S)-2-[(4-cloronaftalen-1-il)oxi]propanoico:
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Procedimiento para la etapa A
A una solución del compuesto de partida, Ph3P, y 2-hidroxipropanoato de ((R)-metilo en un disolvente como DCM se le añadió DEAD a 0 °C. Después de agitar durante 1 a 24 h a temperatura ambiente, se observó la finalización de la reacción mediante la prueba de RMN de una muestra. Se realizó un tratamiento acuoso. El compuesto se purificó mediante cromatografía.
Procedimiento para la etapa C
A una solución del producto de la Etapa A en etanol se le añadió una solución acuosa de un álcali como KOH. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1-12 h, y la reacción se controló mediante TLC. Al final de la reacción, la mezcla se sometió a un tratamiento acuoso/ácido usando un disolvente como DCM o un éter. El compuesto se purificó mediante cromatografía en caso necesario.
Procedimiento sintético B, acoplamiento de desplazamiento, ejemplificado por ácido (2S)-2-[(4-clorofenil)am ino]propanoico:
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Etapa S
A una solución fría de piridina en un disolvente como DCM se le añadió anhídrido trifluorometanosulfónico por debajo de 0 °C. Después de agitar durante 5-60 min, se añadió 2-hidroxipropanoato de (R)-metilo. La mezcla se agitó durante 1-10 h a temperatura ambiente, se filtró y el filtrado se evaporó parcialmente.
Etapa T
A una mezcla de 4-cloroanilina, una base como TEA y un disolvente como DCM o DMF se le añadió el compuesto recién preparado de la etapa S a 0-5 °C. La mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 4 h, se diluyó con agua y se extrajo con DCM cuando las fases no se separaron. La eliminación del disolvente produce el compuesto.
Procedimiento sintético C,acoplamiento por desplazamiento SNAr, ejemplificado por ácido (2S)-2-(4-bromofenoxi)-3-metilbutanoico:
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Etapa J
A una solución de aminoácido ácido en H2SO4 1 N, se le añadió una solución de NaNO2 en una cantidad mínima de agua con enfriamiento. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1-3 días, se saturó con Na2SO4 y se extrajo con un disolvente como metil-terc-butil éter o DCM. Se evaporó la capa orgánica.
Etapa K
A una suspensión de NaH en DMF se le añadió una solución del producto de la etapa J en DMF. Después de agitar, se añadió p-fluoronitrobenceno o el electrófilo deseado y se continuó agitando a 100 °C durante 3-48 h. La mezcla se diluyó una solución de NH4Cl y K2CO3 a temperatura ambiente y se extrajo con un disolvente como metil-terc-butil éter o acetato de etilo. La capa de agua se acidificó con HCl 3 N y se extrajo con metil-terc-butil éter o acetato de etilo. Se evaporó la capa orgánica.
Etapa L
A una solución a 0 °C del producto de la etapa K en metanol, se le añadió una cantidad catalítica de cloruro de acetilo. La mezcla se calentó a reflujo durante 3-9 h y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con un disolvente como metil-terc-butiléter o DCM. Se evaporó la capa orgánica.
Etapa M
A una solución del producto de la etapa L en metanol, se le añadió Pd/C al 10 % y se hidrogenó a presión ambiente durante 24 h. La mezcla se filtró a través de gel de sílice y se evaporó.
Etapa N
A una solución de f-BuNO2 en acetonitrilo, se le añadió CuBr2. A la mezcla de reacción se le añadió el producto de la etapa M en acetonitrilo y la mezcla se calentó a reflujo durante 2-9 h. A la mezcla a temperatura ambiente, se le añadió HCl ac. al 20 %. y a continuación se extrajo con un disolvente adecuado como metil-terc-butil éter o acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se evaporó. El residuo oleoso se cromatografió.
Procedimiento de síntesis D, ejemplificado por ácido 2-(4-fluorobencenosulfonil)propanoico
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Etapa B
El tioéter obtenido por el Procedimiento A o B en un disolvente adecuado como DCM o acetato de etilo se trata con m-CPBA u otro perácido a temperatura ambiente durante 1-48 h y la reacción se controla mediante TLC. Después del tratamiento acuoso, el producto se purifica por cromatografía.
Procedimiento de síntesis E, ejemplificado por clorhidrato de ácido 3-amino-2-(4-fluorofenoxi)propanoico
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Etapa D
El compuesto protegido obtenido de la Etapa C en un disolvente adecuado como DCM se trata con TFA a temperatura ambiente durante 1-18 h. Después de la evaporación, el producto se purifica mediante cromatografía de fase inversa con un eluyente que contiene HCl.
Procedimiento de síntesis F, ejemplificado por (2S)-2-(4-clorofenoxi)propanoato de 4-nitrofenilo
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Etapa E
El ácido obtenido por los procedimientos anteriores en un disolvente adecuado como DCM o acetonitrilo se trata con DCC y el fenol deseado, como p-nitrofenol, con un catalizador adecuado como DMAP a temperatura ambiente durante 1-48 h. Después del tratamiento acuoso a pH ácido, el producto se purifica mediante cromatografía rápida.
Procedimiento de síntesis G, ejemplificado por (2S)-2-(4-clorofenoxi)propanal
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Etapa F
El éster obtenido por los procedimientos anteriores en un disolvente adecuado como tolueno se trata con DIBAL-H a -78 °C durante 1 h. Después del tratamiento acuoso, el producto se purifica mediante cromatografía rápida.
Procedimiento de síntesis H, ejemplificado por [[(2S)-2-(4-clorofenoxi)propilideno]amino]etan-1-ol
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Etapa G
El aldehído obtenido en la etapa F en un disolvente adecuado como DCM se trata a temperatura ambiente con la amina primaria deseada como 2-aminoetanol. La evaporación, la redilución con DCM y la reevaporación dieron el producto deseado.
Ejemplo 1: Estrategia experimental para probar compuestos
El objetivo era encontrar compuestos que mediante la inhibición de los canales CIC-1 puedan recuperar la fuerza estimulada por los nervios en condiciones de fatiga, incluidas las condiciones en las que la fatiga es causada por una transmisión neuromuscular comprometida. La disfunción de la transmisión neuromuscular puede desarrollarse debido a complicaciones tanto presinápticas como postsinápticas relacionadas con un trastorno o como parte del bloqueo neuromuscular. durante/después de la cirugía. En la serie inicial de pruebas farmacológicas, se realizaron experimentos con músculos aislados en presencia de tubocurarina, antagonista del receptor de ACh submáximo. Dado que la inclusión de tubocurarina provocó una pérdida parcial de la transmisión neuromuscular, este experimento imita las condiciones de miastenia gravis3’5 y bloqueo neuromuscular25. Para imitar condiciones con complicación presináptica (síndrome de Lambert Eaton2, trastorno de la neurona motora11’12, polineuropatía19), las preparaciones de nervio-músculo intactas se incubaron a Mg2+ extracelular elevado, que se sabe que suprime la liberación de ACh de las terminales nerviosas de las neuronas motoras31’32.
Los experimentos que se muestran en la Fig. 1 se realizaron para confirmar que la tubocurarina y el Mg2+ extracelular elevado suprimían específicamente la transmisión neuromuscular sin afectar la capacidad de las fibras musculares para generar fuerza. Los experimentos también ilustran que la estimulación de campo de toda la preparación nerviomúsculo activa selectivamente el nervio motor cuando se utilizaron pulsos de corta duración (0,02 frente a 0,2 ms). En la Fig. 1A, la preparación se estimuló mediante estimulación de campo o mediante estimulación nerviosa utilizando un electrodo de succión. Con el electrodo de succión solo se puede estimular el nervio. Cuando se expuso a una concentración submáxima del antagonista del receptor de ACh tubocurarina (0,2 ^M), se desarrolló una caída clara en la fuerza máxima y una disminución adicional (o desvanecimiento) de la fuerza durante la estimulación. Esta caída en la fuerza reflejó claramente una transmisión neuromuscular comprometida, ya que la disminución de la fuerza máxima y el desvanecimiento no se observaron con la estimulación directa del músculo. Los registros de ondas M en el músculo de la Fig. 1A muestran que la tubocurarina provocó una disminución notable de la señal de la onda M durante la estimulación (compare las inserciones i y ii en la Fig. 1A). Por tanto, la pérdida de onda M y fuerza con tubocurarina reflejaba un bloqueo parcial de la función neuromuscular. Tal desvanecimiento de la fuerza y de las ondas M durante la estimulación representan características clínicas tanto de la miastenia gravis como del bloqueo neuromuscular en relación con la cirugía. En la Fig. 1B, se han comparado las observaciones con pulsos normales (0,2 ms) y de corta duración (0,02 ms). Se puede observar que solo con pulsos de corta duración la tubocurarina provocó una disminución en la fuerza máxima y el desvanecimiento (Fig. 1B). Esto confirma que los pulsos de corta duración en la estimulación de campo podrían usarse como estimulación nerviosa específica. La Fig. 1C muestra que también el Mg2+ extracelular elevado principalmente afectó a la fuerza estimulada por nervios, mientras que no afectó a la fuerza cuando el músculo fue estimulado directamente. Por tanto, el Mg2+ extracelular elevado podría usarse para bloquear parcialmente la transmisión neuromuscular y, por tanto, usarse como un modelo de afecciones con función presináptica comprometida (síndrome de Lambert Eaton, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal).
Ejemplo 2: Prueba de concepto de que la inhibición de CIC-1 puede superar la pérdida de transm isión neuromuscular en condiciones que imitan los trastornos neuromusculares
Para confirmar inicialmente que la inhibición de los canales iónicos CIC-1 se puede utilizar para recuperar la fuerza contráctil en el músculo con transmisión neuromuscular reducida, las preparaciones de nervio-músculo aisladas se expusieron primero a tubocurarina (Fig. 2A) o Mg2+ elevado (Fig. 2B) y a continuación se añadió un inhibidor de CIC-1 específico (9-AC). Puede verse que la inhibición de CIC-1 provocó una recuperación notable tanto de la fuerza como de la señal de la onda M en ambas condiciones. Esto demuestra el concepto novedoso de que la inhibición del canal CIC-1 puede aliviar la pérdida de fuerza inducida por la transmisión neuromuscular comprometida. Se observaron observaciones similares en EDL y músculos del diafragma de ratas tanto jóvenes como adultas (datos no mostrados). El 9-AC no tiene potencial para usarse como producto farmacéutico.
Ejemplo 3: Identificación de compuestos útiles para mejorar la transm isión neuromuscular
Para identificar inhibidores de CIC-1 que podrían usarse para el tratamiento de trastornos neuromusculares, se repite el experimento mostrado en la Fig. 2A pero en lugar de añadir 9-AC se añaden los compuestos de interés en diferentes concentraciones dentro del intervalo de 10 a 500 pM. El punto de partida para encontrar inhibidores de CIC-1 fueron derivados de clofibrato que se ha demostrado que tienen acciones inhibidoras de CIC-133 (Tabla 1). La Fig. 3A muestra la fuerza estimulada por nervios representativa en dos músculos durante tal experimento antes y durante la exposición a tubocurarina. En uno de los músculos (trazo negro), se añadió 50 pM de un compuesto de prueba (C8) después de 40 min en tubocurarina. Para la comparación con el músculo expuesto únicamente a tubocurarina (trazo gris), se han superpuesto los dos trazos. Se puede ver que mientras que la tubocurarina afectó a los dos músculos por igual antes de la adición de C8 (trazos medios), el músculo que recibió C8 se recuperó notablemente en comparación con su fuerza antes de la adición de C8 y especialmente cuando se comparó con el otro músculo que no recibió C8 (trazos derechos). Para cuantificar la recuperación de fuerza con compuestos como C8, se determinaron las integrales de fuerza (AUC) para cada contracción durante un experimento y estos valores de AUC se relacionaron con el AUC antes de la adición de tubocurarina. La Fig. 3B muestra las observaciones promedio del AUC de la fuerza durante los experimentos en los que los músculos en tubocurarina se expusieron a C8. A modo de comparación, se han incluido los músculos expuestos únicamente a la tubocurarina. La línea de puntos indica la recuperación de fuerza con C8 en comparación con la producción de fuerza antes de su adición. Este valor se utilizó en la Tabla 1 para evaluar la eficacia de los diferentes compuestos en la recuperación de la fuerza. Tenga en cuenta que la fuerza producida por los músculos que solo están expuestos a la tubocurarina continuó disminuyendo después de que se añadió C8 al otro grupo de músculos. Esto muestra que C8 es capaz de recuperar fuerza a pesar de una acción supresora progresivamente más fuerte de la tubocurarina.
Tabla 1. Recuperación de la fuerza estimulada por nervios por algunos compuestos en los músculos del sóleo de rata aislados expuestos a una concentración submáxima de tubocurarina. La fuerza AUC se determinó por primera vez después de 40 min en tubocurarina (columna 3) y se relacionó con la fuerza estimulada por nervios antes de la adición de tubocurarina. El AUC a las diferentes concentraciones de compuestos (columnas 4-6) es el % de cambio en el AUC en comparación con el AUC antes de la adición columna 3.
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En una serie separada de experimentos con 8 músculos sóleos de rata aislados, los receptores de ACh se inhibieron usando rocuronio 2 j M, que es un agente bloqueador neuromuscular usado clínicamente. En estas condiciones, la fuerza estimulada por nervios se redujo al 51 ± 5 % de la fuerza antes del rocuronio. Cuando se añadió posteriormente C8 50 j M, la fuerza contráctil estimulada por nervios se recuperó significativamente al 81 ± 4 % de la fuerza antes del rocuronio (p < 0,01). Esto ilustra el potencial de estos compuestos para usarse como agentes de reversión.
La siguiente serie de experimentos determinó si los compuestos que recuperaron la fuerza estimulada por los nervios en presencia de tubocurarina también podrían recuperar la fuerza estimulada por los nervios con Mg2+ extracelular elevado. Para hacer esto, se repitió el experimento representado en la Fig. 2B con C8. Como en la Fig.3, se cuantificó el AUC para cada contracción y la capacidad de C8 para recuperar fuerza a niveles elevados de Mg2+ se evaluó a partir de la recuperación del AUC en comparación con el AUC inmediatamente antes de la aplicación del compuesto (Tabla 2).
Tabla 2. Recuperación de la fuerza estimulada por nervios con compuestos en músculos sóleos de rata aislados expuestos a Mg2+ 3,5 mM. La fuerza AUC se determinó por primera vez después de 70 min con Mg2+ extracelular elevado (columna 3) y se relacionó con la fuerza estimulada por nervios antes de la adición de Mg2+ adicional. El AUC a las diferentes concentraciones de compuestos (columnas 4 y 5) es el % de cambio en el AUC en comparación con el AUC antes de la elevación de Mg2+ (columna 3). Al igual que en los experimentos con tubocurarina, tenga en cuenta que la fuerza siguió disminuyendo en los músculos que solo estaban expuestos a niveles elevados de M 2+.
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Ejemplo 4: Efecto de los compuestos sobre los canales CIC-1: validación de objetivos
El efecto de los compuestos sobre los canales iónicos CIC-1 se determinó en el músculo de ratas adultas utilizando técnicas electrofisiológicas descritas en otra parte31. Con esta técnica, se colocaron tres electrodos en la misma fibra muscular y mediante la inyección de pequeños pulsos de corriente a través de dos electrodos fue posible obtener las respuestas de voltaje a esta inyección de corriente a tres distancias entre electrodos. En la Fig. 4A se presentan los ejemplos de respuestas de voltaje en las tres distancias entre electrodos en una fibra de control y en una fibra con C8 10 j M. Al trazar la desviación en estado estable de las respuestas de voltaje frente a la distancia entre electrodos, se puede determinar Gma partir de los ajustes de los datos a una función exponencial de dos parámetros (Fig. 4B). Las líneas que conectan puntos de datos en la Fig. 4B muestran ajustes de datos a la función exponencial de dos parámetros. Dichos registros se realizaron para compuestos relevantes para un intervalo de concentraciones de compuestos, y en la Fig. 4C se han representado gráficamente las observaciones de Gm a las diferentes concentraciones de C8. Se obtuvo una Kd para un compuesto particular ajustando los datos de Gm en la Fig. 4C a una función sigmoidea (línea en la Fig. 4C). Estos valores de Kd se han incluido en la Tabla 3 para compuestos relevantes. Las observaciones de la Tabla 3 muestran que los compuestos que fueron particularmente eficaces para recuperar la fuerza estimulada por nervios en el músculo con transmisión neuromuscular comprometida (Tablas 1 y 2) también fueron potentes inhibidores de Gm (Tabla 3).
También se incluyen los valores de Kd para compuestos cuando se prueban en músculo humano usando una estrategia idéntica al del músculo de rata.
Tabla 3. Efecto de diferentes compuestos sobre Gm en músculos aislados de rata y humanos.
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Ejemplo 5: Tratamientos de combinación
El CIC-1 es un objetivo novedoso en el tratamiento de las complicaciones neuromusculares y, por lo tanto, se exploró si esta estrategia para el tratamiento sintomático podría usarse en combinación con las estrategias de tratamiento sintomático existentes. En la miastenia gravis, que en músculos aislados fue imitada por tubocurarina, los síntomas de fatiga muscular se tratan con mayor frecuencia con inhibidores de la acetilcolinaesterasa3' de los cuales la neostigmina y piridostigmina son ejemplos. Además, la neostigmina es el agente de reversión del bloqueo neuromuscular más frecuentemente utilizado después de la cirugía25. Para probar si los inhibidores de CIC-1 y neostigmina o piridosostigmina pueden usarse en combinación, se determinó la concentración de tubocurarina necesaria para deprimir la fuerza estimulada por nervios en un 50 % (Kd,tub) en cuatro condiciones experimentales: i) condiciones de control, ii) con inhibidor de CIC-1 solo, iii) con neostigmina o piridostigmina sola, y iv) con neostigmina o piridostigmina e inhibidor de CIC-1 juntos. La Fig. 5A-D muestran registros de la producción de fuerza estimulada por nervios a diferentes concentraciones de tubocurarina cuando se prueban en las cuatro condiciones experimentales. Se puede ver que C8 (Fig. 5B) y neostigmina (Fig. 5C) resultaron en una fuerza estimulada por nervios elevada en comparación con el control (Fig. 5A). Sin embargo, la fuerza se mantuvo mejor cuando se utilizaron tanto neostigmina como C8 (Fig 5D). Para cuantificar el efecto de los compuestos sobre la sensibilidad a la tubocurarina, se determinó la fuerza a las diferentes concentraciones de tubocurarina. En los gráficos de la fuerza estimulada por nervios frente a la concentración de tubocurarina (Fig. 5E), Kd,tub se determinó ajustando las funciones sigmoideas de cuatro parámetros a los datos y el Kd,tub para los diferentes compuestos se han recopilado en la Tabla 4.
Tabla 4: Efecto de neostigmina, piridostigmina, inhibidor de CIC-1 y combinación de neostigmina o piridostigmina e inhibidor de CIC-1 sobre Kd,tub. *Indica significativamente diferente del control. ^Significativamente diferente de la combinación de neosti mina compuesto
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Si bien el uso de tubocurarina imita condiciones con transmisión neuromuscular reducida debido a disfunción postsináptica (miastenia gravis, bloqueo neuromuscular), los experimentos con Mg2+ extracelular elevado imita condiciones con disfunción presináptica similar a una variedad de trastornos neuromusculares que incluyen el síndrome de Lambert Eaton26, los trastornos de las neuronas motoras6'9 y la polineuropatía18'19. Los pacientes con síndrome de Lambert Eaton se tratan habitualmente con inhibidores de los canales de K+ dependientes de voltaje como la 3,4-diaminopiridina (3,4-AP). En base a esto, se determinó si la recuperación de la fuerza estimulada por nervios a niveles elevados de Mg2+ extracelular con compuestos inhibidores de CIC-1 podrían añadirse para forzar la recuperación con 3,4-AP. Esto se hizo determinando la concentración de Mg2+ que se requería para deprimir la fuerza estimulada por nervios en un 50 % (Kd,Mg2+) en cuatro condiciones experimentales: iii) en condiciones de control, ) con 3,4-AP solo, iii) con C8 solo, y iv) con 3,4-AP y C8 juntos. La Fig. 6A-D muestran registros de la producción de fuerza estimulada por nervios a diferentes concentraciones de Mg2+ cuando se prueban en estas cuatro condiciones experimentales. Se puede ver que tanto con 3,4-AP como con el inhibidor de CIC-1, la fuerza estimulada por nervios a niveles elevados de Mg2+ permanecen elevados en comparación con el control. Sin embargo, la fuerza se mantuvo mejor cuando se utilizó la combinación 3,4-AP e inhibidor de CIC-1. Para cuantificar el efecto de los compuestos sobre la sensibilidad al Mg2+, se determinó la fuerza a las diferentes concentraciones de Mg2+. En los gráficos de la fuerza estimulada por nervios frente a la concentración de Mg2+ (Fig. 6E) el Kd,Mg2+ se determinó ajustando la función sigmoidea de cuatro parámetros a los datos. Kd,Mg2+ para los diferentes compuestos se han recopilado en la Tabla 5.
Tabla 5. Efecto de 3,4-AP, inhibidor de CIC-1 y combinación de 3,4-AP e inhibidor de CIC-1 sobre Kd, Mg2+ *Indica i nifi iv m n if r n l n r l. ^ i nifi iv m n if r n l m in i n 4-AP m .
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Como se ilustra en la tabla 5, la terapia de combinación que usa C8 y 3,4-diaminopiridina dio como resultado un efecto sinérgico inesperado sobre la recuperación de la transmisión neuromuscular.
Ejemplo 6: Efecto del inhibidor de CIC-1 sobre los potenciales de placa terminal (EPP)
Los experimentos con electrodos intracelulares insertados cerca de los nervios visibles en los músculos del sóleo de rata permitieron registrar los EPP tras la estimulación nerviosa. Para evitar el inicio del potencial de acción tras la estimulación nerviosa, se incluyó j-conotoxina GiiiB (1 j M) en la solución de incubación para inhibir los canales de Na+ dependientes de voltaje en las fibras musculares (NaV1.4). Como muestran los registros representativos en la Fig. 7A, la amplitud de EPP se hizo mayor cuando se usó C8 para inhibir los canales CIC-1. La Fig. 7B muestran datos resumidos de todas las fibras. Tanto C8 10 como 25 j M causaron EPP significativamente mayores en comparación con las condiciones de control.
Ejemplo 7: La inhibición de CIC-1 puede recuperar la fuerza contráctil en los músculos humanos en condiciones que imitan la miopatía por enfermedad crítica
La miopatía por enfermedad crítica (MEC) es una afección que se desarrolla en alrededor del 30 % de pacientes críticamente enfermos en unidades de cuidados intensivos4. La afección se diagnostica a partir de una pérdida de excitabilidad muscular según se evalúa a partir de la reducción de los potenciales de acción de los músculos compuestos. La debilidad muscular asociada impide que los pacientes abandonen la ventilación mecánica y, por lo tanto, aumenta la estancia en unidades de cuidados intensivos. A nivel celular, la MEC se asocia con la pérdida de la función de NaV1.4 y las fibras musculares se despolarizan4. Para evaluar si la inhibición de CIC-1 puede recuperar la función muscular en tales condiciones, se imitó la despolarización y la pérdida de la función de NaV1.4 en Me C en experimentos con músculos humanos aislados. Las fibras fueron despolarizadas por K+ extracelular elevado, y la pérdida de la función de NaV1.4 fue inducida por una pequeña dosis de TTX, inhibidor de NaV1.4. Como se muestra en la Fig.8, la fuerza contráctil disminuyó al introducir el K+ elevado y TTX. Sin embargo, la fuerza contráctil se recuperó notablemente con la adición de C8. Esto confirma que los compuestos que inhiben CIC-1, como el C8, pueden prevenir la pérdida de fuerza debido a la despolarización y la pérdida de función de NaV1.4, los mecanismos subyacentes a la MEC.
Ejemplo 8: Análisis farmacocinético de C8 en ratas y efecto de la inhibición de CIC-1 en modelos animales de miastenia gravis
Antes de realizar experimentos in vivo con modelos animales de miastenia gravis, se obtuvieron algunos detalles farmacocinéticos para C8 en respuesta a la inyección IP de un bolo. Los detalles de estos experimentos se han resumido en la Tabla 6:
Tabla 6. Parámetros PK ara C8 robados en ratas.
Figure imgf000033_0001
En la primera serie de experimentos in vivo, la miastenia gravis simplemente se imitó mediante la inyección IP de tubocurarina (0,13 mg/kg) en animales que estaban familiarizados con correr en la varilla giratoria. En el primero de dos días consecutivos, se inyectó tubocurarina IP y se probó el rendimiento del animal en la carrera 21 minutos después de esta inyección. En el segundo día de experimentación, los animales primero realizaron una prueba para asegurarse de que ya no se veían afectados por la tubocurarina inyectada el día anterior. A continuación, se inyectaron IP con C8 (20 mg/kg) o tratamiento simulado y se dejaron actuar durante 2 h antes de volver a inyectar tubocurarina. Los animales se probaron nuevamente 21 minutos después de este segundo tratamiento con tubocurarina. Este diseño experimental permitió un análisis por pares de si las inyecciones simuladas o de C8 en el segundo día cambiaron la respuesta de los animales a la tubocurarina. También debe tenerse en cuenta que el experimentador no sabía a qué animales se les había administrado C8 o tratamiento simulado. El diseño de los experimentos se ha ilustrado en la Fig. 9A y los resultados de los experimentos se ilustran en la Fig. 9B-D. Como puede verse en la Fig. 9B, los animales a los que se les administró el tratamiento simulado recorrieron distancias casi idénticas en los dos días. Sin embargo, los animales tratados con C8 pudieron recorrer una distancia significativamente mayor en la varilla giratoria el segundo día en comparación con su propio rendimiento el primer día. Por tanto, los animales tratados con C8 corrieron alrededor de un 150 % más en el segundo día (Fig. 9C), lo que contrasta claramente con que los animales tratados con simulación solo corrían alrededor del 2 % más. Para demostrar que la notable mejora tras la administración de C8 fue una respuesta general de los animales y no solo una observación rara en unos pocos animales, la Fig. 9D muestra el número de animales en los dos grupos (simulado y C8) que tuvieron un aumento de rendimiento de al menos el 100 % en el segundo día.
En la última serie de experimentos, la miastenia gravis se imitó en ratas al inducir una reacción inmunológica contra la placa motora terminal de las fibras musculares utilizando un anticuerpo monoclonal contra el receptor nicotínico de ACh en las fibras musculares. De nuevo, los animales se habían familiarizado con la varilla giratoria antes de la inyección de MAB35. Como se muestra en la Fig. 10, los síntomas de rendimiento reducido se desarrollaron 21-43 h después de la inyección de MAB35. Cuando se observó una reducción estable en el rendimiento, a los animales se les administró C8 o simulación. En la Fig. 10 se puede ver que tras el tratamiento simulado de inyección, el rendimiento disminuyó aún más. Esta disminución se redujo cuando se inyectó 20 mg/kg de C8 y con la dosis mayor de C8 (30 mg/kg) hubo una clara recuperación del rendimiento. Si bien no hubo diferencia en el rendimiento entre los tres grupos de animales antes de las inyecciones simuladas o de C8, el rendimiento en los grupos de animales tratados con C8 fue significativamente mejor que los animales tratados con simulación después de la inyección.
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Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000036_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde
- m es 0, 1 o 2;
- Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, N-CH3 , CH2 , CH2-O, S y SO2 ;
- X1, X2 y X3 se seleccionan independientemente de CH;
- R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NR9-CO- R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, -NR9R10, -S(O)R12, -S(O)2R12, ciano, -O-R11, alquilo C1-3 fluorado, nitro y halo;
- R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4;
- R9 , R10, R11 se seleccionan independientemente de entre H o alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 ;
- R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6; y
- R13 se selecciona de entre al(can/quen/quin)diilo C1-4 y cicloal(can/quen)diilo C3-6;
para su uso en el tratamiento, mejora y/o prevención de un trastorno neuromuscular, y/o para su uso en la reversión y/o mejora de un bloqueo neuromuscular después de la cirugía.
2. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y amino-alquilo C1-4-, donde dicho alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6 pueden estar sustituidos con O-R11, donde R11 se selecciona de entre H, alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6.
3. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, -CH3, -CH(CH3)2 y ciclopropilo.
4. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el compuesto de Fórmula (II) se define además por la Fórmula (V):
Figure imgf000036_0002
donde
- R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NR9-CO- R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, -NR9R10, -S(O)Ri2 , -S(O)2Ri2 , ciano, -0-Rii, alquilo C1-3 fluorado, nitro y halo;
- R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4;
- R9 , R10, R11 se seleccionan independientemente de entre H o alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6;
- R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6; y
- R13 se selecciona de entre al(can/quen/quin)diilo C1-4 y cicloal(can/quen)diilo C3-6.
5. La composición para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (II) se define además por la Fórmula (VII):
Figure imgf000037_0001
Fórmula (Vil)
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo donde
- m es 2;
- Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, N-CH3 , CH2 , CH2-O, S y SO2 ;
- X1 y X2 se seleccionan independientemente de CH;
- R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NR9-CO- R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, -NR9R10, -S(O)R12, -S(O)2R12, ciano, -0-Ril, alquilo C1-3 fluorado, nitro y halo;
- R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4;
- R9 , R10, R11 se seleccionan independientemente de entre H o alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6;
- R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6; y
- R13 se selecciona de entre al(can/quen/quin)diilo C1-4 y cicloal(can/quen)diilo C3-6.
6. La composición para su uso según la reivindicación 5, donde el compuesto de Fórmula (VII) se define además por la Fórmula (VIII):
Figure imgf000037_0002
Fórmula (VIII)
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde
- m es 2;
- Y se selecciona de entre el grupo que consiste en O, NH, N-CH3 , CH2 , CH2-O, S y SO2 ;
- X2 se selecciona de CH;
- R1 es H y R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, alqu(en)ilo C1-4, cicloalqu(en)ilo C3-6, donde dicho alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6 pueden estar sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en -NR9-CO- R10, -N(R10)2-SO2-R12, -CO-NR9R10, -SO2- NR9 R10, -R13-O-R11, -NR9R10, -S(O)R12, -S(O)2R12, ciano, -0-Ril, alquilo C1-3 fluorado, nitro y halo;
- R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, halo, ciano, -CHO, alqu(en)ilo C1-4, halo-alqu(en)ilo C1-4, -O-alqu(en)ilo C1-4;
- R9 , R10, R11 se seleccionan independientemente de entre H o alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6;
- R12 se selecciona de entre alqu(en/in)ilo C1-4 y cicloalqu(en)ilo C3-6; y
- R13 se selecciona de entre al(can/quen/quin)diilo C1-4 y cicloal(can/quen)diilo C3-6.
7. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 6, donde R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, -CH3 y halógeno.
8. La composición para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (II) se define además por la Fórmula (X):
Figure imgf000038_0001
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH3 , -CH2-CH3 , -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH(CH3)CH2-O-CH3, -CH2-CH2-CH3 , -CH2-NH2 , -CH2-CHF2 , -CH2-CF3 , -CH2-NH-CO-CH3 y -CH2-NH-SO2-CH3 y ciclopropilo, y R4 se selecciona de entre el grupo que consiste en H, Br, Cl, F e I.
9. La composición para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (VII) se define además por la Fórmula (XXXII):
Figure imgf000038_0002
o una sal, solvato, polimorfo o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo; donde R2 se selecciona de entre el grupo que consiste en -CH3 , -CH2-CH3 , -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH2-CH2-CH3 y -CH2-NH2 , y R4 se selecciona de entre grupo que consiste en H, Br, Cl, F e I.
10. La composición para su uso según la reivindicación 1, donde el compuesto de Fórmula (II) se define además por cualquiera de las Fórmulas (IX), (XXXIII), (XI a XXVIIII) o (XXXVI) a (LIX)
Figure imgf000041_0001
11. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el trastorno neuromuscular es miastenia gravis, miastenia gravis autoinmune, miastenia gravis congénita, síndrome de Lambert-Eaton, miopatía por enfermedad crítica (MEC), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), atrofia muscular espinal (AME), polineuropatía diabética reversible, síndrome de Guillain-Barré, poliomielitis, síndrome pospoliomielítico, síndrome de fatiga crónica o polineuropatía por enfermedad crítica.
12. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el trastorno neuromuscular ha sido inducido por un agente bloqueador neuromuscular.
13. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende además al menos un agente activo adicional.
14. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho agente activo adicional es adecuado para tratar, prevenir o mejorar dicho trastorno neuromuscular.
15. La composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde dicho agente activo adicional es un inhibidor de la acetilcolina esterasa, sugammadex, tirasemtiv o 3,4-aminopiridina.
16. La composición para su uso según la reivindicación 15, donde dicho inhibidor de la acetilcolina estearasa se selecciona de entre el grupo que consiste en Delta9-tetrahidrocannabinol, carbamatos, fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, ambenonio, demecario, rivastigmina, derivados de fenantreno, galantamina, cafeína: no competitiva, piperidinas, donepezilo, tacrina, edrofonio, huperzina, ladostigil, ungeremina, lactucopicrina, neostigmina y piridostigmina.
17. Una composición tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en la recuperación de la transmisión neuromuscular.
18. Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en las fórmulas (XXI), (XXII), (XXVII), (XXVIII), (XXIII) y (XXIV):
Figure imgf000042_0001
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