KR20110040856A - 편두통 치료제 - Google Patents

편두통 치료제 Download PDF

Info

Publication number
KR20110040856A
KR20110040856A KR1020117001599A KR20117001599A KR20110040856A KR 20110040856 A KR20110040856 A KR 20110040856A KR 1020117001599 A KR1020117001599 A KR 1020117001599A KR 20117001599 A KR20117001599 A KR 20117001599A KR 20110040856 A KR20110040856 A KR 20110040856A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
adenosine
receptor
pharmaceutically acceptable
selective antagonism
Prior art date
Application number
KR1020117001599A
Other languages
English (en)
Inventor
주니치 이케다
순지 이치카와
마사코 쿠로가와
토모유키 칸다
Original Assignee
교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 filed Critical 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
Publication of KR20110040856A publication Critical patent/KR20110040856A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제 등을 제공한다.

Description

편두통 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR MIGRAINE}
본 발명은, 편두통의 치료 및/또는 예방제에 관한 것이다.
편두통(Migraine)은 4 내지 72 시간 동안 지속되는 두통 발작이며, 오심, 구토, 광과민, 음과민 등을 동반한다(문헌 [메르크 메뉴얼 제17판, 168장; 일본 신경학회 치료 가이드 라인; 두통 국제 분류 제2판(International Classification of Headache Disorders-II: ICHD-II), 2004년]. 편두통의 병태 생리 및 발생 기서 중 하나로서, 천측두동맥을 포함하는 두개 외 혈관 및/또는 두개 내 혈관의 혈관 확장이 주장되었다(문헌 [Arch. Neurol. Psychiatr., 제39권, p.737-763(1938년); Cephalagia, 제1권, p.143-147(1981년); 내과, 제81권, p.601-609(1998년); 내과, 제81권, p.639(1998년)]). 또한, 혈액 뇌장벽을 통과하지 않는 세로토닌 수용체 5-HT1(5-히드록시트립타민 1)의 친수성 아고니스트인 맥각 알카로이드 및 수마트립탄(sumatriptan)은, 뇌 혈관 평활근의 세로토닌 수용체 5-HT1에 작용하여 확장된 혈관을 수축시키기 때문에, 편두통의 치료에 유효하다고 알려져 있다(문헌 [Ann. N. Y. Acad. Sci., 제600권, p.587-600(1990년); Neurology, 제43권, p.S43-S47(1993년)]).
이로부터 두개 외 혈관 및/또는 두개 내 혈관의 혈관 확장을 억제함으로써, 편두통의 치료가 가능한 것으로 생각되고 있다. 또한, 편두통 발병의 원인으로서, 삼차 신경과 뇌 혈관 주위나 경막 혈관 주위의 신경원성 염증에 의한 것이라는 설이나, 피질성 확연성 억제와 같은 중추 신경의 활성화에 기초한다는 설 등이 보고되어 있다(문헌 [Lancet, 제363권, p.381-391(2004년)]).
편두통에 대하여 추가로 몇 개의 보고가 있다(비특허문헌 1 내지 3 참조).
편두통의 치료제로서는, 예를 들면 수마트립탄 등의 트립탄계 약제나 이부프로펜(Ibuprophen) 등의 비스테로이드계 소염 진통제가, 예방제로서는, 예를 들면 토피라메이트(Topiramate) 등의 항간질제나 플루나리진(Flunarizine) 등의 칼슘 길항제 등이 현재 임상에서 사용되고 있다.
한편, 편두통 발작 1 시간 후, 편두통 환자 혈장 중에서의 아데노신의 농도가 평상시에 비해 평균 68 ％ 증가되어 있다는 것, 및 아데노신에 의해 아데노신 A2 수용체가 부활화되면 혈소판에 의한 세로토닌의 저장이 아데노신의 농도 의존적으로 억제되고, 결과로서 세로토닌의 급격한 방출에 의한 혈관 확장이 야기된다는 것(문헌 [Can. J, Neurol. Sci., 제2권, p.55-58(1998년)]), 편두통 환자에게 아데노신 증강제를 정맥 투여함으로써 편두통 발작이 유발된다는 것(문헌 [Med. J. Aust., 제162권, p.389-390(1995년)]) 등이 알려져 있다. 또한, 아데노신은 강력한 혈관 확장 작용을 갖는다는 것이 알려져 있으며, 편두통시의 혈관 확장 작용 및 아데노신 유발의 혈관 확장 작용에 아데노신 A2A 수용체 및 아데노신 A2B 수용체가 관여한다는 것이 알려져 있다(문헌 [Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 제280권, p.2329-2335(2001년)]). 이로부터, 아데노신 유발의 혈관 확장을 억제함으로써 편두통의 치료가 가능한 것으로 생각되고 있다.
또한, 특이성이 낮기는 하나 아데노신 길항 작용을 갖는 카페인은 편두통을 완화시키는 기능을 갖지만, 부작용으로서 정신 의존성이 있으며, 카페인 금단성 두통을 야기한다는 것이 알려져 있다(문헌 [Pain, 1991년, 제44권, p.151-155; Drugs, 1998년, 제49권, p.37-50 참조]). 또한, 크산틴 유도체가 편두통의 치료약으로서 유용하다는 것이 알려져 있다(특허문헌 1 참조).
아데노신은 생체 내에 넓게 분포하고, 그의 수용체를 통해 중추 신경계, 심근, 신장, 평활근 등에 대하여 다양한 생리 작용을 나타낸다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 4 참조).
예를 들면, 아데노신 A1 길항제는 배변 촉진 작용을 갖는다는 것이 알려져 있다(문헌 [Jpn. J. Pharmacol., 1995년, 제68권, p.119]). 또한, 아데노신 A2A 수용체는 특히 중추 신경계에 관여하고 있다는 것이 알려져 있으며, 그의 길항제는 예를 들면 파킨슨병 등의 치료약(비특허문헌 5 참조), 수면 장해의 치료약(문헌 [Nature Neuroscience, 2005년, p.1]; 특허문헌 2 참조) 등으로서 유용하다는 것이 알려져 있다.
또한, 아데노신 수용체와 편두통의 관계에 대하여 몇 개의 보고가 있다(비특허문헌 6 내지 13 참조).
아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 예를 들면 하기 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII) 등으로 표시되는 화합물이 알려져 있다(특허문헌 3 내지 9, 비특허문헌 14 및 15 참조).
Figure pct00001
(식 중, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 3-메틸부틸을 나타내거나, 또는 이들 기에 히드록시가 치환된 기를 나타내고; R2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R3은 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 불소 원자 또는 2-메톡시에톡시를 나타내고; R6은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타냄)
국제 공개 제2005/072739호 공보 국제 공개 제2007/015528호 공보 국제 공개 제98/42711호 공보 국제 공개 제00/17201호 공보 국제 공개 제2005/063743호 공보 국제 공개 제2002/055524호 공보 국제 공개 제2003/011864호 공보 국제 공개 제2006/032273호 공보 국제 공개 제2002/055083호 공보
"Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America" 2001년, 제98권, p.4687 "Nature Neuroscience" 2007년, 제10권, p.754 "Neurological Research." 2005년, 제27권, p.175 "Nature Reviews Drug Discovery" 2006년, 제5권, p.247 "Progress in Neurobiology" 2007년, 제83권, p.332 "Can J Neurol Sci" 1998년, 제253권, p.55 "Cephalalgia" 2006년, 제26권, p.925 "Cephalalgia" 2007년, 제27권, p.177 "Brain" 2002년, 제125권, p.1392 "Am. J. Physiol." 2001년, 제281권, H2018-H2027 "J. Pharmacol. Sci." 2004년, 제94권, p.100 "Pharmacological Reviews" 1999년, 제51권, p.83 "Pharmacology & Therapeutics" 2006년, 제112권, p.199 "European Journal of Pharmacology" 1994년, 제267권, p.335 "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters" 2007년, 제17권, p.1376
본 발명의 목적은, 아데노신 A2A 수용체 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제 등을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1) 내지 (47)에 관한 것이다.
(1) 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제.
(2) 상기 (1)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 제제.
(3) 상기 (1)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 제제.
Figure pct00002
(식 중, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 3-메틸부틸을 나타내거나, 또는 이들 기에 히드록시가 치환된 기를 나타내고; R2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R3은 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 불소 원자 또는 2-메톡시에톡시를 나타내고; R6은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타냄)
(4) 상기 (1)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물인 제제.
Figure pct00003
(식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(5) 상기 (1)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물인 제제.
Figure pct00004
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
(6) 상기 (5)에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 제제.
(7) 상기 (1)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 제제.
Figure pct00005
(식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(8) 상기 (7)에 있어서, R3이 피리딜인 제제.
(9) 상기 (7)에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 제제.
(10) 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료 및/또는 예방 방법.
(11) 상기 (10)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 방법.
(12) 상기 (10)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법.
Figure pct00006
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
(13) 상기 (10)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물인 방법.
Figure pct00007
(식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(14) 상기 (10)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물인 방법.
Figure pct00008
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
(15) 상기 (14)에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 방법.
(16) 상기 (10)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 방법.
Figure pct00009
(식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(17) 상기 (16)에 있어서, R3이 피리딜인 방법.
(18) 상기 (16)에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 방법.
(19) 편두통의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
(20) 상기 (19)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 사용.
(21) 상기 (19)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 사용.
Figure pct00010
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
(22) 상기 (19)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물인 사용.
Figure pct00011
(식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(23) 상기 (19)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물인 사용.
Figure pct00012
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
(24) 상기 (23)에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 사용.
(25) 상기 (19)에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 사용.
Figure pct00013
(식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(26) 상기 (25)에 있어서, R3이 피리딜인 사용.
(27) 상기 (25)에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 사용.
(28) 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(29) 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(30) 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00014
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
(31) 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00015
(식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(32) 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00016
(식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
(33) 상기 (32)에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(34) 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pct00017
(식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
(35) 상기 (34)에 있어서, R3이 피리딜인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(36) 상기 (34)에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(37) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조(前兆)가 있는 편두통인 제제.
(38) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조가 없는 편두통인 제제.
(39) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 두통의 치료 및/또는 예방제.
(40) 상기 (10) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조가 있는 편두통인 방법.
(41) 상기 (10) 내지 (18) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조가 없는 편두통인 방법.
(42) 상기 (19) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조가 있는 편두통인 사용.
(43) 상기 (19) 내지 (27) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조가 없는 편두통인 사용.
(44) 상기 (28) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조가 있는 편두통인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(45) 상기 (28) 내지 (36) 중 어느 하나에 있어서, 편두통이 전조가 없는 편두통인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(46) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 두통의 치료 및/또는 예방 방법.
(47) 두통의 치료 및/또는 예방제 제조를 위한 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
본 발명에 따르면, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제 등을 제공할 수 있다.
이하, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 하는 경우도 있다. 다른 화학식 번호의 화합물에 대해서도 동일하다.
본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 아데노신 수용체의 각종 서브 타입(예를 들면, 아데노신 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체) 중 아데노신 A2A 수용체에 대하여 강한 길항 작용을 갖는 화합물이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 강한 친화성을 갖는 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 후술하는 시험예 1에 나타낸 아데노신 A2A 수용체 결합 시험에서 시험 화합물의 농도가 3×10-8 mol/L에서, 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 바람직하고, 1×10-8 mol/L에서, 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 바람직하고, 3×10-9 mol/L에서, 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 1×10-9 mol/L에서, 50 ％ 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 특히 바람직하다. 또한, 동 시험에 의해 얻어지는 저해 상수(Ki값)가 30 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 바람직하고, 10 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 바람직하고, 3 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 1 nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 아데노신 수용체의 각종 서브 타입 중 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 화합물이 바람직하고, 예를 들면 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성이 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성보다 큰 화합물이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 비해 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성이 5배 이상인 화합물이 바람직하고, 10배 이상인 화합물이 보다 바람직하고, 50배 이상인 화합물이 더욱 바람직하고, 100배 이상인 화합물이 특히 바람직하고, 500배 이상인 화합물이 가장 바람직하다.
이들 친화성은 통상법에 의해 구할 수 있으며, 예를 들면 후술하는 시험예 1에 준한 방법으로, 또는 문헌 [예를 들면, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987, 355(1), p.59-63; Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1987, 355(2), p.204-210; Br. J. Pharmacol. 1996, 117(8), p.1645-1652 등]에 기재된 방법 등에 의해 구할 수 있다.
본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 보다 구체적으로 예를 들면 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
Figure pct00018
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
또한, 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물로서는, 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 보다 바람직하다.
Figure pct00019
(식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
또한, 보다 구체적으로는, 예를 들면 하기 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIC), (IID), (IIIA), (IIIB), (IV), (VA), (VI) 또는 (VII)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 하기 화학식 (IA), (IB), (IIA), (IIB), (IIC) 또는 (IID)로 표시되는 화합물이 보다 바람직하다.
Figure pct00020
본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다.
본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로서는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로서는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로서는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 각각 종래부터 기지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물 (I)은, 예를 들면 WO98/42711, WO00/17201 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (II)는, 예를 들면 WO2005/063743 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (III)은, 예를 들면 WO2001/092264 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (IV)는, 예를 들면 WO2002/055524 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (V)는, 예를 들면 WO2003011864 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (VI)은, 예를 들면 WO2006/032273 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 화합물 (VII)은, 예를 들면 WO2002/055083 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물에는 기하 이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있지만, 본 발명의 편두통의 치료 및/또는 예방제 등에는 이들을 포함시켜 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물의 염을 취득하고자 할 때, 각각의 화합물이 염의 형태로 얻어질 때에는 그대로 정제할 수 있으며, 유리된 형태로 얻어질 때에는 각각의 화합물을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하고, 산 또는 염기를 첨가하여 단리, 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재할 수도 있지만, 이들의 부가물도 본 발명의 편두통의 치료 및/또는 예방제, 편두통의 치료 및/또는 예방 방법 등에 사용할 수 있다.
본 발명의 편두통의 치료 및/또는 예방제, 편두통의 치료 및/또는 예방 방법 등에 의해 치료 및/또는 예방되는 질환으로서는, 예를 들면 국제 두통 분류 제2판(ICHD-II)(국제 두통 학회(IHS)2003)에 규정된 각종 편두통을 들 수 있으며, 구체적으로는 예를 들면 전조가 없는 편두통, 전조가 있는 편두통, 소아 주기성 증후군(편두통으로 이행하는 경우가 많은 것), 망막 편두통, 편두통의 합병증, 편두통의 의심 등을 들 수 있다. 이들 중에는, 월경시 편두통 등 월경이 있는 여성에게서 볼 수 있는 편두통이나, 소아 편두통 등 젊은이에게서 볼 수 있는 편두통 등도 포함된다.
이어서, 대표적인 아데노신 A2A 수용체 선택적인 길항 작용을 갖는 화합물의 생물 활성에 대하여 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1 아데노신 수용체 결합 작용
(1) 아데노신 A2A 수용체 결합 시험
시험은 브런스(Bruns) 등의 방법(문헌 [Molecular Pharmacology, 29권, 331페이지(1986년)])에 준하여 행한다.
래트(SD 래트, 닛본 SLC) 선조체(線條體)를 빙냉한 50 mL의 50 mmol/L 트리스(히드록시메틸)아미노메탄ㆍ염산염(트리스 HCl) 완충액(pH 7.7) 중에서 폴리트론 균질기(키네마티카사)로 현탁한다. 현탁액을 원심 분리하고(48,000×g, 20분간), 얻어진 침전물에 다시 동량의 50 mmol/L 트리스 HCl 완충액을 첨가하여 재현탁하고, 동일한 조건으로 원심 분리를 행한다. 얻어지는 최종 침전물에 5 mg(습중량)/mL의 조직 농도가 되도록 50 mmol/L 트리스 HCl 완충액(10 mmol/L 염화마그네슘, 아데노신 디아미나아제 0.02 유닛/mg 조직(시그마사)을 포함함)을 첨가하여 현탁한다.
상기 정제한 세포 현탁액 100 μL에 트리튬으로 표지한 CGS-21680(3H-2-[p-(2-카르복시에틸)페네틸아미노]-5'-(N-에틸카르복사미드)아데노신: 40 퀴리/mmol; 뉴 잉글랜드 뉴클리어사; 문헌 [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 251권, 888페이지(1989년)]) 80 μL(최종 농도 6.0 mmol/L) 및 시험 화합물 용액(시험 화합물의 디메틸술폭시드 용액을 트리스 HCl 완충액으로 희석) 20 μL를 첨가한다. 이 혼합액을 25 ℃에서 120분간 정치한 후, 유리 섬유 여과지(GF/C; 와트만사 제조) 위에서 급속 흡인 여과하고, 즉시 빙냉한 50 mmol/L 트리스 HCl 완충액 200 μL로 3회 세정한다. 유리 섬유 여과지를 바이알병에 옮기고, 마이크로신티(PKI사)를 첨가하여 방사능량을 톱 카운트(퍼킨 엘머사 제조)로 측정한다.
시험 화합물의 아데노신 A2A 수용체 결합(3H-CGS21680 결합)에 대한 저해율은 다음의 수학식 1에 의해 산출할 수 있다.
<수학식 1>
Figure pct00021
(식 중, 전체 결합량이란 시험 화합물 비존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이고, 비특이적 결합량이란 100 μmol/L 시클로펜틸 아데노신(CPA; 시그마사) 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이고, 약물 존재하에서의 결합량이란 시험 화합물 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량임)
상기 시험에서 시험 화합물의 농도를 적절하게 조정함으로써, 각 농도에서의 시험 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 A2A 수용체에 대한 저해율, 및 결합을 50 ％ 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출할 수 있다.
또한, 시험 화합물의 아데노신 A2A 수용체 결합에 대한 저해 상수(Ki값)는 다음의 수학식 2에 의해 산출할 수 있다.
<수학식 2>
Ki=IC50(1+L/Kd)
(식 중, L은 시험에 사용한 3H-CGS21680의 농도를 나타내고, Kd는 시험에 사용한 3H-CGS21680의 해리 상수임)
또한, 3H-CGS21680 대신에 3H-SCH58261[3H-5-아미노-7-(2-페닐에틸)-2-(2-푸릴)피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘(GE 헬스 케어 바이오 사이언스사 합성)] 등을 사용할 수도 있다.
본 시험에 의해 시험 화합물이 아데노신 A2A 수용체로의 친화성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
(2) 아데노신 A1 수용체 결합 시험
상기 (1)과 동일한 방법으로 하기의 재료를 사용함으로써, 시험 화합물의 아데노신 A1 수용체에 대한 저해 상수(Ki값)를 산출할 수 있다.
즉, 예를 들면 래트 A1 수용체 발현 세포막(퍼킨 엘머사 제조)을 사용하고, 표지 화합물로서 예를 들면 트리튬으로 표지한 CHA[N6-시클로헥실 아데노신(퍼킨 엘머사 제조)]를 사용한다. 비특이적 결합량은, 예를 들면 10 μmol/L의 DPCPX[1,3-디프로필-8-시클로펜틸크산틴(시그마사)] 존재하에서의 3H-CHA 결합 방사능량을 측정한다.
본 시험에 의해 시험 화합물의 아데노신 A1 수용체로의 친화성을 확인할 수 있다.
상기 시험 (1) 및 (2)에 의해 화합물 (I) 내지 (VII) 등이 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
상기 시험에 의해 구한 본 발명에 사용되는 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 A2A 수용체로의 친화성의 예를 이하에 나타낸다.
Figure pct00022
시험예 2 아데노신 수용체 결합 작용 (2)
(1) 인간 아데노신 A2A 수용체 결합 시험
시험은, 예를 들면 바라니(Varani) 등의 방법(문헌 [British Journal of Pharmacology, 117권, 1693페이지(1996년)])에 준하여 행한다.
구체적으로는, 예를 들면 HEK-293 세포에 인간 재조합 아데노신 A2A 수용체를 발현시키고, 해당 세포로부터 수용체를 발현한 세포막을 채취하여 현탁액을 제조하고, 얻어진 세포막 현탁액에 트리튬으로 표지한 CGS-21680(50 mmol/L) 및 시험 화합물 용액(시험 화합물의 디메틸술폭시드 용액)을 트리스 HCl 완충액으로 희석하여 첨가하고, 수용체와 결합시킨다. 반응 후, 이 혼합액을 유리 섬유 여과지 위에서 급속 흡인 여과하고, 유리 섬유 여과지의 방사능량을 측정함으로써, 시험 화합물의 인간 아데노신 A2A 수용체 결합(3H-CGS21680 결합)에 대한 저해율을 구할 수 있다.
저해율은 다음의 수학식 1에 의해 산출할 수 있다.
<수학식 1>
Figure pct00023
(식 중, 전체 결합량이란 시험 화합물 비존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이고, 비특이적 결합량이란 50 μmol/L 5'-N-에틸카르복사미드 아데노신(NECA) 또는 100 μmol/L CPA 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이고, 약물 존재하에서의 결합량이란 시험 화합물 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량임)
상기 시험에서 시험 화합물의 농도를 적절하게 조정함으로써, 각 농도에서의 시험 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 인간 아데노신 A2A 수용체에 대한 저해율, 및 결합을 50 ％ 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출할 수 있다.
또한, 시험 화합물의 인간 아데노신 A2A 수용체 결합에 대한 저해 상수(Ki값)는 다음의 수학식 2에 의해 산출할 수 있다.
<수학식 2>
Ki=IC50(1+L/Kd)
(L은 시험에 사용한 3H-CGS21680의 농도를 나타내고, Kd는 시험에 사용한 3H-CGS21680의 해리 상수임)
또한, 3H-CGS21680 대신에 3H-SCH58261 등을 사용할 수도 있다.
(2) 인간 아데노신 A1 수용체 결합 시험
상기 (1)과 동일한 방법으로 하기의 재료를 사용함으로써, 시험 화합물의 인간 아데노신 A1 수용체에 대한 저해 상수(Ki값)를 산출할 수 있다.
즉, 예를 들면 인간 A1 수용체 발현 CHO 세포막을 사용하고, 표지 화합물로서 예를 들면 트리튬으로 표지한 DPCPX를 사용한다. 비특이적 결합량은, 예를 들면 100 μmol/L의 R(-)-PIA((-)-N6-2-페닐이소프로필 아데노신) 존재하에서의 3H-DPCPX 결합 방사능량을 측정함으로써 구할 수 있으며, 시험 화합물의 인간 아데노신 A1 수용체로의 친화성을 확인할 수 있다.
상기 시험 (1) 및 (2)에 의해 화합물 (I) 내지 (VII) 등이 인간 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
(3) 본 발명에 사용되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 인간 아데노신 수용체에 대한 친화성
화합물 (IIA) 내지 (IID)의 인간 아데노신 A1 수용체 및 인간 아데노신 A2A 수용체로의 친화성의 예를 이하에 나타낸다. 또한, 시험 결과는 MDS 파마 서비스사(MDS Pharma Services Inc.)에서 상기한 방법에 준하여 측정된 결과이다.
Figure pct00024
상기한 시험에 의해, 화합물 (IIA) 내지 (IID)는 인간 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는다는 것이 확인되었다.
시험예 3 뇌 혈관 수축 작용
펜트바르비탈 나트륨(pentbarbital sodium)을 정맥 내 투여함으로써 개에게 마취를 실시한 후, 해당 개를 방혈사(放血死)시켜 개두하였다.
뇌저 동맥을 적출하고, 폭 2 mm 정도의 뇌 혈관 평활근의 링 표본을 제작하였다. 상기 링 표본을 약 2 mm 길이로 절단한 주사 바늘에 견사로 고정하였다. 이지ㆍ마그누스 장치(제품 번호: UC-2, 이와시야 기시모또 이까 산교 가부시끼가이샤 제조)에 설치한 홀더에 주사 바늘을 고정하고, 37 ℃의 영양액 중에서 표본에 정지 장력을 0.2 g(1.96 mN) 가하여 60분 이상 안정화시켰다. 이지ㆍ마그누스 장치의 배스(2 mL) 내에 10 mmol/L 아데노신 수용액을 2 μL 첨가하고, 뇌 혈관 평활근을 이완시킨 후, 시험 화합물의 0.2 mmol/L 디메틸술폭시드 용액을 1 μL, 0.4 mmol/L 디메틸술폭시드 용액을 1 μL, 및 2 mmol/L 디메틸술폭시드 용액을 0.7 μL의 순서로 누적 첨가하였다(시험 화합물 첨가군). 또한, 별도로 시험 화합물 투여군과 동일하게 하여 시험 화합물 대신에 디메틸술폭시드만을 누적 첨가하였다(용매 첨가군). 뇌 혈관 평활근의 수축을 표본을 고정한 홀더에 연결한 트랜스듀서(니혼 코덴 제조)로부터 변형 압력 증폭기(니혼 코덴 제조)를 통해 리코더(요코가와 제조) 위에 기록하였다(n=6).
아데노신의 첨가에 의해 적출한 뇌 혈관 평활근의 이완이 관찰되었다. 뇌 혈관 수축 작용은, 아데노신 유발 뇌 혈관 평활근 이완에 대한 억제율(％)로서 시험 화합물 첨가군과 용매 첨가군을 비교하였다.
본 시험에 의해 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 아데노신에 의한 뇌 혈관 이완을 억제한다는 것을 알 수 있었다.
상기 시험의 결과, 화합물(IIC) 10 nmol/L 첨가군에서는, 용매 첨가군(억제율: 0.6±7.6 ％)에 비해 유의한 억제 작용이 확인되었다(억제율: 97.4±1.8 ％). 마찬가지로 화합물(IB) 등도 작용을 확인할 수 있다.
따라서, 예를 들면 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 편두통의 치료 및/또는 예방제로서 유용하다는 것이 시사되었다.
시험예 4 마취 래트의 삼차 신경 전기 자극에 의한 뇌 혈류 증가에 대한 작용
시험은 츠카하라 외의 방법(문헌 [뇌순환 대사, 14권, 8페이지(2002년)])에 준하여 행하였다.
SD 래트(웅성, 찰스리버)에 펜트바르비탈 나트륨(도쿄 가세이 고교)의 복강 내 투여(60 mg/kg)에 의한 마취를 실시한 후, 경부를 절개하여 기관 카테터를 삽입하였다. 우측 대퇴 동맥에는 혈압 측정용 카테터를 삽입하였다. 래트를 뇌정위 고정 장치(래트용 뇌정위 고정기, 서밋 메디컬)에 고정하고, 체온 유지 포트(제품 번호: CMA/150, 카네기 메디슨사) 위에서 체온을 37 ℃로 유지하였다. 전기 드릴(제품 번호: C-201, 우라와 고교)로 직경 5 mm의 골창(骨窓)(골창의 중심 좌표 AP: -1.5, L: -1, H: -1.5)을 뚫고 뇌 혈류를 측정하였다. 뇌 혈류량 측정에는 레이저 도플러 혈류계(제품 번호: ALF-2100, 어드밴스사)를 사용하였다. 평균 혈압은 압력 트랜스듀서(제품 번호: DX-312, 니혼 코덴)로부터 압력 변형 증폭기(제품 번호: AP-612GA, 니혼 코덴)를 통해 폴리그래프 시스템(제품 번호: RM6000, 니혼 코덴)에 의해 계측하고, 각각 리코더(제품 번호: PE3066, 요코가와 덴끼)에 기록하였다. 동맥 혈중 혈액 가스 분압(pH, PaO2, PaCO2)은, 랩탑식 혈액 분석 시스템(제품 번호: AVL-OPTI-CCA, 시스멕스사)에 의해 계측하였다.
삼차 신경 말단부를 박리하고, 자극용 쌍극 전극(텅스텐선, 폭 5 mm)을 고정하였다. 삼차 신경을 통하는 전기 자극은, 생체 전기 자극 장치(제품 번호: SEN-3301, 니혼 코덴) 및 아이솔레이터(제품 번호: SS-201J, 니혼 코덴)를 사용하여, 혈류 증가가 최대를 나타낸 직사각형파(30 Hz, 2-8 V)로 설정하였다. 30초간의 삼차 신경 전기 자극을 5분 간격으로 행하고, 자극에 의한 혈류 증가가 안정된 후, 시험 화합물 또는 용매를 투여하였다. 투여 10, 20 및 30분 후의 전기 자극에 의한 뇌 혈류 변화를 계측하였다. 시험 화합물의 작용은 용매의 작용과 비교하였다.
시험 화합물로서 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물을 사용한 경우, 시험 화합물을 투여한 군에서는 삼차 신경 활성화에 기초한 두개 내의 뇌 혈류 증가 작용이 억제되는 것으로 나타났다.
상기 시험의 결과, 예를 들면 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 편두통의 치료 및/또는 예방약으로서 유효하다고 생각된다.
시험예 5 마취 래트 삼차 신경 전기 자극에 기초한 경막으로의 혈관 외 누출에 대한 작용
SD 래트(웅성, 찰스리버)에 펜트바르비탈 나트륨(도쿄 가세이 고교)의 복강 내 투여(60 mg/kg)에 의한 마취를 실시한 후, 삼차 신경 말단부를 박리하고, 자극용 쌍극 전극(텅스텐선, 폭 5 mm)을 고정하였다. 에반스 블루(evans blue, 시그마사)의 정맥 투여(10 w/v％, 30 mL/kg) 5분 후에 시험예 3과 동일한 방법으로 삼차 신경을 30초간 전기 자극하였다. 즉시 경심적(經心的)으로 생리 식염수를 5분간 관류한 후, 경막을 적출하고, 경막의 습중량을 정량하였다. 경막 중의 에반스 블루는 포름아미드(와코 쥰야꾸 가부시끼가이샤)로 추출(60 ℃, 24 시간)하고, 흡광도계(제품 번호: 파워 웨이브 X, 바이오 테크 인스트루먼트사)를 사용하여 625 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 에반스 블루의 표준 샘플을 사용하여 작성한 검량선으로부터 추출액 중의 에반스 블루 농도를 산출하고, 경막 중량으로 보정하였다. 시험 화합물 또는 용매는, 전기 자극의 30분 전에 투여하였다. 경막으로의 에반스 블루 누출량을 시험 화합물 투여군과 용매 투여군에 의해 비교하였다.
시험 화합물로서 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물을 사용한 경우, 시험 화합물을 투여한 군에서는 삼차 신경 활성화에 기초한 경막으로의 혈관 외 누출이 억제되는 것으로 나타났다.
상기 시험의 결과, 예를 들면 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 편두통의 치료 및/또는 예방약으로서 유효하다고 생각된다.
시험예 6 마취 래트 피질성 확연성 억제에 대한 작용
시험은, 피질성 확연성 억제에 의한 이차적인 뇌 혈류의 반복 증가(문헌 [NeuroReport, 17권, 1709페이지(2006)])를 지표로 행하였다. 편두통 예방약이 피질성 확연성 억제에 대하여 억제 효과를 나타낸다는 것이 보고되어 있다(문헌 [Annals of Neurology, 59권, 652페이지(2006)]).
SD 래트(웅성, 찰스리버)에 펜트바르비탈 나트륨(도쿄 가세이 고교)의 복강 내 투여(60 mg/kg)에 의한 마취를 실시한 후, 경부를 절개하여 기관 카테터를 삽입하였다. 우측 대퇴 동맥에는 혈압 측정용 카테터를 삽입하였다. 래트를 뇌정위 고정 장치(래트용 뇌정위 고정기, 서밋 메디컬)에 고정하고, 체온 유지 포트(제품 번호: CMA/150, 카네기 메디슨사) 위에서 체온을 37 ℃로 유지하였다. 대뇌 피질 위에 직경 약 5 mm의 골창을 2개소 뚫었다(뇌 혈류 측정용 골창 AP: -1.5, L: -1, H: -1.5; 염화칼륨 용액 첨가용 골창 AP: -4.5, L: -1, H: -4.5). 뇌 혈류는 레이저 도플러 혈류계(제품 번호: ALF-2100, 어드밴스사)를 사용하여 측정하였다. 평균 혈압은 압력 트랜스듀서(제품 번호: DX-312, 니혼 코덴)로부터 압력 변형 증폭기(제품 번호: AP-612GA, 니혼 코덴)를 통해 폴리그래프 시스템(제품 번호: RM6000, 니혼 코덴)에 의해 계측하고, 각각을 펜식 리코더(제품 번호: Type 3066, 요코가와 덴끼)로 기록하였다. 동맥 혈중 혈액 가스 분압(pH, PaO2, PaCO2)은, 랩탑식 혈액 분석 시스템(제품 번호: AVL-OPTI-CCA, 시스멕스사)에 의해 계측하였다.
골창에 염화칼륨 용액(2 mol/L, 0.01 mL)을 첨가한 후, 30분간 뇌 혈류 변화를 계측함으로써 피질성 확연성 억제를 평가하였다. 시험 화합물 또는 용매는, 염화칼륨 첨가 30분 전에 투여하였다. 뇌 혈류 반복 증가에 대한 영향을 시험 화합물 투여군과 용매군에 의해 비교하였다.
시험 화합물로서 본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 사용한 경우, 시험 화합물을 투여한 군에서는 뇌 혈류 반복 증가를 억제하는 것으로 나타났다.
상기 시험의 결과, 예를 들면 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 편두통의 예방약으로서 유효하다고 생각된다.
또한, 상기 시험의 결과로부터, 예를 들면 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 반복 투여에 의해 약물의 내성을 발현하지 않는 것으로 생각된다.
본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 그대로 단독으로 투여하는 것도 가능하지만, 통상적으로 각종 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 의약 제제는 동물 또는 인간에게 사용되는 것이다.
본 발명에 따른 의약 제제는, 활성 성분으로서 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하고, 제제학의 기술 분야에서 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로서는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는 예를 들면 정맥 내, 점비, 흡입 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로서는, 예를 들면 정제, 주사제, 점비제, 흡입제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한, 예를 들면 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한, 예를 들면 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
점비제는, 예를 들면 멸균 정제수에 활성 성분을 첨가하고, 필요에 따라 염화나트륨 등의 등장화제, p-히드록시벤조산에스테르 등의 방부제, 인산 버퍼 등의 완충화제 등을 사용하여 용액 제제로서 제조하거나, 활성 성분을 폴리에틸렌글리콜 400 등의 분산제 등과 혼합하여 현탁액 제제로서 제조하거나, 또는 활성 성분과 히드록시프로필셀룰로오스 등의 담체를 혼합하고, 필요에 따라 카르보폴 등의 점막 부착성 기제 등을 첨가하여 분말성 제제로서 제조할 수 있다.
또한, 흡입제는 활성 성분을 분말 또는 액상으로 하여 흡입 분무제 또는 담체 중에 배합하고, 예를 들면 정량 분무식 흡입기, 네뷸라이저, 드라이 파우더 흡입기 등의 흡입 용기에 충전함으로써 제조된다. 흡입 분무제로서는 종래 공지된 것을 폭넓게 사용할 수 있으며, 예를 들면 프레온-11 등의 프레온계 가스, HFA-227 등의 대체 프레온 가스, 프로판, 이소부탄, n-부탄 등의 탄화수소계 가스, 디에틸에테르, 질소 가스, 탄산 가스 등을 들 수 있다. 담체로서는 종래 공지된 것을 폭넓게 사용할 수 있으며, 예를 들면 당류, 당알코올류, 아미노산류 등을 들 수 있고, 젖당, D-만니톨 등이 바람직하다.
본 발명의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료하고자 하는 증상의 성질 또는 중증도 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 경구의 경우 성인 1인당 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.05 내지 100 mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥 내 투여, 점비, 흡입 등의 비경구 투여의 경우 통상적으로 성인 1인당 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수는 상술한 다양한 조건에 따라 변동된다.
본 발명의 편두통의 치료 및/또는 예방제, 편두통의 치료 및/또는 예방 방법 등은, 편두통 등의 두통에 대하여 우수한 치료 및/또는 예방 효과를 나타내지만, 상술한 바와 같이 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 그 이외의 1종 또는 그 이상의 다른 의약 성분을 조합하여 사용할 수도 있다.
조합하여 사용되는 다른 의약 성분으로서는, 예를 들면 편두통 등의 두통의 치료 및/또는 예방약 등으로서 유용한 공지된 약물 등을 들 수 있다(문헌 [Pharmacology & Therapeutics, 2006, 112, p.199-212]). 구체적으로는, 예를 들면 5-HT1 아고니스트(5-HT1 agonists)[예를 들면, 알모트립탄(Almotriptan), 일레트립탄(Eletriptan), 프로바트립탄(Frovatriptan), 나라트립탄(Naratriptan), 리자트립탄(Rizatriptan), 수마트립탄(Sumatriptan), 졸미트립탄(Zolmitriptan) 등의 트립탄류(Triptan); PNU-109291, PNU-142633 등의 5-HT1D 아고니스트; LY334370 등의 5-HT1F 아고니스트 등], γ-아미노부티르산 아고니스트(γ-aminobutyric acid agonists)[예를 들면, 발프로산(valproate), 디발프로엑스(Divalproex) 등], 도파민 안타고니스트(Dopamine antagonists)[예를 들면, 드로페리돌(droperidol), 록사핀(Loxapine) 등], 글루탐산 조절제(Glutamate modulators)[예를 들면, LY293558, E2007 등의 비선택적 α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸프로피온산(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(AMPA))/카인산(Kainic acid (KA)) 안타고니스트(non-selective AMPA/KA antagonists); ADX-10059 등의 대사형 글루탐산 수용체 조절제; CP-101, 606 등의 NR2B 안타고니스트(NR2B antagonists); ZD9379 등의 글리신 안타고니스트(Glycine-site antagonist) 등], 아데노신 A1 수용체 아고니스트(Adenosine A1 receptor agonists)[예를 들면, GR79236 등], 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP) 안타고니스트(Calcitonin gene-related peptide(CGRP) antagonists)[예를 들면, BIBN4096BS, MK-0974 등], 일산화질소(NO) 합성 효소 저해제(Nitric Oxide(NO) synthase inhibitors)[예를 들면, NG-메틸-L-아르기닌염산염(NG-methyl-L-arginine hydrochloride)(546C88), GW-274150 등], 바닐로이드 수용체 조절제(Vanilloid receptor modulators)[예를 들면, 캡사이신(Capsaicin), 시바마이드(Civamide), 주캡사이신(Zucapsaicin) 등], 소마토스타틴 수용체 아고니스트(Somatostatin receptor agonists), 안지오텐신 조절제(Angiotensin modulators)[예를 들면, 칸데사르탄(Candesartan) 등의 안지오텐신 II (AT)-1 수용체 길항제(Angiotensin II (AT)-1 receptor inhibitor); 리시노프릴(Lisinopril) 등의 안지오텐신 변환 효소(angiotensin-converting enzyme (ACE)) 저해제 등], 항우울약(Antidepressants)[예를 들면, 아미트립틸린(Amitriptyline), 벤라팍신(Venlafaxine), 미르타자핀(mirtazapine), 밀나시프란(milnacipran), 듈록세틴(Duloxetine) 등], 항간질약(Antiepileptic drugs)[예를 들면, 가바펜틴(Gabapentin), 프레가발린(Pregabalin) 등의 가바펜틴류(Gabapentinoids), 토피라메이트(Topiramate), Srx-502, 조니사미드(Zonisamide), 로코사미드(Locosamide) 등], 칼슘 채널 차단약(Calcium channel blockers)[예를 들면, 베라파밀(Verapamil), 플루나리진(Flunarizine), 로메리진(Lomerizine), 니모디핀(Nimodipine) 등], 아세트아미노펜(Acetaminophen), 이소메텝탄(Isometheptane), 맥각류(Ergots)[예를 들면, 에르고타민(Ergotamine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine) 등], 비스테로이드계 항염증약(NSAIDs)[예를 들면, 아스피린(Aspirin), 디클로페낙(Diclofenac), 플루비프로펜(Flurbiprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 케토프로펜(Ketoprofen), 메페남산(Mefenamic acid), 나프록센(Naproxen), 로페콕시브(Rofecoxib), 톨페남산(Tolfenamic acid), 니메술리드(Nimesulide) 등], 아드레날린 수용체 조절제(Adrenergic receptor modulators)[예를 들면, 클로니딘(Clonidine), 티자니딘(tizanidine) 등의 α2-아드레날린 아고니스트(α2-adrenergic agonists); 아테놀롤(Atenolol), 메토프롤롤(Metoprolol), 나돌롤(Nadolol), 프로프라놀롤(Propranolol), 티몰롤(Timolol) 등의 β-아드레날린 차단약(β-adrenergic blockers) 등], 5-HT2 안타고니스트(5-HT2 antagonists)[예를 들면, 메티세르지드(Methysergide), 피조티펜(Pizotifen) 등], 시그마 수용체(σR1) 아고니스트(σ-receptor(σR1) agonists)[예를 들면, 덱스트로메토르판(Dextromethorphan), 카르베타펜탄(carbetapentane), 4-IBP 등], 칼륨 전류 조절제(K-current modulators), 염소 이온 채널 증강제(Chloride channel enhancers)[예를 들면, BTS72664 등], 코넥신 헤미-채널 조절제(Connexin hemi-channel modulators)[예를 들면, 페남산 비스테로이드계 항염증제(Fenamate NSAIDs) 등], 마그네슘, 리보플라빈(Riboflavin), 보효소 Q10(Co-enzyme Q10), 보툴리누스 독소(Botulinum toxin), 토나베라스트(Tonaberast), 스테로이드계 항염증약[예를 들면, 덱사메타손(Dexamethasone) 등], 아세틸콜린 수용체 조절약[예를 들면, 도네페질(Donepezil) 등] 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 다른 의약 성분을 조합하여 사용하는 경우의 투여 형태는 특별히 한정되지 않으며, 투여시에 (a) 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) 다른 의약 성분이 조합되어 있을 수 있다. 예를 들면, 이들 각각의 성분을 함유하도록 제제화한 것이면 단제(합제)로서도 복수의 제제의 조합으로서도 사용하거나 또는 투여할 수 있다. 복수의 제제의 조합으로서 투여할 때에는, 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여할 수 있다. 또한, 이들 제제는, 예를 들면 정제, 주사제, 점비제, 흡입제 등의 형태로서 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 제제는 상기와 마찬가지로 제제학의 기술 분야에서 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
복수의 제제의 조합으로서 투여할 때에는, 예를 들면 (a) 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 성분과, (b) 다른 의약 성분을 함유하는 제2 성분을 각각 개별적으로 제제화하여 키트로서 제조하고, 이 키트를 사용하여 각각의 성분을 동시에 또는 시간을 두고 동일한 대상에 대하여 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여할 수도 있다.
상기 키트로서는, 예를 들면 보존할 때 외부의 온도나 빛에 따른 내용물인 성분의 변성, 용기로부터의 화학 성분의 용출 등이 관찰되지 않는 용기이면 재질, 형상 등은 특별히 한정되지 않는 2개 이상의 용기(예를 들면 바이알, 백 등)와 내용물을 포함하고, 내용물인 상기 제1 성분과 제2 성분이 각각의 경로(예를 들면 튜브 등) 또는 동일한 경로를 통해 투여 가능한 형태를 갖는 것이 사용된다. 구체적으로는, 정제, 주사제, 점비제, 흡입제 등의 키트를 들 수 있다.
화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 다른 의약 성분을 조합하여 사용하는 경우, (a) 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) 다른 의약 성분을 동시에 투여할 수도 있고, 시간을 두고 각각 투여할 수도 있다. 이들 투여량은 임상상 사용되고 있는 투여량에 준할 수 있으며, 투여 대상, 투여 루트, 질환, 의약 성분의 조합 등에 따라 변동된다.
예를 들면 경구적으로, 예를 들면 정제로서 투여하는 경우, (a) 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) 다른 의약 성분을 성인 1인당 각각 0.001 내지 1000 mg과 0.01 내지 3000 mg, 바람직하게는 0.05 내지 1000 mg과 0.1 내지 3000 mg, 보다 바람직하게는 0.05 내지 100 mg과 0.1 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 100 mg과 0.1 내지 3000 mg을 통상적으로 1일 일회 내지 수회로 나누어 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여한다.
또한, 예를 들면 비경구적으로, 예를 들면 주사제 등으로서 투여하는 경우, (a) 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) 다른 의약 성분을 성인 1인당 각각 0.001 내지 1000 mg과 0.001 내지 3000 mg, 바람직하게는 0.001 내지 500 mg과 0.01 내지 3000 mg, 보다 바람직하게는 0.01 내지 300 mg과 0.01 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 100 mg과 0.01 내지 3000 mg을 통상적으로 1일 1회 내지 수회로 나누어 동시에 또는 시간을 두고 각각 투여한다.
이들 (a) 화합물 (I) 내지 (VII) 등의 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) 다른 의약 성분의 용량 및 투여 횟수는, 각각의 유효 성분의 효력, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 적절한 용량 및 투여 횟수로 설정되기 때문에, 상기로 한정되지 않는다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예로 한정되지 않는다.
실시예 1
정제(화합물 IB)
통상법에 따라 다음의 조성을 포함하는 정제를 제조한다. 화합물 IB, 40 g, 젖당 286.8 g 및 감자 전분 60 g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10 ％ 수용액 120 g을 첨가한다. 얻어진 혼합물을 통상법에 따라 연합(練合)하고, 조립(造粒)하여 건조시킨 후, 정립(整粒)하여 타정용 과립으로 한다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2 g을 첨가하여 혼합하고, 직경 8 mm의 막자를 가진 타정기(기꾸스이사 제조, RT-15형)로 타정을 행하여 정제(1정당 활성 성분 20 mg을 함유함)를 얻는다.
Figure pct00025
실시예 2
정제(화합물 IIC)
실시예 1과 동일하게 하여 이하의 조성을 갖는 정제를 제조한다.
Figure pct00026
실시예 3
정제(화합물 IIIA)
실시예 1과 동일하게 하여 이하의 조성을 갖는 정제를 제조한다.
Figure pct00027
실시예 4
정제(화합물 VA)
실시예 1과 동일하게 하여 이하의 조성을 갖는 정제를 제조한다.
Figure pct00028
실시예 5
주사제(화합물 IA)
통상법에 따라 다음의 조성을 포함하는 주사제를 제조한다. 화합물 IA, 1 g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 추가로 염산 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000 mL로 한다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2 mL씩 무균적으로 충전하여 주사제(1 바이알당 활성 성분 2 mg을 함유함)를 얻는다.
Figure pct00029
실시예 6
주사제(화합물 IIA)
실시예 5와 동일하게 하여 이하의 조성을 갖는 주사제를 제조한다.
Figure pct00030
실시예 7
주사제(화합물 IV)
실시예 5와 동일하게 하여 이하의 조성을 갖는 주사제를 제조한다.
Figure pct00031
실시예 8
주사제(화합물 VI)
실시예 5와 동일하게 하여 이하의 조성을 갖는 주사제를 제조한다.
Figure pct00032
실시예 9
점비제(화합물 IB)
통상법에 따라 다음의 조성을 포함하는 점비제를 제조한다. 멸균 정제수 약 80 mL에 화합물 IB, 10 mg 및 염화나트륨 0.9 g을 첨가하고, 교반하여 용해시킨다. 이어서, 멸균 정제수를 첨가하여 전량 100 mL로서 점비제를 얻는다. 얻어진 혼합액을 점비 용기에 1 mL씩 충전하여 점비제(1 용기당 활성 성분 0.1 mg을 함유함)를 얻는다.
Figure pct00033
실시예 10
점비제(화합물 IIC)
실시예 9와 동일하게 하여 이하의 조성을 갖는 점비제를 제조한다.
Figure pct00034
실시예 11
점비제(화합물 VII)
통상법에 따라 다음의 조성을 포함하는 점비제를 제조한다. 화합물 VII, 2 g에 히드록시프로필셀룰로오스 49 g, 카르복시메틸셀룰로오스 49 g을 첨가하여 혼합한다. 얻어진 혼합 분말을 점비 용기에 1 g씩 충전하여 점비제(1 용기당 활성 성분 0.1 g을 함유함)를 얻는다.
Figure pct00035
실시예 12
드라이 파우더 흡입제(화합물 IB)
제트밀(A-OJET; 세이신 키교)을 사용하여 화합물 IB, 10 g을 공기압 5 kg/cm2로 1.5 g/분간의 전송 속도로 분쇄한다. 얻어지는 화합물 (I)의 분쇄물과 젖당(파마토오스 325M; DMV사 제조)을 중량비 1:5로 혼합하여 드라이 파우더 제제를 얻는다.
Figure pct00036
본 발명에 따르면, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제 등을 제공할 수 있다.

Claims (36)

  1. 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 편두통의 치료 및/또는 예방제.
  2. 제1항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 제제.
    Figure pct00037

    (식 중, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 3-메틸부틸을 나타내거나, 또는 이들 기에 히드록시가 치환된 기를 나타내고; R2는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R3은 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타내고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하고, 수소 원자, 불소 원자 또는 2-메톡시에톡시를 나타내고; R6은 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸을 나타냄)
  4. 제1항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물인 제제.
    Figure pct00038

    (식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  5. 제1항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물인 제제.
    Figure pct00039

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
  6. 제5항에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 제제.
  7. 제1항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 제제.
    Figure pct00040

    (식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  8. 제7항에 있어서, R3이 피리딜인 제제.
  9. 제7항에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 제제.
  10. 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 편두통의 치료 및/또는 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 방법.
  12. 제10항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 방법.
    Figure pct00041

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
  13. 제10항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure pct00042

    (식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  14. 제10항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure pct00043

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
  15. 제14항에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 방법.
  16. 제10항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 방법.
    Figure pct00044

    (식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  17. 제16항에 있어서, R3이 피리딜인 방법.
  18. 제16항에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 방법.
  19. 편두통의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
  20. 제19항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이, 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상의 화합물인 사용.
  21. 제19항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 사용.
    Figure pct00045

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
  22. 제19항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물인 사용.
    Figure pct00046

    (식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  23. 제19항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물인 사용.
    Figure pct00047

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
  24. 제23항에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 사용.
  25. 제19항에 있어서, 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물이 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물인 사용.
    Figure pct00048

    (식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  26. 제25항에 있어서, R3이 피리딜인 사용.
  27. 제25항에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 사용.
  28. 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아데노신 A2A 수용체 선택적 길항 작용을 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  29. 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 아데노신 A2A 수용체로의 친화성이 아데노신 A1 수용체로의 친화성에 대하여 10배 이상인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  30. 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 내지 (VII)로 표시되는 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00049

    (식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 상기와 동일한 의미임)
  31. 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00050

    (식 중, R1, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  32. 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00051

    (식 중, R1은 상기와 동일한 의미임)
  33. 제32항에 있어서, R1이 히드록시가 치환될 수도 있는 에틸, 또는 히드록시가 치환될 수도 있는 3-메틸부틸인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  34. 편두통의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00052

    (식 중, R2 및 R3은 각각 상기와 동일한 의미임)
  35. 제34항에 있어서, R3이 피리딜인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제34항에 있어서, R3이 테트라히드로피라닐인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
KR1020117001599A 2008-07-23 2009-07-23 편두통 치료제 KR20110040856A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2008-189610 2008-07-23
JP2008189610 2008-07-23
JP2008230657 2008-09-09
JPJP-P-2008-230657 2008-09-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20110040856A true KR20110040856A (ko) 2011-04-20

Family

ID=41570368

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117001599A KR20110040856A (ko) 2008-07-23 2009-07-23 편두통 치료제

Country Status (15)

Country Link
US (1) US9254283B2 (ko)
EP (2) EP2322223A4 (ko)
JP (1) JP5599311B2 (ko)
KR (1) KR20110040856A (ko)
CN (1) CN102105168A (ko)
AU (1) AU2009274876C1 (ko)
BR (1) BRPI0916203A2 (ko)
CA (1) CA2731573C (ko)
EA (1) EA023267B1 (ko)
ES (1) ES2658892T3 (ko)
IL (1) IL210705A (ko)
MX (1) MX2011000788A (ko)
NZ (1) NZ590793A (ko)
WO (1) WO2010010908A1 (ko)
ZA (1) ZA201100904B (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1700856B1 (en) * 2003-12-26 2015-11-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
TWI548411B (zh) 2009-04-28 2016-09-11 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Exercise disorder treatment
WO2012027965A1 (en) * 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
CN106661085A (zh) * 2014-06-23 2017-05-10 西北大学 治疗或改善偏头痛的方法
CN104288770A (zh) * 2014-09-30 2015-01-21 新乡医学院 腺苷a2a受体激动剂的一种新用途
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JOP20200093A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
WO2019168847A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
EP3810610A1 (en) 2018-05-18 2021-04-28 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
KR20210049090A (ko) 2018-07-05 2021-05-04 인사이트 코포레이션 A2a/a2b 억제제로서 융합된 피라진 유도체
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE257156T1 (de) 1997-03-24 2004-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk (1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidin-derivate
ATE286900T1 (de) 1998-09-22 2005-01-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk (1,2,4)triazolo(1,5-c)pyrimidin-derivate
SK287748B6 (sk) 2000-05-26 2011-08-04 Schering Corporation Substituované 5-amino-pyrazolo[4,3-e]-1,2,4-triazolo[1,5- c]pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
GB0100624D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
GB0100620D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical cokpounds V
ITRM20010465A1 (it) * 2001-07-31 2003-01-31 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della triazolil-imidazopiridina e delle triazolilpurine utili come ligandi del recettore a2a dell'adenosina e loro uso come medicam
ATE418555T1 (de) * 2003-04-09 2009-01-15 Biogen Idec Inc A2a-adenosinrezeptorantagonisten
EP1700856B1 (en) * 2003-12-26 2015-11-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
US7763625B2 (en) 2004-01-28 2010-07-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agents for treating migraine
US7910613B2 (en) 2004-09-22 2011-03-22 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
CN101061115A (zh) * 2004-09-22 2007-10-24 H.隆德贝克有限公司 2－酰氨基噻唑衍生物
BRPI0607517A2 (pt) * 2005-04-13 2009-09-08 Neuraxon Inc compostos de indol substituìdo, composição farmacêutica compreendendo o mesmo, método para tratar e uso do mesmo
CA2617817C (en) 2005-08-02 2014-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing sleep disorders
TWI473614B (zh) 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP5599311B2 (ja) 2014-10-01
ZA201100904B (en) 2016-01-27
CA2731573A1 (en) 2010-01-28
NZ590793A (en) 2012-07-27
IL210705A (en) 2015-03-31
MX2011000788A (es) 2011-03-21
US20110183992A1 (en) 2011-07-28
EA201170250A1 (ru) 2011-10-31
BRPI0916203A2 (pt) 2018-05-15
AU2009274876C1 (en) 2016-08-18
EP2322223A1 (en) 2011-05-18
EP2564871A1 (en) 2013-03-06
EA023267B1 (ru) 2016-05-31
EP2322223A4 (en) 2012-08-22
ES2658892T3 (es) 2018-03-12
CN102105168A (zh) 2011-06-22
CA2731573C (en) 2018-09-18
IL210705A0 (en) 2011-03-31
JPWO2010010908A1 (ja) 2012-01-05
WO2010010908A1 (ja) 2010-01-28
AU2009274876B2 (en) 2015-10-22
US9254283B2 (en) 2016-02-09
AU2009274876A1 (en) 2010-01-28
EP2564871B1 (en) 2017-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20110040856A (ko) 편두통 치료제
ES2879826T3 (es) Compuestos para su uso en el tratamiento de trastornos neuromusculares
US20240156818A1 (en) Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
ES2227522T3 (es) Compuestos aminoalquilo sustituidos.
ES2951870T3 (es) Etrasimod para su uso en procedimientos para el tratamiento de la esclerodermia
JP2015517565A (ja) 疼痛の治療のためのジヌクレオシドポリリン酸
KR20230157307A (ko) Jak 경로 억제제 및 rock 억제제를 포함하는 병용 요법
US20200000874A1 (en) Peptides and methods of treating dystrophy-related disorders using the same
US20230100235A1 (en) Anticancer agent composition
WO2005007191A1 (ja) 医薬組成物
WO2019070910A1 (en) NEW POLYTHERAPY FOR ANXIETY, EPILEPSY AND PAIN DISORDERS
US11098017B2 (en) Compounds for treating disorders associated with abnormal steroidogenesis
US20220401430A1 (en) Allosteric modulators of the mu opioid receptor
EP4066850A2 (en) Peptides and methods of treating dystrophy-related disorders using the same
JP2006021996A (ja) 置換ヒドロキシピリジン化合物の抱合体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment