CN102105168A - 偏头痛治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种偏头痛的治疗和/或预防剂，其含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分；所述化合物对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上。

Description

偏头痛治疗剂
技术领域
本发明涉及偏头痛的治疗和/或预防剂。
背景技术
偏头痛(Migraine)是持续4小时～72小时的头痛发作，并伴有恶心、呕吐、光敏感、声敏感等[《默克手册》(Merck Manual)第17版、168章；日本神经学会治疗指南；头痛国际分类第2版(International Classification of Headache Disorders-II：ICHD-II)、2004年]。作为偏头痛的病理生理和发病机理之一，提出了包括颞浅动脉在内的颅外血管和/或颅内血管的血管扩张的理论[Arch.Neurol.Psychiatr.、第39卷、737-763页(1938年)；Cephalagia、第1卷、143-147页(1981年)；内科、第81卷、601-609页(1998年)；内科、第81卷、639页(1998年)]。另外已知，不能通过血脑屏障的5-羟色胺受体5-HT1(5-羟基色胺1)的亲水性激动剂麦角生物碱和舒马曲坦(sumatriptan)由于作用于脑血管平滑肌的5-羟色胺受体5-HT1而使扩张的血管收缩，因此对偏头痛的治疗有效[Ann.N.Y.Acad.Sci.、第600卷、587-600页(1990年)；Neurology、第43卷、S43-S47页(1993年)]。
由以上可以认为，通过抑制颅外血管和/或颅内血管的血管扩张，可以治疗偏头痛。另外，作为偏头痛发病的原因，已经报道了由三叉神经和脑血管周围或硬膜血管周围的神经原性炎症引起发病的学说、由皮质扩散性抑制等中枢神经的活化引起发病的学说等[Lancet、第363卷、381-391页(2004年)]。
还有若干与偏头痛相关的报道(参见非专利文献1～3)。
作为偏头痛的治疗剂，现在临床使用的有例如：舒马曲坦(Sumatriptan)等曲坦类药剂、布洛芬(Ibuprophen)等非甾体类消炎镇痛剂；作为偏头痛的预防剂，现在临床使用的有例如：托吡酯(Topiramate)等抗癫痫剂、氟桂利嗪(Flunarizine)等钙拮抗剂等。
另一方面，已知：偏头痛发作1小时后，偏头痛患者血浆中的腺苷浓度比平时平均增加68％；腺苷A2受体被腺苷激活时，血小板对5-羟色胺的摄取受到腺苷的浓度依赖性抑制，结果，急剧释放5-羟色胺从而引起血管扩张[Can.J，Neurol.Sci.、第2卷、55-58页(1998年)]；以及对偏头痛患者静脉施用腺苷增强剂会诱发偏头痛发作[Med.J.Aust.、第162卷、389-390页(1995年)]等。另外已知，腺苷具有强大的血管扩张作用，并且已知，腺苷A2A受体和腺苷A2B受体与偏头痛时的血管扩张作用和腺苷诱发的血管扩张作用相关[Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.、第280卷、2329-2335页(2001年)]。由以上可以认为，通过抑制腺苷诱发的血管扩张可以治疗偏头痛。
另外已知，特异性低但具有腺苷拮抗作用的咖啡因有缓解偏头痛的作用，但是副作用是有精神依赖性，并且会引起咖啡因戒断性头痛[参见Pain、1991年、第44卷、151-155页；Drugs、1998年、第49卷、37-50页]。另外已知，黄嘌呤衍生物作为偏头痛的治疗药有用(参见专利文献1)。
已知腺苷在生物体内广泛分布，通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾脏、平滑肌等显示出各种生理作用(参见非专利文献4)。
例如已知，腺苷A1拮抗剂具有促进排便的作用(Jpn.J.Pharmacol.、1995年、第68卷、119页)。另外已知，腺苷A2A受体特别是与中枢神经系统相关，其拮抗剂作为例如帕金森病等的治疗药(参见非专利文献5)、睡眠障碍的治疗药(参见Nature Neuroscience、2005年、1页；专利文献2)等有用。
另外，还有若干关于腺苷受体与偏头痛关系的报道(参见非专利文献6～13)。
作为具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物，已知例如下式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)等表示的化合物(参见专利文献3～9、非专利文献14和15)。
Figure BPA00001307007400031
(式中，R1表示甲基、乙基、丙基、丁基或3-甲基丁基，或者表示这些基团由羟基取代后的基团；R2表示苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，或者表示这些基团由选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的1～3个取代基取代后的基团；R3表示吡啶基或四氢吡喃基；R4和R5相同或不同，表示氢原子、氟原子或2-甲氧基乙氧基；R6表示甲基、乙基、丙基或丁基)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开2005/072739号小册子
专利文献2：国际公开2007/015528号小册子
专利文献3：国际公开98/42711号小册子
专利文献4：国际公开00/17201号小册子
专利文献5：国际公开2005/063743号小册子
专利文献6：国际公开2002/055524号小册子
专利文献7：国际公开第2003/011864号小册子
专利文献8：国际公开第2006/032273号小册子
专利文献9：国际公开第2002/055083号小册子
非专利文献
非专利文献1：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America、2001年、第98卷、4687页
非专利文献2：Nature Neuroscience、2007年、第10卷、754页
非专利文献3：Neurological Research.、2005年、第27卷、175页
非专利文献4：Nature Reviews Drug Discovery、2006年、第5卷、247页
非专利文献5：Progress in Neurobiology、2007年、第83卷、332页
非专利文献6：Can J Neurol Sci、1998年、第253卷、55页
非专利文献7：Cephalalgia、2006年、第26卷、925页
非专利文献8：Cephalalgia、2007年、第27卷、177页
非专利文献9：Brain、2002年、第125卷、1392页
非专利文献10：Am.J.Physiol.、2001年、第281卷、H2018-H2027
非专利文献11：J.Pharmacol.Sci.、2004年、第94卷、100页
非专利文献12：Pharmacological Reviews、1999年、第51卷、83页
非专利文献13：Pharmacology & Therapeutics、2006年、第112卷、199页
非专利文献14：European Journal of Pharmacology、1994年、第267卷、335页
非专利文献15：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters、2007年、第17卷、1376页
发明内容
本发明的目的在于提供含有具有腺苷A2A受体拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的偏头痛的治疗和/或预防剂等。
本发明涉及以下(1)～(47)。
(1)一种偏头痛的治疗和/或预防剂，其含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(2)如(1)所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
(3)如(1)所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组中的化合物。
Figure BPA00001307007400051
(式中，R1表示甲基、乙基、丙基、丁基或3-甲基丁基，或者表示这些基团由羟基取代后的基团；R2表示苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，或者表示这些基团由选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的1～3个取代基取代后的基团；R3表示吡啶基或四氢吡喃基；R4和R5相同或不同，表示氢原子、氟原子或2-甲氧基乙氧基；R6表示甲基、乙基、丙基或丁基)
(4)如(1)所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)或(II)表示的化合物。
Figure BPA00001307007400061
(式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义)
(5)如(1)所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)表示的化合物。
Figure BPA00001307007400062
(式中，R1与前述具有相同含义)
(6)如(5)所述的药剂，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
(7)如(1)所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(II)表示的化合物。
(式中，R2和R3分别与前述具有相同含义)
(8)如(7)所述的药剂，其中，R3为吡啶基。
(9)如(7)所述的药剂，其中，R3为四氢吡喃基。
(10)一种偏头痛的治疗和/或预防方法，其中，包括施用有效量的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐。
(11)如(10)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
(12)如(10)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组中的化合物。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别与前述具有相同含义)
(13)如(10)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)或(II)表示的化合物。
(式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义)
(14)如(10)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)表示的化合物。
Figure BPA00001307007400081
(式中，R1与前述具有相同含义)
(15)如(14)所述的方法，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
(16)如(10)所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(II)表示的化合物。
Figure BPA00001307007400082
(式中，R2和R3分别与前述具有相同含义)
(17)如(16)所述的方法，其中，R3为吡啶基。
(18)如(16)所述的方法，其中，R3为四氢吡喃基。
(19)具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐在制造偏头痛的治疗和/或预防剂中的应用。
(20)如(19)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
(21)如(19)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组中的化合物。
Figure BPA00001307007400091
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别与前述具有相同含义)
(22)如(19)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)或(II)表示的化合物。
(式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义)
(23)如(19)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)表示的化合物。
Figure BPA00001307007400093
(式中，R1与前述具有相同含义)
(24)如(23)所述的应用，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
(25)如(19)所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(II)表示的化合物。
Figure BPA00001307007400101
(式中，R2和R3分别与前述具有相同含义)
(26)如(25)所述的应用，其中，R3为吡啶基。
(27)如(25)所述的应用，其中，R3为四氢吡喃基。
(28)一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用。
(29)一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上。
(30)一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组。
Figure BPA00001307007400102
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别与前述具有相同含义)
(31)一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下式(I)或(II)表示。
Figure BPA00001307007400111
(式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义)
(32)一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下式(I)表示。
(式中，R1与前述具有相同含义)
(33)如(32)所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
(34)一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下式(II)表示。
Figure BPA00001307007400113
(式中，R2和R3分别与前述具有相同含义)
(35)如(34)所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为吡啶基。
(36)如(34)所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为四氢吡喃基。
(37)如(1)～(9)中任一项所述的药剂，其中，偏头痛是有先兆的偏头痛。
(38)如(1)～(9)中任一项所述的药剂，其中，偏头痛是无先兆的偏头痛。
(39)一种头痛的治疗和/或预防剂，其含有(1)～(9)中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。
(40)如(10)～(18)中任一项所述的方法，其中，偏头痛是有先兆的偏头痛。
(41)如(10)～(18)中任一项所述的方法，其中，偏头痛是无先兆的偏头痛。
(42)如(19)～(27)中任一项所述的应用，其中，偏头痛是有先兆的偏头痛。
(43)如(19)～(27)中任一项所述的应用，其中，偏头痛是无先兆的偏头痛。
(44)如(28)～(36)中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，偏头痛是有先兆的偏头痛。
(45)如(28)～(36)中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，偏头痛是无先兆的偏头痛。
(46)一种头痛的治疗和/或预防方法，其含有(1)～(9)中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐。
(47)(1)～(9)中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐在制造头痛的治疗和/或预防剂中的应用。
发明效果
根据本发明，可以提供含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的偏头痛的治疗和/或预防剂等。
具体实施方式
以下，有时将通式(I)表示的化合物称为化合物(I)。其它通式编号的化合物也同样。
作为本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物，在腺苷受体的各种亚型(例如，腺苷A1、A2A、A2B和A3受体)中，优选对腺苷A2A受体具有强拮抗作用的化合物。
因此，作为本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物，优选对腺苷A2A受体具有强亲和性的化合物。例如，优选在后述的试验例1所示的腺苷A2A受体结合试验中，试验化合物的浓度为3×10-8mol/L时具有50％以上的抑制作用的化合物，更优选试验化合物的浓度为1×10-8mol/L时具有50％以上的抑制作用的化合物，进一步优选试验化合物的浓度为3×10-9mol/L时具有50％以上的抑制作用的化合物，更进一步优选试验化合物的浓度为1×10-9mol/L时具有50％以上的抑制作用的化合物。另外，优选具有由该试验所得到的抑制常数(Ki值)为30nmol/L以下的抑制作用的化合物，更优选具有Ki值为10nmol/L以下的抑制作用的化合物，进一步优选具有Ki值为3nmol/L以下的抑制作用的化合物，更进一步优选具有Ki值为1nmol/L以下的抑制作用的化合物。
另外，作为本发明使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物，在腺苷受体的各种亚型中，优选对腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物，例如，优选对腺苷A2A受体的亲和性大于对腺苷A1受体的亲和性的化合物。具体而言，例如，优选对腺苷A2A受体的亲和性是对腺苷A1受体的亲和性的5倍以上的化合物，更优选10倍以上的化合物，进一步优选50倍以上的化合物，更进一步优选100倍以上的化合物，最优选500倍以上的化合物。
它们的亲和性可以通过常规方法求出，例如，可以通过后述的试验例1所述的方法、或文献[例如，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1987，355(1)，59-63页；Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol.1987，355(2)，204-210页；Br.J.Pharmacol.1996，117(8)，1645-1652页等]记载的方法等求出。
作为本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物，更具体而言，可以列举例如下式(I)～(VII)表示的化合物或其药学上允许的盐等。
Figure BPA00001307007400141
(式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别与前述具有相同含义)
另外，作为本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物，更优选下式(I)或(II)表示的化合物或其药学上允许的盐。
Figure BPA00001307007400151
(式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义)
进一步更具体而言，优选例如下式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIC)、(IID)、(IIIA)、(IIIB)、(IV)、(VA)、(VI)或(VII)表示的化合物或其药学上允许的盐，更优选下式(IA)、(IB)、(IIA)、(IIB)、(IIC)或(IID)表示的化合物。
本发明使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物的药学上允许的盐包含例如：药学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。
作为本发明使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物的药学上允许的酸加成盐，可以列举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐；乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等；作为药学上允许的金属盐，可以列举例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；镁盐、钙盐等碱土金属盐；铝盐、锌盐等；作为药学上允许的铵盐，可以列举例如：铵、四甲基铵等盐；作为药学上允许的有机胺加成盐，可以列举例如：吗啉、哌啶等加成盐；作为药学上允许的氨基酸加成盐，可以列举例如：赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
本发明使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐分别可以通过现有已知的方法制造。例如，化合物(I)可以通过例如WO98/42711、WO00/17201等记载的方法制造。化合物(II)可以通过例如WO2005/063743等记载的方法制造。化合物(III)可以通过例如WO2001/092264等记载的方法制造。化合物(IV)可以通过例如WO2002/055524等记载的方法制造。化合物(V)可以通过例如WO2003011864等记载的方法制造。化合物(VI)可以通过例如WO2006/032273等记载的方法制造。化合物(VII)可以通过例如WO2002/055083等记载的方法制造。
本发明使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物中，有的可能存在几何异构体、旋光异构体等立体异构体、互变异构体等，本发明的偏头痛的治疗和/或预防剂等包括这些异构体，可以使用所有可能的异构体和它们的混合物。
希望得到本发明使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物的盐时，当以盐的形式得到各个化合物时，直接进行纯化即可。另外，当以游离的形式得到各个化合物时，将各个化合物溶解或悬浮到适当的溶剂中，加入酸或碱进行分离、纯化即可。
另外，本发明使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐，有时也以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，这些加成物也可以用于本发明的偏头痛的治疗和/或预防剂、偏头痛的治疗和/或预防方法等。
作为通过本发明的偏头痛的治疗和/或预防剂、偏头痛的治疗和/或预防方法等进行治疗和/或预防的疾病，可以列举例如国际头痛分类第2版(ICHD-II)(国际头痛学会(IHS)2003)所示的各种偏头痛，具体而言，可以列举例如：无先兆的偏头痛、有先兆的偏头痛、儿童周期性综合征(多转为偏头痛)、视网膜性偏头痛、偏头痛并发症、疑似偏头痛等。这些偏头痛中也包括经期偏头痛等见于有月经女性的偏头痛、或儿童偏头痛等见于青少年的偏头痛等。
接下来，通过试验例，对代表性的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物的生物活性进行具体说明。
试验例1腺苷受体结合作用
(1)腺苷A2A受体结合试验
试验按照Bruns等的方法[Molecular Pharmacology、29卷、331页(1986年)]进行。
将大鼠(SD大鼠、日本SLC)纹状体，在冰冷却的50ml 50mmol/L三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(Tris HCL)缓冲液(pH 7.7)中，用Polytron匀浆机(Kinematica公司)混悬。将悬浮液离心分离(48000×g、20分钟)，向得到的沉淀物中再次加入相同量的50mmol/L Tris HCL缓冲液将其重悬，在同样的条件下进行离心分离。向得到的终沉淀物中加入50mmol/LTris HCL缓冲液(含有10mmol/L氯化镁、腺苷脱氨酶0.02单位/mg组织(Sigma公司))使组织浓度达到5mg(湿重)/mL，将其混悬。
向上述纯化的细胞悬浮液100μL中加入用氚标记的CGS-21680[3H-2-[对(2-羧乙基)苯乙氨基]-5’-(N-乙基甲酰胺基)腺苷：40居里/mmoL；New England Nuclear公司；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics、251卷、888页(1989年)]80μL(终浓度6.0mmol/L)和试验化合物溶液(将试验化合物的二甲基亚砜溶液用Tris HCL缓冲液稀释)20μL。将该混合液在25℃下静置120分钟后，在玻璃纤维滤纸(GF/C；Whatman公司制)上快速抽滤，并立刻用冰冷却的50mmol/L Tris HCL缓冲液200μL洗涤3次。将玻璃纤维滤纸转移至闪烁计数瓶中，加入Microscint(マイクロシンチ)(PKI公司)，用多功能同位素/发光测定仪TopCount(パ一キンエルマ一公司制)测定放射能量。
通过下式可以计算试验化合物对腺苷A2A受体结合(3H-CGS21680结合)的抑制率。
式中，总结合量是指不存在试验化合物的情况下的3H-CGS21680结合放射能量。非特异性结合量是指100μmol/L环戊基腺苷(CPA；Sigma公司)存在下的3H-CGS21680结合放射能量。药物存在下的结合量是指试验化合物存在下的3H-CGS21680结合放射能量。
在上述试验中，通过适当调节试验化合物的浓度，可以计算各浓度下的试验化合物或其药学上允许的盐对腺苷A2A受体的抑制率，和抑制50％结合的试验化合物的浓度(IC50)。
另外，通过下式可以计算试验化合物对腺苷A2A受体结合的抑制常数(Ki值)。
Ki＝IC50/(1+L/Kd)
L表示试验中使用的3H-CGS21680的浓度。Kd为试验中使用的3H-CGS21680的解离常数。
另外，代替3H-CGS21680，也可以使用3H-SCH58261[3H-5-氨基-7-(2-苯乙基)-2-(2-呋喃基)吡唑并[4，3-e]-1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶(GE ヘルスケア バイオサイエンス公司合成)]等。
通过本试验，可以确认试验化合物对腺苷A2A受体具有亲和性。
(2)腺苷A1受体结合试验
通过与上述(1)同样的方法，使用下述的材料，可以计算试验化合物对腺苷A1受体的抑制常数(Ki值)。
即，使用例如大鼠A1受体表达细胞膜(パ一キンエルマ一公司制)，并使用例如用氚标记的CHA[N6-环己基腺苷(パ一キンエルマ一公司制)]作为标记化合物。作为非特异性结合量，测定例如10μmol/L的DPCPX[1，3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤(Sigma公司)]存在下的3H-CHA结合放射能量。
通过本试验，可以确认试验化合物对腺苷A1受体的亲和性。
通过上述试验(1)和(2)，可以确认化合物(I)～(VII)等对腺苷A2A受体具有选择性亲和性。
由上述试验求出的、本发明中使用的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐对腺苷A2A受体的亲和性的示例如以下所示。
表1
*化合物(IA)100nmol/L下的抑制率
**化合物(IB)1000nmol/L下的抑制率
试验例2腺苷受体结合作用(2)
(1)人腺苷A2A受体结合试验
试验按照例如Varani等的方法[British Journal of Pharmacology、117卷、1693页(1996年)]进行。
具体而言，例如，在HEK-293细胞中表达人重组腺苷A2A受体，从该细胞获取表达受体的细胞膜制成悬浮液，向得到的细胞膜悬浮液中加入用氚标记的CGS-21680(50mmol/L)和用Tris HCL缓冲液稀释的试验化合物溶液(试验化合物的二甲基亚砜溶液)，使其与受体结合。反应后，将该混合液在玻璃纤维滤纸上快速抽滤，测定玻璃纤维滤纸的放射能量，由此，可以求出试验化合物对人腺苷A2A受体结合(3H-CGS21680结合)的抑制率。
通过下式可以计算抑制率。
Figure BPA00001307007400202
式中，总结合量是指不存在试验化合物的情况下的3H-CGS21680结合放射能量。非特异性结合量是指50μmol/L 5’-N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)或100μmol/L CPA存在下的3H-CGS21680结合放射能量。药物存在下的结合量是指试验化合物存在下的3H-CGS21680结合放射能量。
在上述试验中，通过适当调节试验化合物的浓度，可以计算各浓度下的试验化合物或其药学上允许的盐对人腺苷A2A受体的抑制率、和抑制50％结合的试验化合物的浓度(IC50)。
另外，通过下式可以计算试验化合物对人腺苷A2A受体结合的抑制常数(Ki值)。
Ki＝IC50/(1+L/Kd)
L表示试验中使用的3H-CGS21680的浓度。Kd为试验中使用的3H-CGS21680的解离常数。
另外，代替3H-CGS21680，也可以使用3H-SCH58261等。
(2)人腺苷A1受体结合试验
通过与上述(1)同样的方法，使用下述的材料，可以计算试验化合物对人腺苷A1受体的抑制常数(Ki值)。
即，使用例如人A1受体表达CHO细胞膜，并使用例如用氚标记的DPCPX作为标记化合物。非特异性结合量可以通过测定例如100μmol/L的R(-)-PIA((-)-N6-2-苯基异丙基腺苷)存在下的3H-DPCPX结合放射能量来求出，从而可以确认试验化合物对人腺苷A1受体的亲和性。
通过上述试验(1)和(2)，可以确认化合物(I)～(VII)等对人腺苷A2A受体具有选择性亲和性。
(3)本发明使用的化合物或其药学上允许的盐对人腺苷受体的亲和性
化合物(IIA)～(IID)对人腺苷A1受体和人腺苷A2A受体的亲和性的示例如以下所示。另外，试验结果是在MDS フア一マサ一ビス公司(MDS Pharma Services Inc.)按照上述方法测定的结果。
表2对腺苷受体的亲和性
Figure BPA00001307007400221
*化合物100nmol/L下的抑制率
通过上述试验确认，化合物(IIA)～(IID)对人腺苷A2A受体具有选择性亲和性。
试验例3脑血管收缩作用
通过静脉内施用戊巴比妥钠(pentbarbital sodium)对狗实施麻醉后，放血处死该狗，开颅。
摘取基底动脉，制作宽约2mm的脑血管平滑肌的环状标本。用丝线将该环状标本固定于截断为约2mm长的注射针头上。将注射针头固定于设置在イ一ジ一·マグヌス装置(Easy Magnus system)(型号：UC-2，いわしゃ岸本医科产业株式会社制)上的支架上，在37℃的营养液中对标本施加0.2g(1.96mN)的静止张力，并使其稳定60分钟以上。在イ一ジ一·マグヌス装置的浴槽(2mL)内添加10mmol/L腺苷水溶液2μL，使脑血管平滑肌松弛后，依次累积添加试验化合物的0.2mmol/L二甲基亚砜溶液1μL、0.4mmol/L二甲基亚砜溶液1μL和2mmol/L二甲基亚砜溶液0.7μL(试验化合物添加组)。另外，与试验化合物施用组同样操作，代替试验化合物，只累积添加二甲基亚砜(溶剂添加组)。脑血管平滑肌的收缩从与固定标本的支架连接的换能器(日本光电制)经应变压力放大器(日本光电制)，记录在记录仪(横河制)上(n＝6)。
通过添加腺苷观察到摘取的脑血管平滑肌的松弛。脑血管收缩作用以对腺苷诱发的脑血管平滑肌松弛的抑制率(％)计，将试验化合物添加组和溶剂添加组进行比较。
由本试验表明，本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐可以抑制腺苷引起的脑血管松弛。
上述试验的结果可以确认，化合物(IIC)10nmol/L添加组与溶剂添加组(抑制率：0.6±7.6％)相比具有有显著差异的抑制作用(抑制率：97.4±1.8％)。同样，可以确认化合物(IB)等也有作用。
由此表明，例如化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为偏头痛的治疗和/或预防剂有用。
试验例4 对麻醉大鼠的三叉神经电刺激引起的脑血流增加的作用
试验按照塚原等的方法[能循環代謝、14卷、8页(2002年)]进行。
对SD大鼠(雄性、チヤ一ルスリバ一)通过腹腔内施用戊巴比妥钠(pentobarbital sodium；东京化成工业)(60mg/kg)实施麻醉后，切开颈部，插入气管导管。在右侧股动脉中插入血压测定用导管。将大鼠固定于脑定位固定装置(大鼠用脑定位固定器、サミットメディカル)上，在体温保持垫(型号：CMA/150、Carnegie Medicine公司)上保持体温于37℃。用电钻(型号：C-201、浦和工业)开出直径5mm的骨窗(骨窗的中心座标AP：-1.5，L：-1，H：-1.5)，测定脑血流。脑血流量测定使用激光多普勒血流仪(型号：ALF-2100、アドバンス公司)。平均血压从压力换能器(型号：DX-312、日本光电)经压力应变放大器(型号：AP-612GA、日本光电)由多导生理记录装置(型号：RM6000、日本光电)进行测量，并分别记录在记录仪(型号：PE3066、横河电机)上。动脉血中血液气体分压(pH，PaO2，PaCO2)用便携式血液分析仪(型号：AVL-OPTI-CCA、シスメツクス公司)测量。
剥离三叉神经末端部，并固定刺激用双极电极(钨线、宽5mm)。通过三叉神经的电刺激使用生物电刺激装置(型号：SEN-3301、日本光电)和隔离器(型号：SS-201J、日本光电)，以显示最大血流增加的矩形波(30Hz，2-8V)进行设定。每隔5分钟进行30秒的三叉神经电刺激，在刺激引起的血流增加稳定后，施用试验化合物或溶剂。测量施用10分钟、20分钟和30分钟后电刺激引起的脑血流变化。将试验化合物的作用与溶剂的作用进行比较。
使用本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物作为试验化合物时表明，在施用试验化合物的组中三叉神经活化引起的颅内脑血流增加作用受到抑制。
上述试验的结果可知，例如化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为偏头痛的治疗和/或预防药有效。
试验例5 对麻醉大鼠三叉神经电刺激引起的向硬膜的血管外漏出的作用
对SD大鼠(雄性、チヤ一ルスリバ一)通过腹腔内施用戊巴比妥钠(pentobarbital sodium；东京化成工业)(60mg/kg)实施麻醉后，剥离三叉神经末端部，并固定刺激用双极电极(钨线、宽5mm)。静脉施用伊文思蓝(シグマ公司)(10w/v％、30mL/kg)5分钟后，通过与试验例3同样的方法，对三叉神经进行30秒钟的电刺激。立刻经心脏灌流生理盐水5分钟后，摘取硬膜，定量硬膜的湿重。用甲酰胺(和光纯药株式会社)抽提(60℃、24小时)硬膜中的伊文思蓝，使用吸收分光光度计(型号：Power Wave X、Bio-Tec-Instrument公司)，测定625nm处的吸光度。从使用伊文思蓝标准样品制作的标准曲线计算抽提液中的伊文思蓝浓度，用硬膜重量进行校正。试验化合物或溶剂在电刺激前30分钟施用。比较试验化合物施用组与溶剂施用组中伊文思蓝向硬膜的漏出量。
使用本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物作为试验化合物时表明，在施用试验化合物的组中三叉神经活化引起的向硬膜的血管外漏出受到抑制。
上述试验的结果可知，例如化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为偏头痛的治疗和/或预防药有效。
试验例6 对麻醉大鼠皮质扩散性抑制的作用
以皮质扩散性抑制引起的继发性脑血流反复增加[NeuroReport、17卷、1709页(2006)]为指标进行试验。据报道，偏头痛预防药对皮质扩散性抑制显示出抑制效果[Annals of Neurology、59卷、652页(2006)]。
对SD大鼠(雄性、チヤ一ルスリバ一)通过腹腔内施用戊巴比妥钠(pentobarbital sodium；东京化成工业)(60mg/kg)实施麻醉后，切开颈部，插入气管导管。在右侧股动脉中插入血压测定用导管。将大鼠固定于脑定位固定装置(大鼠用脑定位固定器、サミツトメデイカル)上，在体温保持垫(型号：CMA/150、Carnegie Medicine公司)上保持体温于37℃。在大脑皮质上开出2处直径约5mm的骨窗(脑血流测定用骨窗AP：-1.5，L：-1，H：-1.5；氯化钾溶液添加用骨窗AP：-4.5，L：-1，H：-4.5)。脑血流量测定使用激光多普勒血流仪(型号：ALF-2100、アドバンス公司)。平均血压从压力换能器(型号：DX-312、日本光电)经压力应变放大器(型号：AP-612GA、日本光电)由多导生理记录装置(型号：RM6000、日本光电)进行测量，并分别用笔式记录仪(型号：Type 3066、横河电机)进行记录。动脉血中血液气体分压(pH，PaO2，PaCO2)用便携式血液分析仪(型号：AVL-OPTI-CCA、シスメツクス公司)测量。
向骨窗中添加氯化钾溶液(2mol/L，0.01mL)后，测量30分钟的脑血流变化，由此评价皮质扩散性抑制。试验化合物或溶剂在添加氯化钾前30分钟施用。比较试验化合物施用组与溶剂组中对脑血流反复增加的影响。
使用本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为试验化合物时表明，在施用试验化合物的组中脑血流反复增加受到抑制。
上述试验的结果可知，例如化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为偏头痛的预防药有效。
另外，从上述试验的结果可知，例如化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐的反复施用不表现耐药性。
本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐可以直接单独施用，通常优选以各种医药制剂的形式提供。另外，这些医药制剂可以用于动物或人。
本发明的医药制剂，可以单独含有、或者以与其它任意用于治疗的有效成分的混合物的形式含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为活性成分。另外，这些医药制剂可以通过将活性成分与药学上允许的一种以上载体(例如，稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，利用制剂学技术领域公知的任意方法来制造。
作为施用途径，优选使用治疗时最有效的途径，可以列举：口服、或例如静脉内、滴鼻、吸入等非经口途径。
作为施用形态，可以列举例如：片剂、注射剂、滴鼻剂、吸入剂等。
适于口服的例如片剂等可以使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制造。
适于非经口施用的例如注射剂等可以使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来制造。
滴鼻剂可以在例如灭菌纯化水中加入活性成分，并根据需要使用氯化钠等渗剂、对羟基苯甲酸酯等防腐剂、磷酸缓冲液等缓冲剂等，以溶液制剂的形式制备；或者将活性成分与聚乙二醇400等分散剂等混合，以悬浮液制剂的形式制备；或者将活性成分与羟丙基纤维素等载体混合，并根据需要添加卡波普(カ一ボポ一ル)等粘膜附着性基剂等，以粉末性制剂的形式制备。
另外，吸入剂通过将活性成分制成粉末或液状，配合到吸入喷雾剂或载体中，并填充于例如定量喷雾式吸入器、喷雾器、干粉吸入器等吸入容器中来制造。作为吸入喷雾剂，可以广泛使用现有公知的吸入喷雾剂，可以列举例如：含氯氟烃-11等含氯氟烃类气体、HFA-227等氯氟烃替代气体、丙烷、异丁烷、正丁烷等烃类气体、乙醚、氮气、二氧化碳等。作为载体，可以广泛使用现有公知的载体，可以列举例如：糖类、糖醇类、氨基酸类等，优选乳糖、D-甘露醇等。
本发明的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐的施用量和施用次数，根据施用形态、患者的年龄、体重、要治疗的症状的性质或严重程度等而不同，通常在口服的情况下，成人每人每天在0.001mg～1000mg、优选0.05mg～100mg范围内一次至多次施用。在静脉内施用、滴鼻、吸入等非经口施用的情况下，通常成人每人每天以0.001mg～1000mg，优选0.01mg～100mg一次至多次施用。但是，这些施用量和施用次数根据上述的各种条件而变动。
本发明的偏头痛的治疗和/或预防剂、偏头痛的治疗和/或预防方法等，对偏头痛等头痛显示出优良的治疗和/或预防效果，另外如上所述，也可以将化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与除此以外的1种或1种以上的其它医药成分组合使用。
作为组合使用的其它医药成分，可以列举例如作为偏头痛等头痛的治疗和/或预防药等有用的公知的药物等(Pharmacology & Therapeutics，2006，112，199-212页)。具体而言，可以列举例如：5-HT1激动剂(5-HT1 agonists)[例如，阿莫曲坦(Almotriptan)、依利曲坦(Eletriptan)、夫罗曲坦(Frovatriptan)、那拉曲坦(Naratriptan)、利扎曲坦(Rizatriptan)、舒马曲坦(Sumatriptan)、佐米曲坦(Zolmitriptan)等曲坦类(Triptan)；PNU-109291、PNU-142633等5-HT1D激动剂；LY334370等5-HT1F激动剂等]、γ-氨基丁酸激动剂(γ-aminobutyric acid agonists)[例如，丙戊酸或其盐(valproate)、双丙戊酸或其盐(Divalproex)等]、多巴胺拮抗剂(Dopamine antagonists)[例如，氟哌利多(droperidol)、洛沙平(Loxapine)等]、谷氨酸调节剂(Glutamate modulators)[例如，LY293558、E2007等非选择性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异
Figure BPA00001307007400281
唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid(AMPA))/红藻氨酸(Kainic acid(KA))拮抗剂(non-selective AMPA/KA antagonists)；ADX-10059等代谢型谷氨酸受体调节剂；CP-101、606等NR2B拮抗剂(NR2B antagonists)；ZD9379等甘氨酸拮抗剂(Glycine-site antagonist)等]、腺苷A1受体激动剂(Adenosine A1 receptor agonists)[例如，GR79236等]、降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂(Calcitonin gene-related peptide(CGRP)antagonists)[例如，BIBN4096BS、MK-0974等]、一氧化氮(NO)合成酶抑制剂(Nitric Oxide(NO)synthase inhibitors)[例如，NG-甲基-L-精氨酸盐酸盐(NG-methyl-L-arginine hydrochloride)(546C88)、GW-274150等]、类香草素受体调节剂(Vanilloid receptor modulators)[例如，辣椒素(Capsaicin)、(Z)-辣椒素(Civamide)、珠卡赛辛(Zucapsaicin)等]、生长抑素受体激动剂(Somatostatin receptor agonists)、血管紧张素调节剂(Angiotensin modulators)[例如，坎地沙坦(Candesartan)等血管紧张素II(AT)-1受体拮抗剂(Angiotensin II(AT)-1 receptor inhibitor)；赖诺普利(Lisinopril)等血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme(ACE))抑制剂等]、抗抑郁药(Antidepressants)[例如，阿米替林(Amitriptyline)、文拉法辛(Venlafaxine)、米氮平(mirtazapine)、米那普仑(milnacipran)、度洛西汀(Duloxetine)等]、抗癫痫药(Antiepileptic drugs)[例如，加巴喷丁(Gabapentin)、普瑞巴林(Pregabalin)等加巴喷丁类似物(Gabapentinoids)、托吡酯(Topiramate)、Srx-502、唑尼沙胺(Zonisamide)、拉科酰胺(Locosamide)等]、钙通道阻滞药(Calcium channel blockers)[例如，维拉帕米(Verapamil)、氟桂利嗪(Flunarizine)、洛美利嗪(Lomerizine)、尼莫地平(Nimodipine)等]、对乙酰氨基酚(Acetaminophen)、异美汀(Isometheptane)、麦角类(Ergots)[例如，麦角胺(Ergotamine)、双氢麦角胺(dihydroergotamine)等]、非甾体类抗炎药(NSAIDs)[例如，阿司匹林(Aspirin)、双氯芬酸(Diclofenac)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、布洛芬(Ibuprofen)、酮洛芬(Ketoprofen)、甲芬那酸(Mefenamic acid)、萘普生(Naproxen)、罗非考昔(Rofecoxib)、托灭酸(Tolfenamic acid)、尼美舒利(Nimesulide)等]、肾上腺素能受体调节剂(Adrenergic receptor modulators)[例如，可乐定(Clonidine)、替扎尼定(tizanidine)等α2-肾上腺素能激动剂(α2-adrenergic agonists)；阿替洛尔(Atenolol)、美托洛尔(Metoprolol)、纳多洛尔(Nadolol)、普萘洛尔(Propranolol)、噻吗洛尔(Timolol)等β-肾上腺素能阻滞药(β-adrenergicblockers)等]、5-HT2拮抗剂(5-HT2 antagonists)[例如，美西麦角(Methysergide)、苯噻啶(Pizotifen)等]、σ受体(σR1)激动剂(σ-receptor(σR1)agonists)[例如，右美沙芬(Dextromethorphan)、喷托维林(carbetapentane)、4-IBP等]、钾电流调节剂(K-current modulators)、氯离子通道增强剂(Chloride channel enhancers)[例如，BTS72664等]、连接蛋白半通道调节剂(Connexin hemi-channel modulators)[例如，芬那酸非甾体类抗炎剂(Fenamate NSAIDs)等]、镁、核黄素(Riboflavin)、辅酶Q10(Co-enzyme Q10)、肉毒杆菌毒素(Botulinum toxin)、托那博沙(Tonabersat)、甾体类抗炎药[例如，地塞米松(Dexamethasone)等]、乙酰胆碱受体调节药[例如，多奈哌齐(Donepezil)等]等。
将化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与其它医药成分组合使用时的施用方式没有特别限定，只要在施用时将(a)化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与(b)其它医药成分组合即可。例如，如果是以含有这些各个成分的方式制成的制剂，则既可以以单剂(合剂)的形式也可以以多个制剂的组合的形式使用或施用。以多个制剂的组合形式施用时，可以同时或相隔一段时间分别施用。另外，这些制剂优选以例如片剂、注射剂、滴鼻剂、吸入剂等形态使用。另外，这些制剂可以通过与上述同样的制药学的技术领域中公知的任意方法来制造。
以多个制剂的组合形式施用时，例如，也可以将含有(a)化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐的第一成分和含有(b)其它医药成分的第二成分分别制剂化而制成试剂盒，使用该试剂盒，将各个成分同时或相隔一段时间、对同一对象、以同一途径或不同途径进行施用。
作为该试剂盒，可以使用由两个以上的容器(例如小瓶、袋等)和内容物构成，并且作为内容物的上述第一成分和第二成分具有可以通过不同的途径(例如管等)或同一途径进行施用的形态的试剂盒，所述容器只要是例如保存时不会因外部的温度或光而导致内容物成分变性、不产生化学成分从容器中溶出等的容器则材质、形状等没有特别限制。具体而言，可以列举：片剂、注射剂、滴鼻剂、吸入剂等的试剂盒。
将化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与其它医药成分组合使用时，可以将(a)化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与(b)其它医药成分同时施用，也可以相隔一段时间分别施用。它们的施用量按照临床上使用的施用量即可，根据施用对象、施用途径、疾病、医药成分的组合而变动。
例如通过口服方式、例如以片剂形式施用时，将(a)化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与(b)其它医药成分，以成人每人各自为0.001mg～1000mg和0.01mg～3000mg、优选0.05mg～1000mg和0.1mg～3000mg、进一步优选0.05mg～100mg和0.1mg～3000mg、更进一步优选0.5mg～100mg和0.1mg～3000mg的量，通常一日一次或分几次，同时或相隔一段时间分别施用。
另外，例如通过非经口方式、例如以注射剂等形式施用时，将(a)化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与(b)其它医药成分，以成人每人各自为0.001mg～1000mg和0.001mg～3000mg、优选0.001mg～500mg和0.01mg～3000mg、进一步优选0.01mg～300mg和0.01mg～3000mg、更进一步优选0.01mg～100mg和0.01mg～3000mg的量，通常一日一次或分几次，同时或相隔一段时间分别施用。
这些(a)化合物(I)～(VII)等具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐与(b)其它医药成分的用量和施用次数，根据各自的有效成分的效力、施用方式、患者的年龄、体重、症状等设定为适当的用量和施用次数，因此并不限定于上述。
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的范围不限于这些实施例。
实施例1
片剂(化合物IB)
按照常规方法制备包含下述组成的片剂。将化合物IB 40g、乳糖286.8g和马铃薯淀粉60g混合，向其中加入羟丙基纤维素的10％水溶液120g。将得到的混合物通过常规方法捏合，造粒、干燥后进行整粒，得到压片用颗粒。向其中加入硬脂酸镁1.2g并混合，用具有直径8mm的冲的压片机(菊水公司制RT-15型)进行压片，从而得到片剂(每片含有活性成分20mg)。
表3
配方    化合物IB      20mg
乳糖          143.4mg
马铃薯淀粉    30mg
羟丙基纤维素  6mg
硬脂酸镁      0.6mg
                                   
200mg
实施例2
片剂(化合物IIC)
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表4
配方    化合物IIC     20mg
乳糖          143.4mg
马铃薯淀粉    30mg
羟丙基纤维素  6mg
硬脂酸镁      0.6mg
                                   
200mg
实施例3
片剂(化合物IIIA)
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表5
配方     化合物IIIA    20mg
乳糖          143.4mg
马铃薯淀粉    30mg
羟丙基纤维素  6mg
硬脂酸镁      0.6mg
                                   
200mg
实施例4
片剂(化合物VA)
与实施例1同样操作，制备具有以下组成的片剂。
表6
配方    化合物VA      20mg
乳糖          143.4mg
马铃薯淀粉    30mg
羟丙基纤维素  6mg
硬脂酸镁      0.6mg
                                   
200mg
实施例5
注射剂(化合物IA)
按照常规方法制备包含以下组成的注射剂。将化合物IA 1g添加到注射用蒸馏水中并混合，再加入盐酸和氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，用注射用蒸馏水将总量定容为1000mL。将得到的混合液无菌填充到玻璃小瓶中，每瓶2mL，从而得到注射剂(每瓶含有活性成分2mg)。
表7
配方    化合物IA        2mg
盐酸            适量
氢氧化钠水溶液  适量
注射用蒸馏水    适量
                                   
2.00mL
实施例6
注射剂(化合物IIA)
与实施例5同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表8
配方    化合物IIA       2mg
盐酸            适量
氢氧化钠水溶液  适量
注射用蒸馏水    适量
                                   
2.00mL
实施例7
注射剂(化合物IV)
与实施例5同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表9
配方    化合物IV        2mg
盐酸            适量
氢氧化钠水溶液  适量
注射用蒸馏水    适量
                                   
2.00mL
实施例8
注射剂(化合物VI)
与实施例5同样操作，制备具有以下组成的注射剂。
表10
配方    化合物VI        2mg
盐酸            适量
氢氧化钠水溶液  适量
注射用蒸馏水    适量
                                   
2.00mL
实施例9
滴鼻剂(化合物IB)
按照常规方法制备包含以下组成的滴鼻剂。在灭菌纯化水约80mL中加入化合物IB 10mg和氯化钠0.9g，充分搅拌使其溶解。然后，加入灭菌纯化水将总量定容为100mL，得到滴鼻剂。将得到的混合液填充到滴鼻容器中，每容器1mL，从而得到滴鼻剂(每容器含有活性成分0.1mg)。
表11
配方    化合物IB        0.1mg
氯化钠          9.0mg
灭菌纯化水      适量
                                   
1.0mL
实施例10
滴鼻剂(化合物IIC)
与实施例9同样操作，制备具有以下组成的滴鼻剂。
表12
配方    化合物IIC       0.1mg
氯化钠          9.0mg
灭菌纯化水      适量
                                   
1.0mL
实施例11
滴鼻剂(化合物VII)
按照常规方法制备包含以下组成的滴鼻剂。向化合物VII 2g中加入羟丙基纤维素49g、羧甲基纤维素49g，并充分混合。将得到的混合粉末填充到滴鼻容器中，每容器1g，从而得到滴鼻剂(每容器含有活性成分0.1g)。
表13
配方    化合物VII       0.02g
羟丙基纤维素    0.49g
羧甲基纤维素    0.49g
                                   
1.00g
实施例12
干粉吸入剂(化合物IB)
使用气流粉碎机(A-OJET；イシン企业)，将化合物IB 10g在5kg/cm2的气压下以1.5g/分钟的进料速度进行粉碎。将得到的化合物(I)的粉碎物与乳糖(Pharmatose 325M；DMV公司制)以重量比1∶5混合，从而得到干粉制剂。
表14
配方    化合物(IB)     16.7mg
乳糖           83.3mg
                                   
100mg
产业实用性
根据本发明，可以提供一种偏头痛的治疗和/或预防剂，其含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分；一种偏头痛的治疗和/或预防剂，其含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分，所述化合物对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上；等。

Claims (36)

1.一种偏头痛的治疗和/或预防剂，其含有具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
2.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
3.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组中的化合物，
式中，R1表示甲基、乙基、丙基、丁基或3-甲基丁基，或者表示这些基团由羟基取代后的基团；R2表示苯基、吡啶基、嘧啶基、5，6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，或者表示这些基团由选自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中的1～3个取代基取代后的基团；R3表示吡啶基或四氢吡喃基；R4和R5相同或不同，表示氢原子、氟原子或2-甲氧基乙氧基；R6表示甲基、乙基、丙基或丁基。
4.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)或(II)表示的化合物，
式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义。
5.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)表示的化合物，
Figure FPA00001307007300022
式中，R1与前述具有相同含义。
6.如权利要求5所述的药剂，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
7.如权利要求1所述的药剂，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(II)表示的化合物，
Figure FPA00001307007300023
式中，R2和R3分别与前述具有相同含义。
8.如权利要求7所述的药剂，其中，R3为吡啶基。
9.如权利要求7所述的药剂，其中，R3为四氢吡喃基。
10.一种偏头痛的治疗和/或预防方法，其中，包括给用有效量的具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐。
11.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
12.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组中的化合物，
Figure FPA00001307007300031
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别与前述具有相同含义。
13.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)或(II)表示的化合物，
Figure FPA00001307007300032
式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义。
14.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)表示的化合物，
式中，R1与前述具有相同含义。
15.如权利要求14所述的方法，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
16.如权利要求10所述的方法，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(II)表示的化合物，
Figure FPA00001307007300042
式中，R2和R3分别与前述具有相同含义。
17.如权利要求16所述的方法，其中，R3为吡啶基。
18.如权利要求16所述的方法，其中，R3为四氢吡喃基。
19.具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物或其药学上允许的盐在制造偏头痛的治疗和/或预防剂中的应用。
20.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上的化合物。
21.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组中的化合物，
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别与前述具有相同含义。
22.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)或(II)表示的化合物，
Figure FPA00001307007300052
式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义。
23.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(I)表示的化合物，
Figure FPA00001307007300053
式中，R1与前述具有相同含义。
24.如权利要求23所述的应用，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
25.如权利要求19所述的应用，其中，具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用的化合物是下式(II)表示的化合物，
Figure FPA00001307007300061
式中，R2和R3分别与前述具有相同含义。
26.如权利要求25所述的应用，其中，R3为吡啶基。
27.如权利要求25所述的应用，其中，R3为四氢吡喃基。
28.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物具有腺苷A2A受体选择性拮抗作用。
29.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物对腺苷A2A受体的亲和性为对腺苷A1受体的亲和性的10倍以上。
30.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物选自由下式(I)～(VII)表示的化合物组成的组，
式中，R1、R2、R3、R4、R5和R6分别与前述具有相同含义。
31.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下式(I)或(II)表示，
Figure FPA00001307007300072
式中，R1、R2和R3分别与前述具有相同含义。
32.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下式(I)表示，
Figure FPA00001307007300073
式中，R1与前述具有相同含义。
33.如权利要求32所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为可以由羟基取代的乙基或可以由羟基取代的3-甲基丁基。
34.一种化合物或其药学上允许的盐，用于偏头痛的治疗和/或预防，所述化合物由下式(II)表示，
式中，R2和R3分别与前述具有相同含义。
35.如权利要求34所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为吡啶基。
36.如权利要求34所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为四氢吡喃基。
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