TWI548411B - Exercise disorder treatment - Google Patents

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TWI548411B
TWI548411B TW099112986A TW99112986A TWI548411B TW I548411 B TWI548411 B TW I548411B TW 099112986 A TW099112986 A TW 099112986A TW 99112986 A TW99112986 A TW 99112986A TW I548411 B TWI548411 B TW I548411B
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Tomoyuki Kanda
Noriaki Uesaka
Takashi Sawada
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Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
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Description

運動障礙治療劑
本發明係關於運動障礙之治療及/或預防劑，以及帕金森氏症(Parkinson's disease)之治療及/或預防劑等。
帕金森氏症為其特徵係顫動、動作遲緩、步行及協調運動困難等之腦部疾病。該疾病與支配肌肉運動之腦部之一部份受損有關。通常，帕金森氏症之最初症狀特別是身體靜止時之手腳顫動(顫動或振動)。顫動大多從半身開始，且頻繁發生於單側的手。其他經常引起之症狀舉例有例如緩慢動作(運動緩慢)、運動不能(akinesia)、肢體漸凍、拖行步行、駝背姿勢等。帕金森氏症患者大多表情缺乏、以無聲說話。帕金森氏症有起引憂鬱、不安、人格變化、認知障礙、痴呆、睡眠障礙、語言障礙或性功能障礙之續發病症。現在臨床上進行之帕金森氏症之藥物療法，主要藉由控制神經傳達物質間之不均衡而控制帕金森氏症之病症。大多數帕金森氏症之初期患者雖對於多巴胺補充良法之對症療法有良好反應，但隨著疾病進展，能力障礙增加。
目前可利用之帕金森氏症之治療藥，一般於數年間雖倚賴充分之對症控制，但多數患者發病成運動變動及運動困難(dyskinesia)，此使臨床效果鈍化(The New England Journal of Medicine(N. Eng. J. Med.),342卷,第1484頁(2000年)等)。
從該發現至今為30年以上，但L-多巴依舊為帕金森氏症之最佳治療藥。在帕金森氏症之初期階段，患者通常對L-多巴享受良好反應，但若疾病進展，則有L-多巴不怎麼有用之傾向。此並非L-多巴之效力喪失所引起者，而是如例如劑末(end-of-dose)之症狀惡化或「藥效漸退(wearing-off)現象」、「藥效增減(on/off)變動」、運動困難等之運動反應中逆變動般之運動倂發症之發病所引起者。
所謂「藥效增減(on/off)變動」為由L-多巴等引起之藥效治療效果(「藥效增加(on)狀態，患者中幾乎不出現帕金森氏病之症狀之期間」)突然無法容忍地某程度失去而出現帕金森氏狀態(「藥效減低(off)狀態」)。於接受L-多巴療法之帕金森氏症患者，在暴露於充分展現藥效之L-多巴之量之狀態下發病。然而即使發病出該症狀，亦有治療效果突然回復之情況。
「藥效漸退(wearing-off)現象」為於接受L-多巴療法之帕金森氏症患者，儘管暴露於充分展現藥效之L-多巴之量下，L-多巴為有效之期間減少之現象，「藥效減低(off)」狀態特徵為緩緩再發，「藥效增加」狀態變短。亦即，於見到L-多巴治療效果之期間慢慢變短(投予L-多巴後顯示治療效果之時間縮短)現象，為接受L-多巴療法之帕金森氏症患者中，顯著見到病況進展期之現象。
運動不能可大致分為如舞蹈症(多動性之無目的的跳舞般運動)症狀及肌張力障礙(dystonia)(持續性的異常肌肉收縮)。於1974年，杜福辛(Duvoisin)首先注意到該等異常之不隨意運動，而發現帕金森氏症之患者半數以上於治療6個月內發病出運動困難。於增長治療期間，運動困難之頻率及重症程度亦增加。於認為可用於神經保護之藥劑之對帕金森氏症之效果可能性之研究-DATATOP試驗-中，平均20.5個月期間接受L-多巴治療之患者有20~30%觀察到L-多巴誘發性運動困難。於最終，接受L-多巴治療之患者大多經歷運動困難，患者中最多80%在治療5年內發病出運動困難(Annals of neurology(Ann. Neurol.)，39卷，第37頁(1966年)；The New England Journal of Medicine(N. Eng. J. Med.),342卷，第1484頁(2000年))。大部分之運動困難係在L-多巴或其他多巴胺受體促效劑對於被殼中之過敏性多巴胺受體可為充分且為一定腦內濃度時所產生(劑峰運動不能(peak dose dyskinesia))。然而，運動困難在多巴胺濃度低時(藥效減低肌張力障礙(off dystonia))或多巴胺濃度增減狀態(二相性運動不能)亦會產生。
另一方面，腺苷(adenosine)於生體內廣泛分佈，已知透過其受體，對於中樞神經系統、心肌、腎臟、平滑肌等顯示各種生理作用(參考非專利文獻1)，已知此拮抗劑可用於各種疾病之治療及/或預防。
例如，已知腺苷A1拮抗劑有促進排便之作用(The Japanese Journal of Pharmacogy(Jpn. J. Pharmacol.),68卷，第119頁(1995年))。又，已知腺苷A2A受體與中樞神經系統特別有關，已知其拮抗劑可用於作為例如帕金森氏症等之治療藥(參考非專利文獻2)、睡眠障礙之治療藥(Nature Neuroscience,第858頁(2005年)；參考專利文獻1)等。腺苷受體與帕金森氏症之關係亦有大量報告(例如參考非專利文獻3及4)。
又，使用腺苷A2A受體拮抗劑，已知有(i)減輕或抑制L-多巴療法之副作用之方法，(ii)於L-多巴療法中，減量L-多巴用量之治療方法，(iii)於L-多巴療法中延長帕金森氏症治療之有效時間之方法，(iv)運動障礙之治療方法等(參考專利文獻2)。具體而言，已知藉由對帕金森氏症患者投予以式(A)表示之腺苷A2A受體拮抗劑與L-多巴，可抑制顫動、運動遲緩、步行障礙、寡動等之運動障礙，藉由投予以式(A)表示之腺苷A2A受體拮抗劑與L-多巴，可抑制已發病之運動困難。再者，已知於MPTP處理普通絨猴(common marmoset)中，以式(A)表示之腺苷A2A受體拮抗劑顯示抗帕金森氏症作用(參考非專利文獻5)，不會發病出運動困難(參考非專利文獻6)，因此若組合使用L-多巴及/或多巴胺促效劑則不會發病出運動困難而增加抗帕金森氏症作用(參考非專利文獻7)。
另一方面，以例如式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等表示之化合物對腺苷A2A受體具有親和性，已知具有帕金森氏症之治療效果(參考專利文獻3)。再者，具有腺苷A2A受體拮抗作用之噻唑衍生物為已知(參考專利文獻4)。又，該等化合物亦已知可使用作為睡眠障礙之治療及/或預防劑(參考專利文獻1)、偏頭痛之治療及/或預防劑(參考專利文獻5)、鎮痛抗性抑制劑(參考專利文獻6)等。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2007/015528號說明書
[專利文獻2]國際公開第2003/063876號說明書
[專利文獻3]國際公開第2005/063743號說明書
[專利文獻4]國際公開第2006/137527號說明書
[專利文獻5]國際公開第2010/010908號說明書
[專利文獻6]國際公開第2009/145289號說明書
[非專利文獻]
[非專利文獻1]「Nature Reviews Drug Discovery」,2006年，第5卷，第247頁
[非專利文獻2]「Progress in Neurobiology」,2007年，第83卷，第332頁
[非專利文獻3]「Nature Reviews Drug Discovery」,2006年，第5卷，第845頁
[非專利文獻4]「Current Pharmaceutical Design」,2008年，第14卷，第1475頁
[非專利文獻5]「Neurology」,1999年，第52卷，第1673頁
[非專利文獻6]「Annals of Neurology」,1998年，第43卷，第507頁
[非專利文獻7]「EXPERIMENTAL NEUROLOGY」,1999年，第162卷，第321頁
本發明之目的係提供一種錐體外路症候群等之運動控制障礙、過剩運動(例如，肌張力障礙(dystonia)、運動困難(dyskinesia)、遲發性運動困難(tardive dyskinesia)、顫動(tremor)、舞蹈症(chorea)、跳躍症(ballism)、失靜症(akathisia)、手足徐動症(athetosis)、動作遲緩(bradykinesia)、步行障礙(gait disturbance)、漸凍(freezing)、僵直(rigidity)、姿勢不安定(postural instability)、肌躍症(myoclonus)、抽動(tics)或妥瑞症候群(Tourette syndrome)、姿勢反射障礙(postural reflex disorder)等)、L-多巴及/或多巴胺促效劑療法之副作用(例如，藥效漸退現象、運動困難等)等之運動障礙之治療及/或預防劑，帕金森氏症之治療及/或預防劑等。又另一目的係提供一種具有腺苷A2A選擇性拮抗劑，且可使用作為如上述之治療及/或預防劑之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽。
本發明係關於以下之(1)~(100)。
(1)　一種運動障礙之治療及/或預防劑，其特徵為含有以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽作為有效成分，
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(2)　如(1)項所述之治療及/或預防劑，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者為該等基中經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(3)　如(1)項所述之治療及/或預防劑，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(4)　如(1)至(3)項中任一項所述之治療及/或預防劑，其中R2為吡啶基。
(5)　如(1)至(3)項中任一項所述之治療及/或預防劑，其中R2為四氫吡喃基。
(6)　如(1)項所述之治療及/或預防劑，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(7)　如(1)至(6)中任一項所述之治療及/或預防劑，其中該運動障礙為錐體外路症候群。
(8)　如(1)至(6)中任一項所述之治療及/或預防劑，其中該運動障礙為運動緩慢、步行障礙、肌張力障礙、運動困難或遲發性運動困難。
(9)　如(1)至(6)中任一項所述之治療及/或預防劑，其中該運動障礙為L-多巴及/或多巴胺促效劑(agonist)療法之副作用。
(10)　如(9)項所述之治療及/或預防劑，其中該副作用為運動合倂症。
(11)　如(10)項所述之治療及/或預防劑，其中該運動合倂症為藥效漸退(Wearing-off)現象。
(12)　如(10)項所述之治療及/或預防劑，其中運動合倂症為藥效增減(on-off)變動。
(13)　如(10)項所述之治療及/或預防劑，其中運動合倂症為運動困難。
(14)　如(1)至(13)中任一項所述之治療及/或預防劑，其中運動障礙為進行期之帕金森氏症發病之運動障礙。
(15)　一種醫藥組成物，其特徵為含有(a)以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑：
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(16)　如(15)項所述之醫藥組成物，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(17)　如(15)項所述之醫藥組成物，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(18)　如(15)至(17)項中任一項所述之醫藥組成物，其中R2為吡啶基。
(19)　如(15)至(17)項中任一項所述之醫藥組成物，其中R2為四氫吡喃基。
(20)如(15)項所述之醫藥組成物，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(21)　一種帕金森氏症之治療及/或預防劑，其特徵為含有(a)以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之組合：
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(22)　如(21)項所述之治療及/或預防劑，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(23)　如(21)項所述之治療及/或預防劑，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(24)　如(21)至(23)項中任一項所述之治療及/或預防劑，其中R2為吡啶基。
(25)　如(21)至(23)項中任一項所述之治療及/或預防劑，其中R2為四氫吡喃基。
(26)　如(21)項所述之治療及/或預防劑，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(27)　如(21)至(26)項中任一項所述之治療及/或預防劑，其係用以同時或以錯開時間分別投予(a)及(b)。
(28)　如(21)至(27)中任一項所述之治療及/或預防劑，其中帕金森氏症為進行期之帕金森氏症發症。
(29)　一種套組，其特徵為含有(a)含有以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽之第一成分，以及(b)含有L-多巴及/或多巴胺促效劑之第二成分：
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(30)　如(29)項所述之套組，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(31)　如(29)項所述之套組，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(32)　如(29)至(31)項中任一項所述之套組，其中R2為吡啶基。
(33)　如(29)至(31)項中任一項所述之套組，其中R2為四氫吡喃基。
(34)　如(29)項所述之套組，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(35)　一種運動障礙之治療及/或預防之方法，其特徵為包含投予有效量之以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(36)　如(35)項所述之方法，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(37)　如(35)項所述之方法，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(38)　如(35)至(37)項中任一項所述之方法，其中R2為吡啶基。
(39)　如(35)至(37)項中任一項所述之方法，其中R2為四氫吡喃基。
(40)　如(35)項所述之方法，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(1A)~(1AA)之任一者表示之化合物，
(41)　如(35)至(40)中任一項所述之方法，其中運動障礙為錐體外路症候群。
(42)　如(35)至(40)中任一項所述之方法，其中運動障礙為運動緩慢、步行障礙、肌張力障礙、運動困難或遲發性運動困難。
(43)　如(35)至(40)中任一項所述之方法，其中運動障礙為L-多巴及/或多巴胺促效劑療法之副作用。
(44)　如(43)項所述之方法，其中副作用為運動合倂症。
(45)　如(44)項所述之方法，其中運動合倂症為藥效漸退(Wearinng-off)現象。
(46)　如(44)項所述之方法，其中運動合倂症為藥效增減(on-off)變動。
(47)　如(44)項所述之方法，其中運動合倂症為運動困難。
(48)　如(35)至(47)項中任一項所述之方法，其中運動障礙為進行期之帕金森氏症發病之運動障礙。
(49)　一種帕金森氏症之治療及/或預防之方法，其特徵為包含同時或錯開時間分別投予有效量之(a)以通式(1)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，及有效量之(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑，
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(50)　如(49)項所述之方法，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(51)　如(49)項所述之方法，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(52)　如(49)至(51)項中任一項所述之方法，其中R2為吡啶基。
(53)　如(49)至(51)項中任一項所述之方法，其中R2為四氫吡喃基。
(54)　如(49)項所述之方法，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(55)　如(49)至(54)中任一項所述之方法，其中帕金森氏症為進行期之帕金森氏症。
(56)　一種用於運動障礙之治療及/或預防之以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(57)　如(56)項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(58)　如(56)項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(59)　如(56)至(58)項任一項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中R2為吡啶基。
(60)　如(56)至(58)項中任一項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中R2為四氫吡喃基。
(61)　如(56)項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(62)　如(56)至(61)項中任一項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中運動障礙為錐體外路症候群。
(63)　如(56)至(61)中任一項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中運動障礙為運動緩慢、步行障礙、肌張力障礙、運動困難或遲發性運動困難。
(64)　如(56)至(61)中任一項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中運動障礙為L-多巴及/或多巴胺促效劑療法之副作用。
(65)　如(64)項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中副作用為運動合倂症。
(66)　如(65)項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中運動合倂症為藥效漸退(Wearinng-off)現象。
(67)　如(65)項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中運動合倂症為藥效增減(on-off)變動。
(68)　如(65)項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中運動合倂症為運動困難。
(69)　如(56)至(68)中任一項所述之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，其中運動障礙為進行期之帕金森氏症發病之運動障礙。
(70)　一種化合物或其藥學上容許之鹽，其特徵為以下式(IE)~(IAA)之任一者表示：
(71)　一種使用於帕金森氏症之治療及/或預防之組合，其特徵為其係(a)以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之組合：
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(72)　如(71)項所述之組合，其使用係同時或以錯開時間分別投予(a)及(b)而使用。
(73)　如(71)或(72)項所述之組合，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(74)　如(71)或(72)項所述組合，其中Rl為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(75)　如(71)至(74)項中任一項所述之組合，其中R2為吡啶基。
(76)　如(71)至(74)項中任一項所述之組合，其中R2為四氫吡喃基。
(77)　如(71)或(72)項所述之組合，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(78)　如(71)至(77)項中任一項所述之組合，其中帕金森氏症為進行期之帕金森氏症。
(79)　一種以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造運動障礙之治療及/或預防劑，
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(80)　如(79)項所述之用途，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(81)　如(79)項所述之用途，其中R1為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(82)　如(79)至(81)項中任一項所述之用途，其中R2為吡啶基。
(83)　如(79)至(81)項中任一項所述之用途，其中R2為四氫吡喃基。
(84)　如(79)項所述之用途，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(85)　如(79)至(84)項中任一項所述之用途，其中運動障礙為錐體外路症候群。
(86)　如(79)至(84)項中任一項所述之用途，其中運動障礙為運動緩慢、步行障礙、肌張力障礙、運動困難或遲發性運動困難。
(87)　如(79)至(84)項中任一項所述之用途，其中運動障礙為L-多巴及/或多巴胺促效劑療法之副作用。
(88)　如(87)項所述之用途，其中副作用為運動合倂症。
(89)　如(88)項所述之用途，其中運動合倂症為藥效漸退(Wearinng-off)現象。
(90)　如(88)項所述之用途，其中運動合倂症為藥效增減(on-off)變動。
(91)　如(88)項所述之用途，其中運動障礙為運動困難。
(92)　如(79)至(91)項中任一項所述之用途，其中運動障礙為進行期之帕金森氏症發病之運動障礙。
(93)　一種(a)以通式(I)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之用途，其係用以製造帕金森氏症之治療及/或預防劑，
(式中，R1表示芳基、芳烷基、芳香族雜環基、芳香族雜環烷基、脂肪族雜環烷基或四氫吡喃基氧基，或者表示於該等基中以選自由下列組成之組群中之1~3個取代基取代之基：鹵素；可經低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基；低級烷氧基；低級烷醯基；及乙烯基；R2表示吡啶基或四氫吡喃基)。
(94)　如(93)項所述之用途，其中帕金森氏症之治療及/或預防劑係用以同時或以錯開時間分別投予(a)及(b)之治療及/或預防劑。
(95)　如(93)或(94)項所述之用途，其中R1為苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氫-2H-吡啶基甲基或四氫吡喃基氧基，或者於該等基上經選自氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基及乙氧基之1~3個取代基取代之基，R2為吡啶基或四氫吡喃基。
(96)　如(93)或(94)項所述之治療及/或預防劑，其中Rl為吡啶基或嘧啶基，或者該等基上以選自由鹵素、可以低級烷氧基或嗎啉基取代之低級烷基、低級烷氧基、低級烷醯基、以及乙烯基所組成組群之1~3個取代基取代而成之基。
(97)　如(93)至(96)項中任一項所述之用途，其中R2為吡啶基。
(98)　如(93)至(96)項中任一項所述之用途，其中R2為四氫吡喃基。
(99)　如(93)或(94)項所述之用途，其中以通式(I)表示之噻唑衍生物為以下式(IA)~(IAA)之任一者表示之化合物，
(100)　如(93)至(99)項中任一項所述之用途，其中帕金森氏症為進行期之帕金森氏症。
依據本發明，係提供一種含有噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽作為有效成分之運動障礙之治療及/或預防劑，含有(a)噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之醫藥組成物，組合含有(a)噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之帕金森氏症之治療及/或預防劑，含有(a)含有噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽之第一成分以及(b)含有L-多巴及/或多巴胺促效劑之第二成分之套組，具有腺苷A2A選擇性拮抗作用可用於運動障礙之治療之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽等。
所謂運動障礙為神經學上之狀態，其特徵為運動不足或欠缺、錐體外路症候群等之運動控制障礙、過剩運動(例如，肌張力障礙(dystonia)、運動困難(dyskinesia)、遲發性運動困難(tardive dyskinesia)、顫動(tremor)、舞蹈症(chorea)、跳躍症(ballism)、失靜症(akathisia)、手足徐動症(athetosis)、動作遲緩(bradykinesia)、步行障礙(gait disturbance)、漸凍(freezing)、僵直(rigidity)、姿勢不安定(postural instability)、肌躍症(myoclonus)、抽動(tics)或妥瑞症候群(Tourette syndrome)、姿勢反射障礙(postural reflex disorder)等)之任一種。
本發明之運動障礙之治療及/或預防劑中之運動障礙意指上述之運動障礙，較佳之實例為錐體外路症候群等之運動控制障礙、顫動、舞蹈症、手足徐動症、動作遲緩、步行障礙、肌張力障礙、運動困難、遲發性運動困難、姿勢反射障礙等。據此，藉由本發明之運動障礙之治療及/或預防劑，可治療及/或預防或減輕或抑制該等疾病及/或症狀(例如，錐體外路症候群等之運動控制障礙、顫動、舞蹈症、手足徐動症、動作遲緩、步行障礙、肌張力障礙、運動困難、遲發性運動困難、姿勢反射障礙等，較佳之實例為錐體外路症候群、行動遲緩、步行障礙、肌張力障礙、運動困難、遲發性運動困難、姿勢反射障礙等，更好為錐體外路症候群、行動遲緩、步行障礙、肌張力障礙、運動困難、遲發性運動困難等)。
本發明之運動障礙之治療及/或預防劑中之運動障礙另外亦包含L-多巴及/或多巴胺促效劑療法中之副作用(例如，藥效漸退(Wearinng-off)現象、藥效增減(on-off)變動、運動困難等之運動合倂症)。
已知L-多巴雖於帕森症中具有強效且急速治療上之效果，但最終，顯現出例如藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等之運動合倂症為代表之由L-多巴引起之嚴重且較不佳反應(Marsden等人，“Fluctuat ionsind is ability in Parkinson’s disease: clinical aspects”In: Marsden,CD,Fahn S.,編輯<Movement disorders. New York:Butterworth Scienticfic,第96-122頁(1982年))。又，若單獨服用L-多巴，則已知會引起例如噁心、嘔吐、食慾喪失等之副作用。
多巴胺亦另外誘發運動困難。由於神經精神醫學之副作用，尤其是幻覺及精神病，使多巴胺促效劑之使用亦多受到限制。多巴胺促效劑儘管亦具有L-多巴引起之治療補助之使用而更有力之優點，但控制如上述之L-多巴引起之運動合倂症極其困難或不可能獲得控制(Olanow,Watts and Kollereds.,An Algorithm(Decision Tree) for the Management of Parkinson’s Disease: Treatment Guidelines,Neurology 56,Suppl. 5(2001年))。
再者，亦已報導L-多巴及/或多巴胺促效劑對於帕金森氏症所產生之白天過度嗜睡有更加重症狀之可能性(Neurology,67卷，第853頁(2006年))。
本發明之所謂L-多巴及/或多巴胺促效劑療法中之副作用，意指使用L-多巴及/或多巴胺促效劑治療及/或預防帕金森氏症中所產生之如上述副作用，例如藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等之運動合倂症、噁心、嘔吐、食慾喪失、幻覺及精神症狀、白天過度嗜睡，較好為藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等之運動合倂症等。亦即，藉由本發明之運動障礙之治療及/或預防劑，可減輕或抑制投予L-多巴及/或多巴胺促效劑時所顯現之副作用，具體為藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等之運動合倂症、噁心、嘔吐、食慾喪失、幻覺及精神症狀、白天過度嗜睡，較好可減輕或抑制藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等之運動合倂症，更好為藥效漸退現象、運動困難等之症狀。
以L-多巴及/或多巴胺促效劑療法，若帕金森氏症進展，則更多的多巴胺細胞滅亡，已殘存之細胞無法儲存可充分維持其效果之多巴胺，在各投予量之作用持續時間減少，對患者有必要使用更高用量或必須更頻繁投予。於2~5年後，於50~75%之患者亦引起對L-多巴之反應性，例如藥效增加期間長等之變動。伴隨著該變動，患者伴隨作用持續變動而發病出藥效漸退現象、藥效增減變動、不經意運動之運動困難等。亦即，L-多巴及/或多巴胺促效劑療法，有因該等副作用之發病而難以繼續之情況。因此，本發明之運動障礙之治療及/或預防劑，藉由減輕或抑制上述之副作用，可延長由L-多巴及/或多巴胺促效劑之治療的有效時間。其中，本發明之運動障礙之治療及/或預防劑，於L-多巴療法中，可有效地抑制對進展期之帕金森氏症患者成為問題之藥效漸退現象等。
又，上述之L-多巴及/或多巴胺促效劑療法所用之L-多巴只要含有L-多巴或其鹽、水合物、前藥等作為有效成分即可，舉例有例如含有該等作為有效成分之製劑。作為市售品，舉例有例如美你喜(Menesit)(註冊商標)、EC左旋多巴(EC Doparl)(註冊商標)、左旋多巴(Doparl)(註冊商標)、美道普(Madopar)(註冊商標)等。又，作為多巴胺促效劑，只要含有多巴胺促效劑或其鹽、水合物、前藥作為有效成分即可，舉例有例如帕米克索(pramipexole)、他利克索(talipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、培利高特(pergolide)等，或該等之鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽、前藥等作為有效成分之製劑。作為市售品舉例有多敏(Domin)(註冊商標)、搏麥斯(Permax)(註冊商標)、卡巴瑟(Cabaser)(註冊商標)等。
本發明之帕金森氏症之治療及/或預防劑之特徵為組合含有噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽與L-多巴及/或多巴胺促效劑，不僅可減輕或抑制帕金森氏症之各症狀，亦可延緩因投予上述L-多巴及/或多巴胺促效劑所產生之副作用(例如藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等)之發病或可抑制其症狀。
以下，以通式(I)表示之化合物稱為化合物(I)。其他式編號之化合物亦同。
通式(I)之各基之定義中：
低級烷基、低級烷氧基及低級烷醯基之低級烷基部份舉例為例如直鏈狀或分支狀之碳數1~10之烷基，更具體而言舉例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
芳烷基列舉為例如碳數7~16之芳烷基，更具體而言列舉為苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、苯庚基、苯辛基、苯壬基、苯癸基、萘甲基、萘乙基、萘丙基、萘丁基、萘戊基、萘己基、蒽甲基、蒽乙基等。
芳基列舉為例如碳數6~14之芳基，更具體而言列舉為苯基、萘基、薁基、蒽基等。
芳香族雜環基列舉為例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少一個原子之5員或6員單環性芳香族環基、以縮合3~8員之環而成之二環或三環性之含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少一個原子之縮環性芳香族雜環基等，更具體而言列舉為呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喔啉基(quinoxalin)、萘啶基(naphthyridinyl)、呋喃并[2,3-b]吡啶基、6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶基、7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶基、7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶基等。
芳香族雜環烷基舉例為例如芳香族雜環基鍵結於伸烷基之基，該芳香族雜環基舉例為上述芳香族雜環基例示中所列舉之基，該伸烷基列舉為碳數1~10之伸烷基，具體而言列舉為伸甲基、伸乙基、三伸甲基、伸丙基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、七伸甲基、八伸甲基、九伸甲基、十伸甲基等。芳香族雜環烷基更具體而言列舉為例如吡咯基甲基、吡咯基乙基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吲哚基甲基、苯并咪唑基甲基等。
脂肪族雜環烷基列舉為例如脂肪族雜環基鍵結於伸烷基之基，該脂肪族雜環基列舉為例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少一個原子之5員或6員單環性脂肪族雜環基，縮合有3~8員之環而成之二環或三環性之含有選自氮原子、氧原子及硫原子之至少一個原子之縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言，舉例有氮丙啶基、氮雜環丁基(azetidinyl)、吡咯啶基、1-哌啶基、哌啶基、氧雜環庚烷基(azepanyl)、1,2,5,6-四氫吡啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌嗪基、均哌嗪基、吡唑基、環氧乙烷基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡喃基、5,6-二氫-2H-吡啶基、噁唑啶基、1-嗎啉基、嗎啉基、噻噁唑啶基、硫嗎啉基、2H-噁唑基、2H-噻唑基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、二氫苯并呋喃基、苯并咪唑啶基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、苯并二噁唑基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫-2H-色滿基、二氫-1H-色滿基、二氫-2H-硫色滿基、二氫-1H-硫色滿基、四氫喹喔啉基、四氫喹唑啉基、二氫苯并二噁烷基等。該伸烷基列舉為碳數1~10之伸烷基，具體而言列舉為伸甲基、伸乙基、三伸甲基、伸丙基、四伸甲基、五伸甲基、六伸甲基、七伸甲基、八伸甲基、九伸甲基、十伸甲基等。脂肪族雜環烷基更具體而言列舉為例如5,6-二氫-2H-嘧啶基甲基、5,6-二氫-2H-吡啶基乙基、四氫-2H-吡喃基甲基、5,6-二氫-2H-吡喃基甲基、5,6-二氫-2H-吡喃基乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基、哌嗪基甲基、噁唑啶基甲基等。
鹵素意指氟、氯、溴、碘之各原子。
本發明或本發明中使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽較好為對腺苷受體之各種亞型(例如，腺苷A1、A2A、A2B及A3受體)之腺苷A2A受體具有強力拮抗作用之化合物。
據此，本發明或本發明中使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽較好為對腺苷A2A受體具有強力親和性之化合物。例如，較好為於後述試驗例1所示之腺苷A2A受體結合試驗中，在試驗化合物之濃度為3×10-8mol/L具有50%以上抑制作用之化合物，更好為在1×10-8mol/L具有50%以上抑制作用之化合物，又更好為在3×10-9mol/L具有50%以上抑制作用之化合物，再更好為在1×10-9mol/L具有50%以上抑制作用之化合物。又，較好為具有由相同試驗獲得之抑制常數(Ki值)為30nmol/L以下之抑制作用之化合物，更好為具有10nmol/L以下之抑制作用之化合物，又更好為具有3nmol/L以下之抑制作用之化合物，再更好為具有1nmol/L以下之抑制作用之化合物。
另外且，本發明或本發明中使用之化合物(I)或其藥學上容許之鹽，較好對腺苷受體之各種亞型中之腺苷A2A受體具有選擇性親和性之化合物，例如，較好為對腺苷A2A受體之親和性比對腺苷A1受體之親和性大之化合物。具體而言，例如較好為對腺苷A2A受體之親和性為對腺苷A1受體之親合性之5倍以上之化合物，更好為10倍以上之化合物，又更好為50倍以上之化合物，再更好為100倍以上之化合物，最好為500倍以上之化合物。
該等對腺苷A2A受體之親和性可依據一般方法求得，例如可依據後述之試驗例1之方法，或者藉由文獻[例如，Naunyn Schemiedebergs Arch Pharmocol.,355(1),第59頁(1987年)；Naunyn Schemiedebergs Arch Pharmocol.,355(2),p.204(1987年)；Br. J. Pharmacol,117(8),第1645頁(1996年)等]所述之方法等求得。
更具體而言，化合物(I)較好為例如R1為可經選自鹵素、可經C1-6烷氧基或嗎啉基取代之C1-6烷基、C1-6烷醯基、乙烯基及C1-6烷氧基之1~3個取代基取代之苯基；可經選自鹵素、可經C1-6烷氧基或嗎啉基取代之C1-6烷基、C1-6烷醯基、乙烯基及C1-6烷氧基之1~3個取代基取代之吡啶基；可經選自鹵素、經C1-6烷氧基或嗎啉基取代之C1-6烷基、C1-6烷醯基、乙烯基及C1-6烷氧基之1~3個取代基取代之嘧啶基；可經選自鹵素、C1-6烷基及C1-6烷氧基之1~3個取代基取代之5,6-二氫-2H-吡啶基甲基；2,3,4,5-四氫吡喃基氧基；吡咯基；吲哚基；噁唑并吡啶基；喹啉基；1H-3,4-二氫吡喃并吡啶基；1H-3,4-二氫噻喃并吡啶基；環戊并吡啶基；或吡啶基甲基之化合物；更好為R1為可經選自氟原子、氯原子、甲基及甲氧基之1~3個取代基取代之苯基；可經選自氟原子、氯原子、甲基及甲氧基之1~3個取代基取代之吡啶基；可經選自氟原子、氯原子、甲基及甲氧基之1~3個取代基取代之嘧啶基；可經選自氟原子、氯原子、甲基及甲氧基之1~3個取代基取代之5,6-二氫-2H-吡啶基甲基；或者2,3,4,5-四氫吡喃基氧基之化合物；又更好為R1為可經選自氯原子、甲基及甲氧基之1~3個取代基取代之吡啶基；可經選自氯原子、甲基及甲氧基之1~3個取代基取代之嘧啶基；5,6-二氫-2H-吡啶基甲基；或2,3,4,5-四氫吡喃基氧基之化合物。又更具體而言較好為例如下式(IA)~(IAA)之化合物。
化合物(I)之藥學上可容許之鹽包含例如藥學上容許之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺基酸加成鹽等。化合物(I)之藥學上容許之酸加成鹽可舉例為例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽，乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲烷磺酸鹽等有機酸鹽等，藥學上容許之金屬鹽可舉例為例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽，鎂鹽、鈣鹽等鹼土類金屬鹽，鋁鹽、鋅鹽等，藥學上容許之銨鹽舉例為例如銨、四甲基銨等鹽，藥學上容許之有機胺加成鹽列舉為例如嗎啉、哌啶等之加成鹽，藥學上容許之胺基酸加成鹽列舉為例如離胺酸、甘胺酸、苯基丙胺酸、天門冬胺酸、谷胺酸等之加成鹽。
化合物(I)可依循過去已知之方法製造，例如可由WO2005/063743等記載之方法製造。
(式中，R1及R2分別與前述同義，X表示氯原子、溴原子等)。
具體而言，如上式，使例如WO2005/063743中記載之化合物(Ia)較好與0.5~5當量之化合物(Ib)，在例如甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃(THF)、N，N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、吡啶、水、或該等之混合溶劑等溶劑中，較好在1~5當量之例如1,3-二環己烷碳二醯亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(EDC)‧鹽酸鹽等縮合劑存在下，且依據需要較好在1~5當量之1-羥基苯并三唑(HOBt)‧單水合物、4-二甲胺基吡啶(DMAP)等存在下，以-20℃至所用溶劑之沸點間之溫度反應5分鐘至72小時，藉此可製造化合物(I)。
又，另一方法為使WO2005/063743所記載之化合物(Ia)與較好1~10當量之化合物(Ic)，在無溶劑或例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF、DMA、吡啶等溶劑中，且依據需要在較好1~10當量之例如碳酸鉀、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)等鹼存在下，以-20℃至150℃間之溫度反應5分鐘至72小時，藉此可製造化合物(I)。
化合物(I)亦有以幾何異構物、光學異構物等立體異構物、互變異構物等存在獲得者，本發明之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽包含該等，且包含全部可能之異構物以及該等之混合物，本發明之運動障礙之治療及/或預防劑、醫藥組成物、帕金森氏症之治療及/或預防劑、套組、運動障礙之治療及/或預防方法、帕金森氏症之治療及/或預防方法、組合、用以製造運動障礙之治療及/或預防劑之用途以及用以製造帕金森氏症之治療及/或預防劑之用途均包含該等，可使用全部可能之異構物以及該等之混合物。
取得化合物(I)之鹽時，化合物(I)可以取得鹽形式時直接純化即可，又，以游離形式獲得時，使各化合物溶解或懸浮於適當之溶劑中，且添加酸或鹼並單離、純化即可。
又，化合物(I)或其藥學上容許之鹽亦可有與水或各種溶劑之加成物形式存在，但該等加成物亦包含於本發明之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽中，且可使用於本發明之運動障礙之治療及/或預防劑、醫藥組成物、帕金森氏症之治療及/或預防劑、套組、運動障礙之治療及/或預防之方法、帕金森氏症之治療及/或預防之方法、組合、用以製造運動障礙之治療及/或預防劑之用途以及用以製造帕金森氏症之治療及/或預防劑之用途中。
本發明之醫藥組成物、帕金森氏症之治療及/或預防劑、套組、帕金森氏症之治療及/或預防方法、組合以及用以製造帕金森氏症之治療及/或預防劑之用途中所用之L-多巴若含有L-多巴或其鹽、水合物、前藥等作為有效成分即可，例如可利用含有該等作為有效成分之製劑等。該等L-多巴可以例如市售品獲得，或可藉已知方法製造而獲得。市售品具體而言列舉為例如美你喜(Menesit)(註冊商標)、EC左旋多巴(EC Doparl)(註冊商標)、左旋多巴(Doparl)(註冊商標)、美道普(Madopar)(註冊商標)等。
本發明之醫藥組成物、帕金森氏症之治療及/或預防劑、套組、帕金森氏症之治療及/或預防方法、組合以及用以製造帕金森氏症之治療及/或預防劑之用途中所用之多巴胺促效劑含有多巴胺促效劑或其鹽、水合物、前藥等作為有效成分即可，例如可利用含有該等作為有效成分之製劑等。具體而言列舉為例如帕米克索(pramipexole)、他利克索(talipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、卡麥角林(cabergoline)、培利高特(pergolide)等，或該等之鹽酸鹽、甲烷磺酸鹽、前藥等，且可利用含有該等作為有效成分之製劑等。該等多巴胺促效劑可以市售品獲得，或者以習知之方法製造獲得。市售品具體而言列舉為例如多敏(Domin)(註冊商標)、搏麥斯(Permax)(註冊商標)、卡巴瑟(Cabaser)(註冊商標)等。
本發明之運動障礙之治療及/或預防劑、運動障礙治療及/或預防方法及用以製造運動障礙之治療及/或預防劑之用途中之醫藥製劑可單獨含有化合物(I)或其藥學上容許之鹽作為活性成分或可作為與任意其他用以治療之有效成分之混合物。又，該等醫藥製劑係使活性成分與藥學上容許之一種或一種以上之載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦型劑等)一起混合，且利用製劑學之技術領域中充分已知之任意方法製造。
投予路徑宜使用治療時最有效者，可列舉有經口或例如靜脈內、經皮等非經口。
投予形態列舉有例如錠劑、注射劑、外用劑等。
適合經口投予之例如錠劑等可使用乳糖等賦型劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等潤滑劑、羥基丙基纖維素等結合劑等製造。
適合非經口投予之例如注射劑等可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等之稀釋劑或溶劑等製造。適合外用劑之劑型並無特別限制，列舉為例如軟膏劑、乳霜劑、擦劑、洗劑、膏藥貼劑、硬膏劑、貼片劑等。例如，軟膏劑、乳霜劑等可將活性成分溶解或混合分散於例如白色凡士林等基劑中而製造。
化合物(I)或其藥學上容許之鹽之投予量及投予次數隨著其效力、投予量及/或投予形態、患者之年齡、體重、欲治療症狀之性質或嚴重程度等而不同，但通常經口投予時，每一成人以0.001~1000mg，較好0.05~100mg之範圍，每日投予一次或數次。靜脈內投予等非經口投予時，通常每一成人每日投予0.001~1000mg，較好0.01~100mg一次至數次。經皮投予時，通常每日一至數次塗佈投予含有0.001~10%之化合物(I)或其藥學上容許之鹽之外用劑。然而，關於該等投予量與投予次數將依據前述各種條件而變動。
本發明之運動障礙之治療及/或預防劑、運動障礙之治療及/或預防方法及運動障礙之治療及/或預防所使用之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽對於錐體外路症候群、運動緩慢、步行障礙、肌張力障礙、運動困難、遲發性運動困難等運動障礙；藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等之L-多巴及/或多巴胺促效劑療法之副作用顯示優異之治療及/或預防，或者減輕及/或抑制效果。尤其對於進展期之帕金森氏症中發病之上述疾病(例如，錐體外路症候群、運動緩慢、步行障礙、肌張力障礙、運動困難、遲發性運動困難等運動障礙；藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等L-多巴及/或多巴胺促效劑療法之副作用)顯示優異之治療及/或預防，或者減輕及/或抑制效果。
再者亦可組合使用上述之化合物(I)或其藥學上容許之鹽及其以外之一種或一種以上之其他醫藥成分使用。
組合使用之其他醫藥成分列舉為例如作為帕金森氏症等之治療及/或預防藥等之有用習知藥物等(醫藥期刊，44卷，第91頁(2008年))。具體而言，列舉為例如COMT抑制劑(例如，恩多卡朋(entacapone)、托卡朋(tolcapone)等)、MAO抑制劑(例如，希利治林(selegiline)、雷沙治林(rasagiline)等)。
組合使用化合物(I)或其藥學上容許之鹽及其他醫藥成分時，化合物(I)或其藥學上容許之鹽與其他醫藥成分可同時投予，亦可以不同時間分別投予。該等投予量只要以臨床上使用之投予量為準即可，且隨著投予對象、投予路徑、病患、醫藥成分之組合等而變動。
本發明之醫藥組成物、帕金森氏症之治療及/或預防劑、套組、帕金森氏症之治療及/或預防方法、組合以及用以製造帕金森氏症之治療及/或預防劑之用途中使用之(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽，及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑若為以含有該等個別有效成分之方式，與例如藥學上容許之載體一起製劑化而成者，則可以單劑(合劑)亦可以複數製劑組合使用或投予，但較好組合其中兩種以上之製劑。組合複數種製劑使用或投予時，可同時或以錯開時間個別使用或投予。又，該等製劑較好以例如錠劑、注射劑、外用劑等形態使用。
(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽與(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之用量比(重量/重量)只要依據使用之(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽與(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之個別效力等適當調整使用之(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽與(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之組合即可，具體舉例為例如1/100000((a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽/(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑)~1000/1，較好為1/50000~500/1，更好為1/6000~100/1，又更好為1/4000~15/1，再更好為1/1000~10/1，最好為1/100~10/1之間之比。
該等製劑係藉由與各有效成分以外之藥學上容許之一種或一種以上之載體(例如，稀釋劑、溶劑、賦型劑等)一起混合，利用製劑學技術領域中已知之任意方法製造。
適合經口投予之例如錠劑等，可使用乳糖等賦型劑、澱粉等崩解劑、硬脂酸鎂等滑澤劑、羥基丙基纖維素等結合劑等製造。
適合非經口投予之例如注射劑等，可使用鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合液等之稀釋劑或溶劑等製造。適合外用劑之劑型並無特別限制，列舉為例如軟膏劑、乳霜劑、擦劑、洗劑、膏藥貼劑、硬膏劑、貼片劑等。例如，軟膏劑、乳霜劑等可將活性成分溶解或混合分散於例如白色凡士林等基劑中而製造。
組合複數種製劑投予時，可例如使含有(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽之第一成分，與含有(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之第二成分分別個別製劑化，且作成套組，使用該套組，以同時或錯開時間，對同一對象以相同路徑或不同路徑投予個別成分。
該套組若為例如在保存時不會因外部之溫度或光使內容物的成分變性、自容器溶出化學成分等之容器，則對於材質、形狀等並無特別限制，可使用具有由兩個以上之容器(例如藥瓶、藥袋等)與內容物所構成，可使內容物之上述第一成分與第二成分透過不同路徑(例如導管等)或相同路徑投予之形態者。具體而言列舉為例如錠劑、注射劑等之套組。
又，依上述目的，(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽與(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑係組合複數製劑使用或投予時，個別用量與投予次數隨著各有效成分之效力、投予形態、患者之年齡、體重、症狀等而異，但通常較好每天分別以下列用量投予(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑。
於經口係例如以錠劑投予時，成人每人分別以0.1~1000 mg及0.1~10000mg，較好0.1~500mg及 0.1~5000mg，更好0.5~500mg及1~3000mg，最好0.5~300mg及1~2000mg，通常以每日一次至數次，同時或以錯開時間分別投予(a)化合物(1)或其藥學上容許之鹽及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑。
於非經口係例如以注射劑投予時，成人每人分別以0.1~1000mg及0.1~10000mg，較好0.1~500mg及0.1~5000mg，更好0.5~500mg及1~3000mg，最好0.5~300mg及1~2000mg，通常以每日一次至數次，同時或以錯開時間分別投予(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑。
又依據上述目的，以單劑使用或投予(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑時，個別用量及投予次數係隨著各有效成分之效力、投予形態、患者之年齡、體重、症狀等而異，但較好以組合上述複數種製劑使用或以投予時之個別用量調製成一個製劑而使用或投予。
然而，該等投予量及投予次數係依據前述各種條件而變動。
本發明之醫藥組成物、帕金森氏症之治療及/或預防劑、套組、帕金森氏症之治療及/或預防方法以及組合可使用於例如帕金森氏症之治療及/或預防，更具體而言可使用於例如進展期之帕金森氏症之病患、因L-多巴療法等造成而發病出藥效增減變動、藥效漸退現象、運動困難等之症狀之帕金森氏症病患等之患者，可有效地治療該等疾病。
接著，藉試驗例對利用化合物(I)或其藥學上容許之鹽產生之運動障礙之治療效果、藉由組合投予(a)化合物(I)或其藥學上容許之鹽及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑產生之效果具體加以說明。
試驗例1腺苷受體結合作用
(1)腺苷A2A受體結合試驗
此試驗可依據Varani等人之方法(British Journal of Pharmacology,1996,117,第1693頁)進行。
具體而言，例如於HEK-293細胞中表現人類重組受體且自該細胞採取表現受體之細胞膜並調製懸浮液，於該細胞懸浮液中，添加以參(羥甲基)胺基甲烷‧鹽酸鹽(Tris HC1)緩衝液稀釋之以氚標記之CGS-21680(3H-2-[對-(2-羧基乙基)苯乙基胺基]-5’-(N-乙基羧醯胺)腺苷：50mmol/L)及試驗化合物溶液(試驗化合物之二甲基亞碸溶液)，使之與受體結合。反應後，該混合物在玻璃纖維濾紙上以急速抽吸過濾，藉由測定玻璃纖維濾紙之放射能量，可求得試驗化合物對於人類腺苷A2A受體結合(3H-CGS21680結合)之抑制率。
又，亦可依據例如Bruns等人之方法(Molecular Pharmacology,29卷，第331頁(1986年))進行。
具體而言，例如大鼠紋狀體(rat striatum)在冰冷卻之50mL之50mmol/L Tris HCl緩衝液(pH7.7)中，以多轉子均質機懸浮後，離心分離，於所得沉澱物中添加50mmol/L Tris HCl緩衝液再懸浮，同樣進行離心分離。於所得最終沉澱物中，添加50mmol/L Tris HCl緩衝液(10mmol/L氯化鎂、腺苷脫胺酶0.02單位/mg組織)並懸浮以成為5mg(濕重)/mL之組織濃度，添加以氚標記之CGS-21680(最終濃度6.0mmol/L)及試驗化合物溶液(試驗化合物之二甲基亞碸溶液以Tris HCl緩衝液稀釋)。該混合液在25℃靜置120分鐘後，在玻璃纖維濾紙上以急速抽吸過濾，立即以冰冷卻之50mmol/L Tris HCl緩衝液洗淨。將玻璃纖維濾紙移至小藥瓶中，添加MicroScint(PKI公司)，藉由TopCount(Perkin Elmer公司)測定放射能量，可求得試驗化合物對於人類腺苷A2A受體結合(3H-CGS21680結合)之抑制率。
又，抑制率可由下式算出。
式中，所謂全部結合量為在無試驗化合物存在下之3H-CGS21680結合放射能量。所謂非特異結合量為在50μmol/L之5’-N-乙基羧醯胺腺苷(NECA)或100μmol/L之環戊基腺甘(CPA)存在下之3H-CGS21680結合放射能量。藥物存在下的結合量係指試驗化合物存在下的3H-CGS21680結合放射能量。
上述試驗中，藉由適當調整試驗化合物濃度，可算出在各濃度下之試驗化合物或其藥學上容許之鹽對於腺苷A2A受體之抑制率，以及抑制50%結合之試驗化合物濃度(IC50)。
又，試驗化合物對腺苷A2A受體結合之抑制常數(Ki值)可由下式算出。
[數2]
Ki=IC50/(1+L/Kd)
L表示試驗中所用之3H-CGS21680之濃度。Kd表示試驗中所用之3H-CGS21680之解離常數。
又，亦可使用3H-SCH58261(3H-5-胺基-7-(2-苯基乙基)-2-(2-呋喃基)吡唑并[4,3-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶)等取代3H-CGS21680。
(2)腺苷A1受體結合試驗
以與上述(1)同樣方法藉由使用下述材料，可算出試驗化合物對腺苷A1受體之抑制常數(Ki值)。
亦即，例如使用人類A1受體表現CHO細胞膜，使用例如以氚標記之DPCPX(1,3-二丙基-8-環戊基黃嘌呤)作為標記化合物。非特異結合量可藉由測定在例如100μmol/L之R(-)-PIA((-)-N6-2-苯基異丙基腺苷)存在下之3H-DPCPX結合放射能量而求得，可確認試驗化合物對人類腺苷A1受體之親和性。
又，例如使用大鼠A1受體表現細胞膜(Perkin Elmer公司製)，使用以氚標記之CHA(N6-環己基腺苷)作為標記化合物。非特異結合量可藉由測定在例如10μmol/L之DPCPX存在下之3H-CHA結合放射能量而求得，可確認試驗化合物對大鼠腺苷A1受體之親和性。
藉由上述試驗(1)及(2)，可確立本發明中使用之使用之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽對腺苷A2A受體具有選擇性親和性。
(3)化合物(I)或其藥學上容許之鹽之對腺苷受體之親和性
化合物(I)或其藥學上容許之鹽之對腺苷A1受體及腺苷A2A受體之親和性之例顯示如下。又，試驗結果為對於MDS Pharma Services公司依據上述方法測定之結果。
[表1]
試驗例2腺苷受體結合作用(2)
與上述試驗例1同樣方法，確認化合物(IE)~(IAA)對腺苷受體之親和性(試驗結果為對於Ricerca Biosciences,LLC公司依據上述方法測定之結果)。
[表2]
由上述試驗，確認化合物(I)對腺苷A2A受體之選擇親和性。
試驗例3由組合L-多巴與本發明之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽對於由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(MPTP)之處置而發病出帕金森氏症症狀之普通絨猴(common marmoset)引起之治療效果
帕金森氏症為基於黑質-紋狀體系多巴胺神經之變性‧脫落之疾病。若藉由多巴神經毒之MPTP處理靈長類，則引起選擇性黑質-紋狀體系多巴胺神經之變性‧脫落，將引起動作緩慢‧肌肉關節僵直(無動‧筋固縮)等之症狀。以此MPTP處置之靈長類已知可作為帕金森氏症之模型[Proceedings of the National Academy of Science USA，第80卷，第4546頁(1983年)]。又，普通絨猴屬於真猿類，已知與其他真猿類同樣可藉由MPTP顯示出帕金森氏症症狀[Neuroscience Letter，第57卷，第37頁(1985年)]。對普通絨猴(日本CLEA)以每日一次以背部皮下投予MPTP(Sigma Aldrich公司)2mg/kg，投予5天，於約3週後再度以1-2mg/kg背部皮下追加投予1次至2次，藉此製作發病出慢性帕金森氏症(自發運動量降低、動作緩慢、步行異常、姿勢障礙、協調動作異常、發聲下降)之普通絨猴(MPTP處置之絨猴)，用於試驗。帕金森氏症症狀係使用既有報導[Annales of Neurology，43卷，第507頁(1998年)]所記載之指標加以判定。觀察項目與分數示於表3。所有化合物均使用為0.5% MC400、10%蔗糖水溶液之懸浮液。被試驗動物在試驗化合物投予前一天放入觀察用籠子(附有自發運動量測定裝置)中使其習慣環境。帕金森氏症症狀以每10分鐘計6小時自單方向性透視窗觀察並附上運動不全得分。
[表3]
自發運動量係藉由配置光電池(photocell)之測定裝置，使用電腦自動計測。分別投予2.5、5.0、7.5及10.0mg/kg(各用量亦包含1/4量之多巴脫碳酸酵素抑制劑(鹽酸羥苄絲肼(benserazide)))之L-多巴時，伴隨著用量增加MPTP處置之普通絨猴之帕金森氏症症狀獲得減輕。化合物(IC)之1mg/kg與L-多巴同時經口投予。藉由倂用化合物(IC)之1mg/kg與各用量之L-多巴(2.5、5.0、7.5及10.0mg/kg：各用量亦包含1/4量之鹽酸羥苄絲肼)，確認帕金森氏症之症狀改善作用之作用時間延長以及最大活性之增強。化合物(IC)之1mg/kg與 L-多巴之10mg/kg組合同時經口投予時之對運動不全分數之影響的時間推移示於圖1。化合物(IC)之1mg/kg與L-多巴之10mg/kg組合同時經口投予時，與L-多巴10mg/kg單獨處置時相較，確認作用表現時間(藥效增加)增加。又，化合物(IC)之1mg/kg與各用量之L-多巴(2.5、5.0、7.5及10.0mg/kg：各用量亦包含1/4量之鹽酸羥苄絲肼)組合同時經口投予時，及以L-多巴單獨處置時之運動不全分數之最大改善值示於圖2。化合物(IC)之1mg/kg與各用量之L-多巴組合同時經口投予時，由各用量之L-多巴引起之最大改善作用強度增強。
由上述試驗，認為化合物(I)使由L-多巴引起之帕金森氏症之治療效果增強或有使顯示治療效果之時間延長之效果。
試驗例4組合L-多巴與本發明之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽對於發病出運動合倂症之MPTP處置之普通絨猴之治療效果
依據試驗例3記載之方法，對藉由MPTP處置發病出慢性帕金森氏症症狀之普通絨猴(MPTP處置絨猴)以經過6小時前後間隔每日兩次強制經口投予L-多巴10mg/kg(包含鹽酸羥苄絲肼2.5mg/kg)。反覆投予L-多巴3週以上，製作除帕金森氏症症狀以外又發病出運動合倂症(運動困難症狀、藥效漸退現象、藥效增減變動等)之MPTP處置之普通絨猴並用於試驗。帕金森氏症症狀與試驗例2同樣，使用既有報導[Annales of Neurology，43卷，第507頁(1998年)]中記載之指標加以判定。自發運動量係藉由配置光電池之測定裝置，使用電腦自動計測。所有化合物均使用為0.5% MC400、10%蔗糖水溶液之懸浮液。被試驗動物在試驗化合物投予前一天放入觀察用籠子(附有自發運動量測定裝置)中使其習慣環境。帕金森氏症症狀以每10分鐘計6小時自單方向性透視窗觀察並附上運動不全得分。投予L-多巴之2.5mg/kg或10mg/kg(包含鹽酸羥苄絲肼2.5或0.625mg/kg)時，伴隨著用量增加MPTP處置之普通絨猴之帕金森氏症症狀獲得減輕。藉由化合物(IC)之1mg/kg與2.5mg/kg之L-多巴同時強制經口投予，確認由L-多巴引起之帕金森氏症症狀改善作用之作用持續(藥效增加時間)之延長(於L-多巴2.5mg/kg單獨處置時約50分鐘，組合化合物(IC) 1mg/kg投予時約150分鐘)以及作用強度之增強(最小運動不全分數於L-多巴2.5mg/kg單獨處置時為5.33±0.80，組合化合物(IC) 1mg/kg投予時為3.83±0.17)。
由上述試驗例4之結果，認為化合物(I)有抑制L-多巴副作用之藥效漸退現象之效果。
試驗例5　組合L-多巴與本發明之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽對於發病出運動合倂症之MPTP處置之普通絨猴的運動困難之影響
依據試驗例3記載之方法，對藉由MPTP處置發病出慢性帕金森氏症症狀之普通絨猴(MPTP處置絨猴)以經過6小時前後間隔每日兩次投予L-多巴10mg/kg(包含鹽酸羥苄絲肼2.5mg/kg)。反覆投予L-多巴3週以上，製作除帕金森氏症症狀以外又發病出運動合倂症(運動困難症狀、藥效漸退現象、藥效增減變動等)之MPTP處置之普通絨猴並用於試驗。運動困難重症度與試驗例2同樣，使用既有報導[Annales of Neurology，43卷，第507頁(1998年)]中記載之指標加以判定。評估點與得分示於表4。所有化合物均使用為0.5% MC400、10%蔗糖水溶液之懸浮液。被試驗動物在試驗化合物投予前一天放入觀察用籠子(附有自發運動量測定裝置)中使其習慣環境。運動困難症狀以每20分鐘計6小時自單方向性透視窗觀察並附上得分。
[表4]
自發運動量係藉由配置光電池之測定裝置，使用電腦自動計測。分別投予1.25、2.5、5.0、7.5及10.0mg/kg之L-多巴(各用量分別包含0.3125、0.625、1.25、1.875及2.5mg/kg之鹽酸羥苄絲肼)時，伴隨著L-多巴用量增加，誘發MPTP處置之普通絨猴之運動困難發病。化合物(IC)之1mg/kg與L-多巴組合同時經口投予。化合物(IC)之1mg/kg與各用量之L-多巴(1.25、2.5、5.0、7.5及10.0mg/kg：分別包含1/4量之鹽酸羥苄絲肼)組合投予時，以各用量之L-多巴單獨投予時成為問題之運動困難重症度並未增加。又，化合物(IC)自0.1至10mg/kg單獨投予時，並未誘發出運動困難。
由上述試驗，認為化合物(I)未使L-多巴副作用之運動困難惡化。由試驗例3~5之結果，認為藉由組合使用L-多巴與化合物(I)等之等之噻唑衍生物，由L-多巴引起之副作用的運動困難並未惡化，而可提高帕金森氏症之治療效果(作用強度、作用時間之增大)。
由前述試驗例3~5，認為藉由投予化合物(I)或其藥學上容許之鹽，可抑制或減輕L-多巴及/或多巴胺促效劑療法對於帕金森氏症之副作用(例如，藥效漸退現象、藥效增減變動、運動困難等)。尤其，認為化合物(I)或其藥學上容許之鹽可有效減輕L-多巴及/或多巴胺促效劑療法中之藥效漸退現象。
又認為藉由組合使用化合物(I)或其藥學上容許之鹽與L-多巴，可有效治療帕金森氏症症狀(與運動遲緩、步行及寡動相關聯之運動障礙等)。再者，藉由使化合物(I)或其藥學上容許之鹽與L-多巴組合使用，帕金森氏症症狀及自發運動量之改善效果比單獨使用L-多巴時更強，故藉由使化合物(I)或其藥學上容許之鹽與L-多巴組合使用，可減少用以獲得與L-多巴單獨處置時相同程度之改善所必要之L-多巴用量，而認為可抑制或延緩L-多巴所引起之循環、消化器官之副作用表現以及運動困難、運動合倂症之發病。
以下以實施例具體說明本發明之樣態，但本發明之範圍並不受限於該等實施例。
[實施例I]
以常用方法調製由以下組成所構成之錠劑。混合化合物(IA)40g、乳糖286.8g及馬鈴薯澱粉60g，於其中添加I20g之羥基丙基纖維素之I0%水溶液。以常用方法混練該混合物，並經造粒乾燥後，整粒成打錠用顆粒。於其中添加I.2g硬脂酸鎂並混合，以具有直徑8mm杵之打錠機(菊水公司製之RT-I5型)進行打錠，獲得錠劑(每錠含有20mg有效成分)。
[表5]
[實施例2]
與實施例I同樣調製由以下組成所構成之錠劑。
[表6]
[實施例3]
與實施例I同樣調製由以下組成所構成之錠劑。
[表7]
[實施例4]
以常用方法調製由以下組成所構成之錠劑。混合化合物(IA)40g、L-多巴40g、乳糖246.8g及馬鈴薯澱粉60g，於其中添加120g之羥基丙基纖維素之10%水溶液。以常用方法混練該混合物，並經造粒乾燥後，整粒成打錠用顆粒。於其中添加1.2g硬脂酸鎂並混合，以具有直徑8mm杵之打錠機(菊水公司製之RT-15型)進行打錠，獲得錠劑(每錠含有20mg之化合物(IA)及20mg之L-多巴)。
[表8]
[實施例5]
與實施例4同樣調製由以下組成所構成之錠劑。
[表9]
[實施例6]
與實施例4同樣調製由以下組成所構成之錠劑。
[表10]
[實施例7]
以常用方法調製由以下組成所構成之注射劑。將化合物(IA)1g添加於注射用蒸餾水中並混合，再添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液將pH調整至7以後，以注射用蒸餾水使總量成為1000mL。將所得混合液以每2mL無菌地充填於玻璃藥瓶中，獲得注射劑(每一藥瓶含有2mg之活性成分)。
[表11]
[實施例8]
與實施例7同樣調製由以下組成所構成之注射劑。
[表12]
[實施例9]
與實施例7同樣調製由以下組成所構成之注射劑。
[表13]
[實施例10]
以常用方法調製由以下組成所構成之注射劑。將化合物(IA)1g及L-多巴1g添加於注射用蒸餾水中並混合，再添加鹽酸及氫氧化鈉水溶液將pH調整至7以後，以注射用蒸餾水使總量成為1000mL。將所得混合液以每2mL無菌地充填於玻璃藥瓶中，獲得注射劑(每一藥瓶含有2mg之化合物(IA)及2mg之L-多巴)。
[表14]
[實施例11]
與實施例10同樣調製由以下組成所構成之注射劑。
[表15]
[實施例12]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-乙烯基吡啶-3-羧醯胺(化合物IE)
步驟1將6-氯菸鹼酸甲酯(1.51g，8.79mmol)溶解於DMF(35ml)中，添加乙烯基三丁基錫(3.32mL，11.4mmol)、二氯雙(三-O-甲苯基膦)鈀(206mg，0.262mmol)及氯化鋰(554mg，13.1mmol)，在100℃攪拌2小時。混合物放冷至室溫後，添加氟化鉀水溶液，以矽藻土過濾，殘留物以乙酸乙酯洗淨。將飽和碳酸氫鈉水溶液加於所得濾液中，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=70：30)純化，獲得6-乙烯基菸鹼酸甲酯(1.22g，85%)之無色透明油狀物。1H NMR(CDCl3,δppm): 3.95(s,3H),5.63(dd,J=1.1,10.8 Hz,1H),6.35(dd,J=1.1,17.4 Hz,1H),6.87(dd,J=10.8,17.4 Hz,1H),7.40(d,J=8.2 Hz,1H),8.25(dd,J=2.1,8.2 Hz,1H),9.15-9.18(m,1H)。
步驟2將上述獲得之6-乙烯基菸鹼酸甲酯(491mg，2.97mmol)溶解於50%甲醇-水(8mL)中，添加氫氧化鋰單水合物(276mg，6.57mmol)後，在室溫攪拌1小時。使混合物冷卻至0℃後，添加3mol/L鹽酸(3ml)且過濾收集所析出之固體，藉此獲得6-乙烯基菸鹼酸(309mg，70%)之白色固體。1H NMR(DMSO-d6,δppm): 5.61(dd,J=1.5,10.8 Hz,1H),6.37(dd,J=1.5,17.4 Hz,1H),6.89(dd,J=10.8,17.4 Hz,1H),7.62(d,J=8.2 Hz,1H),8.22(dd,J=2.2,8.2 Hz,1H),9.01(d,J=2.2 Hz,1H),13.35(brs,1H)。
步驟3將WO2005/063743所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(301mg，1.08mmol)溶解於DMF(1.5ml)中，添加EDC鹽酸鹽(412mg，2.15mmol)、DMAP(66mg，0.54mmol)及上述獲得之6-乙烯基菸鹼酸(306mg，1.65mmol)，在50℃攪拌5小時。使混合物放冷至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50)純化，自乙醇-水再結晶，獲得化合物IE(1.22g，85%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),3.11-3.25(m,1H),3.51(ddd,J=3.1,11.4,11.4 Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),5.71(dd,J=0.8,10.7 Hz,1H),6.43(dd,J=0.8,17.5 Hz,1H),6.57(dd,J=1.7,3.8 Hz,1H),6.90(dd,J=10.7,17.5 Hz,1H),7.51(d,J=8.2 Hz,1H),7.58(dd,J=0.5,1.7 Hz,1H),7.84(d,J=3.8 Hz,1H),8.21(dd,J=2.4,8.2 Hz,1H),9.13(d,J=2.4 Hz,1H),9.84(brs,1H). ESIMS m/z:[M+H]+ 410。
[實施例13]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-3-基)乙醯胺(化合物IF)
將WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(105mg，0.377mmol)溶解於DMF(2.0mL)中，添加EDC鹽酸鹽(421mg，2.20mmol)、HOBt‧單水合物(340mg，2.21mmol)及3-吡啶乙酸鹽酸鹽(370mg，2.14mmol)，在80℃攪拌隔夜。使混合物放冷至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，過濾收集所析出之固體，並減壓乾燥。以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50)純化所得之固體，自乙醇-水再結晶，獲得化合物IF(112mg，75%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),3.05-3.16(m,1H),3.45(ddd,J=2.8,11.4,11.4 Hz,2H),3.81(s,2H),3.97-4.06(m,2H),6.54(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.32(dd,J=7.8,4.8 Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.62-7.68(m,2H),8.55-8.64(m,2H),9.21(s,1H). APCIMS m/z:[M+H]+ 398。
[實施例14]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吡咯-2-羧醯胺(化合物IG)與實施例13同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(100mg，0.360mmol)及吡咯-2-羧酸(240mg，2.18mmol)，獲得化合物IG(86.0mg，65%)之淡褐色結晶。1H NMR(CDCl3,δ ppm): 1.80-2.01(m,4H),3.08-3.24(m,1H),3.47(ddd,J=2.7,11.5,11.5 Hz,2H),4.00-4.09(m,2H),6.34-6.36(m,1H),6.56(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),6.86-6.88(m,1H),7.06-7.10(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.71(dd,J=0.7,3.7 Hz,1H),9.49(brs,1H),9.65(brs,1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 372。
[實施例15]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-4-羧醯胺(化合物IH)
與實施例13同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(102mg，0.367mmo1)及吲哚-4-羧酸(331mg，2.05mmol)，獲得化合物IH(97.6mg，63%)之乳白色結晶。1H NMR(CDCl3,δ ppm):1.80-2.01(m,4H),3.17-3.28(m,1H),3.50(ddd,J=3.0,11.2,11.2 Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),6.58(dd,J=1.7,3.5 Hz,1H),7.23-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.67(dd,J=4.2,7.7 Hz,2H),7.76(dd,J=0.7,3.5 Hz,1H),8.46(brs,1H),9.70(brs,1H). APCIMS m/z:[M+H]+ 422。
[實施例16]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(嗎啉-4-基甲基)吡啶-4-羧醯胺(化合物II)
步驟1將WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(2.00g,7.19mmol)溶解於DMF(35ml)中，添加EDC鹽酸鹽(5.50g，28.6mmol)、HOBt‧單水合物(4.40g，28.8mmol)及以WO03/043636中所記載之方法獲得之2-(氯甲基)異菸鹼酸(4.93g，28.7mmol)，在80℃攪拌隔夜。使混合物放冷至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液且過濾收集所析出之固體，並經減壓乾燥。以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50)純化所得之固體，藉此獲得2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-羧醯胺(700mg，23%)之淡褐色固體。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.84-1.97(m,4H),3.12-3.23(m,1H),3.46-3.57(m,2H),4.02-4.11(m,2H),4.75(s,2H),6.52(dd,J=3.6,1.7 Hz,1H),7.50(dd,J=1.7,0.7 Hz,1H),7.70(dd,J=5.1,1.7 Hz,1H),7.79(dd,J=3.6,0.7 Hz,1H),7.92-7.95(m,1H),8.79(dd,J=5.1,0.7 Hz,1H)。
步驟2　將步驟1中獲得之2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-羧醯胺(70.0mg，0.162mmol)溶於乙腈(2.0mL)中，添加嗎啉(70.0μL，2.15mmol)，在加熱回流下攪拌1小時。使混合物放冷至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，減壓濃縮獲得之殘留物以無水硫酸鎂乾燥。以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=95：5)純化，以己烷-乙酸乙酯漿料化，藉此獲得化合物II(54.6mg，71%)之淡褐色固體。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),2.51-2.59(m,4H),3.10-3.24(m,1H),3.51(ddd,J=3.0,11.3,11.3 Hz,2H),3.75-3.82(m,6H),4.01-4.13(m,2H),6.59(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.60(dd,J=0.7,1.8 Hz,1H),7.69(dd,J=1.8,5.1 Hz,1H),7.84(dd,J=0.7,3.6 Hz,1H),7.93-7.95(m,1H),8.82(dd,J=0.7,5.1 Hz,1H). ESIMS m/z:[M+H]+ 483。
[實施例17]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-甲氧基甲基吡啶-4-羧醯胺(化合物IJ)
於冰冷卻下，將60%氫化鈉(10.0mg，0.250mmol)溶解於DMF(1.0mL)中，緩慢滴加甲醇(110μL，2.72mmol)後，在0℃攪拌10分鐘。接著，將實施例16之步驟1中獲得之2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-羧醯胺(81.0mg，0.189mmol)溶解於DMF(1.0mL)中，且緩慢滴加於混合物中之後，在室溫攪拌5小時。於混合物中添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液且以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=50:50)純化，自乙醇-水再結晶，藉此獲得化合物IJ(45.0mg，56%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.14-3.23(m,1H),3.52(ddd,J=3.0,11.2,11.2 Hz,2H),3.53(s,3H),4.02-4.18(m,2H),4.65(s,2H),6.52(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.50(d,J=1.1 Hz,1H),7.71(dd,J=1.3,5.1 Hz,1H),7.79(d,J=3.6 Hz,1H),7.85(s,1H),8.77(d,J=5.1 Hz,1H),10.41(brs,1H).　APCIMS m/z: [M+H]+428。
[實施例18]
2-乙氧基甲基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-羧醯胺(化合物IK)
與實施例17同樣，自2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-羧醯胺(80.0mg，0.185mmol)及乙醇(200μL，3.54mmol)，獲得化合物IK(47.0mg，57%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.36(t,J=7.1 Hz,3H),1.80-2.01(m,4H),3.11-3.28(m,1H),3.51(ddd,J=3.2,11.4,11.4 Hz,2H),3.72(q,J=7.1 Hz,2H),4.00-4.12(m,2H),4.73(s,2H),6.58(dd,J=1.7,3.6 Hz,1H),7.58(dd,J=0.7,1.7 Hz,1H),7.72(dd,J=1.7,5.0Hz,1H),7.84(dd,J=0.7,3.6 Hz,1H),7.92(dd,J=0.7,1.7Hz,1H),8.80(d,J=5.0 Hz,1H),9.95(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+442。
[實施例19]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-異丙氧基甲基吡啶-4-羧醯胺(化合物IL)
與實施例17同樣，自2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-羧醯胺(80.1mg，0.185mmol)及2-丙醇(350μL，4.60mmol)，獲得化合物IL(30.2mg，36%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.31(d,J=6.0 Hz,6H),1.80-2.01(m,4H),3.15-3.22(m,1H),3.51(ddd,J=2.8,11.4,11.4 Hz,2H),3.78-3.86(qq,J=6.0,6.0 Hz,1H),4.01-4.11(m,2H),4.73(s,2H),6.58(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.59(dd,J=0.6,1.8 Hz,1H),7.71(dd,J=1.5,5.1 Hz,1H),7.85(dd,J=0.4,3.5 Hz,1H),7.93(d,J=0.6 Hz,1H),8.79(dd,J=0.4,5.1 Hz,1H),9.91(brs,1H). APCIMS m/z:[M+H]+456。
[實施例20]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧醯胺(化合物IM)
將WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(125mg，0.450mmol)溶解於DMF(2.2mL)中，添加EDC鹽酸鹽(173mg，0.900mmol)、HOBt‧單水合物(138mg，0.900mmol)及以Tetrahedron Letters，第35卷，第9355頁(1994年)所記載之方法獲得之呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(147mg，0.900mmol)，在50℃攪拌2小時，接著在70℃攪拌1小時。接著於混合物中添加EDC鹽酸鹽(173mg，0.900mmol)、HOBt‧單水合物(138mg，0.900mmol)及呋喃并[2,3-b]吡啶-5-羧酸(147mg，0.900mmol)，在70℃攪拌1.5小時。將混合物添加於水-飽和碳酸氫鈉水溶液(1:1)中且過濾收集所析出之固體，並經乾燥。以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50)純化所得之固體，自乙醇-水再結晶，藉此獲得化合物IM(81.2mg，43%)1H NMR(DMSO-d6,δppm):1.56-1.77(m,4H),3.16-3.26(m,1H),3.37-3.47(m,2H),3.87-3.92(m,2H),6.71(dd,J=1.9,3.5 Hz,1H),7.21(d,J=2.4 Hz,1H),7.45(dd,J=0.9,3.5 Hz,1H),7.91(dd,J=0.9,1.9 Hz,1H),8.27(d,J=2.4 Hz,1H),8.86(d,1=2.4 Hz,1H),9.04(d,J=2.4 Hz,1H).ESIMS m/z:[M+H]+424。
[實施例21]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙醯胺(化合物IN)
與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(154mg，0.553mmol)及2-吡啶基乙酸鹽酸鹽(196mg，1.13mmol)，獲得化合物IN(125mg，58%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm):1.78-1.95(m,4H),3.01-3.21(m,1H),3.47(ddd,J=2.6,11.4,11.4 Hz,2H),3.98-4.09(m,2H),4.03(s,2H),6.57(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),7.59(dd,J=0.7,1.8 Hz,1H),7.70(dd,J=0.7,3.5 Hz,1H),7.74(ddd,J=1.8,7.7,7.7 Hz,1H),8.69-8.73(m,1H),12.09(brs,1H). APCIMS m/z: [M+H]+398。
[實施例22]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-羧醯胺(化合物IO)
與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(150mg，0.539mmol)及6-甲氧基菸鹼酸(101mg，0.659mmol)，獲得化合物IO(121mg，54%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),3.10-3.25(m,1H),3.51(ddd,J=2.9,11.4,11.4 Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),4.04(s,3H),6.55(dd,J=1.7,3.5 Hz,1H),6.87(d,J=8.8 Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.83(dd,J=0.6,3.5 Hz,1H),8.10(dd,J=2.6,8.8 Hz,1H),8.77(dd,J=0.6,2.6 Hz,1H),9.93(brs,1H). APCIMS m/z: [M+H]+414。
[實施例23]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]喹啉-3-羧醯胺(化合物IP)
與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(151mg，0.543mmol)及喹啉-3-羧酸(142mg，0.820mmol)，獲得化合物IP(178mg，76%)之淡黃色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),3.15-3.25(m,1H),3.52(ddd,J=2.9,11.4,11.4 Hz,2H),4.06-4.10(m,2H),6.47(dd,J=1.7,3.5 Hz,1H),7.47(dd,J=0.7,1.6 Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.87-7.95(m,2H),8.20(dd,J=0.9,8.4 Hz,1H),8.71(d,J=1.8 Hz,1H),9.43(d,J=2.4 Hz,1H),10.55(s,1H). APCIMS m/z: [M+H]+434。
[實施例24]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-5,6-二甲基吡啶-3-羧醯胺(化合物IQ)
步驟1　將以J. Heterocyclic Chem.,24卷，第351頁(1987年)所記載之方法獲得之5,6-二甲基吡啶-3-甲腈(502mg，3.79mmol)懸浮於70%乙醇水(4.5mL)中，添加氫氧化鈉(444mg，11.1mmol)，於加熱回流下攪拌3小時。將混合物冰冷至0℃，添加6mol/L鹽酸(1.9mL)。使減壓下濃縮獲得之殘留物懸浮於氯仿-甲醇中。過濾去除無機鹽，減壓濃縮所得濾液，獲得5,6-二甲基吡啶-3-羧酸(569mg，99%)之淡桃色粗製固體。1H NMR(DMSO-d6,δppm): 2.23(s,3H),2.39(s,3H),7.83(d,J=1.7 Hz,1H),8.64(d,J=1.7 Hz,1H)。
步驟2　與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(151mg，0.550mmol)及上述獲得之5,6-二甲基吡啶-3-羧酸(166mg，1.10mmol)，獲得化合物IQ(112mg，49%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),2.34(s,3H),2.59(s,3H),3.12-3.23(m,1H),3.51(ddd,J=2.9,11.3,11.3 Hz,2H),4.04-4.09(m,2H),6.49(dd,J=2.0,3.6 Hz,1H),7.47(d,J=1.7 Hz,1H),7.79(dd,J=0.5,3.5 Hz,1H),7.89(d,J=1.7 Hz,1H),8.86(d,J=2.0 Hz,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412。
[實施例25]
5-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-羧醯胺(化合物IR)
與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(151mg，0.543mmol)及5-乙基菸鹼酸(128mg，0.814mmol)，獲得化合物IR(145mg，65%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.32(t,J=7.6 Hz,3H),1.83-2.01(m,4H),2.77(q,J=7.6 Hz,2H),3.11-3.26(m,1H),3.51(ddd,J=2.9,11.4,11.4 Hz,2H),4.01-4.11(m,2H),6.54(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.51-7.53(m,1H),7.80(dd,J=0.7,3.6 Hz,1H),8.03-8.06(m,1H),8.70(d,J=2.0 Hz,1H),8.99(d,J=2.0 Hz,1H),10.24(brs,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412。
[實施例26]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-羧醯胺(化合物IS)
步驟1　將氫化鈉(2.06g，51.5mmol)懸浮於二乙基醚(40mL)中，在-5℃緩慢添加甲醇(2.1mL，51.8mmol)。接著將乙醇(6mL)添加於混合物中，在室溫攪拌5分鐘，冷卻至0℃後，緩慢添加四氫-4H-吡喃-4-酮(4.61mL，49.9mmol)及甲酸乙酯(4.11mL，51.1mmol)之混合液。使混合物在室溫攪拌2小時後，以水(30mL)萃取生成物(水溶液A)。
接著，於上述水溶液A中添加將乙酸(1.5mL)溶解於水(3.5mL)中，且添加哌啶(2.6mL)調製而成之哌啶鹽酸鹽水溶液及2-氰基乙醯胺(4.62g，54.9mmol)，使混合物在加熱回流下攪拌4小時。將乙酸(3.6mL)添加於混合物中，冷卻至0℃後，過濾收集所析出之固體，藉此獲得2-氧代-1,5,7,8-四氫-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.72g，20%)之白色固體。1H NMR(CDCl3,δppm): 2.89(t,J=5.6 Hz,2H),3.99(t,J=5.6 Hz,2H),4.54(s,2H),7.59(s,1H). APCIMS m/z: [M-H]- 175。
步驟2　將步驟1中獲得之2-氧代-1,5,7,8-四氫-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(2.50g，14.4mmol)溶於磷醯氯(20mL)中，在加熱回流下攪拌4小時。使混合物放冷至室溫後，冷卻至0℃且緩慢添加於飽和碳酸氫鈉水溶液中，並以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50)純化，獲得2-氯-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.85g，66%)之白色固體。1H NMR(CDCl3,δppm): 3.07(t,J=5.8 Hz,2H),4.07(t,J=5.8 Hz,2H),4.75-4.76(m,2H),7.63(s,1H)。
步驟3　將步驟2中獲得之2-氯-7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.77g，9.09mmol)溶於乙醇(30mL)中，添加乙酸(9mL)及鋅(2.60g)，於加熱回流下攪拌4小時。混合物放冷至室溫後，以矽藻土過濾，於減壓濃縮濾液獲得之殘留物中，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50)純化，獲得7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.06g，73%)之白色固體。1H NMR(CDCl3,δppm): 3.10(t,J=5.8 Hz,2H),4.10(t,J=5.8 Hz,2H),4.79(s,2H),7.59(d,J=1.7 Hz,1H),8.71(d,J=1.7 Hz,1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 161。
步驟4　以與實施例24之步驟1同樣之方法，自上述獲得之7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(609mg，3.80mmol)獲得7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-羧酸(318mg，47%)之白色固體。1H NMR(DMSO-d6,δppm): 2.86(t,J=5.8 Hz,2H),3.95(t,J=5.8 Hz,2H),4.70(s,2H),7.80(d,J=1.7 Hz,1H),8.76(d,J=1.7 Hz,1H). ESIMS m/z: [M-H]- 178。
步驟5　與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(152mg，0.546mmol)及7,8-二氫-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-羧酸(432mg，2.00mmol)，獲得化合物IS(178mg，74%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),3.10(t,J=5.6 Hz,2H),3.13-3.24(m,1H),3.51(ddd,J=2.8,11.4,11.4 Hz,2H),4.03-4.14(m,4H),4.79(s,2H),6.50(dd,J=1.7,3.6 Hz,1H),7.46(dd,J=0.6,1.7 Hz,1H),7.78(dd,J=0.6,3.6 Hz,1H),7.82(d,J=2.2 Hz,1H),8.94(d,J=2.2 Hz,1H),10.58(s,.1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 440。
[實施例27]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-羧醯胺(化合物IT)
步驟1　將以J. Heterocyclic Chem.,24卷，第351頁(1987年)所記載之方法獲得之6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-甲腈(901mg，6.25mmol)懸浮於6mol/L鹽酸(9mL)中，在加熱回流下攪拌5小時。將混合物冰冷卻至0℃，過濾收集所析出之固體，藉此獲得6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽(543mg，44%)之淡褐色固體。1H NMR(DMSO-d6,δppm): 2.16(tt,J=7.4,7.8 Hz,2H),3.02(t,J=7.4 Hz,2H),3.10(t,J=7.8 Hz,2H),8.34(s,1H),8.92(s,1H)。
步驟2　與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(152mg，0.546mmol)及上述獲得之6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽(165mg，0.827mmol)，獲得化合物IT(134mg，58%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.78-2.01(m,4H),2.16-2.28(m,2H),3.01(t,J=7.6 Hz,2H),3.10(t,J=7.7 Hz,2H),3.11-3.25(m,1H),3.51(ddd,J=3.0,11.4,11.4 Hz,2H),4.00-4.10(m,2H),6.52(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.51(dd,J=0.7,1.7 Hz,1H),7.80(dd,J=0.7,3.6 Hz,1H),7.95-8.00(m,1H),8.87-8.91(m,1H),10.20(brs,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424。
[實施例28]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(化合物IU)
與實施例13同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(102mg，0.366mmol)及吲哚-2-羧酸(350mg，2.17mmol)，獲得化合物IU(97.5mg，63%)之淡褐色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),3.10-3.24(m,1H),3.50(ddd,J=2.7,11.5,11.5 Hz,2H),4.01-4.11(m,2H),6.59(dd,J=1.7,3.5 Hz,1H),7.14(dd,J=0.9,2.2 Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.60(dd,J=0.7,1.7 Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.83(dd,J=0.7,3.5 Hz,1H),9.21(brs,1H),9.66(brs,1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 422。
[實施例29]
6-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-羧醯胺(化合物IV)
在氬氣氛圍下將實施例12獲得之化合物IE(90.0mg，0.220mmol)溶解於乙醇(10mL)中，添加10%鈀碳(10%-Pd/C；含水)(88.9mg)，接著，在氫氣氛圍下，於室溫攪拌混合物隔夜。混合物經矽藻土過濾後，減壓濃縮濾液獲得之殘留物經製備性薄層層析法(己烷：乙酸乙酯=30：70)純化，自乙醇-水再結晶，獲得化合物IV(70.0mg，77%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.36(t,J=7.6 Hz,3H),1.80-2.01(m,4H),2.94(q,J=7.6 Hz,2H),3.11-3.27(m,1H),3.51(ddd,J=3.0,11.3,11.3 Hz,2H),3.99-4.13(m,2H),6.54(dd,J=1.7,3.5 Hz,1H),7.35(d,J=8.1 Hz,1H),7.52(dd,J=0.7,1.7 Hz,1H),7.81(dd,J=0.7,3.6 Hz,1H),8.15(dd,J=2.2,8.2 Hz,1H),9.08(d,J=2.2 Hz,1H),10.13(brs,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412。
[實施例30]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-丙基吡啶-3-羧醯胺(化合物IW)
步驟1　與實施例12同樣，自6-氯菸鹼酸甲酯(862mg，6.48mmol)及烯丙基三丁基錫(2.20mL，7.09mmol)，獲得6-(1-丙烯基)菸鹼酸甲酯(327mg，37%)之無色透明油狀物。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.97(dd,J=1.7,6.8 Hz,3H),3.95(s,3H),6.55(dq,J=1.7,15.7 Hz,1H),6.92(dq,J=6.8,15.7 Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),8.19(dd,J=2.2,8.2 Hz,1H),9.11(dd,J=0.5,2.2 Hz,1H)。
步驟2　與實施例12之步驟2同樣，自上述獲得之6-(1-丙烯基)菸鹼酸甲酯(326mg，1.84mmol)，獲得6-(1-丙烯基)菸鹼酸(251mg，84%)之乳白色結晶。1H NMR(DMSO-d6,δppm): 1.91(dd,J=1.8,6.8 Hz,3H),6.58(dq,J=1.8,15.5 Hz,1H),6.91(dq,J=6.8,15.5 Hz,1H),7.48(dd,J=0.5,8.3 Hz,1H),8.15(dd,J=2.2,8.3 Hz,1H),8.95(dd,J=0.5,2.2 Hz,1H),13.24(brs,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 164。
步驟3　與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(257mg，0.908mmol)及上述獲得之6-(1-丙烯基)菸鹼酸(251mg，1.26mmol)，獲得N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-羧醯胺(125mg，33%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.82-1.96(m,4H),2.01(dd,J=1.4,6.8 Hz,3H),3.12-3.23(m,1H),3.52(ddd,J=3.0,11.2,11.2 Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),6.54-6.62(m,2H),7.00(dd,J=6.8,15.5 Hz,1H),7.37(d,J=8.4 Hz,1H),7.55(dd,J=0.8,1.6 Hz,1H),7.82(d,J=3.6 Hz,1H),8.15(dd,J=2.4,8.3 Hz,1H),9.08(d,J=2.4 Hz,1H),10.00(brs,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424。
步驟4　與實施例29同樣，自上述獲得之N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-羧醯胺(125mg，0.295mmol)，獲得標的化合物IW(96.0mg，76%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.00(t,J=7.3 Hz,3H),1.75-1.97(m,6H),2.88(t,J=7.6 Hz,2H),3.13-3.24(m,1H),3.51(ddd,J=3.1,11.4,11.4 Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),6.55(dd,J=1.8,3.6 Hz,1H),7.33(d,J=8.2 Hz,1H),7.53-7.55(m,1H),7.81(d,J=3.6 Hz,1H),8.15(dd,J=2.5,8.2 Hz,1H),9.09(d,J=2.1 Hz,1H),10.14(s,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 426。
[實施例31]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-羧醯胺(化合物IX)
步驟1　與實施例26之步驟1同樣，自四氫-4H-噻喃-4-酮(5.00g，43.0mmol)，獲得2-氧代-1,5,7,8-四氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(3.06g，37%)之淡黃色固體。1H NMR(CDCl3,δppm): 2.93(t,J=6.0 Hz,2H),3.11(t,J=6.0 Hz,2H),3.58(s,2H),7.67(s,1H),13.4(brs,1H)。
步驟2　與實施例26之步驟2同樣，自上述獲得之2-氧代-1,5,7,8-四氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(2.78g，14.4mmol)，獲得2-氯-7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.75g，58%)。1H NMR(CDCl3,δppm): 3.01(t,J=6.1 Hz,2H),3.27(t,J=6.1 Hz,2H),3.78(s,2H),7.71(s,1H)。
步驟3　與實施例26之步驟3同樣，自上述獲得之2-氯-7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.75g，8.31mmol)，獲得7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(804mg，55%)。1H NMR(CDCl3,δppm): 3.04(t,J=6.2 Hz,2H),3.30(t,J=6.2 Hz,2H),3.81(s,2H),7.68(d,J=2.0 Hz,1H),8.69(d,J=2.0 Hz,1H)。
步驟4　與實施例27之步驟1同樣，自上述獲得之7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(874mg，4.96mmol)獲得7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽(901mg，78%)。1H NMR(DMSO-d6,δppm): 3.01(t,J=6.2 Hz,2H),3.24(t,J=6.2 Hz,2H),3.96(s,2H),8.27-8.36(m,1H),8.92(d,J=1.8 Hz,1H). ESIMS m/z: [M-H]- 194。
步驟5　與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(70.7mg，0.254mmol)及上述獲得之7,8-二氫-5H-噻喃并[4,3-b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽(90.9mg，0.392mmol)，獲得化合物IX(79.0mg，68%)之淡褐色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.81-2.01(m,4H),3.05(t,J=6.2 Hz,2H),3.15-3.22(m,1H),3.33(t,J=6.0 Hz,2H),3.51(ddd,J=2.9,11.4,11.4 Hz,2H),3.83(s,2H),4.03-4.10(m,2H),6.53(dd,J=1.8,3.5 Hz,1H),7.51(dd,J=0.7,1.8 Hz,1H),7.81(dd,J=0.7,3.5 Hz,1H),7.94-7.96(m,1H),8.95(d,J=2.2 Hz,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 456。
[實施例32]
5-乙醯基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶-3-羧醯胺(化合物IY)
步驟1　與實施例12之步驟2同樣，自Synthesis,5卷，第400頁(1986年)所記載之方法獲得之5-乙醯基-6-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(561mg，2.71mmol)，獲得5-乙醯基-6-甲基吡啶-3-羧酸(462mg，定量)之黃色固體。1H NMR(DMSO-d6,δppm): 2.63(s,3H),2.66(s,3H),8.54(d,J=2.0 Hz,1H),9.01(d,J=2.0 Hz,1H)。
步驟2　使WO2005/063743中所記載之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(71.2mg，0.256mmol)溶於DMF(0.5mL)中，添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBOP)(262mg，0.510mmol)、二異丙基乙基胺(DIPEA)(150μL，0.860mmol)及上述獲得之5-乙醯基-6-甲基吡啶-3-羧酸(93.2mg，0.520mmol)後，在80℃攪拌隔夜。混合物放冷至室溫後，添加水及飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮獲得之殘留物以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=50：50)純化，藉由乙醇-水漿料化，獲得化合物IY(87.4mg，77%)之淡黃色固體。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.81-2.01(m,4H),2.67(s,3H),2.86(s,3H),3.13-3.23(m,1H),3.51(ddd,J=2.9,11.4,11.4 Hz,2H),4.03-4.10(m,2H),6.56(dd,J=1.7,3.5 Hz,1H),7.55(dd,J=0.6,1.7 Hz,1H),7.82(d,J=0.6,3.5 Hz,1H),8.54(d,J=2.4 Hz,1H),9.11(d,J=2.4 Hz,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 440。
[實施例33]
5-乙基-N-[4-(3-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-羧醯胺(化合物IZ)
與實施例12之步驟3同樣，自WO2005/063743中所記載之方法所得之2-胺基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(151mg，0.541mmol)及5-乙基菸鹼酸(249mg，1.64mmol)獲得化合物IZ(177mg，79%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.34(t,J=7.6 Hz,3H),1.80-2.01(m,4H),2.80(q,J=7.6 Hz,2H),3.11-3.18(m,1H),3.51(ddd,J=2.8,11.4,11.4 Hz,2H),4.01-4.10(m,2H),7.01(dd,J=0.7,1.8 Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),8.10-8.13(m,1H),8.63(dd,J=0.7,1.5 Hz,1H),8.71-8.76(m,1H),9.02-9.05(m,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412。
[實施例34]
N-[4-(3-呋喃基)-5-(四氫吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-羧醯胺(化合物IAA)
與實施例12之步驟3同樣，自2-胺基-4-(3-呋喃基)噻唑-5-基=四氫吡喃-4-基=酮(120mg，0.432mmol)及6,7-二氫-5H-環戊并[b]吡啶-3-羧酸鹽酸鹽(172mg，0.870mmol)，獲得化合物IAA(71.1mg，39%)之白色結晶。1H NMR(CDCl3,δppm): 1.80-2.01(m,4H),2.18-2.30(m,2H),3.03-3.20(m,5H),3.52(ddd,J=2.9,11.3,11.3 Hz,2H),4.01-4.10(m,2H),7.03(dd,J=0.6,2.0 Hz,1H),7.48(dd,J=1.7,1.7 Hz,1H),8.08-8.10(m,1H),8.68-8.70(m,1H),8.95-8.97(m,1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424。
參考例1
依據WO2005/063743中所記載之方法獲得化合物(IA)~(ID)。
[產業上之可能利用性]
本發明可利用於例如運動障礙(具體而言為例如錐體外路症候群、L-多巴及/或多巴胺促效劑療法中之副作用等)之治療及/或預防，或者帕金森氏症之治療及/或預防。
○．．．溶劑與L-多巴之組合
‧．．．化合物(IC)與L-多巴之組合
圖1為顯示試驗例3之化合物(IC)對於運動不全分數之效果者。縱軸表示運動不全分數，橫軸表示投予後之時間(分鐘)。○表示溶劑與L-多巴之組合，‧表示化合物(IC)與L-多巴之組合。
圖2為顯示試驗例3之化合物(IC)對於最大作用(最小運動不全分數)之效果者。縱軸表示最小運動不全分數，橫軸表示L-多巴之投予量。○表示溶劑與L-多巴之組合，‧表示化合物(IC)與L-多巴之組合。

Claims (8)

  1. 一種醫藥組成物，其特徵為含有(a)以通式(IC)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽，以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑：
  2. 一種套組，其特徵為含有(a)含有以通式(IC)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽之第一成分，以及(b)含有L-多巴及/或多巴胺促效劑之第二成分：
  3. 一種以通式(IC)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造抑制或減輕L-多巴及/或多巴胺促效劑療法的副作用之藥劑，
  4. 如申請專利範圍第3項之用途，其中副作用為運動 合併症。
  5. 如申請專利範圍第4項之用途，其中運動合併症為藥效漸退(Wearing-off)現象。
  6. 如申請專利範圍第4項之用途，其中運動合併症為藥效增減(on-off)變動。
  7. 一種(a)以通式(IC)表示之噻唑衍生物或其藥學上容許之鹽以及(b)L-多巴及/或多巴胺促效劑之用途，其係用以製造帕金森氏症之治療及/或預防劑，
  8. 如申請專利範圍第7項之用途，其中帕金森氏症之治療及/或預防劑係用以同時或以錯開時間分別投予(a)及(b)之治療及/或預防劑。
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