KR20160087926A - 운동 장해 치료제 - Google Patents

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노리아끼 우에사까
다까시 사와다
도모유끼 간다
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교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명에서는, 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, 상기 운동 장해가 추체외로 증후군인 치료 및/또는 예방제, 상기 운동 장해가 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저 또는 지발성 디스키니저인 치료 및/또는 예방제, 상기 운동 장해가 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용인 치료 및/또는 예방제 등이 제공된다.
Figure pat00073

(식에서, R1은 아릴 등을 나타내고, R2는 피리딜 등을 나타낸다)

Description

운동 장해 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR MOTOR DISORDERS}
본 발명은, 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, 및 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제 등에 관한 것이다.
파킨슨병은, 진전(振戰), 동작 완만, 보행 및 협조 운동의 곤란 등을 특징으로 하는 뇌의 질환이다. 이 질환은 근육 운동을 지배하는 뇌의 일부의 손상과 관련되어 있다. 통상, 파킨슨병의 최초 증상은, 특히 신체가 정지하고 있을 때의 손가락 진전(떨림 또는 진동)이다. 진전은 반신에서 시작되는 경우가 많으며, 한쪽 손에서 빈번히 발생한다. 그 밖의 흔히 발생하는 증상으로는, 예를 들면 느린 움직임(운동 완만), 운동 불능(akinesia), 체지(體肢)의 경직, 발을 끄는 보행, 앞으로 구부러진 자세 등을 들 수 있다. 파킨슨병 환자는 표정이 감소되고, 조용한 목소리로 말하는 경우가 많다. 파킨슨병은, 울병, 불안, 인격 변화, 인지 장해, 치매, 수면 장해, 언어 장해 또는 성적 부전과 같은 이차적인 증상을 야기하는 경우가 있다. 현재 임상에서 행해지고 있는 파킨슨병의 약물 요법은, 주로 신경 전달 물질 간의 불균형을 제어함으로써 파킨슨병의 증상을 제어한다. 대부분의 파킨슨병의 초기 환자는, 도파민 보충 요법에 의한 대증 요법에 대해 잘 응답하지만, 질환이 진행됨에 따라 능력 장해가 증가한다.
현재 이용할 수 있는 파킨슨병의 치료약은, 일반적으로 수년간은 충분한 대증 제어를 가져오지만, 대부분의 환자가 운동 변동 및 디스키니저(dyskinesia; 운동 이상)를 발증하여, 이것이 임상 효과를 둔화시킨다[더·뉴·잉글랜드·저널·오브·메디신(N. Eng. J. Med.), 342권, p.1484(2000년) 등].
그러한 발견 후 30년 이상이 지났지만, L-도파는 여전히 파킨슨병의 최량의 치료약이다. 파킨슨병의 초기 단계에서는, 환자는 통상 L-도파에 대한 양호한 반응을 보이지만, 질환이 진행되면, L-도파는 그다지 유용하지 않게 되는 경향이 있다. 이것은 L-도파의 효력 상실에 따른 것이 아니라, 예를 들면 엔드·오브·도우즈(end-of-dose)에서의 증상 악화 또는 "웨어링·오프(wearing-off) 현상", "온/오프 변동", 디스키니저 등의 운동 응답에 있어서의 역 변동과 같은 운동 합병증의 발증에 따른 것이다.
"온/오프 변동"이란, L-도파 등에 의한 약제 치료에서의 효과("온"상태, 환자에게 파킨슨병의 증상이 거의 나타나지 않은 기간)가, 돌연 용인할 수 없을 정도로 없어져, 파킨슨 상태("오프" 상태)를 발현하는 것이다. L-도파 요법을 받고 있는 파킨슨병 환자에게서, 약효를 발현하기에 충분한 L-도파의 양에 노출되어 있는 상태에서 발증한다. 그렇지만, 상기 증상이 발증해도, 돌연 치료 효과가 회복되는 경우가 있다.
"웨어링·오프 현상"은, L-도파 요법을 받고 있는 파킨슨병 환자에게서, 약효를 발현하기에 충분한 L-도파의 량에 노출되어 있음에도 불구하고, L-도파가 유효한 기간이 감소하는 현상으로, "오프" 상태가 서서히 재발되는 것을 특징으로 하며, "온" 상태가 짧아진다. 즉, L-도파의 치료 효과가 나타나는 기간이 서서히 짧아지는(L-도파를 투여한 후에 치료 효과를 나타내는 시간이 단축되는) 현상을 말하며, L-도파 요법을 받고 있는 파킨슨병 환자에게서 병상의 진행기에 현저하게 나타나는 현상이다.
디스키니저는, 무도병(다동성의 목적이 없는 댄스와 같은 움직임)과 같은 증상과 디스토니어(dystonia; 근육 긴장 이상)(지속성의 이상한 근수축)로 대별할 수 있다. 1974년에, 뒤부아젱(Duvoisin)이 최초로 이들 이상한 불수의 운동에 주목하여, 파킨슨병의 환자의 절반 이상이 치료 6개월 이내에 디스키니저를 발증하는 것을 발견하였다. 치료 기간이 길어짐에 따라서 디스키니저의 빈도 및 중증도도 증가한다. 신경 보호에 유용한 것으로 생각되는 약제의 파킨슨병에서의 효과의 가능성에 대한 연구-DATATOP 시험-에서는, 평균 20.5개월간 L-도파의 치료를 받은 환자의 20 내지 30%에서 L-도파 유발성 디스키니저가 관찰되었다. 최종적으로, L-도파 치료를 받은 환자의 대부분이 디스키니저를 경험하였고, 환자의 최대 80%에서 치료 5년 이내에 디스키니저를 발증하였다[애널즈·오브·뉴롤로지(Ann. Neurol.), 39권, p.37(1966년); 더·뉴·잉글랜드·저널·오브·약품(N. Eng. J. Med.), 342권, p.1484(2000년)]. 대부분의 디스키니저는, L-도파 또는 다른 도파민 수용체 아고니스트가 피각 중의 과민성 도파민 수용체에 대하여 충분한 일정 뇌내 농도일 때에 발생한다[피크·도우즈·디스키니저(peak dose dyskinesia)]. 그러나, 디스키니저는 또한, 도파민 농도가 낮은 경우(오프·디스토니어), 또는 도파민 농도가 증감하는 상태(이상성 디스키니저)에서도 발생한다.
한편, 아데노신은 생체 내에 널리 분포하며, 그의 수용체를 통해 중추신경계, 심근, 신장, 평활근 등에 대해 다양한 생리 작용을 나타내는 것으로 알려져 있으며(비특허문헌 1 참조), 그의 길항제는 다양한 질환의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 알려져 있다.
예를 들면, 아데노신 A1 길항제는 배변 촉진 작용을 갖는 것으로 알려져 있다[더·재패니즈·저널·오브·파마콜로지(Jpn. J. Pharmacol.), 68권, p.119(1995년)]. 또한, 아데노신 A2A 수용체는, 특히 중추신경계에 관여하고 있는 것으로 알려져 있으며, 그의 길항제는, 예를 들면 파킨슨병 등의 치료약(비특허문헌 2 참조), 수면 장해의 치료약[네이처·뉴로사이언스(Nature Neuroscience), p.858(2005년); 특허문헌 1 참조] 등으로서 유용한 것으로 알려져 있다. 아데노신 수용체와 파킨슨병의 관계에 대해서는 많은 보고가 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 및 4 참조).
또한, 아데노신 A2A 수용체 길항제를 이용한, (i) L-도파 요법의 부작용을 경감 또는 억제하는 방법, (ⅱ) L-도파 요법에서, L-도파의 용량을 감량하여 치료하는 방법, (ⅲ) L-도파 요법에서의 파킨슨병 치료의 유효 시간을 연장하는 방법, (ⅳ) 운동 장해의 치료 방법 등이 알려져 있다(특허문헌 2 참조). 구체적으로는, 파킨슨병 환자에게 화학식 (A)로 표시되는 아데노신 A2A 수용체 길항제와 L-도파를 투여함으로써, 진전, 운동 완서, 보행 장해, 과동 등의 운동 장해를 억제할 수 있는 것, 화학식 (A)로 표시되는 아데노신 A2A 수용체 길항제가 L-도파를 투여함으로써 발증하는 디스키니저를 억제하는 것 등이 알려져 있다. 또한, MPTP 처리 코먼 마모셋(common marmoset)에서, 화학식 (A)로 표시되는 아데노신 A2A 수용체 길항제가 항파킨슨 작용을 나타내는 것(비특허문헌 5 참조), 디스키니저를 발증하지 않는 것(비특허문헌 6 참조), 그리고, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트을 조합하여 이용하면 디스키니저를 발증하지 않고 항파킨슨 작용이 증강하는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 7 참조).
Figure pat00001
한편, 예를 들면 화학식 (IA), (IB), (IC), (ID) 등으로 표시되는 화합물이 아데노신 A2A 수용체에 대하여 친화성을 가지며, 파킨슨병의 치료 효과를 갖는 것으로 알려져 있다(특허문헌 3 참조). 또한, 아데노신 A2A 수용체 길항 작용을 갖는 티아졸 유도체가 알려져 있다(특허문헌 4 참조). 또한, 이들 화합물이 수면 장해의 치료 및/또는 예방제(특허문헌 1 참조), 편두통의 치료 및/또는 예방제(특허문헌 5 참조), 진통 내성 억제제(특허문헌 6 참조) 등으로서 유용한 것으로도 알려져 있다.
Figure pat00002
국제 공개 제2007/015528호 공보 국제 공개 제2003/063876호 공보 국제 공개 제2005/063743호 공보 국제 공개 제2006/137527호 공보 국제 공개 제2010/010908호 공보 국제 공개 제2009/145289호 공보
본 발명의 목적은, 추체외로 증후군 등의 운동 제어 장해, 과잉 운동[예를 들면, 디스토니어(dystonia), 디스키니저(dyskinesia), 지발성 디스키니저(tardⅳe dyskinesia), 진전(tremor), 무도병(chorea), 발리즘(ballism), 정좌불능(akathisia), 무정위 운동(athetosis), 운동 완만(bradykinesia), 보행 장해(gait disturbance), 움츠려듬(freezing), 경직(rigidity), 자세 불안정(postural instability), 간대성 근경련(myoclonus), 틱(tics) 또는 뚜렛 증후군(Tourette syndrome), 자세 반사 장해(postural reflex disorder) 등], L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용(예를 들면, 웨어링·오프 현상, 디스키니저 등) 등의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제 등을 제공하는 것에 있다. 또한 다른 목적은, 아데노신 A2A 선택적 길항제를 가지며, 상기한 바와 같은 치료 및/또는 예방제로서 유용한 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것에 있다.
본 발명은, 이하의 (1) 내지 (100)에 관한 것이다.
(1) 화학식 (I)
Figure pat00003
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
으로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 운동 장해의 치료 및/또는 예방제.
(2) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이며, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (1)에 기재된 제.
(3) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (1)에 기재된 제.
(4) R2가 피리딜인 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(5) R2가 테트라히드로피라닐인 (1) 내지 (3) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(6) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (1)에 기재된 제.
Figure pat00004
(7) 운동 장해가 추체외로 증후군인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(8) 운동 장해가 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저 또는 지발성 디스키니저인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(9) 운동 장해가 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용인 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(10) 부작용이 운동 합병증인 (9)에 기재된 제.
(11) 운동 합병증이 웨어링·오프 현상인 (10)에 기재된 제.
(12) 운동 합병증이 온·오프 변동인 (10)에 기재된 제.
(13) 운동 합병증이 디스키니저인 (10)에 기재된 제.
(14) 운동 장해가 진행기의 파킨슨병에서 발증하는 운동 장해인 (1) 내지 (13) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(15) (a) 화학식 (I)
Figure pat00005
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 함유하는 의약 조성물.
(16) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (15)에 기재된 의약 조성물.
(17) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (15)에 기재된 의약 조성물.
(18) R2가 피리딜인 (15) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(19) R2가 테트라히드로피라닐인 (15) 내지 (17) 중 어느 한 항에 기재된 의약 조성물.
(20) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (15)에 기재된 의약 조성물.
Figure pat00006
(21) (a) 화학식 (I)
Figure pat00007
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 조합하여 함유하는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제.
(22) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (21)에 기재된 제.
(23) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (21)에 기재된 제.
(24) R2가 피리딜인 (21) 내지 (23) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(25) R2가 테트라히드로피라닐인 (21) 내지 (23) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(26) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (21)에 기재된 제.
Figure pat00008
(27) (a)와 (b)를 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여하기 위한 (21) 내지 (26) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(28) 파킨슨병이 진행기의 파킨슨병인 (21) 내지 (27) 중 어느 한 항에 기재된 제.
(29) (a) 화학식 (I)
Figure pat00009
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 성분과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 함유하는 제2 성분을 함유하는 키트.
(30) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (29)에 기재된 키트.
(31) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (29)에 기재된 키트.
(32) R2가 피리딜인 (29) 내지 (31) 중 어느 한 항에 기재된 키트.
(33) R2가 테트라히드로피라닐인 (29) 내지 (31) 중 어느 한 항에 기재된 키트.
(34) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (29)에 기재된 키트.
Figure pat00010
(35) 화학식 (I)
Figure pat00011
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 운동 장해의 치료 및/또는 예방 방법.
(36) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (35)에 기재된 방법.
(37) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (35)에 기재된 방법.
(38) R2가 피리딜인 (35) 내지 (37) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(39) R2가 테트라히드로피라닐인 (35) 내지 (37) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(40) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (35)에 기재된 방법.
Figure pat00012
(41) 운동 장해가 추체외로 증후군인 (35) 내지(40) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(42) 운동 장해가 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저 또는 지발성 디스키니저인 (35) 내지 (40) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(43) 운동 장해가 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용인 (35) 내지 (40) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(44) 부작용이 운동 합병증인 (43)에 기재된 방법.
(45) 운동 합병증이 웨어링·오프 현상인 (44)에 기재된 방법.
(46) 운동 합병증이 온·오프 변동인 (44)에 기재된 방법.
(47) 운동 합병증이 디스키니저인 (44)에 기재된 방법.
(48) 운동 장해가 진행기의 파킨슨병에서 발증하는 운동 장해인 (35) 내지 (47) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(49) (a) 화학식 (I)
Figure pat00013
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
으로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트의 유효량을, 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여하는 것을 포함하는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방 방법.
(50) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (49)에 기재된 방법.
(51) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (49)에 기재된 방법.
(52) R2가 피리딜인 (49) 내지 (51) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(53) R2가 테트라히드로피라닐인 (49) 내지 (51) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(54) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (49)에 기재된 방법.
Figure pat00014
(55) 파킨슨병이 진행기의 파킨슨병인 (49) 내지 (54) 중 어느 한 항에 기재된 방법.
(56) 운동 장해의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)
Figure pat00015
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(57) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (56)에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(58) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (56)에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(59) R2가 피리딜인 (56) 내지 (58) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(60) R2가 테트라히드로피라닐인 (56) 내지 (58) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(61) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (56)에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pat00016
(62) 운동 장해가 추체외로 증후군인 (56) 내지 (61) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(63) 운동 장해가 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저 또는 지발성 디스키니저인 (56) 내지 (61) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(64) 운동 장해가 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용인 (56) 내지 (61) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(65) 부작용이 운동 합병증인 (64)에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(66) 운동 합병증이 웨어링·오프 현상인 (65)에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(67) 운동 합병증이 온·오프 변동인 (65)에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(68) 운동 합병증이 디스키니저인 (65)에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(69) 운동 장해가 진행기의 파킨슨병에서 발증하는 운동 장해인 (56) 내지 (68) 중 어느 한 항에 기재된 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
(70) 하기 화학식 (IE) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
Figure pat00017
(71) 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 (a) 화학식 (I)
Figure pat00018
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트의 조합물.
(72) 사용이 (a)와 (b)를 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여하는 사용인 (71)에 기재된 조합물.
(73) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (71) 또는 (72)에 기재된 조합물.
(74) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (71) 또는 (72)에 기재된 조합물.
(75) R2가 피리딜인 (71) 내지 (74) 중 어느 한 항에 기재된 조합물.
(76) R2가 테트라히드로피라닐인 (71) 내지 (74) 중 어느 한 항에 기재된 조합물.
(77) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (71) 또는 (72)에 기재된 조합물.
Figure pat00019
(78) 파킨슨병이 진행기의 파킨슨병인 (71) 내지 (77) 중 어느 한 항에 기재된 조합물.
(79) 운동 장해의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 화학식 (I)
Figure pat00020
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
으로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(80) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (79)에 기재된 용도.
(81) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (79)에 기재된 용도.
(82) R2가 피리딜인 (79) 내지 (81) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(83) R2가 테트라히드로피라닐인 (79) 내지 (81) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(84) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (79)에 기재된 용도.
Figure pat00021
(85) 운동 장해가 추체외로 증후군인 (79) 내지 (84) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(86) 운동 장해가 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저 또는 지발성 디스키니저인 (79) 내지 (84) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(87) 운동 장해가 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용인 (79) 내지 (84) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(88) 부작용이 운동 합병증인 (87)에 기재된 용도.
(89) 운동 합병증이 웨어링·오프 현상인 (88)에 기재된 용도.
(90) 운동 합병증이 온·오프 변동인 (88)에 기재된 용도.
(91) 운동 합병증이 디스키니저인 (88)에 기재된 용도.
(92) 운동 장해가 진행기의 파킨슨병에서 발증하는 운동 장해인 (79) 내지 (91) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(93) 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 (a) 화학식 (I)
Figure pat00022
(식에서, R1은, 아릴, 아르알킬, 방향족 복소환기, 방향족 복소환알킬, 지방족 복소환알킬 또는 테트라히드로피라닐옥시를 나타내거나, 또는 이들 기에, 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기를 나타내고, R2는 피리딜 또는 테트라히드로피라닐을 나타낸다)
로 표시되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트의 용도.
(94) 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제가 (a) 및 (b)를 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여하기 위한 치료 및/또는 예방제인 (93)에 기재된 용도.
(95) R1이 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸 또는 테트라히드로피라닐옥시이거나, 또는 이들 기에 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기이고, R2가 피리딜 또는 테트라히드로피라닐인 (93) 또는 (94)에 기재된 용도.
(96) R1이 피리딜 또는 피리미디닐이거나, 또는 이들 기에 할로겐; 저급 알콕시 또는 모르폴리노로 치환될 수도 있는 저급 알킬; 저급 알콕시; 저급 알카노일; 및 비닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 기인 (93) 또는 (94)에 기재된 치료 및/또는 예방제.
(97) R2가 피리딜인 (93) 내지 (96) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(98) R2가 테트라히드로피라닐인 (93) 내지 (96) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
(99) 화학식 (I)로 표시되는 티아졸 유도체가 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA) 중 어느 하나로 표시되는 화합물인 (93) 또는 (94)에 기재된 용도.
Figure pat00023
(100) 파킨슨병이 진행기의 파킨슨병인 (93) 내지 (99) 중 어느 한 항에 기재된 용도.
본 발명에 의해, 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, (a) 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 함유하는 의약 조성물, (a) 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 조합하여 함유하는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제, (a) 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 성분과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 함유하는 제2 성분을 함유하는 키트, 아데노신 A2A 선택적 길항 작용을 가지며, 운동 장해의 치료에 유용한 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 등이 제공된다.
도 1은 시험예 3에 관한, 운동 부전 스코어에 대한 화합물(IC)의 효과를 나타낸 것이다. 종축은 운동 부전 스코어, 횡축은 투여 후의 시간(분)을 나타낸다. ○는 용매와 L-도파의 조합을 나타내고, ●는 화합물(IC)과 L-도파의 조합을 나타낸다.
도 2는 시험예 3에 관한, 최대 작용(최소 운동 부전 스코어)에 대한 화합물(IC)의 효과를 나타낸 것이다. 종축은 최소 운동 부전 스코어, 횡축은 L-도파의 투여량을 나타낸다. ○는 용매와 L-도파의 조합을 나타내고, ●는 화합물(IC)과 L-도파의 조합을 나타낸다.
운동 장해란, 운동의 부족 또는 결여, 추체외로 증후군 등의 운동 제어 장해, 과잉 운동[예를 들면, 디스토니어(dystonia), 디스키니저(dyskinesia), 지발성 디스키니저(tardⅳe dyskinesia), 진전(tremor), 무도병(chorea), 발리즘(ballism), 정좌불능(akathisia), 무정위 운동(athetosis), 운동 완만(bradykinesia), 보행 장해(gait disturbance), 움츠려듬(freezing), 경직(rigidity), 자세 불안정(postural instability), 간대성 근경련(myoclonus), 틱(tics) 또는 뚜렛 증후군(Tourette syndrome), 자세 반사 장해(postural reflex disorder) 등] 등 중 어느 하나를 특징으로 하는 신경학상의 상태이다.
본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제에 있어서의 운동 장해란 상기한 운동 장해를 의미하여, 바람직하게는, 예를 들면 추체외로 증후군 등의 운동 제어 장해, 진전, 무도병, 무정위 운동, 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저, 지발성 디스키니저, 자세 반사 장해 등을 의미한다. 따라서, 본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제에 의해, 이들 질환 및/또는 증상(예를 들면, 추체외로 증후군 등의 운동 제어 장해, 진전, 무도병, 무정위 운동, 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저, 지발성 디스키니저, 자세 반사 장해 등, 바람직하게는, 예를 들면 추체외로 증후군, 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저, 지발성 디스키니저, 자세 반사 장해 등, 보다 바람직하게는 추체외로 증후군, 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저, 지발성 디스키니저 등)을 치료 및/또는 예방 또는 경감 또는 억제할 수 있다.
본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제에 있어서의 운동 장해는, 또한 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법에 있어서의 부작용(예를 들면, 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 운동 합병증)도 포함한다.
L-도파는, 파킨슨병에 있어서 강하면서 급속한 치료상의 효과를 가져오지만, 최종적으로는, 예를 들면 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 운동 합병증을 비롯한 L-도파에 의해 야기되는 위독하고 바람직하지 않은 반응이 나타나는 것으로 알려져 있다[Marsden et al., "Fluctuat ionsind is ability in Parkinson's disease: clinical aspects" In: Marsden, CD, Fahn S., eds. Movement disorders. New York: Butterworth Scientific, p.96-122(1982년)]. 또한, L-도파를 단독으로 복용하면, 예를 들면 오심, 구토, 식욕 상실 등의 부작용을 야기하는 것으로 알려져 있다.
도파민 아고니스트도 또한 디스키니저를 유발할 수 있다. 신경 정신 의학적 부작용, 특히 환각 및 정신병에 의해 도파민 아고니스트의 사용이 제한되는 경우도 많다. 도파민 아고니스트는, L-도파에 의한 치료의 보조적 사용에 의해 나타나는 유력한 이점이 있음에도 불구하고, 상기한 바와 같이 L-도파에 의한 운동 합병증을 제어하는 것은 매우 어렵거나 불가능할 수조차 있다[Olanow, Watts and Kollereds., An Algorithm (Decision Tree) for the Management of Parkinson's Disease: Treatment Guidelines, Neurology 56, Suppl.5(2001년)].
또한, 파킨슨병에서 발생하는 주간의 과도한 졸음에 대해, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트는 보다 중증화시킬 가능성도 보고되어 있다[뉴롤로지(Neurology), 67권, p.853(2006년)].
본 발명의 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법에 있어서의 부작용이란, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 이용한 파킨슨병 등의 치료 및/또는 예방에서 발생하는 상기한 바와 같은 부작용을 말하며, 예를 들면 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 운동 합병증, 오심, 구토, 식욕 상실, 환각 및 정신증상, 주간의 과도한 졸음, 바람직하게는, 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 운동 합병증 등을 의미한다. 즉, 본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제에 의해, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 투여했을 때에 나타나는 부작용, 구체적으로는 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 운동 합병증, 오심, 구토, 식욕 상실, 환각 및 정신증상, 주간의 과도한 졸음, 바람직하게는 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 운동 합병증, 보다 바람직하게는 웨어링·오프 현상, 디스키니저 등의 증상을 경감 또는 억제할 수 있다.
L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법에서는, 파킨슨병이 진행되면 보다 많은 도파민 세포가 사멸하고, 잔존하는 세포로는 그 효과를 유지하는 데 충분한 도파민을 저장할 수 없게 되어, 각 투여량에서의 작용 지속 시간이 감소하여, 환자에 대해 보다 고용량의 또는 보다 빈번한 투여가 필요해진다. 2 내지 5년 후에는 50 내지 75%의 환자에게서, L-도파에 대한 반응성, 예를 들면 온 기간의 길이 등에 변동이 발생한다. 변동에 따라 환자는 작용 지속의 변동을 수반하는 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 불수의 운동인 디스키니저 등을 발증한다. 즉, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법은, 이러한 부작용의 발생 등에 의해 계속하는 것이 곤란해지는 경우가 있다. 따라서, 본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제는, 상기한 부작용을 경감 또는 억제함으로써, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트에 의한 치료의 유효 시간을 연장시킬 수 있다. 그 중에서도, 본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제는, L-도파 요법에서 진행기의 파킨슨병 환자에게서 문제가 되었던 웨어링·오프 현상 등을 유효하게 억제할 수 있다.
또한, 상기한 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법에서 사용되는 L-도파는, 유효 성분으로서 L-도파 또는 그의 염, 수화물, 프로드러그 등을 함유하고 있으면 되며, 예를 들면 이들을 유효 성분으로서 함유하는 제제 등을 들 수 있다. 시판품으로는, 예를 들면 메네시트(등록상표), EC 도파(등록상표), 도파(등록상표), 마도파(등록상표) 등을 들 수 있다. 또한, 도파민 아고니스트로는, 유효 성분으로서 도파민 아고니스트 또는 그의 염, 수화물, 프로드러그 등을 함유하고 있으면 되며, 예를 들면 프라미펙솔, 타리펙솔, 로피니롤, 카베고린, 페고리드 등, 또는 이들의 염산염, 메실산염, 프로드러그 등을 유효 성분으로서 함유한 제제 등을 들 수 있다. 시판품으로는, 예를 들면 도민(등록상표), 페르막스(등록상표),캐바설(등록상표) 등을 들 수 있다.
본 발명의 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제는, 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 조합하여 함유하는 것을 특징으로 하고, 파킨슨병의 각 증상을 경감 또는 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 상술한 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 투여함으로써 생기는 부작용(예를 들면, 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등)의 발증을 늦추거나 또는 그 증상을 억제할 수 있다.
이하, 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 화합물 (I)이라고 한다. 다른 화학식 번호의 화합물에 대해서도 마찬가지이다.
화학식 (I)의 각 기의 정의에서, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 저급 알카노일의 저급 알킬 부분으로는, 예를 들면 직쇄 또는 분지상의 탄소수 1 내지 10의 알킬를 들 수 있고, 보다 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등을 들 수 있다.
아르알킬로는, 예를 들면 탄소수 7 내지 16의 아르알킬을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐펜틸, 페닐헥실, 페닐헵틸, 페닐옥틸, 페닐노닐, 페닐데실, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸펜틸, 나프틸헥실, 안트릴메틸, 안트릴에틸 등을 들 수 있다.
아릴로는, 예를 들면 탄소수 6 내지 14의 아릴을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 등을 들 수 있다.
방향족 복소환기로는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 방향족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 방향족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피롤로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로[2,3-b]피리딜, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딜, 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딜, 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딜 등을 들 수 있다.
방향족 복소환알킬로는, 예를 들면 방향족 복소환기가 알킬렌에 결합된 기를 들 수 있고, 상기 방향족 복소환기로는, 상기한 방향족 복소환기의 예시로 든 기를 들 수 있고, 상기 알킬렌으로는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등을 들 수 있다. 방향족 복소환알킬로서 보다 구체적으로는, 예를 들면 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 티아졸릴메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 인돌릴메틸, 벤조이미다졸릴메틸 등을 들 수 있다.
지방족 복소환알킬로는, 예를 들면 지방족 복소환기가 알킬렌에 결합된 기를 들 수 있고, 상기 지방족 복소환기로는, 예를 들면 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 5원 또는 6원의 단환성 지방족 복소환기, 3 내지 8원의 환이 축합된 이환 또는 삼환성으로 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 적어도 1개의 원자를 포함하는 축환성 지방족 복소환기 등을 들 수 있고, 보다 구체적으로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페리디닐, 아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모 피페라지닐, 피라졸리닐, 옥시라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피라닐, 5,6-디히드로-2H-피리딜, 옥사졸리디닐, 모르폴리노, 모르폴리닐, 티옥사졸리디닐, 티오모르폴리닐, 2H-옥사졸릴, 2H-티옥사졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로벤조푸라닐, 벤조이미다졸리디닐, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조티옥사졸릴, 벤조디옥솔리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 디히드로-2H-크로마닐, 디히드로-1H-크로마닐, 디히드로-2H-티오크로마닐, 디히드로-1H-티오크로마닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 디히드로벤조디옥사닐 등을 들 수 있다. 상기 알킬렌으로는 탄소수 1 내지 10의 알킬렌을 들 수 있고, 구체적으로는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 헵타메틸렌, 옥타메틸렌, 노나메틸렌, 데카메틸렌 등을 들 수 있다. 지방족 복소환알킬로서 보다 구체적으로는, 예를 들면 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸, 5,6-디히드로-2H-피리딜에틸, 테트라히드로-2H-피라닐메틸, 5,6-디히드로-2H-피라닐메틸, 5,6-디히드로-2H-피라닐에틸, 모르폴리노메틸, 모르폴리노에틸, 피페라지닐메틸, 옥사졸리디닐메틸 등을 들 수 있다.
할로겐은, 불소, 염소, 브롬, 요오드의 각 원자를 의미한다.
본 발명의 또는 본 발명에 사용되는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로는, 아데노신 수용체의 각종 서브 타입(예를 들면, 아데노신 A1, A2A, A2B 및 A3 수용체) 중, 아데노신 A2A 수용체에 대하여 강한 길항 작용을 갖는 화합물이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 또는 본 발명에 사용되는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로는, 아데노신 A2A 수용체에 대한 강한 친화성을 갖는 화합물이 바람직하다. 예를 들면, 후술하는 시험예 1에서 나타낸 아데노신 A2A 수용체 결합 시험에서, 시험 화합물의 농도가 3×10-8mol/L에서 50% 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 바람직하고, 1×10-8mol/L에서 50% 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 바람직하고, 3×10-9mol/L에서 50% 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 1×10-9mol/L에서 50% 이상의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 더욱 바람직하다. 또한, 동 시험에 의해 얻어지는 저해 상수(Ki값)가 30nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 바람직하고, 10nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 바람직하고, 3nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 더욱 바람직하고, 1nmol/L 이하의 저해 작용을 갖는 화합물이 보다 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명의 또는 본 발명에 사용되는 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로는, 아데노신 수용체의 각종 서브 타입 중 아데노신 A2A 수용체에 대한 선택적인 친화성을 갖는 화합물이 바람직하고, 예를 들면 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성이 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성보다 큰 화합물이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들면 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성이 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성에 대해 5배 이상인 화합물이 바람직하고, 10배 이상인 화합물이 보다 바람직하고, 50배 이상인 화합물이 더욱 바람직하고, 100배 이상인 화합물이 보다 더욱 바람직하고, 500배 이상인 화합물이 가장 바람직하다.
이들 아데노신 수용체에 대한 친화성은 통상법에 의해 구할 수 있으며, 예를 들면 후술하는 시험예 1에 준한 방법으로, 또는 문헌[예를 들면, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol., 355(1), p.59(1987년); Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 355(2), p.204(1987년); Br. J. Pharmacol. 117(8), p.1645(1996년) 등]에 기재된 방법 등에 의해 구할 수 있다.
보다 구체적으로는 화합물 (I)로는, 예를 들면 R1이 할로겐, C1-6 알콕시, 또는 모르폴리노가 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, C1-6 알카노일, 비닐 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 페닐; 할로겐, C1-6 알콕시 또는 모르폴리노가 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, C1-6 알카노일, 비닐 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 피리딜; 할로겐, C1-6 알콕시 또는 모르폴리노가 치환될 수도 있는 C1-6 알킬, C1-6 알카노일, 비닐 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 피리미디닐; 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸; 2,3,4,5-테트라히드로피라닐옥시; 피롤릴; 인돌릴; 옥사졸로피리딜; 퀴놀릴; 1H-3,4-디히드로피라노피리디닐; 1H-3,4-디히드로티오피라노피리디닐; 시클로펜타피리딜; 또는 피리딜메틸인 화합물이 바람직하고, R1이 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 페닐; 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 피리딜; 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 피리미디닐; 불소 원자, 염소 원자, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환될 수도 있는 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸; 또는 2,3,4,5-테트라히드로피라닐옥시인 화합물이 보다 바람직하고, R1이 염소 원자, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 피리딜; 염소 원자, 메틸 및 메톡시에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기가 치환된 피리미디닐; 5,6-디히드로-2H-피리딜메틸; 또는 2,3,4,5-테트라히드로피라닐옥시인 화합물이 더욱 바람직하다. 또한 보다 구체적으로는, 예를 들면 하기 화학식 (IA) 내지 (IAA)의 화합물 등이 바람직하다.
Figure pat00024
화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들면 약학적으로 허용되는 산 부가염, 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 등을 포함한다. 화합물 (I)의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로는, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 옥살산염, 말레산염, 푸마르산염, 시트르산염, 벤조산염, 메탄술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 금속염으로는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류 금속염, 알루미늄염, 아연염 등을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 암모늄염으로는, 예를 들면 암모늄, 테트라메틸암모늄 등의 염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 유기 아민 부가염으로는, 예를 들면 모르폴린, 피페리딘 등의 부가염을 들 수 있고, 약학적으로 허용되는 아미노산 부가염으로는, 예를 들면 리신, 글리신, 페닐알라닌, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 부가염을 들 수 있다.
화합물 (I)은, 종래부터 기지의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 예를 들면 WO 2005/063743 등에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
<반응식>
Figure pat00025
(식에서, R1 및 R2는 각각 상기와 동의이며, X는 염소 원자, 브롬 원자 등을 나타낸다)
구체적으로는, 상기 식과 같이, 예를 들면 WO 2005/063743에 기재된 화합물 (Ia)를 바람직하게는 0.5 내지 5당량의 화합물 (Ib)와, 예를 들면 메탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 피리딘, 물, 또는 이들 혼합 용매 등의 용매 중, 바람직하게는 1 내지 5당량의 예를 들면 1,3-디시클로헥산카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(EDC)·염산염 등의 축합제의 존재하에, 필요에 따라서 바람직하게는 1 내지 5당량의 1-히드록시벤즈조트리아졸(HOBt)·일수화물, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 존재하에, -20℃와 이용하는 용매의 비점 사이의 온도에서, 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 화합물 (I)을 제조할 수 있다.
또한, 다른 방법으로서, 화합물 (I)은 WO 2005/063743에 기재된 화합물 (Ia)를 바람직하게는 1 내지 10당량의 화합물 (Ic)와, 무용매로 또는 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔, 아세트산에틸, 아세토니트릴, THF, DMF, DMA, 피리딘 등의 용매 중, 필요에 따라서 바람직하게는 1 내지 10당량의 예를 들면 탄산칼륨, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등 염기의 존재하에, -20℃와 150℃ 사이의 온도에서 5분간 내지 72시간 반응시킴으로써 제조할 수도 있다.
화합물 (I)에는, 기하 이성체, 광학 이성체 등의 입체 이성체, 호변 이성체 등이 존재할 수 있는 것도 있는데, 본 발명의 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에는 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물이 포함되고, 본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, 의약 조성물, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제, 키트, 운동 장해의 치료 및/또는 예방 방법, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방 방법, 조합물, 운동 장해의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도 및 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도에는, 이들을 포함하여 모든 가능한 이성체 및 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
화합물 (I)의 염을 취득하고자 할 때, 화합물 (I)이 염의 형태로 얻어질 때는 그대로 정제하면 되고, 또한 유리의 형태로 얻어질 때는, 각각의 화합물을 적당한 용매에 용해 또는 현탁하여, 산 또는 염기를 가해 단리, 정제하면 좋다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 물 또는 각종 용매와의 부가물의 형태로 존재하는 경우도 있는데, 이들 부가물도 본 발명의 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 포함되며, 본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, 의약 조성물, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제, 키트, 운동 장해의 치료 및/또는 예방 방법, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방 방법, 조합물, 운동 장해의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도 및 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도에 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제, 키트, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방 방법, 조합물 및 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도에 이용되는 L-도파는, 유효 성분으로서 L-도파 또는 그의 염, 수화물, 프로드러그 등을 함유하고 있으면 되고, 예를 들면 이들을 유효 성분으로서 함유하는 제제 등을 이용할 수 있다. 이들 L-도파는, 예를 들면 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법으로 제조하여 얻을 수 있다. 시판품으로는, 구체적으로는, 예를 들면 메네시트(등록상표), EC 도파(등록상표), 도파(등록상표), 마도파(등록상표) 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제, 키트, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방 방법, 조합물 및 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도에 이용되는 도파민 아고니스트는, 유효 성분으로서 도파민 아고니스트 또는 그의 염, 수화물, 프로드러그 등이 함유하고 있으면 되고, 예를 들면 이들을 유효 성분으로서 함유하는 제제 등을 이용할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 프라미펙솔, 타리펙솔, 로피니롤, 카베고린, 페고리드 등, 또는 이들의 염산염, 메실산염, 프로드러그 등을 들 수 있고, 이들을 유효 성분으로서 함유한 제제 등도 이용할 수 있다. 이들 도파민 아고니스트는, 예를 들면 시판품으로서 얻어지거나 또는 공지된 방법으로 제조하여 얻을 수 있다. 시판품으로는, 구체적으로는, 예를 들면 도민(등록상표), 페르막스(등록상표), 캐바설(등록상표) 등을 들 수 있다.
본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, 운동 장해의 치료 및/또는 예방 방법 및 운동 장해의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도에 관한 의약 제제는, 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 단독으로, 또는 임의의 다른 치료를 위한 유효 성분과의 혼합물로서 함유할 수 있다. 또한, 이들 의약 제제는, 활성 성분을 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하여, 제제학의 기술분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
투여 경로로는, 치료시에 가장 효과적인 것을 사용하는 것이 바람직하고, 경구 또는, 예를 들면 정맥 내, 경피 등의 비경구를 들 수 있다.
투여 형태로는, 예를 들면 정제, 주사제, 외용제 등을 들 수 있다.
경구 투여에 적당한 예를 들면 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 예를 들면 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 외용제에 적당한 제형으로는 특별히 한정되는 것이 아니며, 예를 들면 연고제, 크림제, 리니먼트제, 로션제, 파프제, 플라스터제, 테이프제 등을 들 수 있다. 예를 들면, 연고제, 크림제 등은, 예를 들면 백색 바셀린 등의 기제에 활성 성분을 용해 또는 혼합 분산시켜 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량 및 투여 횟수는, 그 효력, 투여량 및/또는 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 치료해야 할 증상의 성질 또는 중증도 등에 따라 다르지만, 통상 경구인 경우, 성인 1인당 0.001 내지 1000mg, 바람직하게는 0.05 내지 100mg의 범위에서 1일 1회 내지 수회 투여한다. 정맥 내 투여 등의 비경구 투여인 경우, 통상 성인 1인당 0.001 내지 1000mg, 바람직하게는 0.01 내지 100mg을 1일 1회 내지 수회 투여한다. 경피 투여인 경우, 통상 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 0.001 내지 10% 함유하는 외용제를 1일 1회 내지 수회 도포 투여한다. 그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 상술한 다양한 조건에 따라 변동한다.
본 발명의 운동 장해의 치료 및/또는 예방제, 운동 장해의 치료 및/또는 예방 방법 및 운동 장해의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 추체외로 증후군, 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저, 지발성 디스키니저 등의 운동 장해; 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용에 대해 우수한 치료 및/또는 예방, 또는 경감 및/또는 억제 효과를 나타낸다. 특히 진행기의 파킨슨병에서 발증하는 상기 질환(예를 들면, 추체외로 증후군, 운동 완만, 보행 장해, 디스토니어, 디스키니저, 지발성 디스키니저 등의 운동 장해; 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등의 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용)에 대해 우수한 치료 및/또는 예방, 또는 경감 및/또는 억제 효과를 나타낸다.
또한, 상술한 바와 같이 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 그 이외의 1종 또는 그 이상의 다른 의약 성분을 조합하여 사용할 수도 있다.
조합하여 사용되는 다른 의약 성분으로는, 예를 들면 파킨슨병 등의 치료 및/또는 예방약 등으로 유용한 공지된 약물 등을 들 수 있다[의약저널, 44권, p.91(2008년)]. 구체적으로는, 예를 들면 COMT 저해제(예를 들면, 엔타카폰, 톨카폰 등), MAO 저해제(예를 들면, 셀레길린, 라사질린 등) 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 다른 의약 성분을 조합하여 이용하는 경우, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 다른 의약 성분을 동시에 투여해도 좋고, 시간을 두고 따로따로 투여해도 좋다. 이들 투여량은 임상상 사용되고 있는 투여량에 준하고 있으면 되고, 투여 대상, 투여 루트, 질환, 의약 성분의 조합 등에 따라서 변동한다.
본 발명의 의약 조성물, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제, 키트, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방 방법, 조합물 및 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제의 제조를 위한 용도로 사용되는 (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트는 이들 각각의 유효 성분을 함유하도록, 예를 들면 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제화한 것이면, 단제(합제)로나 복수의 제제의 조합으로서도 사용 또는 투여할 수 있는데, 그 중에서도 2개 이상의 제제의 조합이 바람직하다. 복수의 제제의 조합으로서 사용 또는 투여할 때는, 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 사용 또는 투여할 수 있다. 또한, 이들 제제는, 예를 들면 정제, 주사제, 외용제 등의 형태로서 이용하는 것이 바람직하다.
(a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트의 용량비(중량/중량)는, 사용하는 (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트의 조합, (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트의 각각의 효력 등에 따라서 적절하게 조정하면 되는데, 구체적으로는 예를 들면 1/100000[(a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염/(b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트] 내지 1000/1, 바람직하게는 1/50000 내지 500/1, 보다 바람직하게는 1/6000 내지 100/1, 더욱 바람직하게는 1/4000 내지 15/1, 보다 더욱 바람직하게는 1/1000 내지 10/1, 가장 바람직하게는 1/100 내지 10/1의 사이의 비이다.
이들 제제는, 각각 유효 성분 외에 약학적으로 허용되는 1종 또는 그 이상의 담체(예를 들면, 희석제, 용제, 부형제 등)와 함께 혼합하여, 제제학의 기술분야에서 잘 알려져 있는 임의의 방법에 의해 제조된다.
경구 투여에 적당한 예를 들면 정제 등은, 젖당 등의 부형제, 전분 등의 붕괴제, 스테아르산마그네슘 등의 활택제, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 결합제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비경구 투여에 적당한 예를 들면 주사제 등은, 염 용액, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합액 등의 희석제 또는 용제 등을 사용하여 제조할 수 있다. 외용제에 적당한 제형으로는 특별히 한정되는 것이 아니며, 예를 들면 연고제, 크림제, 리니먼트제, 로션제, 파프제, 플라스터제, 테이프제 등을 들 수 있다. 예를 들면, 연고제, 크림제 등은, 예를 들면 백색 바셀린 등의 기제에 활성 성분을 용해 또는 혼합 분산시켜 제조할 수 있다.
복수의 제제의 조합으로서 투여할 때는, 예를 들면 (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제1 성분과, (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 함유하는 제2 성분을 각각 별도 제제화하여 키트로서 제조해 두고, 이 키트를 이용하여 각각의 성분을 동시에 또는 시간을 두고 동일 대상에 대하여 동일 경로 또는 다른 경로로 투여할 수도 있다.
상기 키트로는, 예를 들면 보존할 때에 외부의 온도나 광에 의한 내용물인 성분의 변성, 용기로부터의 화학 성분의 용출 등을 볼 수 없는 용기라면 재질, 형상 등은 특별히 한정되지 않는 2개 이상의 용기(예를 들면 바이알, 백 등)와 내용물로 이루어지고, 내용물인 상기 제1 성분과 제2 성분이 별도의 경로(예를 들면 튜브 등) 또는 동일한 경로를 통해 투여 가능한 형태를 갖는 것이 이용된다. 구체적으로는, 정제, 주사제 등의 키트를 들 수 있다.
또한, 상기한 목적으로, (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 복수의 제제의 조합으로서 사용 또는 투여하는 경우에는, 각각의 용량 및 투여 횟수는 각각의 유효 성분의 효력, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라서 다르지만, 통상 1일당 (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 각각 이하의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
경구적으로, 예를 들면 정제로서 투여하는 경우, (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를, 성인 1인당 각각 0.1 내지 1000mg과 0.1 내지 10000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg과 0.1 내지 5000mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 500mg과 1 내지 3000mg, 보다 더욱 바람직하게는 0.5 내지 300mg과 1 내지 2000mg, 통상 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여한다.
비경구적으로, 예를 들면 주사제 등으로서 투여하는 경우, (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를, 성인 1인당 각각 0.1 내지 1000mg과 0.1 내지 10000mg, 바람직하게는 0.1 내지 500mg과 0.1 내지 5000mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 500mg과 1 내지 3000mg, 보다 더욱 바람직하게는 0.5 내지 300mg과 1 내지 2000mg, 통상 1일 1회 내지 수회에 걸쳐 동시에 또는 시간을 두고 따로따로 투여한다.
또한 상기한 목적으로, (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 단제로서 사용 또는 투여하는 경우에는, 각각의 용량 및 투여 횟수는 각각의 유효 성분의 효력, 투여 형태, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라서 다르지만, 상기한 복수의 제제의 조합으로서 사용 또는 투여하는 경우의 각각의 용량으로 1개의 제제로서 제조하여, 사용 또는 투여하는 것이 바람직하다.
그러나, 이들 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 상술한 다양한 조건에 따라서 변동한다.
본 발명의 의약 조성물, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방제, 키트, 파킨슨병의 치료 및/또는 예방 방법 및 조합물은, 예를 들면 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 사용할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 예를 들면 진행기의 파킨슨병 환자, L-도파 요법 등에 의해 온/오프 변동, 웨어링·오프 현상, 디스키니저 등의 증상을 발증하고 있는 파킨슨병 환자 등의 환자에게 사용할 수 있으며, 이들 질환을 유효하게 치료할 수 있다.
다음으로, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 의한 운동 장해의 치료 효과, (a) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 (b) L-도파 및/또는 도파민 아고니스트를 조합하여 투여함으로 인한 효과 등에 대해서 시험예에 의해 구체적으로 설명한다.
시험예 1 : 아데노신 수용체 결합 작용
(1) 아데노신 A2A 수용체 결합 시험
시험은 예를 들면, Varani 등의 방법(British Journal of Pharmacology, 1996, 117, p.1693)에 준하여 행할 수 있다.
구체적으로는 예를 들면, HEK-293 세포에 인간 재조합 수용체를 발현시켜, 해당 세포로부터 수용체를 발현한 세포막을 채취하여 현탁액을 제조하고, 상기 세포막 현탁액에, 트리튬으로 표지한 CGS-21680(3H-2-[p-(2-카르복시에틸)페네틸아미노]-5'-(N-에틸카르복사미드)아데노신: 50mmol/L) 및 시험 화합물 용액(시험 화합물인 디메틸술폭시드 용액)을 트리스(히드록시메틸)아미노 메탄·염산염(Tris HCl) 완충액으로 희석해서 가하여, 수용체와 결합시킨다. 반응 후, 그 혼합액을 유리섬유 여과지 상에서 급속 흡인 여과하고, 유리섬유 여과지의 방사능량을 측정함으로써, 시험 화합물의 인간 아데노신 A2A 수용체 결합(3H-CGS21680 결합)에 대한 저해율을 구할 수 있다.
또한, 예를 들면 Bruns 등의 방법[몰리큘러·파마콜로지(Molecular Pharmacology), 29권, p.331(1986년)]에 준하여 행할 수도 있다.
구체적으로는 예를 들면, 래트 선조체를, 빙냉한 50mL의 50mmol/L 트리스-HCl 완충액(pH7.7) 중에서 폴리트론 균질기로 현탁한 후, 원심 분리하여, 얻어진 침전물에 50mmol/L 트리스-HCl 완충액을 가하고 재현탁하여, 마찬가지로 원심 분리를 행한다. 얻어지는 최종 침전물에, 5mg(습중량)/mL의 조직 농도가 되도록 50mmol/L 트리스-HCl 완충액(10mmol/L 염화마그네슘, 아데노신디아미나아제 0.02유닛/mg 조직을 포함함)을 가하고 현탁하여, 트리튬으로 표지한 CGS-21680(최종 농도 6.0mmol/L) 및 시험 화합물 용액(시험 화합물인 디메틸술폭시드 용액을 트리스-HCl 완충액으로 희석)을 가한다. 그 혼합액을 25℃에서 120분간 정치한 후, 유리섬유 여과지 상에서 급속 흡인 여과하고, 즉시 빙냉한 50mmol/L 트리스-HCl 완충액으로 세정한다. 유리섬유 여과지를 바이알병으로 옮기고, 마이크로신티(PKI사)를 가하여, 방사능량을 톱카운트(퍼킨 엘머사 제조)로 측정함으로써, 시험 화합물인 래트 아데노신 A2A 수용체 결합(3H-CGS21680 결합)에 대한 저해율을 구할 수 있다.
또한, 저해율은 다음 식에 의해 산출할 수 있다.
<수학식 1>
Figure pat00026
식에서, 전체 결합량이란, 시험 화합물 비존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다. 비특이적 결합량이란, 50μmol/L 5'-N-에틸카르복시아미도아데노신(NECA) 또는 100μmol/L 시클로펜틸아데노신(CPA) 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다. 약물 존재하에서의 결합량이란, 시험 화합물 존재하에서의 3H-CGS21680 결합 방사능량이다.
상기 시험에서, 시험 화합물의 농도를 적절하게 조정함으로써, 각 농도에서의 시험 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 A2A 수용체에 대한 저해율, 및 결합을 50% 저해하는 시험 화합물의 농도(IC50)를 산출할 수 있다.
또한, 시험 화합물의 아데노신 A2A 수용체 결합에 대한 저해 상수(Ki값)는 다음 식에 의해 산출할 수 있다.
<수학식 2>
Ki=IC50/(1+L/Kd)
L은 시험에 이용한 3H-CGS21680의 농도를 나타낸다. Kd는, 시험에 이용한 3H-CGS21680의 해리 상수이다.
또한, 3H-CGS21680 대신에 3H-SCH58261(3H-5-아미노-7-(2-페닐에틸)-2-(2-푸릴)피라졸로[4,3-e]-1,2,4-트리아졸로[1,5-c]피리미딘) 등을 사용할 수도 있다.
(2) 아데노신 A1 수용체 결합 시험
상기 (1)과 마찬가지의 방법으로 하기의 재료를 사용함으로써, 시험 화합물인 아데노신 A1 수용체에 대한 저해 상수(Ki값)를 산출할 수 있다.
즉, 예를 들면 인간 A1 수용체 발현 CHO 세포막을 이용하여, 표지 화합물로서, 예를 들면 트리튬으로 표지한 DPCPX(1,3-디프로필-8-시클로펜틸크산틴)를 사용한다. 비특이적 결합량은, 예를 들면 100μmol/L의 R(-)-PIA((-)-N6-2-페닐이소프로필아데노신) 존재하에서의 3H-DPCPX 결합 방사능량을 측정함으로써 구할 수 있어, 시험 화합물의 인간 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성을 확인할 수 있다.
또한, 예를 들면 래트 A1 수용체 발현 세포막(퍼킨 엘머 제조)을 이용하여, 표지 화합물로서, 예를 들면 트리튬으로 표지한 CHA(N6-시클로헥실아데노신)를 이용한다. 비특이적 결합량은, 예를 들면 10μmol/L의 DPCPX 존재하에서의 3H-CHA 결합 방사능량을 측정함으로써 구할 수 있어, 시험 화합물의 래트 아데노신 A1 수용체에 대한 친화성을 확인할 수 있다.
상기 시험 (1) 및 (2)에 의해, 본 발명에 사용되는 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 아데노신 A2A 수용체에 대하여 선택적인 친화성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
(3) 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 수용체에 대한 친화성
화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 아데노신 A1 수용체 및 아데노신 A2A 수용체에 대한 친화성의 예를 이하에 나타낸다. 또한, 시험 결과는 MDS 파머 서비스사(MDS Pharma Services Inc.)에서 상기한 방법에 준하여 측정한 결과이다.
아데노신 수용체에 대한 친화성
화합물 번호 인간 아데노신 A2A 수용체 결합
(3H-CGS21680 결합)에 대한 저해율* 		인간 아데노신 A1 수용체 결합
(3H-DPCPX 결합)에 대한 저해율*
(IA) 92% 14%
(IB) 98% 4%
(IC) 88% 29%
(ID) 100% 28%
* 화합물 100nmol/L에서의 저해율
시험예 2 : 아데노신 수용체 결합 작용 (2)
상기 시험예 1과 마찬가지로 하여, 화합물 (IE) 내지 (IAA)의 아데노신 수용체에 대한 친화성을 확인하였다[시험 결과는 리세르카 바이오 사이언스사(Ricerca Biosciences, LLC)에서 상기한 방법에 준하여 측정한 결과이다].
아데노신 수용체에 대한 친화성
화합물번호 인간 아데노신 A2A 수용체 결합 (3H-CGS21680결합 )에 대한 저해율* 인간 아데노신 A1 수용체 결합(3H-DPCPX결합)에 대한 저해율* 화합물
번호		 인간 아데노신 A2A 수용체 결합 (3H-CGS21680결합 )에 대한 저해율* 인간 아데노신 A1 수용체 결합(3H-DPCPX결합)에 대한 저해율*
(IE) 93% 33% (IF) 107% 50%
(IG) 102% 91% (IH) 98% 67%
(II) 85% 19% (IJ) 93% 21%
(IK) 92% 24% (IL) 85% 20%
(IM) 98% 47% (IN) 93% 21%
(IO) 97% 56% (IP) 98% 18%
(IQ) 100% 18% (IR) 107% 30%
(IS) 90% 10% (IT) 91% 37%
(IU) 110% 36% (IV) 98% 23%
(IW) 98% 23% (IX) 101% 18%
(IY) 97% 8% (IZ) 102% 21%
(IAA) 98% 9%
* 화합물 100nmol/L에서의 저해율
상기한 시험에 의해, 화합물 (I)은 아데노신 A2A 수용체에 대한 선택적인 친화성을 갖는 것이 확인되었다.
시험예 3 : 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(MPTP)의 처치에 의해 파킨슨 증상을 발증한 코먼 마모셋에 있어서의 L-도파와 본 발명의 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과의 조합에 의한 치료 효과
파킨슨병은 흑질-선조체계 도파민 신경의 변성·탈락에 기초하는 질환이다. 영장류에 있어서는 도파민 신경독인 MPTP로 처치하면 선택적인 흑질-선조체계 도파민 신경의 변성·탈락이 발생하여, 무동·근고축 등의 증상이 야기된다. 상기 MPTP로 처치한 영장류는 파킨슨병의 모델로 알려져 있는 [프로시딩·오브·더·내셔널·아카데미·오브·사이언스·USA(Proceedings of the National Academy of Science USA),제80권, p.4546(1983년)]. 또한, 코먼 마모셋는 진원류에 속하며, 다른 진원류와 마찬가지로 MPTP에 의해 파킨슨병 증상을 나타내는 것으로 알려져 있다[뉴로사이언스·레터(Neuroscience Letter), 제57권, p.37(1985년)]. 코먼 마모셋(닛본클리어)에게, MPTP(시그마·알드리치사) 2mg/kg을 1일 1회, 5일간 배부 피하에 투여하고, 약 3주간 후에 재차 1 내지 2mg/kg을 1회 내지 2회 배부 피하에 추가 투여함으로써 만성적인 파킨슨 증상(자발 운동량의 저하, 동작 완만, 보행 이상, 자세 장해, 코디네이트된 동작의 이상, 발성의 저하 등)을 발증한 코먼 마모셋(MPTP 처치 마모셋)를 제작하여, 시험에 사용했다. 파킨슨 증상은 기보[애널즈·오브·뉴롤로지(Annales of Neurology), 43권, p.507(1998년)]에 기재된 지표를 이용하여 판정하였다. 관찰 항목과 득점을 표 2에 나타내었다. 모든 화합물은 0.5% MC400, 10% 자당 수용액의 현탁액으로서 사용했다. 피검 동물은 시험 화합물 투여 전일에 관찰용 케이지(자발 운동량 측정장치 부착)에 넣어 환경에 익숙해지게 하였다. 파킨슨병 증상은 10분마다 6시간, 일방향성 투시창으로 관찰하여 운동 부전 점수를 매겼다.
코먼 마모셋을 이용한 운동 장해 평가 척도
평가 포인트 스코어
0 1 2 3 4
주의력 정상 감소 경면 - -
관찰 행동 있음 감소 없음 - -
깜박임, 눈의 움직임 정상 이상 - - -
자세 정상 체간, 상지, 하지, 꼬리의 이상:각 1점 모두 이상
균형/협조운동 정상 비대칭 불안정 낙하함 -
자극 반응성 정상 감소 느림 없음 -
발성 정상 감소 없음 - -
자발 운동량은 포토셀을 배치한 측정 장치에 의해 컴퓨터를 이용해서 자동적으로 계측하였다. L-도파의 2.5, 5.0, 7.5 및 10.0mg/kg[각 용량 모두 1/4량의 도파 탈탄산효소 저해제(염산 벤세라지드)를 포함함]을 각각 투여하면 용량의 증가에 따라 MPTP 처치 마모셋의 파킨슨 증상이 경감되었다. 화합물 (IC)의 1mg/kg을 L-도파와 동시에 경구 투여하였다. 화합물 (IC)의 1mg/kg과 각 용량의 L-도파(2.5, 5.0, 7.5 및 10.0mg/kg: 각 용량 모두 1/4량의 염산 벤세라지드를 포함함)를 병용함으로써, 파킨슨병의 증상 개선 작용의 작용 시간의 연장 및 최대 활성의 증강이 인정되었다. 화합물 (IC)의 1mg/kg과 L-도파의 10mg/kg을 조합하여 동시에 경구 투여한 경우의 운동 부전 스코어에 대한 영향의 시간 추이를 도 1에 나타내었다. 화합물 (IC)의 1mg/kg과 L-도파의 10mg/kg을 조합하여 동시에 경구 투여한 경우, L-도파 10mg/kg 단독 처치시와 비교하여 작용 발현 시간(온 시간)의 증가가 인정되었다. 또한, 화합물 (IC)의 1mg/kg과 각 용량의 L-도파(2.5, 5.0, 7.5 및 10.0mg/kg: 각 용량 모두 1/4량의 염산 벤세라지드를 포함함)를 조합하여 동시에 경구 투여한 경우, 및 L-도파 단독 처치시의 운동 부전 스코어의 최대 개선치를 도 2에 나타내었다. 화합물 (IC)의 1mg/kg과 각 용량의 L-도파를 조합하여 동시에 경구 투여한 경우, 각 용량의 L-도파에 의한 최대 개선 작용 강도가 증강되었다.
상기 시험에 의해, 화합물 (I)은, L-도파에 의한 파킨슨병의 치료 효과의 증강이나 치료 효과를 나타내는 시간을 연장시키는 효과가 있는 것으로 생각되었다.
시험예 4 : 운동 합병증을 발증한 MPTP 처치 코먼 마모셋에 있어서의 L-도파와 본 발명의 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과의 조합에서의 치료 효과
시험예 3에 기재된 방법에 의해 MPTP를 처치함으로써 만성적인 파킨슨 증상을 발증한 코먼 마모셋(MPTP 처치 마모셋)에 L-도파 10mg/kg(염산 벤세라지드 2.5mg/kg을 포함함)을 6시간 전후의 간격을 두고 1일 2회 강제 경구 투여하였다. L-도파를 3주간 이상 반복 투여하여, 파킨슨 증상 외에도 운동 합병증(디스키니저 증상, 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동 등)을 발증한 MPTP 처치 마모셋을 제작하여 시험에 이용했다. 파킨슨 증상은, 시험예 2와 마찬가지로, 기보[애널즈·오브·뉴롤로지(Annales of Neurology), 43권, p.507(1998년)]에 기재된 지표를 이용하여 판정하였다. 자발 운동량은 포토셀을 배치한 측정 장치에 의해 컴퓨터를 이용해서 자동적으로 계측하였다. 모든 화합물은 0.5% MC400, 10% 자당 수용액의 현탁액으로서 이용했다. 피검 동물은 시험 화합물 투여 전일에 관찰용 케이지(자발 운동량 측정장치 부착)에 넣어 환경에 익숙해지도록 하였다. 파킨슨병 증상은 10분마다 6시간, 일방향성 투시창으로 관찰하여 운동 부전 점수를 매겼다. L-도파의 2.5mg/kg 또는 10mg/kg(염산 벤세라지드 2.5 또는 0.625mg/kg을 포함함)을 투여하면 용량의 증가에 따라 MPTP 처치 마모셋의 파킨슨 증상이 경감되었다. 화합물 (IC)의 1mg/kg을 2.5mg/kg의 L-도파와 동시에 조합하여 강제 경구 투여함으로써, L-도파에 의한 파킨슨 증상 개선 작용의 작용 지속(온 시간)의 연장[L-도파 2.5mg/kg 단독 처치시 약 50분, 화합물 (IC) 1mg/kg을 조합하여 투여한 경우 약 150분] 및 작용 강도의 증강(최소 운동 부전 스코어 L-도파 2.5mg/kg 단독 처치시 5.33±0.80, 화합물 (IC) 1mg/kg을 조합하여 투여한 경우 3.83±0.17)이 인정되었다.
상기 시험예 4의 결과로부터, 화합물 (I)은, L-도파의 부작용인 웨어링·오프 현상을 억제하는 효과가 있는 것으로 생각되었다.
시험예 5 : 운동 합병증을 발증한 MPTP 처치 코먼 마모셋에 있어서의 L-도파와 본 발명의 티아졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과의 조합에서의 디스키니저에 대한 영향
시험예 3에 기재된 방법에 의해 MPTP를 처치함으로써 만성적인 파킨슨 증상을 발증한 코먼 마모셋(MPTP 처치 마모셋)에게 L-도파 10mg/kg(염산 벤세라지드 2.5mg/kg을 포함함)을 6시간 전후의 간격을 두고 1일 2회 투여하였다. L-도파를 3주간 이상 반복 투여하여, 파킨슨 증상 외에도 운동 합병증(디스키니저 증상, 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동 등)을 발증한 MPTP 처치 마모셋을 제작하여 시험에 이용했다. 디스키니저 중증도는, 시험예 2와 마찬가지로 기보[애널즈·오브·뉴롤로지(Annales of Neurology), 43권, p.507(1998년)]에 기재된 지표를 이용하여 판정하였다. 평가 포인트와 득점을 표 3에 나타내었다. 모든 화합물은 0.5% MC400, 10% 자당 수용액의 현탁액으로서 이용했다. 피검 동물은 시험 화합물 투여 전일에 관찰용 케이지(자발 운동량 측정장치 부착)에 넣어 환경에 익숙해지도록 하였다. 디스키니저 증상은 20분마다 6시간, 일방향성 투시창으로터 관찰하여 점수를 매겼다.
코먼 마모셋을 이용한 불수의 운동 평가 척도
평가 포인트 스코어
디스키니저 없음 0
순간 혹은 드물게 디스키니저가 인정됨 경도 1
이상 행동이 많아지지만, 정상 동작에 영향을 주지 않음 중등도 2
이상 행동이 계속적으로 출현하여 정상 동작에 영향을 줌 현저 3
대부분 이상 행동이 차지하며, 동물의 정상 동작이 인정되지 않음 중도 4
자발 운동량은 포토셀을 배치한 측정 장치에 의해 컴퓨터를 이용해서 자동적으로 계측하였다. L-도파의 1.25, 2.5, 5.0, 7.5 및 10mg/kg(각 용량으로 염산 벤세라지드의 0.3125, 0.625, 1.25, 1.875 및 2.5mg/kg을 각각 포함함)을 각각 투여하면 L-도파의 용량의 증가에 따라 MPTP 처치 마모셋에 디스키니저가 유발되었다. 화합물 (IC)의 1mg/kg을 L-도파와 조합하여 동시에 경구 투여하였다. 화합물 (IC)의 1mg/kg과 각 용량의 L-도파(1.25, 2.5, 5.0, 7.5 및 10.0mg/kg: 각각 1/4량의 염산 벤세라지드를 포함함)를 조합하여 투여한 경우, 각 용량의 L-도파를 단독으로 투여한 경우에 문제가 되는 디스키니저 중증도가 증가하지 않았다. 또한, 화합물 (IC)를 0.1에서 10mg/kg까지 단독으로 투여한 경우, 디스키니저는 유발되지 않았다.
상기한 시험에 의해, 화합물 (I)은, L-도파의 부작용인 디스키니저를 악화시키지 않는 것으로 생각되었다. 시험예 3 내지 5의 결과로부터, L-도파를 화합물 (I) 등의 티아졸 유도체와 조합하여 사용함으로써, L-도파에 의한 부작용인 디스키니저를 악화시키지 않고 파킨슨병의 치료 효과를 향상(작용 강도, 작용 시간의 증대)시킬 수 있는 것으로 생각되었다.
상술한 시험예 3 내지 5로부터, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써, 파킨슨병 등에 대한 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법에 있어서의 부작용(예를 들면, 웨어링·오프 현상, 온/오프 변동, 디스키니저 등)을 억제 또는 경감할 수 있는 것으로 생각되었다. 특히, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법에 있어서의 웨어링·오프 현상의 경감에 유효한 것으로 생각되었다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 L-도파를 조합하여 사용함으로써, 파킨슨 증상(운동 완서, 보행 및 과동에 관련된 운동 장해 등)을 유효하게 치료할 수 있는 것으로 생각되었다. 또한 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 L-도파와 조합하여 사용함으로써, 파킨슨 증상 및 자발 운동량의 개선 효과는, L-도파를 단독으로 이용한 경우에 비해 보다 강한 것이 되기 때문에, 화합물 (I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 L-도파와 조합하여 사용함으로써 L-도파 단독 처치시와 동일 정도의 개선을 얻기 위해 필요한 L-도파의 용량을 적게 할 수 있어, L-도파에 의한 순환, 소화기계의 부작용의 발현, 및 디스키니저, 운동 합병증의 발증을 억제 또는 지연할 수 있는 것으로 생각되었다.
이하에, 본 발명의 양태를 실시예에 의해 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 1
통상법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 정제를 제조한다. 화합물 (IA) 40g, 젖당 286.8g 및 감자전분 60g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120g을 가한다. 상기 혼합물을 통상법에 의해 반죽하여 조립해서 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 한다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2g을 가하여 혼합하고, 직경 8mm의 펀치를 가진 타정기(기꾸스이사 제조 RT-15형)로 타정하여 정제(1정당 유효 성분 20mg을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물(IA) 20mg
유당 143.4mg
감자전분 30mg
히드록시프로필셀룰로오스 6mg
스테아르산마그네슘 0.6mg
200mg
실시예 2
실시예 1과 마찬가지로 하여, 이하의 조성으로 이루어지는 정제를 제조한다.
처방 화합물(IB) 20mg
유당 143.4mg
감자전분 30mg
히드록시프로필셀룰로오스 6mg
스테아르산마그네슘 0.6mg
200mg
실시예 3
실시예 1과 마찬가지로 하여, 이하의 조성으로 이루어지는 정제를 제조한다.
처방 화합물(IC) 20mg
유당 143.4mg
감자전분 30mg
히드록시프로필셀룰로오스 6mg
스테아르산마그네슘 0.6mg
200mg
실시예 4
통상법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 정제를 제조한다. 화합물 (IA) 40g, L-도파 40g, 젖당 246.8g 및 감자전분 60g을 혼합하고, 이것에 히드록시프로필셀룰로오스의 10% 수용액 120g을 가한다. 상기 혼합물을 통상법에 의해 반죽하여 조립해서 건조시킨 후, 정립하여 타정용 과립으로 한다. 이것에 스테아르산마그네슘 1.2g을 가하고 혼합하여, 직경 8mm의 펀치를 가진 타정기(기꾸스이사 제조 RT-15형)로 타정하여, 정제[1정당 화합물 (IA) 20mg 및 L-도파 20mg을 함유함]를 얻는다.
처방 화합물(IA) 20mg
L-도파 20mg
유당 123.4mg
감자전분 30mg
히드록시프로필셀룰로오스 6mg
스테아르산마그네슘 0.6mg
200mg
실시예 5
실시예 4와 마찬가지로 하여, 이하의 조성으로 이루어지는 정제를 제조한다.
처방 화합물(IB) 20mg
L-도파 20mg
유당 123.4mg
감자전분 30mg
히드록시프로필셀룰로오스 6mg
스테아르산마그네슘 0.6mg
200mg
실시예 6
실시예 4와 마찬가지로 하여, 이하의 조성으로 이루어지는 정제를 제조한다.
처방 화합물(IC) 20mg
L-도파 20mg
유당 123.4mg
감자전분 30mg
히드록시프로필셀룰로오스 6mg
스테아르산마그네슘 0.6mg
200mg
실시예 7
통상법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 주사제를 제조한다. 화합물 (IA) 1g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 또한 염산 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000mL로 한다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2mL씩 무균적으로 충전하여, 주사제(1바이알당 활성 성분 2mg을 함유함)를 얻는다.
처방 화합물(IA) 2mg
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 mL
실시예 8
실시예 7과 마찬가지로 하여, 이하의 조성으로 이루어지는 주사제를 제조한다.
처방 화합물(IB) 2mg
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 mL
실시예 9
실시예 7과 마찬가지로 하여, 이하의 조성으로 이루어지는 주사제를 제조한다.
처방 L-도파 2mg
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 mL
실시예 10
통상법에 의해, 다음 조성으로 이루어지는 주사제를 제조한다. 화합물 (IA) 1g 및 L-도파 1g을 주사용 증류수에 첨가하여 혼합하고, 또한 염산 및 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 주사용 증류수로 전량을 1000mL로 한다. 얻어진 혼합액을 유리 바이알에 2mL씩 무균적으로 충전하여, 주사제[1바이알당 화합물 (IA) 2mg 및 L-도파 2mg을 함유함]를 얻는다.
처방 화합물(IA) 2mg
L-도파 2mg
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 mL
실시예 11
실시예 10과 마찬가지로 하여, 이하의 조성으로 이루어지는 주사제를 제조한다.
처방 화합물(IC) 2mg
L-도파 2mg
염산 적량
수산화나트륨 수용액 적량
주사용 증류수 적량
2.00 mL
실시예 12
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일)-6-비닐피리딘-3-카르복사미드(화합물 IE)
공정 1 : 6-클로로니코틴산메틸(1.51g, 8.79mmol)을 DMF(35mL)에 용해하고, 비닐트리부틸주석(3.32mL, 11.4mmol), 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐(206mg, 0.262mmol) 및 염화리튬(554mg, 13.1mmol)을 가하여 100℃에서 2시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 불화칼륨 수용액을 가하여 셀라이트 여과하고, 잔사를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축해서 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=70:30)로 정제함으로써 6-비닐 니코틴산메틸(1.22g, 85%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
Figure pat00027
공정 2 : 상기에서 얻어진 6-비닐 니코틴산메틸(491mg, 2.97mmol)을 50% 메탄올수(8mL)에 용해하고, 수산화리튬일수화물(276mg, 6.57mmol)을 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각한 후, 3mol/L 염산(3mL)을 가하여 석출된 고체를 여과 취출함으로써, 6-비닐니코틴산(309mg, 70%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00028
공정 3 : WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(301mg, 1.08mmol)을 DMF(1.5mL)에 용해하고, EDC 염산염(412mg, 2.15mmol), DMAP(66mg, 0.54mmol) 및 상기에서 얻어진 6-비닐니코틴산(306mg, 1.65mmol)을 가하여, 50℃에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축해서 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로부터 재결정함으로써, 화합물 IE(1.22g, 85%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00029
실시예 13
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-(피리딘-3-일)아세트아미드(화합물 IF)
WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(105mg, 0.377mmol)을 DMF(2.0mL)에 용해하고, EDC 염산염(421mg, 2.20mmol), HOBt·일수화물(340mg, 2.21mmol) 및 3-피리딜아세트산염산염(370mg, 2.14mmol)을 가하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 석출한 고체를 여과 취출하여, 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하여, 에탄올-물로부터 재결정함으로써, 화합물 IF(112mg, 75%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00030
실시예 14
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-1H-피롤-2-카르복사미드(화합물 IG)
실시예 13과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(100mg, 0.360mmol) 및 피롤-2-카르복실산(240mg, 2.18mmol)으로부터, 화합물 IG(86.0mg, 65%)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00031
실시예 15
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-1H-인돌-4-카르복사미드(화합물 IH)
실시예 13과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(102mg, 0.367mmol) 및 인돌-4-카르복실산(331mg, 2.05mmol)으로부터, 화합물 IH(97.6mg, 63%)를 유백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00032
실시예 16
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-(모르폴린-4-일메틸)피리딘-4-카르복사미드(화합물 II)
공정 1 : WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(2.00g, 7.19mmol)을 DMF(35mL)에 용해하고, EDC 염산염(5.50g, 28.6mmol), HOBt·일수화물(4.40g, 28.8mmol) 및 WO 03/043636에 기재된 방법으로 얻어지는 2-(클로로메틸)이소니코틴산(4.93g, 28.7mmol)을 가하여 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 석출한 고체를 여과 취출하여, 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제함으로써, 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(700mg, 23%)를 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pat00033
공정 2 : 공정 1에서 얻어진 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(70.0mg, 0.162mmol)를 아세토니트릴(2.0mL)에 용해하고, 모르폴린(70.0μL, 2.15mmol)을 가하여, 가열 환류하에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축해서 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제하고, 헥산-아세트산에틸로 리슬러리함으로써, 화합물 II(54.6mg, 71%)를 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pat00034
실시예 17
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-메톡시메틸피리딘-4-카르복사미드(화합물 IJ)
빙냉하에 60% 수소화나트륨(10.0mg, 0.250mmol)을 DMF(1.0mL)에 용해하고, 메탄올(110μL, 2.72mmol)을 천천히 적하한 후, 0℃에서 10분간 교반하였다. 계속해서, 실시예 16의 공정 1에서 얻어진 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(81.0mg, 0.189mmol)를 DMF(1.0mL)에 용해하여, 혼합물에 천천히 적하한 후, 실온에서 5시간 교반하였다. 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축해서 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로부터 재결정함으로써, 화합물 IJ(45.0mg, 56%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00035
실시예 18
2-에톡시메틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(화합물 IK)
실시예 17과 마찬가지로 하여, 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(80.0mg, 0.185mmol) 및 에탄올(200μL, 3.54mmol)로부터, 화합물 IK(47.0mg, 57%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00036
Figure pat00037
실시예 19
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-이소프로폭시메틸피리딘-4-카르복사미드(화합물 IL)
실시예 17과 마찬가지로 하여, 2-(클로로메틸)-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-4-카르복사미드(80.1mg, 0.185mmol) 및 2-프로판올(350μL, 4.60mmol)로부터, 화합물 IL(30.2mg, 36%)을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00038
실시예 20
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복사미드(화합물 IM)
WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(125mg, 0.450mmol)을 DMF(2.2mL)에 용해하고, EDC 염산염(173mg, 0.900mmol), HOBt·일수화물(138mg, 0.900mmol) 및 테트라헤드론·레터즈(Tetrahedron Letters), 제35권, p.9355(1994년)에 기재된 방법으로 얻어지는 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(147mg, 0.900mmol)을 가하여, 50℃에서 2시간, 이어서 70℃에서 1시간 교반하였다. 또한 혼합물에, EDC 염산염(173mg, 0.900mmol), HOBt·일수화물(138mg, 0.900mmol) 및 푸로[2,3-b]피리딘-5-카르복실산(147mg, 0.900mmol)을 가하여 70℃에서 1.5시간 교반하였다. 혼합물을 물-포화 탄산수소나트륨 수용액(1:1)에 가해서 석출한 고체를 여과 취출하고 건조하였다. 얻어진 고체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로부터 재결정함으로써, 화합물 IM(81.2mg, 43%)을 얻었다.
Figure pat00039
실시예 21
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 IN)
실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(154mg, 0.553mmol) 및 2-피리딜아세트산염산염(196mg, 1.13mmol)으로부터, 화합물 IN(125mg, 58%)을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00040
실시예 22
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-메톡시피리딘-3-카르복사미드(화합물 IO)
실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(150mg, 0.539mmol) 및 6-메톡시니코틴산(101mg, 0.659mmol)으로부터, 화합물 IO(121mg, 54%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00041
Figure pat00042
실시예 23
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]퀴놀린-3-카르복사미드(화합물 IP)
실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151mg, 0.543mmol) 및 퀴놀린-3-카르복실산(142mg, 0.820mmol)으로부터, 화합물 IP(178mg, 76%)를 담황색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00043
실시예 24
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-5,6-디메틸피리딘-3-카르복사미드(화합물 IQ)
공정 1 : 저널·오브·헤테로시클릭·케미스트리(J. Heterocyclic Chem.), 24권, p.351(1987년)에 기재된 방법으로 얻어지는 5,6-디메틸피리딘-3-카르보니트릴(502mg, 3.79mmol)을 70% 에탄올수(4.5mL)에 현탁하고, 수산화나트륨(444mg, 11.1mmol)을 가하여 가열 환류하에서 3시간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 빙냉하고, 6mol/L 염산(1.9mL)을 가했다. 감압하 농축해서 얻어지는 잔사를 클로로포름-메탄올에 현탁하였다. 무기염을 여과로 제거하고, 얻어진 여과액을 감압하 농축함으로써 5,6-디메틸피리딘-3-카르복실산(569mg, 99%)을 옅은 분홍색 조고체로서 얻었다.
Figure pat00044
공정 2 : 실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151mg, 0.550mmol) 및 상기에서 얻어진 5,6-디메틸피리딘-3-카르복실산(166mg, 1.10mmol)으로부터, 화합물 IQ(112mg, 49%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00045
실시예 25
5-에틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드(화합물 IR)
실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151mg, 0.543mmol) 및 5-에틸니코틴산(128mg, 0.814mmol)으로부터, 화합물 IR(145mg, 65%)을 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00046
실시예 26
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 IS)
공정 1 : 수소화나트륨(2.06g, 51.5mmol)을 디에틸에테르(40mL)에 현탁하고, -5℃에서 메탄올(2.1mL, 51.8mmol)을 천천히 가했다. 계속해서 혼합물에 에탄올(6mL)을 가하여 실온에서 5분간 교반하고, 0℃로 냉각한 후, 테트라히드로-4H-피란-4-온(4.61mL, 49.9mmol) 및 포름산에틸(4.11mL, 51.1mmol)의 혼합액을 천천히 가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반한 후, 생성물을 물(30mL)로 추출하였다(수용액 A).
계속해서, 아세트산(1.5mL)을 물(3.5mL)에 용해하고, 피페리딘(2.6mL)을 가하여 제조한 피페리딘아세트산염 수용액 및 2-시아노아세트아미드(4.62g, 54.9mmol)를 상기한 수용액 A에 가하고, 혼합물을 가열 환류하에서 4시간 교반하였다. 혼합물에 아세트산(3.6mL)을 가하고 0℃로 냉각한 후, 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.72g, 20%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00047
공정 2 : 공정 1에서 얻어지는 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-2H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(2.50g, 14.4mmol)을 염화포스포릴(20mL)에 용해하여, 가열 환류하에서 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 0℃로 냉각한 포화 탄산수소나트륨 수용액에 천천히 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축해서 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제함으로써, 2-클로로-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.85g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00048
공정 3 : 공정 2에서 얻어지는 2-클로로-7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.77g, 9.09mmol)을 에탄올(30mL)에 용해하고, 아세트산(9mL) 및 아연(2.60g)을 가하여 가열 환류하에 4시간 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하 농축해서 얻어지는 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 농축해서 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제함으로써, 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.06g, 73%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00049
공정 4 : 실시예 24의 공정 1과 마찬가지의 방법으로 하여, 상기에서 얻어진 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(609mg, 3.80mmol)로부터, 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산(318mg, 47%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pat00050
공정 5 : 실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(152mg, 0.546mmol) 및 상기에서 얻어지는 7,8-디히드로-5H-피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산(432mg, 2.00mmol)으로부터, 화합물 IS(178mg, 74%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00051
실시예 27
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 IT)
공정 1 : 저널·오브·헤테로시클릭·케미스트리(J. Heterocyclic Chem.), 24권, p.351(1987년)에 기재된 방법으로 얻어지는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르보니트릴(901mg, 6.25mmol)을 6mol/L 염산(9mL)에 현탁하고, 가열 환류하에서 5시간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 빙냉하고, 석출한 고체를 여과 취출함으로써, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산염산염(543mg, 44%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
Figure pat00052
공정 2 : 실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(152mg, 0.546mmol) 및 상기에서 얻어진 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산염산염(165mg, 0.827mmol)으로부터, 화합물 IT(134mg, 58%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00053
실시예 28
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-1H-인돌-2-카르복사미드(화합물 IU)
실시예 13과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(102mg, 0.366mmol) 및 인돌-2-카르복실산(350mg, 2.17mmol)으로부터, 화합물 IU(97.5mg, 63%)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00054
Figure pat00055
실시예 29
6-에틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드(화합물 IV)
실시예 12에서 얻어지는 화합물 IE(90.0mg, 0.220mmol)를 아르곤 분위기하에서 에탄올(10mL)에 용해하여, 10% 팔라듐탄소(10%-Pd/C;함수)(88.9mg)를 가하고, 이어서 수소 분위기하에서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 여과한 후, 여과액을 감압 농축하여 얻어지는 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=30:70)로 정제하고, 에탄올-물로부터 재결정함으로써, 화합물 IV(70.0mg, 77%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00056
실시예 30
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-프로필피리딘-3-카르복사미드(화합물 IW)
공정 1 : 실시예 12의 공정 1과 마찬가지로 하여, 6-클로로니코틴산메틸(862mg, 6.48mmol) 및 알릴트리부틸주석(2.20mL, 7.09mmol)으로부터, 6-(1-프로페닐)니코틴산메틸(327mg, 37%)을 무색 투명 유상물로서 얻었다.
Figure pat00057
공정 2 : 실시예 12의 공정 2와 마찬가지로 하여, 상기에서 얻어지는 6-(1-프로페닐)니코틴산메틸(326mg, 1.84mmol)로부터, 6-(1-프로페닐)니코틴산(251mg, 84%)을 유백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00058
공정 3 : 실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(257mg, 0.908mmol) 및 상기에서 얻어지는 6-(1-프로페닐)니코틴산(251mg, 1.26mmol)으로부터, N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-(1-프로페닐)피리딘-3-카르복사미드(125mg, 33%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00059
공정 4 : 실시예 29와 마찬가지로 하여, 상기에서 얻어진 N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-(1-프로페닐)피리딘-3-카르복사미드(125mg, 0.296mmol)로부터, 표기 화합물 IW(96.0mg, 76%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00060
Figure pat00061
실시예 31
N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 IX)
공정 1 : 실시예 26의 공정 1과 마찬가지로 하여, 테트라히드로-4H-티오피란-4-온(5.00g, 43.0mmol)으로부터, 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(3.06g, 37%)을 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00062
공정 2 : 실시예 26의 공정 2와 마찬가지로 하여, 상기에서 얻어진 2-옥소-1,5,7,8-테트라히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(2.78g, 14.4mmol)로부터, 2-클로로-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.75g, 58%)을 얻었다.
Figure pat00063
공정 3 : 실시예 26의 공정 3과 마찬가지로 하여, 상기에서 얻어진 2-클로로-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(1.75g, 8.31mmol)로부터, 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(804mg, 55%)을 얻었다.
Figure pat00064
공정 4 : 실시예 27의 공정 1과 마찬가지로 하여, 상기에서 얻어지는 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르보니트릴(874mg, 4.96mmol)로부터, 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산염산염(901mg, 78%)을 얻었다.
Figure pat00065
Figure pat00066
공정 5 : 실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(70.7mg, 0.254mmol) 및 상기에서 얻어진 7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-b]피리딘-3-카르복실산염산염(90.9mg, 0.392mmol)으로부터, 화합물 IX(79.0mg, 68%)를 담갈색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00067
실시예 32
5-아세틸-N-[4-(2-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6-메틸피리딘-3-카르복사미드(화합물 IY)
공정 1 : 실시예 12의 공정 2와 마찬가지로 하여, 신테시스(Synthesis), 5권, p.400(1986년)에 기재된 방법으로 얻어지는 5-아세틸-6-메틸피리딘-3-카르복실산에틸(561mg, 2.71mmol)로부터, 5-아세틸-6-메틸피리딘-3-카르복실산(462mg, 정량적)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00068
공정 2 : WO 2005/063743에 기재된 2-아미노-4-(2-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(71.2mg, 0.256mmol)을 DMF(0.5mL)에 용해하고, 헥사플루오로인산(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(PyBOP)(262mg, 0.510mmol), 디이소프로필에틸아민(DIPEA)(150μL, 0.860mmol) 및 상기에서 얻어진 5-아세틸-6-메틸피리딘-3-카르복실산(93.2mg, 0.520mmol)을 가한 후, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온까지 방냉한 후, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어지는 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=50:50)로 정제하고, 에탄올-물로 리슬러리함으로써, 화합물 IY(87.4mg, 77%)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pat00069
실시예 33
5-에틸-N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]피리딘-3-카르복사미드(화합물 IZ)
실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, WO 2005/063743에 기재된 방법으로 얻어지는 2-아미노-4-(3-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(151mg, 0.541mmol) 및 5-에틸 니코틴산(249mg, 1.64mmol)으로부터, 화합물 IZ(177mg, 79%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00070
실시예 34
N-[4-(3-푸릴)-5-(테트라히드로피란-4-카르보닐)티아졸-2-일]-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복사미드(화합물 IAA)
실시예 12의 공정 3과 마찬가지로 하여, 2-아미노-4-(3-푸릴)티아졸-5-일=테트라히드로피란-4-일=케톤(120mg, 0.432mmol) 및 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-3-카르복실산염산염(172mg, 0.870mmol)으로부터, 화합물 IAA(71.1mg, 39%)를 백색 결정으로서 얻었다.
Figure pat00071
참고예 1
화합물 (IA) 내지 (ID)는, WO 2005/063743에 기재된 방법에 따라서 얻었다.
본 발명은, 예를 들면 운동 장해(구체적으로는, 예를 들면 추체외로 증후군, L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법에 있어서의 부작용 등)의 치료 및/또는 예방, 또는 파킨슨병의 치료 및/또는 예방에 이용할 수 있다.
○ : 용매와 L-도파의 조합
● : 화합물 (IC)와 L-도파의 조합

Claims (1)

  1. 화학식 (IC)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 L-도파 및/또는 도파민 아고니스트 요법의 부작용인 운동 합병증을 억제 또는 경감시키는 약제의 용도.
    Figure pat00072
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