JPWO2010126082A1 - 運動障害治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
その発見から30年以上になるが、L-ドーパは依然としてパーキンソン病の最良の治療薬である。パーキンソン病の初期段階では、患者は通常L-ドーパに対する良好な反応を享受するが、疾患が進行すると、L-ドーパはあまり有用でなくなる傾向がある。これはL-ドーパの効力の喪失によるものではなく、例えばエンド・オブ・ドーズ(end-of-dose)での症状悪化または「ウェアリング・オフ(wearing-off)現象」、「オン/オフ変動」、ジスキネジアなどの運動応答における逆変動のような運動合併症の発症によるものである。
例えば、アデノシンA1拮抗剤は排便促進作用を有することが知られている(ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Jpn. J. Pharmacol.), 68巻, p. 119(1995年))。また、アデノシンA2A受容体は、特に中枢神経系に関与していることが知られており、その拮抗剤は、例えばパーキンソン病などの治療薬(非特許文献2参照)、睡眠障害の治療薬(ネイチャー・ニューロサイエンス(Nature Neuroscience), p.858(2005年);特許文献1参照)などとして有用であることが知られている。アデノシン受容体とパーキンソン病の関係については多くの報告がある(例えば、非特許文献3および4参照)。
(1) 一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する運動障害の治療および/または予防剤。
(2) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(1)記載の剤。
(3) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(1)記載の剤。
(4) R2が、ピリジルである(1)〜(3)のいずれかに記載の剤。
(5) R2が、テトラヒドロピラニルである(1)〜(3)のいずれかに記載の剤。
(6) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(1)記載の剤。
(8) 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである(1)〜(6)のいずれかに記載の剤。
(9) 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である(1)〜(6)のいずれかに記載の剤。
(10) 副作用が運動合併症である(9)記載の剤。
(11) 運動合併症がウェアリング・オフ現象である(10)記載の剤。
(12) 運動合併症がオン・オフ変動である(10)記載の剤。
(13) 運動合併症がジスキネジアである(10)記載の剤。
(14) 運動障害が進行期のパーキンソン病で発症する運動障害である(1)〜(13)のいずれかに記載の剤。
(15) (a)一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩ならびに(b)L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストを含有する医薬組成物。
(16) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(15)記載の医薬組成物。
(17) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(15)記載の医薬組成物。
(18) R2が、ピリジルである(15)〜(17)のいずれかに記載の医薬組成物。
(19) R2が、テトラヒドロピラニルである(15)〜(17)のいずれかに記載の医薬組成物。
(20) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(15)記載の医薬組成物。
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩と(b)L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストとを組み合わせて含有するパーキンソン病の治療および/または予防剤。
(22) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(21)記載の剤。
(23) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(21)記載の剤。
(24) R2が、ピリジルである(21)〜(23)のいずれかに記載の剤。
(25) R2が、テトラヒドロピラニルである(21)〜(23)のいずれかに記載の剤。
(26) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(21)記載の剤。
(28) パーキンソン病が進行期のパーキンソン病である(21)〜(27)のいずれかに記載の剤。
(29) (a)一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩を含有する第1成分と(b)L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストを含有する第2成分とを含有するキット。
(30) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(29)記載のキット。
(31) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(29)記載のキット。
(32) R2が、ピリジルである(29)〜(31)のいずれかに記載のキット。
(33) R2が、テトラヒドロピラニルである(29)〜(31)のいずれかに記載のキット。
(34) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(29)記載のキット。
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む運動障害の治療および/または予防方法。
(36) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(35)記載の方法。
(37) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(35)記載の方法。
(38) R2が、ピリジルである(35)〜(37)のいずれかに記載の方法。
(39) R2が、テトラヒドロピラニルである(35)〜(37)のいずれかに記載の方法。
(40) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(35)記載の方法。
(42) 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである(35)〜(40)のいずれかに記載の方法。
(43) 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である(35)〜(40)のいずれかに記載の方法。
(44) 副作用が運動合併症である(43)記載の方法。
(45) 運動合併症がウェアリング・オフ現象である(44)記載の方法。
(46) 運動合併症がオン・オフ変動である(44)記載の方法。
(47) 運動合併症がジスキネジアである(44)記載の方法。
(48) 運動障害が進行期のパーキンソン病で発症する運動障害である(35)〜(47)のいずれかに記載の方法。
(49) (a)一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量と(b)L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストの有効量を、同時にまたは時間を置いて別々に投与することを含むパーキンソン病の治療および/または予防方法。
(50) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(49)記載の方法。
(51) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(49)記載の方法。
(52) R2が、ピリジルである(49)〜(51)のいずれかに記載の方法。
(53) R2が、テトラヒドロピラニルである(49)〜(51)のいずれかに記載の方法。
(54) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(49)記載の方法。
(56) 運動障害の治療および/または予防に使用するための一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(57) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(56)記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(58) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(56)記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(59) R2が、ピリジルである(56)〜(58)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(60) R2が、テトラヒドロピラニルである(56)〜(58)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(61) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(56)記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(63) 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである(56)〜(61)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(64) 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である(56)〜(61)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(65) 副作用が運動合併症である(64)記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(66) 運動合併症がウェアリング・オフ現象である(65)記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(67) 運動合併症がオン・オフ変動である(65)記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(68) 運動合併症がジスキネジアである(65)記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(69) 運動障害が進行期のパーキンソン病で発症する運動障害である(56)〜(68)のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(70) 下記式(IE)〜(IAA)のいずれかで表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
(a)一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩ならびに(b)L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストの組み合わせ。
(72) 使用が(a)と(b)を同時にまたは時間を置いて別々に投与する使用である(71)記載の組み合わせ。
(73) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(71)または(72)記載の組み合わせ。
(74) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(71)または(72)記載の組み合わせ。
(75) R2が、ピリジルである(71)〜(74)のいずれかに記載の組み合わせ。
(76) R2が、テトラヒドロピラニルである(71)〜(74)のいずれかに記載の組み合わせ。
(77) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(71)または(72)記載の組み合わせ。
(79) 運動障害の治療および/または予防剤の製造のための一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
(80) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(79)記載の使用。
(81) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(79)記載の使用。
(82) R2が、ピリジルである(79)〜(81)のいずれかに記載の使用。
(83) R2が、テトラヒドロピラニルである(79)〜(81)のいずれかに記載の使用。
(84) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(79)記載の使用。
(86) 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである(79)〜(84)のいずれかに記載の使用。
(87) 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である(79)〜(84)のいずれかに記載の使用。
(88) 副作用が運動合併症である(87)記載の使用。
(89) 運動合併症がウェアリング・オフ現象である(88)記載の使用。
(90) 運動合併症がオン・オフ変動である(88)記載の使用。
(91) 運動合併症がジスキネジアである(88)記載の使用。
(92) 運動障害が進行期のパーキンソン病で発症する運動障害である(79)〜(91)のいずれかに記載の使用。
(93) パーキンソン病の治療および/または予防剤の製造のための(a)一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩ならびに(b)L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストの使用。
(94) パーキンソン病の治療および/または予防剤が(a)および(b)を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための治療および/または予防剤である(93)記載の使用。
(95) R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである(93)または(94)記載の使用。
(96) R1がピリジルまたはピリミジニルであるか、またはこれらの基にハロゲン;低級アルコキシまたはモルホリノで置換されていてもよい低級アルキル;低級アルコキシ;低級アルカノイル;およびビニルからなる群から選ばれる1〜3個の置換基が置換した基である(93)または(94)記載の治療および/または予防剤。
(97) R2が、ピリジルである(93)〜(96)のいずれかに記載の使用。
(98) R2が、テトラヒドロピラニルである(93)〜(96)のいずれかに記載の使用。
(99) 一般式(I)で表されるチアゾール誘導体が、下記式(IA)〜(IAA)のいずれかで表される化合物である(93)または(94)記載の使用。
L-ドーパは、パーキンソン病において、強くかつ急速な治療上の効果をもたらすが、最終的には、例えばウェアリング・オフ現象、オン/オフ変動、ジスキネジアなどの運動合併症をはじめとするL-ドーパによって引き起こされる重篤で好ましくない反応が現れることが知られている(Marsden et al., “Fluctuat ionsind is ability in Parkinson’s disease: clinical aspects” In: Marsden, CD, Fahn S., eds. Movement disorders. New York: Butterworth Scientific, p. 96-122(1982年))。また、L-ドーパを単独で服用すると、例えば悪心、嘔吐、食欲の喪失などの副作用を引き起こすことが知られている。
さらに、パーキンソン病において生じる日中の過度の眠気に対し、L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストは、より重症化させる可能性も報告されている(ニューロロジー(Neurology), 67巻, p. 853(2006年))。
一般式(I)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員または6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロ[2,3-b]ピリジル、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジル、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジル、7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジルなどがあげられる。
本発明のもしくは本発明に使用される化合物(I)またはその薬学的に許容される塩としては、アデノシン受容体の各種サブタイプ(例えば、アデノシンA1、A2A、A2BおよびA3受容体)のうち、アデノシンA2A受容体に対し強い拮抗作用を有する化合物が好ましい。
従って、本発明のもしくは本発明に使用される化合物(I)またはその薬学的に許容される塩としては、アデノシンA2A受容体への強い親和性を有する化合物が好ましい。例えば、後記の試験例1で示したアデノシンA2A受容体結合試験において、試験化合物の濃度が3×10-8 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物が好ましく、1×10-8 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がより好ましく、3×10-9 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がさらに好ましく、1×10-9 mol/Lで50%以上の阻害作用を有する化合物がさらにより好ましい。また、同試験により得られる阻害定数(Ki値)が30nmol/L以下の阻害作用を有する化合物が好ましく、10 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がより好ましく、3 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がさらに好ましく、1 nmol/L以下の阻害作用を有する化合物がさらにより好ましい。
具体的には、上記式の通り、例えばWO2005/063743に記載の化合物(Ia)を好ましくは0.5〜5当量の化合物(Ib)と、例えばメタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン(THF)、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、ピリジン、水、またはこれらの混合溶媒などの溶媒中、好ましくは1〜5当量の例えば1,3-ジシクロヘキサンカルボジイミド(DCC)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)・塩酸塩などの縮合剤の存在下、必要により好ましくは1〜5当量の1-ヒドロキシベンズゾトリアゾール(HOBt)・一水和物、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)などの存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることによって化合物(I)を製造することができる。
また、化合物(I)またはその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩に含まれ、本発明の運動障害の治療および/または予防剤、医薬組成物、パーキンソン病の治療および/または予防剤、キット、運動障害の治療および/または予防方法、パーキンソン病の治療および/または予防方法、組み合わせ、運動障害の治療および/または予防剤の製造のための使用ならびにパーキンソン病の治療および/または予防剤の製造のための使用に使用できる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、外用剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
組み合わせて用いられる他の医薬成分としては、例えばパーキンソン病などの治療および/または予防薬などとして有用な公知の薬物などがあげられる(医薬ジャーナル、44巻、p. 91(2008年))。具体的には、例えば、COMT阻害剤(例えば、エンタカポン、トルカポンなど)、MAO阻害剤(例えば、セレギリン、ラサジリンなど)などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
本発明の医薬組成物、パーキンソン病の治療および/または予防剤、キット、パーキンソン病の治療および/または予防方法ならびに組み合わせは、例えば、パーキンソン病の治療および/または予防に使用することができ、より具体的には、例えば、進行期のパーキンソン病患者、L-ドーパ療法などによりオン/オフ変動、ウェアリング・オフ現象、ジスキネジアなどの症状を発症しているパーキンソン病患者などの患者に使用することができ、これらの疾患を有効に治療することができる。
試験例1 アデノシン受容体結合作用
(1)アデノシンA2A受容体結合試験
試験は例えば、Varaniらの方法(British Journal of Pharmacology, 1996, 117, p. 1693)に準じて行うことができる。
具体的には例えば、ラット線条体を、氷冷した50 mLの50 mmol/L Tris HCl緩衝液(pH 7.7)中で、ポリトロンホモジナイザーで懸濁した後、遠心分離し、得られた沈殿物に50 mmol/L Tris HCl緩衝液を加えて再懸濁し、同様に遠心分離を行う。得られる最終沈殿物に、5 mg(湿重量)/mLの組織濃度になるように50 mmol/L Tris HCl緩衝液(10 mmol/L塩化マグネシウム、アデノシンデアミナーゼ0.02ユニット/mg組織を含む)を加えて懸濁し、トリチウムで標識したCGS-21680(最終濃度6.0 mmol/L)および試験化合物溶液(試験化合物のジメチルスルホキシド溶液をTris HCl緩衝液で希釈)を加える。その混合液を25℃で120分間静置した後、ガラス繊維濾紙上で急速吸引ろ過し、直ちに氷令した50 mmol/L Tris HCl緩衝液で洗浄する。ガラス繊維濾紙をバイアルびんに移し、マイクロシンチ(PKI社)を加え、放射能量をトップカウント(パーキンエルマー社製)で測定することにより、試験化合物のラットアデノシンA2A受容体結合(3H-CGS21680結合)に対する阻害率を求めることができる。
上記試験において、試験化合物の濃度を適宜調整することにより、各濃度における試験化合物またはその薬学的に許容される塩のアデノシンA2A受容体に対する阻害率、および結合を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を算出できる。
また、3H-CGS21680代わりに3H-SCH58261(3H-5-アミノ-7-(2-フェニルエチル)-2-(2-フリル)ピラゾロ[4,3-e]-1,2,4-トリアゾロ[1,5-c]ピリミジン)などを用いることもできる。
(2)アデノシンA1受容体結合試験
上記(1)と同様の方法で下記の材料を使用することにより、試験化合物のアデノシンA1受容体に対する阻害定数(Ki値)を算出することができる。
(3)化合物(I)またはその薬学的に許容される塩のアデノシン受容体に対する親和性
化合物(I)またはその薬学的に許容される塩のアデノシンA1受容体およびアデノシンA2A受容体への親和性の例を以下に示す。なお、試験結果はMDSファーマサービス社(MDS Pharma Services Inc.)において上記の方法に準じて測定された結果である。
上記試験例1と同様にして、化合物(IE)〜(IAA)のアデノシン受容体に対する親和性を確認した(試験結果はリセルカ バイオサイエンス社(Ricerca Biosciences, LLC)において上記の方法に準じて測定された結果である)。
試験例3 1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)の処置によりパーキンソン症状を発症したコモンマーモセットにおけるL-ドーパと本発明のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩との組み合わせによる治療効果
パーキンソン病は黒質−線条体系ドパミン神経の変性・脱落に基づく疾患である。霊長類においてはドパミン神経毒であるMPTPで処置すると選択的な黒質−線条体系ドパミン神経の変性・脱落が起こり、無動・筋固縮などの症状が引き起こされる。このMPTPで処置した霊長類はパーキンソン病のモデルとして知られている[プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・ユー・エス・エー(Proceedings of the National Academy of Science USA)、第80巻、p.4546(1983年)]。また、コモンマーモセットは真猿類に属し、他の真猿類と同様にMPTPによりパーキンソン病症状を示すことが知られている[ニューロサイエンス・レター(Neuroscience Letter)、第57巻、p.37(1985年)]。コモンマーモセット(日本クレア)に、MPTP(シグマ・アルドリッチ社)の2 mg/kgを1日1回、5日間背部皮下に投与し、約3週間後に再度 1-2 mg/kgを1回ないし2回背部皮下に追加投与することによって慢性的なパーキンソン症状(自発運動量の低下、動作緩慢、歩行異常、姿勢障害、コーディネートされた動作の異常、発声の低下など)を発症したコモンマーモセット(MPTP処置マーモセット)を作製し、試験に用いた。パーキンソン症状は既報[アナルズ・オブ・ニューロロジー(Annales of Neurology)、43巻、p.507(1998年)]に記載された指標を用いて判定した。観察項目と得点を表2に示した。全ての化合物は0.5%MC400、10%ショ糖水溶液の懸濁液として用いた。被験動物は試験化合物投与の前日に観察用ケージ(自発運動量測定装置付き)に入れ環境に慣らしておいた。パーキンソン病症状は10分毎6時間、一方向性透視窓から観察し運動不全を得点付けた。
試験例4 運動合併症を発症したMPTP処置コモンマーモセットにおけるL-ドーパと本発明のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩との組み合わせでの治療効果
試験例3に記載の方法によりMPTPを処置することによって慢性的なパーキンソン症状を発症したコモンマーモセット(MPTP処置マーモセット)にL-ドーパ10 mg/kg(塩酸ベンセラジド 2.5 mg/kgを含む)を6時間前後の間隔をあけて1日2回強制経口投与した。L-ドーパを3週間以上反復投与し、パーキンソン症状に加えて運動合併症(ジスキネジア症状、ウェアリング・オフ現象、オン/オフ変動など)を発症したMPTP処置マーモセットを作製し、試験に用いた。パーキンソン症状は、試験例2と同様に、既報[アナルズ・オブ・ニューロロジー(Annales of Neurology)、43巻、p.507(1998年)]に記載された指標を用いて判定した。自発運動量はフォトセルを配した測定装置により、コンピュータを用いて自動的に計測した。全ての化合物は0.5%MC400、10%ショ糖水溶液の懸濁液として用いた。被験動物は試験化合物投与の前日に観察用ケージ(自発運動量測定装置付き)に入れ環境に慣らしておいた。パーキンソン病症状は10分毎6時間、1方向性透視窓から観察し運動不全を得点付けた。L-ドーパの2.5 mg/kgもしくは10 mg/kg(塩酸ベンセラジド 2.5 もしくは0.625 mg/kgを含む)を投与すると用量の増加に伴ってMPTP処置マーモセットのパーキンソン症状は軽減された。化合物(IC)の1 mg/kgを2.5 mg/kgのL-ドーパとを同時に組み合わせて強制経口投与することにより、L-ドーパによるパーキンソン症状改善作用の作用持続(オン時間)の延長(L-ドーパ2.5 mg/kg単独処置時 約50分、化合物(IC) 1 mg/kgを組み合わせて投与した場合 約150分)ならびに作用強度の増強(最小運動不全スコアL-ドーパ2.5 mg/kg単独処置時 5.33±0.80、化合物(IC) 1 mg/kgを組み合わせて投与した場合 3.83±0.17)が認められた。
試験例5 運動合併症を発症したMPTP処置コモンマーモセットにおけるL-ドーパと本発明のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩との組み合わせでのジスキネジアに対する影響
試験例3に記載の方法によりMPTPを処置することによって慢性的なパーキンソン症状を発症したコモンマーモセット(MPTP処置マーモセット)にL-ドーパ10mg/kg(塩酸ベンセラジド 2.5 mg/kgを含む)を6時間前後の間隔をあけて1日2回投与した。L-ドーパを3週間以上反復投与し、パーキンソン症状に加えて運動合併症(ジスキネジア症状、ウェアリング・オフ現象、オン/オフ変動など)を発症したMPTP処置マーモセットを作製し、試験に用いた。ジスキネジア重症度は、試験例2と同様に既報[アナルズ・オブ・ニューロロジー(Annales of Neurology)、43巻、p.507(1998年)]に記載された指標を用いて判定した。評価ポイントと得点を表3に示した。全ての化合物は0.5%MC400、10%ショ糖水溶液の懸濁液として用いた。被験動物は試験化合物投与の前日に観察用ケージ(自発運動量測定装置付き)に入れ環境に慣らしておいた。ジスキネジア症状は20分毎6時間、一方向性透視窓から観察し得点付けた。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(IA)40 g、乳糖286.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり有効成分20 mgを含有する)を得る。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物(IA)40 g、L-ドーパ40 g、乳糖246.8 gおよび馬鈴薯澱粉60 gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120 gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2 gを加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり化合物(IA)20 mgおよびL-ドーパ20 mgを含有する)を得る。
実施例4と同様にして、以下の組成からなる錠剤を調製する。
実施例4と同様にして、以下の組成からなる錠剤を調製する。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(IA)1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
実施例7と同様にして、以下の組成からなる注射剤を調製する。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物(IA)1 gおよびL-ドーパ1 gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり化合物(IA)2 mgおよびL-ドーパ2 mgを含有する)を得る。
実施例10と同様にして、以下の組成からなる注射剤を調製する。
工程1 6-クロロニコチン酸メチル(1.51 g, 8.79 mmol)をDMF(35 mL)に溶解し、ビニルトリブチルすず(3.32 mL, 11.4 mmol)、ジクロロビス(トリ-o-トリルホスフィン)パラジウム(206 mg, 0.262 mmol)および塩化リチウム(554 mg, 13.1 mmol)を加えて100℃で2時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、フッ化カリウム水溶液を加え、セライトろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30)で精製することにより、6-ビニルニコチン酸メチル(1.22 g, 85%)を無色透明油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 3.95 (s, 3H), 5.63 (dd, J = 1.1, 10.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 1.1, 17.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 10.8, 17.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H), 9.15-9.18(m, 1H).
工程2 上記で得られた6-ビニルニコチン酸メチル(491 mg, 2.97 mmol)を50%メタノール水(8 mL)に溶解し、水酸化リチウム一水和物(276 mg, 6.57 mmol)を加えた後、室温で1時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却後、3 mol/L塩酸(3 mL)を加えて析出した固体をろ取することにより、6-ビニルニコチン酸(309 mg, 70%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 5.61 (dd, J= 1.5, 10.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J= 1.5, 17.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 10.8, 17.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 13.35 (brs, 1H).
工程3 WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(301 mg, 1.08 mmol)をDMF (1.5 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(412 mg, 2.15 mmol)、DMAP (66 mg, 0.54 mmol)および上記で得られた6-ビニルニコチン酸(306 mg, 1.65 mmol)を加え、50℃で5時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物IE (1.22 g, 85%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.11-3.25 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 3.1, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 0.8, 10.7 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 0.8, 17.5 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 1.7, 3.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 10.7, 17.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.5, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.84 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 410.
WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(105 mg, 0.377 mmol)をDMF (2.0 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(421 mg, 2.20 mmol)、HOBt・一水和物(340 mg, 2.21 mmol)および3-ピリジル酢酸塩酸塩(370 mg, 2.14mmol)を加えて、80℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物IF (112 mg, 75%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 6.54 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 2H), 8.55-8.64 (m, 2H), 9.21 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
実施例13と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(100 mg, 0.360 mmol)およびピロール-2-カルボン酸(240 mg, 2.18 mmol)から、化合物IG (86.0 mg, 65%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01(m, 4H), 3.08-3.24 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 2.7, 11.5, 11.5 Hz, 2H), 4.00-4.09 (m, 2H), 6.34-6.36 (m, 1H), 6.56 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 6.86-6.88 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H), 7.55-7.57 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 0.7, 3.7 Hz, 1H), 9.49 (brs, 1H), 9.65 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 372.
実施例13と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(102 mg, 0.367 mmol)およびインドール-4-カルボン酸(331 mg, 2.05 mmol)から、化合物IH (97.6 mg, 63%)を乳白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.17-3.28 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 3.0, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.23-7.36 (m, 2H), 7.43-7.48 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 4.2, 7.7 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 8.46 (brs, 1H), 9.70 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 422.
工程1 WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(2.00 g, 7.19 mmol)をDMF (35 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(5.50 g, 28.6 mmol)、HOBt・一水和物(4.40 g, 28.8 mmol)およびWO03/043636に記載の方法で得られる2-(クロロメチル)イソニコチン酸(4.93 g, 28.7 mmol)を加えて、80℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製することにより、2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(700 mg, 23%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.84-1.97 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.46-3.57 (m, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 3.6, 0.7 Hz, 1H), 7.92-7.95 (m, 1H), 8.79 (dd, J = 5.1, 0.7 Hz, 1H).
工程2 工程1で得られた2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(70.0 mg, 0.162 mmol)をアセトニトリル(2.0 mL)に溶解し、モルホリン(70.0μL, 2.15 mmol)を加え、加熱還流下で1時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=95:5)で精製し、ヘキサン-酢酸エチルでリスラリーすることにより、化合物II (54.6 mg, 71%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 4H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.75-3.82 (m, 6H), 4.01-4.13 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 1.8, 5.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 1H), 8.82 (dd, J = 0.7, 5.1 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 483.
氷冷下、60%水素化ナトリウム(10.0 mg, 0.250 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解し、メタノール(110μL, 2.72 mmol)をゆっくりと滴下した後、0℃で10分間攪拌した。続いて、実施例16の工程1で得られた2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(81.0 mg, 0.189 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解して、混合物にゆっくりと滴下した後、室温で5時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物IJ (45.0 mg, 56%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.14-3.23 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 3.0, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 4.02-4.18 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 1.3, 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 10.41 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 428.
実施例17と同様にして、2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(80.0 mg, 0.185 mmol)およびエタノール(200μL, 3.54 mmol)から、化合物IK (47.0 mg, 57%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 3.11-3.28 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 3.2, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.72 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 1.7, 5.0Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.7, 1.7Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.95 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 442.
実施例17と同様にして、2-(クロロメチル)-N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]ピリジン-4-カルボキサミド(80.1 mg, 0.185 mmol)および2-プロパノール(350μL, 4.60 mmol)から、化合物IL (30.2 mg, 36%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.80-2.01 (m, 4H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.78-3.86 (qq, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 4.01-4.11 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.58 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 0.6, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J= 1.5, 5.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 0.4, 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 0.4, 5.1 Hz, 1H), 9.91 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 456.
WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(125 mg, 0.450 mmol)をDMF (2.2 mL)に溶解し、EDC塩酸塩(173 mg, 0.900 mmol)、HOBt・一水和物(138 mg, 0.900 mmol)およびテトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、第35巻、p.9355 (1994年)に記載の方法で得られるフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(147 mg, 0.900 mmol)を加えて、50℃で2時間、次いで70℃で1時間攪拌した。さらに混合物に、EDC塩酸塩(173 mg, 0.900 mmol)、HOBt・一水和物(138 mg, 0.900 mmol)およびフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(147 mg, 0.900 mmol)を加えて、70℃で1.5時間攪拌した。混合物を水−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1:1)に加えて析出した固体を濾取し、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物IM (81.2 mg, 43%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 1.56-1.77 (m, 4H), 3.16-3.26 (m, 1H), 3.37-3.47 (m, 2H), 3.87-3.92 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 1.9, 3.5 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 0.9, 3.5 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 0.9, 1.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424.
実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(154 mg, 0.553 mmol)および2-ピリジル酢酸塩酸塩(196 mg, 1.13 mmol)から、化合物IN (125 mg, 58%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.78-1.95 (m, 4H), 3.01-3.21 (m, 1H), 3.47 (ddd, J = 2.6, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 6.57 (dd, J= 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 1.8, 7.7, 7.7 Hz, 1H), 8.69-8.73 (m, 1H), 12.09 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(150 mg, 0.539 mmol)および6-メトキシニコチン酸(101 mg, 0.659 mmol)から、化合物IO (121 mg, 54%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.55 (dd, J= 1.7, 3.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.57 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 0.6, 3.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 0.6, 2.6 Hz, 1H), 9.93 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 414.
実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.543 mmol)およびキノリン-3-カルボン酸(142 mg, 0.820 mmol)から、化合物IP (178 mg, 76%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.06-4.10 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.74 (m, 2H), 7.87-7.95 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 0.9, 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.55 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
工程1 ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyclic Chem.)、24巻、p. 351 (1987年)に記載の方法で得られる5,6-ジメチルピリジン-3-カルボニトリル(502 mg, 3.79 mmol)を70%エタノール水(4.5 mL)に懸濁し、水酸化ナトリウム(444 mg, 11.1 mmol)を加えて、加熱還流下で3時間攪拌した。混合物を0℃に氷冷し、6 mol/L塩酸(1.9 mL)を加えた。減圧下濃縮して得られる残渣をクロロホルム-メタノールに懸濁した。無機塩をろ過で取り除き、得られたろ液を減圧下濃縮することにより5,6-ジメチルピリジン-3-カルボン酸(569 mg, 99%)を淡桃色粗固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 2.23 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
工程2 実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.550 mmol)および上記で得られた5,6-ジメチルピリジン-3-カルボン酸(166mg, 1.10 mmol)から、化合物IQ (112 mg, 49%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.51 (ddd, J= 2.9, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.04-4.09 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 2.0, 3.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 0.5, 3.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412.
実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.543 mmol)および5-エチルニコチン酸(128 mg, 0.814 mmol)から、化合物IR (145 mg, 65%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.32 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.83-2.01 (m, 4H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11-3.26 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.51-7.53 (m, 1H), 7.80 (dd, J= 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 10.24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412.
工程1 水素化ナトリウム(2.06 g, 51.5 mmol)をジエチルエーテル(40 mL)に懸濁し、-5℃でメタノール(2.1 mL, 51.8 mmol)をゆっくり加えた。続いて混合物にエタノール(6 mL)を加え、室温で5分間攪拌し、0℃に冷却した後、テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(4.61 mL, 49.9 mmol)およびギ酸エチル(4.11 mL, 51.1 mmol)の混合液をゆっくり加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、生成物を水(30 mL)で抽出した(水溶液A)。
1H NMR (CDCl3, δppm): 2.89 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.59 (s, 1H). APCIMS m/z: [M-H]- 175.
工程2 工程1で得られる2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-2H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(2.50 g, 14.4 mmol)を塩化ホスホリル(20 mL)に溶解し、加熱還流下で4時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、0℃に冷却した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製することにより、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.85 g, 66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 3.07 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.75-4.76 (m, 2H), 7.63 (s, 1H).
工程3 工程2で得られる2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.77 g, 9.09 mmol)をエタノール(30 mL)に溶解し、酢酸(9 mL)および亜鉛(2.60 g)を加えて加熱還流下で4時間攪拌した。混合物を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られる残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製することにより、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.06 g, 73%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 3.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 1.7 Hz, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 161.
工程4 実施例24の工程1と同様の方法にして、上記で得られた7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(609 mg, 3.80 mmol)から、7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(318 mg, 47%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 2.86 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.95 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.80 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.76(d, J = 1.7 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 178.
工程5 実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(152 mg, 0.546 mmol)および上記で得られる7,8-ジヒドロ-5H-ピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸(432 mg, 2.00 mmol)から、化合物IS (178 mg, 74%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.03-4.14 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 6.50 (dd, J= 1.7, 3.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 0.6, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J= 0.6, 3.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.58 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 440.
工程1 ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyclic Chem.)、24巻、p. 351 (1987年)に記載の方法で得られる6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボニトリル(901 mg, 6.25 mmol)を6 mol/L塩酸(9 mL)に懸濁し、加熱還流下で5時間攪拌した。混合物を0℃に氷冷し、析出した固体をろ取することにより、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(543 mg, 44%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 2.16 (tt, J= 7.4, 7.8 Hz, 2H), 3.02 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
工程2 実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(152 mg, 0.546 mmol)および上記で得られた6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(165 mg, 0.827 mmol)から、化合物IT (134 mg, 58%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.78-2.01 (m, 4H), 2.16-2.28 (m, 2H), 3.01 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.11-3.25 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.0, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 8.87-8.91 (m, 1H), 10.20 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424.
実施例13と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(102 mg, 0.366 mmol)およびインドール-2-カルボン酸(350 mg, 2.17 mmol)から、化合物IU (97.5 mg, 63%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 3.10-3.24 (m, 1H), 3.50 (ddd, J = 2.7, 11.5, 11.5 Hz, 2H), 4.01-4.11 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 0.9, 2.2 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.60 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 0.7, 3.5 Hz, 1H), 9.21 (brs, 1H), 9.66 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 422.
実施例12で得られる化合物IE (90.0 mg, 0.220 mmol)をアルゴン雰囲気下でエタノール(10 mL)に溶解し、10%パラジウム炭素(10%-Pd/C;含水)(88.9 mg)を加え、次いで水素雰囲気下で、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をセライトろ過した後、ろ液を減圧濃縮して得られる残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:70)で精製し、エタノール-水から再結晶することにより、化合物IV (70.0mg, 77%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11-3.27 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.0, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 3.99-4.13 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 0.7, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 0.7, 3.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.13 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412.
工程1 実施例12の工程1と同様にして、6-クロロニコチン酸メチル(862 mg, 6.48 mmol)およびアリルトリブチルすず(2.20 mL, 7.09 mmol)から、6-(1-プロペニル)ニコチン酸メチル(327 mg, 37%)を無色透明油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.97 (dd, J= 1.7, 6.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.55 (dq, J = 1.7, 15.7 Hz, 1H), 6.92 (dq, J = 6.8, 15.7 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 2.2, 8.2 Hz, 1H), 9.11 (dd, J = 0.5, 2.2 Hz, 1H).
工程2 実施例12の工程2と同様にして、上記で得られる6-(1-プロペニル)ニコチン酸メチル(326 mg, 1.84 mmol)から、6-(1-プロペニル)ニコチン酸(251 mg, 84%)を乳白色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm):1.91 (dd, J = 1.8, 6.8 Hz, 3H), 6.58 (dq, J = 1.8, 15.5 Hz, 1H), 6.91 (dq, J = 6.8, 15.5 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 0.5, 8.3 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.2, 8.3 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 0.5, 2.2 Hz, 1H), 13.24 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 164.
工程3 実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(257 mg, 0.908 mmol)および上記で得られる6-(1-プロペニル)ニコチン酸(251 mg, 1.26 mmol)から、N-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6-(1-プロペニル)ピリジン-3-カルボキサミド(125 mg, 33%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.82-1.96 (m, 4H), 2.01 (dd, J = 1.4, 6.8 Hz, 3H), 3.12-3.23 (m, 1H), 3.52 (ddd, J = 3.0, 11.2, 11.2 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.54-6.62 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 6.8, 15.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 9.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.00 (brs, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424.
工程4 実施例29と同様にして、上記で得られたN-[4-(2-フリル)-5-(テトラヒドロピラン-4-カルボニル)チアゾール-2-イル]-6-(1-プロペニル)ピリジン-3-カルボキサミド(125 mg, 0.296 mmol)から、標記化合物IW (96.0 mg, 76%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.00 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.97 (m, 6H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 3.1, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.02-4.11 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.81 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.14 (s, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 426.
工程1 実施例26の工程1と同様にして、テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン(5.00 g, 43.0 mmol)から、2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(3.06 g, 37%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 7.67 (s, 1H), 13.4 (brs, 1H).
工程2 実施例26の工程2と同様にして、上記で得られた2-オキソ-1,5,7,8-テトラヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(2.78 g, 14.4 mmol)から、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.75 g, 58%)を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 3.01 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 7.71 (s, 1H).
工程3 実施例26の工程3と同様にして、上記で得られた2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(1.75 g, 8.31 mmol)から、7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(804 mg, 55%)を得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 3.04 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程4 実施例27の工程1と同様にして、上記で得られる7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボニトリル(874 mg, 4.96 mmol)から、7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(901 mg, 78%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 3.01 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 8.27-8.36(m, 1H), 8.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M-H]- 194.
工程5 実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(70.7 mg, 0.254 mmol)および上記で得られた7,8-ジヒドロ-5H-チオピラノ[4,3-b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(90.9 mg, 0.392 mmol)から、化合物IX (79.0 mg, 68%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.81-2.01 (m, 4H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 6.53 (dd, J= 1.8, 3.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J= 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 0.7, 3.5 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 456.
工程1 実施例12の工程2と同様にして、シンセシス(Synthesis)、5巻、p.400 (1986年)に記載の方法で得られる5-アセチル-6-メチルピリジン-3-カルボン酸エチル(561 mg, 2.71 mmol)から、5-アセチル-6-メチルピリジン-3-カルボン酸(462mg, 定量的)を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, δppm): 2.63 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程2 WO2005/063743に記載の2-アミノ-4-(2-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(71.2 mg, 0.256 mmol)をDMF (0.5 mL)に溶解し、ヘキサフルオロリン酸(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP) (262 mg, 0.510 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA) (150μL, 0.860 mmol)および上記で得られた5-アセチル-6-メチルピリジン-3-カルボン酸(93.2 mg, 0.520 mmol)を加えた後、80℃で終夜攪拌した。混合物を室温まで放冷後、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50)で精製し、エタノール-水でリスラリーすることにより、化合物IY (87.4 mg, 77%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.81-2.01 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.9, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.03-4.10 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 1.7, 3.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 0.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.6, 3.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.11 (d, J= 2.4 Hz, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 440.
実施例12の工程3と同様にして、WO2005/063743に記載の方法で得られる2-アミノ-4-(3-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(151 mg, 0.541 mmol)および5-エチルニコチン酸(249 mg, 1.64 mmol)から、化合物IZ (177 mg, 79%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.34 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.80-2.01 (m, 4H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.51 (ddd, J = 2.8, 11.4, 11.4 Hz, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 0.7, 1.8 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.63 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 8.71-8.76 (m, 1H), 9.02-9.05 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 412.
実施例12の工程3と同様にして、2-アミノ-4-(3-フリル)チアゾール-5-イル=テトラヒドロピラン-4-イル=ケトン(120 mg, 0.432 mmol)および6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-3-カルボン酸塩酸塩(172 mg, 0.870 mmol)から、化合物IAA (71.1 mg, 39%)を白色結晶として得た。
1H NMR (CDCl3, δppm): 1.80-2.01 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.03-3.20 (m, 5H), 3.52 (ddd, J = 2.9, 11.3, 11.3 Hz, 2H), 4.01-4.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 0.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.7, 1.7 Hz, 1H), 8.08-8.10 (m, 1H), 8.68-8.70 (m, 1H), 8.95-8.97 (m, 1H). ESIMS m/z: [M+H]+ 424.
化合物(IA)〜(ID)は、WO2005/063743に記載の方法に従って得た。
● 化合物(IC)とL-ドーパの組み合わせ
Claims (78)
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項1記載の剤。
- R2が、ピリジルである請求項1または2記載の剤。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項1または2記載の剤。
- 運動障害が錐体外路症候群である請求項1〜5のいずれかに記載の剤。
- 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである請求項1〜5のいずれかに記載の剤。
- 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である請求項1〜5のいずれかに記載の剤。
- 副作用が運動合併症である請求項8記載の剤。
- 運動合併症がウェアリング・オフ現象である請求項9記載の剤。
- 運動合併症がオン・オフ変動である請求項9記載の剤。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項12記載の医薬組成物。
- R2が、ピリジルである請求項12または13記載の医薬組成物。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項12または13記載の医薬組成物。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項17記載の剤。
- R2が、ピリジルである請求項17または18記載の剤。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項17または18記載の剤。
- (a)と(b)を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項17〜21のいずれかに記載の剤。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項23記載のキット。
- R2が、ピリジルである請求項23または24記載のキット。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項23または24記載のキット。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項28記載の方法。
- R2が、ピリジルである請求項28または29記載の方法。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項28または29記載の方法。
- 運動障害が錐体外路症候群である請求項28〜32のいずれかに記載の方法。
- 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである請求項28〜32のいずれかに記載の方法。
- 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である請求項28〜32のいずれかに記載の方法。
- 副作用が運動合併症である請求項35記載の方法。
- 運動合併症がウェアリング・オフ現象である請求項36記載の方法。
- 運動合併症がオン・オフ変動である請求項36記載の方法。
- (a)一般式(I)
で表されるチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量と(b)L-ドーパおよび/またはドパミンアゴニストの有効量を、同時にまたは時間を置いて別々に投与することを含むパーキンソン病の治療および/または予防方法。 - R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項39記載の方法。
- R2が、ピリジルである請求項39または40記載の方法。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項39または40記載の方法。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項44記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、ピリジルである請求項44または45記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項44または45記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 運動障害が錐体外路症候群である請求項44〜48のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである請求項44〜48のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である請求項44〜48のいずれかに記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 副作用が運動合併症である請求項51記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 運動合併症がウェアリング・オフ現象である請求項52記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 運動合併症がオン・オフ変動である請求項52記載のチアゾール誘導体またはその薬学的に許容される塩。
- 使用が(a)と(b)を同時にまたは時間を置いて別々に投与する使用である請求項56記載の組み合わせ。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項56または57記載の組み合わせ。
- R2が、ピリジルである請求項56〜58のいずれかに記載の組み合わせ。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項56〜58のいずれかに記載の組み合わせ。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項62記載の使用。
- R2が、ピリジルである請求項62または63記載の使用。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項62または63記載の使用。
- 運動障害が錐体外路症候群である請求項62〜66のいずれかに記載の使用。
- 運動障害が運動緩慢、歩行障害、ジストニア、ジスキネジアまたは遅発性ジスキネジアである請求項62〜66のいずれかに記載の使用。
- 運動障害がL-ドーパおよび/またはドパミンアゴニスト療法の副作用である請求項62〜66のいずれかに記載の使用。
- 副作用が運動合併症である請求項69記載の使用。
- 運動合併症がウェアリング・オフ現象である請求項70記載の使用。
- 運動合併症がオン・オフ変動である請求項70記載の使用。
- パーキンソン病の治療および/または予防剤が(a)および(b)を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための治療および/または予防剤である請求項73記載の使用。
- R1がフェニル、ピリジル、ピリミジニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピリジルメチルまたはテトラヒドロピラニルオキシであるか、またはこれらの基にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、メトキシおよびエトキシから選ばれる1〜3個の置換基が置換した基であり、R2がピリジルまたはテトラヒドロピラニルである請求項73または74記載の使用。
- R2が、ピリジルである請求項73〜75のいずれかに記載の使用。
- R2が、テトラヒドロピラニルである請求項73〜75のいずれかに記載の使用。
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