ES2678119T3 - Agente terapéutico para trastornos de la movilidad - Google Patents

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Noriaki Uesaka
Takashi Sawada
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Abstract

El derivado de tiazol representado por la fórmula (IC)**Fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicación de la movilidad seleccionada del fenómeno de deterioro de final de dosis deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administración de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.

Description

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DESCRIPCION
Agente terapeutico para trastornos de la movilidad Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un agente espedfico para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada entre el fenomeno de deterioro de fin de dosis (tambien conocido por la denominacion “wearing-off), y las fluctuaciones de la movilidad, (tambien conocidas por la denominacion fluctuaciones “on-off), que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
Estado anterior de la tecnica
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad cerebral caracterizada por temblor, bradicinesia, dificultad para caminar y movimiento coordinado, y similares. Esta enfermedad esta asociada con el dano en una parte del cerebro que gobierna los movimientos musculares. Generalmente, el primer smtoma de la enfermedad de Parkinson es un temblor en las extremidades (sacudida o temblor), particularmente cuando el cuerpo esta en reposo. El temblor comienza a menudo en la mitad del cuerpo, y se produce frecuentemente en una de las manos. Otros smtomas comunes incluyen movimiento lento (bradicinesia), una incapacidad para moverse (acinesia), una rigidez del tronco y las extremidades, una marcha arrastrando los pies, y una postura encorvada, y similares. Los pacientes con la enfermedad de Parkinson tienen una pobre expresion facial, y tienden a hablar en voz tenue. La enfermedad de Parkinson puede provocar smtomas secundarios tales como depresion, ansiedad, cambio de personalidad, discapacidad cognitiva, demencia, trastornos del sueno, alteraciones del habla o disfuncion sexual. La terapia con farmacos de la enfermedad de Parkinson empleada en la actualidad controla clmicamente de manera principal los smtomas parkinsonianos controlando el desequilibrio entre neurotransmisores. Pacientes de la enfermedad de Parkinson en la primera etapa responden bien en su mayona a una terapia sintomatica mediante una terapia de reemplazo de dopamina; sin embargo, la discapacidad aumenta con la progresion de la enfermedad.
Aunque las medicaciones disponibles en la actualidad para la enfermedad de Parkinson proporcionan generalmente un control sintomatico adecuado durante varios anos, sin embargo, muchos pacientes desarrollan fluctuaciones de la movilidad y discinesias que comprometen la respuesta clmica (The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.), vol. 342, pag. 1484 (2000) y similares).
Aunque han pasado mas de treinta anos desde el descubrimiento de la L-DOPA, es aun el mejor agente para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson, los pacientes disfrutan de una buena respuesta a la L-DOPA. Segun la enfermedad progresa, sin embargo, la L-DOPA tiende a volverse menos util. Esto no es debido a la perdida de eficacia de la L-DOPA, sino, por ejemplo, al desarrollo de complicaciones de la movilidad tales como deterioro de final de dosis o fluctuacion adversa en la respuesta de la movilidad, que incluyen los fenomenos de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, y discinesias.
Las fluctuaciones de la movilidad es un evento en el que el beneficio terapeutico de una medicacion (estado "activo", tambien conocido como estado “on”), en el que los pacientes estan relativamente libres de los smtomas de la enfermedad de Parkinson) se pierde subita e inaceptablemente, y aparece el estado parkinsoniano (estado inactivo, tambien conocido como estado “off’). Tal trastorno se produce cuando los pacientes con la enfermedad de Parkinson estan con la terapia de L-DOPA y expuestos a la L-DOPA en una cantidad suficiente para expresar la eficacia. Sin embargo, incluso si tales smtomas se expresan, el efecto del tratamiento puede recuperarse de repente.
El fenomeno de deterioro de fin de dosis es un fenomeno en el que la duracion de la accion de la L-DOPA se reduce en pacientes con la enfermedad de Parkinson, incluso aunque esten en tratamiento con L-DOPA y expuestos a la L- DOPA en una cantidad suficiente para expresar su eficacia. El fenomeno se caracteriza por la reaparicion gradual del estado inactivo, y el acortamiento del estado activo. Esto es, se refiere a un fenomeno en el que la duracion del efecto del tratamiento de la L-DOPA se vuelve gradualmente mas breve (la duracion del efecto del tratamiento despues de la administracion de la L-DOPA se vuelve mas breve), que se ve notablemente en una etapa avanzada de la enfermedad en pacientes con la enfermedad de Parkinson en tratamiento con L-DOPA.
La discinesia se puede clasificar ampliamente dentro de los smtomas similares a la corea (hiperactividad, movimiento sin finalidad similar a la danza) y distoma (contraccion muscular anormal y sostenida). En 1974, Duvoisin centro la atencion en primer lugar en estos movimientos involuntarios anormales, y encontro que la mitad o mas de los pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollaban discinesia dentro de los 6 meses de tratamiento. Aumentando el periodo de tratamiento, tanto la frecuencia como la gravedad de la discinesia aumentaron. En un estudio de los beneficios potenciales de posibles neuroprotectores para la enfermedad de Parkinson -ensayo DATATOP-, se observo discinesia inducida por L-DOPA en 20-30% de los pacientes que recibieron tratamiento con L-DOPA durante una media de 20,5 meses. Finalmente, la mayona de los pacientes tratados con L-DOPA experimentaron discinesia; hasta 80% de los pacientes desarrollaron discinesia en 5 anos. (Annals of Neurology (Ann. Neurol.) vol. 39, pag. 37 (1966); The New England Journal of Medicine (N. Eng. J. Med.) vol. 342, pag. 1484 (2000)). La mayor parte de las discinesias se producen cuando la L-DOPA u otro agonista de los receptores de dopamina tienen una concentracion en el cerebro suficiente para los receptores hipersensibles a la dopamina en el putamen (discinesia de pico de dosis). Sin embargo,
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la discinesia tambien se produce cuando la concentracion de dopamina es baja (distoma del periodo inactivo), o en una etapa en la que la concentracion de dopamina sube o baja (discinesia bifasica).
Por otra parte, es conocido que la adenosina esta ampliamente distribuida por todo el cuerpo, y muestra una variedad de acciones fisiologicas sobre el sistema nervioso central, el musculo cardfaco, los rinones, el musculo liso, y similares, a traves de sus receptores (vease el documento distinto de patente 1), y que uno de sus antagonistas es util para el tratamiento y/o profilaxis de diversas enfermedades.
Por ejemplo, se conoce que los antagonistas A1 de adenosina facilitan la defecacion (The Japanese Journal of Pharmacology (Jpn. J. Pharmacol.), vol. 68, pag. 119 (1995)). Ademas, se conoce que los receptores A>a de adenosina estan implicados particularmente en el sistema nervioso central, y se conoce que los antagonistas de los receptores A2A de adenosina son utiles como, por ejemplo, farmacos terapeuticos para la enfermedad de Parkinson, etc. (vease el documento distinto de patente 2), farmacos terapeuticos para trastornos del sueno (vease Nature Neuroscience, pag. 858 (2005); documento de patente 1), y similares. Hay muchos artfculos relativos a la relacion entre los receptores de adenosina y la enfermedad de Parkinson (veanse, por ejemplo, los documentos que no son una patente 3 y 4).
Ademas, son conocidos (i) un metodo para reducir o suprimir los efectos secundarios de la terapia con L-DOPA, (ii) un metodo de tratamiento reduciendo la dosis de L-DOPA en la terapia con L-DOPA, (iii) un metodo para prolongar la duracion de la eficacia del tratamiento de la enfermedad de Parkinson en la terapia con L-DOPA, (iv) un metodo para tratar un trastorno de la movilidad y similares, usando cada uno un antagonista de los receptores A2A de adenosina (vease el documento de patente 2). Para ser espedfico, es conocido que los trastornos de la movilidad tales como temblor, bradicinesia, alteracion de la marcha, acinesia, y similares, pueden suprimirse administrando un antagonista de los receptores A2A de adenosina representado por la formula (A) y L-DOPA a pacientes con la enfermedad de Parkinson, y el antagonista de los receptores A2A de adenosina representado por la formula (A) suprime la discinesia desarrollada por la administracion de L-DOPA, y similares. Ademas, es conocido que un antagonista de los receptores A2A de adenosina representado por la formula (A) muestra un efecto antiparkinsoniano en titi comun tratado con MPTP (vease el documento distinto de patente 5), no provoca discinesia (vease el documento distinto de patente 6), y no provoca discinesia pero potencia un efecto antiparkinsoniano cuando se usa en combinacion con L-DOPA y/o un agonista de dopamina (vease el documento distinto de patente 7).
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Por otra parte, por ejemplo, se conoce que los compuestos representados por las formulas (IA), (IB), (IC), (ID) y similares tienen afinidad por los receptores A2A de adenosina y tienen un efecto terapeutico para la enfermedad de Parkinson (vease el documento de patente 3). Ademas, se conocen derivados de tiazol con una actividad agonista de los receptores A2A de adenosina (vease el documento de patente 4). Tambien se conoce que estos compuestos son utiles como agentes para el tratamiento y/o profilaxis del trastorno del sueno (vease el documento de patente 1), un agente para el tratamiento y/o profilaxis de la la migrana (vease el documento de patente 5), un inhibidor de la tolerancia analgesica (vease el documento de patente 6) y similares.
imagen2
El documento de patente 7 describe derivados de 2-aminotiazol sustituido utiles en el tratamiento de trastornos en los que una funcion de receptor A2a actua como mediadora, que incluyen enfermedades neurodegenerativas.
El documento de patente 8 describe compuestos que son ligandos de receptores A2a y son utiles en el tratamiento de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
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El documento de patente 9 se refiere a antagonistas de receptores A2a de adenosina para usar en el tratamiento de trastornos de la movilidad.
El documento de patente 10 describe derivados de tiazolopirimidina con una accion antagonista de los receptores A2a de adenosina para usar en la prevencion y/o tratamiento de trastornos de movimiento.
El documento de patente 11 describe compuestos espedficos para usar en el tratamiento de enfermedades del SNC tales como enfermedad de Parkinson.
El documento 8 distinto de patente, describe que el uso combinado del antagonista A2a de adenosina KW 6002 con L-DOPAo con agonistas selectivos D1 o D2 de dopamina aumenta la actividad antiparkinsoniana pero no la discinesia en monos tratados con MPTP.
El documento 9 distinto de patente, describe que el antagonista de los receptores A2a de adenosina istradefilina (KW- 6002) reduce el tiempo inactivo, tambien conocido como periodo inactivo, en la enfermedad de Parkinson.
El documento 10 distinto de patente, describe que el nuevo antagonista de los receptores A2a de adenosina ST 1535 potencia los efectos de una dosis umbral de L-DOPA en ratas lesionadas unilateralmente con 6-OHDA.
El documento 11 distinto de patente, describe el efecto del antagonista de los receptores A2a de adenosina 8-(3- cloroestiril)cafema sobre la biotransformacion de L-DOPA en el cuerpo estriado de las ratas.
El documento 12 distinto de patente, describe que el SCH-58261, un antagonista de los receptores A2a de adenosina, contrarresta la rigidez muscular parkinsoniana en ratas.
El documento 13 distinto de patente, se refiere al antagonista de los receptores A2a de adenosina ST 1535, que potencia los efectos de una dosis umbral de L-DOPA en titfs comunes tratados.
Lista de documentos del estado anterior de la tecnica
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2007/015528
Documento de patente 2: WO 2003/063876
Documento de patente 3 : WO 2005/063743 (tambien publicado como EP 1700856 A1)
Documento de patente 4: WO 2006/137527 (tambien publicado como EP 1894930 A1)
Documento de patente 5: WO 2010/010908 Documento de patente 6: WO 2009/145289 Documento de patente 7: WO 2007/022415 A2 Documento de patente 8: WO 2006/032273 A1 Documento de patente 9: WO 03/063876 A2 Documento de patente 10: EP 1902716 A1 Documento de patente 11: WO 2008/002596 A2 Documentos distintos de patentes
Documento 1 distinto de patente: Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, pag. 247 Documento 2 distinto de patente: Progress in Neurobiology, 2007, vol. 83, pag. 332 Documento 3 distinto de patente: Nature Reviews Drug Discovery, 2006, vol. 5, pag. 845 Documento distinto de patente: Current Pharmaceutical Design, 2008, vol. 14, pag. 1475 Documento 5 distinto de patente: Neurology, 1999, vol. 52, pag. 1673 Documento 6 distinto de patente: Annals of Neurology, 1998, vol. 43, pag. 507 Documento 7 distinto de patente: Experimental Neurology, 1999, vol. 162, pag. 321
Documento 8 distinto de patente: Kanda T et al.: Experimental Neurology, Academic Press, Nueva York, NY, EE.UU., vol. 162, n° 2, pags. 321-327
Documento 9 distinto de patente: Peter A. Lewitt et al.: Annals of Neurology, vol. 63, n° 3, pags. 295-302
Documento 10 distinto de patente: Rose et al.: Amsterdam, NL, vol. 1133, pags. 110-114
5 Documento 11 distinto de patente: Krystyna Goaembioswka et al.: Brain Research, vol. 998, n° 2, pags. 208-217
Documento 12 distinto de patente: Wardas J et al.: Synapse, Wiley and Sons, Chichester, GB, vol. 41, n° 2, pags. 160171
Documento 13 distinto de patente: Rose S et al.: European Journal of Pharmacology, Elsevier Science, NL, vol. 546, n° 1-3, pags. 82-87
10 Compendio de la invencion
Problemas que ha de solucionar la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un agente para usar en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos espedficos del movimiento.
Medios para solucionar los problemas
15 La presente invencion se refiere a los siguientes puntos (1) - (12)
(1) El derivado de tiazol representado mediante la formula (IC)
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada del fenomeno de 20 deterioro de fin de dosis y fluctuaciones "on-off', que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
(2) El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a (1), en el que la complicacion de la movilidad es un fenomeno de deterioro de fin de dosis.
(3) El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a (1), en el que la complicacion 25 de la movilidad es fluctuaciones de la movilidad.
(4) El derivado de tiazol representado mediante la formula (IC)
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en la supresion o reduccion de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada del fenomeno de 30 deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administracion de L-DOPA y/o terapia agonista de dopamina.
(5) El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a (4), en el que la complicacion de la movilidad es un fenomeno de deterioro de fin de dosis.
(6) El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a (4), en el que la complicacion 35 de la movilidad es fluctuaciones de la movilidad.
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(7) Uso de un derivado de tiazol representado mediante la formula (IC)
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada del fenomeno de deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
(8) El uso conforme a (7), en el que la complicacion de la movilidad es un fenomeno de deterioro de fin de dosis.
(9) El uso conforme a (7), en el que la complicacion de la movilidad es fluctuaciones de la movilidad.
(10) Uso de un derivado de tiazol representado mediante la formula (IC)
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o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de un agente para la supresion o reduccion de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada del fenomeno de deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
(11) El uso conforme a (10), en el que la complicacion de la movilidad es un fenomeno de deterioro de fin de dosis.
(12) El uso conforme a (10), en el que la complicacion de la movilidad es fluctuaciones de la movilidad.
En la presente memoria se describe ademas:
Un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, que comprende un derivado de tiazol representado mediante la formula (I)
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en la que R1 representa arilo, aralquilo, un grupo heterodclico aromatico, heterociclo aromatico-alquilo, heterociclo alifatico-alquilo o tetrahidropiraniloxi, cada uno de los cuales esta sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo inferior sustituido opcionalmente con alcoxi inferior o morfolino, alcoxi inferior, alcanoflo inferior, y vinilo, y R2 representa piridilo o tetrahidropiranilo, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como ingrediente activo.
Efecto de la invencion
La presente invencion proporciona un agente para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad como se ha definido anteriormente, que comprende un derivado de tiazol representado mediante la formula (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables como ingrediente activo, una composicion farmaceutica que comprende
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(a) un derivado de tiazol representado mediante la formula (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y
(b) L-DOPAy/o un agonista de dopamina;
un kit que comprende (a) un primer componente que comprende una derivado de tiazol representado mediante la formula (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) un segundo componente que comprende L-DOPA y/o un agonista de dopamina,
y similares
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra el efecto del compuesto (IC) sobre la puntuacion de discapacidad de la movilidad en el ejemplo de ensayo 3. El eje vertical muestra la puntuacion de discapacidad motora, y el eje horizontal muestra el tiempo (min)
despues de la administracion. O muestra una combinacion de disolvente y L-DOPA y • muestra una combinacion de compuesto (IC) y L-DOPA.
La figura 2 muestra el efecto del compuesto (IC) sobre la accion maxima (minima puntuacion de discapacidad motora) en el ejemplo de ensayo 3. El eje vertical muestra la minima puntuacion de discapacidad motora, y el eje horizontal
muestra la dosificacion de L-DOPA. O muestra una combinacion de disolvente y L-DOPA y • muestra una combinacion de compuesto (IC) y L-DOPA.
Modo para llevar a cabo la invencion
El trastorno de la movilidad es una enfermedad neurologica caracterizada por un trastorno del control motor tal como insuficiencia o falta de movimiento, smdrome extrapiramidal o similares, hipermovilidad (por ejemplo, distoma, discinesia, discinesia tardfa, temblor, corea, balismo, acatisia, atetosis, bradicinesia, alteracion de la marcha, bloqueo motor, rigidez, inestabilidad postural, miocloma, tics o smdrome de Gilles de la Tourette, alteraciones de reflejos posturales o similares) o similares.
El trastorno de la movilidad en el agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad de la presente invencion significa el trastorno de la movilidad mencionado anteriormente, y significa complicaciones de la movilidad seleccionadas de fenomeno de deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad.
Es conocido que aunque la L-DOPA proporciona beneficios consistentes y rapidos en la enfermedad de Parkinson, con el tiempo aparecen reacciones adversas importantes y molestas que incluyen complicaciones de la movilidad tales como el fenomeno de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, discinesia y similares (Mardsen et al., “Fluctuations in disability in Parkinson's disease: clinical aspects” en: Mardsen, CD, Fahn S., eds. Movement disorders. New York: Butterworth Scientific, pags. 96-122 (1982)). Tambien es conocido que una administracion de L-DOPA sola provoca efectos secundarios tales como nauseas, vomitos, anorexia y similares.
Un agonista de dopamina puede inducirtambien discinesia. El uso de un agonista de dopamina esta limitado a menudo debido a efectos secundarios neuropsiquiatricos, particularmente alucinaciones y psicosis. Aunque un agonista de dopamina proporciona ventajas cuando se usa como auxiliar en el tratamiento con L-DOPA, el control de este modo de la complicacion de la movilidad provocada por la L-DOPA es extremadamente diffcil o incluso imposible, como se ha mencionado anteriormente (Olanow, Watts and Kollereds., An Algorithm (Decision Tree) for the Management of Parkinson's Disease: Treatment Guidelines, Neurology 56, Suppl. 5 (2001). Ademas, se ha informado de que una somnolencia diurna excesiva asociada con la enfermedad de Parkinson puede agravarse con L-DOPAy/o un agonista de dopamina (Neurology, vol. 67, pag. 853 (2006)).
Los efectos secundarios en laterapia con L-DOPAy/o agonista de dopamina en la presente invencion hacen referencia a los efectos secundarios mencionados anteriormente que se producen en el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson y similares, usando L-DOPA y/o un agonista de dopamina. Incluyen complicaciones de la movilidad tales como el fenomeno de deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad.
Esto es, el agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad de la presente invencion puede reducir o suprimir un efecto secundario que aparece tras la administracion de L-DOPA y/o un agonista de dopamina, espedficamente, una complicacion de la movilidad tal como fenomeno de deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad.
Segun progresa la enfermedad de Parkinson, mueren mas celulas de dopamina, y las celulas restantes no pueden almacenar suficiente dopamina para mantener sus beneficios en la terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina. Como resultado, la duracion de accion en cada dosis disminuye, y los pacientes necesitan dosis mayores o mas frecuentes. Despues de 2-5 anos, entre 50-75% de los pacientes experimentan fluctuaciones en sus respuestas a la L-DOPA, por ejemplo, en la duracion del periodo de movilidad o respuesta, mas conocido como periodo “on-time", como se emplea en la memoria, y similares. Junto con las fluctuaciones, los pacientes desarrollan el fenomeno de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, discinesia (movimiento involuntario) o similares que acompanan las fluctuaciones en la duracion de accion. De este modo, la continuacion de la terapia con L-DOPA y/o agonista de
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dopamina puede ser diffcil debido a la aparicion de tales efectos secundarios y similares. Por lo tanto, el agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad de la presente invencion puede prolongar el tiempo efectivo del tratamiento con L-DOPA y/o un agonista de dopamina, reduciendo o suprimiendo los efectos secundarios mencionados anteriormente. Particularmente, el agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad de la presente invencion puede suprimir eficazmente el fenomeno de deterioro de fin de dosis o similares, que son problematicos en la terapia con L-DOPA de pacientes con la enfermedad de Parkinson en una etapa avanzada.
La L-DOPA usada para la terapia mencionada anteriormente con L-DOPA y/o agonista de dopamina puede contener L-DOPA o una sal, hidrato, profarmaco o similar de la misma como ingrediente activo, y sus ejemplos incluyen preparaciones que contiene estos como ingrediente activo y similares. Los ejemplos de los productos disponibles comercialmente incluyen Menesit (marca registrada), EC Doparl (marca registrada), Doparl (marca registrada), Madopar (marca registrada) y similares. El agonista de dopamina puede contener un agonista de dopamina o una sal, hidrato, profarmaco o similar del mismo como ingrediente activo, y sus ejemplos incluyen preparaciones que contienen pramipexol, talipexol, ropinirol, cabergolina, pergolida o similares, o un clorhidrato, mesilato o profarmaco de los mismos o similares como ingrediente activo, y similares. Los ejemplos del producto disponible comercialmente incluyen Domin (marca registrada), Permax (marca registrada), Cabaser (marca registrada) y similares.
El agente de la presente invencion comprende de manera caractenstica un derivado de tiazol representado mediante la formula (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y L-DOPA y/o un agonista de dopamina en combinacion, y no solo puede reducir o suprimir cada smtoma de la enfermedad de Parkinson, sino que tambien puede retrasar la aparicion del efecto secundario provocado por la administracion de los anteriormente mencionados L-DOPA y/o un agonista de dopamina (por ejemplo, fenomeno de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, discinesia o similares), o suprimir los smtomas.
En lo siguiente, se hace referencia al compuesto representado mediante la formula (I) como compuesto (I). Tambien se hace referencia a los compuestos con otros numeros de formula de la misma manera.
La definicion de cada grupo en la formula (I) es como sigue.
Los ejemplos del resto de alquilo inferior del alquilo inferior, el alcoxi inferior y el alcanoflo inferior incluyen alquilo lineal o ramificado con de 1 a 10 atomos de carbono, y ejemplos mas espedficos del mismo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, y similares.
Los ejemplos del aralquilo incluyen aralquilo con de 7 a 16 atomos de carbono, y ejemplos mas espedficos del mismo incluyen bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, fenilpentilo, fenilhexilo, fenilheptilo, feniloctilo, fenilnonilo, fenildecilo, naftilmetilo, naftiletilo, naftilpropilo, naftilbutilo, naftilpentilo, naftilhexilo, antrilmetilo, antriletilo, y similares.
Los ejemplos del grupo arilo incluyen arilo con de 6 a 14 atomos de carbono, y ejemplos mas espedficos del mismo incluyen fenilo, naftilo, azulenilo, antrilo y similares.
Los ejemplos del grupo heterodclico aromatico incluyen un grupo heterodclico aromatico monodclico de 5 o 6 miembros, que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, un grupo heterodclico aromatico fusionado bidclico o tridclico en el que estan fusionados anillos de 3 a 8 miembros, con al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre, y similares. Ejemplos mas espedficos del mismo incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridizanilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolio, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, furo[2,3-b]piridilo, 6,7-dihidro- 5H-ciclopenta[b]piridilo, 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridilo, 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridilo, y similares.
Los ejemplos del heterociclo aromatico-alquilo incluyen un grupo en el que un grupo heterodclico aromatico esta unido a alquileno. El grupo heterodclico aromatico incluye los ejemplificados en el grupo heterodclico aromatico mencionado anteriormente, y el alquileno incluye un alquileno con de 1 a 10 atomos de carbono, y ejemplos espedficos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, y similares. Ejemplos espedficos del heterociclo aromatico-alquilo incluyen pirrolilmetilo, pirroliletilo, tiazolilmetilo, piridilmetilo, piridiletilo, pirimidinilmetilo, pirimidiniletilo, indolilmetilo, bencimidazolilmetilo, y similares.
Los ejemplos del heterociclo alifatico-alquilo incluyen un grupo en el que el grupo heterodclico alifatico esta unido a alquileno. Los ejemplos del grupo heterodclico alifatico incluyen un grupo heterodclico alifatico monodclico de 5 o 6 miembros, que contiene al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre, un grupo heterodclico alifatico fusionado bidclico o tridclico en el que estan fusionados anillos de 3 a 8 miembros, con al menos un atomo seleccionado de un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno, y un atomo de azufre, y similares. Ejemplos mas espedficos del mismo incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidinilo, azepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo,
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pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piridilo, oxazolidinilo, morfolino, morfolinilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, bencimidazolidinilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-IH-cromanilo, dihidro-2H- tiocromanilo, dihidro-1H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo, y similares. Los ejemplos del alquileno incluyen alquileno con de 1 a 10 atomos de carbono, y ejemplos espedficos del mismo incluyen metileno, etileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, heptametileno, octametileno, nonametileno, decametileno, y similares. Ejemplos espedficos del heterociclo alifatico-alquilo incluyen 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo, 5,6-dihidro-2H-piridiletilo, tetrahidro-2H-piranilmetilo, 5,6-dihidro-2H-piranilmetilo, 5,6- dihidro-2H-piraniletilo, morfolinometilo, morfolinoetilo, piperazinilmetilo, oxazolidinilmetilo, y similares.
El halogeno significa cada atomo de fluor, cloro, bromo y yodo.
El compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es preferiblemente un compuesto con una potente actividad antagonista frente a los receptores A2A de adenosina de entre diversos subtipos de receptores de adenosina (por ejemplo, receptores A1, A2A, A2B y A3 de adenosina).
Por consiguiente, el compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es preferible un compuesto con una fuerte afinidad por los receptores A2A de adenosina. Por ejemplo, el compuesto es preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 50% o mas a una concentracion del compuesto de ensayo de 3 x l0'8 mol/l, mas preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 50% o mas a una concentracion del compuesto de ensayo de 1 x 10'8 mol/l, todavfa mas preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 50% o mas a una concentracion del compuesto de ensayo de 3 x 10'9 mol/l, mas preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 50% o mas a una concentracion del compuesto de ensayo de 1 x 10'9 mol/l, en el ensayo de union al receptor A2A de adenosina mostrado en el ejemplo de ensayo 1 mencionado mas adelante. Ademas, el compuesto es preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 30 nmol/l o inferior en una constante de inhibicion (valor de Ki), mas preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 10 nmol/l o inferior, aun mas preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 3 nmol/l o inferior, mas preferiblemente uno con una actividad inhibidora de 1 nmol/l o inferior.
Ademas, el compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es preferiblemente un compuesto con una afinidad selectiva por los receptores A2A de adenosina de entre diversos subtipos de los receptores de adenosina. Por ejemplo, es preferible un compuesto con una mayor afinidad por los receptores A2A de adenosina que por los receptores A1 de adenosina. Espedficamente, por ejemplo, el compuesto es preferiblemente un compuesto con 5 veces o mas afinidad, mas preferiblemente 10 veces o mas afinidad, mas preferiblemente 50 veces o mas afinidad, aun mas preferiblemente 100 veces o mas afinidad, lo mas preferiblemente 500 veces o mas afinidad por los receptores A2A de adenosina que por los receptores A1 de adenosina.
La afinidad por los receptores de adenosina puede determinarse conforme a un metodo convencional, por ejemplo, conforme al metodo del ejemplo de ensayo 1 que ha de mencionarse mas adelante, o los metodos descritos en, por ejemplo, un documento [por ejemplo, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 355 (1), pag. 59 (1987); Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355 (2), pag. 204 (1987); Br. J. Pharmacol. 117(8), pag. 1645 (1996), y similares].
Mas espedficamente, el compuesto (I) es preferiblemente un compuesto en el que R1 es fenilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-6 o morfolino, alcanoflo C1-6, vinilo y alcoxi C1-6; piridilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-6 o morfolino, alcanoflo C1-6, vinilo y alcoxi C1-6; pirimidilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con alcoxi C1-6 o morfolino, alcanoflo C1-6, vinilo y alcoxi C1-6; 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halogeno, alquilo C1-6 y alcoxi C1-6; 2,3,4,5- tetrahidropiraniloxi, pirrolilo, indolilo, oxazolopiridilo, quinolilo, 1H-3,4-dihidropiranopiridinilo, 1H-3,4- dihidrotiopiranopiridinilo, ciclopentapiridilo o piridilmetilo, mas preferiblemente un compuesto en el que R1 es fenilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi, piridilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi, pirimidilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi, 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo sustituido opcionalmente con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de fluor, un atomo de cloro, metilo y metoxi, o 2,3,4,5-tetrahidropiraniloxi, aun mas preferiblemente un compuesto en el que R1 es piridilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de cloro, metilo y metoxi; pirimidinilo sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un atomo de cloro, metilo y metoxi; 5,6-dihidro-2H-piridilmetilo o 2,3,4,5-tetrahidropiraniloxi. Mas espedficamente, el compuesto (I) es preferiblemente, por ejemplo, compuestos de las formulas siguiente (IA) - (IAA), y similares (el compuesto usado en la presente invencion es el compuesto de formula (IC):
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Las sales farmaceuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales de adicion de acido 5 farmaceuticamente aceptables, sales metalicas, sales de amonio, sales de adicion de aminas organicas, sales de adicion de aminoacidos, y similares. Las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen, por ejemplo, sales de acidos inorganicos tales como clorhidrato, bromhidrato, nitrato, sulfato y fosfato; sales
organicas tales como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato y metanosulfonato, y similares. Los ejemplos de las sales metalicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de metales alcalinos tales como una sal de sodio y una sal de potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como una sal de magnesio y una sal de calcio, una sal de aluminio, una sal de cinc, y similares. Los ejemplos de las sales de amonio farmaceuticamente aceptables 5 incluyen sales de amonio, tetrametilamonio, y similares. Los ejemplos de sales de adicion de aminas organicas farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de morfolina, piperidina, o similares. Los ejemplos de las sales de adicion de aminoacidos farmaceuticamente aceptables incluyen sales de adicion de lisina, glicina, fenilalanina, acido aspartico, acido glutamico, o similares.
El compuesto (I) puede prepararse conforme a un metodo conocido, por ejemplo, el metodo descrito en el documento 10 de patente WO 2005/063743 y similares.
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en el que R1 y R2 son como se han definido anteriormente, y X es un atomo de cloro, un atomo de bromo o similares.
Espedficamente, como se conoce en la formula mencionada anteriormente, el compuesto (I) puede prepararse, por ejemplo, por reaccion del compuesto (la) descrito en el documento de patente WO 2005/063743 con preferiblemente 15 de 0,5 a 5 equivalentes de compuesto (lb) en un disolvente tal como metanol, diclorometano, cloroformo, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), piridina, agua, o un disolvente mixto de los mismos y similares, preferiblemente en presencia de 1 a 5 equivalentes de un agente de condensacion tal como 1,3.diciclohexanocarbodiimida (DCC), clorhidrato de 1 -etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) y similares, si es necesario, en presencia de preferiblemente de 1 a 5 20 equivalentes de 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) monohidratado, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares, a una temperatura entre -20°C y la temperatura de ebullicion del disolvente usado, durante de 5 min a 72 h.
Alternativamente, el compuesto (I) puede prepararse tambien, por ejemplo, por reaccion del compuesto (1a) descrito en el documento de patente WO 2005/063743 con preferiblemente de 1 a 10 equivalentes de compuesto (Ic) sin disolvente, o en un disolvente tal como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano, tolueno, acetato de etilo, 25 acetonitrilo, THF, DMF, DMA, piridina y similares, si es necesario, en presencia de preferiblemente de 1 a 10 equivalentes de una base tal como carbonato potasio, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y similares, a una temperatura entre -20°C y 150°C, durante de 5 min a 72 h.
El compuesto (i) puede existir como estereoisomeros tales como isomeros geometricos o isomeros opticos, o tautomeros.
30 Todos los posibles isomeros, incluyendo esos y sus mezclas, pueden usarse para un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, una composicion farmaceutica, un agente para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, un kit, un metodo para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, un metodo para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, una combinacion, el uso para la fabricacion de un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad y el uso para la fabricacion de un agente 35 para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson.
Para obtener una sal del compuesto (I), cuando se obtiene el compuesto (I) en forma de una sal, puede purificarse como esta. Ademas, cuando el compuesto se obtiene en la forma libre, el compuesto puede disolverse o suspenderse en un disolvente adecuado, seguido de adicion de un acido o base para formar una sal. Luego, la sal resultante puede aislarse y purificarse.
40 El compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables puede existir en forma de un aducto con agua o diversos disolventes. Tal aducto tambien esta incluido en el derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion.
La L-DOPA usada para una composicion farmaceutica, un agente para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, un kit, un metodo para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, una combinacion y 45 uso para la fabricacion de un agente para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson puede contener, como ingrediente activo, L-DOPA o una sal, hidrato, profarmaco o similar de la misma y, por ejemplo, una preparacion y similar que contiene estos como ingredientes activos puede usarse. Tal L-DOPA puede obtenerse, por ejemplo, como un producto disponible comercialmente, o puede prepararse mediante un metodo conocido. Ejemplos
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espedficos del producto disponible comercialmente incluyen Menesit (marca registrada), EC Doparl (marca registrada), Doparl (marca registrada), Madopar (marca registrada) y similares.
El agonista de dopamina usado para una composicion farmaceutica, un agente para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, un kit, un metodo para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson, una combinacion y el uso para la fabricacion de un agente para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad de Parkinson puede contener, como ingrediente activo, un agonista de dopamina o una sal, hidrato, profarmaco o similar de la misma y, por ejemplo, una preparacion y similar que contiene estos como ingredientes activos puede usarse. Sus ejemplos espedficos incluyen pramipexol, talipexol, ropinirol, cabergolina, pergolida y similares, o un clorhidrato, mesilato, profarmaco de los mismos y similares, y puede usarse tambien una preparacion y similar que contiene estos como ingredientes activos. Tal agonista de dopamina puede obtenerse, por ejemplo, como un producto disponible comercialmente, o puede prepararse mediante un metodo conocido. Ejemplos espedficos del producto disponible comercialmente incluyen Domin (marca registrada), Permax (marca registrada), Cabaser (marca registrada) y similares.
La preparacion farmaceutica conforme a un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, y uso para la fabricacion de un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, de la presente invencion, puede contener, como ingrediente activo, el compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, o solo o como una mezcla con cualquier otro ingrediente activo terapeutico. Ademas, estas preparaciones farmaceuticas se preparan mezclando el ingrediente activo con uno o mas vedculos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, disolventes, excipientes, o similares), y luego sometiendo la mezcla a cualquier metodo bien conocido en el campo tecnico de los productos farmaceuticos.
Como via de administracion, es preferible seleccionar la via mas eficaz de administracion para el tratamiento. Los ejemplos de la via de administracion incluyen administracion oral, y administracion parenteral, por ejemplo, tal como administracion intravenosa o transdermica, o similar.
Los ejemplos de las formas farmaceuticas incluyen comprimidos, inyecciones, preparaciones externas, y similares.
Las formas farmaceuticas adecuadas para la administracion oral, por ejemplo, comprimidos, pueden prepararse usando excipientes tales como lactosa, disgregantes como el almidon, lubricantes tales como estearato magnesico, o aglutinantes como hidroxipropilcelulosa, o similares.
Las formas farmaceuticas adecuadas para la administracion parenteral, por ejemplo, inyecciones, pueden prepararse usando diluyentes o disolventes tales como una disolucion salina, una disolucion de glucosa, o una mezcla de salmuera y disolucion de glucosa, o similares. Una forma farmaceutica adecuada para preparacion externa no esta particularmente limitada y, por ejemplo, pueden incluirse pomada, crema, linimento, locion, cataplasma, emplasto, esparadrapo y similares. Por ejemplo, la pomada, crema y similares pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo o mezclando-dispersando el ingrediente activo en una base tal como vaselina filante y similares.
La dosis y frecuencia de administracion del compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables vana dependiendo de la eficacia, dosis y/o forma de administracion, edad y peso corporal de los pacientes, propiedades o gravedad de los smtomas que han de tratarse, y similares. Para una administracion oral general, se administran 0,001 - 1000 mg, preferiblemente 0,05 - 100 mg, a un adulto en de una a varias porciones al dfa. Para una administracion parenteral tal como administracion intravenosa y similares, se administran generalmente 0,001 - 1000 mg, preferiblemente 0,01 -100 mg, a un adulto en de una a varias porciones al dfa. Para una administracion transdermica, se aplica generalmente una preparacion externa que contiene 0,001 - 10% de compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de una a varias veces al dfa. Sin embargo, estas dosis y frecuencias de administracion vanan dependiendo de los diversos trastornos mencionados anteriormente.
El agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, y el derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad de la presente invencion, muestra un efecto terapeutico y/o profilactico superior, o reductor y/o supresor sobre un trastorno de la movilidad tal como smdrome extrapiramidal, bradicinesia, alteracion de la marcha, distoma, discinesia, discinesia tardfa o similar, y un efecto secundario de la terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina tal como fenomeno de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, discinesia o similar. Particularmente, muestra un efecto terapeutico y/o profilactico superior, o reductor y/o supresor sobre la enfermedad mencionada anteriormente desarrollada en la enfermedad de Parkinson en una etapa avanzada (por ejemplo, un trastorno de la movilidad tal como smdrome extrapiramidal, bradicinesia, alteracion de la marcha, distoma, discinesia, discinesia tardfa o similar, y un efecto secundario de la terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina tal como fenomeno de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, discinesia o similar).
Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables puede usarse en combinacion con uno o mas componentes farmaceuticos.
Los ejemplos de los otros componentes farmaceuticos usados en combinacion incluyen farmacos conocidos utiles como farmaco terapeutico y/o profilactico para la enfermedad de Parkinson y similares, y similares, y similares (Iyaku (Medicine and Drug) Journal, vol. 44, pag. 91 (2008). Espedficamente, por ejemplo, pueden incluirse inhibidores de
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COMT (por ejemplo, entacapona, tolcapona y similares), inhibidores de MAO (por ejemplo, selegilina, rasagilina y similares) y similares.
Cuando se usa el compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables en combinacion con otro(s) componente(s) farmaceutico(s), el compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y otro(s) componente(s) farmaceutico(s) pueden administrate simultaneamente o de manera separada en un intervalo. Las dosis vanan dependiendo del sujeto de administracion, la v^a de administracion, la enfermedad, y las combinaciones del componente farmaceutico, y similares, y debe decidirse conforme a las dosis usadas en la clmica.
(a) El compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina usado para la formulacion farmaceutica, y el kit de la presente invencion, pueden usarse o administrarse como una unica preparacion (agente de combinacion) o como una combinacion de mas de una preparacion, con tal de que estas preparaciones se formulen conjuntamente con, por ejemplo, un veldculo farmaceuticamente aceptable para contener estos ingredientes activos. En particular, es preferida una combinacion de dos o mas preparaciones. Cuando se usan o administran como una combinacion de mas de una preparacion, las preparaciones pueden usarse o administrarse simultanea o separadamente en un intervalo. Preferiblemente, estas preparaciones se usan en forma de, por ejemplo, comprimidos, inyecciones, preparaciones externas o similares.
La relacion de dosis (peso/peso) entre (a) compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L- DOPAy/o un agonista de dopamina puede ajustarse apropiadamente conforme a una combinacion de (a) compuesto
(I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina usados, la eficacia de cada uno de (a) compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina y similares. Espedficamente, por ejemplo, es 1/100000 ((a) compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables/(b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina) - 1000/1, preferiblemente 1/50000 - 500/1, mas preferiblemente 1/6000 - 100/1, aun mas preferiblemente 1/4000 - 15/1, todavfa mas preferiblemente 1/1000 - 10/1, lo mas preferiblemente 1/100-10/1.
Estas preparaciones se preparan mezclando el ingrediente activo con uno o mas veldculos farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, diluyentes, disolventes, excipientes, o similares), y luego sometiendo la mezcla a cualquier metodo bien conocido en el campotecnico de los productos farmaceuticos.
Las formas farmaceuticas adecuadas para administracion oral, por ejemplo, comprimidos, pueden prepararse usando excipientes tales como lactosa, disgregantes tales como almidon, lubricantes tales como estearato magnesico, aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa, o similares.
Las formas farmaceuticas adecuadas para administracion parenteral, por ejemplo, inyecciones, pueden prepararse usando diluyentes o disolventes tales como una disolucion salina, una disolucion de glucosa, o una mezcla de salmuera y disolucion de glucosa, o similares. Una forma farmaceutica adecuada para preparacion externa no esta particularmente limitada y, por ejemplo, pueden incluirse pomada, crema, linimento, locion, cataplasma, emplasto, esparadrapo y similares. Por ejemplo, la pomada, crema y similares pueden prepararse, por ejemplo, disolviendo o mezclando-dispersando el ingrediente activo en una base tal como vaselina filante y similares.
Cuando se administran como una combinacion de mas de una preparacion, por ejemplo, (a) un primer componente que comprende el compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y (b) un segundo componente que comprende L-DOPA y/o un agonista de dopamina, pueden prepararse de manera separada en un kit, y pueden administrarse al mismo sujeto por la misma via o por vfas diferentes, de manera simultanea o separada en un intervalo, usando el kit.
Como kit, por ejemplo, se usa un kit que comprende contenidos y dos o mas recipientes (por ejemplo, viales, bolsas, etc.) cuyo material, forma, y demas, no estan limitados particularmente mientras los recipientes no provoquen deterioro de los componentes que son los contenidos, debido a la temperatura externa o la luz, ni provoquen elucion de los componentes qmmicos de los recipientes durante el almacenamiento, y con una forma que permita la administracion de los primeros y segundos componentes anteriores que son los contenidos a traves de vfas distintas (por ejemplo, tubos) o la misma via. Ejemplos espedficos de los mismos incluyen kits de comprimidos, kits de inyeccion, y similares.
Cuando (a) el compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina se usan o administran como una combinacion de varias preparaciones para los objetos mencionados anteriormente, la dosis y la frecuencia de administracion vanan dependiendo de la eficacia de cada ingrediente activo, forma farmaceutica, edad y peso corporal de un paciente, smtoma, y similares. Es preferible administrar cada uno de (a) compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina, usualmente con las siguientes dosis por dfa.
Para administracion oral como, por ejemplo, comprimido, se administran el (a) compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina se con 0,1-1000 mg y 0,1-10000 mg, preferiblemente 0,1-500 mg y 0,1-5000 mg, mas preferiblemente 0,5-500 mg y 1-3000 mg, aun mas preferiblemente
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0,5-300 mg y 1-2000 mg, respectivamente para un adulto simultanea o separadamente en un intervalo, en de una a varias porciones por dfa usualmente.
Para administracion parenteral, como por ejemplo inyeccion y similares, (a) el compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina se administran con 0,1-1000 mg y 0,110000 mg, preferiblemente 0,1-500 mg y 0,1-5000 mg, mas preferiblemente 0,5-500 mg y 1-3000 mg, todavfa mas preferiblemente 0,5-300 mg y 1-2000 mg, respectivamente, por adulto simultanea o separadamente en un intervalo, en de una a varias porciones por dfa usualmente.
Cuando (a) el compuesto (IC) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina se usan o administran como una preparacion unica para los objetos mencionados anteriormente, las dosis y La frecuencia de administracion vanan dependiendo de la eficacia de cada ingrediente activo, forma farmaceutica, edad y peso corporal de un paciente, smtoma, y similares. Es preferible preparar una preparacion que contiene cada dosis en el uso o administracion de una combinacion de las varias preparaciones mencionadas anteriormente, y usar o administrar la misma.
Sin embargo, tales dosis y frecuencia de administracion vanan dependiendo de los diversos trastornos mencionados anteriormente.
Una composicion farmaceutica, un kit, y una combinacion de la presente invencion pueden usarse para pacientes con enfermedad de Parkinson que desarrollan smtomas de fluctuaciones de la movilidad y fenomeno de deterioro de fin de dosis, debido a la terapia con L-DOPA o similares, y pueden tratar eficazmente estas enfermedades.
Despues, el efecto terapeutico del compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables sobre los trastornos de la movilidad, el efecto de la administracion combinada de (a) compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y (b) L-DOPA y/o un agonista de dopamina y similares se explican espedficamente en los siguientes ejemplos de ensayo.
Ejemplo de ensayo 1. Accion de union al receptor de adenosina (1) Ensayo de union al receptor A2A de adenosina
El ensayo puede llevarse a cabo conforme a, por ejemplo, el metodo de Varani et al. (British Journal of Pharmacology, 1996, 117, pag. 1693).
Espedficamente, por ejemplo, receptores recombinados humanos son expresados en celulas HEK-293. Las membranas celulares de las celulas que expresan el receptor se recogen, y se prepara una suspension de membrana celular. Despues de dilucion con tampon de clorhidrato de tris(hidroximetil)-aminometano (TRIS HCl), CGS-21680 marcado con tritio (3H-2-[p-(2-carboxietil)fenetilamino)-5'-(N-etilcarboxamido)adenosina: 50 mmol/l) y una disolucion de compuesto de ensayo (disolucion en dimetilsulfoxido del compuesto de ensayo) se anaden a la suspension de membrana celular para union a los receptores. Despues de la reaccion, la mezcla se somete a una filtracion por succion rapida, usando papel de filtro de fibra de vidrio, y se mide la radioactividad del papel de filtro de fibra de vidrio. De este modo, puede determinarse el % de inhibicion del compuesto de ensayo para la union al receptor humano A2A de adenosina (union a 3H-CGS21680).
El ensayo tambien puede llevarse a cabo conforme al metodo de Bruns et al. (Molecular Pharmacology, vol. 29, pag. 331, 1986).
Espedficamente, por ejemplo, cuerpo estriado de rata se suspende en 50 ml de tampon TRIS HCl enfriado en hielo (50 mmol/l pH 7,7), usando un homogeneizador Polytron, y la suspension se centrifuga. El precipitado resultante se resuspende anadiendo tampon TRIS HCl (50 mmol/l), seguido por centrifugacion del mismo modo. El precipitado resultante final se suspende en tampon TRIS HCl (50 mmol/l) [que contiene cloruro magnesico (10 mmol/l), y adenosina-desaminasa (0,02 unidades/mg de tejido)] para preparar la suspension a la concentracion de tejido de 5 m (peso en humedo)/ml. Se anaden CGS-21680 marcado con tritio (concentracion final de 6,0 mmol/l), y la disolucion del compuesto de ensayo (disolucion de dimetilsulfoxido del compuesto de ensayo diluida con tampon TRIS HCl). La mezcla se deja a 25°C durante 120 minutos, seguido por filtracion por succion rapida usando papel de filtro de fibra de vidrio, luego se lava inmediatamente con tampon TRIS HCl enfriado con hielo (50 mmol/l). El papel de filtro de fibra de vidrio se coloca luego en un vial, y se anade MicroScinti (PKI). Luego, se mide la radioactividad con un TopCount (PerkinElmer), por lo que puede determinarse el % de inhibicion para la union al receptor A2A de adenosina de rata (union a 3H-CGS21680) del compuesto de ensayo.
El % de inhibicion puede calcularse mediante la siguiente ecuacion.
% de inhibicion
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Cantidad de union en presencia de farmaco - cantidad de union no espedfica Cantidad total de union - cantidad de union no espedfica
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En la ecuacion la cantidad total de union se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en ausencia del compuesto de ensayo. La cantidad de union no espedfica se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en presencia de 50 pmol/l de 5'-N-etilcarboxamidadenosina (NECA) o 100 pmol/l de ciclopentiladenosina (CPA). La cantidad de union en presencia de farmaco se refiere a la radioactividad unida de 3H-CGS21680 en presencia del compuesto de ensayo.
En el ensayo anterior, pueden calcularse el % de inhibicion para el receptor A2A de adenosina a diferentes concentraciones del compuesto de ensayo o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y la concentracion del compuesto de ensayo a la que el compuesto de ensayo inhibe la union de 50% (CI50), ajustando aproximadamente la concentracion del compuesto de ensayo.
La constante de inhibicion (valor Ki) del compuesto de ensayo para la union al receptor A2A de adenosina puede calcularse conforme a la siguiente ecuacion:
Ki = CI50 / (1 + L/Kd)
En la ecuacion, L denota la concentracion del 3H-CGS21680 en el ensayo, y Kd es la constante de disociacion del 3H- CGS21680 usado en el ensayo.
Puede usarse, en vez de 3H-CGS21680, 3H-SCH58261 (3H-5-amino-7-(2-feniletil)-2-(2-furil)pirazolo[4,3-e]-1,2,4- triazolo[1,5-c]pirimidina) y similares.
(2) Ensayo de union al receptor A1 de adenosina
La constante de inhibicion (valor de Ki) del compuesto de ensayo para el receptor A1 de adenosina puede calcularse de la misma manera que en (1), usando los materiales siguientes.
Espedficamente, por ejemplo, se usan membranas celulares CHO que expresan receptores humanos A1, y, como compuesto marcado, se usa DPCPX (1,3-dipropil-8-ciclopentilxantina) marcada con tritio. La cantidad de union no espedfica puede determinarse midiendo la radioactividad unida de 3H-DPCPX, en presencia de, por ejemplo, 100 pmol/l de R(-)-PIA((-)-N6-2-fenilisopropiladenosina). La afinidad del compuesto de ensayo por los receptores humanos A1 de adenosina puede confirmarse de esta manera.
Alternativamente, por ejemplo, se usa membrana celular que expresa receptores A1 de rata (PerkinElmer), y como compuesto marcado, se usa, por ejemplo, CHA (N6-ciclohexiladenosina) marcada con tritio. Para la medida de la cantidad de union no espedfica, se mide la radioactividad unida de 3H-CHA en presencia de, por ejemplo, 10 pmol/l de DPCPX, y puede confirmarse la afinidad del compuesto de ensayo por el receptor A1 de adenosina de rata.
Mediante los ensayos anteriores (1) y (2), pueden confirmarse las afinidades selectivas del derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables usado en esta invencion por el receptor A2A de adenosina.
(3) Afinidad del compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables por los receptores de adenosina.
Se presentan a continuacion alguno de los ejemplos de las afinidades del compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables por el receptor A1 de adenosina y el receptor A2A de adenosina. Notese que los resultados de ensayo siguientes son los medidos por MDS Pharma Services Inc. conforme a los metodos anteriores (compuestos (IA), (IAB) y (ID) son ejemplos de referencia).
Tabla 1. Las afinidades por los receptores de adenosina
Compuesto n°
% de inhibicion para el receptor humano A2A de adenosina (union a 3H-CGS21680)* % de inhibicion para el receptor humano A1 de adenosina (union a 3H- DPCPX)*
(IA)
92 % 14 %
(IB)
98 % 4 %
(IC)
88 % 29 %
(ID)
100 % 28 %
* % de inhibicion para el compuesto a 100 nmol/l
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Ejemplo de ensayo 2. Actividad de union al receptor de adenosina (2)
De la misma manera que en el ejemplo de ensayo 1 mencionado anteriormente, se confirmo la actividad del compuesto (IE)-(IAA) (ejemplos de referencia) por el receptor de adenosina (los resultados de los ensayos fueron los medido por Ricerca Biosciences, LLC conforme a los metodos anteriores).
Tabla 2. Las afinidades por los receptores de adenosina
Compuesto n°
% de inhibicion para el receptor humano A2A de adenosina (union a 3H-CGS21680)* % de inhibicion para el receptor humano A1 de adenosina (union a 3H- DPCPX)* compuesto n° % de inhibicion para el receptor humano A2A de adenosina (union a 3H-CGS21680)* % de inhibicion para el receptor humano A1 de adenosina (union a 3H-DPCPX)*
(IE)
93 % 33 % (IF) 107 % 50 %
(IG)
102 % 91 % (IH) 98 % 67 %
(II)
85 % 19 % (IJ) 93 % 21 %
(IK)
92 % 24 % (IL) 85 % 20 %
(IM)
98 % 47 % (IN) 93 % 21 %
(1O)
97 % 56 % (IP) 98 % 18 %
(IQ)
100 % 18 % (IR) 107 % 30 %
(IS)
90 % 10 % (IT) 91 % 37 %
(IU)
110 % 36 % (IV) 98 % 23 %
(IW)
98 % 23 % (IX) 101 % 18 %
(IY)
97 % 8 % (IZ) 102 % 21 %
(IAA)
98 % 9 %
* % de inhibicion para el compuesto a 100 nmol/l
De los ensayos anteriores, se confirma que el compuesto (I) muestra una afinidad selectiva por el receptor A2A de adenosina.
Ejemplo de ensayo 3. Efecto terapeutico de la combinacion de L-DOPA y el derivado de tiazol de la presente invencion o una de sus sales farmaceuticamente aceptables sobre titf comun que desarrollo smtomas de la enfermedad de Parkinson mediante tratamiento con 1-metil-4-feniM,2,3-6-tetrahidropiridina (MPTP)
La enfermedad de Parkinson es una enfermedad basada en la degeneracion progresiva y perdida de neuronas dopaminergicas en la sustancia negra del cuerpo estriado. En primates, un tratamiento de MPTP, que es una neurotoxina de la dopamina, provoca una degeneracion selectiva y perdida de neuronas dopaminergicas en la sustancia negra del cuerpo estriado e induce smtomas de acinesia, rigidez muscular y similares. Los primates tratados con MPTP se conocen como el modelo de la enfermedad de Parkinson [Proceedings of the National Academy of Science USA, vol. 80, pag. 4546 (1983)]. Ademas, el titf comun pertenece a los haplorrinos, y se conoce que muestra los smtomas de la enfermedad de Parkinson mediante MPTP, como otros haplorrinos [Neuroscience Letter, vol. 57, pag. 37 (1985)]. Se administraron 2 mg/kg de MPTP (Sigma-Aldrich Co. Ltd.) por via subcutanea en el lomo de un titf comun (CLEA Japan, Inc.) una vez diaria durante 5 dfas, y se administraron 1-2 mg/kg de MPTP adicionalmente por via subcutanea uno o dos veces en el lomo aproximadamente 3 semanas despues de la primera administracion, para preparar que el titf comun mostrara smtomas parkinsonianos cronicos (actividad locomotora inferior, bradicinesia, alteracion de la marcha, posturas anormales, movimientos menos coordinados, vocalizacion disminuida, y similares) (titf tratado con MPTP), y el titf se uso para el ensayo. Los smtomas parkinsonianos se juzgaron usando el mdice descrito en una publicacion previa [Annales of Neurology, vol. 43, pag. 507 (1998)]. Los puntos de observacion y las puntuaciones se muestran en la tabla 2. Todos los compuestos se usaron como una suspension en 0,5% de MC400,
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disolucion acuosa de sacarosa al 10%. El sujeto animal se coloco en una jaula de observacion (con aparato de medicion de la actividad locomotora) un d^a antes de la administracion del compuesto de ensayo para precondicionamiento al entorno. Se siguieron continuamente los smtomas de la enfermedad de Parkinson atraves de un espejo de una sola direccion, y se puntuo la puntuacion de discapacidad cada 10 min durante 6 h.
Tabla 3. Escala de clasificacion de discapacidad usada en el titf comun
Puntos
Puntuacion
0
1 2 3 4
Alerta
normal reducida adormilado - -
Movimiento de comprobacion
presente reducido ausente - -
Parpadeo de atencion
normal anormal - - -
Postura
normal anormalidad del tronco, extremidad superior, cola: cada uno 1 punto Extremadamente anormal
Equilibrio/Coordinacion
normal alterado inestable cae -
Reaccion a los estfmulos
normal reducida lenta ausente -
Vocalizacion
normal reducida ausente - -
La actividad locomotora se midio automaticamente usando un ordenador, mediante un aparato de medicion con una fotocelula. Cuando se administraron cada uno de 2,5, 5,0, 7,5 y 10,0 mg/kg de L-DOPA (conteniendo cada uno 1/4 de cantidad de inhibidor de DOPA-descarboxilasa (clorhidrato de benserazida), los smtomas parkinsonianos en titf tratado con MPTP disminuyeron con el aumento de la dosificacion. Se administraron simultaneamente 1 mg/kg del compuesto (IC) y L-DOPA por via oral. La coadministracion de compuesto (IC) (1 mg/kg) con las diversas dosis de L-DOPA (2,5, 5,0, 7,5 y 10,0 mg/kg: conteniendo cada una 1/4 de cantidad de clorhidrato de benserazida) prolongaron la actividad antiparkinsoniana de la L-DOPA, y tambien mejoraron los efectos maximos de la L-DOPA sola. El curso temporal de la influencia sobre la puntuacion de discapacidad motora cuando 1 mg/kg de compuesto (IC) y 10 mg/kg de L-DOPA se administraron simultaneamente por via oral en combinacion se muestra en la figura 1. Cuando se administraron simultaneamente por via oral 1 mg/kg de compuesto (IC) y 10 mg/kg de L-DOPA en combinacion, el periodo de movilidad (on-time) aumento cuando se comparo con el tratamiento con 10 mg/kg de L-DOPA sola. Ademas, los maximos valores de mejora de la puntuacion de discapacidad motora cuando se administraron simultaneamente por via oral en combinacion, 1 mg/kg de compuesto (IC) y cada dosis de L-DOPA (2,5, 5,0, 7,5 y 10,0 mg/kg: conteniendo cada una 1/4 de la cantidad de clorhidrato de benserazida), y cuando se trataron con L-DOPa sola, se muestran en la figura 2. Cuando se administraron simultaneamente por via oral en combinacion, 1 mg/kg de compuesto (IC) y cada dosis de L-DOPA, aumento la intensidad de los efectos maximos de maxima mejora con cada dosis de L-DOPA.
Del ensayo mencionado anteriormente, el compuesto (I) se considera que tiene efectos de mejorar el efecto terapeutico de la L-DOPA en la enfermedad de Parkinson, y de prolongar la duracion del efecto terapeutico de la L- DOPa en la enfermedad de Parkinson.
Ejemplo de ensayo 4. Efecto terapeutico de la combinacion de L-DOPA y el derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion en titf comun tratado con MPTP que desarrollo una complicacion de la movilidad
Se administraron mediante alimentacion forzada 10 mg/kg de L-DOPA (que conteman 2,5 mg/kg de clorhidrato de benserazida) a un titf comun que desarrollo smtomas parkinsonianos cronicos por tratamiento con MPTP, mediante el metodo descrito en el ejemplo de ensayo 3 (titf tratado con MPTP), dos veces al dfa con intervalos de aproximadamente 6 h. Se administro repetidamente L-DOPA durante mas de 3 semanas para inducir una complicacion de la movilidad (smtoma de discinesia, fenomeno de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, y similares) en un titf tratado con MPTP ademas de los smtomas parkinsonianos, y el titf se uso para el ensayo. Los smtomas parkinsonianos se juzgaron usando la escala de clasificacion descrita en una publicacion previa [Annales of Neurology, vol. 43, pag. 507 (1998)], como en el ejemplo de ensayo 2. La actividad locomotora se midio automaticamente usando
un ordenador, mediante un aparato de medicion con una fotocelula. Todos los compuestos usaron como una suspension en 0,5% de MC400, disolucion acuosa de sacarosa al 10%. El sujeto animal se coloco en una jaula de observacion (con un aparato de medicion de la actividad locomotora) un dfa antes de la administracion del compuesto de ensayo para precondicionamiento al entorno. Se siguieron continuamente los smtomas de la enfermedad de 5 Parkinson a traves de un espejo de una sola direccion, y se puntuo la puntuacion de discapacidad cada 10 min durante 6 h. Cuando se administraron 2,5 mg/kg o 10 mg/kg de L-DOPA (que conteman 2,5 o 0,625 mg/kg de clorhidrato de benserazida), los smtomas parkinsonianos del titf tratado con MPTP disminuyeron con el aumento de la dosificacion. Se administraron simultaneamente en combinacion, mediante alimentacion forzada, 1 mg/kg de compuesto (IC) y 2,5 mg/kg de L-DOPA. Como resultado, se observaron prolongacion de la duracion (on-time) de actividades 10 antiparkinsonianas de la L-DOPA (aproximadamente 50 minutos mediante tratamiento con L-DOPA, 2,5 mg/kg, sola, aproximadamente 150 min mediante administracion combinada de 1 mg/kg de compuesto (IC), y mejora de la potencia (puntuacion de discapacidad minima, 5,33 ± 0,80 mediante tratamiento con L-DOPA, 2,5 mg/kg, sola, 3,83 ± 0,17 mediante administracion combinada de 1 mg/kg de compuesto (IC)).
De los resultados del ejemplo de ensayo 4 mencionado anteriormente, el compuesto (I) se considera que tiene un 15 efecto de suprimir el fenomeno de deterioro de fin de dosis, que es el efecto secundario de la L-DOPA.
Ejemplo de ensayo 5. Influencia de la combinacion de L-DOPA y el derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion en la discinesia, en titf comun tratado con MPTP que desarrollo una complicacion de la movilidad
Se administraron 10 mg/kg de L-DOPA (que conteman 2,5 mg/kg de clorhidrato de benserazida) a un titf comun que 20 desarrollo smtomas parkinsonianos cronicos por tratamiento con MPTP, mediante el metodo descrito en el ejemplo de ensayo 3 (titf tratado con MPTP), dos veces al dfa con intervalos de aproximadamente 6 h. Se administro repetidamente L-DOPA durante mas de 3 semanas para inducir una complicacion de la movilidad (smtoma de discinesia, fenomeno de deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, y similares) en un titf tratado con MPTP ademas de los smtomas parkinsonianos, y el titf se uso para el ensayo. La gravedad de la discinesia sejuzgo 25 usando la escala de clasificacion descrita en una publicacion previa [Annales of Neurology, vol. 43, pag. 507 (1998)], como en el ejemplo de ensayo 2. Los puntos de evaluacion y puntuaciones se muestran en la tabla 3. Todos los compuestos usaron como una suspension en 0,5% de MC400, disolucion acuosa de sacarosa al 10%. El sujeto animal se coloco en una jaula de observacion (con un aparato de medicion de la actividad locomotora) un dfa antes de la administracion del compuesto de ensayo para precondicionamiento al entorno. Los smtomas de discinesia de 30 observaron a traves de un espejo de una sola direccion, y se puntuaron cada 20 min durante 6 h.
Tabla 4. Escala de clasificacion de discinesia usada en titf comun
Punto de evaluacion
puntuacion
Discinesia
ausente 0
Postura discineticas breves y raras
suave 1
Movimientos anormales mas prominentes, pero que no interfieren significativamente con el comportamiento normal
moderado 2
Apariencia continua de comportamiento anormal que influye en el movimiento normal
notable 3
La mayor parte ocupado por un comportamiento anormal, y no hay movimiento animal normal
severo 4
Se midio la actividad locomotora automaticamente usando un ordenador, mediante un aparato de medicion con una fotocelula. Cuando se administraron cada uno de 1,25, 2,5, 5,0, 7,5 y 10,0 mg/kg de L-DOPA (conteniendo cada uno 35 0,3125, 0,625, 1,25, 1,875 y 2,5 mg/kg de clorhidrato de benserazida, respectivamente), se indujo discinesia en titf
tratado con MPTP con dosis crecientes de L-DOPA. Se administraron simultaneamente una combinacion de 1 mg/kg del compuesto (IC) y L-DOPA por via oral. La administracion combinada de 1 mg/kg de compuesto (IC) con cada dosis de L-DOPA (1,25, 2,5, 5,0, 7,5 y 10,0 mg/kg: conteniendo cada una 1/4 de cantidad de clorhidrato de benserazida) no agravaron la gravedad de la discinesia, problematica para la administracion de cada dosis de L-DOPA sola. Cuando 40 se administro el compuesto (IC) solo desde 0,1 hasta 10 mg/kg no se indujo discinesia.
Del ensayo mencionado anteriormente, se considero que el compuesto (I) no agrava la discinesia, que es un efecto secundario de la L-DOPA. De los resultados de los ejemplos de ensayo 3-5, se considero que un uso combinado de L-DOPA y un derivado de tiazol tal como el compuesto (I) y similares no agrava la discinesia, que es un efecto
secundario de la L-DOPA, pero mejora un efecto terapeutico de la L-DOPA en la enfermedad de Parkinson (mejora y prolongacion del efecto de la L-DOPA).
De los ejemplos de ensayo 3-5 mencionados anteriormente, se considera que la administracion del compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables suprime o reduce los efectos secundarios (por ejemplo, fenomeno de 5 deterioro de fin de dosis, fluctuaciones de la movilidad, discinesia o similares) de la terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina para la enfermedad de Parkinson o similar. Particularmente, se considera que el compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables es eficaz para reducir el fenomeno de deterioro de fin de dosis en la terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
Ademas, Se considera un uso combinado del compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y L- 10 DOPA para tratar de manera eficaz smtomas parkinsonianos (trastornos de la movilidad que se refieren a bradicinesia,
marcha, acinesia, o similares). Ademas, cuando el compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables se usa en combinacion con L-DOPA, un efecto mejorado sobre los smtomas parkinsonianos y actividad locomotora se vuelve mas fuerte que el de mediante el uso de L-DOPA sola. De este modo, un uso combinado del compuesto (I) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables y L-DOPA puede reducir la dosis de L-DOPA necesaria para lograr 15 el mismo nivel de mejora que un tratamiento con L-DOPA sola, y puede suprimir o retrasar la expresion de efectos secundarios en los sistemas circulatorios y gastrointestinales, asf como la aparicion de la discinesia y complicacion de la movilidad debidas a la L-DOPA.
Lo siguiente describe mas espedficamente la presente invencion por medio de ejemplos.
Ejemplo 1 (ejemplo de referencia)
20 Se preparan comprimidos con las siguientes formulaciones conforme al modo convencional. Se mezclan el compuesto (IA) (40 g), lactosa (286,8 g) y almidon de patata (60 g), y luego se anade una disolucion acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa (120 g). La mezcla resultante se amasa conforme al modo convencional, se granula y se seca, para formar granulados para formar comprimidos. Despues de anadir 1,2 g de estearato magnesico seguido de mezclamiento, la mezcla se troquela con una maquina de comprimidos con un troquel de 8 mm diametro (Model RT- 25 15, Kikusui) para obtener comprimidos (que contienen 20 mg de un ingrediente activo por comprimido).
Tabla 5
Formulacion
Compuesto (IA)
20 mg
lactosa
143,4 mg
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 2 (ejemplo de referencia)
Se preparan comprimidos con la siguiente formulacion del mismo modo que en el ejemplo 1. 30 Tabla 6
Formulacion
Compuesto (IB)
20 mg
lactosa
143,4 mg
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Se preparan comprimidos con la siguiente formulacion del mismo modo que en el ejemplo 1.
Tabla 7
Formulacion
Compuesto (IC)
20 mg
lactosa
143,4 mg
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 4 (ejemplo de referencia)
5 Se preparan comprimidos con la siguiente formulacion conforme al modo convencional. Se mezclan el compuesto (IA) (40 g), L-DOPA (40 g), lactosa (246,8 g) y almidon de patata (60 g), y luego se anade una disolucion acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa (120 g). La mezcla resultante se amasa conforme al modo convencional, se granula y se seca, para formar granulados para formar comprimidos. Despues de anadir 1,2 g de estearato magnesico seguido de mezclamiento, la mezcla se troquela con una maquina de comprimidos con un troquel de 8 mm diametro (Model RT- 10 15, Kikusui) para obtener comprimidos (que contienen el compuesto (IA) (20 mg) y L-DOPA (20 mg) por comprimido).
Tabla 8
Formulacion
Compuesto (IA)
20 mg
L-DOPA
20 mg
lactosa
123,4 mg
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Ejemplo 5 (ejemplo de referencia)
Se preparan comprimidos con la siguiente formulacion del mismo modo que en el ejemplo 4. 15 Tabla 9
Formulacion
Compuesto (IB)
20 mg
L-DOPA
20 mg
lactosa
123,4 mg
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
Se preparan comprimidos con la siguiente formulacion del mismo modo que en el ejemplo 4.
Tabla 10
Formulacion
Compuesto (IC)
20 mg
L-DOPA
20 mg
lactosa
123,4 mg
almidon de patata
30 mg
hidroxipropilcelulosa
6 mg
estearato de magnesio
0,6 mg
200 mg
5 Ejemplo 7 (ejemplo de referencia)
Se preparan inyecciones con la siguiente formulacion conforme al modo convencional. El compuesto (IA) (1 g) se anade a agua destilada para inyeccion, seguido de mezclamiento. Despues de ajustar el pH de la mezcla a 7 mediante adicion de acido clorhndrico y una disolucion acuosa de hidroxido sodico, el volumen total se ajusta a 1000 ml, con agua destilada para inyeccion. La mezcla resultante se carga de manera esteril en viales de vidrio en porciones de 2 10 ml, para obtener inyecciones (que contienen 2 mg de un ingrediente activo porvial).
Tabla 11
Formulacion
Compuesto (IA)
2 mg
acido clorhndrico
cantidad apropiada
disolucion acuosa de hidroxido sodico
cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
Ejemplo 8 (ejemplo de referencia)
Se preparan inyecciones con la siguiente formulacion del mismo modo que en el ejemplo 7. 15 Tabla 12
Formulacion
Compuesto (IB)
2 mg
acido clorhndrico
cantidad apropiada
disolucion acuosa de hidroxido sodico
cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
Ejemplo 9 (ejemplo de referencia)
Se preparan inyecciones con la siguiente formulacion del mismo modo que en el ejemplo 7.
Formulacion
L-DOPA
2 mg
acido clorhndrico
cantidad apropiada
disolucion acuosa de hidroxido sodico
cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
Ejemplo 10 (ejemplo de referencia)
Se preparan inyecciones con la siguiente formulacion conforme al modo convencional. El compuesto (IA) (1 g) y L- 5 DOPA (1 g) se anaden a agua destilada para inyeccion, seguido de mezclamiento. Despues de ajustar el pH de la mezcla a 7 mediante adicion de acido clorhndrico y una disolucion acuosa de hidroxido sodico, el volumen total se ajusta a 1000 ml, con agua destilada para inyeccion. La mezcla resultante se carga de manera esteril en viales de vidrio en porciones de 2 ml, para obtener inyecciones (que contienen el compuesto (IA) (2 mg) y L-DOPA (2 mg) por vial).
10 Tabla 14
Formulacion
Compuesto (IA)
2mg
L-DOPA
2 mg
acido clorhndrico
cantidad apropiada
disolucion acuosa de hidroxido sodico
cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
Ejemplo 11
Se preparan inyecciones con la siguiente formulacion del mismo modo que en el ejemplo 10.
Tabla 15
Formulacion
Compuesto (IC)
2mg
L-DOPA
2 mg
acido clorhndrico
cantidad apropiada
disolucion acuosa de hidroxido sodico
cantidad apropiada
agua destilada para inyeccion
cantidad apropiada
2,00 ml
15
Ejemplo 12 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il)-6-vinilpiridina-3-carboxamida (compuesto IE)
Etapa 1. Se disuelve 6-cloronicotinato de metilo (1,51 g, 8,79 mmoles) en DMF (35 ml), se anadieron viniltributilestano (3,32 ml, 11,4 mmoles), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paladio (206 mg, 0,262 mmoles) y cloruro de litio (554 mg, 13,1 20 mmoles), y la mezcla se agito a 100°C durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se anadio una
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
disolucion acuosa de fluoruro potasico. La mezcla se filtro a traves de Celite y el residuo se lavo con acetato de etilo. Al filtrado obtenido se anadio una disolucion saturada de hidrogenocarbonato sodico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 70:30), para proporcionar 6-vinilnicotinato de metilo (1,22 g, 85% como un aceite incoloro transparente.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 3,95 (s, 3H), 5,63 (dd, J = 1,1, 10,8 Hz, 1H), 6,35 (dd, J = 1,1, 17,4 Hz, 1H), 6,87 (dd, J =
10,8, 17,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H), 9,15-9,18 (m, 1H).
Etapa 2. El 6-vinilnicotinato de metilo (491 mg, 2,97 mmoles) obtenido anteriormente se disolvio en una disolucion acuosa de metanol al 50% (8 ml). Se anadio hidroxido de litio monohidratado (276 mg, 6,57 mmoles), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se enfrio a 0°C, luego se anadieron 3 mol/l de acido clorhndrico (3 ml), y el solido precipitado se recogio mediante filtracion, para proporcionar acido 6-vinilnicotmico (309 mg, 70%) como un solido blanco.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 5,61 (dd, J = 1,5, 10,8 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 1,5, 17,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 10,8, 17,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 13,35 (sa, 1H).
Etapa 3. La 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (301 mg, 1,08 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 se disolvio en dMf (1,5 ml), y se anadieron clorhidrato de EDC (412 mg, 2,15 mmoles), DMAP (66 mg, 0,54 mmoles) y acido 6-vinilnicotmico (306 mg, 1,65 mmoles), y la mezcla se agito a 50°C durante 5 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se anadieron agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol-agua para proporcionar el compuesto IE (1,22 g, 85%) como cristales blancos.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,11-3,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,1, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 0,8, 10,7 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 0,8, 17,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 1,7, 3,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 10,7, 17,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,5, 1,7 Hz), 7,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,84 (sa, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 410.
Ejemplo 13 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(piridin-3-il)acetamida (compuesto IF)
La 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (105 mg, 0,377 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 se disolvio en DMF (2,0 ml), y se anadieron clorhidrato de EDC (421 mg, 2,20 mmoles), HOBt monohidratado (340 mg, 2,21 mmoles) y clorhidrato de acido 3-piridilacetico (370 mg, 2,14 mmoles), y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se anadieron agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. El solido precipitado se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. El solido obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol-agua para proporcionar el compuesto IF (112 mg, 75%) como cristales blancos.
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,05-3,16 (m, 1H), 3,45 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,97-4,06 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 8,55-8,64 (m, 2H), 9,21 (s, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 398.
Ejemplo 14 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-pirrol-2-carboxamida (compuesto IG)
De mismo modo que en el ejemplo 13, se obtuvo el compuesto IG (86,0 mg, 65%) como cristales de color marron palido a partir de la 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (100 mg, 0,360 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido pirrol-2-carboxflico (240 mg, 2,18 mmoles).
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,08-3,24 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 2,7, 11,5, 11,5 Hz, 2H), 4,00-4,09 (m, 2H), 6,34-6,36 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 6,86-6,88 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,55-7,57 (m, 1H), 7,71 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 9,49 (sa, 1H), 9,65 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 372.
Ejemplo 15 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-indol-2-carboxamida (compuesto IH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
De mismo modo que en el ejemplo 13, se obtuvo el compuesto IH (97,6 mg, 63%) como cristales de color blanco lechoso a partir de la 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (102 mg, 0,367 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido indol-4-carbox^lico (331 mg, 2,05 mmoles).
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,50 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,58-7,60 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 4,2, 7,7 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 8,46 (sa, 1H), 9,70 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 422.
Ejemplo 16 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(morfolin-4-il-metil)piridina-4-carboxamida (compuesto II)
Etapa 1. La 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (2,00 g, 7,19 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 se disolvio en dMf (35 ml), y se anadieron clorhidrato de EDC (5,50 g, 28,6 mmoles), HOBt monohidratado (4,40 g, 28,8 mmoles) y acido 2-(clorometil)isonicotmico (4,93 g, 28,7 mmoles) obtenido mediante el metodo descrito en el documento de patente WO 03/043636 y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se anadieron agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. El solido precipitado se recogio por filtracion y se seco a presion reducida. El solido obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), para proporcionar
2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (700 mg, 23%) como un solido de color marron palido.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,84-1,97 (m, 4H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,46-3,57 (m, 1H), 4,02-4,11 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 1,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 3,6, 0,7 Hz, 1H), 7,92-7,95 (m, 1H), 8,79 (dd, J = 5,1, 0,7 Hz, 1H).
Etapa 2. La 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (70,0 mg, 0,162 mmoles) obtenida en la etapa 1 se disolvio en acetonitrilo (2,0 ml), y luego se anadio morfolina (70,0 pl, 2,15 mmoles), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se anadieron agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (cloroformo:metanol = 95:5), y se resuspendio con hexano-acetato de etilo para proporcionar el compuesto II (54,6 mg, 71%) como un solido de color marron palido.
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 2,51-2,59 (m, 4H), 3,10-3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,75-3,82 (m, 6H), 4,01-4,13 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J =
1,8, 5,1 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 8,82 (dd, J = 0.7, 5,1 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 483.
Ejemplo 17 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-metoximetilpiridina-4-carboxamida (compuesto IJ)
Se disolvio hidruro sodico al 60% (10,0 mg, 0,250 mmoles) en DMF (1,0 ml) con enfriamiento con hielo, se anadio lentamente metanol (110 pl, 2,72 mmoles) gota a gota, y la mezcla se agito a 0°C durante 10 min. Luego, la 2- (clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (81,0 mg, 0,189 mmoles) obtenida en la etapa 1 del ejemplo 16, que se disolvio en DMF (1,0 ml), se anadio lentamente gota a gota, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 h. Se anadieron a la mezcla agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol-agua para proporcionar el compuesto IJ (45,0 mg, 56%) como cristales blancos.
1H RMN (CDCl3, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,52 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H), 4,02-4,18 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,3, 5,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,41 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 428.
Ejemplo 18 (ejemplo de referencia)
2-Etoximetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (compuesto IK)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
De la misma manera que en el ejemplo 17, se obtuvo el compuesto IK (47,0 mg, 57%) como cristales blancos a partir de 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (80,0 mg, 0,185 mmoles) y etanol (200 pl, 3,54 mmoles).
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,80-2,01 (m, 4H), 3,11-3,28 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,2, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,72 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,00-4,12 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 1,7, 5,0 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 0.7, 3,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 0.7, 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 9,95 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 442.
Ejemplo 19 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-isopropoximetilpiridina-4-carboxamida (compuesto IL)
De la misma manera que en el ejemplo 17, se obtuvo el compuesto IL (30,2 mg, 36%) como cristales blancos a partir de 2-(clorometil)-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-4-carboxamida (80,1 mg, 0,185 mmoles) y 2-propanol (350 pl, 4,60 mmoles).
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,31 (d, J =6,0 Hz, 6H), 1,80-2,01 (m, 4H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,78-3,86 (cc, J = 6,0, 6,0 Hz, 1H), 4,01-4,11 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,58 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 0,6, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,5, 5,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 0.4, 3,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 0,4, 5,1 Hz, 1H), 9,91 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 456.
Ejemplo 20 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]furo[2,3-b]piridina-5-carboxamida (compuesto IM)
La 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (125 mg, 0,450 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 se disolvio en DmF (35 ml), y se anadieron clorhidrato de EDC (173 mg, 0,900 mmoles), HOBt monohidratado (138 mg, 0,900 mmoles) y acido furo[2,3-b]piridina-5-carboxflico (147 mg, 0,900 mmoles) obtenido en el metodo descrito en Tetrahedron Letters, vol. 35, pag. 9355 (1994), y la mezcla se agito a 50°C durante 2 h, luego a 70°C durante 1 h. A la mezcla se anadieron clorhidrato de EDC (173 mg, 0,900 mmoles), HOBt monohidratado (138 mg, 0,900 mmoles) y acido furo[2,3-b]piridina-5-carboxflico (147 mg, 0,900 mmoles), y la mezcla se agito a 70°C durante 1,5 h. La mezcla se anadio a agua-una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico (1:1), y el solido precipitado se recogio por filtracion y se seco. El solido obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se recristalizo en etanol-agua para proporcionar el compuesto IM (81,2 mg, 43%).
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,56-1,77 (m, 4H), 3,16-3,26 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 2H), 3,87-3,92 (m, 2H), 6,71 (dd, J =
1,9, 3,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 0,9, 3,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 0,9, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 424.
Ejemplo 21 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida (compuesto IN)
De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IN (125 mg, 58%) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (154 mg, 0,553 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y clorhidrato del acido 2-piridilacetico (196 mg, 1,13 mmoles).
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,78-1,95 (m, 4H), 3,01-3,21 (m, 1H), 3,47 (ddd, J = 2,6, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,98-4,09 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,57 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 1,8, 7,7, 7,7 Hz, 1H), 8,69-8,73 (m, 1H), 12,09 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 398.
Ejemplo 22
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-metoxipiridina-3-carboxamida (compuesto IO) (ejemplo de referencia)
De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IO (121 mg, 54%) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (150 mg, 0,539 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido 6-metoxinicotmico (101 mg, 0,659 mmoles).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
1H RMN (CDCI3, 5 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,10-3,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 6,55 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 0,6, 3,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 0,6, 2,6 Hz, 1H), 9,93 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+414.
Ejemplo 23 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]quinolina-3-carboxamida (compuesto IP)
De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IP (178 mg, 76%) como cristales de color amarillo palido a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (151 mg, 0,543 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido quinolina-3-carboxflico (142 mg, 0,820 mmoles).
1H RMN (CDCla, 5 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,15-3,25 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,06-4,10 (m, 2H), 6,47 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 0,7, 1,6 Hz, 1H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,87-7,95 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 0,9, 8,4 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,55 (s, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 434.
Ejemplo 24 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-5,6-dimetilpiridina-3-carboxamida (compuesto IQ)
Etapa 1. Se suspendio 5,6-dimetilpiridina-3-carbonitrilo (502 mg, 3,79 mmoles) obtenido mediante el metodo descrito en J. Heterocyclic Chem. vol. 24, pag. 351 (1987) en etanol acuoso al 70% (4,5 ml), se anadio hidroxido sodico (444 mg, 11,1 mmoles) y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrio en hielo hasta 0°C, y se anadieron 6 mol/l de acido clortndrico (1,9 ml). La mezcla se concentro a presion reducida y el residuo obtenido se suspendio en cloroformo-metanol. La sal inorganica se retiro por filtracion, y el filtrado obtenido se concentro a presion reducida para proporcionar acido 5,6-dimetilpiridina-3-carboxflico (569 mg, 99%) como un solido en bruto de color rosa palido.
1H RMN (DMSO-d6, 5 ppm): 2,23 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Etapa 2. De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IQ (112 mg, 49%) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (151 mg, 0,550 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido 5,6-dimetilpiridina-3-carboxflico (166 mg, 1,10 mmoles) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCla, 5 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,04-4,09 (m, 2H), 6,49 (dd, J = 2,0, 3,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 0,5, 3,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 412.
Ejemplo 25 (ejemplo de referencia)
5-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3-carboxamida (compuesto IR)
De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IR (145 mg, 65%) como cristales blancos a partir de 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (151 mg, 0,543 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido 5-etilnicotmico (128 mg, 0,814 mmoles).
1H RMN (CDCls, 5 ppm): 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,83-2,01 (m, 4H), 2,77 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11-3,26 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7,
3,6 Hz, 1H), 8,03-8,06 (m, 1H), 8,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 10,24 (sa, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 412.
Ejemplo 26 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carboxamida (compuesto IS)
Etapa 1. Se suspendio hidruro sodico (2,06 g, 51,5 mmoles) en eter dietflico (40 ml), y se anadio metanol (2,1 ml, 51,8 mmoles) lentamente a -5°C. Se anadio etanol a la mezcla (6 ml), y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 5 min, y se enfrio a 0°C. Se anadio lentamente una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (4,61 ml, 49,9 mmoles) y formiato de etilo (4,11 ml, 51,1 mmoles). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 h, y el producto resultante se extrajo con agua (30 ml) (disolucion acuosa A).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Luego, una disolucion acuosa de piperidina-acido acetico preparada disolviendo acido acetico (1,5 ml) en agua (3,5 ml) y anadiendo piperidina (2,6 ml), y 2-cianoacetamida (4,62 g, 54,9 mmoles), se anadieron a la disolucion acuosa A mencionada anteriormente, y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 4 h. Se anadio acido acetico (3,6 ml) a la mezcla y, despues de enfriar a 0°C, el solido precipitado se recogio por filtracion para proporcionar 2-oxo- 1,5,7,8-tetrahidro-2H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,72 g, 20%) como solido blanco.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
APCI-MS m/z: [M-H]-175.
Etapa 2. El 2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-2H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (2,50 g, 14,4 mmoles) obtenido en la etapa 1 se disolvio en cloruro de fosforilo (20 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se anadio lentamente a una disolucion saturada de hidrogenocarbonato sodico a 0°C, y luego la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), para proporcionar 2-cloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3- b]piridina-3-carbonitrilo (1,85 g, 66%) como un solido blanco.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 3,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,75-4,76 (m, 2H), 7,63 (s, 1H).
Etapa 3. El 2-cloro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,77 g, 9,09 mmoles) obtenido en la etapa 2 se disolvio en etanol (30 ml), se anadieron acido acetico (9 ml) y cinc (2,60 g), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, luego se filtro a traves de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. Se anadio una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico al residuo obtenido, y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, se seco sobre sulfato magnesico anhidro, y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), para proporcionar 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,06 g, 73%) como un solido blanco.
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 3,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 161.
Etapa 4. De la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 24, se obtuvo acido 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-
3-carboxflico (318 mg, 47%) como un solido blanco a partir del 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (609 mg, 3,80 mmoles) obtenido anteriormente.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,86 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,70 (s, 2H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: [M-H]- 178.
Etapa 5. De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IS (178 mg, 74%) como cristales blancos a partir de la 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (152 mg, 0,546 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido 7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridina-3-carboxflico (432 mg, 2,00 mmoles) obtenido anteriormente
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,10 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,03-4,14 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 6,50 (dd, J = 1,7, 3,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 0,6, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 0,6,
3,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,58 (s, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 440.
Ejemplo 27 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H.ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida (compuesto IT)
Etapa 1. Se suspendio 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carbonitrilo (901 mg, 6,25 mmoles) obtenido mediante el metodo descrito en J. Heterocyclic Chem. vol. 24, pag. 351 (1987) en 6 mol/l de acido clorhfdrico (9 ml), y la mezcla se agito con calentamiento a reflujo durante 5 h. La mezcla se enfrio en hielo hasta 0°C, y el solido precipitado se recogio por filtracion para proporcionar clorhidrato del acido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxflico (543 mg, 44%) como un solido de color marron palido.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 2,16 (tt, J = 7,4, 7,8 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
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Etapa 2. De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IT (134 mg, 58%) como cristales blancos a partir de la 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (152 mg, 0,546 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y clorhidrato del acido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]5,6-piridina-
3- carbox^lico (165 mg, 0,827 mmoles) obtenido anteriormente
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,78-2,01 (m, 4H), 2,16-2,28 (m, 2H), 3,01 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,113,25 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,00-4,10 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7,
1.7 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 7,95-8,00 (m, 1H), 8,87-8,91 (m, 1H), 10,20 (sa, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 424.
Ejemplo 28 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-1H-indol-2-carboxamida (compuesto IU)
De la misma manera que en el ejemplo 13, se obtuvo el compuesto IU (97,5 mg, 63%) como cristales de color marron palido a partir de la 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (102 mg, 0,366 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido indol-2-carboxflico (350 mg, 2,17 mmoles).
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,80-2,01 (m, 4H), 3,10-3,24 (m, 1H), 3,50 (ddd, J = 2,7, 11,5, 11,5 Hz, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 6,59 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 0,9, 2,2 Hz, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,36-7,43 (m, 1H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 0,7, 1,7 Hz, 1H), 7,72-7,77 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 9,21 (sa, 1H), 9,66 (sa, 1H).
APCI-MS m/z: [M+H]+ 422.
Ejemplo 29 (ejemplo de referencia)
6-Etil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3-carboxamida (compuesto IV)
El compuesto IE (90,0 mg, 0,220 mmoles) obtenido en el ejemplo 12 se disolvio en etanol (10 ml) en atmosfera de argon, se anadio paladio sobre carbon al 10% (10%-Pd/C; contiene agua) (88,9 mg), y la mezcla se agito atemperatura ambiente durante la noche en una atmosfera de hidrogeno. La mezcla se filtro a traves de Celite, y el filtrado se concentro a presion reducida. El residuo obtenido se purifico por cromatograffa en capa fina preparativa (hexano:acetato de etilo = 30:70), y se recristalizo en etanol-agua para proporcionar el compuesto IV (70,0 mg mg, 77%) como cristales blancos.
1H RMN (CDCl3, 6 ppm): 1,36 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,80-2,01 (m, 4H), 2,94 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11-3,27 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,0, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 3,99-4,13 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 0,7, 3,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,7, 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,13 (sa, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 412.
Ejemplo 30 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-propilpiridina-3-carboxamida (compuesto IW)
Etapa 1. De la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 12, se obtuvo 6-(1-propenil)nicotinato de metilo (327 mg, 37%) como un aceite incoloro transparente a partir de 6-cloronicotinato de metilo (862 mg, 6,48 mmoles) y aliltributilestano (2,20 ml, 7,09 mmoles).
1H RMN (CDCh, 6 ppm): 1,97 (dd, J = 1,7, 6,8 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,55 (dc, J = 1,7, 15,7 Hz, 1H), 6,92 (dc, J = 6,8,
15.7 Hz, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 8,19 (dd, J = 2,2, 8,2 Hz, 1H), 9,11 (dd, J = 0,5, 2,2 Hz, 1H).
Etapa 2. De la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 12, se obtuvo acido 6-(1-propenil)nicotmico (251 mg, 84%) como cristales de color blanco lechoso a partir del 6-(1-propenil)nicotinato de metilo (326 mg, 1,84 mmoles) obtenido anteriormente.
1H RMN (DMSO-d6, 6 ppm): 1,91 (dd, J = 1,8, 6,8 Hz, 3H), 6,58 (dc, J = 1,8, 15,5 Hz, 1H), 6,91 (dc, J = 6,8, 15,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 0,5, 8,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,2, 8,3 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 0,5, 2,2 Hz, 1H), 13,24 (sa, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 164.
Etapa 3. De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4- carbonil)tiazol-2-il]-6-(1-propenil)piridina-3-carboxamida (125 mg, 33%) como cristales blancos a partir de la 2-amino-
4- (2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (257 mg, 0,908 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y acido 6-(1-propenil)nicotmico (251 mg, 1,26 mmoles) obtenido anteriormente.
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1H RMN (CDCI3, 5 ppm): 1,82-1,96 (m, 4H), 2,01 (dd, J = 1,4, 6,8 Hz, 3H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 3,0, 11,2, 11,2 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 6,54-6,62 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 6,8, 15,5 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,8, 1,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 9,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 10,00 (sa, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 424.
Etapa 4. De la misma manera que en el ejemplo 29, se obtuvo el compuesto del tttulo, compuesto IW, (96,0 mg, 76%) como cristales blancos a partir de la N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-(1-propenil)piridina-3- carboxamida (125 mg, 0,296 mmoles) obtenida anteriormente.
1H RMN (CDCla, 5 ppm): 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,75-1,97 (m, 6H), 2,88 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,13-3,24 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 3,1, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,02-4,11 (m, 2H), 6,55 (dd, J = 1,8, 3,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,81 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 10,14 (s, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 426.
Ejemplo 31 (ejemplo de referencia)
N-[4-(2-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carboxamida (compuesto IX)
Etapa 1. De la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 26, se obtuvo 2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-5H-tiopirano[4,3- b]piridina-3-carbonitrilo (3,06 g, 37%) como un solido de color amarillo palido a partir de tetrahidro-4H-tiopiran-4-ona (5,00 g, 43,0 mmoles).
1H RMN (CDCla, 5 ppm): 2,93 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,11 (t, J =6,0 Hz, 2H), 3,58 (s, 2H), 7,67 (s, 1H), 13,4 (sa, 1H).
Etapa 2. De la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 26, se obtuvo 2-cloro-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3- b]piridina-3-carbonitrilo (1,75 g, 58%) a partir del 2-oxo-1,5,7,8-tetrahidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (2,78 g, 14,4 mmoles) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCls, 5 ppm): 3,01 (t, J =6,1 Hz, 2H), 3,27 (t, J =6,1 Hz, 2H), 3,78 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
Etapa 3. De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 26, se obtuvo 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3- carbonitrilo (804 mg, 55%) a partir del 2-cloro-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (1,75 g, 8,31 moles) obtenido anteriormente.
1H RMN (CDCls, 5 ppm): 3,04 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Etapa 4. De la misma manera que en la etapa 1 del ejemplo 27, se obtuvo clorhidrato del acido 7,8-dihidro-5H- tiopirano[4,3-b]piridina-3-carboxflico (901 mg, 78%) a partir del 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridina-3-carbonitrilo (874 mg, 4,96 mmoles) obtenido anteriormente.
1H RMN (DMSO-d6, 5 ppm): 3,01 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 8,27-8,36 (m, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: [M-H]- 194.
Etapa 5. De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IX (79.0 mg, 68%) como cristales de color marron palido a partir de la 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (70,7 mg, 0,254 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 y clorhidrato del acido 7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3- b]piridina-3-carboxflico (90,9 mg, 0,392 mmoles) obtenido anteriormente
1H RMN (CDCls, 5 ppm): 1,81-2,01 (m, 4H), 3,05 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,03-4,10 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,8, 3,5 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 0,7, 3,5 Hz, 1H), 7,94-7,96 (m, 1H), 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 456.
Ejemplo 32 (ejemplo de referencia)
5-Acetil-N-[4-(2-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6-metilpiridina-3-carboxamida (compuesto IY)
Etapa 1. De la misma manera que en la etapa 2 del ejemplo 12, se obtuvo acido 5-acetil-6-metipiridina-3-carboxflico (462 mg, cuantitativo) como un solido amarillo a partir del 5-acetil-6-metilpiridina-3-carboxilato de etilo (561 mg, 2,71 mmoles) obtenido por el metodo descrito en Synthesis, vol. 5, pag. 400 (1986).
1H RMN (DMSO-d6, 5 ppm): 2,63 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 8,54 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
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Etapa 2. Se disolvio 2-amino-4-(2-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (71,2 mg, 0,256 mmoles) descrita en el documento de patente WO 2005/063743 en DMF (0,5 ml), y se anadieron hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP) (262 mg, 0,510 mmoles), diisopropiletilamina (DIPEA) (150 |il, 0,860 mmoles) y acido 5-acetil-6-metipiridina-3-carbox^lico (93,2 mg, 0,520 mmoles) obtenido anteriormente, y la mezcla se agito a 80°C durante la noche. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente, se anadieron agua y una disolucion acuosa saturada de hidrogenocarbonato sodico, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera saturada, y se seco sobre sulfato magnesico anhidro. El disolvente se evaporo a presion reducida y el residuo obtenido se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (hexano:acetato de etilo = 50:50), y se resuspendio con etanol-agua para proporcionar el compuesto IY (87,4 mg, 77%) como un solido de color amarillo palido.
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,81-2,01 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,9, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,03-4,10 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 0,6, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 0,6, 3,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J =2,4 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 440.
Ejemplo 33 (ejemplo de referencia)
5-Etil-N-[4-(3-furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]piridina-3-carboxamida (compuesto IZ)
De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IZ (177 mg, 79%) como cristales blancos a partir de la 2-amino-4-(3-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (151 mg, 0,541 mmoles) obtenida mediante el metodo descrito en el documento de patente WO 2005/063743 y acido 5-etilnicotmico (249 mg, 1,64 mmoles).
1H RMN (CDCla, 6 ppm): 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,81-2,01 (m, 4H), 2,80 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,51 (ddd, J = 2,8, 11,4, 11,4 Hz, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 0,7, 1,8 Hz, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 0,7, 1,5 Hz, 1H), 8,71-8,76 (m, 1H), 9,02-9,05 (m, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 412.
Ejemplo 34 (ejemplo de referencia)
N-[4-(3-Furil)-5-(tetrahidropiran-4-carbonil)tiazol-2-il]-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxamida (compuesto IAA)
De la misma manera que en la etapa 3 del ejemplo 12, se obtuvo el compuesto IAA (71,1 mg, 39%) como cristales blancos a partir de la 2-amino-4-(3-furil)tiazol-5-il=tetrahydropyran-4-il=cetona (120 mg, 0,432 mmoles) clorhidrato del acido 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridina-3-carboxflico (172 mg, 0,870 mmoles).
1H RMN (CDCls, 6 ppm): 1,81-2,01 (m, 4H), 2,18-2,30 (m, 2H), 3,03-3,20 (m, 5H), 3,52 (ddd, J = 2,9, 11,3, 11,3 Hz, 2H), 4,01-4,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 0,6, 2,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,7, 1,7 Hz, 1H), 8,08-8,10 (m, 1H), 8,68-8,70 (m, 1H), 8,95-8,97 (m, 1H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ 424.
Ejemplo de referencia 1
Los compuestos (IA)-(ID) se obtuvieron conforme al metodo descrito en el documento de patente WO 2005/063743 Aplicabilidad industrial
La presente invencion puede utilizarse para el tratamiento y/o profilaxis detrastornos de la movilidad espedficos. Explicacion de los sfmbolos O combinacion de disolvente y L-DOPA.
• combinacion de compuesto (IC) y L-DOPA.

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. El derivado de tiazol representado por la formula (IC)
    imagen1
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada del fenomeno de deterioro de final de dosis deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
  2. 2. El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a la reivindicacion 1, en el que la complicacion de la movilidad es el fenomeno de deterioro de fin de dosis.
  3. 3. El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a la reivindicacion 1, en el que la complicacion de la movilidad es fluctuaciones de la movilidad.
  4. 4. El derivado de tiazol representado por la formula (IC)
    imagen2
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para usar en la supresion o reduccion de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada del fenomeno de deterioro de final de dosis deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
  5. 5. El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a la reivindicacion 4, en el que la complicacion de la movilidad es el fenomeno de deterioro de fin de dosis.
  6. 6. El derivado de tiazol o una de sus sales farmaceuticamente aceptables conforme a la reivindicacion 4, en el que la complicacion de la movilidad es fluctuaciones de la movilidad.
  7. 7. Uso de un derivado de tiazol representado por la formula (IC)
    imagen3
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de un agente para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada
    del fenomeno de deterioro de final de dosis deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
  8. 8. El uso conforme a la reivindicacion 7, en el que la complicacion de la movilidad es el fenomeno de deterioro de fin de dosis.
    5 9. El uso conforme a la reivindicacion 7, en el que la complicacion de la movilidad es fluctuaciones de la
    movilidad.
  9. 10. Uso de un derivado de tiazol representado por la formula (IC)
    imagen4
    o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para la fabricacion de un agente para la supresion o reduccion de 10 un trastorno de la movilidad, en el que el trastorno de la movilidad es una complicacion de la movilidad seleccionada del fenomeno de deterioro de final de dosis deterioro de fin de dosis y fluctuaciones de la movilidad, que aparece(n) tras la administracion de terapia con L-DOPA y/o agonista de dopamina.
  10. 11. El uso conforme a la reivindicacion 10, en el que la complicacion de la movilidad es el fenomeno de deterioro de fin de dosis.
    15 12. El uso conforme a la reivindicacion 10, en el que la complicacion de la movilidad es fluctuaciones de la
    movilidad.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA013249B1 (ru) * 2003-12-26 2010-04-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Производные тиазола
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JOP20200093A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
JO3544B1 (ar) * 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
CN112292373A (zh) 2018-06-18 2021-01-29 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的吡啶基吡唑类
EP3790865A1 (en) 2018-06-18 2021-03-17 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
CN112334450A (zh) 2018-06-18 2021-02-05 詹森药业有限公司 作为RORγt的调节剂的苯基和吡啶基取代的咪唑
CA3103771A1 (en) 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004529916A (ja) * 2001-04-09 2004-09-30 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ パーキンソン病の治療において神経栄養活性化合物と組み合わせたアデノシンａ２ａレセプターアンタゴニスト
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
ES2686123T3 (es) * 2002-01-28 2018-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antagonistas del receptor A2A para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento
EA013249B1 (ru) * 2003-12-26 2010-04-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Производные тиазола
EA200700707A1 (ru) * 2004-09-22 2007-08-31 Х. Лундбекк А/С Производные 2-ациламинотиазола
AU2006234627C1 (en) * 2005-04-08 2009-11-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for dyskinesia
ES2385702T3 (es) * 2005-06-07 2012-07-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antagonistas de A2A para uso en el tratamiento de trastornos de la motricidad
US20100280023A1 (en) 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
TWI457125B (zh) 2005-08-02 2014-10-21 睡眠障礙之治療劑
US20090005568A1 (en) 2005-08-18 2009-01-01 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
ATE457988T1 (de) 2006-06-26 2010-03-15 Schering Corp A2a-adenosin-rezeptor-antagonisten
TWI473614B (zh) * 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
CA2731573C (en) 2008-07-23 2018-09-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Selective adenosine a2a receptor antagonists useful in the treatment and prevention of migraine

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