UA112957C2 - Терапевтичний агент проти розладів руху - Google Patents

Терапевтичний агент проти розладів руху Download PDF

Info

Publication number
UA112957C2
UA112957C2 UAA201113934A UAA201113934A UA112957C2 UA 112957 C2 UA112957 C2 UA 112957C2 UA A201113934 A UAA201113934 A UA A201113934A UA A201113934 A UAA201113934 A UA A201113934A UA 112957 C2 UA112957 C2 UA 112957C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
movement
compound
treatment
pharmaceutically acceptable
complication
Prior art date
Application number
UAA201113934A
Other languages
English (en)
Inventor
Норіакі Уесака
Такаші Савада
Томоюкі Канда
Original Assignee
Кіова Хакко Кірін Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43032226&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA112957(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Кіова Хакко Кірін Ко., Лтд. filed Critical Кіова Хакко Кірін Ко., Лтд.
Publication of UA112957C2 publication Critical patent/UA112957C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується агента для лікування та/або профілактики розладу руху, агента для лікування та/або профілактики, де розладом руху є екстрапірамідальний синдром, агента для лікування та/або профілактики, де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія або уповільнена дискінезія, агента для лікування та/або профілактики, де розладом руху є побічний ефект терапії L-DOPA та/або агоністом дофаміну, тощо, кожен з яких містить похідну тіазолу, представлену формулою (І), де Rозначає арил тощо, та Rозначає піридин тощо, або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт.(І)

Description

(54) ТЕРАПЕВТИЧНИЙ АГЕНТ ПРОТИ РОЗЛАДІВ РУХУ (57) Реферат:
Винахід стосується агента для лікування та/або профілактики розладу руху, агента для лікування та/або профілактики, де розладом руху є екстрапірамідальний синдром, агента для лікування та/або профілактики, де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія або уповільнена дискінезія, агента для лікування та/або профілактики, де розладом руху є побічний ефект терапії І -РОРА та/або агоністом дофаміну, тощо, кожен з яких містить похідну тіазолу, представлену формулою (І), де В' означає арил тощо, та В: означає піридин тощо, або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт. (в) 2 м 1-х в2 5 й- (в) о () о
У. м
У-мн «8 Ху-в
ІФ) ІФ)
Галузь винаходу
ЇО001| Даний винахід стосується агента для лікування та/або профілактики розладу руху, агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона тощо.
Передумови винаходу
ЇО002| Хвороба Паркінсона є хворобою мозку, що характеризується тремором, брадикінезією, проблемами щодо спрямованого та координованого руху тощо. Ця хвороба асоційована з пошкодженням частини мозку, яка регулює рух м'язів. Зазвичай, першим симптомом хвороби Паркінсона є тремор кінцівок (трясіння або тремтіння), зокрема, коли тіло відпочиває. Тремор часто починається з середини тіла, та швидко з'являється у одній руці. Інші звичайні симптоми включають повільний рух (брадикінезія), нездатність до руху (акінезія), нерухомість тулубу та кінцівок, шаркаюча хода, та сутулість тощо. Пацієнти з хворобою
Паркінсона мають погану міміку та схильність до слабкого голосу. Хвороба Паркінсона може викликати вторинні симптоми, такі як депресія, тривога, зміна особистості, пошкодження когнітивних функцій, деменція, порушення сну, порушення вимови або статева дисфункція.
Сучасна медикаментозна терапія хвороби Паркінсона загалом контролює симптоми хвороби шляхом контролювання дисбалансу серед нейротрансмітерів. Пацієнти з ранньою стадією хвороби Паркінсона у більшості добре відповідають на симптоматичну терапію за допомогою терапії заміни дофаміну; однак, непрацездатність збільшується з розвитком хвороби.
ЇОООЗ| Хоча сучасні медикаменти проти хвороби Паркінсона зазвичай забезпечують контроль симптомів на декілька років, однак, у багатьох пацієнтів розвиваються відхилення руху та дискінезія у відповідь на введення медикаментів (Те Мем Епдіапа дошгтпаї ої Медісіпе (М.
Епа. у. Меа.), мої. 342, р.1484 (2000) тощо).
Хоча пройшло більше 30 років після винайдення І-РОРА, він все ще є найкращим агентом для лікування хвороби Паркінсона. На ранніх етапах хвороби Паркінсона, пацієнти зазвичай мають гарну відповідь на І -БОРА. З розвитком хвороби, однак, І-ЮОРА стає менш дієвим. Це трапляється не внаслідок втрати ефективності І-0ОРА, а скоріше, наприклад, внаслідок розвитку ускладнень руху, таких як погіршення стану наприкінці дії дози або зворотні відхилення руху, включаючи "феномен виснаження ефекту дози", "флуктуації увімкнення-вимкнення", та дискінезія.
Зо Ї0004| "Флуктуації увімкнення-вимкнення" це подія, де терапевтична перевага від медикаментозного лікування (стан "увімкнення" це стан, протягом якого пацієнти є відносно вільними від симптомів хвороби Паркінсона) раптово та несподівано зникає, та з'являється паркінсонівський стан (стан "вимкнення"). Такий стан з'являється, коли пацієнти з хворобою
Паркінсона знаходяться під дією І-ОРА терапії та отримують І-ООРА у ефективній кількості.
Однак, навіть, якщо такі симптоми є вираженими, ефект лікування може раптово відновитись.
ЇО005| "Феномен виснаження ефекту дози" є феноменом, де тривалість дії ЇІ-0ОРА є зниженою у пацієнтів з хворобою Паркінсона, не зважаючи на те, що вони приймають терапію І - роОРА та приймають І-0ОРА у ефективній кількості. Феномен характеризується поступовою повторною появою стан "вимкнення", та скороченням стану "увімкнення". Тобто, це стосується феномену, де тривалість ефекту лікування І -0ОРА поступово скорочується (тривалість ефекту лікування після введення І-ЮОРА скорочується), що дуже проявляється на прогресуючій стадії хвороби у пацієнтів з хворобою Паркінсона при терапії І -ОРА.
ЇО00О6| Дискінезія широко класифікують на хорея-подібні симптоми (гіперактивний, безцільний танцювально-подібний рух) та дистонію (постійне, аномальне скорочення м'язів). У 1974 році, Юимоїбвіп перший спеціалізувався на цих аномальних самовільних рухах, та виявив, що у половини або більше пацієнтів з хворобою Паркінсона розвивається дискінезія протягом 6 місяців лікування. Із збільшенням періоду лікування, збільшується як частота, так і серйозність дискінезії. При дослідженні можливих переваг можливих нейропротекторів при хворобі
Паркінсона -САТАТОР ігіа!-, І -ВОРА викликана дискінезія спостерігалась у 20 - 30 95 пацієнтів, що отримували лікування І-ЮОРА в середньому протягом 20,5 місяців. В результаті, більшість пацієнтів, що лікувались Г-0ОРА, проявляли дискінезію; до 8095 пацієнтів розвивалась дискінезія протягом 5 років. (АппаЇ5 ої Меигоіоду (Апп. Меигої.), мої. 39, р. 37 (1966); Те Мем
Еподіапа уошттаї! ої Медісіпе (М. Епд. У. Меад.), мої. 342, р. 1484 (2000)). У більшості випадків дискінезія з'являється, коли концентрація агоністів рецепторів І -СОРА або рецепторів дофаміну у мозку є достатньою щоб гіперсенсибілізувати рецептори дофаміну у жінок (пікова доза дискінезії). Однак, дискінезія також з'являється, коли концентрація дофаміну є низькою (вимкнена-дистонія), на стадії, коли концентрація дофаміну зростає або падає (двофазна дискінезія).
Ї0О007| З іншого боку, відомо, що аденозин є широко розповсюдженим у всьому тілі, та бо проявляє різноманітні фізіологічні дії на ЦНС, серцеві м'язи, нирки, гладенькі м'язи, тощо за допомогою своїх рецепторів (дивитись не-патентний документ 1), та, що його антагоніст є придатним для лікування та/або профілактики різноманітних хвороб.
Наприклад, відомо, що антагоністи аденозину Аї: полегшують дефекацію (Те дарапезе
Уоита! ої РНаптасоїоду (рп. у. РНаптасої.), МоІ.68, р.119 (1995)). Більш того, відомо, що рецептори аденозину Ага беруть участь у, зокрема, у центральній нервовій системі, та відомо, що антагоністи рецепторів аденозину Агл є придатними як, наприклад, терапевтичні ліки проти хвороби Паркінсона тощо (дивитись не-патентний документ г), терапевтичні лікарські засоби проти порушення сну (дивитись Маїйге Мепгозсіепсе, р. 858 (2005); патентний документ 1) тощо.
Ці статті показують взаємозв'язок між рецепторами аденозину та хворобою Паркінсона (дивитись, наприклад, не-патентний документи З та 4).
ІО0О8І Окрім цього, відомі: (ї) спосіб зменшення або пригнічення побічних ефектів терапії І - рОРА, (ії) спосіб лікування шляхом зменшення дози І-0ОРА у терапії І-БОРА, (ії) спосіб пролонгування ефективності лікування хвороби Паркінсона у терапії І/-ООРА, (ім) спосіб лікування розладу руху тощо, кожен з яких використовує антагоніст рецептора аденозину Ага, (дивитись патентний документ 2). Зокрема, відомо, що розлади руху, такі як тремор, брадикінезія, порушення ходи, акінезія тощо, можуть бути пригнічені шляхом введення антагоніста рецептора аденозину Аг представленого формулою (А) та ІГ-СОРА пацієнтам з хворобою Паркінсона, та антагоніста рецептора аденозину Ага представленого формулою (А) пригнічує дискінезію, розвиту внаслідок введення Ї-БОРА, тощо. Більш того, відомо, що антагоніст рецептора аденозину Агл, представлений формулою (А), що проявляє антипаркінсоновський вплив у звичайних мавп, яких лікували МРТР (дивитись не-патентний документ 5), не провокує дискінезію (дивитись не-патентний документ б), та не провокує дискінезію проте посилює дію анти паркінсонівського впливу при застосуванні у комбінації з І - роРА та/або агоністом дофаміну (дивитись не-патентний документ 7).
ІО0О9 (в) СН пнеутри Осн» їй от ОК ось
І
СНьЬСН»з (А) 00101 З іншого боку, відомо, що, наприклад, сполуки, представлені формулами (ІА), (ІВ),
Зо (ІС), (ІВ) тощо, мають афінність до рецепторів аденозину Агл та мають терапевтичний вплив на хворобу Паркінсона (дивитись патентний документ 3). Більш того, відомі похідні тіазолу, що мають антагоністичну активність до рецепторів аденозину Ага (дивитись патентний документ 4).
Також відомо, що ці сполуки є придатними як агенти для лікування та/або профілактики порушень сну (дивитись патентний документ 1), агенти для лікування та/або профілактики мігрені (дивитись патентний документ 5), інгібітори толерантності до анальгетиків (дивитись патентний документ б) тощо.
І0011 /79 уго я АМ (У я АМ 9) | У-мном 9) | 9У-МН о л-м 800- 5 А Й-СНз о (в) о (в) М (ПА) (ІВ) 770 уго о ль я АМ о) | У-МНо/- ОД 5-кн 8 У- сн зм 850/-о (в) М (в) (6) (6)
ПС) (ПІВ)
ІПерелік пріоритетних документів 0012
Іпатентні документи) (патентний документ 1| УХО2007/015528 (патентний документ 2| УМО2003/063876 (патентний документ З| УМО2005/063743
Іпатентний документ 4| УУО2006/137527 (патентний документ 5| УУМО2010/010908
Іпатентний документ 6| УХО2009/145289
Іне-патентні документи)
ІОО1ЗІ
Іне-патентний документ 1| Майшге Неміємв Огид Оівсомегу, 2006, мої. 5, р. 247
Іне-патентний документ 2| Ргодгез5 іп Мешигобвіоіоду, 2007, мої. 83, р. 332
Іне-патентний документ З| Майте Неміємжв Огид Оівсомегу, 2006, мої. 5, р.845
Іне-патентний документ 4) Сштепі Рнпаптасешісаї! Оевідп, 2008, мої. 14, р.1475
Іне-патентний документ 5| Мешигоіоду, 1999, мої. 52, р.1673
Іне-патентний документ 6) Аппаї5 ої Мешигоіоду, 1998, мої. 43, р.507
Іне-патентний документ 7| ЕХРЕВІМЕМТАЇ МЕОРОГ ОСТ, 1999, мої. 162, р.321
Короткий опис винаходу
Проблеми, що вирішує винахід 0014) Ціллю даного винаходу є забезпечити агентом для лікування та/або профілактики розладів руху, таких як розлад контролю за рухами (наприклад, екстрапірамідальний синдром тощо), підвищена рухливість (наприклад, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, тремор, хорея, тремтливий параліч, акатизія, атетоз, брадикінезія, порушення ходи, замерзання, оціпенілість, постуральна нестійкість, міоклонія, тік або синдром Туретта, постуральний рефлекс тощо), побічні ефекти І-ЮОРА та/або терапії агоністами дофаміну (наприклад, феномен виснаження ефекту дози, дискінезія тощо), тощо, агент для лікування та/або
Зо профілактики хвороби Паркінсона тощо. Іншою ціллю є забезпечення похідною тіазолу або її фармацевтично прийнятною сіллю що є селективним антагоніст аденозину Ага, та є придатною як агент для лікування та/або запобігання, або її фармацевтично прийнятна сіль.
Засоби вирішення проблем 0015 Даний винахід стосується наступного: (1) - (100). (1) Агент для лікування та/або профілактики розладів руху, що включає похідну тіазолу, представлену формулою (1)
ІОО16Ї ()
І У. ск 5) -тн в 5 00-й о (в) (1)
ІЇО017| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліратичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт. (2) Агент за (1), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл. (3) Агент за (1), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (4) Агент за будь-яким з (1) - (3), де В? означає піридил. (5) Агент за будь-яким з (1) - (3), де В? означає тетрагідропіраніл. (6) Агент за (1), де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
0018) /ае; о 7 уко)
Ос (0, Ос М Ос чо (В; х х - х у | х х 5 - х 8 оон х 8 д-К0-ов с х 8 У (А) (Ів) (с) (Ів) ,/о лак) ,7О што зок. сн я» в ся» Н ся» У МН - Не х-МНО;- З-МН. М 5-МН (ПЕ) (ПЕ) (в) (ІН) в) Нзе Нзе /о (В, се оф го Ю,; що фен ш- М, о Ї не до М, шо М, (в) (в) о (в) о (в) (І) (9) ПК) По) /7о то то уко) соб оо бо Сг бл - - - (ІМ) (ІМ) (ПО) (Р) лак) лак о) нс лако) то
ПО) (ІВ) (Ів) (т) о Її У-кмннм ор Ш ор Ш і З Я Су суне» х У ененон (16) (М) (М) я М З Ам СНз я Ам я М о Ї У-МН л- (в) Ї У-МН й- (в) Ї ЗМ-МН /- (в) Ї М-МН л- 5 (в) М 5 (в) М 5 (в) М 5 (в) М (х) (м) (І) (ІАА) 0019) (7) Агент за будь-яким з (1) - (6), де розладом руху є екстрапірамідальний синдром. (8) Агент за будь-яким з (1) - (6), де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, 5 дискінезія або уповільнена дискінезія. (9) Агент за будь-яким з (1) - (6), де розладом руху є побічний ефект терапії І -ВОРА та/або агоністом дофаміну. (10) Агент за (9), де побічним ефектом є ускладнення руху. (11) Агент за (10), де ускладнення руху представлені феноменом виснаження ефекту дози. (12) Агент за (10), де ускладнення руху означають флуктуації увімкнення-вимкнення. (13) Агент за (10), де ускладнення руху означають дискінезію. (14) Агент за будь-яким з (1) - (13), де розладом руху є прогресуюча стадія хвороби
Паркінсона. (15) Фармацевтична композиція, що містить (а) похідну тіазолу, представлену формулою (І)
0020
І. м в. д. ве в -в!
Го) (о) (1)
ІЇО021| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятна сіль, та (Б) І -РОРА та/або агоніст дофаміну. (16) Фармацевтична композиція за (15), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6- дигідро-2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-
З замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл. (17) Фармацевтична композиція за (15), де В! означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфолінох нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (18) Фармацевтична композиція за будь-яким з (15) - (17), де В? означає піридил. (19) Фармацевтична композиція за будь-яким з (15) - (17), де В? означає тетрагідропіраніл. (20) Фармацевтична композиція за (15), де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
(оО22І у/о ке 77 йо соте (8; Сг М СОКУ чо /В, х х с х -- | х х в 0 ї 5 ФАК -онь х 5 ОА сн с х 8 09
ПА) (ІВ) (с) (в) ко) уко! уко! то о і мн сн сок. я а Ї м Н а М. а в -- Не є МНно- є МН М є МН о Ук о Го; у ма ух в
ПЕ) (є) (с) (ІН) в) сн Нзе Нзе то В, 770 м в Йо Й; жо! сон о ГУ мно о | о о Пумняо Гу мн о-
З ХМ о хі, 5 М З ЧИХ (в) о 5 о 5 о (т) Пю) Пк) ПЕ) ко) што што уко)
Сг з сг сопе сто - - - (М) (ІМ) (ПО) (Р) я М СНз - М дО М о --О М о І -МН о ,/- о Ї ММ и- (в) Ї ЗМ /- (в) Ї ЗАМ л- о) 9) М Го) 9) М Ге) 9) М Ге) 9) М
ПО) (ІВ) (15) (т) о І -Мннм пак Ї мн - о І кн - х 8 У х 8 ФАК отсн х 8 0-Х д-отсньсн (в) (м) (ПМ) я М З де АМ СНУ до АМ ав ів) Ї З-МН /- (в) Ї ЗМ-МН /- (в) Ї УМ-МН /- (в) Ї М-МН /-
Ге) 9) М Го) (9) М Ге) 9) М Ге) 9) М
ИХ) (М) (1273 ПАА) 0023) (21) Агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, що містить (а) 5 похідну тіазолу, представлену формулою (І) (0О241 (6) о
У-мн не Х-в! о (в) 1)
ІЇ0025| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліратичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген;
нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятна сіль, та (Б) І -РОРА та/або агоніст дофаміну у комбінації. (22) Агент за (21), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл. (23) Агент за (21), де ЩВ' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (24) Агент за будь-яким з (21) - (23), де В? означає піридил. (25) Агент за будь-яким з (21) - (23), де В? означає тетрагідропіраніл. (26) Агент за (21) де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА). 0026) та о ,/7о уто о
Сг» /8, Сг» М Сг чок и 8 8 й 8 Що с 8 і. У іх де й і м р де (ІА) (Ів) (с) (Ів) то то што то (в) - ГУ мн сн соя» м о - г. Н о - г ХМН й - Не Я; МНо- є Мн М є МН о Мн лі 5 Го) 5 У-а і а (є) (ПЕ) (в) (ІН) о сн Нзс нас /7о су ві М б о у 77 де б; Ї М мн - о І т, бе; Ї М мн -- е; | М Мн -
З хх / о хи З хх З чих 5 о о 5 о є о (І) (м) кю ПО) ак то то то
СОгея й Солння Содея Содея вита : о в во
Как о ій дтофосн Кам (ІМ) (ІМ) (о) (Р) з Со нас ,о їо я АМ СНз я ЯМ я М о) я ЯМ (в) І -МНо/- (в) І -МН о /- (в) І -МН о /- (в) І М-МН /- 5 (св 5 в 5 о, 8 - й 5 о М 5 о М 5 о М 5 о М
ПО) я) (5) (Пт о Ії У-кчннм 7 М мн Ш М М кн Ш х З шо с донна ї 8 ду сниснісн (16) (м) (ПМ)
М 5 Ам СНз я М я ЯМ (в) Ї З-МН о /- (в) І -МН о /- (в) І М-МН /- (в) Ї М-МН /- 5 о, 5 кто 5 в 5 хи о 0) М о 9) М о 0) М о 9) М (х) (м) (12) (ІАА) (0027) (27) Агент за будь-яким з (21) - (26), для введення (а) та (р) одночасно або окремо з інтервалом.
(28) Агент за будь-яким з (21) - (27), де хвороба Паркінсона знаходиться на прогресуючій стадії. (29) Набір, що включає (а) перший компонент, що включає похідну тіазолу, представлену формулою (І) (оО28) (6) о
Х-Мн ще Х-8! о (в) (1)
ІЇ0029| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятна сіль, та (5) другий компонент, що включає І-БОРА та/або агоніст дофаміну. (30) Набір за (29), де В" означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл. (31) Набір за (29), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (32) Набір за будь-яким з (29) - (31), де В? означає піридил. (33) Набір за будь-яким з (29) - (31), де В? означає тетрагідропіраніл. (34) Набір за (29) де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
ІООЗОЇ
/Аке) /7о ут то сот /8,; сот м соку сою /В, х х - хх - | х х 5 й х 8 ФА х 8 д-р сн с х 8 до
ПА) (Ів) ПС) По) /ке; то макое) што (в де Ї мн сн Сол. В о - | М Н о - ! М. ХМН в -Ш Не в МН В; МН ш И; Мн
ПЕ) (ПЕ) (с) (ІН) о сн нзе, нзо о о, і м в о , о фот
Го Ї мн -- ів) | у ( ІФ) | "мн -- в) | М МН --
Х Й о хи З Х У З Х у 5 (в) (в) 5 (в) о (в) (п) (м) (Кк) (о 6) в) в) 6) о | пуд о І -множ-мМ ів) Ї ЗМ-МН /- ів) | лов,
З о З З З (М) (ІМ) (0) (Р) я ЯМ СН Ам М о я ЯМ (в) Ї 9-МН /- в) Ї 9»-МН /- (в) Ї 9-МН /- (в) Ї »-МН /- о 6) М о в) М о в) М о в) М
ПО) (ІВ) (18) (т) о і МН Нм (в) й І кн - (в) й І кн - у З У со д-р снісна х З ФК сніоньснь (109) (м) ОМ)
Со г і зо З ес я М З Ам СН Ам я АМ о Ї У-МН л- (о) Ї М-МН л- (в) Ї У-МН л- (в) Ї У-МН л- 5 ее, 5 (ох 8 а 5 -Я о 6) М о в) М о в) М о в) М
ИХ) (М) (1х) (АА)
Ї0ОЗ31| (35) Спосіб лікування та/або запобігання розладам руху, що включає введення 5 ефективної кількості похідної тіазолу, представленої формулою (1),
І0ОоЗ2І (6) о
У-мн не Х-в! о (в) (1)
ЇОО33| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліратичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген;
нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятна сіль. (36) Спосіб за (35), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл. (37) Спосіб за (35), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (38) Спосіб за будь-яким з (35) - (37), де В? означає піридил. (39) Спосіб за будь-яким з (35) - (37), де В? означає тетрагідропіраніл. (40) Спосіб за (35), де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
ІООЗА
Йо же Йо Йо о сопе /; соку м соку чо МВ,
Є х п- х -- | м
З З сн З сн с З в) х й ї 2-- з х 2-0 з М і уд
ПА) (Ів) (с) По) уко; уако! ак! уко! а ГУ кн сн зок. ря? соя» Н ос. Мн и - 2 ів І -«но- (9) І -кмн мМ (в) І -кн 8 - 8 8 Ї 8 (ПЕ) (є) (с) (ІН) в) но нНзе сн З З кеш жи и и І с
Ам х дО АМ до ЯМ (в Ї МН З о (в; Її МН Ї МН ол 5 Х У о і 5 Х Й 5 Х Ух о (в) (в) о (в) о (в) (1) (19) (Кк) (о) ,/о ,/о ,70 ке) ог з бе соту соту 8 дО 8 8 1 )-осн 8 5 о Ум в! (в) 5 9-0. " 5 Ум (ІМ) (ІМ) (о) (Р) та лаще) нс та ще) я ЯМ СНз я М М о я ЯМ о І -Мн о /- (в) Ї -МН ,/- (в) І -Мн /- (в) І З-МН о /- 5 Х СНз 5 Х 5 Х 5 ХХ о в) М о ІФ) М о ІФ) М о ІФ) М (ПО) (ІВ) (15) (т)
БУ СОг-у соку
З з 8 Щ 8 ЩІ ї о у 2 ф-онснь І ФАК ф-сніснасна
По) ОМ) ПМ) 770 770 9 9 наз о
Ам 5 Ам Снз я ЯМ А о Ї У-МН л- о Ї МН /- ів Ї МН /- о Ї ЗМ и-
З М З ХО й-сНз З Х З й о (в) М о (в) М о (в) М о (в) М х) (м) (17) (АХА)
0035) (41) Спосіб за будь-яким з (35) - (40), де розладом руху є екстрапірамідальний синдром. (42) Спосіб за будь-яким з (35) - (40), де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія або уповільнена дискінезія. (43) Спосіб за будь-яким з (35) - (40), де розладом руху є побічний ефект терапії І-ПОРА та/або агоністом дофаміну. (44) Спосіб за (43), де побічним ефектом є ускладнення руху. (45) Спосіб за (44), де ускладнення руху означає феномен виснаження ефекту дози. (46) Спосіб за (44), де ускладнення руху означає флуктуації увімкнення-вимкнення. (47) Спосіб за (44), де ускладнення руху означає дискінезію. (48) Спосіб за будь-яким з (35) - (47), де розладом руху є прогресуюча стадія хвороби
Паркінсона. (49) Спосіб лікування та/або запобігання хвороби Паркінсона, що включає введення (а) ефективної кількості похідної тіазолу, представленої формулою (І),
І0ОЗ6) ()
І У. ск
У-МН «о де
Го) (о) (1)
ІЇО0О37| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятна сіль, та (Б) ефективної кількості І-СОРА та/або агоніста дофаміну, одночасно або окремо з інтервалом. (50) Спосіб за (49), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл. (51) Спосіб за (49), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково
Зо заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (52) Спосіб за будь-яким з (49) - (51), де В? означає піридил. (53) Спосіб за будь-яким з (49) - (51), де В? означає тетрагідропіраніл. (54) Спосіб за (49), де похідна тіазолу представлена формулою (І) є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
І0ОЗ8)І /Аке) /7о ут то сот /8,; сот М соку сою /В, х 5 й х 8 ФА х 8 д-р сн с х 8 до
ПА) (ІВ) (с) (Ір) /ке; то макое) што
У ГУ мн сн Сол. п сок» Н Сол. МН - Не У-МНО- »-МН. М МН (ПЕ) (ПЕ) (с) (ІН) (е) нас но о о, і м в о , о фот
Го Ї мн -- ів) | у ( ІФ) | "мн -- в) | М МН --
Х Й о х, З Х У З Х у 5 (в) (в) 5 (в) о (в)
С) (9) ПК) ПЕ) о Ї МН их (в) І -мн мМ о Ї З-МН и- (в) Ї М-МН л- (ІМ) (ІМ) (0) (Р) я АМ Снз Ам М о я ЯМ (в) Ї 9-МН /- в) Ї 9»-МН /- (в) Ї 9-МН /- (в) Ї »-МН /- о 6) М о 6) М о 6) М о 6) М (пою) (ІВ) (18) (т) (в) І 5-мн нм со Со в - - у У х 8 д-р снісна х 8 ФК сніоньснь (в) (м) ОМ) я М З Ам СН Ам я АМ о Ї УМ л- о Ї УМ л- о Ї УМ и о Ї ЯМ и о 6) М о 6) М о 6) М о 6) М
ИХ) (М) (1х) (АА)
Ї0О39| (55) Спосіб за будь-яким з (49) - (54), де хвороба Паркінсона знаходиться на 5 прогресуючій стадії. (56) Похідна тіазолу, представлена формулою (І) 0040) (6) и
У-мн не Х-в! о (в) 1)
ЇО041| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген;
нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл,
або її фармацевтично прийнятна сіль, для застосування у лікуванні та/або профілактиці розладів руху.
(57) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (56), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл.
(58) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (56), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галогену; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл.
(59) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (58), де З? означає піридил.
(60) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (58), де В? означає тетрагідропіраніл.
(61) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (56), де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
0042 ,о /ке; /ке; /е; о соте а; ок. М соту чок Су х х - х -- | х
З З З с З
В 7 у. фр і. фон м фо
ПА) (Ів) ПС) По) шта што што лако) 57 і мн сн сок. в 7 Ї ще Н 7 М. "МН в -- Не є МНо- є МН М є МН о У 5 Го; іх Ма ух їв
ПЕ) ПЕ) По) Пн) в) сн Нзе Нзе
Йо В, 770 м в що Й; їо сне о | М мн - о | о (9) | М мн - (в) | мн -
З ХМ о х, 5 ХМ З ЧИХ (в) о 5 о 5 о (п) (19) (Кк) (о) /ко) што што уко)
СОгеу З сг сопе сто - - - (ІМ) (ІМ) (ПО) (Р) 5: Уа Со ер я М СНз - М дО М о --О М (в) Ї М-МН /- (в) Ї М-МН /- (в) Ї М-МН /- (в) Ї М-МН л- 5 У сь 5 Са 5 5 5 чо о) 9) М Го) 9) М Ге) 9) М Ге) 9) М
ПО) (в) (5) Пт) о і 0-Мн Нм пак Ї М мн ше о Ї М мн - у й р В. се ФАК отсн х 5 ФАК д-отсньсн (в) (м) (ПМ) си г і Ви ЗУ я М З де АМ СНУ я АМ ав ів) Ї З-МН /- (в) Ї М-МН /- (в) Ї ЗМ-МН /- (в) Ї З-МН /-
Ге) 9) М Го) (9) М Ге) 9) М Ге) 9) М
ИХ) (М) (1273 ПАА)
І0043 (62) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (61), де 5 розладом руху є екстрапірамідальний синдром. (63) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (61), де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія або уповільнена дискінезія. (64) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (61), де розладом руху є побічний ефект терапії І -ПОРА та/або агоністом дофаміну. (65) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (64), де побічним ефектом є ускладнення руху. (66) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (65), де ускладнення руху означає феномен виснаження ефекту дози. (67) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (65), де ускладнення руху означає флуктуації увімкнення-вимкнення. (68) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за (65), де ускладнення руху означає дискінезію.
(69) Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль за будь-яким з (56) - (68), де розладом руху є прогресуюча стадія хвороби Паркінсона. (70) Сполука представлена будь-якою з наступних формул (ІЕЕ) - (ІАА), або її фармацевтично прийнятна сіль. 00441 77о што уко! уко)
У Гімн сн со. М У г. Н У по МН й - Не В МН вд ш є МН (в; гад 3 (в; у. де іх (в; (ПЕ) (є) (с) (ІН) о сн нс нс го чо; цк Й го і го вон» о Ї М мн - о І ж о Ї М нмн - (в; Ї М мн -
З Х / о х, 5 Х УМ З Х / 5 (в) (9) 5 (в) 5 (в) (п) (9) (ІК) (о) /7о /7о 7/7 уто
СО З со СО СО 8 до 8 8 с у-осн 8 ще б Ям 5 (в) 5 9-5. " 5 У (ІМ) (ІМ) (ПО) (ІР) -- М СНз --О М -- М 6) -- М (в) Ї З-МН /- (в) Ї М-МН л- (в) Ї М-МН /- (в) Ї М-МН /- 5 УС ою 8 са 5 а, 5 - о (8) М о (8) М о (8) М Ге! (8) М (ПО) (ІВ) (15) (т) о Її У-мннм а ГУ мно чи кн у 8 в сос 2-К ф-онсна х 5 ФАК донаснаснь (ПО) (М) ПМ) з г і рн ще я ЯМ 5 я АМ СНз я АМ я М ів) Ї М-МН /- (в) Ї У-МН /- (в) Ї У-МН /- (в) Ї У-МН /-
З о, 5 (Со З о 5 че о (0) М о (0) М Ге! (0) М Ге! (в) М (ІХ) (М) (127) (ТАА) 00451 (71) Комбінація (а) похідної тіазолу, представленої формулою (1), 0046) () ж
У-мн не - о (в) (1)
ЇО047|Ї де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятна сіль, та (Б) І-ОРА та/або агоніста дофаміну, для застосування при лікуванні та/або профілактиці хвороби Паркінсона. (72) Комбінація за (71), де застосування є введення (а) та (Б) одночасно або окремо з інтервалом.
(73) Комбінація за (71) або (72), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро-2Н- піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл. (74) Комбінація за (71) або (72), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (75) Комбінація за будь-яким з (71) - (74), де В? означає піридил. (76) Комбінація за будь-яким з (71) - (74), де В? означає тетрагідропіраніл. (77) Комбінація за (71) або (72), де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА). 0048) /Аке) /7о ут то сот /8,; сот М соку сою /В, 5 5 й 5 Щі с 8 ух ф7 ух дует і, дует м й я ди
ПА) (Ів) ПС) По) /ке; то макое) што (9) - і мн сн Сол. п о - | М Н о - ї М. ХМН в - Не є МНно)- я МН ш В; МН (в) галі 5 (в) о ща о (в)
ПЕ) ПЕ) б) ПН) (е) нас но то В, Фі м оз ко) Й; то оон о ГУ мно о | у ( о Гук Гм о- 5 Х Й о х, З Х У З Х у 5 (в) (в) 5 (в) о (в) (1) (9) (Кк) (о о | пуд о І -множ-мМ ів) Ї ЗМ-МН /- ів) | лов, 6) (ІМ) (ІМ) (ПО) (Р) я ЯМ Снз Ам М о я ЯМ (в) Ї 9-МН /- в) Ї 9»-МН /- (в) Ї 9-МН /- (в) Ї »-МН /- о 6) М о 6) М о в) М о в) М
ПО) ПВ) (5) Пт) о Її У-мннм о Гімн ш о ГУ кн ш у З У со д-р снісна х 8 ФК сніоньснь
По) ПМ) І) я М З Ам СН Ам я АМ ів; Ї М-МН и- о Ї М-МН /- о Ї М-МН и- о Ї М-МН - о 6) М о 6) М о в) М о в) М
ИХ) (М) (1х) (АА) 0049) (78) Комбінація за будь-яким з (71) - (77), де хвороба Паркінсона знаходиться на прогресуючій стадії. (79) Застосування похідної тіазолу, представленої формулою (1),
І0О5О
І. м
У-мн «о ді о (в) (1)
ЇОО51| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху. (80) Застосування за (79), де ЩВ' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,б-дигідро-2Н- піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл. (81) Застосування за (79), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (82) Застосування за будь-яким з (79) - (81), де В? означає піридил. (83) Застосування за будь-яким з (79) - (81), де В? означає тетрагідропіраніл. (84) Застосування за (79), де похідна тіазолу, представлена формулою (І), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
(0Оо52І /70 кое) ко) што сот /8; сот М ою СОсу (В; х х - х - | м х 5 й х 8 ФАК осн х 8 д-Кд-св с х 8 до (А) (ІВ) (с) (Ір) ,/7о што што што о - і М кн сн сіл» А? Сол» Н Сол» Х"Мн - Не У-МНО- МН. М МН
ПЕ) (ПЕ) (с) (ІН) в) не Нзо в От я я ун (о) Ї МН що о | вв. о Ї мн - (о) Ї М МН -
Х У о х, З Х У З Х у 5 (в) (в) 5 (в) о (в) (п) (м) (Кк) (о ,/70 што то ак! соте бля СО сто - - - (М) (ІМ) (0) (Р) я М СНз я ЯМ Ам о я ЯМ о | усу о | У Со вва, Со у-Я 5 хх СНз 5 Х л 5 ХМ 5 щ о 6) М о 6) М о в) М о в) М
ПО) (ІВ) (18) (т) (в) І 5-мн нм сот Со Ш ї 8 ОО х 8 ФК сна х 8 ФК сніоньсн (109) (м) ОМ) я ЯМ З я ЯМ СН дО ЯМ я ЯМ (в) Ї З-МН /- (в) Ї М-МН /- (в) Ї З-МН л- (в) Ї М-МН л- о (в) М о (в) М в! (в) М о (в) М (х) (М) (127) (АА) 0053) (85) Застосування за будь-яким з (79) - (84), де розладом руху є екстрапірамідальний 5 синдром. (86) Застосування за будь-яким з (79) - (84), де розладом руху є брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія або уповільнена дискінезія. (87) Застосування за будь-яким з (79) - (84), де розладом руху є побічний ефект терапії І - роОРА та/або агоністом дофаміну. (88) Застосування за (87), де побічним ефектом є ускладнення руху. (89) Застосування за (88), де ускладнення руху означає феномен виснаження ефекту дози. (90) Застосування за (88), де ускладнення руху означає флуктуації увімкнення-вимкнення. (91) Застосування за (88), де ускладнення руху означає дискінезію. (92) Застосування за будь-яким з (79) - (91), де розладом руху є прогресуюча стадія хвороби
Паркінсона. (93) Застосування (а) похідної тіазолу, представленої формулою (1),
І0Оо541 (6)
І. м в. д. ве в -в!
Го) (о) (1)
Ї0055| де В' означає арил, аралкіл, ароматичну гетероциклічну групу, ароматичний гетероциклічний алкіл, аліфатичний гетероциклічний алкіл або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл, та В? означає піридил або тетрагідропіраніл, або її фармацевтично прийнятної солі, та (Б) Ї-ООРА та/або агоніста дофаміну для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона. (94) Застосування за (93), де агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона є агентом для введення (а) та (Б) одночасно або окремо з інтервалом. (95) Застосування за (93) або (94), де В' означає феніл, піридил, піримідиніл, 5,6-дигідро- 2Н-піридилметил або тетрагідропіранілокси, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, атома хлору, атома брому, метилу, етилу, метокси та етокси, та В2 означає піридил або тетрагідропіраніл. (96) Агент за (93) або (94), де В' означає піридил або піримідиніл, кожен з яких є необов'язково заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з групи, що включає галоген; нижчий алкіл, необов'язково заміщений нижчим алкокси або морфоліно; нижчий алкокси; нижчий алканоїл; та вініл. (97) Застосування за будь-яким з (93) - (96), де В? означає піридил. (98) Застосування за будь-яким з (93) - (96), де В? означає тетрагідропіраніл. (99) Застосування за (93) або (94), де похідна тіазолу, представлена формулою (1), є сполукою, представленою будь-якою з наступних формул (ІА) - (ІАА).
І0О56) /7о ,/о ,/о /7о о соту /8,; соту М Сг Сг (В, х х - ву -- |, х
З З З с З у й- х -К Фон х ОК от в Ед
ПА) (Ів) ПС) По) то што лако) што о) -- ГУ мн сн ся» в Ся» Н д- Мо МН / - ів) І -мно)- (9) І -мн м (в) І -кн 8 Де 8 8 Ї 5 о где в) о о г о о (ПЕ) (є) (с) (ІН) о сн нзо нзо ге й, и ши; бо фс» о ГУ мн оя- о | ех о | кн - о | кн -
Х их о , З Х Й З Х Й
Ге! 6) (9) є) в) Го! 6) (п) (м) (Кк) (о /о о ле; што сопе й бу сот соту 8 у 8 5 у-осн 5 ще о зу о (в) 5 9-5. й о У (ПМ) (ІМ) ПО) ПР) я М СНз я ЯМ Ам о аль о Ї М-МН л- (в) Ї У-МН л- (о) Ї М-МН ля- (в) Ї У-МН л- 5 Ус» 5 З 5 В, 5 -Я о 6) М о в) М о в) М о в) М
ПО) (ІВ) (18) (т)
Сб г (в) Її З-мннм о щ г мно- о щ г МН у 5 г СОЮ рун в ЗК сненов 6) 6) (109) (м) ОМ) зо і 9 о Ніс о дО ЯМ З до ЯМ СН дО ЯМ дО ЯМ (в) Ї У-МН л- (в) Ї М-МН /- (в) Ї У-МН - (в) Ї М-МН /- 5 5 5 у в 5 а 5 -- о (в) М о (в) М в! (в) М о (в) М
ИХ) (М) (1х) (АА) 0057) (100) Застосування за будь-яким з (93) - (99), де хвороба Паркінсона знаходиться на прогресуючій стадії. 5 Результат винаходу
І0О58) Даний винахід стосується агента для лікування та/або профілактики розладу руху, що включає похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль як активний інгредієнт; фармацевтичної композиції, що містить (а) похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль та (5) І-ПОРА та/або агоніст дофаміну; агент для лікування та/"або профілактики хвороби
Паркінсона, що містить (а) похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль та (5) І-0ОРА та/або агоніст дофаміну у комбінації; набір, що включає (а) перший компонент, що включає похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль та (Б) другий компонент, що включає | - роОРА та/або агоніст дофаміну; похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль, що має селективну антагоністичну активність до аденозину Ага та є придатною для лікування розладів руху, тощо.
Короткий опис фігур 0059) Фіг. 1 показує вплив сполуки (ІС) на рівень рухомої нездатності у Тестовому Прикладі 3. Вертикальна вісь показує рівень рухомої нездатності, та горизонтальна вісь показує час (хв.)
після введення. О показує комбінацію розчинника та І -РОРА, та є показує комбінацію сполуки (ІС) таІ/-боОРА.
Фіг. 2 показує вплив сполуки (ІС) на мінімальну дію (мінімальний рівень рухомої нездатності) у Тестовому Прикладі 3. Вертикальна вісь показує мінімальний рівень рухомої нездатності, та горизонтальна вісь показує дозу І-0ОРА. О показує комбінацію розчинника та І-РОРА, та є показує комбінацію сполуки (ІС) та І -ВОРА.
Шляхи здійснення винаходу
І0060)| Розладом руху є неврологічний стан, що характеризується розладом контролю руху, таким як недостатність або дефект руху, екстрапірамідальний синдром тощо, гіпермобільність (наприклад, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, тремор, хорея, тремтливий параліч, акатизія, атетоз, брадикінезіяї, порушення ходи, замерзання, оціпенілість, постуральна нестійкість, міоклонія, тік або синдром Туретта, постуральний рефлекс тощо) тощо.
І00О61| Розлад руху у виразі "агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу" означає вищенаведений розлад, та бажано означає, наприклад, розлад контролю руху, такий як екстрапірамідальний синдром тощо, тремор, хорея, атетоз, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, постуральний рефлекс тощо.
Тому, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може лікувати та/або запобігати або зменшувати або пригнічувати ці хвороби та/або симптоми (наприклад, розлад контролю руху, такий як екстрапірамідальний синдром тощо, тремор, хорея, атетоз, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, постуральний рефлекс тощо, бажано, наприклад, екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія, постуральний рефлекс тощо, та більш бажано, екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія тощо). 00621 Розлад руху у виразі "агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу" також включає побічні ефекти терапії І-СОРА та/або агоніста дофаміну (наприклад, ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо).
Відомо, що хоча І-ОРА забезпечує сильні та швидкі терапевтичні переваги при хворобі
Зо Паркінсона, в кінці кінців з'являються сильні та незручні зворотні реакції, включаючи ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо (Магзаеп еї аї., "Ріисішаї іопвіпа із аріїйу іп хвороба Паркінсона: сіїпіса! азресів"
Іпя: Магзаєп, СО, Ранп 5., вд. Мометепі аізогдег5. Мем Моїк: Вицепгмопйи Зсіепійіс, р. 96-122 (1982)). Також відомо, що введення Ї-ЮОРА самого по собі викликає побічні ефекти, такі як нудота, блювання, анорексія тощо.
Ї0063| Агоніст дофаміну також включає дискінезію. Застосування агоніста дофаміну зазвичай обмежено нейропсихіатричними побічними ефектами, зокрема, галюцинації та психоз.
Хоча агоніст дофаміну забезпечує переваги при застосуванні як добавки при лікуванні І -БВОРА, контролювати ускладнення руху викликані І-0ОРА дуже важко або навіть неможливо, як зазначалось вище (ОіІапом, У/айз апа Коїегеав5., Ап АІдопт (Оеєсівіоп Тгеє) ог Те Мападетепі ої Ражіпзоп'х Оівеазе: Ттєеаїтепі Спідеїїпев5, Мейгоіоду 56, Зиррі. 5 (2001)). Більш того, відомо що надмірний сон продовж дня пов'язаний з хворобою Паркінсона може загостритись внаслідок прийому І -СОРА та/або агоніста дофаміну (Мейгоіоду, мої. 67, р. 853 (2006)).
І0064| Побічні ефекти при терапії І-ОРА та/або агоніста дофаміну у даному винаході стосуються вищенаведених побічних ефектів, які з'являються при лікуванні та/або профілактиці хвороби Паркінсона тощо, використовуючи І-РОРА та/або агоніст дофаміну. Наприклад, вони включають ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення- вимкнення, дискінезія тощо, нудота, блювання, анорексія, галюцинації апа рзуспоіодісаї! симптом, надмірний сон продовж дня, бажано, ускладнення руху такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо, тощо. Тобто, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може зменшувати або пригнічувати побічні ефекти, що виникають при введенні І-0ОРА та/або агоніста дофаміну, зокрема, ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення- вимкнення, дискінезія тощо, нудота, блювання, анорексія, галюцинації та фізіологічний симптом, або надмірний сон продовж дня, бажано, ускладнення руху, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо, більш бажано, симптоми, такі як феномен виснаження ефекту дози, дискінезія тощо. 0065) З розвитком хвороби Паркінсона все більше дофамін клітин помирають, а клітини, що залишаються не можуть зберігати достатню кількість дофаміну, щоб підтримувати його бо переваги при лікування І-БОРА та/або агоністом дофаміну. В результаті, тривалість дії кожної дози знижується та пацієнти потребують більші або частіші дози. Через 2 - 5 років, приблизно 50-75 95 пацієнтів відчувають відхилення у своїй відповіді на І -0ОРА, наприклад, у тривалості часу увімкнення тощо. Поряд з відхиленнями, у пацієнтів розвивається феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія (мимовільний рух) тощо що супроводжують відхилення протягом активності. Тому, продовження терапії І-СОРА та/або агоніста дофаміну може бути ускладнене внаслідок появи таких побічних ефектів тощо. Тому, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може продовжити час ефективності лікування І-РОРА та/або агоністом дофаміну шляхом зменшення або пригнічення вищевказаних побічних ефектів. Зокрема, агент для лікування та/або профілактики розладу руху даного винаходу може ефективно пригнічувати феномен виснаження ефекту дози тощо, що є проблематичним у терапії І -СОРА пацієнтів з хворобою Паркінсона на розвинутій стадії. 0066) І-БОРА використана для вищенаведеної терапії І-РОРА та/або агоніста дофаміну може містити І -ООРА або її сіль, гідрат, пролікарську форму тощо як активний інгредієнт, та їх приклади включають лікарські форми, що містять їх як активний інгредієнт тощо. Приклади наявних на ринку продуктів включають Мепезії (зареєстрована торгова марка), ЕС Бораї! (зареєстрована торгова марка), Рораїг! (зареєстрована торгова марка), Мадораг (зареєстрована торгова марка) тощо. Агоніст дофаміну може містити агоніст дофаміну або його сіль, гідрат, пролікарську форму тощо як активний інгредієнт, та приклади їх приклади включають лікарські форми, що містять праміпексол, таліпексол, ропінірол, каберголін, перголід тощо, або гідрохлорид, мезилат або пролікарську форму тощо як активний інгредієнт, тощо. Приклади наявних на ринку продуктів включають Юотіп (зареєстрована торгова марка), Рептах (зареєстрована торгова марка), Сабазег (зареєстрована торгова марка) тощо.
Ї0О67| Агент для лікування та/(або профілактики хвороби Паркінсона даного винаходу зазвичай включає похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль та Г-ООРА та/або агоніст дофаміну у комбінації, та не тільки може зменшувати або пригнічувати кожен симптом хвороби Паркінсона, а також може затримувати розпочаток побічного ефекту, викликаного введенням вищенаведеної І -ВОРА та/або агоніста дофаміну (наприклад, феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо) або пригнічувати симптоми. 0068) Далі, сполуку, представлену формулою (І), називають Сполукою (І). На сполуки, що
Зо мають інші номери формул, посилаються таким же чином.
Визначення кожної групи формули (І) є наступним.
Приклади залишку нижчого алкілу нижчого алкілу, нижчий алкокси та нижчий алканоїл включають прямий та розгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, та їх більш конкретні приклади включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил тощо.
Ї0069| Приклади аралкілу включають аралкіл, що містить 7-16 атомів вуглецю, та їх більш конкретні приклади включають бензил, фенетил, фенілпропіл, фенілбутил, фенілпентил, фенілгексил, фенілгептил, фенілоктил, фенілноніл, фенілдецил, нафтилметил, нафтилетил, нафтилпропіл, нафтилбутил, нафтилпентил, нафтилгексил, антрилметил, антрилетил тощо.
Ї0070| Приклади арилу включають арил, що містить 6-14 атомів вуглецю, та їх більш конкретні приклади включають феніл, нафтил, азуленіл, антрил тощо.
Приклади ароматичної гетероциклічної групи включають 5-членну або б-членну моноциклічну ароматичну гетероциклічну групу, що містить щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, біциклічну або трициклічну конденсовану ароматичну гетероциклічну групу, в якій 3-8-членні кільця є конденсованими, що містять щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, тощо. Їх більш конкретні приклади включають фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазолуї, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, тріазоліл, тетразоліл, піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, тріазиніл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, ізоіндоліл, індоліл, індазоліл, бензімідазоліл, бензотріазоліл, оксазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, піролопіридиніл, піролопіримідиніл, імідазопіридиніл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалінил, нафтиридиніл, фуро(2,3-б|Іпіридил, 6,7-дигідро-5Н- циклопента|б|піридил, 7,8-дигідро-5Н-пірано(4,3-б|піридил, 7,8-дигідро-5Н-тіопірано|4,3-
БІпіридил тощо.
ІЇ0071| Приклади ароматичного гетероциклічного алкілу включають групу, де ароматична гетероциклічна група приєднана до алкілену. Ароматична гетероциклічна група включає групи приведені для вищенаведеної ароматичної гетероциклічної групи, та алкілен включає алкілен, що містить 1-10 атомів вуглецю, та його конкретні приклади включають метилен, етилен, триметилен, пропілен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, бо нонаметилен, декаметилен тощо. Конкретні приклади ароматичного гетероциклічного алкілу включають піролілметил, піролілетил, тіазолілметил, піридилметил, піридилетил, піримідинілметил, піримідинілетил, індолілметил, бензімідазолілметил тощо.
І0072| Приклади аліфатичного гетероциклічного алкілу включають групу, де аліфатична гетероциклічна група приєднана до алкілену. Приклади аліфатичної гетероциклічної групи включають 5-ч-ленну або б-ч-ленну моноциклічну аліфатичну гетероциклічну групу, що містить щонайменше один атом, вибраний з атома азоту, атома кисню та атома сірки, біциклічну або трициклічну конденсовану аліфітичну гетероциклічну групу, в якій 3-8-членні кільця конденсовані, що містить щонайменше один атом вибраний з атома азоту, атома кисню, та атома сірки, тощо. Їх більш конкретні приклади включають азирідиніл, азетидиніл, піролідиніл, піперидино, піперидиніл, азепаніл, 1,2,5,6-тетрагідропіридил, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперазиніл, гомопіперазиніл, піразолініл, оксираніл, тетрагідрофураніл, тетрагідро-2Н-піраніл, 5,6-дигідро-2Н-піраніл, 5,6-дигідро-2гН-піридил, оксазолідиніл, морфоліно, морфолініл, тіоксазолідиніл, тіоморфолініл, 2Н-оксазоліл, 2Н-тіоксазоліл, дигідроіндоліл, дигідроізоіндоліл, дигідробензофураніл, бензімідазолідиніл, дигідробензоксазоліл, дигідробензотіоксазоліл, бензодіоксолініл, тетрагідрохіноліл, тетрагідроізохіноліл, дигідро-2Н-хроманіл, дигідро-1 Н- хроманіл, дигідро-2Н-тіохроманіл, дигідро-1Н-тіохроманіл, тетрагідрохіноксалінил, тетрагідрохіназолініл, дигідробензодіоксаніл тощо. Приклади алкілену включають алкілен що містить 1-10 атомів вуглецю, та його конкретні приклади включають метилен, етилен, триметилен, пропілен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, гептаметилен, октаметилен, нонаметилен, декаметилен тощо. Конкретні приклади аліфатичного гетероциклічного алкілу включають 5,6-дигідро-2Н-піридилметил, 5,6-дигідро-2Н-піридилетил, тетрагідро-2Н- піранілметил, 5,6б-дигідро-2Н-піранілметил, 5,6-дигідро-2Н-піранілетил, морфолінометил, морфоліноетил, піперазинілметил, оксазолідинілметил тощо. 0073) Галоген означає кожен атом фтору, хлору, брому та йоду.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу або використана у даному винаході бажано є сполукою, що має сильну антагоністичну активність проти рецепторів аденозину Агд серед різноманітних підтипів рецепторів аденозину (наприклад, рецептори аденозину Ан, Ага, Агв та Аз).
Відповідно, Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу або
Зо використана у даному винаході бажано є сполукою, що має сильну афінність до рецепторів аденозину Ага. Наприклад, сполука бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 50 95 або більше при концентрації сполуки 3х109 моль/л, більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 50 95 або більше при концентрації сполуки 1х108 моль/л, більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 50 95 або більше при концентрації сполуки 3х1079 моль/л, бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 50 95 або більше при концентрації сполуки 1х109 моль/л, у тесті на зв'язування рецептору аденозину Ага, показаному у нижченаведеному Тест
Прикладі 1. Окрім цього, сполука бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 30 нмоль/л або менше у константі інгібування (значення Кі), більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 10 нмоль/л або менше, більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність З нмоль/л або менше, ще більш бажано є сполукою, що має інгібіторну активність 1 нмоль/л або менше.
Ї0074| Далі, Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу або використана у даному винаході бажано є сполукою, що має селективну афінність до рецепторів аденозину Ага серед різноманітних підтипів рецепторів аденозину. Наприклад, сполука, що має вищу афінність до рецепторів аденозину Аглд ніж до рецепторів аденозину Аї є бажаною.
Зокрема, наприклад, сполукою бажано є сполука, що має афінність в 5 разів або більше, більш бажано в 10 разів або більше, більш бажано в 50 разів або більше, більш бажано в 100 разів або більше, найбільш бажано в 500 разів або більше до рецепторів аденозину Агд ніж до рецепторів аденозину А.
Ї0075| Афінність до рецепторів аденозину можна визначити звичайним способом, наприклад, за способом Тест Прикладу 1 згаданого нижче, або способами, описаними у, наприклад, документі (наприклад, Машпуп 5сптієдерегов Атгсп РНаптасої., 355(1), р. 59 (1987);
Майпуп Зсптієдебрегд5 Агсп РІагтасої. 355(2), р. 204 (1987); Вг. У. Рпаптасої. 117(8), р. 1645 (1996) тощо).
Ї0076| Зокрема, Сполука (І) бажано є сполукою, де В' означає феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, С:-в-алкілу, необов'язково заміщеного Сч-6- алкокси або морфоліно, Сі-в-алканоїлу, вінілу та С:-є-алкокси; піридил необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, С:-в-алкілу, необов'язково заміщеного С:-вє-алкюокси або морфоліно, Сі--алканоїлу, вінілу та С:-є-алюкокси; піримідиніл необов'язково заміщений 1-3 60 замісниками, вибраними з галогену, С:-є-алкілу, необов'язково заміщеного Сі-в-алкокси або морфоліно, Сі-є-алканоїлу, вінілу та С:-є-алкокси; 5,6-дигідро-2Н-піридилметил, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з галогену, Сі--алкілу та Сі-в-алкокси; 2,3,4,5- тетрагідропіранілокси; піроліл; індоліл; оксазолопіридил; хіноліл; 1 Н-3,4-дигідропіранопіридиніл; 1Н-3,4-дигідротіопіранопіридиніл; циклопентапіридил; або піридилметил, більш бажано сполука, де ЩВ' означає феніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; піридин, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; піримідиніл, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; 5,6-дигідро- 2Н-піридилметил, необов'язково заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома фтору, хлору, метилу та метокси; або 2,3,4,5-тетрагідропіранілокси, більш бажано сполука, де В' означає піридин, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома хлору, метилу та метокси; піримідиніл, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з атома хлору, метилу та метокси; 5,6-дигідро-2Н-піридилметил; або 2,3,4,5-тетрагідропіранілокси.
Більш зокрема, Сполука (І) бажано представлена, наприклад, сполуками наступних формул (ІА) - (ІАА), тощо. 00771 ,/7о у/7о ко) ке)
Сос /; сосну м ог СС ув; / - - ї
З З сн З сн со З (8) х й і 2-- з х 2-0. з М і рд (А) (ІВ) (С) (Ів) ,О уко) ко) уко) (в - мн СН Со» А со. Н о - ри Х"МН р - 2 І -мн ;- І АМмн о М | З-мн
ГУ //
Х 5 З х І 5
Ге! Ук 5 Го іх На ух Го; (ТЕ) (ПЕ) (с) (ІН) в) Не нНзе сн З З то В, Фі м в то Й; о оон я М х - М -- М о Ї МН о ос о Ї ММ л- о Ї ММ л- 5 Х Й а Х, З Х Й З Х и о (8) 6) о (в) Ге! (в) (п) (юю) (ІК) (С) ,/7о /ако) ло уже) зо : бо соч со 5 дою 5 5 )-осн 5 5 б Я м б (в) 5 дя " б Я хм (ІМ) (ІМ) (ПО) (ІР) у/о у/о нас ,/7о у я АМ СН я АМ я АМ о до АМ (в) Ї МН - (в) Ї У-МН - (в) Ї У-МН /- (в) Ї М-МН -
З Х /Й СНз З Х / З Х р. 5 хе Й
Ге! (8) М Го! (в) М Го! (в) М Го! (в) М (ПО) (ІВ) (15) (т) о І дев 97 | м - 07 | мн - їх 5 ЧУ 5 ФК ф-онснь 5 ФК у онсньсн» (8) (8) (Ш) (М) (М) то /7о о 9 НС о я ЯМ З я ЯМ СН М я АМ о Ї М-МН о - (в) Ї ЗМ-МН /- (в) Ї М-МН - (в) Ї ЗМ-МН /-
З Х // 5 Х Й СНз 5 Х // З хе и о (8) М о (в) М о (в) М о (в) М х) (м) (12) (ТАА)
І0078| Фармацевтично прийнятні солі Сполуки (І) включають, наприклад, фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі, солі металів, солі амонію, органічні аміно-адитивні солі, амінокислотно-адитивні солі, тощо. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі Сполуки () включають, наприклад, неорганічні кислотні солі, такі як гідрохлорид, гідробромат, нітрат, сульфат, та фосфат; органічні кислотні солі, такі як ацетат, оксалат, малеат, фумарат, цитрат, бензоат та метансульфонат, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних солей металів включають солі лужних металів, такі як натрієва сіль та калієва сіль; солі лужноземельних металів, такі як сіль магнію та сіль кальцію; сіль алюмінію; сіль цинку, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних солей амонію включають солі амонію, тетраметиламонію, тощо.
Приклади фармацевтично прийнятних органічних аміно-адитивних солей включають адитивні солі морфоліну, піперидину, тощо. Приклади фармацевтично прийнятних амінокислотно- адитивних солей включають адитивні солі лізину, гліцину, фенілаланіну, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, тощо.
Ї0079| Сполуку (І) одержують за відомим способом, наприклад, способом, описаним у МО 2005/063743 тощо. 0080)
ГУ гу у г»
Гм 4 СОН або Н'СоХ Х г ни
Ге « (Бу (с) р 4 у 0) Га! о (Іа) (з
ІОО81| де В! та ВЗ є такими як визначено вище, та Х є атомом хлору, атомом брому тощо.
Зокрема, як показано у вищенаведеній формулі, Сполуку (І) одержують, наприклад, шляхом реагування сполуки (Іа), описаної у УХО 2005/063743 з бажано 0,5-5 еквівалентами сполуки (ІБ) у розчиннику, такому як метанол, дихлорметан, хлороформ, толуол, етилацетат, ацетонітрил, тетрагідрофуран (ТНЕ), М, М-диметилформамід (ОМЕ), М, М-диметилацетамід (ОМА), піридин, вода, або суміші таких розчинників тощо, бажано у присутності 1-5 еквівалентів конденсувального агента, такого як 1,3-дициклогексанкарбодімід (ОСС), 1-етил-3-(3- диметиламінопропіл)карбодіїміду (ЕОС) гідрохлорид тощо, у разі потреби, у присутності бажано 1-5 еквівалентів 1-гідроксибензотраіїзолу (НОВІ) моногідрату, 4-диметиламінопіридину (ОМАР) тощо, при температурі між -2020 та температурою кипіння використаного розчинника, протягом часу від 5 хв. до 72 годин. 0082) Альтернативно, Сполуку (І) також отримують, наприклад, шляхом реагування сполуки (Іа) описаної у М/О 2005/063743 з бажано 1-10 еквівалентами сполуки (Іс) без розчинника або у розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлоретан, толуол, етилацетат, ацетонітрил, ТНЕ, ОМЕ, ОМА, піридин тощо, у разі потреби, у присутності бажано 1-10 еквівалентів основи, такої як карбонат калію, триетиламін, 4-диметиламінопіридин (ОМАР) тощо, при температурі між -2020 та 15020, протягом часу від 5 хв. до 72 годин. 0083) Сполука (І) може існувати як стереоізомери, такі як геометричні ізомери або оптичні ізомери або таутомери. Похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль даного винаходу включає всі можливі ізомери та їх суміші. Всі можливі ізомери та їх суміші застосовують як агент для лікування та/або профілактики розладу руху, фармацевтичну композицію, агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набір, спосіб для лікування та/або профілактики розладу руху, спосіб для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінацію, застосовують для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху та застосовують для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби
Паркінсона, даного винаходу. 0084) Для отримання солі Сполуки (І), коли Сполуку (І) одержують в формі солі, її очищають як таку. Також, коли сполуку одержують у вільній формі, сполуку можна розчинити або суспендувати у придатному розчиннику, після чого додають кислоту або основу з утворення солі. Потім, отриману сіль можна виділити або очистити.
Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль можуть існувати у формі аддукту з водою або різними розчинниками. Такий аддукт також є включеним у похідну тіазолу або її фармацевтично прийнятну сіль даного винаходу, та застосовують як агент для лікування та/або профілактики розладу руху, фармацевтичну композицію, агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набір, спосіб для лікування та/або профілактики розладу руху, спосіб для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінацію, застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу. 0085) Г-СОРА, використана для фармацевтичної композиції, агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набору, способу для лікування та/або профілактики хвороби
Паркінсона, комбінації та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу може містити як активний інгредієнт, І- роОРА або її сіль, гідрат, пролікарську форму тощо та застосовують, наприклад, лікарську форму, яка містить ці активні інгредієнти. Таку Г-0ОРА одержують, наприклад, як комерційно наявний продукт, або одержують за відомим способом. Конкретні приклади комерційно наявного продукту включають Мепевзії (зареєстрована торгова марка) ЕС Оораї (зареєстрована торгова марка), Рораїг! (зареєстрована торгова марка), Мадораг (зареєстрована торгова марка) тощо.
І0086| Агоніст дофаміну, використаний для фармацевтичної композиції, агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набору, способу для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінації та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу може містити як активний інгредієнт агоніст дофаміну або його сіль, гідрат, пролікарську форму тощо застосовують, наприклад, лікарську форму, яка містить ці активні інгредієнти. Їх конкретні приклади включають праміпексол, таліпексол, ропінірол, каберголін, перголід тощо, або гідрохлорид, мезилат, їх пролікарську форму тощо, застосовують, наприклад, лікарську форму, яка містить ці активні інгредієнти. Такий агоніст дофаміну одержують, наприклад, як комерційно наявний продукт, або одержують за відомим способом. Конкретні приклади комерційно наявного продукту включають
Ботіп (зареєстрована торгова марка), Рептах (зареєстрована торгова марка), Сабазег (зареєстрована торгова марка) тощо.
І0087| Фармацевтична форма для агента для лікування та/або профілактики розладу руху, способу для лікування та/або профілактики розладу руху та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху, даного винаходу містити як активний інгредієнт Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятна сіль як саму по собі, так і як суміш з будь-якими іншими терапевтично активними інгредієнтами. Більш того, ці фармацевтичні
Зо форми готують шляхом змішування активного інгредієнту з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (наприклад, розбавники, розчинники, наповнювачі, тощо), та після цього обробкою суміші за будь-яким відомим у фармацевтиці способом.
І0088| Що стосується шляху введення, то бажано вибрати найбільш ефективний шлях введення для лікування. Приклади шляху введення включають оральне введення та парентеральне введення, наприклад, таке як внутрішньовенне або трансдермальне введення тощо.
Приклади лікарської форми включають таблетки, ін'єкції, зовнішні лікарські форми, тощо.
Придатні лікарські форми для орального введення, наприклад, таблетки, одержують, використовуючи наповнювачі, такі як лактоза, дезінтегратори, такі як крохмаль, лубриканти, такі як стеарат магнію, або зв'язувальні речовині, такі як гідроксипропілцелюлоза, тощо.
ІЇ0089| Придатні лікарські форми для парентерального введення, наприклад, ін'єкції, одержують, використовуючи розбавники або розчинники, такі як сольовий розчин, розчин глюкози, або суміш сольового розчину та розчину глюкози, тощо. Лікарська форма, придатна для зовнішньої лікарської форми не є обмеженою та включає, наприклад, мазь, крем, лінімент, лосьйон, катаплазма, пластир, пов'язка тощо. Наприклад, мазь, крем тощо одержують, наприклад, шляхом розчинення або змішування-диспергування активного інгредієнту у основі, такій як медичний вазелін тощо.
Ї0090| Дозування та частота введення Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі змінюється в залежності від ефективності, дози тал"або форми введення, віку та маси тіла пацієнтів, характеристики або важкості симптомів що лікують тощо. Для звичайного орального введення вводять 0,001-1000 мг, бажано 0,05-100 мг одному дорослому за одну або декілька доз на добу. Для парентерального введення, такого як внутрішньовенне введення тощо, зазвичай вводять 0,001-1000 мг, бажано 0,01-100 мг одному дорослому за одну або декілька доз на добу. Для трансдермального введення, зовнішню лікарську форму, що містить 0,001- 10 95 Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі, зазвичай наносять один або декілька раз на добу. Однак, ці дози та частота введення дуже залежать від вищенаведених умов.
Ї0091| Агент для лікування та/"або профілактики розладу руху, спосіб лікування та/або запобігання розладам руху та похідна тіазолу або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікуванні тал"або профілактиці розладів руху даного винаходу, проявляють бо покращений терапевтичний та/або профілактичний, або зменшуючий та/або пригнічуючий вплив на розлад руху, такий як екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія тощо; та побічні ефекти терапії І-ОРА та/або агоніста дофаміну, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо. Зокрема, вони проявляють покращений терапевтичний та/або профілактичний, або зменшуючий та/або пригнічуючий вплив на вищезгадану хворобу, розвинуту при хворобі
Паркінсона на розвинутій стадії (наприклад, розлад руху, такий як екстрапірамідальний синдром, брадикінезія, порушення ходи, дистонія, дискінезія, уповільнена дискінезія тощо; та побічні ефекти терапії І-ВОРА та/або агоніст дофаміну, такі як феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезія тощо).
Ї0092| Як згадувалось вище, Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з одним або більше іншими фармацевтичними компонентами.
Приклади інших фармацевтичних компонентів, використаних у комбінації, включають відомі лікарські засоби, придатні як терапевтичний та/або профілактичний лікарський засіб для хвороби Паркінсона тощо, (уаки (Меадісіпе апа Огид) щошттаї, мої. 44, р. 91 (2008)). Зокрема, включеними є, наприклад, СОМТ інгібітори (наприклад, ентакапон, толкапон тощо), МАО інгібітори (наприклад, селегілін, расагілін тощо) тощо.
ЇО093| Коли Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з іншими фармацевтичними компонентам(и), Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та інший фармацевтичний компонент(и) вводять одночасно або окремо з інтервалом. Дозування залежать від суб'єкта введення, шлях введення, хвороба, та комбінацій фармацевтичного компонента, тощо, та вибирають згідно що використовують у клініці. 0094) (а) Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль та (б) Г-ООРА та/або агоніст дофаміну використані для фармацевтичної композиції, агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набір, метод для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, комбінація та застосування для виготовлення агента для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, даного винаходу використовують або вводять як єдину лікарську форму (комбінаційний агент) або як комбінацію більш ніж одної лікарської форми, при умові, що ці лікарські форми формулюють разом з, наприклад, фармацевтично прийнятним носієм щоб містити ці активні інгредієнти. Зокрема, бажаною є комбінація двох або більше лікарські форми.
Зо Коли використовують або вводять комбінацію більш ніж однієї лікарської форми, лікарські форми використовують або вводять одночасно або окремо з інтервалом. Бажано, ці лікарські форми використовують у формі, наприклад, таблетки, ін'єкції, зовнішніх лікарських форм тощо.
Ї0095| Співвідношення дозування (маса/маса) (а) Сполука (І) або її фармацевтично прийнятної солі та (б) І -РОРА та/або агоніста дофаміну встановлюють відповідно до комбінації (а) Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі та (р) використаних Г-ПОРА та/або агоніста дофаміну, та ефективності (а) Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі та (Б)
І-СОРА та/або агоніста дофаміну тощо. Зокрема наприклад, співвідношення становить 11100000 ((а) Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі//р) І-0ОРА та/або агоніста дофаміну) - 1000/1, бажано 1/50000-500/1, більш бажано 1/6000-100/1, більш бажано 1/4000- 15/1, більш бажано 1/1000-10/1, найбільш бажано 1/100-10/1. 0096) Ці лікарські форми готують шляхом змішування активного інгредієнту з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями (наприклад, розбавники, розчинники, наповнювачі, тощо), та наступної обробки суміші за будь-яким способом відомим у фармацевтиці.
Придатні лікарські форми для орального введення, наприклад, таблетки, одержують, використовуючи наповнювачі, такі як лактоза, дезінтегратори, такі як крохмаль, лубриканти, такі як стеарат магнію, зв'язувальні речовині, такі як гідроксипропілцелюлоза тощо.
Ї0097| Придатні лікарські форми для парентерального введення, наприклад, ін'єкції, одержують, використовуючи розбавники або розчинники, такі як сольовий розчин, розчин глюкози, або суміш сольового розчину та розчину глюкози, тощо. Дозована форма для зовнішньої лікарської форми не є обмеженою та включає, наприклад, мазь, крем, лінімент, лосьйон, катаплазму, пластир, пов'язку тощо. Наприклад, мазь, крем тощо одержують, наприклад, розчиненням або змішуванням-диспергуванням активного інгредієнта у основі, такій як медичний вазелін тощо. 0098) При введенні як комбінації більш ніж однієї лікарської форми, наприклад, (а) перший компонент, що містить сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, та (р) другий компонент, що включає І-БОРА та/або агоніст дофаміну, можуть бути окремо включеними у набір, та можуть вводитись одному й тому ж об'єкту однаково або по різному, одночасно або окремо з інтервалом, використовуючи набір.
Ї0099| Як набір використовують, наприклад, набір, що включає вміст та двох або більше контейнерів (наприклад, ампули, пакетики, тощо) чий матеріал, форма тощо не є обмеженими, доки контейнери не викликають розкладання компонентів, які в них містяться, внаслідок зовнішньої температури або світла, а також не трапляється елюювання хімічних компонентів з контейнерів протягом зберігання, та мають форму, що дозволяє введення вищенаведених першого та другого компонентів, що вводять по різному (наприклад, трубки, тощо) або однаково. Їх конкретні приклади включають набори таблеток, набори ін'єкцій, тощо. 0100) Коли (а) Сполука (І) або її фармацевтично прийнятна сіль та (Б) ІЇ-0ОРА та/або агоніст дофаміну використовують або вводять як комбінацію кількох лікарських форм вищевказаним об'єктам, доза та частота введення сильно залежить від ефективності кожного активного інгредієнта, дозованої форми, віку та маси тіла пацієнта, симптому, тощо. Бажано вводити кожну (а) Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та (Б) І -СОРА та/або агоніст дофаміну зазвичай за наступними дозами на добу.
ЇО1О1| Для орального введення як, наприклад, таблетки, (а) Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та (В) І-ВОРА та/або агоніст дофаміну вводять у кількості 0,1- 1000 мг та 0,1-10000 мг, бажано 0,1-500 мг та 0,1-5000 мг, більш бажано 0,5-500 мг та 1-3000 мг, більш бажано 0,5-300 мг та 1-2000 мг, відповідно, на одну дорослу людину одночасно або окремо з інтервалом від однієї до кількох частин на добу.
ІЇО102| Для парентерального введення як, наприклад, ін'єкції тощо, (а) Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та (В) І-ВОРА та/або агоніст дофаміну вводять у кількості 0,1- 1000 мг та 0,1-10000 мг, бажано 0,1-500 мг та 0,1-5000 мг, більш бажано 0,5-500 мг та 1-3000 мг, ще більш бажано 0,5-300 мг та 1-2000 мг, відповідно, на одну дорослу людину одночасно або окремо з інтервалом від однієї до кількох частин на добу. 0103) Коли (а) Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та (б) Г-ВООРА та/або агоніст дофаміну використовують або вводять як єдину лікарську форму вищевказаним об'єктам, доза та частота введення залежать від ефективності кожного активного інгредієнта, дозованої форми, віку та маси тіла пацієнта, симптом, тощо. Бажано готовити одну лікарську форму, що містить кожну дозу, або вводити комбінацію вищенаведеної кількості лікарських форм, та застосовувати або вводити однаково.
ЇО104| Однак, такі доза та частота введення сильно залежать від вищезазначених різноманітних умов.
Фармацевтична композиція, агент для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, набір, спосіб для лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, та комбінація даного винаходу застосовуються для, наприклад, лікування та/або профілактики хвороби Паркінсона, зокрема, для пацієнтів, наприклад, пацієнтів з хворобою Паркінсона на розвинутій стадії, пацієнтів з хворобою Паркінсона, у яких розвинулись симптоми флуктуації увімкнення- вимкнення, феномен виснаження ефекту дози, дискінезія тощо, внаслідок терапії І -ВОРА тощо, тощо, та для ефективного лікування цих хвороб.
ІО1051) Далі, терапевтичний вплив Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі на розлади руху, вплив комбінованого введення (а) Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі та (6) Г-ООРА та/або агоніст дофаміну тощо, пояснюється на наступних Тест Прикладах.
Тест Приклад 1 Зв'язувальна дія рецептора аденозину (1) Тест на зв'язування рецептора аденозину Ага
Тест можна здійснювати згідно з, наприклад, методом Магапі еї аї. (Вийїбй дошгпаї! ої
Рпаптасоїіоду, 1996, 117, р. 1693).
ЇО1О6| Зокрема, наприклад, рекомбінантні рецептори людини експресують у НЕК-293 клітинах. Збирали клітинні мембрани клітин, що експресують рецептори, та готували суспензію мембран клітин. Після розведення буфером гідрохлорид тріс(гідроксиметил)-амінометану (Тріс
НОЇ), Са5-21680 міченого тритієм (ЗН-2-(п-(2-карбоксиетил)фенетиламіно!|-5'-(М- етилкарбоксамідодаденозин: 50 ммоль/л) та розчином тестової сполуки (розчин диметилсульфоксиду тестової сполуки) додавали до суспензії клітинних мембран для зв'язування з рецепторами. Після реагування, суміш піддавали швидкому фільтруванню з відсмоктуванням використовуючи фільтрувальний папір зі скловолокна, та вимірювали радіоактивність фільтрувального паперу зі скловолокна. Таким чином, можна визначити рівень інгібування зв'язування тестової сполуки з рецептором аденозин Аг людини (ЗН-С(0521680 зв'язування).
ІО107| Тест також можна здійснювати за методом Вгипз 6вї а!. (МоІесшаг" Рпаптасоіоду, Мої. 29, р. 331, 1986).
Зокрема, наприклад, полосате тіло пацюків суспендують у 50 мл охолодженого буферу Тріс бо НОЇ (50 ммоль/л, рН 7,7), використовуючи гомогенізатор Роїуїоп та суспензію центрифугують.
Отриманий осад повторно суспендують шляхом додавання буферу Тріс НОЇ (50 ммоль/л), після чого центрифугують таким же чином. Залишковий кінцевий осад суспендують у буфері Тріс НОЇ (50 ммоль/л) |що містить хлорид магнію (10 ммоль/л), та аденозин деаміназу (0,02 од./мг тканини)| щоб отримати суспензію з концентрацією тканини 5 мг (волога маса)/мл. Додавали мічений тритієм С(35-21680 (кінцева концентрація 6,0 ммоль/л), та розчин тестової сполуки (розчин диметилсульфоксиду тестової сполуки розводили буфером Тріс НОСІ). Суміш залишали постояти при 25"С протягом 120 хв., після чого швидко фільтрували з відсмоктуванням, використовуючи фільтрувальний папір зі скловолокна, та потім миттєво промивали охолодженим на льоду буфером Тріс НОСІЇ (50 ммоль/л). Фільтрувальний папір зі скловолокна потім поміщали у колбу, та додавали Місгобсіпії (РКІ). Потім, радіоактивність вимірювали
ТорСоишпі (РекіпЕЇІтег), за допомогою чого визначали рівень інгібування зв'язування рецептора аденозину Аг (ЗН-С(521680 зв'язування) та тестової сполуки.
ІО108)| Рівень інгібування розраховували за наступним рівнянням.
ІОТО9І
Рівень інгібування (963 - Ї о рівень зв'язування 8 присутності ліків - рівень неспецефічного зв'язування |: 100 загальна кІЛЬкІСТЬ зв язування - рівень неспецифічного зв' язування
ЇО110| У цьому рівнянні, загальна кількість зв'язування стосується зв'язувальної радіоактивності ЗН-С(521680 при відсутності тестової сполуки. Рівень неспецифічного зв'язування стосується зв'язувальної радіоактивності ЗН-С(03521680 у присутності 50 мкмоль/л 5-М-етилкарбоксамідаденозину (МЕСА) або 100 мкмоль/л циклопентиладенозину (СРА).
Кількість зв'язування у присутності лікарського засобу стосується зв'язувальної радіоактивності зн-ба5за21680 у присутності тестової сполуки.
У вищенаведеному тесті, можна розрахувати рівень інгібування рецептора аденозину Аг при різних концентраціях тестової сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, та концентрацію тестової сполуки, при якій тестова сполука інгібує зв'язування на 50 95 (ІСво), шляхом відповідного регулювання концентрації тестової сполуки.
ЇО111| Константу інгібування (значення Кі) зв'язування тестової сполуки з рецептором аденозину Ага розраховували за наступним рівнянням. (0112) Кі-ІСво/1--І /Ка)
Зо ІЇО113) У цьому рівнянні, Ї означає концентрація ЗН-С(0521680, використану у тесті, та Ка означає константу дисоціації ЗН-С(521680, використаного у тесті.
Замість ЗН-СОЯ521680, можна використовувати ЗН-ЕСН5ЬВ261 (ЗН-5-аміно-7-(2-фенілетил)-2- (2-фурил)піразоло|4,3-е|-1,2,4-трізоло|1,5-с|Іпіримідин) тощо. (2) Тест на зв'язування з рецептором аденозину А!
Константу інгібування (значення Кі) зв'язування тестової сполуки з рецептором аденозину Аї розраховували таким же чином як і в (1), використовуючи нижченаведені матеріали. 01141 Зокрема, наприклад, використовували мембрани СНО клітин людини, експресуючих рецептор А, та, як мічену сполуку, наприклад, мічене тритієм ОРСРХ (1,3-дипропіл-8- циклопентилксантин). Рівень неспецифічного зв'язування визначали шляхом вимірювання ЗН-
ОРСРХ зв'язувальної радіоактивності в присутності, наприклад, 100 мкмоль/л Н(-)-РІА((-)-М6-2- фенілізопропіл аденозину). Таким чином підтверджується афінність тестової сполуки до рецепторів аденозину Аї людини.
ЇО115| Альтернативно, використовували, наприклад, мембрани клітин пацюків, що експресують Аї рецептор (РеїКіпЕІтег), та як мічену сполуку використовували, наприклад, мічений тритієм СНА (Ме-циклогексиладенозин). Для вимірювання рівню неспецифічного зв'язування, ЗН-СНА зв'язувальну радіоактивність вимірювали в присутності, наприклад, 10 мкмоль/л ОРСРХ, та підтверджували афінність тестової сполуки до рецептора аденозину А: пацюка.
ЇО116|Ї За допомогою вищевказаних тестів (1) та (2), можна підтвердити селективна афінність похідної тіазолу або її фармацевтично прийнятної солі, використаних у даному винаході, для рецептору аденозину Ага. (3) Афінність сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі до рецепторів аденозину
Деякі приклади афінності сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі до рецепторів аденозину Аї та аденозину Агд показані нижче. Звертаємо увагу, що результати тестів, приведені нижче, є виміряними за допомогою МО5 РНагпта 5бегуісе5 Іпс. за вищевказаними способами.
Зо
ІО1171
Таблиця 1
Афінності рецепторів аденозину
Рівень інгібування зв'язування з Рівень інгібування зв'язування з сполука Мо рецепторами аденозину Агл людини | рецепторами аденозину Аї людини
З3н-са521680 зв'язування)" ЗН-ОРСРХ зв'язування)"
ПОТУ НИХ КОН ТЕ У УНН НО ту У
КОТУ НИ КОН 7 ТУЯ КОН 1: У ТУ " Рівень інгібування сполуки 100 нмоль/л
ІО118) Тест Приклад 2 Активність зв'язування з рецепторами аденозину (2)
Таким же чином як і у вищезгаданому Тест Прикладі 1, підтверджували афінність сполуки (ІЕ) - (ІАА) до рецепторів аденозину (результати тесту вимірювали за допомогою Вісегса
Віозсієпсев, І І С за вищевказаними способами).
ІО119І
Таблиця 2
Афінності рецепторів аденозину
Рівень інгібування | 2; с. Рівень інгібування . Рівень , Рівень інгібування , інгібування зв'язування з ' зв'язування з ' зв'язування з зв'язування з
Сполука рецепторами рецепторами Сполука рецепторами рецепторами
Мо аденозину Ага аденозину А: Мо аденозину Ага аденозину А: людини (ЗІН- З людини (ЗІН- З
Ссе521680 людини (ЗН-ОРСРХ се521680 людини (ЗН-
І х ОРСРХ зв'язування)" зв'язування) зв'язування)" ' ж зв'язування) (0717777 8596 | 7777711996 ММ) 177771193961711111г1ов (йо) 1197956 | 566 (ІР)У 177777 98961717 1896 (со) 17 лоб | 777 1896 (ДІВ) 17777 10717777 3096
ЦАА) | 9896. | 995 | 71777771 " Рівень інгібування сполуки 100 нмоль/л
ІО120| З вищенаведених тестів видно, що Сполука (І) проявляє селективну афінність до рецепторів аденозину Ага.
Тест Приклад З Терапевтичний вплив комбінації Ї-0ООРА та похідної тіазолу даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі на звичайних мавп з розвинутим симптомом хвороби Паркінсона симптом шляхом лікування 1-метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридином (МРТР).
Хвороба Паркінсона є хворобою, що базується на прогресивній дегенерації та втраті дофамінергічного нейрону чорна речовина-смугасте тіло. У приматів, лікування за допомогою
МРТР, який є нейротоксином дофаміну, викликає селективну дегенерацію та втрату дофамінергічного нейрону чорна речовина-смугасте тіло та викликає симптоми, такі як акінезія, оціпенілість м'язів тощо. Примати, яким вводили МРТР використовують як моделі хвороби
Паркінсона (Ргосеєдіпд5 ої Ше Маїйопа! Асадету ої бсіепсе ОБ5А, мої. 80, р.4546 (1983)). Окрім цього, відомо, що звичайні мавпи, які належать до Наріотіпі, проявляють симптоми хвороби
Паркінсона, викликані МР ТР, як ії інші Наріопіпі |Меигозсіепсе І ебЦег, мої. 57, р.37 (1985)|. 2 мг/кг
МРТР (Зідта-Аїагісн Со. |.) підшкірно вводили у задню частину звичайної мавпи (СІ ЕА дарап,
Іпс.) один раз на добу протягом 5 діб, та 1-2 мг/кг МРТР додатково вводили у задню частину підшкірно один раз або двічі приблизно З тижні після першого введення, щоб викликати симптоми хронічного паркінсонізму у звичайних мавп (низька рухома активність, брадикінезія, порушення ходи, аномальні пози, некоординовані рухи, знижена вокалізація тощо) (МРТР- оброблені мавпи), та мавпи використовували для тесту. симптоми паркінсонізму встановлювали, використовуючи індекс, описаний у попередньому рапорті (АппаЇе5 ої
Меийгоіоду, мої. 43, р. 507 (1998)). Об'єкти спостереження та данні показані на Таблиці 2. Всі сполуки використовували як суспензію у 0,5 95 МОС400, 10 95 водному розчині цукрози. Дослідну тварину поміщали у клітку для спостереження (з приладом для вимірювання рухомої активності) за день до введення тестової сполуки для звикання до середовища. Симптоми хвороби
Паркінсона безперервно контролювали крізь однобічне дзеркало та рівень недієздатності підраховували кожні 10 хв. протягом 6 годин.
ІТаблиця 3)
Таблиця З
Шкала рівню недієздатності для звичайних мавп 0. Ї 1 1 2 1331 44
Жвавість |нормальний /Понижений |Вялий | - | -
Перевіркаруху |Наявний Понижений |Відсутнй | - | - (Мерехтливаувага |нормальний Ненормальний | - | - | - кінцівок, хвоста: кожного 1 очко ненормальний
Баланс/координаціяїнормальний Послаблений |НестабільнийУпав.///| 7-2 ее
Реакціянастимули |нормальний Понижений |Повільний |Відсутнй| - (Вокалізація |нормальний |Понижений |Відсутнй | - | -
ІО122| Рухому активність автоматично вимірювали, використовуючи компютер з вимірювальним приладом з фотоелементом. Коли 2,5, 5,0, 7,5 та 10,0 мг/кг І-ВОРА (кожен містив 1/4 кількості інгібітору декарбоксилази дора (бензеразиду гідрохлорид)), симптоми паркінсонізму у МРТР-оброблених мавп зменшувались зі збільшенням дози. Одночасно орально вводили 1 мг/кг сполуки (ІС) та І-ООРА. Спів-введення сполуки (ІС) (1 мг/кг) з різними дозами І -ООРА (2,5, 5,0, 7,5 та 10,0 мг/кг: кожен містив 1/4 кількості бензеразиду гідрохлориду) подовжувало анти-паркінсонівську активність Ї-0ОРА, та також покращувало максимальний вплив І -0ОРА самого по собі. Період впливу на рухому нездатність при одночасному введенні орально 1 мг/кг сполуки (ІС) та 10 мг/кг І-ВОРА у комбінації показано на Фіг. 1. Коли 1 мг/кг сполуки (ІС) та 10 мг/кг Ї-ИВБОРА одночасно вводили орально у комбінації, час впливу (стан увімкнення) збільшувався у порівнянні з введенням 10 мг/кг Ї-ЮОРА самого по собі. Окрім цього, максимальне покращення показників рухомої нездатності при одночасному введенні орально 1 мг/кг сполуки (ІС) та кожної дози І -ВОРА (2,5, 5,0, 7,5 та 10,0 мг/кг: кожна містила 1/4 кількості бензеразиду гідрохлориду) у комбінації, та при введенні тільки І-СОРА показані на Фіг. 2. Коли 1 мг/кг сполуки (ІС) та кожну дозу Ї-2ОРА одночасно вводили орально у комбінації, була покращена інтенсивність максимального покращення максимального впливу кожної дози
І-ЯАВОРА.
ІО123| З вищенаведеного тесту, Сполука (І) покращує терапевтичний вплив Ї-ОРА на хворобу Паркінсона та пролонгує тривалість терапевтичного впливу Ї-0ОРА на хворобу
Паркінсона.
Тест Приклад 4 Терапевтичний вплив комбінації І-0ОРА та похідної тіазолу або її фармацевтично прийнятної солі даного винаходу на МРТР-оброблених звичайних мавп з розвинутим ускладненням руху 10 мг/кг І-ВОРА (містили 2,5 мг/кг бензеразиду гідрохлориду) вводили за допомогою шлункового зонду звичайним мавпам з розвинутими хронічними симптомами паркінсонізму при лікуванні МРТР за способом, описаним у Тест Прикладі З (МРТР-оброблені мавпи) двічі на добу з інтервалом приблизно в 6 годин. І -ЮОРА повторно вводили протягом більше ніж З тижнів, щоб викликати ускладнення руху (дискінезію, феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення тощо) у МРТР-оброблених мавп на додаток до паркінсонівських симптомів, та мавп брали для тестування. Симптоми паркінсонізму встановлювали, використовуючи шкалу рівнів, описану у попередній доповіді (АппаїІез ої Меигоіоду, мої. 43, р.507 (1998)| як у Тесті Приклад 2. Рухому активність вимірювали автоматично, використовуючи комп'ютер з вимірювальним приладом з фотоелементом. Всі сполуки використовували у суспензії у 0,5 95 МС400, 10 95 водному розчині цукрози. Дослідну тварину поміщали у клітку для спостереження (з приладом для вимірювання рухомої активності) за день до введення тестової сполуки для звикання до середовища. Симптоми хвороби Паркінсона безперервно контролювали крізь однобічне дзеркало та рівень недієздатності підраховували кожні 10 хв. протягом 6 годин. Коли вводили 2,5 мг/кг або 10 мг/кг І-ВОРА (що містила 2,5 або 0,625 мг/кг бензеразиду гідрохлориду), симптоми паркінсонізму у МРТР-оброблених мавп зменшувались зі збільшенням дози. 1 мг/кг сполуки (ІС) та 2,5 мг/кг Ї-БОРА вводили одночасно у комбінації за допомогою шлункового зонду. В результаті спостерігали подовження тривалості (час увімкнення) анти-паркінсонівської активності І -БОРА (приблизно 50 хв. при введенні тільки | -
БОРА 2,5 мг/кг, приблизно 150 хв. при комбінованому введенні 1 мг/кг сполуки (ІС)), та збільшення ефективності (мінімальний рівень недієздатності 5,3320,80 при введенні тільки |І- роОРА 2,5 мг/кг, 3,83:-0,17 при комбінованому введенні 1 мг/кг сполуки (ІС)). 0124) З результатів вищенаведеного Тест Прикладу 4, видно, що Сполука (І) пригнічує феномен виснаження ефекту дози, що є побічним ефектом І - ВОРА.
Тест Приклад 5 Вплив комбінації І-0ООРА та похідної тіазолу або її фармацевтично прийнятної сіль даного винаходу на дискінезію у МРТР-оброблених звичайних мавп з ускладненнями руху 10 мг/кг Ї-ООРА (що містила 2,5 мг/кг бензеразиду гідрохлориду) вводили звичайним мавпам з хронічними симптомами паркінсонізму при лікуванні МРТР за способом, описаним у
Тест Прикладі З (МРТР-оброблені мавпи) двічі на добу з інтервалом приблизно 6 годин. І -ПЛОРА повторно вводили протягом більше ніж З тижнів для викликання ускладнень руху (дискінезія, феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення тощо) у МРТР-оброблених мавп окрім симптомів паркінсонізму, та мавп використовували для тестів. Тяжкість дискінезії визначали, використовуючи шкалу рівнів, описану у попередній доповіді (Аппаїе5 ої Меигоіоду, мої. 43, р.507 (1998))| як у Тест Прикладі 2. Критерії оцінки та рівні показані на Таблиці 3. Всі
Зо сполуки використовували як суспензію 0,5 945 МС400, 10 95 водний розчин цукрози. Дослідну тварину поміщали у клітку для спостереження (з приладом для вимірювання рухомої активності) за день до введення тестової сполуки для звикання до середовища. Симптоми дискінезії безперервно контролювали крізь однобічне дзеркало та рівень недієздатності підраховували кожні 20 хв. протягом 6 годин.
ІО125І
Таблиця 4
Шкала рівню дискінезії звичайних мавп оДискінезіяд/ 77771711 |відсоулня.//З | 0
Швидкоплинніта рідкіснідискінетичніпози. 777770 фм'який | 1 ооо: Тени | г. й середній 2 нормальною поведінкою тваринних рухів
ІО126) Рухому активність вимірювали автоматично, комп'ютер з вимірювальним приладом з фотоелементом. Коли вводили кожну дозу 1,25, 2,5, 5,0, 7,5 та 10 мг/кг І-ЮБОРА (кожна містила 0,3125, 0,625, 1,25, 1,875 та 2,5 мг/кг бензеразиду гідрохлориду, відповідно), викликали дискінезію у МРТР-оброблених мавп зі збільшенням дози І-0ОРА. Комбінацію 1 мг/кг сполуки (ІС) та І-ООРА одночасно вводили орально. Комбіноване введення 1 мг/кг сполуки (ІС) з кожною дозою І -БОРА (1,25, 2,5, 5,0, 7,5 та 10,0 мг/кг: кожна містила 1/4 кількості бензеразиду гідрохлориду) не загострювало дискінезію, що є проблематичним при введенні кожної дози І - роОРА окремо. При введенні сполуки (ІС) окремо у кількості 0,1-10 мг/кг дискінезії не виникало.
ІО127| З вищенаведеного тесту, зрозуміло, що Сполука (І) не загострює дискінезію, яка є побічним ефектом І-БОРА. З результатів Тест Прикладів 3-5, зрозуміло, що комбіноване застосування І - ПОРА та похідної тіазолу, такої як Сполука (І) тощо не загострює дискінезію, яка є побічним ефектом І-БОРА, а покращує терапевтичний вплив І-0ОРА на хворобу Паркінсона (покращений та пролонгований вплив І - ПОРА).
І0128| З вищенаведених Тест Прикладів 3-5, видно, що введення Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі пригнічує або зменшує побічні ефекти (наприклад, феномен виснаження ефекту дози, флуктуації увімкнення-вимкнення, дискінезію тощо) терапії І-0ОРА та/або агоніста дофаміну при хворобі Паркінсона тощо. Зокрема, вважається, що Сполука (Її) або її фармацевтично прийнятна сіль ефективно зменшують феномен виснаження ефекту дози при терапії І -СОРА та/або агоніста дофаміну.
ІО129| Більш того, вважається, що комбіноване застосування Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі та І-РОРА ефективно лікує симптоми паркінсонізму (розлади руху пов'язані з брадикінезію, хода, акінезія, тощо). Більш того, коли Сполуку (І) або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у комбінації з Ї-0ОРА, ефект покращення симптомів паркінсонізму та рухомої активності стає сильнішим у порівнянні з застосуванням тільки ГЇ-»ВОРА. Тому, комбіноване застосування Сполуки (І) або її фармацевтично прийнятної солі та І-ВЮООРА може зменшити дозу І-ЮОРА, необхідну для досягнення такого рівня покращення, як при лікуванні тільки І-0ОРА, та може пригнічувати або затримувати вияв побічних ефектів кровоносної та шлунково-кишкової системи, також як початок дискінезії та ускладнення руху внаслідок І -ПОРА.
ІО1З01 Далі даний винахід більш детально пояснюється за допомогою Прикладів. Однак, слід мати на увазі, що об'єм прав даного винаходу не обмежений наступними Прикладами.
ІПриклад 11
Ї0131| Таблетки наступного складу виготовляли звичайним чином. Сполуку (ІА) (40 г), лактозу (286,8 г) та картопляний крохмаль (60 г) змішують та потім додають 10 95 водний розчин гідроксипропілцелюлози (120 г). Отриману суміш розтирають звичайним способом, гранулюють та висушують з утворенням гранул для таблетування. Після додавання 1 2 г стеарату магнію, перемішують, суміш пресують використовуючи таблетувальну машину з діаметром пуансону 8 мм (Модеї! АВТ-15; Кікивиї) з одержанням таблеток (що містять 20 мг активного інгредієнта на таблетку).
ІО1З21
Коо)
Таблиця 5
Композиція нІ?н"ОІИИИИИИИШШШЛТЛЛТЛОО ТО
ІПриклад 21 0133) Таблетки наступного складу виготовляли таким же чином як і у Прикладі 1.
ІО1З41
Таблиця 6
Композиція 111111111111111111111гоомс1
ІПриклад ЗІ
ІЇО135| Таблетки наступного складу виготовляли таким же чином як і у Прикладі 1.
ІО1З6)
Таблиця 7
Композиція
Сполука (ІС 143,4 мг гідроксипропілцелюлоза н"?"нНнсенннннннннншншиш т т
ІПриклад 41
ІЇ0137| Таблетки наступного складу виготовляли звичайним шляхом. Сполуку (ІА) (40 г), І- роОРА (40 г), лактозу (246,8 г та картопляний крохмаль (60 г) змішують, та потім до суміші додають 1095 водний розчин гідроксипропілцделюлози (120 г). Отриману суміш розтирають звичайним способом, гранулюють, та висушують з утворенням гранул для таблетування. Після того як до суміші додають 1,2 г стеарату магнію після змішування, суміш пресують таблетувальною машиною з діаметром пуансону 8 мм (Моде! ВТ-15; Кікивиї) з одержанням таблеток (що містять сполуку (ІА) (20 мг) та І-ПОРА (20 мг) на таблетку).
ІО1З8І
Таблиця 8
Композиція
Сполука (ІА
І-ОРА 123,4 мг гідроксипропілцелюлоза н"?"нНнсенннннннннншншиш т т
ІПриклад 5)
ІО139| Таблетки наступного складу виготовляли таким же чином як і у Прикладі 4. 0140
Таблиця 9
Композиція
Сполука (ІВ
І-ОРА 123,4 мг гідроксипропілцелюлоза н"?"нНнсенннннннннншншиш т т
ІПриклад 6)
Ї0141| Таблетки наступного складу виготовляли таким же чином як і у Прикладі 4.
Таблиця 10
Композиція
Сполука (ІС
І-ООРА 123,4 мг гідроксипропілцелюлоза нІ?н"ОІИИИИИИИШШШЛТЛЛТЛОО ТО
ІПриклад 7 0143) Ін'єкції наступного складу виготовляли звичайним шляхом. Сполуку (ІА) (1 г) додають до дистильованої води для ін'єкцій після змішування. Після доведення рН суміші до 7 додаванням хлорводневої кислоти та водного розчину гідроксиду натрію, загальний об'єм доводили до 1,000 мл дистильованою водою для ін'єкцій. Отриману суміш асептично розливали у скляні колби порціями по 2 мл, одержуючи ін'єкцію (що містила 2 мг активного інгредієнта на колбу).
ІО1441
Таблиця 11
Композиція
Сполука (ІА
Водний розчин гідроксиду натрію дистильована вода для ін'єкції 11111111 ломи
ІПриклад 8) 0145) Ін'єкції наступного складу виготовляли таким же чином як і у Прикладі 7.
ІО146Ї
Таблиця 12
Композиція
Сполука (ІВ
Водний розчин гідроксиду натрію дистильована вода для ін'єкції 11111111 ломи
ІПриклад 9
ІО147| Ін'єкції наступного складу виготовляли таким же чином як і у Прикладі 7. 0148)
Зб
Таблиця 13
Композиція
І-ООРА
Водний розчин гідроксиду натрію дистильована вода для ін'єкції 11111111 лобмиС1
ІПриклад 10) 0149) Ін'єкції наступного складу виготовляли звичайним шляхом. Сполуку ІА (1 г) та І-ПОРА (1 г) додавали до дистильованої води для ін'єкцій після змішування. Після доведення рН суміші до 7 додаванням хлорводневої кислоти та водного розчину гідроксиду натрію, загальний об'єм доводили до 1000 мл дистильованою водою для ін'єкцій. Отриману суміш асептично розливали у скляні колби по 2 мл, одержуючи ін'єкцію (що містить сполуку (ІА) (2 мг) та І-ООРА (2 мг) на колбу).
ІО150І
Таблиця 14
Композиція
Сполука (ІА
І-ООРА
Водний розчин гідроксиду натрію дистильована вода для ін'єкції 11111111 лобмиС1
ІПриклад 11)
ІО151| Ін'єкції наступного складу виготовляли таким же чином як і у Прикладі 10. 01521
Таблиця 15
Композиція
Сполука (ІА
І-ООРА
Водний розчин гідроксиду натрію дистильована вода для ін'єкції 11111111 лобмиС1
ІПриклад 12) 01531 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл)-6-вінілпіридин-3-карбоксамід (Сполука ІЄ)
Стадія 1. Метил б-хлорнікотинат (1,51 г, 8,79 ммоль) розчиняли у ОМЕ (35 мл), вінілтрибутил олова (3,32 мл, 11,4 ммоль), дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладію (206 мг, 0,262 ммоль) та хлорид літію (554 мг, 13,1 ммоль) додавали та суміш перемішували при 10020 протягом 2 годин.
Суміш охолоджували до кімнатної температури та додавали водний розчин фториду калію.
Суміш фільтрували крізь целіт та залишок промивали етилацетатом. До отриманого фільтрату додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'єтилацетат-7/0:30) отримуючи
Зо метил б-вінілнікотинат (1,22 г, 85 У) у вигляді безбарвної прозорої олії.
"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 3,95 (с, ЗН), 5,63 (дд, уУ-1,1, 10,8 Гц, 1Н), 6,35 (дд, 9-11, 17,4 Гц, 1Н), 6,87 (дд, У-10,8, 17,4 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-82 Гц, 1Н), 8,25 (дд, У-2,1, 8,2 Гц, 1Н), 9,15-9,18 (м, 1Нн).
Стадія 2 Вищеодержаний метил б-вінілнікотинат (491 мг, 2,97 ммоль) розчиняли у 50 95 водному розчині метанолу (8 мл). Додавали гідроксид літію моногідрат (276 мг, 6,57 ммоль) та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом години. Суміш охолоджували до 02С, потім додавали З моль/л хлорводневу кислоту (З мл), та осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, отримуючи б-вінілнікотинову кислоту (309 мг, 7090) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (ДМСО-йв, б млн.ч.): 5,61 (дд, 9У-1,5, 10,8 Гц, 1Н), 6,37 (дд, 9-1,5, 17,4 Гц, 1Н), 6,89 (дд, У-10,8, 17,4 Гц, 1Н), 7,62 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 9-22, 8,2 Гц, 1Н), 9,01 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 13,35 (ш, 1Н).
Стадія З 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-ктетон (301 мг, 1,08 ммоль), описаний у УУМО2005/063743, розчиняли у ОМЕ (1,5 мл), додавали ЕОС гідрохлорид (412 мг, 2,15 ммоль), ОМАР (66 мг, 0,54 ммоль) та 6б-вінілнікотинову кислоту (306 мг, 1,65 ммоль), та суміш перемішували при 502 протягом 5 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'еєтилацетат-50:50), та повторно кристалізували з етанолу-води, отримуючи Сполуку 1ІЕ (1,22 г, 85 95) у вигляді білих кристалів. "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,11-3,25 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9У-3,1, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 5,71 (дд, 9У-0,8, 10,7 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9У-0,8, 17,5 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 9-1,7, 3,68 Гу, 1Н), 6,90 (дд, 9У-10,7, 17,5 Гц, 1Н), 7,51 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-0,5, 1,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 9-24, 682 Гц, 1Н), 9,13 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 9,84 (ш, 1Н). ЕСІМС т/:
ІМ-ААНІ 410.
ІПриклад 13) (01541 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-2-(піридин-З-іл)ацетамід (Сполука ІРЄ), 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетон (105 мг, 0,377 ммоль), описаний у М/О2005/063743, розчиняли у ОМЕ (2,0 мл), додавали ЕОС гідрохлорид (421 мг, 2,20 ммоль), НОВІ моногідрат (340 мг, 2,21 ммоль) та гідрохлорид З-піридилоцтової кислоти (370 мг, 2,14ммоль), та суміш перемішували при 8020 протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали воду та насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування та висушували при пониженому тиску.
Отриману тверду речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'єтилацетат-50:50), та повторно кристалізували з етанолу-води отримуючи Сполуку ІЕ (112 мг, 75 95) у вигляді білих кристалів.
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,05-3,16 (м, 1Н), 3,45 (ддд, 9-28, 11,4, 11,4 Гу, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 3,97-4,06 (м, 2Н), 6,54 (дд, уУ-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,32 (дд, уУ-7,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,52- 7,54 (м, 1Н), 7,62-7,68 (м, 2Н), 8,55-8,64 (м, 2Н), 9,21 (с, 1Н). ХІАТМС ті/: МАНІ" 398.
ІПриклад 14)
ІО155І М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-1 Н-пірол-2-карбоксамід (Сполука ІС)
Таким же чином як і у Прикладі 13, Сполуку ІС (86,0 мг, 65 95) одержували у вигляді блідно- коричневих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (100 мг, 0,360 ммоль), описаного у УХО2005/063743, та пірол-2-карбонової кислоти (240 мг, 2,18 ммоль).
ІН ЯМР (СОсСі», б млн.ч.): 1,80-2,01(м, 4Н), 3,08-3,24 (м, 1Н), 3,47 (ддд, 9-27, 11,5, 11,5 Гц, 2Н), 4,00-4,09 (м, 2Н), 6,34-6,36 (м, 1Н), 6,56 (дд, 9У-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 6,86-6,88 (м, 1Н), 7,06-7,10 (м, 1Н), 7,55-7,57 (м, 1Н), 7,71 (дд, У-0,7, 3,7 Гу, 1Н), 9,49 (ш, 1Н), 9,65 (ш, 1Н). ХІАТМС п/з:
ІМАНІ 372.
ІПриклад 15)
ІО156) М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-1 Н-індол-4-карбоксамід (Сполука ІН)
Таким же чином як і у Прикладі 13, Сполуку ІН (97,6 мг, 63 У) одержували у вигляді молочно-білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (102 мг, 0,367 ммоль), описаного у УМО2005/063743, та індол-4-карбонової кислоти (331 мг, 2,05 ммоль). "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,17-3,28 (м, 1Н), 3,50 (ддд, 9У-3,0, 11,2, 11,2 Гц, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 6,58 (дд, 9-1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н), 7,43-7,48 (м, 1Н), 7,58-7,60 (м, 1), 7,67 (дд, 9-42, 7,7 Гц, 2Н), 7,76 (дд, У-0,7, 3,5 Гц, 1Н), 8.46 (ш, 1Н), 9,70 (ш, 1Н). 60 ХІАТМС т/2: |ІМНІ: 422.
ІПриклад 16) (01571 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-2-(морфолін-4- ілметил)піридин-4-карбоксамід (Сполука ІЇ)
Стадія 1 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетон (2,00 г, 7,19 ммоль), описаний у МУО2005/063743, розчиняли у ОМЕ (35 мл), додавали ЕОС гідрохлорид (5,50 г, 28,6 ммоль), НОВІ моногідрат (4.40 г, 28,8 ммоль) та 2-(хлорметил)ізонікотинову кислоту (4,93 г, 28,7 ммоль) одержану за способом, описаним у М/003/043636, та суміш перемішували при 8020 протягом ночі. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та додавали воду та насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, та висушували при пониженому тиску. Отриману тверду речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'еєтилацетат-50:50), отримуючи 2-(хлорметил)-
М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|Іпіридин-4-карбоксамід (700 мг, 23 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,84-1,97 (м, 4Н), 3,12-3,23 (м, 1Н), 3,46-3,57 (м, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 4,75 (с, 2Н), 6,52 (дд, У-3,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 9У-1,7, 0,7 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 9-51, 1,7 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 9У-3,6, 0,7 Гц, 1Н), 7,92-7,95 (м, 1Н), 8,79 (дд, 9У-5,1,0,7 Гц, 1Н).
Стадія 2 2-(Хлорметил)-М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|піридин-4- карбоксамід (70,0 мг, 0,162 ммоль), одержаний на Стадії 1, розчиняли у ацетонітрилі (2,0 мл), потім додавали морфолін (70,0 мкл, 2,15 ммоль), та суміш перемішували нагріваючи зі зворотнім холодильником протягом години. Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та насичений водний розчин гідрокарбонату натрію. Суміш екстрагували етилацетатом, та органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (хлороформ:'метанол-95:5), та повторно суспендували гексан-етилацетатом, отримуючи Сполуку І! (54,6 мг, 71 Ус) у вигляді світло- коричневої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,51-2,59 (м, 4Н), 3,10-3,24 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9У-3,0, 11,5, 11,3 Гц, 2Н), 3,75-3,82 (м, 6Н), 4,01-4,13 (м, 2Н), 6,59 (дд, 9У-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,60 (дд,
У-0,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,69 (дд, У-1,8, 5,1 Гу, 1Н), 7,84 (дд, 9У-0,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,93-7,95 (м, 1Н), 8,82
Зо (дд, 9У-0,7, 5,1 Гц, 1Н). ЕСІМС т/л: (МАНІ 483.
ІПриклад 17) 0158) /М-І4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-г-метоксиметилпіридин-4- карбоксамід (Сполука І)
Охолоджуючи на льоду, 60 9» гідрид натрію (10,0 мг, 0,250 ммоль) розчиняли у ОМЕ (1,0 мл), метанол (110 мкл, 2,72 ммоль) повільно додавали краплями, та суміш перемішували при 020 протягом 10 хв. Потім, 2-(хлорметил)-М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2- іл|піридин-4-карбоксамід (81,0 мг, 0,189 ммоль), одержаний на Стадії 1 Прикладу 16, який розчиняли у ОМЕ (1,0 мл), повільно додавали краплями, та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 годин. До суміші додавали воду та насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'етилацетат-50:50), та повторно кристалізували з етанолу- води, отримуючи Сполуку І.) (45,0 мг, 56 95) у вигляді білих кристалів. "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,14-3,23 (м, 1Н), 3,52 (ддд, 9У-3,0, 11,2, 11,2 Гц, 2Н), 3,53 (с, ЗН), 4,02-4,18 (м, 2Н), 4,65 (с, 2Н), 6,52 (дд, 9У-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 9-11 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9У-1,3, 5,1 Гу, 1Н), 7,79 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,77 (д, 9-51 Гц, 1Н), 10,41 (ш, 1Н). ХІАТМС т/: |МеНІ: 428.
ІПриклад 18)
ІО159)І 2-Етоксиметил-М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|піридин-4- карбоксамід (Сполука ІК)
Таким же чином як і у Прикладі 17, Сполуку ІК (47,0 мг, 57 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-(хлорметил)-М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|піридин-4- карбоксаміду (80,0 мг, 0,185 ммоль) та етанолу (200 мкл, 3,54 ммоль).
ІН ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,36 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,11-3,28 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9-9,2, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 3,72 (к, У-7,1 Гц, 2Н), 4,00-4,12 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,58 (дд, 9У-1,7, 3,6
Гц, 1Н), 7,58 (дд, 9У-0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 9У-1,7, 5,0 Гц, 1Н), 7,84 (дд, У-0,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 9У-0,7, 1,7 Гу, 1Н), 8,80 (д, У-5,0 Гу, 1Н), 9,95 (ш, 1Н). ХІАТМС ту/л: (МАНІ: 442.
ІПриклад 19)
01601) М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-2-ізоргорохуметилпіридин-4- карбоксамід (Сполука І)
Таким же чином як і у Прикладі 17, Сполуку ІЇ (30,2 мг, 36 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-(хлорметил)-М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|піридин-4- карбоксаміду (80,1 мг, 0,185 ммоль) та 2-пропанолу (350 мкл, 4,60 ммоль). "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,91 (д, У-6,0 Гц, 6Н), 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 3,51 (ддд, у-2,8, 11,4, 11,4 Гу, 2Н), 3,78-3,86 (кк, У-6,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,01-4,11 (м, 2Н), 4,73 (с, 2Н), 6,58 (дд, у-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,59 (дд, У-0,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 9-1,5, 5,1 Гц, 1Н), 7,85 (дд, У-0,4, 3,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, 9-0,6 Гц, 1Н), 8,79 (дд, 9У-0,4, 5,1 Гу, 1Н), 9,91 (ш, 1Н). ХІАТМС т/л: (МАНІ 456.
ІПриклад 20)
ІО1611 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-ілфуро(2,3-В|піридин-5- карбоксамід (Сполука ІМ) 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетон (125 мг, 0,450 ммоль), описаний у
МО2005/063743, розчиняли у ОМЕ (2,2 мл), додавали ЕС гідрохлорид (173 мг, 0,900 ммоль),
НОВІ моногідрат (138 мг, 0,900 ммоль) та фуро(2,3-В|Іпіридин-5-карбонову кислоту (147 мг, 0,900 ммоль), одержану за способом, описаним у Тенганеагоп І еЦегзв, мої. 35, р.9355 (1994), та суміш перемішували при 502С протягом 2 годин, потім при 702С протягом години. До суміші додавали
ЕОС гідрохлорид (173 мг, 0,900 ммоль), НОВІ моногідрат (138 мг, 0,900 ммоль) та фуро(2,3-
БІпіридин-5-карбонову кислоту (147 мг, 0,900 ммоль), та суміш перемішували при 7020 протягом 1,5 години. Суміш додавали до суміші вода-насичений водний розчин гідрокарбонату натрію (17), та осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування та висушували. Отриману тверду речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'еєтилацетат-50:50), та повторно кристалізували з етанолу-води, отримуючи Сполуку ІМ (81,2 мг, 43 95).
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, б млн.ч.): 1,56-1,77 (м, 4Н), 3,16-3,26 (м, 1Н), 3,37-3,47 (м, 2Н), 3,87-3,92 (м, 2Н), 6.71 (дд, 9У-1,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,21 (д, У-2,4 Гу, 1Н), 7,45 (дд, 9У-0,9, 3,5 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 9-0,9, 1,9 Гу, 1Н), 8,27 (д, 9-24 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9-24 Гу, 1Н), 9,04 (д, 9-2,4 Гц, 1Н). ЕСІМС ті/л:
ІМ-АНІ 424.
ІПриклад 21) (01621 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-2-(піридин-2-іл)ацетамід
Зо (Сполука ІМ)
Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку ІМ (125 мг, 58 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-сетону (154 мг, 0,553 ммоль), описаного у ММО2005/063743, та гідрохлориду 2-піридилоцтової кислоти (196 мг, 1,13 ммоль).
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,78-1,95 (м, 4Н), 3,01-3,21 (м, 1Н), 3,47 (ддд, 9-26, 11,4, 11,4 Гу, 2Н), 3,98-4,09 (м, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 6,57 (дд, уУ-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 2Н), 7,59 (дд, 9-0,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,70 (дд, У-0,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,74 (ддд, У-1,8, 7,7, 7,7 Гц, 1Н), 8,69-8,73 (м, 1Н), 12,09 (ш, 1Н). ХІАТМС ті/л: МАНІ" 398.
ІПриклад 22)
ІО163| М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-6-метоксипіридин-3- карбоксамід (Сполука І)
Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку ІО (121 мг, 54 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-сетону (150 мг, 0,539 ммоль), описаного у М/О2005/063743, та б-метоксинікотинової кислоти (101 мг, 0,659
ММОЛЬ).
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,10-3,25 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9-29, 11,4, 11,4 Гу, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 4,04 (с, ЗН), 6,55 (дд, 9У-1,7, 3,5 Гц, 1Н), 6,87 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 7,53-7,57 (м, 1Н), 7,83 (дд, У-0,6, 3,5 Гц, 1Н), 8,10 (дд, 9-26, 8,8 Гц, 1Н), 8,77 (дд, 9У-0,6, 2,6 Гц, 1Н), 9,93 (ш, 1Н). ХІАТМС т/: (МАНІ: 414.
ІПриклад 23І 01641 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл)хінолін-3-карбоксамід (Сполука ІР)
Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку ІР (178 мг, 76 95) одержували у вигляді світло-жовтих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (151 мг, 0,543 ммоль), описаного у М/О2005/063743, та хінолін-З-карбонової кислоти (142 мг, 0,820 ммоль). "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,15-3,25 (м, 1Н), 3,52 (ддд, 9-29, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,06-4,10 (м, 2Н), 6,47 (дд, У-1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 9-0,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,66-7,74 (м, 2Н), 7,87-7,95 (м, 2Н), 8,20 (дд, 9У-0,9, 8,4 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 9,43 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 10,55 60 (с, 1Н). ХІАТМС т/: |Ма-НІ: 434.
ІПриклад 24) 0165) М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-5,6-диметилпіридин-3- карбоксамід (Сполука ІС)
Стадія 1 5,6-Диметилпіридин-3-карбонітрил (502 мг, 3,79 ммоль), одержаний за способом, описаним у 4). Неїегосусіїс Спет., мої. 24, р. 351 (1987), суспендували у 70 95 водному розчині етанолу (4,5 мл), додавали гідроксид натрію (444 мг, 11,1 ммоль), та суміш перемішували нагріваючи зі зворотнім холодильником протягом З годин. Суміш охолоджували на льоду до 02Сб, та додавали б моль/л хлорводневої кислоти (1,9 мл). Суміш концентрували при пониженому тиску, та одержаний залишок суспендували у суміші хлороформ-метанол.
Органічну сіль видаляли шляхом фільтрування та одержаний фільтрат концентрували при пониженому тиску, отримуючи 5,6-диметилпіридин-3-карбонову кислоту (569 мг, 99 95) у вигляді світло-рожевої неочищеної твердої речовини.
І"Н ЯМР (ДМСО-дв, 6 млн.ч.): 2,23 (с, ЗН), 2,39 (с, ЗН), 7,83 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,64 (д, 9-1,7 Гу, 1Н).
Стадія 2 Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку ІО (112 мг, 49 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (151 мг, 0,550 ммоль), описаного у УМО2005/063743, та вищеодержаної 5,6-диметилпіридин-3-карбонової кислоти (166 мг, 1,10 ммоль).
ІН ЯМР (СОСіз», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,34 (с, ЗН), 2,59 (с, ЗН), 3,12-3,23 (м, 1Н), 3,51 (ддд, уУ-2,9, 11,3, 11,3 Гц, 2Н), 4,04-4,09 (м, 2Н), 6,49 (дд, уУ-2,0, 3,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, 9У-1,7 Гу, 1Н), 7,79 (дд, 9У-0,5, 3,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,86 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н). ЕСІМС т/л: МАНІ" 412.
ІПриклад 25) 0166) 5-етил-М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|піридин-3-карбоксамід (Сполука ІВ)
Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку ІВ (145 мг, 65 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-сетону (151 мг, 0,543 ммоль), описаного у ММО2005/063743, та 5-етилнікотинової кислоти (128 мг, 0,814 ммоль).
ІН ЯМР (СОСі», 6 млн.ч.): 1,32 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,83-2,01 (м, 4Н), 2,77 (к, 9У-7,6 Гц, 2Н), 3,11-
Коо) 3,26 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9У-2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,01-4,11 (м, 2Н), 6,54 (дд, У-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,51-7,53 (м, 1Н), 7,80 (дд, 9У-0,7, 3,6 Гу, 1Н), 8,03-8,06 (м, 1Н), 8,70 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 8,99 (д, у-2,0 Гц, 1Н), 10,24 (ш, 1Н). ЕСІМС т/2: (М.-АНІ" 412.
ІПриклад 26)
ІО1671 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-7,8-дигідро-5Н-пірано!|4,3- В|Іпіридин-3-карбоксамід (Сполука ІБ)
Стадія 1 Гідрид натрію (2,06 г, 51,5 ммоль) суспендували у діетиловому етері (40 мл), та повільно додавали метанол (2,1 мл, 51,8 ммоль) при -520. До суміші додавали етанол (6 мл), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хв., та охолоджували до 020.
Повільно додавали суміш тетрагідро-4Н-піран-4-ону (4,61 мл, 49,9 ммоль) та етилформату (4,11 мл, 51,1 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, та отриманий продукт екстрагували водою (30 мл) (водний розчин А).
ІЇО168) Потім, водний розчин піперидин - оцтова кислота, одержаний шляхом розчинення оцтової кислоти (1,5 мл) у воді (3,5 мл) та додавання піперидину (2,6 мл), та 2-ціаноацетамід (4,62 г, 54,9 ммоль) додавали до вищенаведеного водного розчину А, та суміш перемішували нагріваючи зі зворотнім холодильником протягом 4 годин. До суміші додавали оцтову кислоту (3,6 мл) та, після охолодження 02С, осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, отримуючи 2-оксо-1,5,7,8-тетрагідро-2Н-пірано(4,3-б|Іпіридин-З-карбонітрил (1,72 г, 2095) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (СОСі», б млн.ч.): 2,89 (т, У-5,6 Гц, 2Н), 3,99 (т, 9-5,6 Гц, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н). ХІАТМС ті/: (М-НІ 175.
Стадія 2 2-оксо-1,5,7,8-тетрагідро-2Н-пірано(4,3-б|Іпіридин-З-карбонітрил (2,50 г, 14.4 ммоль), одержаний на Стадії 1, розчиняли у фосфорилхлориді (20 мл), та суміш перемішували нагріваючи зі зворотнім холодильником протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, та повільно додавали до насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію при 02С, потім суміш екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'єтилацетат-50:50), отримуючи 2-хлор-7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-б|Іпіридин-3-карбонітрил (1,85 г, 66 Фо) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 3,07 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 4,07 (т, 9-5,8 Гц, 2Н), 4,75-4,76 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н).
Стадія З 2-хлор-7,8-дигідро-5Н-пірано(4,3-б|Іпіридин-З-карбонітрил (1,77 г, 9,09 ммоль), одержаний на Стадії 2, розчиняли у етанолі (30 мл), додавали оцтову кислоту (9 мл) та цинк (2,60 г), та суміш перемішували нагріваючи зі зворотнім холодильником протягом 4 годин.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, потім фільтрували крізь целіт, та фільтрат концентрували при пониженому тиску. До одержаного залишку додавали насичений водний розчин гідрокарбонату натрію та суміш екстрагували хлороформом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, висушували над безводним сульфатом магнію, та концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'єтилацетат-50:50), отримуючи 7,8-дигідро-5Н-пірано|4,3-
БІпіридин-3-карбонітрил (1,06 г, 73 У) у вигляді білої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 3,10 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 4,10 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 7,59 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,71 (д, 9-1,7 Гц, 1Н). ХІАТМС п/7: МАНІ: 161.
Стадія 4 Таким же чином як і на Стадії 1 Прикладу 24, 7,8-дигідро-5Н-пірано(4,3-б|піридин-3- карбонову кислоту (318 мг, 47 95) одержували у вигляді білої твердої речовини з вище одержаного 7,8-дигідро-5Н-пірано(4,3-б|піридин-3-карбонітрилу (609 мг, 3,80 ммоль).
І"Н ЯМР (ДМСО-йв, 5 млн.ч.): 2,86 (т, 9У-5,8 Гц, 2Н), 3,95 (т, У-5,8 Гц, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 7,80 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,76б(д, У9-1,7 Гц, 1Н). ЕСІМС т/2: (М-НІ 178.
Стадія 5 Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку І5 (178 мг, 74 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (152 мг, 0,546 ммоль), описаного у УМ/02005/063743, та вищеодержаної 7,8-дигідро-5Н-піраної(4,3-
БІпіридин-3-карбонової кислоти (432 мг, 2,00 ммоль).
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,10 (т, 9У-5,6 Гц, 2Н), 3,13-3,24 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9-2,8, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,03-4,14 (м, 4Н), 4,79 (с, 2Н), 6,50 (дд, 9У-1,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 9-0,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,78 (дд, У-0,6, 3,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 9-22 Гц, 1Н), 8,94 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 10,58 (с, 1Н). ЕСІМС т/л: МАНІ 440.
ІПриклад 27)
ІО169)| М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-6,7-дигідро-5Н-
Зо циклопента(б|Іпіридин-3-карбоксамід (Сполука ІТ)
Стадія 1 6,7-Дигідро-5Н-циклопента|р|піридин-З-карбонітрил (901 мг, 6,25 ммоль), одержаний за способом, описаним у У. Неїегосусіїс Спет., мої. 24, р. 351 (1987), суспендували у б моль/л хлорводневої кислоти (9 мл), та суміш перемішували нагріваючи зі зворотнім холодильником протягом 5 годин. Суміш охолоджували на льоду до 02С, та осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування отримуючи гідрохлорид 6б,7-дигідро-5Н- циклопента|В|піридин-3-карбонової кислоти (543 мг, 44 95) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.
І"Н ЯМР (ДМСО- ав, 6 млн.ч.): 2,16 (тт, 9-74, 7,8 Гц, 2Н), 3,02 (т, У-7,4 Гц, 2Н), 3,10 (т, У-7,8
Гу, 2Н), 8,34 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н).
Стадія 2 Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполука ІТ (134 мг, 58 9У5) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (152 мг, 0,546 ммоль) описаного у М/О2005/063743, та вищеодержаного гідрохлориду 6,7-дигідро-5Н- циклопента(|б|Іпіридин-3-карбонової кислоти (165 мг, 0,827 ммоль).
ІН ЯМР (СОСІі», б млн.ч.): 1,78-2,01 (м, 4Н), 2,16-2,28 (м, 2Н), 3,01 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 3,10 (т,
У-7,7 Гц, 2Н), 3,11-3,25 (м, 1Н), 93,51 (ддд, уУ-9,0, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 6,52 (дд,
У-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,51 (дд, 9У-0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,80 (дд, У-0,7, 3,6 Гц, 1Н), 7,95-8,00 (м, 1Н), 8,87- 8,91 (м, 1Н), 10,20 (ш, 1Н). ЕСІМС пт/: |М-НІ: 424.
ІПриклад 28) 0170 М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-1 Н-індол-2-карбоксамід (Сполука І))
Таким же чином як і у Прикладі 13, Сполуку ІШ (97,5 мг, 63 95) одержували у вигляді блідно- коричневих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (102 мг, 0,366 ммоль), описаного у УХО2005/063743, та індол-2-карбонової кислоти (350 мг, 2,17 ммоль). "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 3,10-3,24 (м, 1Н), 3,50 (ддд, 9-27, 11,5, 11,5 Гц, 2Н), 4,01-4,11 (м, 2Н), 6,59 (дд, У-1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9У-0,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,36-7,43 (м, 1Н), 7,46-7,52 (м, 1Н), 7,60 (дд, 9У-0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,72-7,77 (м, 1Н), 7,83 (дд, 9У-0,7, 3,5 Гц, 1Н), 9,21 (ш, 1Н), 9,66 (ш, 1Н). ХІАТМС т/л: |(МаНІ: 422.
ІПриклад 29) 01711 б-етил-М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|піридин-3-карбоксамід бо (Сполука ІМ)
Сполуку ІЕ (90,0 мг, 0,220 ммоль), одержану у Прикладі 12, розчиняли у етанолі (10 мл) в атмосфері аргону, додавали 10 95 паладій на вуглеці (10 95-Ра/С; що містив воду) (88,9 мг), та суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері водню. Суміш фільтрували крізь целіт, та фільтрат концентрували при пониженому тиску. Отриманий залишок очищали препаративною тонкошаровою хроматографією (гексан'єтилацетат-30:70), та повторно кристалізували з етанолу-води, отримуючи Сполуку ІМ (70,0 мг, 77 95) у вигляді білих кристалів.
ІН ЯМР (СОСі», 6 млн.ч.): 1,36 (т, У-7,6 Гц, ЗН), 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,94 (к, 9-7,6 Гц, 2Н), 3,11- 3,27 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9У-3,0, 11,3, 11,3 Гц, 2Н), 3,99-4,13 (м, 2Н), 6,54 (дд, 9У-1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,52 (дд, 9У-0,7, 1,7 Гц, 1Н), 7,81 (дд, У-0,7, 3,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, У-2,2, 82
Гу, 1Н), 9,08 (д, 9-22 Гц, 1Н), 10,13 (ш, 1Н). ЕСІМС п/: МАНІ: 412.
ІПриклад ЗОЇ 01721 М-І(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-б-пропілпіридин-3- карбоксамід (Сполука ІМ)
Стадія 1 Таким же чином як і на Стадії 1 Прикладу 12, метил 6-(1-пропеніл)нікотинат (327 мг, 37 У5) одержували у вигляді безбарвної прозорої олії з метил б-хлорнікотинату (862 мг, 6,48 ммоль) та алілтрибутилу олова (2,20 мл, 7,09 ммоль). "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,97 (дд, 9У-1,7, 6,8 Гц, ЗН), 3,95 (с, ЗН), 6,55 (дк, 9У-1,7, 15,7 Гу, 1Н), 6,92 (дк, У-6,8, 15,7 Гц, 1Н), 7,25-7,30 (м, 1Н), 8,19 (дд, У-2,2, 852 Гц, 1Н), 9,11 (дд, У-0,5,2,2
Гу, тн).
Стадія 2 Таким же чином як і на Стадії 2 Прикладу 12, 6-(1-пропеніл)нікотинову кислоту (251 мг, 8495) одержували у вигляді молочно-білих кристалів з вищеодержаного метил 6-(1- пропеніл)нікотинату (326 мг, 1,84 ммоль).
І"Н ЯМР (ДМСО-дв, б млн.ч.): 1,91 (дд, У-1,8, 6,8 Гц, ЗН), 6,58 (дк, 9У-1,8, 15,5 Гц, 1Н), 6,91 (дк, 9У-6,8, 15,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-0,5, 8,3 Гц, 1Н), 8,15 (дд, У-2,2, 8,3 Гц, 1Н), 8,95 (дд, 9-0,5, 2,2 Гц, 1Н), 13,24 (ш, 1Н). ЕСІМС т/:: МАНІ" 164.
Стадія З Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, ІМ-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4- карбоніл)тіазол-2-іл|-6-(1-пропеніл)піридин-3-карбоксамід (125 мг, 33 95) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (257 мг, 0,908
Зо ммоль), описаного у УУО2005/063743, та вищеодержаної 6-(1-пропеніл)нікотинової кислоти (251 мг, 1,26 ммоль). "Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,82-1,96 (м, 4Н), 2,01 (дд, 9У-1,4, 6,8 Гц, ЗН), 3,12-3,23 (м, 1Н), 3,52 (ддд, У-3,0, 11,2, 11,2 Гц, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 6,54-6.62 (м, 2Н), 7,00 (дд, 9У-6,8, 15,5 Гц, 1Н), 7,37 (д, 5-8,4 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 9У-0,8, 1,6 Гу, 1Н), 7,82 (д, 9У-3,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, 9-24, 8,3 Гу, 1Н), 9,08 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 10,00 (ш, 1Н). ЕСІМС ті/л: МАНІ 424.
Стадія 4 Таким же чином як і у Прикладі 29, вказану у заголовку Сполуку ІМ/ (96,0 мг, 76 Фо) одержували у вигляді білих кристалів з вищеодержаного М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4- карбоніл)тіазол-2-іл|-6-(1-пропеніл)піридин-3-карбоксаміду (125 мг, 0,296 ммоль).
ІН ЯМР (СОСі», 6 млн.ч.): 1,00 (т, У-7,3 Гц, ЗН), 1,75-1,97 (м, 6Н), 2,88 (т, 9У-7,6 Гц, 2Н), 3,13- 3,24 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9У-3,1, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,02-4,11 (м, 2Н), 6,55 (дд, 9У-1,8, 3,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,53-7,55 (м, 1Н), 7,81 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 8,15 (дд, У-2,5, 8,2 Гц, 1Н), 9,09 (д, 9-21 Гц, 1Н), 10,14 (с, 1Н). ЕСІМС п/7: МАНІ" 426.
ІПриклад 911 0173) М-(4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-ілІ|-7,8-дигідро-5Н-тіопірано|4,3-
Б|Іпіридин-3-карбоксамід (Сполука ІХ)
Стадія 1 Таким же чином як і на Стадії 1 Прикладу 26, 2-оксо-1,5,7,8-тетрагідро-5Н- тіопірано(4,3-б|Іпіридин-3-карбонітрил (3,06 г, 37 95) одержували у вигляді блідно-жовтої твердої речовини з тетрагідро-4Н-тіопіран-4-ону (5,00 г, 43,0 ммоль).
ІН ЯМР (СОСі», б млн.ч.): 2,93 (т, У-6,0 Гц, 2Н), 3,11 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,58 (с, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 13,4 (ш, 1Н).
Стадія 2 Таким же чином як і на Стадії 2 Прикладу 26, 2-хлор-7,8-дигідро-5Н-тіопіраної|4,3-
БІпіридин-3-карбонітрил (1,75 г, 58 95) одержували з вищеодержаного 2-оксо-1,5,7,8-тетрагідро-
БН-тіопірано(4,3-б|Іпіридин-3-карбонітрилу (2,78 г, 14.4 ммоль).
ІН ЯМР (СОСі», б млн.ч.): 3,01 (т, 9У-6,1 Гц, 2Н), 3,27 (т, 9-61 Гц, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 7,71 (с, 1Нн).
Стадія З Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 26, 7,8-дигідро-5Н-тіопіраної|4,3-
БІпіридин-3-карбонітрил (804 мг, 55 95) одержували з вищеодержаного 2-хлор-7,8-дигідро-5Н- тіопірано(4,3-б|Іпіридин-3-карбонітрилу (1,75 г, 8,31 ммоль).
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 3,04 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,30 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,81 (с, 2Н), 7,68 (д, (510) у-2,0 Гц, 1Н), 8,69 (д, У-2,0 Гц, 1Н).
Стадія 4 Таким же чином як і на Стадії 1 Прикладу 27, 7,8-дигідро-5Н-тіопіраної|4,3-
БІпіридин-3-карбонова кислота гідрохлорид (901 мг, 78 95) одержували з вищеодержаного 7,8- дигідро-5Н-тіопірано(4,3-б|Іпіридин-3-карбонітрилу (874 мг, 4,96 ммоль).
І"Н ЯМР (ДМСО-дв, б млн.ч.): 3,01 (т, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,24 (т, 9-6,2 Гц, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 8,27- 8,36(м, 1Н), 8,92 (д, 9-1,8 Гц, 1Н). ЕСІМС тп/2: ІМ-НІ 194.
Стадія 5 Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку ЇХ (79,0 мг, 68 Ов) одержували у вигляді блідно-коричневих кристалів 3 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл- тетрагідропіран-4-іл-кетону (70,7 мг, 0,254 ммоль) описаного у М/02005/063743, та вищеодержаного гідрохлориду 7,8-дигідро-5Н-тіопірано(4,3-б|піридин-З-карбонової кислоти (90,9 мг, 0,392 ммоль).
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,81-2,01 (м, 4Н), 3,05 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 3,15-3,22 (м, 1Н), 3,33 (т, 9-6,0 Гц, 2Н), 3,51 (ддд, У-2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 6,53 (дд, 9-1,8, 3,5 ГЦ, 1Н), 7,51 (дд, 9У-0,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-0,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,94-7,96 (м, 1Н), 8,95 (д, 9-22 Гц, 1Н). ЕСІМС т/:: МАНІ: 456.
ІПриклад З2І 01741 5Б-Ацетил-М-І4-(2-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-6-метилпіридин-3- карбоксамід (Сполука ІМ)
Стадія 1 Таким же чином як і на Стадії 2 Прикладу 12, 5-ацетил-б6-метилпіридин-3-карбонову кислоту (462 мг, кількість) одержували у вигляді жовтої твердої речовини з етил 5-ацетил-6- метилпіридин-З-карбоксилату (561 мг, 2,71 ммоль), одержаного за способом, описаним у
Зупіпезів, мої. 5, р.400 (1986).
І"Н ЯМР (ДМСО-дв, 6 млн.ч.): 2,63 (с, ЗН), 2,66 (с, ЗН), 8,54 (д, 9-20 Гц, 1Н), 9,01 (д, 9У-2,0 Гу, 1Н).
Стадія 2 2-аміно-4-(2-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетон (71,2 мг, 0,256 ммоль), описаний у УМ/02005/063743, розчиняли у ОМЕ (0,5 мл), додавали (бензотраїізол-1- ілокси)трипіролідинофосфонію огексафторфосфат (РУВОР) (262 мг, 0,510 ммоль), дізопропілетиламін (ОІРЕА) (150 мкл, 0,860 ммоль) та вищеодержану 5-ацетил-6-метилпіридин-
З-карбонову кислоту (93,2 мг, 0,520 ммоль), та суміш перемішували при 8020 протягом ночі.
Суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали воду та насичений водний розчин гідрокарбонату натрію, та суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим сольовим розчином, та висушували над безводним сульфатом магнію. Розчинник випаровували при пониженому тиску, та одержаний залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі (гексан'єтилацетат-50:50), та повторно суспендували сумішшю етанол-вода, отримуючи Сполуку ІМ (87,4 мг, 77 Ус) у вигляді блідно-жовтої твердої речовини.
І"Н ЯМР (СОСі», б млн.ч.): 1,81-2,01 (м, 4Н), 2,67 (с, ЗН), 2,86 (с, ЗН), 3,13-3,23 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9У-2,9, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,03-4,10 (м, 2Н), 6,56 (дд, 9У-1,7, 3,5 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 9У-0,6, 1,7
Гу, 1Н), 7,82 (д, 9У-0,6, 3,5 Гц, 1Н), 8,54 (д, 9-24 Гц, 1Н), 9,11 (д, 9-24 Гц, 1Н). ЕСІМС ті/:
ІМ-ААНІ" 440.
ІПриклад ЗЗ 01751 5-етил-М-І4-(3-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|піридин-3-карбоксамід (Сполука І)
Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку 12 (177 мг, 79 У5) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(3-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-кетону (151 мг, 0,541 ммоль) одержаного за способом, описаним у М/О2005/063743, та 5-етилнікотинової кислоти (249 мг, 1,64 ммоль).
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,34 (т, 9У-7,6 Гц, ЗН), 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,80 (к, 9-7,6 Гц, 2Н), 3,11- 3,18 (м, 1Н), 3,51 (ддд, 9-2,8, 11,4, 11,4 Гц, 2Н), 4,01-4,10 (м, 2Н), 7,01 (дд, 9У-0,7, 1,68 Гц, 1Н), 7,45-7,А48 (м, 1Н), 8,10-8,13 (м, 1Н), 8,63 (дд, 9У-0,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,71-8,76 (м, 1Н), 9,02-9,05 (м, 1Н). ЕСІМС ту/л: (МАНІ 412.
ІПриклад 34)
ІО1761 М-(4-(3-фурил)-5-(тетрагідропіран-4-карбоніл)тіазол-2-іл|-6,7-дигідро-5Н- циклопента(|р|піридин -3-карбоксамід (Сполука ІАА)
Таким же чином як і на Стадії З Прикладу 12, Сполуку ІАА (71,1 мг, 39 У) одержували у вигляді білих кристалів з 2-аміно-4-(3-фурил)тіазол-5-іл-тетрагідропіран-4-іл-сетону (120 мг, 0,432 ммоль) та гідрохлориду 6,7-дигідро-х7Н-циклопента|б|піридин-З-карбонової кислоти (172 мг, 0,870 ммоль).
І"Н ЯМР (СОСІ», б млн.ч.): 1,80-2,01 (м, 4Н), 2,18-2,30 (м, 2Н), 3,03-3,20 (м, 5Н), 3,52 (ддд, у-2,9, 11,95, 11,3 Гц, 2Н), 4,01-4,10 (м, 2Н), 7,03 (дд, 9У-0,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 9У-1,7,1,7 Гц, 1Н), (510) 8,08-8,10 (м, 1Н), 8,68-8,70 (м, 1Н), 8,95-8,97 (м, 1Н). ЕСІМС т/: МАНІ 424.
І0177| Порівняльний Приклад 1
Сполуки (ІА) - (ІВ) одержували за способом, описаним у УУО2005/063743.
Промислова придатність
ІЇО178| Даний винахід використовують для лікування та/або профілактики, наприклад, розладів руху (зокрема, наприклад, екстрапірамідальний синдром, побічні ефекти терапії /- рОРА та/або агоніста дофаміну тощо), або для лікування та/або профілактики хвороби
Паркінсона.
ІПояснення символів)
О0179І
О комбінація розчинника та І -ВОРА е комбінація сполуки (ІС) та Г-ПОРА

Claims (12)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування та/або попередження розладу руху, який включає введення ефективної кількості похідної тіазолу, представленої формулою (ІС) / (в) -- М о | У-«ч - й - й (в) М о (с) або її фармацевтично прийнятної солі, де розладом руху є ускладнення руху, що вибирають з феномену виснаження ефекту дози і флуктуації увімкнення-вимкнення, що проявляється(ються) при введенні І -ООРА та/або лікуванні агоністом дофаміну.
2. Спосіб за пунктом 1, де ускладненням руху є феномен виснаження ефекту дози.
3. Спосіб за пунктом 1, де ускладненням руху є флуктуація увімкнення-вимкнення.
4. Спосіб затримки прогресування або зменшення розладу руху, який включає введення ефективної кількості похідної тіазолу, представленої формулою (ІС) / (в) - М о | З-мн - (в) М о (с) або її фармацевтично прийнятної солі, де розладом руху є ускладнення руху, що вибирають з феномену виснаження ефекту дози і флуктуації увімкнення-вимкнення, що проявляється(ються) при введенні І -ООРА та/або лікуванні агоністом дофаміну.
5. Спосіб за пунктом 4, де ускладненням руху є феномен виснаження ефекту дози.
6. Спосіб за пунктом 4, де ускладненням руху є флуктуація увімкнення-вимкнення.
7. Застосування похідної тіазолу, представленої формулою (ІС) / (в) -- М о | З-Мн - (в) М о (с)
або її фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення агента для лікування та/або профілактики розладу руху, де розладом руху є ускладнення руху, що вибирають з феномену виснаження ефекту дози і флуктуації увімкнення-вимкнення, що проявляється(ються) при введенні І -ВОРА та/або лікуванні агоністом дофаміну.
8. Застосування за пунктом 7, де ускладненням руху є феномен виснаження ефекту дози.
9. Застосування за пунктом 7, де ускладненням руху є флуктуація увімкнення-вимкнення.
10. Застосування похідної тіазолу, представленої формулою (ІС) / (в) - М о | У-нче У- й З (в) М о (с) або її фармацевтично прийнятної солі, для виготовлення агента для пригнічення або зменшення розладу руху, де розладом руху є ускладнення руху, що вибирають з феномену виснаження ефекту дози і флуктуації увімкнення-вимкнення, що проявляється(ються) при введенні І -ООРА та/або лікуванні агоністом дофаміну.
11. Застосування за пунктом 10, де ускладненням руху є феномен виснаження ефекту дози.
12. Застосування за пунктом 10, де ускладненням руху є флуктуація увімкнення-вимкнення. рута ння КА няття ТИ СУК тт нят НК З І? каш шин її щ ; і КЕ ДИ т вет оре еВ ие ШО рі тот ун с о й БЖ і у ше ИН Не Зк ВИК У Водно рН фон ВК ще сов х НИ Її Е ФВ ж т А КА Н й Я НД НК зд В А жи НН о ще КО ІНВнни беру ттЕфк тоти І : Я . ту ї о вен ин 47 ееедкіКИ ! ї Ї 0 не сквер тре рев струн Кит фр и нету туту тр реа 20 й0 80 ОВО 000 20 мо НО таб 200 20 яйю РО ВО Зоб зб ЗА ЗО
Фіг. 1
UAA201113934A 2009-04-28 2010-04-28 Терапевтичний агент проти розладів руху UA112957C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009109434 2009-04-28
PCT/JP2010/057563 WO2010126082A1 (ja) 2009-04-28 2010-04-28 運動障害治療剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA112957C2 true UA112957C2 (uk) 2016-11-25

Family

ID=43032226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201113934A UA112957C2 (uk) 2009-04-28 2010-04-28 Терапевтичний агент проти розладів руху

Country Status (25)

Country Link
US (4) US20120101101A1 (uk)
EP (2) EP3378860A1 (uk)
JP (1) JP5687617B2 (uk)
KR (2) KR101692091B1 (uk)
CN (3) CN102414209B (uk)
AU (1) AU2010242375B2 (uk)
BR (1) BRPI1011768A8 (uk)
CA (1) CA2760048C (uk)
CL (1) CL2011002650A1 (uk)
EA (1) EA027308B1 (uk)
ES (1) ES2678119T3 (uk)
HK (1) HK1169115A1 (uk)
HU (1) HUE038319T2 (uk)
IL (1) IL215963A (uk)
MX (1) MX345169B (uk)
MY (1) MY166649A (uk)
NZ (1) NZ596362A (uk)
PL (1) PL2433938T3 (uk)
PT (1) PT2433938T (uk)
SG (2) SG10201401698QA (uk)
TR (1) TR201809003T4 (uk)
TW (1) TWI548411B (uk)
UA (1) UA112957C2 (uk)
WO (1) WO2010126082A1 (uk)
ZA (1) ZA201108665B (uk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1700856B1 (en) * 2003-12-26 2015-11-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
MA41090A (fr) * 2014-12-03 2017-10-10 H Lundbeck As Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson
JOP20200093A1 (ar) 2015-01-09 2017-06-16 Kyowa Kirin Co Ltd طريقة لإنتاج مشتق ثيازول
JO3544B1 (ar) 2015-03-19 2020-07-05 Kyowa Kirin Co Ltd عامل علاجي للاختلال الوظيفي في الفص الجبهي
TW201803869A (zh) 2016-04-27 2018-02-01 健生藥品公司 作為ＲＯＲγＴ調節劑之６－胺基吡啶－３－基噻唑
CN109293652B (zh) * 2017-07-24 2021-10-22 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代的噻唑衍生物及其用途
US10975037B2 (en) 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of RORγt
ES2928246T3 (es) 2018-06-18 2022-11-16 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopiridin-3-il pirazoles como moduladores de RORyt
EP3807251B1 (en) 2018-06-18 2022-09-07 Janssen Pharmaceutica NV Phenyl and pyridinyl substituted imidazoles as modulators of roryt
EP3807261B1 (en) 2018-06-18 2022-07-13 Janssen Pharmaceutica NV Pyridinyl pyrazoles as modulators of roryt

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA03009185A (es) * 2001-04-09 2004-02-17 Neurosearch As Antagonistas de receptor a2a de adenosina combinados con compuestos de actividad neurotrofica en el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
US6620811B2 (en) 2001-11-19 2003-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Isonicotin- and nicotinamide derivatives of benzothiazoles
ES2716404T3 (es) * 2002-01-28 2019-06-12 Kyowa Hakko Kogyo Kk Antagonistas de receptores A2A para su uso en el tratamiento de trastornos del movimiento
EP1700856B1 (en) * 2003-12-26 2015-11-11 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
US7910613B2 (en) 2004-09-22 2011-03-22 H. Lundbeck A/S 2-acylaminothiazole derivatives
AU2006234627C1 (en) * 2005-04-08 2009-11-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for dyskinesia
ATE556712T1 (de) * 2005-06-07 2012-05-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A2a antagonisten zur behandlung von motorischen störungen
JPWO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
CA2617817C (en) * 2005-08-02 2014-05-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives for treating or preventing sleep disorders
US20090005568A1 (en) 2005-08-18 2009-01-01 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. Substituted 2-aminothiazoles for treating neurodegenerative diseases
MX2009000104A (es) 2006-06-26 2009-01-23 Schering Corp Antagonistas del receptor de adenosina a2a.
TWI473614B (zh) 2008-05-29 2015-02-21 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Anti-analgesic inhibitors
WO2010010908A1 (ja) 2008-07-23 2010-01-28 協和発酵キリン株式会社 片頭痛治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
TWI548411B (zh) 2016-09-11
HUE038319T2 (hu) 2018-10-29
SG175368A1 (en) 2011-11-28
EA201171305A1 (ru) 2012-05-30
BRPI1011768A8 (pt) 2018-01-02
MX2011011269A (es) 2011-11-18
AU2010242375A1 (en) 2011-12-08
EP2433938A4 (en) 2013-03-27
US20150225417A1 (en) 2015-08-13
WO2010126082A1 (ja) 2010-11-04
CN104606190B (zh) 2018-01-19
BRPI1011768A2 (pt) 2016-03-29
PL2433938T3 (pl) 2018-09-28
HK1169115A1 (en) 2013-01-18
KR101692091B1 (ko) 2017-01-02
PT2433938T (pt) 2018-07-13
CL2011002650A1 (es) 2012-06-15
ZA201108665B (en) 2018-11-28
NZ596362A (en) 2014-03-28
EA027308B1 (ru) 2017-07-31
CN102414209A (zh) 2012-04-11
CN104557904A (zh) 2015-04-29
AU2010242375B2 (en) 2015-11-05
EP3378860A1 (en) 2018-09-26
JP5687617B2 (ja) 2015-03-18
US20190359631A1 (en) 2019-11-28
KR20120023019A (ko) 2012-03-12
IL215963A (en) 2016-06-30
EP2433938B1 (en) 2018-04-18
MX345169B (es) 2017-01-19
US20120101101A1 (en) 2012-04-26
KR20160087926A (ko) 2016-07-22
EP2433938A1 (en) 2012-03-28
CN102414209B (zh) 2015-01-28
TR201809003T4 (tr) 2018-07-23
CN104606190A (zh) 2015-05-13
US10407440B2 (en) 2019-09-10
US20170275296A1 (en) 2017-09-28
IL215963A0 (en) 2012-01-31
JPWO2010126082A1 (ja) 2012-11-01
SG10201401698QA (en) 2014-06-27
ES2678119T3 (es) 2018-08-09
US9714257B2 (en) 2017-07-25
MY166649A (en) 2018-07-18
TW201103541A (en) 2011-02-01
CA2760048C (en) 2016-04-26
CA2760048A1 (en) 2010-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA112957C2 (uk) Терапевтичний агент проти розладів руху
US9249135B2 (en) Therapeutic agent for mood disorders
DK2474544T3 (en) Therapeutic remedy for anxiety disorders
US20200247798A1 (en) Therapeutic agent for anxiety disorders