CN104606190A - 运动障碍治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及运动障碍治疗剂。具体而言，本文提供了用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂，用于其中运动障碍是锥体外综合征的治疗和/或预防用药剂，用于其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍的治疗和/或预防用药剂，用于其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法等的副作用的治疗和/或预防用药剂，所述治疗和/或预防用药剂包括由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐作为活性成分，其中R1表示芳基等，R2表示吡啶基等。

Description

运动障碍治疗剂
本申请为国际申请日2010年4月28日、国际申请号PCT/JP2010/057563于2011年10月26日进入中国国家阶段、申请号201080018324.8、发明名称“运动障碍治疗剂”的分案申请。
技术领域
本发明涉及用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂、帕金森病的治疗和/或预防用药剂等。
背景技术
帕金森病是以震颤、运动徐缓、步态和协调运动困难等为特征的脑部疾病。这种疾病与大脑控制肌肉运动的部分的损伤相关。一般来说，帕金森病的第一种症状是四肢震颤(摇动或发抖)，特别是当身体处于静止状态时。震颤通常在半边身体中开始，经常出现在一只手中。其他常见症状包括移动缓慢(运动徐缓)、不能移动(运动不能)、躯干和四肢僵硬、曳行步态和伛偻姿态等。帕金森病患者缺乏面部表情，并倾向于柔声说话。帕金森病可以引起继发性症状例如抑郁、焦虑、个性改变、认知障碍、痴呆、睡眠紊乱、言语障碍或性机能障碍。目前临床上使用的帕金森病药物疗法主要通过调控神经递质之间的失衡来控制帕金森病的症状。早期的帕金森病患者大多数对通过多巴胺替代疗法的系统治疗响应良好；然而，随着疾病的进行，无效比率增加。
尽管当前可用的帕金森病药物治疗能够在几年内提供足够的症状控制，但许多患者发生运动波动和运动障碍，这损害了临床响应(TheNew England Journal of Medicine(N.Eng.J.Med.),vol.342,p.1484(2000)等)。
尽管自从发现L-DOPA以来已过去30多年，但它仍是治疗帕金森病的最佳药剂。在帕金森病早期阶段中，患者通常享受对L-DOPA的良好响应。然而随着疾病的进行，L-DOPA的益处倾向于变低。这不是由于L-DOPA效能的丧失，而是由于例如发生了运动并发症，例如运动反应中的剂末恶化(end-of-dose deterioration)或不利波动，包括“剂末现象(wearing-off phenomenon)”、“开关波动(on-off fluctuations))”和运动障碍。
“开关波动”是其中药物的治疗益处(“打开”状态，在此期间患者相对解除帕金森病的症状)突然地并且不可接受地丧失并出现帕金森病状态(“关闭”状态)的事件。帕金森病患者正处于L-DOPA治疗之下并暴露于足以表现出效能的L-DOPA量时，发生这样的状况。然而，即使表现出这样的症状，疗效也可能完全突然地恢复。
“剂末现象”是这样一种现象，即其中尽管帕金森病患者正处于L-DOPA治疗之下并暴露于足以表现出效能的L-DOPA量下，但患者中L-DOPA作用的持续时间减少。这种现象的特征在于“关闭”状态逐渐重新出现，并且“打开”状态缩短。也就是说，它是指L-DOPA的治疗效果的持续时间逐渐变短(L-DOPA给药后治疗效果的持续时间变短)的现象，其在L-DOPA治疗下的帕金森病患者的疾病晚期中可以显著观察到。
运动障碍可以广义分为舞蹈病样症状(极度活跃的、无目的的舞蹈样运动)和肌张力障碍(持续的、异常的肌肉收缩)。在1974年，Duvoisin首先关注于这些异常的非随意运动，并发现一半或更多的帕金森病患者在治疗6个月内发生运动障碍。随着治疗时间的增加，运动障碍的频率和严重性两者都增加。在可能的神经保护剂在帕金森病中的潜在益处的研究——DATATOP试验中，在20–30％的平均接受20.5个月L-DOPA治疗的患者中，观察到了由L-DOPA诱导的运动障碍。最终，大多数经L-DOPA治疗的患者经历运动障碍；高达80％的患者在5年内发展为运动障碍(Annals of Neurology(Ann.Neurol.),vol.39,p.37(1966)；The New England Journal of Medicine(N.Eng.J.Med.),vol.342,p.1484(2000))。大多数运动障碍发生时，脑中的L-DOPA或其他多巴胺受体激动剂的浓度对于核壳中超敏感的多巴胺受体来说是足够的(峰值剂量运动障碍)。然而，当多巴胺浓度低时(关闭期肌张力障碍)或处于多巴胺浓度上升或下降的阶段中时(双相运动障碍)，也发生运动障碍。
另一方面，已知腺苷广泛分布在整个身体中，并通过其受体对中枢神经系统、心肌、肾脏、平滑肌等表现出各种生理作用(参见非专利文献1)，并且其拮抗剂可用于各种疾病的治疗和/或预防。
例如，已知腺苷A1拮抗剂促进通便(The Japanese Journal ofPharmacology(Jpn.J.Pharmacol.),Vol.68,p.119(1995))。此外，已知腺苷A2A受体与特别是中枢神经系统相关，并且已知腺苷A2A受体的拮抗剂可用作例如帕金森病等的治疗药物(参见非专利文献2)、睡眠紊乱的治疗药物(参见Nature Neuroscience,p.858(2005)；专利文献1)等。关于腺苷受体与帕金森病之间的关系，还有许多报告(参见例如非专利文献3和4)。
此外，(i)降低或抑制L-DOPA疗法的副作用的方法，(ii)通过在L-DOPA疗法中减少L-DOPA剂量的治疗方法，(iii)延长L-DOPA疗法对帕金森病治疗有效性的持续时间的方法，(iv)治疗运动障碍等的方法都是已知的，每种这些方法都使用了腺苷A2A受体拮抗剂(参见专利文献2)。具体来说，已知运动障碍例如震颤、运动徐缓、步态不稳、运动不能等，可以通过向帕金森病患者给药由式(A)所表示的腺苷A2A受体拮抗剂和L-DOPA来抑制，并且由式(A)所表示的腺苷A2A受体拮抗剂抑制了通过L-DOPA的给药而发生的运动障碍等。此外，已知由式(A)所表示的腺苷A2A受体拮抗剂在经MPTP治疗的普通狨中显示出抗帕金森病效应(参见非专利文献5)，不引起运动障碍(参见非专利文献6)，并且当与L-DOPA和/或多巴胺激动剂组合使用时不引起运动障碍但增强抗帕金森病效应(参见非专利文献7)。
另一方面，已知例如由式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)等所表示的化合物对腺苷A2A受体具有亲和性，并对帕金森病具有治疗效果(参见专利文献3)。此外，具有腺苷A2A受体拮抗活性的噻唑衍生物是已知的(参见专利文献4)。还已知这些化合物可用作治疗和/或预防睡眠紊乱的药剂(参见专利文献1)、治疗和/或预防偏头痛的药剂(参见专利文献5)和止痛耐受性抑制剂(参见专利文献6)等。
[现有文献列表]
[专利文献]
[专利文献1]WO2007/015528
[专利文献2]WO2003/063876
[专利文献3]WO2005/063743
[专利文献4]WO2006/137527
[专利文献5]WO2010/010908
[专利文献6]WO2009/145289
[非专利文献]
[非专利文献1]Nature Reviews Drug Discovery,2006,vol.5,p.247
[非专利文献2]Progress in Neurobiology,2007,vol.83,p.332
[非专利文献3]Nature Reviews Drug Discovery,2006,vol.5,p.845
[非专利文献4]Current Pharmaceutical Design,2008,vol.14,p.1475
[非专利文献5]Neurology,1999,vol.52,p.1673
[非专利文献6]Annals of Neurology,1998,vol.43,p.507
[非专利文献7]EXPERIMENTAL NEUROLOGY,1999,vol.162,p.321
发明内容
本发明拟解决的问题
本发明的目的是提供用于运动障碍例如运动控制障碍(例如锥体外综合征等)、运动过度(例如肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍、震颤、舞蹈病、颤搐(ballism)、静坐失能(akathisia)、指痉病(athetosis)、运动徐缓、步态不稳、僵硬(freezing)、强直(rigidity)、姿势不稳(postural instability)、肌阵挛、抽搐或图雷特综合征、姿势反射障碍等)、L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用(例如剂末现象、运动障碍等)等的治疗和/或预防用药剂，用于帕金森病的治疗和/或预防用药剂，等等。本发明的另一个目的是提供噻唑衍生物或其可药用盐，其具有选择性腺苷A2A拮抗活性，并可用作上面提到的治疗和/或预防用药剂。
解决问题的手段
本发明涉及下列(1)-(100)。
(1)运动障碍的治疗和/或预防用药剂，所述药剂包含由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐作为活性成分，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基。
(2)(1)的药剂，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(3)(1)的药剂，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(4)(1)-(3)任一项的药剂，其中R2是吡啶基。
(5)(1)-(3)任一项的药剂，其中R2是四氢吡喃基。
(6)(1)的药剂，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(7)(1)-(6)任一项的药剂，其中运动障碍是锥体外综合征。
(8)(1)-(6)任一项的药剂，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍。
(9)(1)-(6)任一项的药剂，其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用。
(10)(9)的药剂，其中副作用是运动并发症。
(11)(10)的药剂，其中运动并发症是剂末现象。
(12)(10)的药剂，其中运动并发症是开关波动。
(13)(10)的药剂，其中运动并发症是运动障碍。
(14)(1)-(13)任一项的药剂，其中运动障碍是在帕金森病的晚期发生的运动障碍。
(15)药物组合物，其包含：
(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
(16)(15)的药物组合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(17)(15)的药物组合物，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(18)(15)-(17)任一项的药物组合物，其中R2是吡啶基。
(19)(15)-(17)任一项的药物组合物，其中R2是四氢吡喃基。
(20)(15)的药物组合物，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(21)帕金森病的治疗和/或预防用药剂，其包含下列(a)与(b)的组合：
(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
(22)(21)的药剂，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(23)(21)的药剂，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(24)(21)-(23)任一项的药剂，其中R2是吡啶基。
(25)(21)-(23)任一项的药剂，其中R2是四氢吡喃基。
(26)(21)的药剂，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(27)(21)-(26)任一项的药剂，用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)。
(28)(21)-(27)任一项的药剂，其中帕金森病是处于晚期的帕金森病。
(29)试剂盒，其包含：
(a)含有由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐的第一组分，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)含有L-DOPA和/或多巴胺激动剂的第二组分。
(30)(29)的试剂盒，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(31)(29)的试剂盒，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(32)(29)-(31)任一项的试剂盒，其中R2是吡啶基。
(33)(29)-(31)任一项的试剂盒，其中R2是四氢吡喃基。
(34)(29)的试剂盒，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(35)治疗和/或预防运动障碍的方法，所述方法包含给药有效量的由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基。
(36)(35)的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(37)(35)的方法，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(38)(35)-(37)任一项的方法，其中R2是吡啶基。
(39)(35)-(37)任一项的方法，其中R2是四氢吡喃基。
(40)(35)的方法，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(41)(35)-(40)任一项的方法，其中运动障碍是锥体外综合征。
(42)(35)-(40)任一项的方法，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍。
(43)(35)-(40)任一项的方法，其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用。
(44)(43)的方法，其中副作用是运动并发症。
(45)(44)的方法，其中运动并发症是剂末现象。
(46)(44)的方法，其中运动并发症是开关波动。
(47)(44)的方法，其中运动并发症是运动障碍。
(48)(35)-(47)任一项的方法，其中运动障碍是在帕金森病的晚期发生的运动障碍。
(49)治疗和/或预防帕金森病的方法，所述方法包含同时或以一定间隔时间分别给药(a)有效量的由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)有效量的L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
(50)(49)的方法，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(51)(49)的方法，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(52)(49)-(51)任一项的方法，其中R2是吡啶基。
(53)(49)-(51)任一项的方法，其中R2是四氢吡喃基。
(54)(49)的方法，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(55)(49)-(54)任一项的方法，其中帕金森病是晚期的帕金森病。
(56)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，其用于运动障碍的治疗和/或预防，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基。
(57)(56)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(58)(56)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中R1是吡啶基或嘧啶基其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(59)(56)-(58)任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中R2是吡啶基。
(60)(56)-(58)任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中R2是四氢吡喃基。
(61)(56)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(62)(56)-(61)任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动障碍是锥体外综合征。
(63)(56)-(61)任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍。
(64)(56)-(61)任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用。
(65)(64)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中副作用是运动并发症。
(66)(65)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动并发症是剂末现象。
(67)(65)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动并发症是开关波动。
(68)(65)的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动并发症是运动障碍。
(69)(56)-(68)任一项的噻唑衍生物或其可药用盐，其中运动障碍是在帕金森病的晚期发生的运动障碍。
(70)由下列任一式(IE)-(IAA)所表示的化合物或其可药用盐：
(71)下列(a)与(b)的组合，其应用于帕金森病的治疗和/或预防，
(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
(72)(71)的组合，其中该应用用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)。
(73)(71)或(72)的组合，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(74)(71)或(72)的组合，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(75)(71)-(74)任一项的组合，其中R2是吡啶基。
(76)(71)-(74)任一项的组合，其中R2是四氢吡喃基。
(77)(71)或(72)的组合，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(78)(71)-(77)任一项的组合，其中帕金森病是处于晚期的帕金森病。
(79)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐用于制造运动障碍的治疗和/或预防用药剂的应用，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基。
(80)(79)的应用，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(81)(79)的应用，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(82)(79)-(81)任一项的应用，其中R2是吡啶基。
(83)(79)-(81)任一项的应用，其中R2是四氢吡喃基。
(84)(79)的应用，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(85)(79)-(84)任一项的应用，其中运动障碍是锥体外综合征。
(86)(79)-(84)任一项的应用，其中运动障碍是运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍或迟发性运动障碍。
(87)(79)-(84)任一项的应用，其中运动障碍是L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用。
(88)(87)的应用，其中副作用是运动并发症。
(89)(88)的应用，其中运动并发症是剂末现象。
(90)(88)的应用，其中运动并发症是开关波动。
(91)(88)的应用，其中运动并发症是运动障碍。
(92)(79)-(91)任一项的应用，其中运动障碍是在帕金森病的晚期发生的运动障碍。
(93)下列(a)与(b)用于制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用：
(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
(94)(93)的应用，其中帕金森病的治疗和/或预防用药剂是用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)的药剂。
(95)(93)或(94)的应用，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
(96)(93)或(94)的应用，其中R1是吡啶基或嘧啶基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基。
(97)(93)-(96)任一项的应用，其中R2是吡啶基。
(98)(93)-(96)任一项的应用，其中R2是四氢吡喃基。
(99)(93)或(94)的应用，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
(100)(93)-(99)任一项的应用，其中帕金森病是处于晚期的帕金森病。
本发明的效果
本发明提供了用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂，其包含噻唑衍生物或其可药用盐作为活性成分；提供了药物组合物，其包含(a)噻唑衍生物或其可药用盐以及(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂；提供了用于帕金森病的治疗和/或预防用药剂，其包含(a)噻唑衍生物或其可药用盐以及(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂的组合；提供了试剂盒，其包含(a)含有噻唑衍生物或其可药用盐的第一组分以及(b)含有L-DOPA和/或多巴胺激动剂的第二组分；提供了噻唑衍生物或其可药用盐，其具有选择性腺苷A2A拮抗活性，并可用于运动障碍的治疗，等等。
附图说明
图1显示了在测试例3中化合物(IC)对运动不能分值的影响。纵轴显示运动不能分值，横轴显示给药后的时间(分钟)。○显示溶剂与L-DOPA的组合，而●显示化合物(IC)与L-DOPA的组合。
图2显示了在测试例3中化合物(IC)对最大作用(最小运动不能分值)的影响。纵轴显示最小运动不能分值，横轴显示L-DOPA剂量。○显示溶剂与L-DOPA的组合，而●显示化合物(IC)与L-DOPA的组合。
具体实施方式
运动障碍是以运动控制障碍为特征的神经学病症，例如运动缺乏或不足、锥体外综合征等、运动过度(例如肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍、震颤、舞蹈病、颤搐、静坐失能、指痉病、运动徐缓、步态不稳、僵硬、强直、姿势不稳、肌阵挛、抽搐或图雷特综合征、姿势反射障碍等)等。
本发明的用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂中的运动障碍是指上面提到的运动障碍，并且优选是指例如运动控制障碍例如锥体外综合征等、震颤、舞蹈病、指痉病、运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍、姿势反射障碍等。因此，本发明的用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂能够治疗和/或预防或减轻或抑制这些疾病和/或症状(例如运动控制障碍例如锥体外综合征等、震颤、舞蹈病、指痉病、运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍、姿势反射障碍等，优选例如锥体外综合征、运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍、姿势反射障碍等，更优选锥体外综合征、运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍等)。
本发明的用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂中的运动障碍还涵盖了L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用(例如运动并发症如剂末现象、开关波动、运动障碍等)。
已知尽管L-DOPA在帕金森病中提供了强烈和快速的治疗益处，但最终出现严重和令人不适的副作用，包括运动并发症例如剂末现象、开关波动、运动障碍等(Marsden等，“帕金森病中失能的波动：临床特点”(Fluctuations in disability in Parkinson’s disease:clinicalaspects)，在Marsden,CD,Fahn S.主编的《运动障碍》(Movementdisorders)中，New York:Butterworth Scientific,p.96-122(1982))。还已知道，单独给药L-DOPA引起例如恶心、呕吐、厌食等副作用。
多巴胺激动剂也能引起运动障碍。由于神经精神病学副作用、特别是幻觉和精神病，多巴胺激动剂的使用常常是受限的。尽管多巴胺激动剂当在使用L-DOPA的治疗中用作辅助剂时提供优点，但正如上面提到的，藉此控制由L-DOPA引起的运动并发症是极为困难甚至是不可能的(Olanow,Watts和Kollereds，用于管理帕金森病的算法(决策树：治疗准则)(An Algorithm(Decision Tree)for the Management ofParkinson’s disease:Treatment Guidelines)，Neurology 56,Suppl.5(2001))。此外，据报道，L-DOPA和/或多巴胺激动剂可能加重与帕金森病相关的白天过度嗜睡(Neurology,vol.67,p.853(2006))。
在本发明中，L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用是指上面提到的在使用L-DOPA和/或多巴胺激动剂治疗和/或预防帕金森病等中发生的副作用。例如，它们包括运动并发症例如剂末现象、开关波动、运动障碍等、恶心、呕吐、厌食、幻觉和精神病症状、白天过度嗜睡，优选运动并发症例如剂末现象、开关波动、运动障碍等。也就是说，本发明的用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂能够减轻或抑制在给药L-DOPA和/或多巴胺激动剂后出现的副作用，特别是运动并发症例如剂末现象、开关波动、运动障碍等、恶心、呕吐、厌食、幻觉和精神病症状或白天过度嗜睡，优选运动并发症例如剂末现象、开关波动、运动障碍等，更优选例如剂末现象、运动障碍等症状。
随着帕金森病的进行，更多的多巴胺细胞死亡，剩余的细胞不能储存足够的多巴胺以维持其在L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法中的益处。结果，每一剂量的作用持续时间减少，患者需要更高或更频繁的剂量。在2-5年后，多达50-75％的患者经历他们对L-DOPA的响应、例如打开状态的时间长度等的波动。随着波动，患者发生伴随着作用持续时间的波动的剂末现象、开关波动、运动障碍(非随意运动)等。因此，由于这样的副作用等的发作，继续L-DOPA和/或多巴胺激动剂治疗可能是困难的。因此，本发明的用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂能够通过降低或抑制上面提到的副作用，来延长使用L-DOPA和/或多巴胺激动剂的治疗的有效时间。具体来说，本发明的用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂能够有效抑制在晚期帕金森病患者的L-DOPA疗法中成问题的剂末现象等。
用于上面提到的L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的L-DOPA可以包含L-DOPA或其盐、水合物、前体药物等作为活性成分，其实例包括含有这些物质作为活性成分的制剂等。可商购的产品的实例包括Menesit(注册商标)、EC Doparl(注册商标)、Doparl(注册商标)、Madopar(注册商标)等。多巴胺激动剂可以含有多巴胺激动剂或其盐、水合物、前体药物等作为活性成分，其实例包括含有普拉克索、他利克索、罗匹尼洛、卡麦角林、培高利特等或其盐酸盐、甲磺酸盐或前体药物等作为活性成分的制剂等。可商购的产品的实例包括Domin(注册商标)、Permax(注册商标)、Cabaser(注册商标)等。
本发明的帕金森病的治疗和/或预防用药剂特征性地包含噻唑衍生物或其可药用盐与L-DOPA和/或多巴胺激动剂的组合，并且不仅能够减轻或抑制帕金森病的每种症状，而且能够延迟由给药上面提到的L-DOPA和/或多巴胺激动剂所引起的副作用(例如剂末现象、开关波动、运动障碍等)的发作，或抑制症状。
在下面，由式(I)所表示的化合物被称为化合物(I)。具有其他式编号的化合物也以相同方式指称。
式(I)中的每种基团的定义如下。
低级烷基、低级烷氧基和低级烷酰基的低级烷基组成部分的实例包括具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，其更具体的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
芳烷基的实例包括具有7至16个碳原子的芳烷基，其更具体的实例包括苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
芳基的实例包括具有6至14个碳原子的芳基，其更具体的实例包括苯基、萘基、薁基、蒽基等。
芳香族杂环基的实例包括含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元单环芳香族杂环基，含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且其中3至8元环融合的双环或三环稠合的芳香族杂环基，等等。其更具体的实例包括呋喃基、噻嗯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶基、7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶基、7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶基等。
芳香族杂环-烷基的实例包括其中芳香族杂环基与亚烷基键合的基团。芳香族杂环基包括上面提到的芳香族杂环基中所示例的那些，且亚烷基包括具有1至10个碳原子的亚烷基，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,7-亚庚基、1,8-亚辛基、1,9-亚壬基、1,10-亚癸基等。芳香族杂环-烷基的具体实例包括吡咯基甲基、吡咯基乙基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、吲哚基甲基、苯并咪唑基甲基等。
脂族杂环-烷基的实例包括其中脂族杂环基与亚烷基键合的基团。脂族杂环基的实例包括含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的5元或6元单环脂族杂环基，含有至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的原子且其中3至8元环融合的双环或三环稠合的脂族杂环基，等等。其更具体的实例包括氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、氧杂环丙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡啶基、唑烷基、吗啉代、吗啉基、硫代唑烷基、硫代吗啉基、2H-唑基、2H-硫代唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并唑基、二氢苯并硫代唑基、benzodioxolinyl、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-色满基、二氢-1H-色满基、二氢-2H-硫代色满基、二氢-1H-硫代色满基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二烷基等。亚烷基的实例包括具有1至10个碳原子的亚烷基，其具体实例包括亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基、1,2-亚丙基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基、1,6-亚己基、1,7-亚庚基、1,8-亚辛基、1,9-亚壬基、1,10-亚癸基等。脂族杂环-烷基的具体实例包括5,6-二氢-2H-吡啶基甲基、5,6-二氢-2H-吡啶基乙基、四氢-2H-吡喃基甲基、5,6-二氢-2H-吡喃基甲基、5,6-二氢-2H-吡喃基乙基、吗啉代甲基、吗啉代乙基、哌嗪基甲基、唑烷基甲基等。
卤素是指每种氟、氯、溴和碘原子。
本发明的或在本发明中使用的化合物(I)或其可药用盐，优选为对来自各种腺苷受体亚型(例如腺苷A1、A2A、A2B和A3受体)中的腺苷A2A受体具有强拮抗活性的化合物。
因此，本发明的或在本发明中使用的化合物(I)或其可药用盐，优选为对腺苷A2A受体具有强亲和性的化合物。例如，化合物优选为在下面提到的测试例1中显示的腺苷A2A受体结合试验中，在3×10-8mol/L的测试化合物浓度下具有50％或更高抑制活性的化合物，更优选为在1×10-8mol/L的测试化合物浓度下具有50％或更高抑制活性的化合物，更优选为在3×10-9mol/L的测试化合物浓度下具有50％或更高抑制活性的化合物，更优选为在1×10-9mol/L的测试化合物浓度下具有50％或更高抑制活性的化合物。此外，化合物优选为在抑制常数(Ki值)下具有30nmol/L或更低抑制活性的化合物，更优选为具有10nmol/L或更低抑制活性的化合物，更优选为具有3nmol/L或更低抑制活性的化合物，更优选为具有1nmol/L或更低抑制活性的化合物。
因此，本发明的或在本发明中使用的化合物(I)或其可药用盐，优选为对来自各种腺苷受体亚型中的腺苷A2A受体具有选择性亲和性的化合物。例如，优选的化合物对腺苷A2A受体的亲和性高于对腺苷A1受体的亲和性。具体来说，例如，化合物优选为对腺苷A2A受体的亲和性比对腺苷A1受体的亲和性高5倍或更高、更优选高10倍或更高、更优选高50倍或更高、更优选高100倍或更高、最优选高500倍或更高的化合物。
对腺苷受体的亲和性可以按照常规方法来测定，例如按照将在下文中提到的测试例1的方法或在文献中描述的方法[例如，NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol.,355(1),p.59(1987)；NaunynSchmiedebergs Arch Pharmacol.355(2),p.204(1987)；Br.J.Pharmacol.117(8),p.1645(1996)等]。
更具体来说，化合物(I)优选为这样的化合物，其中R1是任选被选自下列的1至3个取代基取代的苯基：卤素、任选被C1-6烷氧基或吗啉基取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基；任选被选自下列的1至3个取代基取代的吡啶基：卤素、任选被C1-6烷氧基或吗啉基取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基；任选被选自下列的1至3个取代基取代的嘧啶基：卤素、任选被C1-6烷氧基或吗啉基取代的C1-6烷基、C1-6烷酰基、乙烯基和C1-6烷氧基；任选被选自下列的1至3个取代基取代的5,6-二氢-2H-吡啶基甲基：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基；2,3,4,5-四氢吡喃氧基；吡咯基；吲哚基；唑并吡啶基；喹啉基；1H-3,4-二氢吡喃并吡啶基；1H-3,4-二氢硫代吡喃并吡啶基；环戊烷并吡啶基；或吡啶基甲基；
更优选为这样的化合物，其中R1是任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基的1至3个取代基取代的苯基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基的1至3个取代基取代的吡啶基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基的1至3个取代基取代的嘧啶基；任选被选自氟原子、氯原子、甲基和甲氧基的1至3个取代基取代的5,6-二氢-2H-吡啶基甲基；或2,3,4,5-四氢吡喃氧基；
更优选为这样的化合物，其中R1是被选自氯原子、甲基和甲氧基的1至3个取代基取代的吡啶基；被选自氯原子、甲基和甲氧基的1至3个取代基取代的嘧啶基；5,6-二氢-2H-吡啶基甲基；或2,3,4,5-四氢吡喃氧基。更具体来说，化合物(I)优选为例如下列式(IA)-(IAA)的化合物等：
化合物(I)的可药用盐包括例如可药用酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。化合物(I)的可药用酸加成盐包括例如无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐和甲磺酸盐等。可药用金属盐的实例包括碱金属盐例如钠盐和钾盐；碱土金属盐例如镁盐和钙盐；铝盐；锌盐等。可药用铵盐的实例包括铵盐、四甲基铵盐等。可药用有机胺加成盐的实例包括吗啉、哌啶等的盐。可药用氨基酸加成盐的实例包括赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
化合物(I)可以按照已知方法，例如在WO 2005/063743等中描述的方法来生产。
其中R1和R2如上所定义，X是氯原子、溴原子等。
具体来说，正如在上面提到的式中所示，化合物(I)可以例如通过将2005/063743中描述的化合物(Ia)与优选0.5至5当量的化合物(Ib)，在溶剂例如甲醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、四氢呋喃(THF)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、吡啶、水或其混合溶剂等中，优选在存在1至5当量的缩合剂例如1,3-二环己烷碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)盐酸盐的情况下，如果需要在优选1至5当量的一水合1-羟基苯并三唑(HOBt)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等的存在下，在-20℃至所用溶剂的沸点之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产。
可选地，化合物(I)也可以例如通过将WO 2005/063743中描述的化合物(Ia)与优选1至10当量的化合物(Ic)，不需溶剂或在溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、THF、DMF、DMA、吡啶等中，如果需要在优选1至10当量的碱例如碳酸钾、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等的存在下，在-20℃至150℃之间的温度下反应5分钟至72小时，来生产。
化合物(I)可以作为立体异构体例如几何异构体或光学异构体或互变异构体存在。本发明的噻唑衍生物或其可药用盐涵盖了所有可能的异构体，包括上述异构体及其混合物。包括上述异构体及其混合物在内的所有可能的异构体可用于本发明的运动障碍的治疗和/或预防用药剂、药物组合物、帕金森病的治疗和/或预防用药剂、试剂盒、治疗和/或预防运动障碍的方法、治疗和/或预防帕金森病的方法、组合、制造运动障碍的治疗和/或预防用药剂的应用和制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用。
为了获得化合物(I)的盐，当化合物(I)以盐的形式获得时，可以将它原样纯化。此外，当化合物以游离形式获得时，可以将化合物溶解或悬浮在适合的溶剂中，然后加入酸或碱以形成盐。然后可以对得到的盐进行分离和纯化。
化合物(I)或其可药用盐可以以与水或各种溶剂成加成物的形式存在。这样的加成物也涵盖在本发明的噻唑衍生物或其可药用盐中，并可用于本发明的运动障碍的治疗和/或预防用药剂、药物组合物、帕金森病的治疗和/或预防用药剂、试剂盒、治疗和/或预防运动障碍的方法、治疗和/或预防帕金森病的方法、组合、制造运动障碍的治疗和/或预防用药剂的应用和制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用。
用于本发明的药物组合物、帕金森病的治疗和/或预防用药剂、试剂盒、治疗和/或预防帕金森病的方法、组合和制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用的L-DOPA，可以含有L-DOPA或其盐、水合物、前体药物等作为活性成分，例如可以使用含有这些活性成分的制剂等。这样的L-DOPA可以例如作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法来生产。可商购产品的具体实例包括Menesit(注册商标)、EC Doparl(注册商标)、Doparl(注册商标)、Madopar(注册商标)等。
用于本发明的药物组合物、帕金森病的治疗和/或预防用药剂、试剂盒、治疗和/或预防帕金森病的方法、组合、制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用中的多巴胺激动剂，可以含有多巴胺激动剂或其盐、水合物、前体药物等作为活性成分，例如可以使用含有这些活性成分的制剂等。其具体实例包括普拉克索、他利克索、罗匹尼洛、卡麦角林、培高利特等或其盐酸盐、甲磺酸盐、前体药物等，并且也可以使用含有这些物质作为活性成分的制剂等。这样的多巴胺激动剂可以例如作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法来生产。可商购产品的具体实例包括Domin(注册商标)、Permax(注册商标)、Cabaser(注册商标)等。
用于本发明的运动障碍的治疗和/或预防用药剂、治疗和/或预防运动障碍的方法和制造运动障碍的治疗和/或预防用药剂的应用的药物制剂，可以包含作为活性成分的单独的化合物(I)或其可药用盐，或它们与任何其他治疗性活性成分的混合物。此外，这些药物制剂通过将活性成分与一种或多种可药用载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)混合，然后用制药学技术领域中公知的任何方法对混合物进行加工来制备。
对于给药途径来说，优选选择对治疗最有效的给药途径。给药途径的实例包括口服给药和肠胃外给药例如静脉内或透皮给药等。
剂型的实例包括片剂、注射剂、外用制剂等。
适合用于口服给药的剂型例如片剂，可以使用赋形剂例如乳糖、崩解剂例如淀粉、润滑剂例如硬脂酸镁或粘合剂例如羟丙基纤维素等来制备。
适合用于肠胃外给药的剂型例如注射剂，可以使用稀释剂或溶剂例如盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水与葡萄糖溶液的混合物等来制备。适合用于外用制剂的剂型没有具体限制，可以包括例如软膏、霜剂、搽剂、洗剂、糊剂、膏药、胶带等。例如，软膏、霜剂等可以通过例如将活性成分溶解或混合分散在基料例如白凡士林等中来制备。
化合物(I)或其可药用盐的剂量和给药频率，随着效能、剂量和/或给药形式、患者的年龄和体重、待治疗症状的性质或严重性等而变。对于普通口服给药来说，将0.001-1000mg、优选将0.05-100mg，在一天中分成一至几个部分给药于一位成年人。对于肠胃外给药例如静脉内给药等来说，一般将0.001-1000mg、优选将0.01-100mg，在一天中分成一至几个部分给药于一位成年人。对于透皮给药来说，一般每天使用一次至几次含有0.001-10％化合物(I)或其可药用盐的外用制剂。然而，这些剂量和给药频率随着上面提到的各种条件而变。
本发明的用于运动障碍的治疗和/或预防用药剂、治疗和/或预防运动障碍的方法和用于治疗和/或预防运动障碍的噻唑衍生物或其可药用盐，对于运动障碍例如锥体外综合征、运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍等以及L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用例如剂末现象、开关波动、运动障碍等，显示出优越的治疗和/或预防效果或减轻和/或抑制效果。具体来说，它对在帕金森病晚期中发生的上述疾病(例如运动障碍如锥体外综合征、运动徐缓、步态不稳、肌张力障碍、运动障碍、迟发性运动障碍等；以及L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用例如剂末现象、开关波动、运动障碍等)，显示出优越的治疗和/或预防效果或减轻和/或抑制效果。
正如上面提到的，化合物(I)或其可药用盐可以与一种或多种其他药物组分组合使用。
组合使用的其他药物组分的实例包括可用作帕金森病等的治疗和/或预防药物等的已知药物，等等(Iyaku(Medicine and Drug)Journal,vol.44,p.91(2008))。例如，具体来说，可以包括COMT抑制剂(例如恩他卡朋、托卡朋等)、MAO抑制剂(例如司来吉兰、雷沙吉兰等)，等等。
当化合物(I)或其可药用盐与其他药物组分组合使用时，化合物(I)或其可药用盐与其他药物组分可以同时或以一定时间间隔分开给药。剂量随着给药对象、给药途径、疾病、药物组分的组合等而变，并应该根据在诊所使用的剂量来决定。
用于本发明的药物组合物、帕金森病的治疗和/或预防用药剂、试剂盒、治疗和/或预防帕金森病的方法、组合以及制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用的(a)化合物(I)或其可药用盐和(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂，可以作为单一制剂(组合药剂)或作为一种以上制剂的组合来使用或给药，只要这些制剂是与例如可药用载体配制在一起以包含这些活性成分即可。具体来说，优选两种或更多种制剂的组合。当作为一种以上制剂的组合来使用或给药时，制剂可以同时或以一定时间间隔分开使用或给药。优选情况下，这些制剂以例如片剂、注射剂、外用制剂等的形式使用。
(a)化合物(I)或其可药用盐与(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂的剂量比(重量/重量)，可以根据所使用的(a)化合物(I)或其可药用盐与(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂的组合、(a)化合物(I)或其可药用盐与(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂各自的效能等适当地调整。例如，具体来说，它是1/100000((a)化合物(I)或其可药用盐/(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂)-1000/1，优选为1/50000-500/1，更优选为1/6000-100/1，更优选为1/4000-15/1，更优选为1/1000-10/1，最优选为1/100-10/1。
这些制剂通过将活性成分与一种或多种可药用载体(例如稀释剂、溶剂、赋形剂等)混合，然后使用制药学技术领域中公知的任何方法对混合物进行加工来制备。
适合用于口服给药的剂型例如片剂，可以使用赋形剂例如乳糖、崩解剂例如淀粉、润滑剂例如硬脂酸镁、粘合剂例如羟丙基纤维素等来制备。
适合用于肠胃外给药的剂型例如注射剂，可以使用稀释剂或溶剂例如盐水溶液、葡萄糖溶液、或盐水与葡萄糖溶液的混合物等来制备。适合用于外用制剂的剂型没有具体限制，可以包括例如软膏、霜剂、搽剂、洗剂、糊剂、膏药、胶带等。例如，软膏、霜剂等可以通过例如将活性成分溶解或混合分散在基料例如白凡士林等中来制备。
当作为一种以上制剂的组合来给药时，例如(a)包含化合物(I)或其可药用盐的第一组分和(b)包含L-DOPA和/或多巴胺激动剂的第二组分可以分别制备在试剂盒中，并且可以使用试剂盒以相同途径或以不同途径同时或以一定时间间隔分开给药于同一对象。
对于试剂盒来说，可以使用例如包含内含物和两个或更多个容器(例如玻璃小管、袋子等)的试剂盒，对所述容器的材料、形状等没有具体限制，只要容器不使所包含的组分由于外部温度或光而降解，也不导致储存过程中来自容器的化学组分被洗脱下来，并且具有能够通过分开的途径(例如管等)或相同途径给药所包含的上述第一和第二组分的形式即可。其具体实例包括片剂试剂盒、注射剂试剂盒等。
当(a)化合物(I)或其可药用盐与(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂用于上面提到的目的作为多种制剂的组合来使用或给药时，剂量和给药频率随着每种活性成分的效能、剂型、患者的年龄和体重、症状等而变。优选情况下，通常按照下述每日剂量给药每种(a)化合物(I)或其可药用盐和(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
对于作为例如片剂的口服给药来说，(a)化合物(I)或其可药用盐和(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂通常以每天分别0.1-1000mg和0.1-10000mg、优选分别为0.1-500mg和0.1-5000mg、更优选分别为0.5-500mg和1-3000mg、更优选分别为0.5-300mg和1-2000mg的量，同时或分成一至几个部分以一定时间间隔分开给药于一位成年人。
对于作为例如注射剂等肠胃外给药来说，(a)化合物(I)或其可药用盐和(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂通常以每天分别为0.1-1000mg和0.1-10000mg、优选分别为0.1-500mg和0.1-5000mg、更优选分别为0.5-500mg和1-3000mg、更优选分别为0.5-300mg和1-2000mg的量，同时或分成一至几个部分以一定时间间隔分开给药于一位成年人。
当(a)化合物(I)或其可药用盐和(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂作为单一制剂用于上面提到的目的使用或给药时，剂量和给药频率随着每种活性成分的效能、剂型、患者的年龄和体重、症状等而变。优选制备一种制剂，其含有在上面提到的多种制剂的组合的使用或给药中的每种剂量，并使用或给药该一种制剂。
然而，这种剂量和给药频率随着上面提到的各种条件而变。
本发明的药物组合物、帕金森病的治疗和/或预防用药剂、试剂盒、治疗和/或预防帕金森病的方法以及组合可用于帕金森病的治疗和/或预防，更具体来说，可用于患者例如晚期帕金森病患者、由于L-DOPA疗法等发生了开关波动、剂末现象、运动障碍等症状的帕金森病患者等，并能够有效地治疗这些疾病。
接下来，在下面的测试例中具体解释化合物(I)或其可药用盐对运动障碍的治疗效果、(a)化合物(I)或其可药用盐与(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂的组合给药的效果等。
测试例1腺苷受体结合作用
(1)腺苷A2A受体结合试验
试验可以按照例如Varani等的方法(British Journal ofPharmacology,1996,117,p.1693)来进行。
例如，具体来说，将人类重组受体表达在HEK-293细胞中。收集受体表达细胞的细胞膜并制备细胞膜悬液。在用三(羟基甲基)-氨基甲烷-盐酸(Tris HCl)缓冲液稀释后，向细胞膜悬液加入氚标记的CGS-21680(3H-2-[p-(2-羧基乙基)苯乙基氨基]-5’-(N-乙基甲酰胺基)腺苷：50mmol/L)和测试化合物溶液(测试化合物的二甲基亚砜溶液)以结合受体。反应后，使用玻璃纤维滤纸对混合物进行快速抽滤，并测量玻璃纤维滤纸的放射活性。通过这种方式，可以测定测试化合物对人类腺苷A2A受体结合(3H-CGS21680结合)的抑制率。
试验也可以按照Bruns等的方法(Molecular Pharmacology,Vol.29,p.331,1986)来进行。
例如，具体来说，使用Polytron匀浆器将大鼠纹状体悬浮在50mL用冰冷却的Tris HCl缓冲液(50mmol/L，pH 7.7)中，并将悬液离心。通过向得到的沉淀加入Tris HCl缓冲液(50mmol/L)将其重悬浮，然后以同样方式离心。将得到的最终沉淀物悬浮在Tris HCl缓冲液(50mmol/L)中[含有氯化镁]10mmol/L)和腺苷脱氨酶(0.02单位/mg组织)]，以制备组织浓度为5mg(湿重)/mL的悬液。加入氚标记的CGS-21680(终浓度为6.0mmol/L)和测试化合物溶液(用Tris HCl缓冲液稀释的测试化合物的二甲基亚砜溶液)。将混合物在25℃下放置120分钟，然后使用玻璃纤维滤纸快速抽滤，接着立即用冰冷却的Tris HCl缓冲液(50mmol/L)清洗。然后将玻璃纤维滤纸置于小玻璃瓶中，加入MicroScinti(PKI)。然后使用TopCount(PerkinElmer)测量放射活性，由此可以测定测试化合物对大鼠腺苷A2A受体结合(3H-CGS21680结合)的抑制率。
抑制率可以通过下列方程计算。
在方程中，结合的总量是指在不存在测试化合物的情况下结合的3H-CGS21680放射活性。非特异性结合的量是指在50μmol/L 5’-N-乙基甲酰胺基腺苷(NECA)或100μmol/L环戊基腺苷(CPA)存在下结合的3H-CGS21680放射活性。药物存在下结合的量是指在测试化合物存在下结合的3H-CGS21680放射活性。
在上述试验中，通过适当地调整测试化合物浓度，可以计算在不同浓度的测试化合物或其可药用盐下对腺苷A2A受体的抑制率，以及测试化合物抑制50％的结合时的测试化合物浓度(IC50)。
测试化合物对腺苷A2A受体结合的抑制常数(Ki值)可以按照下列方程计算。
Ki＝IC50/(1+L/Kd)
在方程中，L表示试验中使用的3H-CGS21680浓度，且Kd是试验中使用的3H-CGS21680的解离常数。
可以使用3H-SCH58261(3H-5-氨基-7-(2-苯基乙基)-2-(2-呋喃基)吡唑并[4,3-e]-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶)等代替3H-CGS21680。
(2)腺苷A1受体结合试验
测试化合物对腺苷A1受体的抑制常数(Ki值)可以使用下面的材料以与(1)中相同的方式来计算。
具体来说，使用例如表达人类A1受体的CHO细胞膜，并使用例如氚标记的DPCPX(1,3-二丙基-8-环戊基黄嘌呤)作为标记化合物。可以通过在例如100μmol/L R(-)-PIA((-)-N6-2-苯基异丙基腺苷)存在下测量3H-DPCPX结合的放射活性来确定非特异性结合的量。通过这种方式能够证实测试化合物对人类腺苷A1受体的亲和性。
可选地，使用例如表达大鼠A1受体的细胞膜(PerkinElmer)，并使用例如氚标记的CHA(N6-环己基腺苷)作为标记化合物。为了测量非特异性结合的量，在例如10μmol/L DPCPX存在下测量3H-CHA结合的放射活性，并且可以证实测试化合物对大鼠腺苷A1受体的亲和性。
通过上述试验(1)和(2)，可以证实在本发明中使用的噻唑衍生物或其可药用盐对腺苷A2A受体的选择性亲和性。
(3)化合物(I)或其可药用盐对腺苷受体的亲和性
下面列出了化合物(I)或其可药用盐对腺苷A1受体和腺苷A2A受体的亲和性的一些实例。注意，下面的试验结果是由MDS Pharma ServicesInc.按照上述方法测量的。
[表1]
表1 对腺苷受体的亲和性
*在100nmol/L化合物下的抑制率
测试例2腺苷受体结合活性(2)
以与上面提到的测试例1中相同的方式，证实了化合物(IE)-(IAA)对腺苷受体的亲和性(试验结果由Ricerca Biosciences,LLC按照上述方法测定)。
[表2]
表2 对腺苷受体的亲和性
*在100nmol/L化合物下的抑制率
从上述试验，证实了化合物(I)显示出对腺苷A2A受体的选择性亲和性。
测试例3 L-DOPA与本发明的噻唑衍生物或其可药用盐的组合对用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)处理而发生帕金森病症状的普通狨的治疗效果
帕金森病是以黑质-纹状体中多巴胺能神经元的进行性退化和丧失为基础的疾病。在灵长动物中，用多巴胺神经毒素MPTP进行处理引起黑质-纹状体中多巴胺能神经元的选择性退化和丧失，并引起运动不能、肌肉强直等症状。用MPTP处理的灵长动物被称为帕金森病模型[Proceedings of the National Academy of Science USA,vol.80,p.4546(1983)]。此外，普通狨属于类人猿亚目(Haplorhini)，并已知与其他类人猿亚目动物一样，通过MPTP处理显示出帕金森病样症状[Neuroscience Letter,vol.57,p.37(1985)]。将2mg/kg MPTP(Sigma-Aldrich Co.Ltd.)每日一次皮下给药到普通狨(CLEA Japan,Inc.)的背部，共给药5日，并在第一次给药后约3周，另外皮下给药一次或两次1-2mg/kg MPTP到背部，以制备表现出慢性帕金森病样症状(自主活动减少、运动徐缓、步态不稳、姿态异常、运动协调性降低、发声减少等)的普通狨(MPTP处理的狨)，并将狨用于试验。帕金森病样症状使用在以前的报告[Annales of Neurology,vol.43,p.507(1998)]中描述的指标来判断。观察项和分值显示在表3中。所有化合物作为在0.5％MC400、10％蔗糖水溶液中的悬液使用。在给药测试化合物前一天，将受试动物置于观察笼(带有自主活动测量装置)中以预先适应环境。通过单向镜连续监测帕金森病的症状，并在6小时内每10分钟对失能分值进行打分。
[表3]
表3 在普通狨中使用的失能评定量表
自主活动使用计算机通过带有光电管的测量装置自动测量。当每次给药2.5、5.0、7.5和10.0mg/kg L-DOPA(各含1/4量的多巴脱羧酶抑制剂(苄丝肼盐酸盐))时，随着剂量增加，MPTP处理的狨中帕金森病样症状减少。将1mg/kg化合物(IC)和L-DOPA同时口服给药。化合物(IC)(1mg/kg)与各种剂量的L-DOPA(2.5、5.0、7.5和10.0mg/kg：各含1/4量的苄丝肼盐酸盐)的共给药延长了L-DOPA的抗帕金森病活性，并且也增加了单独的L-DOPA的最大效果。图1中显示了当1mg/kg化合物(IC)与10mg/kg L-DOPA同时组合地口服给药时，对运动不能的影响的时间过程。当1mg/kg化合物(IC)与10mg/kg L-DOPA同时组合地口服给药时，与单独的10mg/kg L-DOPA治疗相比，作用表现时间(打开时间)增加。此外，图2中显示了当1mg/kg化合物(IC)与每种剂量的L-DOPA(2.5、5.0、7.5和10.0mg/kg：各含1/4量的苄丝肼盐酸盐)同时组合地口服给药时，以及单独用L-DOPA治疗时，运动不能分值的最大提高值。当1mg/kg化合物(IC)与每种剂量的L-DOPA同时组合地口服给药时，由每种剂量的L-DOPA所产生的最大效果的最大提高强度增加了。
从上面提到的试验，可以认为化合物(I)具有增加L-DOPA对帕金森病的治疗效果和延长L-DOPA对帕金森病的治疗效果的持续时间的效应。
测试例4L-DOPA与本发明的噻唑衍生物或其可药用盐的组合在发生运动并发症的MPTP处理的普通狨中的治疗效果
将10mg/kg L-DOPA(含2.5mg/kg苄丝肼盐酸盐)每日两次以约6小时的间隔通过管饲法给药到普通狨，所述普通狨已通过测试例3中描述的方法用MPTP处理而发生慢性帕金森病样症状(MPTP处理的狨)。将L-DOPA重复给药3周以上以在MPTP处理的狨中除了帕金森病样症状之外还诱导运动并发症(运动障碍症状、剂末现象、开关波动等)，并将狨用于试验。帕金森病样症状与测试例2中相同使用在以前的报告[Annales of Neurology,vol.43,p.507(1998)]中描述的评定量表来判断。自主活动使用计算机通过带有光电管的测量装置自动测量。所有化合物作为在0.5％MC400、10％蔗糖水溶液中的悬液使用。在给药测试化合物前一天，将受试动物置于观察笼(带有自主活动测量装置)中以预先适应环境。通过单向镜连续监测帕金森病的症状，并在6小时内每10分钟对失能分值进行打分。当给药2.5mg/kg或10mg/kg L-DOPA(含2.5或0.625mg/kg苄丝肼盐酸盐)时，在MPTP处理的狨中帕金森病样症状随着剂量的增加而减少。通过管饲法同时组合给药1mg/kg化合物(IC)和2.5mg/kg L-DOPA。作为结果，观察到L-DOPA的抗帕金森病活性的持续时间(打开时间)延长(单独的2.5mg/kg L-DOPA治疗约为50分钟，与1mg/kg化合物(IC)组合给药时约为150分钟)，并且效能增加(单独的2.5mg/kg L-DOPA治疗时最小失能分值为5.33±0.80，与1mg/kg化合物(IC)组合给药时为3.83±0.17)。
从上述测试例4的结果，可以认为化合物(I)具有抑制L-DOPA的副作用——剂末现象的效果。
测试例5L-DOPA与本发明的噻唑衍生物或其可药用盐的组合对发生运动并发症的MPTP处理的普通狨中的运动障碍的影响
将10mg/kg L-DOPA(含2.5mg/kg苄丝肼盐酸盐)每日两次以约6小时的间隔给药到普通狨，所述普通狨已通过测试例3中描述的方法用MPTP处理而发生慢性帕金森病样症状(MPTP处理的狨)。将L-DOPA重复给药3周以上以在MPTP处理的狨中除了帕金森病样症状之外还诱导运动并发症(运动障碍症状、剂末现象、开关波动等)，并将狨用于试验。运动障碍严重性与测试例2中相同使用在以前的报告[Annales of Neurology,vol.43,p.507(1998)]中描述的评定量表来评定。评估项和分值显示在表4中。所有化合物作为在0.5％MC400、10％蔗糖水溶液中的悬液使用。在给药测试化合物前一天，将受试动物置于观察笼(带有自主活动测量装置)中以预先适应环境。通过单向镜观察运动障碍症状，并在6小时内每20分钟进行打分。
[表4]
表4 普通狨中使用的运动障碍评定量表
自主活动使用计算机通过带有光电管的测量装置自动测量。当各自给药1.25、2.5、5.0、7.5和10mg/kg L-DOPA(各自分别含有0.3125、0.625、1.25、1.875和2.5mg/kg苄丝肼盐酸盐)时，随着L-DOPA剂量的增加在MPTP处理的狨中诱导了运动障碍。同时口服给药1mg/kg化合物(IC)与L-DOPA的组合。1mg/kg化合物(IC)与每种剂量的L-DOPA(1.25、2.5、5.0、7.5和10.0mg/kg；各含1/4量的苄丝肼盐酸盐)的组合给药没有加重单独给药每种剂量的L-DOPA时成问题的运动障碍严重性。当单独的化合物(IC)以0.1至10mg/kg给药时，没有诱导运动障碍。
从上面提到的试验，可以认为化合物(I)不加重L-DOPA的副作用——运动障碍。从测试例3-5的结果，可以认为L-DOPA与噻唑衍生物例如化合物(I)等的组合使用不加重L-DOPA的副作用——运动障碍，而是增强L-DOPA对帕金森病的治疗效果(增强和延长L-DOPA的效果)。
从上面提到的测试例3-5，可以认为给药化合物(I)或其可药用盐抑制或降低了用于帕金森病等的L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用(例如剂末现象、开关波动、运动障碍等)。具体来说，可以认为化合物(I)或其可药用盐对于减少L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法中的剂末现象有效。
此外，可以认为化合物(I)或其可药用盐与L-DOPA的组合使用有效治疗帕金森病样症状(与运动徐缓、步态不稳、运动不能等相关的运动障碍)。此外，当化合物(I)或其可药用盐与L-DOPA组合使用时，与单独使用L-DOPA相比，对帕金森病样症状和自主活动的改进效果变强。因此，化合物(I)或其可药用盐与L-DOPA的组合使用能够降低获得与单独的L-DOPA治疗相同的改善水平所需的L-DOPA的剂量，并且能够抑制或延迟在循环和胃肠道系统中副作用的表现以及由L-DOPA引起的运动障碍和运动并发症的发生。
下面通过实施例对本发明进行更具体的描述。然而，应该指出，本发明的范围不受下列实施例的限制。
[实施例1]
按照常规方式制备了具有下列配制组成的片剂。将化合物(IA)(40g)、乳糖(286.8g)和马铃薯淀粉(60g)混合，然后向其加入10％羟丙基纤维素水溶液(120g)。按照常规方式将得到的混合物捏合、成粒并干燥，以形成用于制片的颗粒。在向其加入1.2g硬脂酸镁随后混合后，将混合物用带有直径为8mm冲头的制片机(RT-15型；Kikusui)进行冲压，以获得片剂(每片含20mg活性成分)。
[表5]
配制组成
[实施例2]
以与实施例1中相同的方式制备具有下列配制组成的片剂。
[表6]
配制组成
[实施例3]
以与实施例1中相同的方式制备具有下列配制组成的片剂。
[表7]
配制组成
[实施例4]
按照常规方式制备了具有下列配制组成的片剂。将化合物(IA)(40g)、L-DOPA(40g)、乳糖(246.8g)和马铃薯淀粉(60g)混合，然后向其加入10％羟丙基纤维素水溶液(120g)。按照常规方式将得到的混合物捏合、成粒并干燥，以形成用于制片的颗粒。在向其加入1.2g硬脂酸镁随后混合后，将混合物用带有直径为8mm冲头的制片机(RT-15型；Kikusui)进行冲压，以获得片剂(每片含化合物(IA)(20mg)和L-DOPA(20mg))。
[表8]
配制组成
[实施例5]
以与实施例4中相同的方式制备具有下列配制组成的片剂。
[表9]
配制组成
[实施例6]
以与实施例4中相同的方式制备具有下列配制组成的片剂。
[表10]
配制组成
[实施例7]
按照常规方式制备了具有下列配制组成的注射剂。将化合物(IA)(1g)加入到注射用蒸馏水中，然后混合。在通过向混合物加入盐酸和氢氧化钠水溶液将其pH调整至7后，用注射用蒸馏水将总体积调整至1,000mL。将得到的混合物以每份2-mL无菌分装到玻璃小瓶中，以获得注射剂(每小瓶含2mg活性成分)。
[表11]
配制组成
[实施例8]
以与实施例7中相同的方式制备具有下列配制组成的注射剂。
[表12]
配制组成
[实施例9]
以与实施例7中相同的方式制备具有下列配制组成的注射剂。
[表13]
配制组成
[实施例10]
按照常规方式制备了具有下列配制组成的注射剂。将化合物(IA)(1g)和L-DOPA(1g)加入到注射用蒸馏水中，然后混合。在通过向混合物加入盐酸和氢氧化钠水溶液将其pH调整至7后，用注射用蒸馏水将总体积调整至1,000mL。将得到的混合物以每份2-mL无菌分装到玻璃小瓶中，以获得注射剂(每小瓶含化合物(IA)(2mg)和L-DOPA(2mg))。
[表14]
配制组成
[实施例11]
以与实施例10中相同的方式制备具有下列配制组成的注射剂。
[表15]
配制组成
[实施例12]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基)-6-乙烯基吡啶-3-甲酰胺(化合物IE)
步骤1将6-氯烟酸甲酯(1.51g，8.79mmol)溶解在DMF(35mL)中，加入乙烯基三丁基锡(3.32mL，11.4mmol)、二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(206mg，0.262mmol)和氯化锂(554mg，13.1mmol)，并将混合物在100℃下搅拌2小时。使混合物冷却到室温，并向其加入氟化钾水溶液。将混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤残留物。向获得的滤液加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝70:30)，以给出作为无色透明油状物的6-乙烯基烟酸甲酯(1.22g，85％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):3.95(s,3H),5.63(dd,J＝1.1,10.8Hz,1H),6.35(dd,J＝1.1,17.4Hz,1H),6.87(dd,J＝10.8,17.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.25(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),9.15-9.18(m,1H)。
步骤2将上述获得的6-乙烯基烟酸甲酯(491mg，2.97mmol)溶解在50％甲醇水溶液(8mL)中。向其加入一水合氢氧化锂(276mg，6.57mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，然后加入3mol/L盐酸(3mL)，并通过过滤收集沉淀的固体，得到作为白色固体的6-乙烯基烟酸(309mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):5.61(dd,J＝1.5,10.8Hz,1H),6.37(dd,J＝1.5,17.4Hz,1H),6.89(dd,J＝10.8,17.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),9.01(d,J＝2.2Hz,1H),13.35(brs,1H)。
步骤3将WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(301mg，1.08mmol)溶解在DMF(1.5mL)中，向其加入EDC盐酸盐(412mg，2.15mmol)、DMAP(66mg，0.54mmol)和6-乙烯基烟酸(306mg，1.65mmol)，并将混合物在50℃下搅拌5小时。使混合物冷却到室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，并从乙醇-水重结晶，以给出作为白色固体的化合物IE(1.22g，85％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.11-3.25(m,1H),3.51(ddd,J＝3.1,11.4,11.4Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),5.71(dd,J＝0.8,10.7Hz,1H),6.43(dd,J＝0.8,17.5Hz,1H),6.57(dd,J＝1.7,3.8Hz,1H),6.90(dd,J＝10.7,17.5Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(dd,J＝0.5,1.7Hz,1H),7.84(d,J＝3.8Hz,1H),8.21(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),9.13(d,J＝2.4Hz,1H),9.84(brs,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+410。
[实施例13]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-3-基)乙酰胺(化合物IF)
将WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(105mg，0.377mmol)溶解在DMF(2mL)中，向其加入EDC盐酸盐(421mg，2.20mmol)、一水合HOBt(340mg，2.21mmol)和3-吡啶基乙酸盐酸盐(370mg，2.14mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却到室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下浓缩。将获得的固体通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，并从乙醇-水重结晶，以给出作为白色晶体的化合物IF(112mg，75％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.05-3.16(m,1H),3.45(ddd,J＝2.8,11.4,11.4Hz,2H),3.81(s,2H),3.97-4.06(m,2H),6.54(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.62-7.68(m,2H),8.55-8.64(m,2H),9.21(s,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+398。
[实施例14]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物IG)
以与实施例13中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(100mg，0.360mmol)和吡咯-2-甲酸(240mg，2.18mmol)获得了作为浅棕色晶体的化合物IG(86.0mg，65％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.08-3.24(m,1H),3.47(ddd,J＝2.7,11.5,11.5Hz,2H),4.00-4.09(m,2H),6.34-6.36(m,1H),6.56(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),6.86-6.88(m,1H),7.06-7.10(m,1H),7.55-7.57(m,1H),7.71(dd,J＝0.7,3.7Hz,1H),9.49(brs,1H),9.65(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+372。
[实施例15]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-4-甲酰胺(化合物IH)
以与实施例13中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(102mg，0.367mmol)和吲哚-4-甲酸(331mg，2.05mmol)获得了作为乳白色晶体的化合物IH(97.6mg，63％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.17-3.28(m,1H),3.50(ddd,J＝3.0,11.2,11.2Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),6.58(dd,J＝1.7,3.5Hz,1H),7.23-7.36(m,2H),7.43-7.48(m,1H),7.58-7.60(m,1H),7.67(dd,J＝4.2,7.7Hz,2H),7.76(dd,J＝0.7,3.5Hz,1H),8.46(brs,1H),9.70(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+422。
[实施例16]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吗啉-4-基甲基)吡啶-4-甲酰胺(化合物II)
步骤1将WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(2.00g，7.19mmol)溶解在DMF(35mL)中，向其加入EDC盐酸盐(5.50g，28.6mmol)、一水合HOBt(4.40g，28.8mmol)和通过WO03/043636中描述的方法获得的2-(氯甲基)异烟酸(4.93g，28.7mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却到室温，并向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。通过过滤收集沉淀的固体，并在减压下浓缩。将获得的固体通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，以给出作为浅棕色固体的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(700mg，23％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.84-1.97(m,4H),3.12-3.23(m,1H),3.46-3.57(m,2H),4.02-4.11(m,2H),4.75(s,2H),6.52(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),7.50(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.70(dd,J＝5.1,1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝3.6,0.7Hz,1H),7.92-7.95(m,1H),8.79(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H)。
步骤2将步骤1中获得的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(70.0mg，0.162mmol)溶解在乙腈(2.0mL)中，然后向其加入吗啉(70.0μL，2.15mmol)，并将混合物在回流下加热搅拌1小时。使混合物冷却到室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物用乙酸乙酯提取，并将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(氯仿：甲醇＝95:5)，并用己烷-乙酸乙酯重悬浮，以给出作为浅棕色固体的化合物II(54.6mg，71％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),2.51-2.59(m,4H),3.10-3.24(m,1H),3.51(ddd,J＝3.0,11.3,11.3Hz,2H),3.75-3.82(m,6H),4.01-4.13(m,2H),6.59(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.60(dd,J＝0.7,1.8Hz,1H),7.69(dd,J＝1.8,5.1Hz,1H),7.84(dd,J＝0.7,3.6Hz,1H),7.93-7.95(m,1H),8.82(dd,J＝0.7,5.1Hz,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+483。
[实施例17]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-甲氧基甲基吡啶-4-甲酰胺(化合物IJ)
在冰冷却下，将60％氢化钠(10.0mg，0.250mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，向其缓慢滴加甲醇(110μL，2.72mmol)，并将混合物在0℃下搅拌10分钟。然后，向其缓慢滴加溶解在DMF(1.0mL)中的在实施例16的步骤1中获得的2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(81.0mg，0.189mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。向混合物加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，并从乙醇-水重结晶，以给出作为白色晶体的化合物IJ(45.0mg，56％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.14-3.23(m,1H),3.52(ddd,J＝3.0,11.2,11.2Hz,2H),3.53(s,3H),4.02-4.18(m,2H),4.65(s,2H),6.52(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.71(dd,J＝1.3,5.1Hz,1H),7.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.85(s,1H),8.77(d,J＝5.1Hz,1H),10.41(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+428。
[实施例18]
2-乙氧基甲基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(化合物IK)
以与实施例17中相同的方式，从2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(80.0mg，0.185mmol)和乙醇(200μL，3.54mmol)获得了作为白色晶体的化合物IK(47.0mg，57％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.80-2.01(m,4H),3.11-3.28(m,1H),3.51(ddd,J＝3.2,11.4,11.4Hz,2H),3.72(q,J＝7.1Hz,2H),4.00-4.12(m,2H),4.73(s,2H),6.58(dd,J＝1.7,3.6Hz,1H),7.58(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),7.72(dd,J＝1.7,5.0Hz,1H),7.84(dd,J＝0.7,3.6Hz,1H),7.92(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),8.80(d,J＝5.0Hz,1H),9.95(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+442。
[实施例19]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-异丙氧基甲基吡啶-4-甲酰胺(化合物IL)
以与实施例17中相同的方式，从2-(氯甲基)-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-4-甲酰胺(80.1mg，0.185mmol)和2-丙醇(350μL，4.60mmol)获得了作为白色晶体的化合物IL(30.2mg，36％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.31(d,J＝6.0Hz,6H),1.80-2.01(m,4H),3.15-3.22(m,1H),3.51(ddd,J＝2.8,11.4,11.4Hz,2H),3.78-3.86(qq,J＝6.0,6.0Hz,1H),4.01-4.11(m,2H),4.73(s,2H),6.58(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.59(dd,J＝0.6,1.8Hz,1H),7.71(dd,J＝1.5,5.1Hz,1H),7.85(dd,J＝0.4,3.5Hz,1H),7.93(d,J＝0.6Hz,1H),8.79(dd,J＝0.4,5.1Hz,1H),9.91(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+456。
[实施例20]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺(化合物IM)
将WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(125mg，0.450mmol)溶解在DMF(2.2mL)中，向其加入EDC盐酸盐(173mg，0.900mmol)、一水合HOBt(138mg，0.900mmol)和按照Tetrahedron Letters,vol.35,p.9355(1994)中描述的方法获得的呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(147mg，0.900mmol)，并将混合物在50℃下搅拌2小时，然后在70℃下搅拌1.5小时。向混合物加入盐酸EDC(173mg,0.900mmol)、一水合HOBt(138mg,0.900mmol)和呋喃并[2,3-b]吡啶-5-甲酸(147mg,0.900mmol)，并将混合物在70℃搅拌1.5小时。将混合物加入到水-饱和碳酸氢钠水溶液(1：1)中，通过过滤收集沉淀的固体并将其干燥。将获得的固体通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，并从乙醇-水重结晶，以给出化合物IM(81.2mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):1.56-1.77(m,4H),3.16-3.26(m,1H),3.37-3.47(m,2H),3.87-3.92(m,2H),6.71(dd,J＝1.9,3.5Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),7.45(dd,J＝0.9,3.5Hz,1H),7.91(dd,J＝0.9,1.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.4Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),9.04(d,J＝2.4Hz,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+424。
[实施例21]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(化合物IN)
以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(154mg，0.553mmol)和2-吡啶乙酸盐酸盐(196mg，1.13mmol)获得了作为白色晶体的化合物IN(125mg，58％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.78-1.95(m,4H),3.01-3.21(m,1H),3.47(ddd,J＝2.6,11.4,11.4Hz,2H),3.98-4.09(m,2H),4.03(s,2H),6.57(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.25-7.34(m,2H),7.59(dd,J＝0.7,1.8Hz,1H),7.70(dd,J＝0.7,3.5Hz,1H),7.74(ddd,J＝1.8,7.7,7.7Hz,1H),8.69-8.73(m,1H),12.09(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+398。
[实施例22]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(化合物IO)
以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(150mg，0.539mmol)和6-甲氧基烟酸(101mg，0.659mmol)获得了作为白色晶体的化合物IO(121mg，54％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.10-3.25(m,1H),3.51(ddd,J＝2.9,11.4,11.4Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),4.04(s,3H),6.55(dd,J＝1.7,3.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.83(dd,J＝0.6,3.5Hz,1H),8.10(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),8.77(dd,J＝0.6,2.6Hz,1H),9.93(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+414。
[实施例23]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]喹啉-3-甲酰胺(化合物IP)
以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.543mmol)和喹啉-3-甲酸(142mg，0.820mmol)获得了作为浅黄色晶体的化合物IP(178mg，76％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.15-3.25(m,1H),3.52(ddd,J＝2.9,11.4,11.4Hz,2H),4.06-4.10(m,2H),6.47(dd,J＝1.7,3.5Hz,1H),7.47(dd,J＝0.7,1.6Hz,1H),7.66-7.74(m,2H),7.87-7.95(m,2H),8.20(dd,J＝0.9,8.4Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),9.43(d,J＝2.4Hz,1H),10.55(s,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+434。
[实施例24]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-5,6-二甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物IQ)
步骤1将通过J.Heterocyclic Chem.,vol.24,p.351(1987)中描述的方法获得的5,6-二甲基吡啶-3-甲腈(502mg，3.79mmol)悬浮在70％乙醇水溶液(4.5mL)中，向其加入氢氧化钠(444mg，11.1mmol)，并将混合物在回流下加热搅拌3小时。将混合物用冰冷却至0℃，并向其加入6mol/L盐酸(1.9mL)。将混合物在减压下浓缩，并将获得的残留物悬浮在氯仿-甲醇中。通过过滤除去无机盐，并将获得的滤液在减压下浓缩以给出作为浅粉色固体粗品的5,6-二甲基吡啶-3-甲酸(569mg，99％)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):2.23(s,3H),2.39(s,3H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),8.64(d,J＝1.7Hz,1H)。
步骤2以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.550mmol)和上面获得的5,6-二甲基吡啶-3-甲酸(166mg，1.10mmol)获得了作为白色晶体的化合物IQ(112mg，49％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),2.34(s,3H),2.59(s,3H),3.12-3.23(m,1H),3.51(ddd,J＝2.9,11.3,11.3Hz,2H),4.04-4.09(m,2H),6.49(dd,J＝2.0,3.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(dd,J＝0.5,3.5Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+412。
[实施例25]
5-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物IR)
以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.543mmol)和5-乙基烟酸(128mg，0.814mmol)获得了作为白色晶体的化合物IR(145mg，65％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.32(t,J＝7.6Hz,3H),1.83-2.01(m,4H),2.77(q,J＝7.6Hz,2H),3.11-3.26(m,1H),3.51(ddd,J＝2.9,11.4,11.4Hz,2H),4.01-4.11(m,2H),6.54(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.51-7.53(m,1H),7.80(dd,J＝0.7,3.6Hz,1H),8.03-8.06(m,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.99(d,J＝2.0Hz,1H),10.24(brs,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+412。
[实施例26]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物IS)
步骤1将氢化钠(2.06g，51.5mmol)悬浮在二乙基醚(40mL)中，并在-5℃下向其缓慢加入甲醇(2.1mL，51.8mmol)。向混合物加入乙醇(6mL)，将混合物在室温下搅拌5分钟，并冷却至0℃。向其缓慢加入四氢-4H-吡喃-4-酮(4.61mL，49.9mmol)和甲酸乙酯(4.11mL，51.1mmol)的混合物。将混合物在室温下搅拌2小时，并将得到的产物用水(30mL)提取(水溶液A)。
然后，将通过将乙酸(1.5mL)溶解在水(3.5mL)中并向其加入哌啶(2.6mL)制备成的哌啶-乙酸水溶液和2-氰基乙酰胺(4.62g，54.9mmol)加入到上面提到水溶液A中，并将混合物在回流下加热搅拌4小时。向混合物加入乙酸(3.6mL)，并在0℃冷却后，通过过滤收集沉淀的固体，以给出作为白色固体的2-氧代-1,5,7,8-四氢-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.72g，20％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):2.89(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(t,J＝5.6Hz,2H),4.54(s,2H),7.59(s,1H)。APCIMS m/z:[M-H]-175。
步骤2将步骤1中获得的2-氧代-1,5,7,8-四氢-2H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(2.50g，14.4mmol)溶解在磷酰氯(20mL)中，并将混合物在回流下加热搅拌4小时。使混合物冷却至室温，并在0℃下缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，并在减压下浓缩。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，以给出作为白色固体的2-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.85g，66％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):3.07(t,J＝5.8Hz,2H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),4.75-4.76(m,2H),7.63(s,1H)。
步骤3将步骤2中获得的2-氯-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.77g，9.09mmol)溶解在乙醇(30mL)中，向其加入乙酸(9mL)和锌(2.60g)，并将混合物在回流下加热搅拌4小时。使混合物冷却至室温，然后通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。向获得的残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用氯仿提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并在减压下浓缩。将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，以给出作为白色固体的7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.06g，73％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):3.10(t,J＝5.8Hz,2H),4.10(t,J＝5.8Hz,2H),4.79(s,2H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.71(d,J＝1.7Hz,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+161。
步骤4以与实施例24的步骤1中相同的方式，从上面获得的7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(609mg，3.80mmol)获得了作为白色固体的7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(318mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):2.86(t,J＝5.8Hz,2H),3.95(t,J＝5.8Hz,2H),4.70(s,2H),7.80(d,J＝1.7Hz,1H),8.76(d,J＝1.7Hz,1H)。ESIMS m/z:[M-H]-178。
步骤5以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(152mg，0.546mmol)和上面获得的7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(432mg，2.00mmol)获得了作为白色晶体的化合物IS(178mg，74％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.10(t,J＝5.6Hz,2H),3.13-3.24(m,1H),3.51(ddd,J＝2.8,11.4,11.4Hz,2H),4.03-4.14(m,4H),4.79(s,2H),6.50(dd,J＝1.7,3.6Hz,1H),7.46(dd,J＝0.6,1.7Hz,1H),7.78(dd,J＝0.6,3.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.94(d,J＝2.2Hz,1H),10.58(s,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+440。
[实施例27]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-3-甲酰胺(化合物IT)
步骤1将通过J.Heterocyclic Chem.,vol.24,p.351(1987)中描述的方法获得的6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-3-甲腈(901mg，6.25mmol)悬浮在6mol/L盐酸(9mL)中，并将混合物在回流下加热搅拌5小时。将混合物用冰冷却至0℃，并通过过滤收集沉淀的固体，以给出作为浅棕色固体的6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-3-甲酸盐酸盐(543mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):2.16(tt,J＝7.4,7.8Hz,2H),3.02(t,J＝7.4Hz,2H),3.10(t,J＝7.8Hz,2H),8.34(s,1H),8.92(s,1H)。
步骤2以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(152mg，0.546mmol)和上面获得的6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-3-甲酸盐酸盐(165mg，0.827mmol)获得了作为白色晶体的化合物IT(134mg，58％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.78-2.01(m,4H),2.16-2.28(m,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.10(t,J＝7.7Hz,2H),3.11-3.25(m,1H),3.51(ddd,J＝3.0,11.4,11.4Hz,2H),4.00-4.10(m,2H),6.52(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.51(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),7.80(dd,J＝0.7,3.6Hz,1H),7.95-8.00(m,1H),8.87-8.91(m,1H),10.20(brs,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+424。
[实施例28]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物IU)
以与实施例13相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(102mg，0.366mmol)和吲哚-2-甲酸(350mg，2.17mmol)获得了作为浅棕色晶体的化合物IU(97.5mg，63％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),3.10-3.24(m,1H),3.50(ddd,J＝2.7,11.5,11.5Hz,2H),4.01-4.11(m,2H),6.59(dd,J＝1.7,3.5Hz,1H),7.14(dd,J＝0.9,2.2Hz,1H),7.19-7.25(m,1H),7.36-7.43(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.60(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),7.72-7.77(m,1H),7.83(dd,J＝0.7,3.5Hz,1H),9.21(brs,1H),9.66(brs,1H)。APCIMS m/z:[M+H]+422。
[实施例29]
6-乙基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物IV)
将在实施例12中获得的化合物IE(90.0mg，0.220mmol)在氩气环境下溶解在乙醇(10mL)中，向其加入10％钯碳(10％-Pd/C；含水)(88.9mg)，并将混合物在氢气环境下在室温搅拌过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液在减压下浓缩。将获得的残留物通过制备薄层色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝30:70)，并从乙醇-水中重结晶，以给出作为白色晶体的化合物IV(70.0mg，77％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.36(t,J＝7.6Hz,3H),1.80-2.01(m,4H),2.94(q,J＝7.6Hz,2H),3.11-3.27(m,1H),3.51(ddd,J＝3.0,11.3,11.3Hz,2H),3.99-4.13(m,2H),6.54(dd,J＝1.7,3.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(dd,J＝0.7,1.7Hz,1H),7.81(dd,J＝0.7,3.6Hz,1H),8.15(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),9.08(d,J＝2.2Hz,1H),10.13(brs,1H)。ESIMSm/z:[M+H]+412。
[实施例30]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-丙基吡啶-3-甲酰胺(化合物IW)
步骤1以与实施例12的步骤1中相同的方式，从6-氯烟酸甲酯(862mg，6.48mmol)和烯丙基三丁基锡(2.20mL，7.09mmol)获得了作为无色透明油状物的6-(1-丙烯基)烟酸甲酯(327mg，37％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.97(dd,J＝1.7,6.8Hz,3H),3.95(s,3H),6.55(dq,J＝1.7,15.7Hz,1H),6.92(dq,J＝6.8,15.7Hz,1H),7.25-7.30(m,1H),8.19(dd,J＝2.2,8.2Hz,1H),9.11(dd,J＝0.5,2.2Hz,1H)。
步骤2以与实施例12的步骤2中相同的方式，从上面获得的6-(1-丙烯基)烟酸甲酯(326mg，1.84mmol)获得了作为乳白色晶体的6-(1-丙烯基)烟酸(251mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):1.91(dd,J＝1.8,6.8Hz,3H),6.58(dq,J＝1.8,15.5Hz,1H),6.91(dq,J＝6.8,15.5Hz,1H),7.48(dd,J＝0.5,8.3Hz,1H),8.15(dd,J＝2.2,8.3Hz,1H),8.95(dd,J＝0.5,2.2Hz,1H),13.24(brs,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+164。
步骤3以与实施例12的步骤3相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(257mg，0.908mmol)和上面获得的6-(1-丙烯基)烟酸(251mg，1.26mmol)获得了作为白色晶体的N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-甲酰胺(125mg，33％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.82-1.96(m,4H),2.01(dd,J＝1.4,6.8Hz,3H),3.12-3.23(m,1H),3.52(ddd,J＝3.0,11.2,11.2Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),6.54-6.62(m,2H),7.00(dd,J＝6.8,15.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(dd,J＝0.8,1.6Hz,1H),7.82(d,J＝3.6Hz,1H),8.15(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),9.08(d,J＝2.4Hz,1H),10.00(brs,1H)。ESIMSm/z:[M+H]+424。
步骤4以与实施例29中相同的方式，从上面获得的N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-(1-丙烯基)吡啶-3-甲酰胺(125mg,0.296mmol)获得了作为白色晶体的标题化合物IW(96.0mg，76％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.00(t,J＝7.3Hz,3H),1.75-1.97(m,6H),2.88(t,J＝7.6Hz,2H),3.13-3.24(m,1H),3.51(ddd,J＝3.1,11.4,11.4Hz,2H),4.02-4.11(m,2H),6.55(dd,J＝1.8,3.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.53-7.55(m,1H),7.81(d,J＝3.6Hz,1H),8.15(dd,J＝2.5,8.2Hz,1H),9.09(d,J＝2.1Hz,1H),10.14(s,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+426。
[实施例31]
N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲酰胺(化合物IX)
步骤1以与实施例26的步骤1中相同的方式，从四氢-4H-硫代吡喃-4-酮(5.00g，43.0mmol)获得了作为浅黄色固体的2-氧代-1,5,7,8-四氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(3.06g，37％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):2.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(s,2H),7.67(s,1H),13.4(brs,1H)。
步骤2以与实施例26的步骤2中相同的方式，从上面获得的2-氧代-1,5,7,8-四氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(2.78g，14.4mmol)获得了2-氯-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.75g，58％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):3.01(t,J＝6.1Hz,2H),3.27(t,J＝6.1Hz,2H),3.78(s,2H),7.71(s,1H)。
步骤3以与实施例26的步骤3中相同的方式，从上面获得的2-氯-7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(1.75g，8.31mmol)获得了7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(804mg，55％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):3.04(t,J＝6.2Hz,2H),3.30(t,J＝6.2Hz,2H),3.81(s,2H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤4以与实施例27的步骤1中相同的方式，从上面获得的7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲腈(874mg，4.96mmol)获得了7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲酸盐酸盐(901mg，78％)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):3.01(t,J＝6.2Hz,2H),3.24(t,J＝6.2Hz,2H),3.96(s,2H),8.27-8.36(m,1H),8.92(d,J＝1.8Hz,1H)。ESIMSm/z:[M-H]-194。
步骤5以与实施例12的步骤3中相同的方式，从WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(70.7mg，0.254mmol)和上面获得的7,8-二氢-5H-硫代吡喃并[4,3-b]吡啶-3-甲酸盐酸盐(90.9mg，0.392mmol)获得了作为浅棕色晶体的化合物IX(79.0mg，68％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.81-2.01(m,4H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),3.15-3.22(m,1H),3.33(t,J＝6.0Hz,2H),3.51(ddd,J＝2.9,11.4,11.4Hz,2H),3.83(s,2H),4.03-4.10(m,2H),6.53(dd,J＝1.8,3.5Hz,1H),7.51(dd,J＝0.7,1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝0.7,3.5Hz,1H),7.94-7.96(m,1H),8.95(d,J＝2.2Hz,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+456。
[实施例32]
5-乙酰基-N-[4-(2-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(化合物IY)
步骤1以与实施例12的步骤2中相同的方式，从通过Synthesis,vol.5,p.400(1986)中描述的方法获得的5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(561mg，2.71mmol)获得了作为黄色固体的5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-甲酸(462mg，定量)。
1H NMR(DMSO-d6,δppm):2.63(s,3H),2.66(s,3H),8.54(d,J＝2.0Hz,1H),9.01(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2将WO2005/063743中描述的2-氨基-4-(2-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(71.2mg，0.256mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，向其加入(苯并噻唑-1-基氧基)三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)(262mg，0.510mmol)、二异丙基乙基胺(DIPEA)(150μL，0.860mmol)和上面获得的5-乙酰基-6-甲基吡啶-3-甲酸(93.2mg，0.520mmol)，并将混合物在80℃下搅拌过夜。使混合物冷却到室温，向其加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和盐水洗涤，并在无水硫酸镁上干燥。在减压下蒸发掉溶剂，并将获得的残留物通过硅胶柱色谱法进行纯化(己烷：乙酸乙酯＝50:50)，并用乙醇-水重悬浮，以给出作为浅黄色固体的化合物IY(87.4mg，77％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.81-2.01(m,4H),2.67(s,3H),2.86(s,3H),3.13-3.23(m,1H),3.51(ddd,J＝2.9,11.4,11.4Hz,2H),4.03-4.10(m,2H),6.56(dd,J＝1.7,3.5Hz,1H),7.55(dd,J＝0.6,1.7Hz,1H),7.82(d,J＝0.6,3.5Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+440。
[实施例33]
5-乙基-N-[4-(3-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物IZ)
以与实施例12的步骤3中相同的方式，从通过WO2005/063743中描述的方法获得的2-氨基-4-(3-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(151mg，0.541mmol)和5-乙基烟酸(249mg，1.64mmol)获得了作为白色晶体的化合物IZ(177mg，79％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.34(t,J＝7.6Hz,3H),1.80-2.01(m,4H),2.80(q,J＝7.6Hz,2H),3.11-3.18(m,1H),3.51(ddd,J＝2.8,11.4,11.4Hz,2H),4.01-4.10(m,2H),7.01(dd,J＝0.7,1.8Hz,1H),7.45-7.48(m,1H),8.10-8.13(m,1H),8.63(dd,J＝0.7,1.5Hz,1H),8.71-8.76(m,1H),9.02-9.05(m,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+412。
[实施例34]
N-[4-(3-呋喃基)-5-(四氢吡喃-4-羰基)噻唑-2-基]-6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-3-甲酰胺(化合物IAA)
以与实施例12的步骤3中相同的方式，从2-氨基-4-(3-呋喃基)噻唑-5-基＝四氢吡喃-4-基＝酮(120mg，0.432mmol)和6,7-二氢-5H-环戊烷并[b]吡啶-3-甲酸盐酸盐(172mg，0.870mmol)获得了作为白色晶体的化合物IAA(71.1mg，39％)。
1H NMR(CDCl3,δppm):1.80-2.01(m,4H),2.18-2.30(m,2H),3.03-3.20(m,5H),3.52(ddd,J＝2.9,11.3,11.3Hz,2H),4.01-4.10(m,2H),7.03(dd,J＝0.6,2.0Hz,1H),7.48(dd,J＝1.7,1.7Hz,1H),8.08-8.10(m,1H),8.68-8.70(m,1H),8.95-8.97(m,1H)。ESIMS m/z:[M+H]+424。
参比例1
按照WO2005/063743中描述的方法获得了化合物(IA)-(ID)。
工业实用性
本发明可用于例如运动障碍(特别是例如锥体外综合征、L-DOPA和/或多巴胺激动剂疗法的副作用等)的治疗和/或预防、或用于帕金森病的治疗和/或预防。
[符号的解释]
○溶剂与L-DOPA的组合
●化合物(IC)与L-DOPA的组合

Claims (22)

1.药物组合物，其包含：
(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中R2是吡啶基。
4.权利要求1或2的药物组合物，其中R2是四氢吡喃基。
5.权利要求1的药物组合物，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
6.试剂盒，其包含：
(a)含有由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐的第一组分，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)含有L-DOPA和/或多巴胺激动剂的第二组分。
7.权利要求6的试剂盒，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
8.权利要求6或7的试剂盒，其中R2是吡啶基。
9.权利要求6或7的试剂盒，其中R2是四氢吡喃基。
10.权利要求6的试剂盒，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
11.下列(a)与(b)的组合，其应用于帕金森病的治疗和/或预防，
(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
12.权利要求11的组合，其中该应用用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)。
13.权利要求11或12的组合，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
14.权利要求11-13任一项的组合，其中R2是吡啶基。
15.权利要求11-13任一项的组合，其中R2是四氢吡喃基。
16.权利要求11或12的组合，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
17.下列(a)与(b)用于制造帕金森病的治疗和/或预防用药剂的应用：
(a)由式(I)所表示的噻唑衍生物或其可药用盐，
其中R1表示芳基、芳烷基、芳香族杂环基、芳香族杂环-烷基、脂族杂环-烷基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：卤素、任选被低级烷氧基或吗啉基取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷酰基和乙烯基，并且R2表示吡啶基或四氢吡喃基，以及
(b)L-DOPA和/或多巴胺激动剂。
18.权利要求17的应用，其中帕金森病的治疗和/或预防用药剂是用于同时或以一定时间间隔分别给药(a)和(b)的药剂。
19.权利要求17或18的应用，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、5,6-二氢-2H-吡啶基甲基或四氢吡喃氧基，其每个任选被选自下列的1至3个取代基取代：氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，并且R2是吡啶基或四氢吡喃基。
20.权利要求17至19任一项的应用，其中R2是吡啶基。
21.权利要求17至19任一项的应用，其中R2是四氢吡喃基。
22.权利要求17或18的应用，其中由式(I)所表示的噻唑衍生物是由下列任一式(IA)-(IAA)所表示的化合物：
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