ES2928246T3

ES2928246T3 - 6-aminopiridin-3-il pirazoles como moduladores de RORyt

Info

Publication number: ES2928246T3
Application number: ES19759040T
Authority: ES
Inventors: Connor L Martin; Elizabeth G Fennema; David A Kummer; Rachel T Nishimura; Anne M Fourie; Xiaohua Xue; Steven Goldberg
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2018-06-18
Filing date: 2019-06-17
Publication date: 2022-11-16
Anticipated expiration: 2039-06-17
Also published as: US10975057B2; CN112292183A; WO2019244001A1; CA3103771A1; US20190382373A1; JP2021528398A; EP3806958B1; EP3806958A1

Abstract

La presente invención comprende compuestos de fórmula I. Fórmula I en la que: R1, Q, R3, R4, R5, R6, A1 y A2 se definen en la memoria descriptiva. La invención también comprende un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad mediado por ROR-Υ-t, incluso cuando el síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis psoriásica y psoriasis. La invención también comprende un método para modular la actividad de RORΥt en un mamífero mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

6-aminopiridin-3-il pirazoles como moduladores de RORyt

LISTADO DE SECUENCIAS

La presente solicitud contiene un Listado de Secuencias que ha sido presentado electrónicamente en formato ASCII. Dicha copia ASCII, creada el 11 de junio de 2019, se denomina PRD3479WOPCT1.txt y tiene un tamaño de 8211 bytes.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención está dirigida a compuestos de pirazol sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORyt, composiciones farmacéuticas y el uso de los mismos. Más particularmente, los moduladores de RORyt son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El receptor nuclear relacionado con el ácido retinoico gamma t (RORyt) es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en células del sistema inmunitario, y un factor de transcripción clave que impulsa la diferenciación de células Th17. Las células Th17 son un subconjunto de células T CD4+, que expresan CCR6 en su superficie para mediar su migración a sitios de inflamación, y para su mantenimiento y expansión dependen de la estimulación de IL-23, a través del receptor de IL-23,. Las células Th17 producen varias citoquinas proinflamatorias, incluyendo IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). "IL-17 and Th17 Cells". Annu Rev Immunol 27: 485 517.), que estimulan las células tisulares para producir un panel de quimiocinas, citoquinas y metaloproteasas inflamatorias, y promueven el reclutamiento de granulocitos (Kolls, J.K. y A. Linden (2004). "Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21(4): 467-76; Stamp, L. K., M. J. James, et al. (2004). "Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82(1): 1 9). Se ha demostrado que las células Th17 son la principal población patógena en varios modelos de inflamación autoinmune, incluyendo la artritis inducida por colágeno (CIA) y la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). "Diversificaron of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6(4): 329-33; McKenzie, B. S., R. A. Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27(1): 17-23). Los ratones con deficiencia de RORYt están sanos y se reproducen normalmente, pero han mostrado una diferenciación de células Th17 alterada in vitro, una población de células Th17 significativamente reducida in vivo y una susceptibilidad disminuida a la EAE Ivanov, II, B. S. McKenzie, et al. (2006). "The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126(6): 1121-33.). Los ratones con deficiencia de IL-23, una citoquina necesaria para la supervivencia de las células Th17, no producen células Th17 y son resistentes a la EAE, la CIA y la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (Cua, D. J., J. Sherlock, et al. (2003). "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421(6924): 744-8.; Langrish, C. L., Y. Chen, et al. (2005). "IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201(2): 233-40; Yen, D., J. Cheung, et al. (2006). "IL-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116(5): 1310-6.). De acuerdo con estos descubrimientos, un anticuerpo monoclonal específico anti-IL23 bloquea el desarrollo de inflamación similar a la psoriasis en un modelo de enfermedad murina (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185(10): 5688-91).

Los ratones deficientes en ROR^yT mostraron resistencia a la indefensión aprendida. El tratamiento con el inhibidor de ROR^yT SR1001 o los anticuerpos anti-interleucina-17A redujeron la indefensión aprendida dependiente de Th17 (Beurel, E., Harrington, L. E., Jope, R. S. (2013) "Inflammatory T helper 17 cells promote depression-like behavior in mice." Biol Psychiatry 73(7): 622-30). En pacientes humanos con trastorno depresivo mayor, se descubrió que tanto la expresión de ARNm de ROR^yT de linfocitos de sangre periférica como las células Th17 periféricas estaban elevadas con respecto al grupo de control (Chen, Y., et al. (2011). "Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: A novel insight from Th17 cells." Psychiatry Research 188(2): 224-230).

La administración del agonista inverso de RORy SR1555 a ratones diabéticos obesos dio como resultado una reducción modesta en la ingesta de alimentos acompañada de una reducción significativa en la masa grasa, lo que resultó en una reducción del peso corporal y una sensibilidad a la insulina mejorada (Chang, M. R. et al. (2015) "Antiobesity Effect of a Small Molecule Repressor of RORy." Mol Pharmacol. 88(1): 48-56). Además, los ratones Rory-/- están protegidos de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina en estado de obesidad (Meissburger, B. et al. (2011) "Adipogenesis and insulin sensitivity in obesity are regulated by retinoid-related orphan receptor gamma." EMBO Mol Med. 3(11): 637-651).

En humanos, varias observaciones respaldan el papel de la vía de IL-23/Th17 en la patogénesis de las enfermedades inflamatorias. IL-17, la citoquina clave producida por las células Th17, se expresa en niveles elevados en una variedad de enfermedades alérgicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97(6): 726-33.; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). "Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52(1): 65-70.; Lock, C., G. Hermans, et al. (2002). "Gene microarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8(5): 500-8.; Krueger, J. G., S. Fretzin, et al. "IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130(1): 145-154 e9.). Además, estudios genéticos humanos han demostrado una asociación de polimorfismos en los genes de los receptores de superficie celular Th17, IL-23R y CCR6, con susceptibilidad a la IBD, esclerosis múltiple (MS), artritis reumatoide (RA) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16(14): 1753-8., Nunez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289 93.; Bowes, J. and A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9.).

El Ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 que bloquea tanto IL-12 como IL-23, está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o más) con psoriasis en placas de moderada a grave, que son candidatos para fototerapia o terapia sistémica. Actualmente, también están en desarrollo clínico para la psoriasis anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente solo a IL-23, para inhibir más selectivamente el subconjunto Th17 (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563-566), lo que implica además el importante papel de la vía de Th17 impulsada por IL-23 y RORYt en esta enfermedad. Los resultados de estudios clínicos de fase II recientes respaldan firmemente esta hipótesis, ya que los anticuerpos terapéuticos anti-IL-17 y contra el receptor de IL-17 demostraron ambos altos niveles de eficacia en pacientes con psoriasis crónica Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366(13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, et al. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis." N Engl J Med 366(13): 1190-9.). Los anticuerpos Anti-IL-17 también han demostrado respuestas clínicamente relevantes en ensayos tempranos en RA y uveítis (Hueber, W., Patel, D.D., Dryja, T., Wright, A.M., Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, M.H., Durez, P., Tak, P.P., Gomez-Reino, J.J., Foster, C.S., Kim, R.Y., Samson, C.M., Falk, N.S., Chu, D.S., Callanan, D., Nguyen, Q.D., Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272.).

Toda la evidencia anterior respalda la inhibición de la vía de Th17 mediante la modulación de la actividad de RORyt como una estrategia eficaz para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inmunomediadas.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende un compuesto de Fórmula I:

en donde

R1 es -alquilo C(1-4), -NH², -NHC(O)NH², NHC(O)alquilo C(1-4), -NHalquilo C(1-4), -NHC(O) H,-NHC(O)NHalquilo C(¹-4), o -N(alquilo C(1-4))2;

Q es CHR2, NC(O)CHa, NCH²C(O)NH², NH u O;

R2 es H, -OH o -NH²;

R3 es -H, -OH, -CN, -NH², -CONH², -CO²H, -CO²alquilo C(1-4), -CH²OH, -CH²NH², -CH²CN, -NHalquilo C(1-4) o -CONHalquilo C(1-4);

R4 es -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH²,

, o -H; en donde dicho - alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con hasta seis átomos de flúor;

R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH, -OCH³, -OCF³, o hasta seis átomos de flúor;

R6 es -H, -F, -Cl, -OCD³, -CN, -alquilo C(1-3) o -Oalquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

A1 es

-alquilo 0(2-5), -(CH²)mC¡cloalqu¡lo C(3-6), en donde dicho -(CH²)mC¡cloalqu¡lo C(3-6) está opcionalmente sustituido con dos átomos de flúor, -CF³, -CH²CF³, o -OH, y en donde dicho -alquilo C(2-5) está opcionalmente sustituido con -SCF³, -OCH²CF³, ciclopropilo y hasta seis átomos de flúor;

m es 0 o 1;

A2 es H; o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar

Ra es -OCHF2, -CH2CF3, -CF³o F;

Rb es H o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención comprende un compuesto de Fórmula I:

en donde

Q es CHR2, NC(O)CH3, NCH²C(O)NH², NH u O;

R2 es H, -OH o -NH²;

R4 es -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -C(O)NH²,

A1 es

-alquilo C(2-5), -(CH²)mcicloalquilo C(3-6), en donde dicho -(CH²)mcicloalquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con dos átomos de flúor, -CF³, -CH²CF³, o -OH, y en donde dicho -alquilo C(2-5) está opcionalmente sustituido con -SCF³, -OCH²CF³, ciclopropilo y hasta seis átomos de flúor;

m es 0 o 1;

A2 es H; o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar

Ra es -OCHF2, -CH2CF3, -CF³o F;

Rb es H o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización de la invención:

R1 es -alquilo C(¹-²), -NH², -NHC(O)NH², NHC(O)alquilo C(¹-²), -NHCH³, -NHC(O)H, -NHC(O)NHCH3, o -N(CH3)2;

R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH o -OCH³;

A1 es

-alquilo C(2-5), -(CH²)m cicloalquilo C(3-6), en donde dicho -(CH²)mcicloalquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con dos átomos de flúor, -CF³, -CH²CF³, o -OH, y en donde dicho -alquilo C(2-5) está opcionalmente sustituido con -SCF³, -OCH²CF³, ciclopropilo y hasta seis átomos de flúor;

m es 0 o 1;

A2 es H; o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar

Ra es -OCHF2, -CH2CF3, -CF³o F;

Rb es H o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización de la invención:

R1 es -alquilo C(¹-²), -NH², -NHC(O)NH², NHC(O)alquilo C(¹-²), -NHCH³, -NHC(O)H, o -NHC(O)NHCH3;

Q es CHR2;

R2 es -H o -OH;

R3 es -H, -OH, -CN o -NH²;

R4 es -Cl, -alquilo C(1-4), -F o -CN;

R5 es -alquilo C(1-4);

R6 es -H, -F, -alquilo C(1-3) o -Oalquilo C¹-³), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

A1 es

-alquilo C(2-5), -(CH²)mcicloalquilo C(3-6), en donde dicho -(CH²)mcicloalquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con dos átomos de flúor, -CF3, -CH2CF3, o -OH, y en donde dicho -alquilo C(2-5) está opcionalmente sustituido con -SCF3, -OCH2CF3, ciclopropilo y hasta seis átomos de flúor;

m es 0 o 1;

A2 es H; o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar

Ra es -OCHF2, -CH2CF3, -CF³o F;

Rb es H o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización de la invención:

R1 es alquilo C(¹-²);

Q es CHR2;

R2 es -H o -OH;

R3 es -H o -OH;

R4 es -Cl o -alquilo C(1-4);

R5 es -alquilo C(1-4);

R6 es -alquilo C(1-3), o -Oalquilo C(1-3), en donde dicho -alquilo C(1-3) y dicho Oalquilo C(1-3) están opcionalmente sustituidos con hasta tres átomos de flúor;

A1 es

m es 0 o 1;

A2 es H; o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar

Ra es -OCHF2, -CH2CF3, -CF³o F;

Rb es H o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra realización de la invención:

R1 es -CH3; _

Q es CHR2;

R2 es -H o -OH;

R3 es -H o -OH;

R4 es -Cl o -CH³;

R5 es -CH²CH³; _ _ _

R6 es -alquilo C(1-3), -OCHF², o -OCH ³, en donde dicho -alquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;

A1 es

-alquilo C(2-5), -(CH²)mcicloalquilo C(3-6), en donde dicho -(CH²)mcicloalquilo C(3-6) está opcionalmente sustituido con dos átomos de flúor, -CF³, o -CH²CF³, y en donde dicho -alquilo C(2-5) está opcionalmente sustituido con -SCF³, -OCH²CF³, ciclopropilo y hasta seis átomos de flúor;

m es 0 o 1;

A2 es H; o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar

Ra es -OCHF2, -CH2CF3, -CF³o F;

Rb es H o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otra realización de la invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Otra realización de la invención comprende un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjertos de órganos, pulmón fibroide, fibrosis cística, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, estafilococos invasivos, inflamación después de la cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, lupus eritematoso sistémico, asma, asma alérgica, asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, miocardiopatías diastólicas, infarto cardíaco, miocarditis insuficiencia crónica cardíaca, angiostenosis, restenosis, trastornos de reperfusión, glomerulonefritis, tumores sólidos y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, enfermedad de Hodgkin, carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata o estómago, depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades inflamatorias intestinales, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades inflamatorias intestinales, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a esteroides, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide y psoriasis que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis psoriásica y psoriasis que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide y psoriasis.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o un medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis psoriásica y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una composición o un medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis reumatoide, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello, una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es artritis psoriásica que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es espondilitis anquilosante que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria intestinal, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma neutrofílica que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es asma resistente a esteroides que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es depresión que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es síndrome metabólico que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

La invención también se refiere a un compuesto de Fórmula I para su uso en métodos de modulación de la actividad de RORyt en un mamífero mediante la administración de una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula I.

Otra realización de la invención es un compuesto de Fórmula I para su uso en un método de inhibir la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I.

DEFINICIONES

El término "administrar" significa un método para prevenir, tratar o mejorar terapéutica o profilácticamente un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en la presente usando un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Tales métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, forma de compuesto, composición o medicamento en diferentes momentos durante el curso de una terapia o concurrentemente en forma de combinación. Se entiende que la invención abarca todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.

El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, típicamente un mamífero, típicamente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo de (o es susceptible de) desarrollar un síndrome, trastorno o enfermedad que está asociada con la expresión aberrante de RORyt o sobreexpresión de RORyt, o un paciente con una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, trastornos o enfermedades asociadas con la expresión aberrante de RORyt o sobreexpresión de RORyt.

El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se está tratando.

Como se usa en la presente, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

El término "alquilo" se refiere a radicales tanto de cadena lineal como ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con un OCH³, un OH o hasta dos átomos de flúor.

El término "C(a-í>;" (donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo de un radical en el que el alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de a a b átomos de carbono inclusive. Por ejemplo, C(1-4) indica un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.

SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES

Las sales aniónicas/ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético

Las sales catiónicas/básicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no se limitan a, aluminio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH³, NH⁴OH, W-metil-D-glucamina, piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.

MÉTODOS DE USO

La presente invención está dirigida a un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORyt que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

Como RORyt es una isoforma W-terminal de RORy, se reconoce que es probable que los compuestos de la presente invención que son moduladores de RORyt también sean moduladores de RORy. Por lo tanto, se pretende que la descripción mecánica "moduladores RORyt" abarque también los moduladores RORy.

Cuando se emplean como moduladores de RORyt, los compuestos de la invención pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosificación administrada se verá afectada por factores como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.

También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente eficaz para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las dosificaciones óptimas que se administrarán y que variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la potencia de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluyendo la edad del sujeto, el peso, la dieta y el momento de la administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son, por tanto, ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se ameriten intervalos de dosificación más altos o más bajos, y tales casos están dentro del alcance de la invención

Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquier portador farmacéuticamente aceptable conocido. Los portadores ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier solvente, medio de dispersión, revestimiento, agente antibacteriano y antifúngico y agente isotónico adecuados. Los excipientes ejemplares que también pueden ser componentes de la formulación incluyen rellenos, aglutinantes, agentes disgregantes y lubricantes.

Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos como arginina. Además, pueden cuaternizarse grupos básicos que contienen nitrógeno, por ejemplo, con haluros de alquilo.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse mediante cualquier medio que logre su propósito pretendido. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o concurrentemente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones isotónicas de carbohidratos y complejos de inclusión de ciclodextrina.

La presente invención también abarca un método para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas elaboradas mezclando un portador farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.

POLIMORFOS Y SOLVATOS

Además, los compuestos de la presente invención pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y, como tales, se pretende que se incluyan en el alcance de la invención. Además, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Como se usa en la presente, el término " solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de solvente. Esta asociación física implica grados variables de enlace iónico y covalente, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato será capaz de aislarse, por ejemplo cuando se incorporan una o más moléculas de solvente en la red cristalina del sólido cristalino. Se pretende que el término "solvato" abarque tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.

Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance polimorfos y solvatos de los compuestos de la presente invención.

El término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos en la presente con los compuestos de la presente invención o un polimorfo o solvato de los mismos, que obviamente estarían incluidos dentro del alcance de la invención aunque no se divulguen específicamente.

En otra realización, la invención se refiere a un compuesto como se describe en la Fórmula I para su uso como medicamento.

En otra realización, la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad de RORyt elevada o aberrante.

La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido. El término "administrar" abarcará el tratamiento de los varios trastornos descritos con el compuesto divulgado específicamente o con un compuesto que puede no divulgarse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Además, se pretende que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de Fórmula I, comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sea de origen natural o producidos sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125ⁱ, 131ⁱ, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.

Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación impedida sobre enlaces simples donde la barrera de la tensión estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los confórmeros. Debe entenderse que todos estos confórmeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Cuando los compuestos de acuerdo con esta invención tienen por lo menos un estereocentro, pueden existir en consecuencia como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales como la cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o pueden prepararse enantiómeros individuales por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, como el ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y /o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricos, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando un HPLC o SFC de vial de columna quiral. En algunos casos pueden existir rotámeros de compuestos que son observables por 1H NMR que lleva a multipletes complejos e integración de picos en el espectro de 1H NMR.

Los centros quirales, cuyas configuraciones absolutas se conocen, están marcados con los prefijos R y S, asignados por el procedimiento de regla de secuencia estándar y precedidos, cuando es necesario, por los localizadores apropiados. Los centros quirales, de los cuales se conocen las configuraciones relativas pero no las absolutas, se marcan arbitrariamente con los prefijos R* y S*, precedidos cuando sea necesario por los localizadores apropiados. Estos prefijos son asignados por el procedimiento de regla de secuencia estándar en la suposición arbitraria de que el centro de quiralidad con el localizador más bajo tiene quiralidad R. Cuando un compuesto contiene centros quirales con configuraciones absolutas conocidas y un conjunto de centros quirales estéricamente no relacionados con configuraciones relativas conocidas pero configuraciones absolutas desconocidas, entonces se usan R* y S* para designar a estos últimos. (Pure & Appl. Chem. 45, 1976, 11-30). Los racematos que contienen un solo centro quiral se marcan como RS o no se marcan. Para racematos con más de un centro quiral, el centro quiral con el localizador más bajo se marca RS y los demás se marcan RS o SR de acuerdo con si son R o S cuando el centro quiral con el localizador más bajo es R. Los centros estereogénicos pseudoasimétricos se tratan de la misma manera que los centros quirales, pero se les dan símbolos en minúsculas, r o s (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1982, 21, 567-583).

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

ABREVIATURAS

En la presente y en toda la solicitud, pueden usarse las siguientes abreviaturas.

Ac acetilo

9-BBN 9-borabiciclo[3.3.1]nonano

Boc terc-b utiloxicarbonilo

br amplio

BrettPhos 2-(diciclohexilfosfino)3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo

BrettPhos G3 [(2-di-ciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'-triisopropil-1, 1 '-bifenil)-2-(2'-amino-1,1 '-bifenil)]paladio(II) metanosulfonato

Bu butilo

Cbz carboxibencilo

6 desplazamiento químico de NMR en partes por millón campo abajo desde un estándar d doblete

DCE dicloroetano

DAST trifluoruro de (dietilamino)azufre

DCM diclorometano

Deoxo-Fluor® trifluoruro de bis(2-metoxietil)aminoazufre

DIPEA N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig)

DMA N,N -dimetilacetamida

DMAP 4-(dimetilamino)piridina

DME 1,2-dimetoxietano

DMEN N,N -dimetiletilendiamina

DMF N,N -dimetilformamida

dppf 1.1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno

dtbpf 1.1 '-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno

EDCI clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida

ESI ionización por electropulverización

Et etilo

g gramo(s)

h hora(s)

HATU hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio

HOBt 1-hidroxibenzotriazol

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

Hz hercios

i iso

IPA isopropanol

J constante de acoplamiento (espectroscopia NMR)

l litro(s)

LAH hidruro de litio y aluminio

LDA diisopropilamida de litio

m mili o multiplete

m/z relación masa-carga

M+ ion molecular principal

M molar (moles/litro) o mega

mCPBA ácido 3-cloroperbenzoico

Me metilo

MeCN acetonitrilo

min minuto(s)

M micro

MS espectrometría de masas

MTBE éter metílico de terc-butilo

n normal (prefijo de nomenclatura química)

n nano

N normal (concentración equivalente)

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

NMO N-óxido de 4-metilmorfolina

NMR resonancia magnética nuclear

Pd/C paladio sobre carbono

Ph fenilo

Pr propilo

PyBroP® hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio

q cuarteto

ta temperatura ambiente

RuPhos 2-dicidohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo

RuPhos G1 doro-(2-dicidohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) s singlete

SFC cromatografía de fluidos supercríticos

t tere

t triplete

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TMS trimetilsililo

TosMIC isocianuro de p -toluenosulfonilmetilo

Ts p-toluenosulfonilo

T3P anhídrido de ácido propanofosfónico

v/v relación volumen a volumen

% en peso porcentaje de peso

p/p relación peso a peso

ESQUEMAS GENERALES:

Los compuestos de Fórmula I en la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con los métodos sintéticos generales conocidos por los expertos en la técnica. Se pretende que los siguientes esquemas de reacción solo representen ejemplos de la invención y no se pretende de ninguna manera que san un límite de la invención.

Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 1. Los ésteres de aminopiridina pirazol A-I pueden experimentar hidrólisis usando una solución acuosa de hidróxido en un cosolvente como 1,4-dioxano o THF para dar ácidos carboxílicos A-II. Las amidas de Fórmula I pueden formarse por la reacción de A-II con una amina o una sal de amina promovida por un reactivo como HATU o EDCI y una base como DIPEA en un solvente como DMF o MeCN. Las amidas de Fórmula I también pueden formarse mediante una reacción de aminación catalizada por Pd de cloropiridina pirazol amidas A-III con una amina o una sal de amina usando el precatalizador de palladaciclo RuPhos o BrettPhos, el ligando RuPhos o BrettPhos correspondiente y una base como Cs2CO3 o NaOt-Bu en un solvente como 1,4-dioxano. Alternativamente, la oxidación de piridina pirazol amidas A-IV usando un oxidante como mCPBA en un solvente como DCM, seguido de la reacción de los W-óxidos de piridina consiguientes, A-V, con una amina promovida por un agente activador como anhídrido tósico en un solvente como CHCl3 puede dar amidas de Fórmula I. Las amidas de Fórmula I (R4 = Cl) pueden experimentar una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con un reactivo de organoboro como la trimetilboroxina usando una combinación de precatalizador de paladaciclo y ligando como RuPhos G1/RuPhos y una base de carbonato como K²CO³en un solvente como 1,4-dioxano para dar amidas de Fórmula I (R4 = alquilo).

Los ásteres de aminopiridina pirazol A-I y las amidas de cloropiridina pirazol A-III pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 2. Las halopiridinas B-I pueden experimentar una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con ésteres de pirazol borónico B-II (R4 = H) usando un catalizador como Pd(f-Bu3P)2 o Pd(dtbpf)Cl²y una base como K²CO³en mezclas de solventes de agua/tolueno o agua/1,4-dioxano para dar ésteres de cloropiridina pirazol B-III (R4 = H). La cloración de B-III (R4= H) usando un reactivo como SO²Cl²en un solvente como DCM puede dar ésteres de cloropiridina pirazol B-III (R4 = Cl). La reacción de aminación catalizada por paladio de B-III (R4 = Cl) con una amina o una sal de amina usando una combinación de precatalizador de paladaciclo y ligando como RuPhos G1/RuPhos y una base como Cs2CO3 en un solvente como 1,4-dioxano puede dar ésteres de aminopiridina pirazol A-I (R4 = Cl). Alternativamente, B-III (R4 = Cl) puede experimentar hidrólisis de éster seguida de formación de enlaces amida como se describe en el Esquema 1 para dar ésteres de cloropiridina pirazol A-III (R4 = CI).

Esquema 2

Los ásteres de aminopiridina pirazol A-I y las amidas de piridina pirazol A-IV (R4 = Cl) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 3. Las bromopiridinas C-I pueden experimentar una reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki con ácidos borónicos de pirazol o ésteres B-II (R4 = H) usando un catalizador como Pd(f-Bu3P)2 y una base como LiOH o K²CO³en un solvente como DMF o 1,4-dioxano/agua para dar ésteres de piridina pirazol C-II (R4 = h). La cloración de C-II (R4 = H) usando un reactivo como SO²Cl²en un solvente como DCM puede dar ésteres de piridina cloropirazol C-II (R4 = Cl). La oxidación de C-II (R4 = Cl) usando un oxidante como mCPBA en un solvente como DCM, seguido de reacción de los W-óxidos de piridina resultantes con una amina promovida por un agente activador como anhídrido tósico en un solvente como como a,a,a-trifluorotolueno puede dar ésteres de aminopiridina pirazol A-I (R4 = Cl). La reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki de A-I (R4 = Cl) con un reactivo de organoboro como trimetilboroxina usando una combinación de precatalizador de paladaciclo y ligando como RuPhos G1/RuPhos y una base de carbonato como K²CO³en un solvente como 1,4-dioxano puede dar ésteres de aminopiridina pirazol A-I (R4 = alquilo). Alternativamente, C-II (R4 = Cl) puede experimentar hidrólisis de éster seguido de formación de enlaces amida como se describe en el Esquema 1 para dar ésteres de piridina pirazol A-IV (R4 = Cl).

En el Esquema 4 se describe una preparación alternativa de ásteres de cloropiridina pirazol B-III (R4 = H). La reacción de condensación de Claisen cruzada entre acetofenonas (D-I) y oxalato de dietilo, seguido de la condensación de los dioxobutanoatos de etilo resultantes con una alquilhidrazina puede dar B -III (R4 = H).

Los ácidos y ásteres borónicos de pirazol B-II (R4 = H) pueden prepararse como se describe en el Esquema 5. La alquilación de ásteres de pirazol E-1 con un yodoalcano usando una base como K²CO³en un solvente como THF puede dar ásteres de N-alquilpirazol E-II. La borilación de C-H catalizada por iridio de E-II usando pinacolborano, un catalizador como el dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) y un ligando como 1,10-fenantrolina en una mezcla de solventes como pentano/THF puede dar boratos de pirazol pinacol B-II (R4 = H, (OR7)²= pinacolato). Estos ásteres borónicos pueden experimentar conversión en los trifluoroboratos de potasio correspondientes mediante tratamiento con KHF²acuoso en un solvente como MeOH. La hidrólisis posterior del trifluoroborato de potasio usando TMSCl y agua en un solvente como MeCN puede dar ácidos borónicos B-II (R4 = R7 = H).

KHF ac

hidrólisis

Las acetofenonas D-I pueden prepararse como se describe en el Esquema 6. LA hidrólisis de ásteres de cloropiridina F-I usando NaOH acuoso en un cosolvente como 1,4-dioxano, seguido de la conversión de los ácidos carboxílicos resultantes en las amidas de Weinreb correspondientes usando clorhidrato de N,O -dimetilhidroxilamina y una combinación de reactivos como EDCI, HOBt y TEA en un solvente como MeCN puede dar amidas de Weinreb F-II. La reacción de adición de Grignard entre MeMgBr y F-II en un solvente como THF puede dar acetofenonas D-1.

Alternativamente, la reacción de acoplamiento cruzado de Stille entre halopiridinas B-I y tributil(1-etoxivinil)estannano usando un catalizador como Pd(PPh3)4 en un solvente como tolueno puede dar éteres de vinilo F-III. La hidrólisis de estos éteres de vinilo usando un ácido acuoso como HCl puede dar acetofenonas D-1.

Esquema 6

1. NaOH ac

Las halopiridinas B-I y C-I pueden adquirirse de proveedores comerciales o prepararse como se describe en el Esquema 7. La bromación de 2-cloropiridin-4-ol (G-I) usando un reactivo como NBS en un solvente como AcOH puede dar 3,5-dibromo-2-cloropiridin-4-ol (G-II). La reacción de intercambio de litio-halógeno entre G-II y n-BuLi en un solvente como THF, seguido de la protodesmetalación usando una fuente de protones como agua puede dar 5-bromo-2-cloropiridin-4-ol (G-III). La difluorometilación de G-III usando un reactivo como clorodifluoroacetato de sodio y una base como Cs2CO3 en un solvente como DMF puede dar 5-bromo-2-cloro-4-(difluorometoxi)piridina (B-I, R6 = OCF²H). La difluoración de 3-bromoisonicotinaldehído (G-IV) usando un reactivo como Deoxo-Fluor® en un solvente como DCM puede dar 3-bromo-4-(difluorometil)piridina (C-I, R6 = CF²H). La reacción de adición de Grignard entre MeMgBr y G-IV en un solvente como THF, seguido de la oxidación del alcohol resultante usando MnO²en un solvente como tolueno puede dar 1-(3-bromopiridin-4-il)etan-1-ona (G-V). La difluoración de G-V usando un reactivo como DAST en un solvente como DCM puede dar 3-bromo-4-(difluorometil)piridina (C-I, R6 = CF²Me). El tratamiento secuencial de 3-bromopiridina (G-VI) con BF³^Et²O, /-PrMgCl*LiCl y luego p-cloranilo en un solvente como THF puede dar 3-bromo-4-isopropilpiridina (C-I, R6 = /-Pr). Si, en cambio, G-VI se trata con cloroformiato de fenilo, sulfuro de dimetilo, bromuro de etilmagnesio y una cantidad catalítica de Cul en un solvente como THF, puede transformarse en dihidropiridina G-VII. Este producto intermedio puede oxidarse con un reactivo como o-cloranilo para dar 3-bromo-4-etilpiridina (C-I, R6 = Et). La difluorometilación de 3-bromopiridin-4-ol (G-VIII) usando un reactivo como clorodifluoroacetato de sodio y una base como Cs2CO3 en un solvente como DMF puede dar 3-bromo-4-(difluorometoxi)piridina (C-I, R6 = OCF²H).

Esquema 7

difluorometilacion

G-vlll C-l (RD = OCF,H)

El clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol ((s,s)-H- VI) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 8. La reducción de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (H-I) con un reactivo como NaBH4, seguido de la mesilación del alcohol secundario resultante puede dar mesilato de ciclohexano H-II. La reacción de H-II con tiometóxido de sodio en un solvente polar aprótico, seguido de la escisión hidrolítica del grupo 1,3-dioxolano promovida por un ácido acuoso como HCl puede dar sulfuro de ciclohexanona H-III. La oxidación del sulfuro con un reactivo como mCPBA puede dar ciclohexanona sulfona H-IV. La cianosilación de H-IV usando TMSCN y TEA puede dar nitrilo H-V. La reducción de H-V con borano, seguida de inactivación con HCl puede dar una mezcla diastereoisomérica de sales de HCl de alcohol de amino, H-VI. El equilibrio de la mezcla isomérica puede promoverse calentando con una base de alcóxido, como f-BuONa, en THF/f-BuOH para enriquecer la mezcla en el isómero s,s. Una vez alcanzada la relación termodinámica, la mezcla puede experimentar reacción con Boc²O y el producto resultante puede triturarse con EtOAc/n-heptano para proporcionar el hidroxicarbamato estereoquímicamente puro (s,s)-H-VII. La eliminación del grupo Boc en condiciones ácidas, como HCl etanólico, puede dar la sal de amina fosJ-H-VI

Esquem a 8

El clorhidrato de ((1r,4r)-4-(met¡lsulfon¡l)ciclohex¡l)metanam¡na (trans-I- IIIHCl) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 9. La cianación reductora de sulfuro de ciclohexanona H-III usando TosMICcon una base de alcóxido, como f-BuONa, en un solvente etéreo puede dar sulfuro de cianociclohexano I-I. La oxidación de I-I con un sistema reactivo como Oxone® en acetona/agua puede dar cianociclohexano sulfona I-II. La reducción de I-II con LAH en un solvente etéreo puede dar la amina I-III como una mezcla de isómeros cis y trans. El producto intermedio de carbamato de Boc correspondiente, I-IV, puede prepararse si no se aísla I-III, pero en su lugar se añade Boc²O a la solución generada después de inactivar y filtrar la mezcla de la reacción de reducción de LAH. El aislamiento de I-IV seguido de trituraciones secuenciales usando IPA/n-heptanos y luego EtOAc/n-heptanos puede proporcionar trans-I- IV estereoquímicamente puro. La eliminación del grupo Boc en condiciones ácidas, como HCl etanólico, puede dar la sal de amina trans-I- I I IHCl.

El clorhidrato de ( IR ’^ R ’^ R^-l^am inom etil^^m etilsulfon iO ciclohexano-l^-d io l ((1R*,2R*,4R*)-J-III) y el clorhidrato de (1S*,2S*,4S*)-1-(am¡nomet¡l)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexano-1,2-d¡ol ((1S*,2S*,4S*)-J-III) pueden prepararse de acuerdo con el Esquema 10. La reacción entre ciclohexanona sulfona H-IV y el nitrometano catalizado por DMEN puede dar nitro ciclohexeno J-I. La reducción de J-I usando metal de zinc en AcOH, seguido de la reacción del producto intermedio de sal de amina resultante con Boc²O en una mezcla de solventes que contiene THF y NaHCO3 acuoso puede dar carbamato de ciclohexeno J-II. La dihidroxilación de J-II usando un catalizador como K2OsO4^2H2O y un reductor terminal como NMO en acetona/agua puede dar un producto intermedio de diol, que puede experimentar la escisión del grupo Boc promovida por TFA seguido de tratamiento con HCl para dar HCl de sal de aminodiol (1RS,2RS)-J-III como una mezcla de epímeros C4. El equilibrio de la mezcla isomérica puede promoverse calentando con una base de alcóxido, como f-BuOK, en f-BuOH para enriquecer la mezcla en el isómero 1RS, 2RS, 4RS. La reacción de esta mezcla equilibrada con CbzCl en solución acuosa de NaHCO3, seguido de la trituración del producto con EtOAc/hexanos puede dar carbamato (1RS,2RS,4RS)-J-IV como un solo diastereómero. La resolución de (1RS,2RS,4RS)- J-IV por SFC usando una fase estacionaria quiral puede dar (1R*,2R*,4R*)-J-IV y (1S*,2S*,4S*)-J-IV en forma estereoquímicamente pura. La hidrogenólisis de los carbamatos de Cbz con gas hidrógeno usando un catalizador como Pd/C, seguido del tratamiento de las aminas resultantes con HCl puede dar sales de amino diol (1R*,2R*,4R*)-J-III y (1S*2S*4S*)-J-III.

Esquema 10

^{c h 3n o 2}1. r i n nitro

1. reso ucion de SFC

enantose ectiva

2. i. cat. Pd/C H2

(1RS,2RS,4RS)-J-IV (1R*,2R*,4R*)-J-III (1 S*,2S*,4S*)-J-III

El clorhidrato de (1RS,2SR,5RS)-2-(aminometil)-5-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol ((1RS,2SR,5RS)-K-II) puede prepararse de acuerdo con el Esquema 11. La hidroboración secuencial y la oxidación del carbamato de ciclohexeno J-II en THF usando primero BH3^THF y luego peróxido de hidrógeno acuoso e hidróxido de sodio puede dar alcohol secundario (1RS,2SR)-K-I como una mezcla de epímeros C4. La separación cromatográfica de los epímeros puede dar (1RS,2SR,4SR)-K-I. El tratamiento de (1r S,2SR,4SR)-K-I con TFA y HCl puede dar la sal de alcohol de amino (1RS,2SR,5RS)-K-II.

Esquema 11

Producto intermedio 1

1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol

Se anadió borohidruro de sodio (83,4 g, 2,21 mol) en porciones durante 2 h a una solución agitada a 0-5° C de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (1150 g, 7,372 mol) y MeOH (7,0 L) a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 5° C. Una vez se hubo completado la reacción, se anadió agua y la mezcla se concentró. Luego, el residuo se diluyó con DCM y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un líquido incoloro (65,9% p/p).

Producto intermedio 2

Metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilo

Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1000 g, 8,790 mol) a una solución en agitación de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (1722 g, 65,9% p/p, 7,17 mol, Producto intermedio 1) y TEA (2178 g, 21.52 mol) en DCM (10 L) a una tasa que mantuvo la temperatura interna entre 10 y 20° C. Una vez se hubo completado la reacción, se combinó con otra mezcla preparada de manera similar. La mezcla combinada se lavó con agua y luego se concentró. El residuo se suspendió en n-heptano y EtOH (10:1 v/v) a temperatura ambiente y la suspensión se filtró. La torta de filtración se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Producto intermedio 3

8-(metiltio)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano

Se añadió tiometóxido de sodio (249 g, 3,56 mol) en cinco porciones a una solución agitada a 0-5° C de metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilo (800 g, 3,39 mol, Producto intermedio 2) en DMF (4,8 l), y la mezcla de la reacción se dejó calentar a 15-20° C durante 24 h. Luego se añadió una porción adicional de NaSMe (23,7 g, 0,339 mol) y se continuó agitando hasta que se hubo completado la reacción. Luego se añadieron agua y MTBE y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, se concentró y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 4

4-(Metiltio)ciclohexan-1-ona

Se agitó a 20° C-25° C durante 30 min una mezcla de 8-(metiltio)-1,4-dioxaespiro[4,5]decano (680 g, 3,61 mol, Producto intermedio 3), /-PrOAc (6,8 l) y HCl acuoso 3 N (680 ml). Transcurrido este tiempo, se separaron las capas. La capa orgánica se trató con HCl acuoso 3 N (680 ml) como se describe en el proceso anterior ocho veces más. Durante el lavado final, la mezcla se agitó durante 1 h. Luego, la capa orgánica se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 5

4-(Metilsulfonil)ciclohexan-1-ona

Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1151 g, 85% p/p, 5,668 mol) en porciones a una solución en agitación de -5 a 5° C de 4-(metiltio)ciclohexan-1-ona (545 g, 3,78 mol, Producto intermedio 4) en DCM (11 l) a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 5° C. Una vez completada la adición, se continuó agitando durante 45 min antes de añadir una porción adicional de mCPBA (231 g, 85% p/p, 1,13 mol) y se continuó agitando durante 30 min. Se añadió una tercera porción de mCPBA (76,9 g, 85% p/p, 0,378 mol) y se continuó agitando entre -5 y 5° C durante 30 min. Luego, la mezcla de la reacción se filtró. La torta de filtración se enjuagó con DCM y el filtrado y el enjuague se combinaron y luego se concentraron. Luego, se eliminó el DCM residual mediante tres ciclos de dilución secuencial con MTBE y concentración. Luego, el concentrado se diluyó con MTBE y se agitó a 50° C durante 1 hora antes de dejarlo enfriar a ta y agitar durante 16 horas. Luego, la lechada se filtró y la torta de filtración se enjuagó con MTBE y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 6

4-(Metilsulfonil)-1-((trimetilsilil)oxi)ciclohexano-1-carbonitrilo

Se añadió gota a gota cianuro de trimetilsililo (410 g, 4,13 mol) a una solución en agitación de 4-(metilsulfonil)ciclohexan-l-ona (560 g, 3,18 mol, Producto intermedio 5) y TEA (113 g, 1,11 mol) en DCM (5,6 l) a una tasa que mantuvo una temperatura interna de 25-30° C, y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera y luego se concentró. Luego, se eliminó el DCM residual mediante dos ciclos de dilución secuencial con n-heptano y concentración. Luego, el concentrado se agitó como una lechada en n-heptano a ta durante 16 horas antes de filtrarlo. La torta de filtración se enjuagó con n-heptano y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 7

Clorhidrato de 1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol

Se añadió gota a gota borano (1,74 l, 1,0 M en THF, 1,74 mol) a una solución agitada a 60° C de 4-(metilsulfonil)-1 -((trimetilsilil)oxi)ciclohexano-1 -carbonitrilo (400 g, 1,45 mol, Producto intermedio 6) en THF (1,6 l), y la solución se agitó hasta que se hubo completado la reacción. Luego, la solución se enfrió en un baño de agua con hielo y se inactivó añadiendo cuidadosamente MeOH. Una vez se hubo completado la inactivación, la mezcla se acidificó con una solución de HCl etanólico al 33% (200 ml) y se agitó durante 30 min. Luego, la mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con MTBE y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 8

(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo

Se añadió terc-butóxido de sodio (118 g, 1,05 mol) en porciones a una solución en agitación de clorhidrato de 1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (170 g, 0,70 mol, Producto intermedio 7) en t-BuOH (850 ml) y THF (850 ml) a ta. Luego, la mezcla resultante se calentó a 60° C y se agitó hasta que los isómeros cis y trans alcanzaron el equilibrio según se determinó por análisis de HPLC. Luego, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a ta antes de añadir HCl acuoso 3 N (70 ml, 0,21 mol). Luego se añadió gota a gota una solución de Boc²O (159 g, 0,728 mol) en THF (510 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó hasta que se hubo completado la reacción. La mezcla resultante se combinó con otra mezcla preparada de manera similar a una escala similar. La mezcla combinada se filtró y la torta de filtración se enjuagó con DCM. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar un sólido blanquecino, que se agitó como una lechada en EtOAc/n-heptano (0,8 l, 1:1 v/v) a 60° C durante 1 h. La suspensión se dejó enfriar y luego se filtró. La torta de filtración se enjuagó con EtOAc/n-heptano (1:1 v/v) y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 9

Clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol

Se añadió gota a gota HCl etanólico (0,9 l, 33% en peso) a una solución de (((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (290 g, 0,94 mol, Producto intermedio 8) en EtOH (0,9 l), y la mezcla se agitó a ta. Una vez se hubo completado la reacción, se filtró la suspensión y se enjuagó la torta de filtración con EtOH. Luego, la torta de filtración se agitó como una lechada en EtOH a temperatura de reflujo durante 2 h antes de dejarla enfriar a ta. Luego se filtró la suspensión y la torta de filtración se lavó tres veces con EtOH. Luego, la torta de filtración se secó al vacío a 50° C y el compuesto del título se convirtió en un sólido incoloro.

Producto intermedio 10

4-(Metiltio)ciclohexano-1-carbonitrilo

Se añadió terc-butóxido de sodio (655 g, 5,82 mol) en porciones a una mezcla agitada a -38° C de 4-(metiltio)ciclohexan-1-ona (350 g, 2,43 mol, Producto intermedio 4), TosMIC (616 g, 3,15 mol) y EtOH (263 ml, 4,50 mol) en MTBE (7,0 l) a una tasa que mantuvo la temperatura interna entre -40 y -35° C, y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó calentar a 3° C y luego se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y las capas de filtrado y lavado combinadas se separaron. Luego, la torta de filtración se suspendió en la capa acuosa y la mezcla resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con MTBE. Luego se separaron las capas del filtrado y el lavado combinados, y la capa acuosa se extrajo con MTBE. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, y luego se concentraron. El concentrado se purificó por destilación al vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro.

Producto intermedio 11

4-(Metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo

Se añadió Oxona (2238 g, 3,640 mol) a una mezcla agitada a -10° C de 4-(metiltio)ciclohexano-1-carbonitrilo (255 g, 1,64 mol, Producto intermedio 10), acetona (2,5 l) y agua (2,5 l) durante 45 min a una tasa que mantuvo la temperatura interna por debajo de 2° C, y la mezcla resultante se agitó durante 40 min. Luego, la mezcla de la reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con acetona. El filtrado se concentró para eliminar la mayor parte de la acetona y el residuo se extrajo cinco veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido incoloro. Este sólido se agitó como una lechada en n-heptano a temperatura ambiente durante la noche y luego se filtró la suspensión. La torta de filtración se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 12

(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo

Se añadió gota a gota una solución de 4-(metilsulfonil)ciclohexano-1-carbonitrilo (200 g, 1,07 mol, Producto intermedio 11) en THF (3,0 l) a una suspensión agitada de -10 a -5° C de LAH (123 g, 3,24 mol) en THF (1,0 l) durante 3 h a una tasa que mantuvo una temperatura interna de -10 a 10° C, y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. Una vez se hubo completado la reacción, se añadieron secuencialmente una solución de THF y agua (246 g, 1:1 p/p), NaOH acuoso al 15% (123 g) y agua (369 g). Luego, la mezcla se filtró y la torta de filtración se enjuagó con THF. Luego se añadió dicarbonato de Di-ferc-butilo (245 g, 3,40 mol) al filtrado combinado y se enjuagó, y la mezcla se agitó a ta durante la noche. Luego, la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. Este concentrado se combinó con un concentrado adicional preparado de manera similar a una escala similar, se diluyó con /-PrOH (0,6 l) y se agitó a 85° C durante 30 min. Se añadió gota a gota n-heptano (1,2 l) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. La mezcla se dejó enfriar a 25° C y se continuó agitando durante 2 h. Luego, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con n-heptano y se secó al vacío a 45° C para dar un sólido incoloro. Este sólido se combinó con otro lote preparado de manera similar pero a escala de un cuarto, se disolvió en EtOAc (0,6 l) y se agitó a 60° C durante aproximadamente 2 h. Luego, se añadió gota a gota n-heptano (2,4 l) durante 2 h y se continuó agitando a 60° C durante 1 h. Luego, la mezcla resultante se dejó enfriar a 25° C y se agitó durante 2 h. Luego, la mezcla se filtró y la torta de filtración se lavó con n-heptano y se secó al vacío a 40° C para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 13

Clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina

Se añadió gota a gota HCl etanólico (684 g, 33% en peso, 6,27 mol) a una solución de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (180 g, 0,62 mol, Producto intermedio 12) en EtOH (0,6 l), y la mezcla resultante se agitó a ta. Una vez se hubo completado la reacción, se añadió MTBE (2,5 l) y se filtró la suspensión. La torta de filtración se enjuagó con MTBE y luego se secó al vacío a 50° C para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 14

4-(Metilsulfonil)-1-(nitrometil)ciclohex-1-eno

Se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h en un reactor equipado con una trampa Dean-Stark una solución de 4-(metilsulfonil)ciclohexanona (15,27 g, 86,65 mmol, Producto intermedio 5), nitrometano (15 ml, 350 mmol) y DMEN (2,8 ml, 26 mmol) en benceno (220 ml). Transcurrido este tiempo, la solución se dejó enfriar y luego se diluyó con HCl acuoso 1 N (200 ml). Las capas de la mezcla resultante se mezclaron, luego se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 15

Clorhidrato de (4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metanamina

Se añadió gota a gota una solución caliente de 4-(metilsulfonil)-1-(nitrometil)ciclohex-1-eno (15,52 g, 70,78 mmol, Producto intermedio 14) en AcOH (80 ml) durante 1,5 h a una suspensión en agitación de zinc (50 g, 760 mmol) en AcOH (100 ml), la cual se sumergió en un baño a 70° C. La tasa de goteo se ajustó periódicamente para mantener la temperatura de reacción interna por debajo de 85° C. Una vez se hubo completado la adición, se continuó la agitación a 70° C durante 4 h antes de dejar enfriar la mezcla de la reacción. Luego, la mezcla se diluyó con un volumen igual de EtOAc y se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró, se diluyó con IPA (300 ml) y se filtró. Luego, el filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen original antes de añadir una solución de HCl en dioxano (18 ml, 4,0 M, 72 mmol). La mezcla resultante se concentró, se diluyó con MeOH (200 ml) y se agitó hasta que los sólidos se habían dispersado bien. La suspensión resultante se concentró a la mitad del volumen original, se diluyó con un volumen igual de EtOAc y luego se filtró. La torta de filtración se secó por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 16

((4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metil)carbamato de terc-butilo

Se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 una solución de clorhidrato de (4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metanamina (22,0 g, 97,5 mmol, Producto intermedio 15) en THF (100 ml), se añadió Boc²O (20,9 ml, 97,5 mmol) y luego la mezcla se agitó a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO⁴anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela.

Producto intermedio 17

(((1 RS,2 RS)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo

Se añadió osmato(VI) de potasio dihidrato (470 mg, 1,3 mmol) a una solución de (4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metil)carbamato de terc-butilo (17,55 g, 57,01 mmol, 94%, Producto intermedio 16) y NMO (8,7 g, 61 mmol) en acetona/agua (250 ml, 4:1 v/v), y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución de Na2S2O4 (3,1 g, 15 mmol) en agua (15 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen original. El concentrado se diluyó con EtOAc y suficientes hexanos para convertir la mezcla en bifásica. El pH de la capa acuosa se ajustó a pH <4 con H²SO⁴acuoso 10 M, y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo cuatro veces con EtOAc y luego las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como una goma de color púrpura pálido.

Producto intermedio 18

Clorhidrato de (1RS,2RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol

Se añadió ácido trifluoroacético (48 ml, 0,63 mol) a una solución de (((1 RS,2 RS)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (17,77 g, 51,65 mmol, 94% en peso, Producto intermedio 17) en DCM (180 ml), y la solución resultante se mantuvo a ta durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la solución se concentró, se añadió MeOH y la solución se concentró de nuevo. El concentrado se disolvió en MeOH (50 ml), se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (14,2 ml, 4,0 M, 56,8 mmol) y la solución se concentró para dar un aceite marrón. Este aceite se disolvió en MeOH (50 ml) y luego se añadió EtOAc (200 ml) durante 30 min para inducir la cristalización. La lechada resultante se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc y luego se secaron por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado (dr = 1,6:1,0 de acuerdo con el análisis NMR).

Producto intermedio 19

Clorhidrato de (1RS,2RS,4RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol

Se añadió ferc-butóxido de potasio (7,7 g, 68 mmol) a una suspensión de clorhidrato de (1RS,2RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (11,84 g, 45,58 mmol, Producto intermedio 18) en f-BuOH (120 ml), y la mezcla heterogénea espesa resultante se agitó a 60° C durante 65 h. Transcurrido este tiempo, se dejó enfriar la mezcla y luego se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (18,2 ml, 4,0 M, 72,9 mmol). Luego, la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado (dr = 10:1,0 de acuerdo con el análisis de NMR).

Producto intermedio 20

(((1RS,2RS,4RS)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo

Se añadió cloroformiato de bencilo (16,6 ml, 112 mmol) a una mezcla a 0-5° C de clorhidrato de (1RS,2RS,4RS)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (19,81 g, 56,05 mmol, Producto intermedio 19) y NaHCO3 (14,1 g, 168 mmol) en agua (160 ml), y la mezcla resultante se agitó vigorosamente y se dejó calentar gradualmente hasta ta durante 24 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión resultante se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua y luego se secó por aspiración. Los sólidos se diluyeron con hexanos y EtOAc (100 ml, 3:1 v/v) y se agitaron durante 3 h. La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con hexanos y luego se secó por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado claro (dr > 100:1 de acuerdo con el análisis de NMR).

Producto intermedio 21

(((1S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo

Producto intermedio 22

(((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo

El producto intermedio 20 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IA, CO²al 60%, EtOH//-PrOH al 40% (1:1 v/v)) para dar un par de enantiómeros. El primer enantiómero en eluir fue el Producto intermedio 21, y el segundo enantiómero en eluir fue el Producto intermedio 22.

Producto intermedio 23

Clorhidrato de (1R*,2R*,4R*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol

Se evacuó un recipiente que contenía ((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo (4,22 g, 11,8 mmol, Producto intermedio 22) y Pd/C (2,5 g, 10% de Pd, 50% de agua, Degussa E101 NE/W, 1,2 mmol Pd) y se rellenó tres veces con nitrógeno antes de añadir EtOH (130 ml), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, la suspensión se diluyó con suficiente agua para disolver el precipitado recién formado, se filtró a través de Celite® y luego se concentró. Este concentrado se disolvió en MeOH y agua (30 ml, 1:1 v/v) antes de añadir una solución de HCl en 1,4-dioxano (3,0 ml, 4,0 M, 12 mmol) y la mezcla resultante se concentró. El residuo oleoso se diluyó con EtOH y se concentró de nuevo para proporcionar un sólido incoloro. Este sólido se suspendió en EtOAc y luego se aisló por filtración. La torta de filtración húmeda se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un

Producto intermedio 24

Clorhidrato de (1S*,2S*,4S*)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 23, usando (((1S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo (Producto intermedio 21) en lugar

de (((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de bencilo. M ⁵⁸⁹_

[ a ]436 _ ^ ^

[ 44 ] i]]] - 10 (c 1,7, MeOH).

Producto intermedio 25

(((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de tere-butilo

Se añadió una solución de BH3^THF en THF (30 ml, 1,0 M, 30 mmol) a una solución a 0-5° C de ((4-(metilsulfonil)ciclohex-1-en-1-il)metil)carbamato de tere-butilo (2,9 g, 10 mmol, Producto intermedio 16) en THF (30 ml), y la solución resultante se dejó calentar a ta durante 16 h con agitación. Transcurrido este tiempo, la mezcla resultante se enfrió a 0-5° C y luego se inactivó con gotas de agua. Cuando cesó el burbujeo, se añadieron NaOH acuoso al 10% (8,0 ml, 22 mmol) y luego H²O²(2,5 ml, 50% p/p, 43 mmol) y la mezcla se agitó a ta durante 5 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se diluyó con salmuera y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar una goma incolora. Este residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (75^-100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el primer diastereoisómero en eluir como un sólido incoloro. Este sólido se purificó adicionalmente cristalizándolo en /-PrOAc hirviendo (12 ml) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 26

Clorhidrato (1RS,2SR,5RS)-2-(aminometil)-5-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol

Se diluyó (((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamato de terc-butilo (470 mg, 1,53 mmol, Producto intermedio 25) con DCM (5,3 ml) y luego TFA (1,4 ml, 18 mmol) y la solución resultante se mantuvo a ta durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la solución se concentró y luego se diluyó con el volumen mínimo de DCM y MeOH (1:1 v/v) para obtener una solución. Luego se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (0,38 ml, 4,0 M, 1,5 mmol) y la suspensión resultante se concentró. El residuo se trituró con EtOAc, se filtró y se lavó con EtOAc. Los sólidos se cristalizaron en EtOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 27

3-bromo-4-(difluorometoxi)piridina

Se diluyeron clorodifluoroacetato de sodio (24,1 g, 158 mmol), 3-bromopiridin-4-ol (25,0 g, 144 mmol) y Cs2CO3 (70,0 g, 216 mmol) con DMF (375 ml) y la mezcla resultante se agitó a 100° C durante 1 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla de la reacción se enfrió en baño de hielo durante 10 min antes de diluirla con agua y Et²O (2:1 v/v). Las capas se mezclaron y luego se separaron, y la capa acuosa se extrajo con Et²O. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 28

1-etil-VH -pirazol-3-carboxilato de etilo

Se añadió gota a gota yodoetano (836 g, 5,36 mol) a una mezcla de 1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (500 g, 3,57 mol) y K²CO³(987 g, 7,14 mol) en THF (15 l), y la mezcla resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 24 h. Luego, la mezcla se dejó enfriar a ta antes de filtrarla y la torta de filtración se lavó con THF. El filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron. El concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9—33% de EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo claro.

Producto intermedio 29

1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se agitó una mezcla de dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) (1,18 g, 1,78 mmol), 1,10-fenantrolina (840 mg, 3,6 mmol), pinacolborano (37,2 g, 291 mmol) y pentano (180 ml) durante 20 min a 10° C antes de añadir 1-etil-IH-pirazol-3-carboxilato de etilo (30 g, 178 mmol, Producto intermedio 28) en pentano/THF (2:1 v/v) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Luego, la mezcla se concentró y el concentrado se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9—»11 %, EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 30

Ácido (3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico

Se añadió una solución de fluoruro de hidrógeno y potasio (27 g, 350 mmol) en agua (78 ml) a una solución de 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano)-2-il)pirazol-3-carboxilato de etilo (18,0 g, 61,2 mmol, Producto intermedio 29) en MeOH (180 ml), y la suspensión resultante se agitó a ta durante 18 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró y el residuo se extrajo con dos porciones de acetona caliente. Los extractos se filtraron en caliente y luego se concentraron para proporcionar un aceite incoloro. Este aceite se cristalizó en acetona y Et²O, y luego los cristales se lavaron con Et²O para proporcionar un sólido incoloro. Se añadieron agua (3,3 ml, 180 mmol) y luego TMSCl (23,3 ml, 183 mmol) a una solución de este sólido en MeCN (550 ml) y la suspensión resultante se agitó a ta durante 1 h. Luego, la mezcla se diluyó con una solución acuosa saturada de NaHCO³(50 ml), se agitó durante 10 min, se secó con MgSO4 anhidro, se filtró y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 31

5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se molió hidróxido de litio (1,16 g, 48,5 mmol) hasta obtener un polvo y luego se secó al vacío a 140° C durante 14 h. Se dejó enfriar el recipiente antes de añadir Pd(t-Bu3P)2 (1,15 g, 2,25 mmol), y se evacuó el recipiente y se rellenó tres veces con nitrógeno. Luego se añadió una solución de ácido (3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)borónico (11,82 g, 55,75 mmol, Producto intermedio 30) y 3-bromo-4-(difluorometoxi)piridina (10,4 g, 46,4 mmol, Producto intermedio 27) en DMF (100 ml) mediante transferencia de cánula, y el residuo restante que estaba en el recipiente de transferencia se enjuagó en la mezcla de la reacción con porciones adicionales de DMF (40 ml x 2). La mezcla de la reacción se agitó a 80° C durante 18 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se concentró. El concentrado se diluyó con agua y EtOAc y las capas se mezclaron y luego se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y luego las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se lavaron con salmuera y se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50^100% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.

Producto intermedio 32

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se añadió cloruro de sulfurilo (2,8 ml, 34 mmol) a una solución de 5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (9,71 g, 91% en peso, 28,4 mmol, Producto intermedio 31) en MeCN (56 ml), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h antes de calentarla a 50° C durante 30 min adicionales. Transcurrido este tiempo, se dejó enfriar la mezcla heterogénea resultante y luego se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. Las capas se mezclaron y luego se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

Producto intermedio 33

1-óxido de 3-(4-cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-(difluorometoxi)piridina

Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (7,7 g, 77% en peso, 34 mmol) a una solución de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (10,9 g, 91% en peso, 28,7 mmol, Producto intermedio 32) en DCM (190 ml), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una porción adicional de mCPBA (1,3 g, 77% en peso, 5,7 mmol) y se continuó agitando durante 24 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se lavó con una solución acuosa de Na²S²O³, se lavó dos veces con una solución acuosa saturada de NaHCO³, se secó con MgSO⁴anhidro, se filtró y luego se concentró para obtener el compuesto del título como una espuma incolora..

Producto intermedio 34

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se añadió anhídrido p-toluenosulfónico (11,9 g, 36,3 mmol) en tres porciones durante 15 min a una solución de 0-5° C de 1-óxido de 3-(4-cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-(difluorometoxi)piridina (6,77 g, 18,2 mmol, Producto intermedio 33) y 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina (11,5 ml, 90,8 mmol) en a, a,a-trifluorotolueno (95 ml), y la mezcla heterogénea espesa resultante se agitó a 0-5° C durante 30 min. Luego, la mezcla se diluyó con DCM y una solución acuosa saturada de NaHCÜ3, y la mezcla resultante se dejó calentar a ta con agitación. Luego, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3, se secaron con MgSÜ4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10^40% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla pálido.

Producto intermedio 35

5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se combinaron 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (95 mg, 0,20 mmol, Producto intermedio 34), RuPhos G1 (8 mg, 0,01 mmol), RuPhos (5 mg, 0,01 mmol) y K²CO³(110 mg, 0,78 mmol) en un recipiente, y el recipiente se evacuó y se rellenó tres veces con nitrógeno. Se añadieron sucesivamente 1,4-dioxano (1,1 ml) y trimetilboroxina (0,080 ml, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90° C durante 30 min. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Luego, las capas orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar un residuo marrón. Este residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20^60% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un residuo amarillo pálido.

Producto intermedio 36

5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se burbujeó con argón una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-metilpiridina (10 g, 48 mmol), 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (14,2 g, 48,3 mmol, Producto intermedio 29) y K²CO³(20,1 g, 145 mmol) en 1,4-dioxano y agua (120 ml, 5:1 v /v) durante 5 min antes de añadir Pd(dtbpf)Cl²(1,26 g, 1,93 mmol), y la mezcla se burbujeó con argón durante otros 5 min. Luego, la mezcla se agitó a 100° C durante 1 hora antes de dejarla enfriar a ta y diluirla con agua. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2^33% EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 37

4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (15,2 g, 113 mmol) a una solución de 5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (11 g, 37 mmol, Producto intermedio 36) en DCM (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 6 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (9^33% EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 38

3-Bromo-4-isopropilpiridina

Se añadió gota a gota BF3^OEt2 puro (8,9 g, 63 mmol) a una solución a 0-5° C de 3-bromopiridina (9,0 g, 57 mmol) en THF (100 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0° C-5° C durante 15 min. Transcurrido este tiempo, la mezcla se enfrió a -50° C, se añadió una solución en THF de /-PrMgChLiCl (53 ml, 1,3 M, 69 mol) y la mezcla resultante se agitó a -50° C durante 30 min.. Luego, la mezcla se dejó calentar hasta 0° C, momento en el que se añadió cloranilo (28,0 g, 114 mmol) y la mezcla resultante se dejó calentar hasta ta durante 2 h con agitación. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución acuosa de amoníaco (90 ml, 25% p/p), y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (0^20% EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite rojo.

Producto intermedio 39

1-etil-5-(4-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se roció con argón una mezcla de 3-bromo-4-isopropilpiridina (3,5 g, 17 mmol, Producto intermedio 38), 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (5,66 g, 19,2 mmol, Producto intermedio 29) y K²CO³(7,25 g, 52,5 mmol) en 1,4-dioxano y agua (30 ml, 5:1 v/ v) durante 5 min antes de añadir Pd(t-Bu3P)2 (894 mg, 1,75 mmol), y la mezcla se roció con argón durante otros 5 min. Luego, la mezcla se agitó a 100° C durante 16 h antes de dejarla enfriar a ta y diluirla con agua. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (5^50% EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 40

4-cloro-1-etil-5-(4-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (7,28 g, 53,9 mmol) a una solución de 1-etil-5-(4-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (3,1 g, 11 mmol, Producto intermedio 39) en DMF (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Después de un tiempo, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 (150 ml) y la suspensión resultante se filtró. La torta de filtración se lavó con agua y luego se secó por aspiración para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Producto intermedio 41

1-óxido de 3-(4-cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-isopropilpiridina

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 33, usando 4-cloro-1-etil-5-(4-isopropilpiridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 40) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H pirazol-3-carboxilato de etilo.

Producto intermedio 42

4-cloro-1-etil-5-(4-isopropil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando 1 óxido de 3-(4-cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H-pirazol-5-il)-4-isopropilpiridina (Producto intermedio 41) en lugar de 1-óxido de 3-(4-cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1H pirazol-5-il)-4-(difluorometoxi)piridina.

Producto intermedio 43

1-(3-bromopiridin-4-il)etan-1-ol

Se añadió gota a gota una solución de MeMgBr en Et²Ü (54 ml, 3,0 M, 160 mmol) a una solución a -65° C de 3-bromoisonicotinaldehído (10 g, 54 mmol) en THF (100 ml), y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a 0° C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 44

1-(3-bromopiridin-4-il)etan-1-ona

Se agitó una mezcla del 1-(3-bromopiridin-4-il)etanol bruto del paso anterior (9,5 g, 47 mmol, Producto intermedio 43) y MnO²(33,0 g, 380 mmol) en tolueno (100 ml) a 120° C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se filtró a través de una capa de Celite®. La almohadilla se lavó con EtOAc y el filtrado y el lavado se combinaron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 45

3-Bromo-4-(1,1-difluoroetil)piridina

Se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (14,5 g, 90,0 mmol) a una solución a 0-5° C de 1-(3-bromopiridin-4-il)etan-1-ona (6,0 g, 30 mmol, Producto intermedio 44) en DCM (80 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0-5° C durante 2 h antes de dejar que se calentara a ta durante 16 h. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO³y la mezcla resultante se extrajo tres veces con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2^10% EtOAc/éter de petróleo) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 46

4-cloro-5-(4-(1,1-difluoroetil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 42, usando 3-bromo-4-(1,1-d¡fluoroet¡l)pir¡d¡na (Producto intermedio 45) en lugar de 3-bromo-4-isopropilpiridina.

Producto intermedio 47

2-cloro-5-(1-etoxivinil)-4-(trifluorometil)piridina

Se roció con nitrógeno una mezcla de 5-bromo-2-cloro-4-(trifluorometil)piridina (6,0 g, 23 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (8,3 g, 23 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,3 g, 1,2 mmol) en tolueno (50 ml) durante 5 min y luego se agitó a 120° C durante 1 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se vertió en una solución acuosa saturada de KF (100 ml). La mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 30 min y luego se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0^5% EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 48

1-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)etan-1-ona

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una mezcla de 2-clo ro-5-(1 -etoxivi n i l)-4-(trifl uoro metil )piridina bruta del paso anterior (3,2 g, 14 mmol, Producto intermedio 47) y HCl acuoso (20 ml, 36% p/p) antes de ajustar el pH de la mezcla a pH = 8 con una solución acuosa saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo dos veces con EtOAc y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2^20% EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 49

4-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,4-dioxobutanoato de etilo

Se añadió gota a gota una solución en THF de LiHMDS (23,5 ml, 1,0 M, 23,5 mmol) a una solución a -65° C de 1-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)etanona (3,5 g, 16 mmol, Producto intermedio 48) en THF (40 ml), y la mezcla resultante se agitó a -65° C durante 30 min. Transcurrido este tiempo, se añadió una solución de oxalato de dietilo (3,4 g, 23 mmol) en THF (10 ml), y la mezcla resultante se agitó y se dejó calentar a ta durante 18 h. Luego se añadió una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na2SO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Producto intermedio 50

5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo

Se agitó a 80° C durante 18 h una mezcla de 4-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-2,4-dioxobutanoato de etilo (4,5 g, 14 mmol, Producto intermedio 49) y oxalato de etilhidrazina (3,2 g, 21 mmol) en EtOH (50 ml). Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El concentrado se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO³y la mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron con Na²SO⁴anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (2^-33% EtOAc/éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro.

Producto intermedio 51

4-cloro-5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 37, usando 5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 50) en lugar de 5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Producto intermedio 52

3,5-dibromo-2-clororidin-4-ol

Se añadió bromo (3,70 kg, 23,3 mol) gota a gota a una solución de 2-cloropiridin-4-ol (1,43 kg, 11,1 mol) en AcOH (7,0 l) y la solución resultante se agitó a 25° C durante 2 h. Luego, la solución se vertió en agua y se filtró la suspensión resultante. La torta de filtración se suspendió con agua, se filtró y luego se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro.

Producto intermedio 53

5-bromo-2-cloropiridin-4-ol

Se añadió gota a gota n-butillitio (2,71 l, 2,5 M, 6,8 mol) a una solución agitada a -78° C de 3,5-dibromo-2-cloropiridin-4-ol (1,13 kg, 3,93 mol, Producto intermedio 52) en THF (13,6 l), y la mezcla resultante se agitó a -78° C durante 10 min. Transcurrido este tiempo, se añadió agua (2 l) gota a gota a la mezcla de la reacción, y luego se dejó calentar a 0-5° C. Luego, la mezcla se lavó tres veces con HCl acuoso 2 N y los lavados acuosos combinados se extrajeron de nuevo dos veces con EtOAc. Luego, todas las capas orgánicas se combinaron y concentraron. El concentrado se suspendió con heptano a 25-30° C, se agitó durante 3 h, se filtró y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro.

Producto intermedio 54

5-bromo-2-cloro-4-(difluorometoxi)piridina

Se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-cloropiridin-4-ol (200 g 0,960 mol, Producto intermedio 53) y clorodifluoroacetato de sodio (264 g, 1,73 mol) en DMF (1,0 l) a una suspensión a 110-115° C de Cs2CO3 (469 g, 1,44 mol) en DMF (1,0 l) y la mezcla resultante se agitó a 110-115° C. Una vez se hubo completado la reacción, se dejó enfriar la mezcla a 50-60° C y luego se vertió en agua con hielo. La mezcla resultante se extrajo dos veces con MTBE y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y luego se concentraron. El concentrado se purificó por destilación para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro (bp 75-78° C a 1-2 mmHg).

Producto intermedio 55

5-(6-cloro-4-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se diluyeron 5-bromo-2-cloro-4-(difluorometoxi)piridina (243 g, 0,938 mol, Producto intermedio 54), 1 -etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (230 g, 0,780 mol, Producto intermedio 29), K²CO³(216 g, 1,56 mol), Pd²(dba)3 (35,8 g, 39,1 mmol), y P(t-Bu)3^ HBF4 (22,7 g, 78,2 mmol) con tolueno (3,5 l) y H²O (69 ml), y la mezcla resultante se agitó a 25-30° C durante 7 h. Luego, la mezcla de la reacción se dejó enfriar a 15-20° C antes de filtrarla. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó dos veces con agua. Luego, la capa orgánica se concentró y el concentrado se sometió a dos ciclos de dilución sucesiva con heptano y concentración. El concentrado se suspendió con heptano, se agitó y luego se filtró. La torta de filtración se suspendió con DME y heptano (1:2 v/v), se agitó y luego se filtró. La torta de filtración se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Producto intermedio 56

4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se añadió gota a gota cloruro de sulfurilo (35,1 g, 260 mmol) a una solución de 5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (45,0 g, 118 mmol, Producto intermedio 55) en DCM (450 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se hubo completado la reacción. Luego, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 a una tasa que mantuvo la temperatura interna entre 5 y 15° C. Luego se ajustó el pH de la capa acuosa a pH 7 y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3, las capas se separaron y la capa acuosa se volvió a extraer con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y luego se concentraron. Luego, el concentrado se suspendió con heptano, se filtró y la torta de filtración se secó por aspiración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Producto intermedio 57

4-cloro-1 -etil-5-(4-metil-6-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se combinaron en un recipiente 4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (150 mg, 0,456 mmol, Producto intermedio 37), precatalizador RuPhos G1 (19 mg, 0,023 mmol), RuPhos (11 mg, 0,023 mmol) y Cs²CO³(0,45 g, 1,4 mmol), y el recipiente se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadieron 1,4-dioxano (0,92 ml) y luego 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina (0,15 ml, 1,4 mmol) y la mezcla se agitó a 110° C durante 24 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20^50% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido.

Producto intermedio 58

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1RS,2SR,4SR)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilat de etilo o (producto intermedio 34) y clorhidrato de (1RS,2SR,5RS)-2-(aminometil)-5-(metilsulfonil)ciclohexano-1-ol (Producto intermedio 26) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol.

Producto intermedio 59, Paso a

Ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxílico

Se añadió una solución acuosa de NaOH (3,4 ml, 1,0 M, 3,4 mmol) a una solución de 4-cloro-5-(4-(pirazol-3- carboxilato de etilo (300 mg, 0,84 mmol, Producto intermedio 32) en 1,4 -dioxano (3,3 ml), y la mezcla se agitó a 65° C durante 20 min. La solución resultante se dejó enfriar y su pH se ajustó a pH = 4 con una solución acuosa de HCl 1 N. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc, y después de cada extracción, el pH de la capa acuosa se reajustó a pH = 4. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 59, Paso b

4- cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

Se diluyeron ácido 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxílico (146 mg, 91% p/p, 0,418 mmol, Producto intermedio 59, Paso a), (clorhidrato de (1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (95 mg, 0,42 mmol, Producto intermedio 13) y HOBt (57 mg, 0,42 mmol) con MeCN (0,84 ml) antes de añadir DIPEA (0,16 ml, 0,92 mmol) y luego EDCI (80 mg, 0,42 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante 20 h. La suspensión resultante se diluyó con EtOAc y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30^100% de acetona/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una película incolora.

Producto intermedio 60

1-óxido de 3-(4-cloro-1-etil-3-((((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-4-(difluorometoxi))piridina

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 33, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 59, Paso b) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Producto intermedio 61

3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-amina (solución en a,a,a-trifluorotolueno)

Se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de CeCl3 anhidro (15 g, 61 mmol) en THF (120 ml). Transcurrido este tiempo, la lechada se enfrió a -78° C, se añadió una solución de MeLi en Et²O (38 ml, 1,6 M, 61 mmol) y la mezcla amarilla resultante se agitó a -78° C durante 30 min. Luego se añadió una solución de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida (2,0 g, 12 mmol) en THF (10 ml) y el residuo del recipiente de transferencia se lavó en el reactor con ^tH^fadicional (5 ml).. La mezcla resultante se agitó a -78° C durante 1 h antes de dejar que se calentara a 20° C durante 1 h. Transcurrido este tiempo, se añadió agua (1,2 ml) y la mezcla se mantuvo a ta durante la noche. Luego se añadió Celite® y se filtró la mezcla. La torta de filtración se lavó con Et²O, se combinaron el filtrado y el lavado, y la solución resultante se destiló a presión atmosférica en un matraz receptor a -78° C. El destilado se dejó calentar a ta, se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (3,1 ml, 4,0 M, 12 mmol) y la mezcla resultante se concentró. El residuo se suspendió en hexanos, se filtró y los sólidos se secaron al vacío para proporcionar la sal de HCl del compuesto del título como un sólido incoloro que fluye libremente. La sal (500 mg, 2,34 mmol) se disolvió en un volumen mínimo de agua (0,2 ml) y luego se añadió NaOH (120 mg, 3,0 mmol). Después de que se disolviese el NaOH, la mezcla se extrajo con a,a,a-trifluorotolueno (2 x 1 ml) y los extractos combinados se secaron con MgSO4 anhidro.y se filtraron para proporcionar una solución de a,a,a-trifluorotolueno del compuesto del título (1,85 ml, 17% p/p, d: 1,19 g/ml).

Producto intermedio 62

3-bromo-4-etilpiridin-1(4 H)-carboxilato de fenilo

Se añadió cloroformiato de fenilo (9,7 ml, 77,5 mmol) a una mezcla a -20° C de 3-bromopiridina (12,0 g, 76,0 mmol), CuI (720 mg, 3,8 mmol) y sulfuro de dimetilo (18 ml, 250 mmol) en THF (190 ml) y la mezcla marrón oscura resultante se agitó durante 5 min. Transcurrido este tiempo, se añadió gota a gota durante 15 min una solución de EtMgBr en THF (38 ml, 2,0 M, 76 mmol) a una tasa que mantenía la temperatura interna entre -15 y -20° C. Una vez que se hubo completado la adición, la solución de color amarillo pálido resultante se dejó calentar a ta durante 2 h. Luego, la solución se diluyó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y Et²O. Las capas se mezclaron y luego se separaron, y la capa orgánica se lavó dos veces con una solución de NH4Cl acuoso al 20% y NH⁴OH acuoso al 20%.(1:1 v/v), se lavó con agua, se lavó con HCl acuoso al 10%, se lavó con salmuera y luego se secó con MgSO4 anhidro. La solución se filtró y luego se concentró para dar el compuesto del título como un aceite amarillo, que se usó directamente en el paso siguiente.

Producto intermedio 63

3-bromo-4-etilpiridina

Se añadió gota a gota una solución de 3-bromo-4-etilpiridin-1(4H)-carboxilato de fenilo (18 g, bruto del paso anterior, Producto intermedio 62) en tolueno (75 ml) durante 20 min a una solución de o-cloranilo. (18,7 g, 76,0 mmol) en AcOH (50 ml), y la solución de color rojo oscuro resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla de la reacción se diluyó con tolueno/Et²O (150 ml, 1:1 v/v) y NaOH acuoso al 10%. Se añadió Celite® y la mezcla se agitó durante 5 min. Luego, la mezcla se filtró a través de Celite®. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó con NaOH acuoso al 10% y luego se filtró nuevamente a través de Celite®. Las capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se concentró a un volumen de ~50 ml. El concentrado se extrajo con HCl acuoso al 10% (4 x 30 ml) y los extractos combinados se concentraron hasta un volumen de ~70 ml. El concentrado se volvió básico con NaOH acuoso al 15% y luego se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (10^30% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.

Producto intermedio 64

4-cloro-1-etil-5-(4-etil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il) -1H-pirazol- 3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando 3-bromo-4-etilpiridina (Producto intermedio 63) en lugar de 3-bromo-4-(difluorometoxi)piridina.

Producto intermedio 65

Ácido 4-cloro-1-etil-5-(4-etil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, Paso a, usando 4-cloro-1-et¡l-5-(4-et¡l-6-((4,4,4-tr¡fluoro-2-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo (Producto intermedio 64) en lugar de 5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-((4,4,4-tr¡fluoro-2-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H -p¡razol-3-carbox¡lato de etilo.

Producto intermedio 66

Ácido 6-cloro-4-metoxinicotínico

Se añadió NaOH acuoso (200 ml, 1,0 N, 200 mmol) a una solución de 6-cloro-4-metoxinicotinato de metilo (20 g, 99 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml). La mezcla se agitó a ta durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró y luego se diluyó con agua. El pH de la mezcla se ajustó a pH 2 con una solución acuosa de HCl 1 N y luego la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 67

6-cloro-W,4-dimetoxi-W-metil nicoti namida

Se añadió trietilamina (7,0 ml, 51 mmol) a una suspensión de ácido 6-cloro-4-metoxinicotín¡co (2,615 g, 13,94 mmol, Producto intermedio 66) en MeCN (93 ml). Se añadieron clorhidrato de W-(3-dimetilam¡noprop¡l)-W-etilcarbodiimida (3,74 g, 19,5 mmol), HOBt (2,64 g, 19,5 mmol) y clorhidrato de W,0-dimet¡lh¡drox¡lam¡na (2,05 g, 21,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Transcurrido este tiempo, la mezcla se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc y agua. Las capas se mezclaron y separaron y la capa acuosa se extrajo cinco veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0^20% de EtOAc /hexanos) para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 68

1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona

Se añadió cloruro de metilmagnesio (17 ml, 3,0 M en THF, 51 mmol) a una solución a 0° C de 6-cloro-N,4-dimetoxi-N-metilnicotinamida (8,88 g, 38,5 mmol, Producto intermedio 67) en THF (150 ml), y la mezcla resultante se agitó a 0° C durante 3 h antes de que se dejara calentar gradualmente hasta ta. Tras alcanzar la ta, la reacción se sumergió en un baño de hielo y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl. Luego, la mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo cinco veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 69

4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxobutanoato de etilo

Se añadió una solución de 1-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)etan-1-ona (6,84 g, 36,8 mmol, Producto intermedio 68) en THF (37 ml) a una solución a -78° C de LiHMDS (46 ml, 1,0 M en THF, 46 mmol) en THF (145 ml), y la solución resultante se agitó durante 30 min. Luego, se añadió lentamente oxalato de dietilo (6,2 ml, 46 mmol) y, después de 10 min de agitación a -78° C, la mezcla de la reacción se dejó calentar a ta durante 3 h. Luego, la mezcla se inactivó con NH4Cl acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó por aspiración para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 70

5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil- 1H -pirazol-3-carboxilato de etilo

Se combinaron 4-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-2,4-dioxobutanoato de etilo (8,81 g, 30,8 mmol, Producto intermedio 69), oxalato de etilhidrazina (5,26 g, 35,0 mmol) y ácido acético (100 ml) y se agitaron a 100° C durante 2 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución acuosa de NaOH 6 M para neutralizar el pH de la mezcla y luego se añadió EtOAc. Las capas se mezclaron y separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0^50% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 71

4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

Se añadió dicloruro de sulfurilo (0,8 ml, 10 mmol) a una solución de 5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (2,0 g, 6,5 mmol, Producto intermedio 70) en DCM (30 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Transcurrido este tiempo, la reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NaHCO³. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0^40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.

Producto intermedio 72

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina.

Producto intermedio 73

(R)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando (R)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina.

Producto intermedio 74

(S)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando (S)-1,1,1-trifluorobutan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina.

Producto intermedio 75

(R)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina.

Producto intermedio 76

5-(6-(terc-butilamino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-4-cloro-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando 2-metilpropan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina.

Producto intermedio 77

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 34, usando 1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina.

Producto intermedio 78

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

A una solución de 1-óxido de 3-(4-cloro-3-(etoxicarbonil)-1-etil-1tf-pirazol-5-il)-4-(difluorometoxi)piridina (27 mg, 0,074 mmol, Producto intermedio 33) en DCM (0,5 ml) se le añadieron diisopropiletilamina (0,048 ml, 0,28 mmol), PyBroP® (46 mg, 0,099 mmol), y después 2,2-dimetilpropan-1-amina (0,025 ml, 0,21 mmol), y la mezcla resultante se agitó a ta durante 18 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO³. La capa orgánica se secó con MgSO⁴anhidro, se filtró y luego se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (10^-50% EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como una película incolora.

Producto intermedio 79

4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsultonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 87, usando ^{clorhidrato de (1} s, ^{4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato}de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina.

Producto intermedio 80

4-cloro-5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexilo)metil)-1 H -pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 51) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Producto intermedio 81

4-cloro-5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 51) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro)-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4 -(metilsulfonil)ciclohexanol.

Producto intermedio 82

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando 4,4,4-trifluorobutan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina y 4-cloro-5-(6 -cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 56) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((7r, 4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida.

Producto intermedio 83

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluoropentan-3-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 1,1,1-trifluoropentan-3-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 56) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-N-((( 1r, 4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida.

Producto intermedio 84

4-cloro-5-(6-((1-ciclopropil-3,3,3-trifluoropropil)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 1-ciclopropil-3,3,3-trifluoropropan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 56) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro- 4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r, 4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida.

Producto intermedio 85

4-cloro-5-(6-((1-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando 1-ciclopropilpropan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 56) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida.

Producto intermedio 86

4-cloro-5-(6-((1-ciclopropil-2-metilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)pi ridin-3-il)-1 -etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 1-ciclopropil-2-metilpropan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 56) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin- 3-il)-1-etil-N-((( 1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida.

Producto intermedio 87

4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 71) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol.

Producto intermedio 88

4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4sJ-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 37) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

Producto intermedio 89

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-(((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando (4-(trifluorometil)ciclohexil)metanamina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina.

Producto intermedio 90

4-cloro-5-(6-((2,2-difluorociclohexil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 2,2-difluorociclohexan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina.

Producto intermedio 91

1-etil-5-(4-metoxi-6-(((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)piridin-3-il)-4-metil-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 43, usando 4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-(((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 89) en lugar de 4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-N-(((1 r,4 r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-7H -pirazol-3-carboxamida.

Producto intermedio 92

4-cloro-5-(6-((3,3-difluorociclopentil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluorociclopentan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina.

Producto intermedio 93

4-cloro-5-(6-((2,2-difluorociclopentil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 2,2-difluorociclopentan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina.

Producto intermedio 94

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifluorometil)ciclohexil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando 2-(trifluorometil)ciclohexan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina.

Producto intermedio 95

4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((3-(trifluorometil)ciclohexil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando 3-(trifluoromet¡l)c¡clohexan-1-am¡na en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina.

Producto intermedio 96

3-bromo-4-(difluorometil)piridina

Se añadió Deoxo-Fluor® (5,9 ml, 32 mmol) a una solución a 0° C de 3-bromopiridina-4-carboxaldehído (3,0 g, 16 mmol) en DCM (70 ml). Después de agitar durante 3 horas a 0° C, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y la mezcla se dejó calentar a ta. Las capas se separaron y las capas acuosas se extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2Sü4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título. Producto intermedio 97

4-cloro-5-(4-(difluorometil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para el Producto intermedio 34, usando 3-bromo-4-(difluorometil)piridina (Producto intermedio 96) en lugar de 3-bromo-4-(difluorometoxi)piridina.

Producto intermedio 98

(R)-4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 íH-pirazol- 3-carboxilato de etilo

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 57, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 71) y (R)-1,1,1-trifluoropropan-2-amina en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina.

Ejemplo 1, Paso a

Ácido 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico

Se añadió una solución acuosa de NaOH (0,61 ml, 1,0 M, 0,61 mmol) a una solución de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (71 mg, 0,15 mmol, Producto intermedio 35) en 1,4-dioxano (0,61 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El pH de la solución resultante se ajustó a pH = 4 con una solución acuosa de HCl 1 N. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y, después de cada extracción, el pH de la capa acuosa se reajustó a pH = 4. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron para producir el compuesto del título como un película de color amarillo pálido.

Ejemplo 1, Paso b

5-(4-(Difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida

se diluyeron con DMF (0,4 ml) ácido 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico (37 mg, 0,077 mmol, 91% en peso, ejemplo 1, paso a) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (21 mg, 0,085 mmol, Producto intermedio 9), y luego se añadieron DIPEA (0,031 ml, 0,18 mmol) y HATU (29 mg, 0,077 mmol), y la mezcla se agitó a ta durante 1 h. Transcurrido este tiempo, la solución resultante se diluyó con MeOH, se filtró y luego se purificó por HPLC preparativa (Inersil ODS-3, 5^95% MeCN/agua, 0,05% de TFA) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCla) ó 7.83 (s, 1H), 7.35 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.79-6.48 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.60 (br s, 2H), 4.02-3.86 (m, 2H), 3.53-3.37 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.66 (q, J= 10.8 Hz, 2H), 2.18 2.09 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.47-1.35 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 626.2.

Ejemplo 2

4-cloro-1-etil-5-(4-metil-6-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-1-etil-5-(4-metil-6-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino)piridina-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 57) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil) ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 10.27 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.94 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.10-3.89 (m, 4H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 13.1, 3.7 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (qd, J = 13.3, 3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 586.2.

Ejemplo 3

4-cloro-1 -etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(4-metil-6-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-1 -etil-5-(4-metil-6-((2,2,3,3,3-pentafluoropropil)amino)piridina-3-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 57) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il))amino)piridin-3-il)-1 -etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 10.46 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.10-3.90 (m,4H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.34 (br s, 1H), 2.86-2.78 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.92 (m, 4H), 1.46 (td, J = 13.8, 3.6 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 602.2.

Ejemplo 4

4-cloro-1 -etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(4-metil-6-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 57, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-N-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-7H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 88) y 1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-amina en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilamina. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 6 7.87 (s, 1H), 7.24 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.05-3.89 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.47 1.40 (m, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 580.2.

Ejemplo 5

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 34) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 68.21 (br s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.96 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.79-6.46 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.74-1.54 (m, 9H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (qd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 630.1.

Ejemplo 6

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-N-(((1 S*,2S*,4S*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 34) y clorhidrato de (1 S*,2S*,4S*)-1 -(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Producto intermedio 24) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 8.12 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.25 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 6.79-6.46 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 14.2, 12.6, 8.0 Hz, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.60 (ddd, J = 11.5, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 3.11 (td, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 2.88-2.66 (m, 6H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 1 H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 662.2.

Ejemplo 7

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(((1R*,2R*,4R*)-1,2-dihidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 34) y clorhidrato de (1 R*,2R*,4R*)-1 -(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexano-1,2-diol (Producto intermedio 23) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 8.31 (br s, 1 H), 7.93 (s, 1H), 7.27 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.80-6.48 (m, 1 H), 6.56 (appar d, J= 3.3 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 2H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.86 (ddd, J = 14.2, 12.1,8.0 Hz, 1H), 3.60 (ddd, J = 11.5, 4.7, 1.8 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.1, 12.7, 5.7 Hz, 1H), 2.89-2.80 (m, 4H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.08-2.02 (m, 1H), 2.01 1.86 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 662.2.

Ejemplo 8

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1R*,2S*,4S*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 9

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1 S*,2R*,4R*)-2-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El Producto intermedio 58 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral ((S,S)-Whelk-O 1, 50% de CO², 50% de i-PrOH) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 8, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 9. Ejemplo 8: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.18-8.14 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 (t, J = 72.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.17 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 3.17-3.00 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.86 (dq, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.46-1.39 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 5H), 1.09 (qd, J= 13.3, 3.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.2. Ejemplo 9: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.18-8.14 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.33 (t, J = 72.2 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.17 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.37-3.24 (m, 2H), 3.17 3.00 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.86 (dq, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.46 1.39 (m, 1H), 1.38-1.26 (m, 5H), 1.09 (qd, J = 13.3, 3.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.2.

Ejemplo 10

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-N)amino)piridin-3-N)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Se añadió anhídrido p-toluenosulfónico (83 mg, 0,26 mmol) a una solución a 0-5° C de 1-óxido de 3-(4-cloro-1 -etil-3-((((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexilo)metil)carbamoil)-1H-pirazol-5-il)-4-(difluorometoxi)piridina (68 mg, 0,13 mmol, Producto intermedio 60) y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-amina (0,070 ml, 0,65 mmol) en CHCh (0,64 ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó a 0-5° C durante 30 min antes de añadir CHCh adicional (0,7 ml) y la mezcla espesa se dejó calentar a ta durante 3 h. Luego, la mezcla se calentó a 60° C durante 1,5 h antes de añadir 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-amina (0,030 ml, 0,28 mmol) y luego anhídrido p-toluenosulfónico (22 mg, 0,067 mmol) y se continuó agitando a 60° C durante 15 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar y luego se diluyó con DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO³. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, concentraron, diluyeron con MeOH, filtraron y luego purificaron mediante HPLC preparativa (XBridge C18, 30 —>100% de MeCN/agua, 0,05% de TFA) para proporcionar un polvo incoloro después de la liofilización. Este polvo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (40— 100 de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.06 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.72-6.39 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.05-5.95 (m, 1H), 5.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.06-3.91 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (qd, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 656.2.

Ejemplo 11

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 10, usando clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.06 (s, 1H), 7.23 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.72-6.41 (m, 1 H), 6.51 (s, 1H), 6.04-5.96 (m, 1H), 5.19 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.98 (s, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.49-1.37 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 672.1.

Ejemplo 12

5-(4-(Difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-4-metil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, Paso b, usando clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)cidohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de (1s,4s)-1-(clorhidrato de aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 67.81 (s, 1H), 7.08 (t, J= 6.4 Hz, 1 H), 6.77-6.47 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.01-3.86 (m, 2H), 3.37-3.27 (m, 2H), 2.87-2.80 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.67 (q, J= 10.8 Hz, 2H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (dd, J = 13.6, 3.7 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 1 H), 1.67 (s, 6H), 1.60 (qd, J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (qd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 610.3.

Ejemplo 13

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 5, usando una solución de 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-amina (Producto intermedio 61) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina y clorhidrato de ((1 r,4r)-4-(metilsulfonil) ciclohexil)metanamina. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 69.38 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.26 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1H), 6.65 (dd, J= 71.0, 69.0 Hz, 1 H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.80 (br s, 1 H), 3.54-3.41 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.84 (s, 3H), 2.17-2.08 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.77 (s, 6H), 1.50-1.39 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 682.2.

Ejemplo 14

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 5, usando una solución de 3,3,4,4,4-pentafluoro-2-metilbutan-2-amina (Producto intermedio 61) en lugar de 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina.

1H NMR (500 MHz, CDCh) 69.23 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.96 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 6.64 (dd, J = 71.2, 69.1 Hz, 1 H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.40-3.29 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.60 (qd, J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (qd, J = 13.2, 3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 666.1.

Ejemplo 15

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 34) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2)-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.96 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.64-6.34 (m, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.66 (s, 1H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 3.08-2.85 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 6H), 1.48-1.37 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.2.

Ejemplo 16

4-cloro-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(4-isopropil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-1 -etil-5-(4-isopropil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il))amino)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 42) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutano)-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 9.56 (br s, 1H), 7.75 (s, 1 H), 7.27 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 14.1,6.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.1, 6.2 Hz, 1H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.17-2.10 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.70 (s, 6H), 1.51-1.41 (m, 5H), 1.25 (d, J = 6.7Hz, 3H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 622.3.

Ejemplo 17

4-cloro-1 -etil-5-(4-isopropil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-1 -etil-5-(4-isopropil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il))amino)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 42) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 9.68 (br s, 1H), 7.72 (s, 1 H), 6.96 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1 H), 4.03-3.95 (m, 1 H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.41 -3.30 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 1 H), 2.83 (s, 3H), 2.73-2.61 (m, 3H), 2.32-2.26 (m, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.60 (qd, J= 12.9, 3.6 Hz, 2H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 1.20-1.10 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 606.3.

Ejemplo 18

4-cloro-1 -etil-5-(4-etil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (2,5 ml, 14 mmol) y luego clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol (1,74 g, 7,14 mmol, Producto intermedio 9) a una mezcla de ácido 4-cloro-1-etil-5-(4-etil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (2,72 g, 6,49 mmol, Producto intermedio ^{6 5}), HOBt (920 mg, ^{6 , 8}mmol) y EDCI (1,31 g, 6,82 mmol) en MeCN (13 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se diluyó con suficiente agua para homogeneizarla, y luego se añadió más agua hasta que la mezcla volvió a ser heterogénea. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se convirtió en una lechada espesa. Esta lechada se filtró y la torta de filtración se lavó con agua. Luego, la torta de filtración se suspendió en agua, se agitó durante 15 min y luego se filtró. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ⁶7.80 (s, 1H), 7.26 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.94-2.76 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.17 2.09 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.58 (d, J= 5.6 Hz, ⁶H), 1.44 (td, J= 13.8, 3.7 Hz, 2H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.5 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 608.2.

Ejemplo 19

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 72) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil) ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ⁶8.00 (s, 1H), 7.22 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.71-6.31 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.86-2.73 (m, 4H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.71 (d, J= 6.3 Hz, ⁶H), 1.49-1.36 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632.2.

Ejemplo 20

4-cloro-5-(4-(difiuorometoxi)-6-((1,1,1-trifiuoro-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1 -trifluoro-2-metilpropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 72) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCI³) 68.00 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 73.9, 70.1 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.07-3.88 (m, 2H), 3.34 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.90-2.76 (m, 4H), 2.35-2.22 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.76-1.50 (m, 10H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 616.2.

Ejemplo 21

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((R)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1/',4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando (R)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 73) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 68.03-7.97 (m, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.53 (ddd, J = 73.7, 69.9, 2.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 1H), 4.08-3.89 (m, 2H), 3.34 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.76 (m, 4H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.77-1.50 (m, 3H), 1.44-1.34 (m, 3H), 1.21-1.03 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 616.2.

Ejemplo 22

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((R)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando (R)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 73) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.02-7.98 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.73-6.34 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.89-4.67 (m, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.07-3.01 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.81 2.74 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.06-1.91 (m, 5H), 1.71-1.59 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 5H), 1.09 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632.2.

Ejemplo 23

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando (S)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1 -trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 74) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 8.04-7.97 (m, 1H), 6.97-6.88 (m, 1H), 6.74- 6.33 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.34 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.12-2.05 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.76-1.56 (m, 4H), 1.39 (td, J= 7.2, 1.7 Hz, 3H), 1.20-1.04 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 616.2.

Ejemplo 24

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((S)-1,1,1-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando (S)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1 -trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 74) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 8.03-7.97 (m, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.73-6.35 (m, 1H), 6.33-6.30 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.08-3.91 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82 2.74 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 2H), 2.07-1.90 (m, 5H), 1.72-1.58 (m, 1H), 1.49-1.35 (m, 5H), 1.09 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632.2.

Ejemplo 25

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando (R)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 75) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo.

1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.01 (s, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 6.72-6.32 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.08-4.69 (m, 2H), 4.09-3.89 (m, 2H), 3.34 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.28 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 3H), 1.42-1.35 (m, 3H), 1.21-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 602.2.

Ejemplo 26

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando (R)-4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 75) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H -pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil) ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.01 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.73-6.33 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.07-1.71 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.54-3.40 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.04-1.89 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 618.2.

Ejemplo 27

5-(6-(íerc-butilamino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-4-cloro-1-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando 5-(6-(terc -butilamino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-4-cloro-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 76) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 7.95 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.49 (dd, J = 74.3, 70.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.19 2.08 (m, 2H), 2.06-1.89 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 10H), 1.46-1.36 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 578.3. Ejemplo 28

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1 -trifluoro-3-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 77) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.02-7.97 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 73.8, 70.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.96-1.71 (m, 2H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.49-1.35 (m, 5H), 1.08 (t, J= 5.7 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.2

Ejemplo 29

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((R*)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 30

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((S*)-1,1,1-trifluoro-3-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El ejemplo 28 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralcel OJ-H, 10% de MeOH, 90% de CO², 0,2% de /-PrNH²) para dar un par de enantiómeros. El primer enantiómero eluido fue el Ejemplo 29, y el segundo enantiómero eluido fue el Ejemplo 30. Ejemplo 29: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.02-7.97 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 73.9, 70.0 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.94-1.75 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.53 3.41 (m, 2H), 3.08-2.98 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 4H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.06-1.90 (m, 4H), 1.49 1.36 (m, 5H), 1.08 (t, J = 5.9 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.2. Ejemplo 30: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 8.02-7.97 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.74-6.35 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.97-4.70 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.53-3.40 (m, 2H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.89-2.74 (m, 4H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.20-2.07 (m, 2H), 2.07-1.89 (m, 4H), 1.50-1.34 (m, 5H), 1.14-1.02 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.2.

Ejemplo 31

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(neopentilamino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 78) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.95 (s, 1H), 7.23 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J= 74.3, 70.2 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.07-4.93 (m, 1H), 4.09-3.90 (m, 2H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.19-3.07 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.51-1.33 (m, 5H), 1.03 (s, 9H).MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.3.

Ejemplo 32

4-cloro-5-(4-(1,1-difluoroetil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(1,1 -difluoroetil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2)-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 46) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina (Producto intermedio 13) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de (1 s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexanol. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.84 (s, 1H), 6.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.00-3.78 (m, 2H), 3.34 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07-2.92 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 5H), 2.53 (br s, NH plus excess water), 2.29 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.77-1.53 (m, 12H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.14 (qd, J = 13.1, 3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 628.3.

Ejemplo 33

4-cloro-5-(4-(1,1-difluoroetil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi- 4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazoto-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(1,1-difluoroetil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2)-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 46) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4)-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCb) ó 7.84 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.67-6.64 (m, 1H), 3.90 (ddt, J = 33.8, 13.8, 7.0 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.06-2.93 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 5H), 2.43 (br s, OH, NH plus excess water), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.71 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 7.8 Hz, 6H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 644.2.

Ejemplo 34

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((4,4,4-trifluorobutil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Se combinaron 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (200 mg, 0,409 mmol, Producto intermedio 87), precatalizador RuPhos G1 (16,65 mg, 0,02 mmol), RuPhos (10,6 mg, 0,023 mmol) y Cs2CO3 (0,317 g, 0,972 mmol) en un recipiente, y el recipiente se evacuó y se rellenó tres veces con argón. Se añadieron 1,4-dioxano (1,8 ml) y luego 4,4,4-trifluorobutan-1-amina (0,06 ml, 0,57 mmol) y la mezcla se agitó a 110° C durante 3 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO⁴anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por HPLC(XBridge C18, 5^-99% de MeCN/agua, NH⁴OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 7.84 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.75 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.32-2.19 (m, 4H), 2.07 (d, J= 13.1 Hz, 2H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z:

[M+H]+ Encontrado 580.2.

Ejemplo 35

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(2,2,2-trifiuoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H n Mr (500 MHz, CDCb) ó 7.84 (s, 1H), 6.94 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.03 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 4.02-3.86 (m, 4H), 3.85 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70-3.62 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 596.2.

Ejemplo 36

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3- (2,2,2-trifluoroetoxi)propan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.83 (s, 1H), 6.94 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.03 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.86 (q, J= 8.7 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 610.2.

Ejemplo 37

4- cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-((trifiuorometil)tio)etil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando 2-((trifluorometil)tio)etan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.85 (s, 1H), 6.94 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.05 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (q, J= 6.5 Hz, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.34-2.23 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.61-1.51 (m, 2H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 598.2.

Ejemplo 38

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((((1s*4s*)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)piridin-3-il)-W-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 39

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((((1/'*,4/'*)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)piridin-3-il)-W-(((1/',4j/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El Producto intermedio 89 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IB, 85% de CO², 15% de MeOH, 0,2% de TEA) para dar un par de diastereoisómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 38, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 39. Ejemplo 38: 1H NMR (400 MHz, CDCI³) ó 7.82 (s, 1H), 6.97-6.89 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.33-5.04 (m, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 4H), 2.94-2.75 (m, 4H), 2.34-2.22 (m, 2H), 2.19-1.94 (m, 7H), 1.80-0.97 (m, 13H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 633.7. Ejemplo 39: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.82 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.10-1.97 (m, 7H), 1.45-1.32 (m, 8H), 1.19-1.03 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 633.7.

Ejemplo 40

4-cloro-5-(6-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-W-(((1/',4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando (S)-1-ciclopropiletan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ó 7.81 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.77 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.41-3.30 (m, 3H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.35 (td, J = 7.3, 1.1 Hz, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.20-1.07 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 1H), 0.61-0.48 (m, 2H), 0.40-0.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z:

[M+H]+ Encontrado 538.2.

Ejemplo 41

4-cloro-5-(6-(((R*)-2,2-difluorociclohexil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-W-(((1/',4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 42

4-cloro-5-(6-(((S*)-2,2-difluorociclohexil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-N-(((1r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El Producto intermedio 90 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 65% de CO², 35% de /-PrOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 41, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 42. Ejemplo 41: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 23.0, 9.2 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.79 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.32-2.02 (m, 7H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.35 (td, J= 7.2, 2.1 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 588.3. Ejemplo 42: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 7.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 4.82 (dd, J = 23.0, 9.2 Hz, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.79 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.32-2.02 (m, 7H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.64-1.45 (m, 6H), 1.35 (td, J= 7.2, 2.1 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 588.3.

Ejemplo 43

1-etil-5-(4-metoxi-6-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-4-metil-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Se combinaron precatalizador RuPhos G1 (5,5 mg, 0,0067 mmol), RuPhos (3,8 mg, 0,008 mmol) y K²CO³(51,7 mg, 0,374 mmol) en un recipiente y el recipiente se evacuó y se volvió a llenar con argón tres veces. Luego se añadió una solución de 4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (54 mg, 0,091 mmol, Ejemplo 35) en 1,4-dioxano (0,9 ml), seguido de 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4, 6-trioxatriborinano (0,04 ml, 0,3 mmol). La mezcla se agitó a 110° C durante 1,25 h. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y luego se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron. El residuo se purificó por HPLC (XBridge C18, 5^99% de MeCN agua, NH⁴OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. 1H N^mR (400 MHz, CDCh) 67.76 (s, 1H), 7.04 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.94 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 3.99-3.82 (m, 6H), 3.78 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d J = 13.2 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 576.3.

Ejemplo 44

1-Etil-5-(4-metoxi-6-((3-(2,2,2-trifiuoroetoxi)propil)amino)piridin-3-il)-4-metil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 43, usando 4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((3-(2,2,2-trifluoroetoxi)propil)amino)piridina-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 36) en lugar de 4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, CDCh)6 7.75 (s, 1H), 7.04 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.96-4.90 (m, 1H), 3.98-3.82 (m, 4H), 3.81-3.76 (m, 5H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.32 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 590.3.

Ejemplo 45

1-Etil-5-(4-metoxi-6-((2-((trifluorometil)tio)etil)amino)piridin-3-il)-4-metil-W-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 43, usando 4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-((trifluorometil)tio)etil)amino)piridin-3-il)-N-(((1 r,4 r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 37) en lugar de 4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexilo)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, CDCh)6 7.77 (s, 1H), 7.04 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.97 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.74 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.35 3.26 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.27 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 578.2.

Ejemplo 46

1-Etil-5-(4-metoxi-6-((((1s*,4s*)-4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)piridin-3-il)-4-metil-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 47

1-Etil-5-(4-metoxi-6-((((1r*,4r*)-4-(trifiuorometil)ciclohexil)metil)amino)piridin-3-il)-4-metil-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El Producto intermedio 91 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak IB, 88% de CO², 12% de MeOH, 0,2% de TEA) para dar un par de diastereoisómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 46, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 47. Ejemplo 46: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.75 (s, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.75-1.69 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.34-3.27 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.27 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.11-1.97 (m, 7H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.42-1.23 (m, 7H), 1.18-1.01 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 613.8. Ejemplo 47: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.75 (s, 1H), 7.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37-3.27 (m, 4H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.80-1.52 (m, 12H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 613.8.

Ejemplo 48

5-(6-(((S)-1-ciclopropiletil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-4-metil-W-(((1r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 43, usando 4-cloro-5-(6-(((S)-1 -ciclopropiletil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 r,4 r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 40) en lugar de 4-cloro-1-etil-5-(4-metoxi-6-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida. 1H n MR (400 MHz, CDCh)6 7.73 (s, 1H), 7.04 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.72 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.27 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.08 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 6H), 1.18-1.06 (m, 2H), 1.00-0.92 (m, 1H), 0.59-0.48 (m, 2H), 0.43-0.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 518.3.

Ejemplo 49

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-N-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh)6 7.82 (s, 1H), 6.94 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 3.15-2.87 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 8H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 593.7.

Ejemplo 50

4-cloro-5-(6-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-W-(((1r,4f)-4-(metilsultbnil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 7.93 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.50-1.39 (m, 4H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.62-1.51 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 545.7.

Ejemplo 51

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-(3-(2,2,2-trifiuoroetil)azetidin-1-il)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3- (2,2,2-trifluoroetil)azetidina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 7.89 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.34-1.27 (m, 2H), 4.01-3.83 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.58-2.46 (m, 2H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 591.7.

Ejemplo 52

4- cloro-5-(6-((3,3-difluorociclobutil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3,3-difluorociclobutan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.86 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.30-4.19 (m, 1H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 3.20-3.04 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.61-2.45 (m, 2H), 2.27 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z:

[M+H]+ Encontrado 559.8.

Ejemplo 53

4-cloro-1 -etN-5-(4-metoxi-6-(3-(trifluorometN)azetidin-1-il)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3- (trifluorometil)azetidina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.91 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 4.33-4.23 (m, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.27 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M+H]+ Encontrado 577.6.

Ejemplo 54

4- cloro-5-(6-(3-(difiuorometoxi)azetidin-1-il)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 3-(difluorometoxi)azetidina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.90 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.30 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.15 (tt, J = 6.7, 4.5 Hz, 1H), 4.45-4.37 (m, 2H), 4.18-4.11 (m, 2H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.27 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z:

[M+H]+ Encontrado 575.7.

Ejemplo 55

4- cloro-5-(6-(((S*)-3,3-difluorociclopentN)amino)-4-metoxipiridin-3-N)-1-etil-W-(((1r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 56

4-cloro-5-(6-(((R*)-3,3-difluorociclopentN)amino)-4-metoxipiridin-3-N)-1-etil-W-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El Producto intermedio 92 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 65% de CO², 35% de MeOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 55, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 56. Ejemplo 55: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.85 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.93-5.90 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.49-1.41 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.80 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.72-2.59 (m, 1H), 2.40-2.23 (m, 4H), 2.23-2.00 (m, 4H), 1.85-1.77 (m, 1H), 1.73-1.64 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 574.4. Ejemplo 56: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.85 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 5.93-5.90 (m, 1H), 4.83-1.77 (m, 1H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.80 (d, J= 1.4 Hz, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.41-2.23 (m, 4H), 2.22-1.99 (m, 4H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.35 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 574.4.

Ejemplo 57

4-cloro-5-(6-(((S*)-2,2-difluorociclopentN)amino)-4-metoxipiridin-3-N)-1-etil-N-(((1r,4S)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 58

4-cloro-5-(6-(((R*)-2,2-difluorociclopentil)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-W-(((1/',4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El Producto intermedio 93 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 65% de CO², 35% de /-PrOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 57, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 58. Ejemplo 57: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 28.8, 8.3 Hz, 1H), 4.65-1.40 (m, 1H), 4.01 3.90 (m, 2H), 3.80 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 3.37-3.29 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 4H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.93-1.78 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H), 1.35 (td, J= 7.2, 3.5 Hz, 3H), 1.20-1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 574.4. Ejemplo 58: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 29.8, 8.3 Hz, 1H), 4.62-4.41 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.80 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 4H), 2.41-2.32 (m, 1H), 2.31-2.12 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.73-1.52 (m, 4H), 1.35 (td, J = 7.3, 3.5 Hz, 3H), 1.18-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 574.4.

Ejemplo 59

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifiuorometil)ciclohexil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción A

Ejemplo 60

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifluorometil)ciclohexil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción B

El Producto intermedio 94 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 70% de CO², 30% de EtOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar dos fracciones. La primera fracción eluida fue el Ejemplo 59, y la segunda fracción eluida fue el Ejemplo 60. Ejemplo 59: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.83 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 6.93 (t, 1 H), 5.95 (s, 1H), 4.99-1.86 (m, 1H), 4.58-4.38 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.34-2.21 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.97-1.77 (m, 2H), 1.75-1.55 (m, 8H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.20-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 620.3. Ejemplo 60: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.93 (t, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.00-4.83 (m, 1 H), 4.57-4.39 (m, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.83-3.74 (m, 3H), 3.39-3.25 (m, 2H), 2.89-2.75 (m, 4H), 2.55-2.41 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 3H), 1.97-1.81 (m, 2H), 1.76-1.55 (m, 8H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.21-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 620.3.

Ejemplo 61

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((3-(trifluorometil)ciclohexil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción A

Ejemplo 62

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((3-(trifluorometil)ciclohexil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción B

El Producto intermedio 95 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 70% de CO², 30% de /-PrOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar dos fracciones. La primera fracción eluida fue el Ejemplo 61, y la segunda fracción eluida fue el Ejemplo 62. Ejemplo 61: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 7.85-7.82 (m, 1H), 6.94 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.62-1.55 (m, 1 H), 4.03-3.90 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1 H), 3.80-3.76 (m, 3H), 3.38-3.29 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.43-2.37 (m, 1H), 2.31-2.13 (m, 4H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 1 H), 1.35 (td, J= 7.2, 2.5 Hz, 3H), 1.32-1.07 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 620.3. Ejemplo 62: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.84-7.83 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.57-4.5 (m, 1H), 4.02 3.91 (m, 2H), 3.89-3.76 (m, 4H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.87-2.77 (m, 4H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.32-2.13 (m, 4H), 2.10 1.93 (m, 4H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 3H), 1.33-1.07 (m, 6H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 620.3.

Ejemplo 63

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((4-(trifluorometil)ciclohexil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando 4-(trifluorometil)cidohexan-1-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina para dar una mezcla de diastereoisómeros. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 67.83 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.58 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.75-3.66 (m, 1H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 4H), 2.11-1.94 (m, 5H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.65-1.46 (m, 4H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.32-1.05 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 619.6.

Ejemplo 64

1-Etil-5-(4-metoxi-6-((4,4,4-trifluorobutil)amino)piridin-3-il)-4-metil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 43, usando 4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((4,4,4-trifluorobutil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (Ejemplo 34) en lugar de 4-cloro-1-etil-5-(4 -metoxi-6-((2-(2,2,2-trifluoroetoxi)etil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)cidohexil)metil) 1H-pirazol-3-carboxamida. 1H n MR (400 MHz, CDCh)6 7.76 (s, 1H), 7.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H) 1.71-1.64 (m, 1H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.33 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 559.8.

Ejemplo 65

4-cloro-5-(6-((6,6-difluoroespiro[3,3]heptan-2-il)amino)-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de 6,6-difluoroespiro[3,3]heptan-2-amina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 67.83 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.26-4.15 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.74-2.54 (m, 6H), 2.27 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.15-2.03 (m, 4H), 1.73-1.65 (m, 1 H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 599.7.

Ejemplo 66

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-(((1 -(trifluorometil)ciclopropil)metil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 34, usando clorhidrato de (1-(trifluorometil)cidopropil)metanamina en lugar de 4,4,4-trifluorobutan-1-amina. 1H ⁿM^r(400 MHz, CDCh) 6 7.82 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.88 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.20-1.04 (m, 4H), 0.92-0.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 591.7.

Ejemplo 67

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

Se combinaron en un recipiente 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida (51,3 mg, 0,105 mmol, Producto intermedio 87), precatalizador BrettPhos G3 (5,1 mg, 0,0056 mmol), clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina (29,5 mg, 0,168 mmol), y terc-butóxido de sodio (30,5 mg, 0,317 mmol), y el recipiente se evacuó y se volvió a llenar con argón. Se añadió 1,4-dioxano (0,5 ml) y se burbujeó argón a través de la mezcla de la reacción durante 30 segundos. Luego, la reacción se agitó a 120° C durante la noche. Transcurrido este tiempo, la mezcla se dejó enfriar a ta y se diluyó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con MgSO4 anhidro, se filtraron y luego se concentraron hasta la sequedad. El residuo se purificó por HPLC(XBridge C18, 5^99% de MeCN/agua, NH⁴OH 20 mM) para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 67.88 (s, 1 H), 6.94 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.11 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 4.04-3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 1 H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.08 (m, 2H), 1.06-0.98 (m, 4H). MS (ESI) m/z:

[M+H]+ Encontrado 592.2.

Ejemplo 68

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-(((1 -(trifluorometil)ciclobutil)metil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando clorhidrato de (1-(trifluorometil)ciclobutil)metanamina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 67.86 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.78 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.03-3.89 (m, 2H), 3.82 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 2H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 6H), 1.72-1.65 (m, 1H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 3H), 1.19-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 606.1.

Ejemplo 69

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropil)amino)piridin-3-il)-N-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando clorhidrato de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-amina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (500 MHz, CDCh)67.83 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.79 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 2H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.71 1.66 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.19-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 594.3.

Ejemplo 70

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifiuorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando clorhidrato de 2-(trifluorometil)cidobutan-1-amina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)cidopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh)6 7.84 (d, J= 3.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.16-5.07 (m, 1H), 4.39 (dt, J= 26.1, 7.8 Hz, 1H), 4.02-3.87 (m, 2H), 3.80 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.16-1.86 (m, 6H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.35 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 3H), 1.20-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.2.

Ejemplo 71

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción A

Ejemplo 72

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(((1/',4j/)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción B

El ejemplo 70 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AS-H, 75% de CO², 25% de MeOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar dos fracciones. La primera fracción eluida se volvió a purificar mediante SFC usando una fase estacionaria aquiral (dietilaminopropilo, 80% de CO², 20% de MeOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar el Ejemplo 71. La segunda fracción eluida fue el Ejemplo 72. Ejemplo 71: 1H NMR (400 Mh z , CDCh) ó 7.88-7.79 (m, 1H), 6.93 (t, J= 6.2 Hz , 1H), 5.99-5.93 (m, 1H), 5.08 (dd, J= 18.1, 7.6 Hz , 1H), 4.49-1.29 (m, 1H), 4.04-3.87 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.40-3.26 (m, 2H), 2.99-2.88 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.54-2.43 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 3H), 2.03-1.87 (m, 3H), 1.73-1.50 (m, 2H), 1.41-1.30 (m, 3H), 1.21-1.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.2. Ejemplo 72: 1H NMR (400 MH^z, CDCh) ó 7.88-7.81 (m, 1H), 6.93 (t, J = 6.3 H^z, 1H), 5.99-5.90 (m, 1H), 5.08-1.99 (m, 1H), 4.47-1.29 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.42-3.30 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 4H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.14-2.02 (m, 3H), 2.02-1.89 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 3H), 1.22-1.03 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.2.

Ejemplo 73

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((3-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando clorhidrato de 3- (trifluorometil)ciclobutan-1-amina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz , CDCh) ó 7.84 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.3 Hz , 1H), 5.83 (s, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 4.47-4.32 (m, 1H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.89-2.77 (m, 4H), 2.75-2.66 (m, 2H), 2.36-2.17 (m, 3H), 2.14-1.94 (m, 3H), 1.72-1.47 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 H^z, 3H), 1.20-1.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.2.

Ejemplo 74

4- cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-(((1s*,3s*)-3-(trifiuorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 75

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-(((1/'*,3/'*)-3-(trifluorometil)ciclobutil)amino)piridin-3-il)-W-(((1/',4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El ejemplo 73 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Whelk O1 (S,S), 60% de CO², 40% de MeOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar un par de diastereoisómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 74, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 75. Ejemplo 74: MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.3. Ejemplo 75: MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.3.

Ejemplo 76

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifluorometil)ciclopropil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4f)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando clorhidrato de 2-(trifluorometil)ciclopropan-1-amina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 6 7.86 (s, 1H), 6.94 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.47 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40-3.28 (m, 2H), 2.98-2.91 (m, 1H), 2.88-2.77 (m, 4H), 2.32-2.23 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.45-1.38 (m, 1H), 1.36 (td, J = 7.2, 1.3 Hz, 3H), 1.30-1.21 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 578.2.

Ejemplo 77

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-((2-(trifiuorometil)ciclopropil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción A

Ejemplo 78

4-cloro-1 -etN-5-(4-metoxi-6-((2-(trifluorometN)ciclopropil)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida, Fracción B

El ejemplo 76 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralcel OX, 80% de CO², 20% de EtOH, 0,2% de TEA) para dar dos fracciones. La primera fracción eluida fue el Ejemplo 77, y la segunda fracción eluida fue el Ejemplo 78. Ejemplo 77: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 67.86 (s, 1H), 6.93 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.40-3.27 (m, 2H), 2.98-2.89 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 4H), 2.31 2.22 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.82-1.72 (m, 1H), 1.72-1.50 (m, 3H), 1.47-1.31 (m, 4H), 1.31-1.22 (m, 1H), 1.22 1.06 (m, 2H). Ejemplo 78: 1H NMR (400 MHz, CDCh) 67.86 (s, 1H), 6.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.06-3.90 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.65-1.53 (m, 2H), 1.45-1.32 (m, 4H), 1.29-1.23 (m, 1H), 1.19-1.07 (m, 2H). Ejemplo 79

4-cloro-1 -etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(4-metoxi-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina y 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 79) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1 r,4 r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H -pirazol-3-carboxamida. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 7.81 (s, 1 H), 7.23 (t, J= 6.3 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 4.04-3.89 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.19 (s, 1H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.91-2.76 (m, 5H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.60-1.56 (m, 6H), 1.46-1.35 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 610.2.

Ejemplo 80

4-cloro-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(4-metil-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina y 4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 88) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ó 7.83 (s, 1H), 7.24 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 6.30-6.28 (m, 1H), 4.46 (s, 1 H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 2H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, 7H), 1.58-1.55 (m, 6H), 1.48-1.40 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 594.3.

Ejemplo 81

4-cloro-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(4-metil-6-((1 -(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropil)amino)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-metilpiridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 88) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-N-(((7r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.90 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 5.28 (s, 1H), 4.06-3.88 (m, 2H), 3.54-3.41 (m, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.52-2.41 (m, 2H), 2.17-2.06 (m, 5H), 2.05-1.91 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04-0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 592.2.

Ejemplo 82

4-cloro-1 -etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando 4-cloro-5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 81) y 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina en lugar de 4-cloro-5 -(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1-etil-N-(((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida y clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 7.98 (s, 1H), 6.94 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.00-3.79 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.91-2.77 (m, 5H), 2.33-2.24 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1 H), 1.63-1.53 (m, 8H), 1.38 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.21 -1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632.2.

Ejemplo 83

4-cloro-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-5-(6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 67, usando 4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-amina en lugar de clorhidrato de 1-(2,2,2-trifluoroetil)ciclopropan-1-amina y 4-cloro-5-(6-cloro-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexilo)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida (Producto intermedio 80) en lugar de 4-cloro-5-(6-cloro-4-metoxipiridin-3-il)-1 -etil-N-(((1 r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) ó 7.98 (s, 1H), 7.26-7.20 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.87 (s, 1H), 4.02-3.81 (m, 2H), 3.61-3.43 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.87-2.76 (m, 4H), 2.19-1.80 (m, 6H), 1.62-1.60 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 5H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 648.3.

Ejemplo 84

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 82) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2)-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.99 (s, 1H), 7.23 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J= 74.0, 70.1, 1.8 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.76 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H), 4.10-3.91 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.86-2.75 (m, 4H), 2.65-2.48 (m, 1H), 2.45-2.27 (m, 1H), 2.19-2.08 (m, 2H), 2.07-1.90 (m, 4H), 1.51 -1.35 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632.2.

Ejemplo 85

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((S*)-4,4,4-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 86

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((R*)-4,4,4-trifluorobutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4S)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El Ejemplo 84 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 85% de CO², 15% de MeOH e /-PrOH (1:1 v/v), 0,3% de /-PrNH²) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 85, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 86. Ejemplo 85: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.99 (s, 1H), 7.23 (t, J= 6.4 Hz, 1 H), 6.67-6.36 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.46-4.32 (m, 1H), 4.08-3.92 (m, 2H), 3.51 -3.42 (m, 2H), 3.07 (s, 1 H), 2.84-2.76 (m, 4H), 2.63-2.48 (m, 1 H), 2.42-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.10 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.48-1.35 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632.2. Ejemplo 86: 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 8.00 (s, 1 H), 7.23 (t, J= 6.5 Hz, 1H), 6.67-6.36 (m, 1 H), 6.20 (s, 1H), 4.79-4.72 (m, 1H), 4.45-4.34 (m, 1 H), 4.07-3.92 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.06 (s, 1H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.17-2.1 (m, 2H), 2.01 1.93 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 8H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 632.2.

Ejemplo 87

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1,1 -trifluoropentan-3-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-((1,1, 1 -trifluoropentan-3-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 83) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2)-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-ÍH-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.98 (s, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.52 (ddd, J= 74.1, 70.1, 1.6 Hz, 1 H), 6.20 (s, 1H), 4.73 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 4.34-4.14 (m, 1H), 4.12-3.90 (m, 2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.09 (s, 1 H), 2.85-2.74 (m, 4H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.20-2.08 (m, 2H), 1.98 (q, J = 12.3, 11.8 Hz, 4H), 1.89-1.76 (m, 1 H), 1.76-1.63 (m, 1 H), 1.50-1.32 (m, 5H), 1.03 (t, J= 7.9, 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.2. Ejemplo 88

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((S*)-1,1,1-trifluoropentan-3-il)amino)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 89

4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)-6-(((R*)-1,1,1-trifluoropentan-3-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El ejemplo 87 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Lux Cellulose-4, 70% de CO², 27% de MeCN, 3% de MeOH) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 88, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 89. Ejemplo 88: 1H NMR (400 M^{h z}, CDCh) ó 7.91 (s, 1H), 7.16 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.45 (ddd, J = 74.1, 70.1, 1.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 1H), 4.01-3.83 (m, 2H), 3.45-3.33 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.80-2.66 (m, 4H), 2.44-2.29 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.8, 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.5. Ejemplo 89: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.91 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 6.45 (ddd, J = 74.0, 70.0, 1.6 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.71-4.61 (m, 1H), 4.23-4.07 (m, 1H), 4.01-3.84 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.79-2.67 (m, 4H), 2.43-2.29 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.99-1.84 (m, 4H), 1.82-1.69 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 5H), 0.96 (t, J = 7.8, 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 646.5.

Ejemplo 90

4-cloro-5-(6-((1-ciclopropil-3,3,3-trifluoropropil)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(6-((1-ciclopropil-3,3,3-trifluoropropil)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 84) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2)-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metilfH-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.95 (s, 1H), 7.24 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 74.0, 70.1, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.96-4.89 (m, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.70-3.55 (m, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.73-2.49 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H), 1.44-1.36 (m, 5H), 1.15-1.07 (m, 1H), 0.74-0.67 (m, 1H), 0.64-0.57 (m, 1H), 0.47-0.36 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 658.2.

Ejemplo 91

4-cloro-5-(6-(((S*)-1-ciclopropil-3,3,3-trifluoropropil)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4R)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 92

4-cloro-5-(6-(((R*)-1-ciclopropil-3,3,3-trifluoropropil)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4S)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El ejemplo 90 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Lux Cellulose-4, 70% de CO², 27% de MeCN, 3% de MeOH) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 91, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 92. Ejemplo 91: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.87 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.47 (ddd, J = 73.8, 70.0, 2.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.37-5.18 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 1H), 3.45 3.34 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 5H), 1.10-1.01 (m, 1 H), 0.69-0.51 (m, 2H), 0.40-0.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 657.8. Ejemplo 92: 1H NMR (400 MHz, CDCb) ó 7.87 (s, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.47 (ddd, J = 73.8, 70.0, 2.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.37-5.18 (m, 1H), 4.02-3.83 (m, 2H), 3.60-3.46 (m, 1 H), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.01 (s, 1 H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.64-2.44 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 5H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.69-0.51 (m, 2H), 0.40-0.29 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 657.8.

Ejemplo 93

4-cloro-5-(6-((1 -ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(6-((1-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 85) en lugar de etilo 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (500 MHz, CDCh) ó 7.95 (s, 1H), 7.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 74.2, 70.1, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.08-3.87 (m, 3H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.11 (s, 1H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 4H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.43-1.36 (m, 5H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82-0.72 (m, 1 H), 0.55-0.47 (m, 2H), 0.16-0.07 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 604.3.

Ejemplo 94

4-cloro-5-(6-((($*)-1-ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4R)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

Ejemplo 95

4-cloro-5-(6-(((R*)-1 -ciclopropilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4S)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1 H-pirazol-3-carboxamida

El ejemplo 93 se purificó mediante SFC usando una fase estacionaria quiral (Chiralpak AD-H, 80% de CO², 20% de /-PrOH, 0,3% de /-PrNH²) para dar un par de enantiómeros. El primer isómero eluido fue el Ejemplo 94, y el segundo isómero eluido fue el Ejemplo 95. Ejemplo 94: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.95 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.72-6.34 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.00-4.93 (m, 1H), 4.08-3.86 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.86-2.76 (m, 4H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.04-1.91 (m, 4H), 1.62-1.52 (m, 1H), 1.49-1.29 (m, 10H), 0.81-0.72 (m, 1H), 0.54-0.48 (m, 2H), 0.15-0.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 604.5. Ejemplo 95: 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.94 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 6.73-6.35 (m, 1H), 6.19-6.15 (m, 1H), 5.02-4.93 (m, 1H), 4.09-3.86 (m, 3H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.88-2.76 (m, 4H), 2.16-2.07 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 4H), 1.62-1.51 (m, 1H), 1.50-1.28 (m, 10H), 0.81-0.71 (m, 1H), 0.54-0.47 (m, 2H), 0.15-0.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 604.5.

Ejemplo 96

4-cloro-5-(6-((1-ciclopropil-2-metilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-W-(((1s,4s)-1-hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando 4-cloro-5-(6-((1-ciclopropil-2-metilpropan-2-il)amino)-4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1 -etil-1 H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 86) en lugar de 5-(4-(difluorometoxi)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2)-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-4-metil-1H -pirazol-3-carboxilato de etilo. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.94 (s, 1H), 7.23 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J= 74.5, 70.2 Hz, 1H), 6.21-6.18 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.05-3.92 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.85-2.76 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 4H), 1.75-1.71 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.48-1.37 (m, 5H), 0.78-0.68 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.11-0.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 618.3.

Ejemplo 97

4-cloro-5-(4-(difluorometil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-W-(((1s,4s)-1 -hidroxi-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Producto intermedio 59, usando 4-cloro-5-(4-(difluorometil)-6-((4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-il)amino)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (Producto intermedio 97) y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(metilsulfonil)ciclohexan-1-ol (Producto intermedio 9) en lugar de 4-cloro-5-(4-(difluorometoxi)piridin-3-il)-1-etil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metanamina. 1H NMR (400 MHz, CDCh) ó 7.95 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.51-6.20 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.06-3.89 (m, 2H), 3.47 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10-2.77 (m, 7H), 2.18-2.09 (m, 2H), 2.05-1.92 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 6H), 1.50-1.34 (m, 5H); MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 630.2.

Ejemplo 98

4-cloro-1 -etil-5-(4-metoxi-6-(((R)-1,1,1-trifluoropropan-2-il)amino)piridin-3-il)-W-(((1r,4R)-4-(metilsulfonil)ciclohexil)metil)-1H-pirazol-3-carboxamida

El compuesto del título se preparó como se describe para la síntesis del Ejemplo 1, usando (R)-4-cloro-1-et¡l-5-(4-metox¡-6-((1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo (Producto intermedio 98) y clorhidrato de ((1r,4r)-4-(metilsulfonil)c¡clohex¡l)metanam¡na (Producto intermedio 13) en lugar de 5-(4-(d¡fluorometox¡)-6-((4,4,4-tr¡fluoro-2-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-1-et¡l-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carbox¡lato de etilo y clorhidrato de (1s,4s)-1-(aminometil)-4-(met¡lsulfon¡l)c¡clohexanol. 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 7.86 (s, 1H), 6.06 6.00 (m, 1H), 5.03-4.68 (m, 2H), 4.03-3.88 (m, 2H), 3.82 3.78 (m, 3H), 3.39-3.28 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 4H), 2.32 2.23 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 3H), 1.46-1.42 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19-1.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z: [M H]+ Encontrado 566.0.

DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO

Ensayo ThermoFluor®

El ThermoFluor® es un ensayo basado en fluorescencia que estima las afinidades de unión de ligandos midiendo el efecto de un ligando en la estabilidad térmica de la proteína (Pantoliano, M. W., Petrella, E. C., Kwasnoski, J. D., Lobanov, V. S., Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, B. A., Lane, P., and Salemme, F. R. (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6, 429-40, y Matulis, D., Kranz, J. K., Salemme, F. R., and Todd, M. J. (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Este enfoque es aplicable a una amplia variedad de sistemas y es riguroso en la interpretación teórica a través de la cuantificación de las constantes de unión de equilibrio (K^d).

En un experimento ThermoFluor® en donde se monitoriza la estabilidad de la proteína a medida que la temperatura aumenta constantemente, un ligando de unión en equilibrio hace que el punto medio de una transición de despliegue (T^m) se produzca a una temperatura más alta. El cambio en el punto de fusión descrito como AT^mes proporcional a la concentración y afinidad del ligando. La potencia del compuesto puede compararse como un orden de rango de los valores de AT^men una concentración de compuestos individuales o en términos de valores de K^d, estimados a partir de las curvas de respuesta a la concentración.

Constructo de ensayo ThermoFluor® de RORyt

Para el constructo de RORyt usado en el ensayo ThermoFluor®, la numeración de las secuencias de nucleótidos se basó en la secuencia de referencia para RORyt humano, variante de transcripción 2, Registro de NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el dominio de unión al ligando de RORyt humano de tipo salvaje (RORyt LBD) se clonaron en el vector pHIS1, un vector de expresión de E. coli de pET modificado (Accelagen, San Diego), que contiene una etiqueta His N-terminal en el marco y un sitio de escisión de proteasa de TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) en sentido ascendente de la secuencia de inserción clonada. La secuencia de aminoácidos para el constructo de RORyt usado en el ensayo Thermofluor® se muestra como SEQ ID NO:4.

Los experimentos ThermoFluor® se llevaron a cabo usando instrumentos propiedad de Janssen Research and Development, L.L.C. a través de su adquisición de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Se usó 1,8-ANS (Invitrogen) como colorante fluorescente. Las soluciones de proteínas y compuestos se dispensan en microplacas de PCR de polipropileno negras de 384 pocillos (Abgene) y se cubren con aceite de silicona (1 pl, Fluka, tipo DC200) para evitar la evaporación.

Las placas de ensayo con código de barras se cargan robóticamente en un bloque térmico de tipo PCR controlado termostáticamente y luego se calientan a una tasa de rampa típica de 1° C/min para todos los experimentos. La fluorescencia se midió mediante iluminación continua con luz UV (Hamamatsu LC6) suministrada a través de fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso de banda (380-400 nm; punto de corte >6 OD). La emisión de fluorescencia de la placa de 384 pocillos completa se detectó midiendo la intensidad de la luz con una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 ± 25 nm, lo que dio como resultado lecturas simultáneas e independientes de los 384 pocillos. Se recogieron imágenes a cada temperatura y se registró la suma de la intensidad de píxeles en un área determinada de la placa de ensayo frente a la temperatura. Los pocillos de referencia contenían RORyt sin compuestos y las condiciones del ensayo fueron las siguientes:

0,065 mg/ml de ROryt

60 pM 1,8-ANS

Hepes 100 mM, pH 7,0

NaCl 10 mM

GSH 2,5 mM

0,002% de interpolación 20

Los compuestos del proyecto se dispusieron en una placa madre predosificada (Greiner Bio-one) en donde los compuestos se diluyeron en serie en DMS^oal 100% en una proporción de 1:2 a partir de una alta concentración de 10 mM en 12 columnas dentro de una serie (la columna 12 es un pocilio de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se dispensaron robóticamente directamente en placas de ensayo (1x = 46 nl) usando un instrumento de manipulación de líquidos capilares Hummingbird (Digilab). Después de la dispensación del compuesto, se añadió proteína y colorante en tampón para lograr el volumen de ensayo final de 3 pl, seguido de 1 pl de aceite de silicona.

La afinidad de unión se estimó como se ha descrito anteriormente (Matulis, D., Kranz, J.K., Salemme, F.R. y Todd, M.J. (2005) Thermodynamic Stability of Carbonic Anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258- 66) usando los siguientes parámetros termodinámicos de despliegue de proteínas:

T^m de RORyt de referencia; 47,8° C

AH (Tm) = 115 kcal/mol

ACp (Tm) = 3 kcal/mol

DATOS BIOLÓGICOS BASADOS EN CÉLULAS

Ensayo de informador de RORyt (humano de longitud completa):

Se han usado dos protocolos de ensayo de informador similares, que se muestran a continuación, para probar la actividad funcional de los compuestos moduladores de RORyt sobre la activación transcripcional impulsada por RORyt humano de longitud completa. Ambos proporcionan datos similares y pueden usarse indistintamente.

Condiciones A

Las células usadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plásmidos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión dominio de unión de ADN de GAL4 (DBD)-RORyt bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene N°211342), y dos plásmidos informadores - el informador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor de GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el informador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega N° E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORyt humana, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORyt humana, variante de transcripción 2, Registro n Cb I: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Se sembraron en placas células HEK293T a 35.000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10%. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo usando una solución de PEI con 170,5 ng de ^aDⁿtotal/pocillo (50 ng de pCMV-BD-ROR más 20 ng de informador pFR-Luc y 0,5 ng de informador pRL-CMV más 100 ng de ADN transportador (Clontech N° 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS al 1,3% y DMSO al 0,1%. Después de la incubación durante la noche (16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 50 pl de tampón de lisis Glo (Promega) durante 10-15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 50 pl de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. A cada pocillo se le añadieron 50 pl de reactivo Stop and Glo y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de Renilla se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad RORyt, Los valores de luciérnaga se normalizaron frente a los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a una concentración de saturación, luego se normalizaron adicionalmente frente a las señales de Renilla. Las IC50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DMSO.

Condiciones B

Las células usadas en este ensayo se cotransfectaron transitoriamente con tres plásmidos diferentes, uno que expresa la proteína de fusión de dominio de unión de ADN GAL4 (DBD)-RORyt bajo el control de un promotor de CMV (NH2-Gal4-DBD:RORC-COOH en pCMV-BD, Stratagene N° 211342), y dos plásmidos informadores - el informador de luciferasa de luciérnaga bajo el control de un promotor de GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el informador de luciferasa de Renilla bajo el control del promotor de CMV (pRL-CMV, Promega N° E2261). Para RORyt humana se usó la secuencia de codificación de longitud completa, es decir, los nucleótidos 142-1635 de RORyt humana, variante de transcripción 2, Registro NCBI: NM_001001523.1 (SEQ ID NO: 1). Se sembraron en placas células HEK293T a 8750 células por pocillo en una placa de 384 pocillos en medio de DMEM con FBS al 10%. Después de 18-22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo usando una solución de PEI con 42,6 ng de ADN total/pocillo (12,5 ng de pCMV-BD-ROR más 5 ng de informador pFR-Luc y 0,125 ng de informador pRL-CMV más 25 ng de ADN transportador (Clontech N° 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS al 1,3% y DMSO al 0,1%. Después de la incubación durante la noche (16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 20 pl de tampón de lisis Glo (Promega) durante 10-15 minutos, seguido de 10 minutos de incubación con 20 pl de reactivo Dual Glo (Promega) a temperatura ambiente. La luminiscencia de la luciferasa de luciérnaga se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. A cada pocilio se le añadieron 20 pl de reactivo Stop and Glo y se incubó durante 10 minutos a temperatura ambiente. La luminiscencia de Renilla se midió usando un lector de placas BMG Pherastar. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORyt, se normalizaron los valores de luciérnaga frente a los valores de DMSO solo y los valores del compuesto de referencia a una concentración de saturación, luego se normalizaron adicionalmente frente a las señales de Renilla. Las IC50 se generaron trazando los datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control de DMSO.

Ensayo de Th17 humano

El ensayo de Th17 humano prueba el efecto de los compuestos moduladores de RORyt sobre la producción de IL-17 por células T CD4 en condiciones que favorecen la diferenciación de Th17. Las células T CD4+ totales se aislaron a partir de células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos usando un kit de aislamiento de células T CD4+ II, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las células se volvieron a suspender en un medio de RPMI-1640 suplementado con suero fetal bovino al 10%, penicilina, estreptomicina, glutamato y p-mercaptoetanol y se añadieron a placas de 96 pocillos a 1,5 x 105 por 100 pl por pocillo. Se añadieron 50 pl de compuesto a concentraciones tituladas en DMSO a cada pocillo a una concentración final de DMSO al 0,2%. Las células se incubaron durante 1 hora, luego se añadieron 50 pl de medio de diferenciación de células Th17 a cada pocillo. Las concentraciones finales de anticuerpos y citoquinas (R&D Systems) en el medio de diferenciación fueron: 3 x 106/ml de perlas anti-CD3/CD28 (preparadas con el kit de activación/expansión de células T humanas, Miltenyi Biotec), 10 pg/ml de anti-IL4, 10 pg/ml anti-IFNy, 10 ng/ml de IL1p, 10 ng/ml de IL23, 50 ng/ml de IL6, 3 ng/ml de TGFp y 20 U/ml de IL2. Las células se cultivaron a 37° C y 5% de CO²durante 3 días. Se recogieron los sobrenadantes y se midió la IL-17 acumulada en el cultivo usando placa de citoquinas MULTI-SPOT® siguiendo las instrucciones del fabricante (Meso Scale Discovery). La placa se leyó usando Sector Imager 6000 y la concentración de IL-17 se extrapoló a partir de la curva estándar. Las IC50 se determinaron mediante GraphPad.

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I

en donde

R1 es -alquilo C(1-4), -NH², -NHC(O)NH², NHC(O)alquilo C(1-4), -NHalquilo C(1-4), -NHC(O) H,-NHC(O)NHalquilo C(¹-

sustituido con hasta seis átomos de flúor; :

A1 es

m es 0 o 1;

A2 es H; o A1 y A2 se toman junto con su nitrógeno unido para formar

Ra es -OCHF2, -CH2CF3, -CF³o F;

Rb es H o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la realización 1 en donde:

R1 es -alquilo C(¹-²), -NH², -NHC(O)NH², NHC(O)alquilo C(¹-²), -NHCH³, -NHC(O)H, -NHC(O)NHCH3, o -N(CH3)2; R3 es -H, -OH, -CN, -NH², -CONH², -CO²H, -CO²CH²CH³, o -CH²OH;

R4 es -Cl, -alquilo C(1-4), -F, -CN, -CF³, -C(O)NH²,

, o -H;

R5 es -alquilo C(1-4), en donde dicho -alquilo C(1-4) está opcionalmente sustituido con -CN, -OH o -OCH³; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde

Q es CHR2;

R2 es -H o -OH;

R3 es -H, -OH, -CN o -NH²;

R4 es -Cl, -alquilo C(i-4), -F o -CN;

R5 es -alquilo C(1-4);

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. El compuesto de la reivindicación 3 en donde

R1 es alquilo C(¹-²);

R3 es -H o -OH;

R4 es -Cl o -alquilo C(1-4);

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4 en donde

R1 es -CH3; _

R4 es -Cl o -CH³;

R5 es -CH2CH3;

R6 es -alquilo C(1-3), -OCHF², o -OCH³, en donde dicho -alquilo C(1-3) está opcionalmente sustituido con hasta tres átomos de flúor;

A1 es

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

9. Un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorios mediados por RORYt que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto.

11. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades inflamatorias intestinales, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico.

12. El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: depresión y síndrome metabólico.

13. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es psoriasis.

14. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es artritis reumatoide.

15. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.

16. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn.

17. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es esclerosis múltiple.

18. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es asma neutrofílica.

19. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es asma resistente a los esteroides.

20. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es artritis psoriásica.

21. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es espondilitis anquilosante.

22. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es lupus eritematoso sistémico.

23. El compuesto para el uso de la reivindicación 11, en donde la enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico.

24. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad es depresión.

25. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad es el síndrome metabólico.

26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis reumatoide y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición o medicamento del mismo para su uso en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto con necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto o composición o medicamento del mismo, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: artritis psoriásica y psoriasis, en donde dicho compuesto o composición o medicamento del mismo está en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios o agentes inmunosupresores.

28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para inhibir la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad eficaz de dicho compuesto.