DE60208815T2 - Phenyl substituierte 5-gliedrige stickstoff enthaltende heterocyclen zur behandlung von fettleibigkeit - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Anmeldung bezieht sich auf die US-Voranmeldung mit der Seriennummer 60/329,236, eingereicht am 12. Oktober 2001.
  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen und Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Fettleibigkeit, die als überschüssiges Körperfett relativ zu einer mageren Körpermasse definiert ist, stellt einen allgemein anerkannten Risikofaktor für eine Anzahl potenziell lebensbedrohender Krankheiten wie für Atherosklerose, Überdruck, Diabetes, Schlaganfall, Lungenembolie, Schlaf-Atmungsstillstand und für Krebs dar. Ferner macht sie zahlreiche chronische Bedingungen wie Atmungskrankheiten, Osteoarthritis, Osteoporose, Gallenblasenkrankheit und Dyslipidämien kompliziert. Das ungeheure Ausmaß dieses Problems spiegelt sich am besten in der Tatsache, dass die Todesraten mit ansteigendem Körpergewicht eskalieren. Mehr als 50 % der Gesamt-Sterblichkeit kann mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Bedingungen zugeordnet werden, sobald der Körpermassenindex (body mass index = BMI) 30 kg/m2 übersteigt, wie dies bei 35 Millionen Amerikanern der Fall ist (Lee, JAMA 268:2045–2049, 1992). Durch den Beitrag von mehr als 300.000 Todesfällen pro Jahr steht Fettleibigkeit an zweiter Stelle, lediglich übertroffen von Tabak-Rauchen als der häufigsten Ursache eines potenziell vermeidbaren Todes (McGinnis, JAMA 270:2207–2212, 1993). Mit den ausufernden medizinischen Konsequenzen dieses Problems geht die ernste finanzielle Belastung einher, die dem Gesundheitsvorsorgesystem in den Vereinigten Staaten auferlegt ist. Es wird geschätzt, dass 30 bis 50 % der Bevölkerung mittleren Alters als fettleibig betrachtet werden können (Kuczmarski et al., JAMA 272:205–211, 1994). Die wirtschaftlichen Auswirkungen von Fettleibigkeit und ihren zugehörigen Krankheiten durch medizinisch bedingte Ausgaben und Einkommensverluste werden mit mehr als 68 Milliarden Dollar/Jahr angegeben (Colditz, Am. J. Clin. Nutr. 55:503S–507S, 1992). Diese Zahl beinhaltet nicht die mehr als 30 Milliarden Dollar pro Jahr, die für Nahrung zur Gewichtsabnahme sowie für entsprechende Produkte und Programme ausgegeben werden (Wolf, Pharmacoeconomics 5:34–37, 1994).
  • Die Anhäufung oder Beibehaltung von Körperfett. weist eine direkte Beziehung zur Kalorieneinnahme auf. Umfassende Behandlungsprogramme waren daher auf Verhaltensmodifikationen gerichtet, um die Kalorieneinnahme zu verringern und körperliche Aktivitäten mit unzähligen Systemen zu steigern. Diese Methoden weisen eine nur eingeschränkte Wirksamkeit auf und stehen in Verbindung mit Rückfallraten von mehr als 95 % (NIH Technology Assessment Conference Panel, Ann. Intern. Med. 119:764–770, 1993).
  • Fettleibigkeit ist auch durch Verabreichung spezifischer Mittel, z.B. von anorektischen Mitteln, an fettleibige Personen behandelt worden. Allerdings stehen anorektische Mittel wie Dextroamphetamin, die Kombination der Nicht-Amphetamin-Arzneien von Phentermin mit Fenfluramin (Phen-Fen) sowie von Dexfenfluramin (Redux) alleine, in Zusammenhang mit ernsthaften Nebenwirkungen. Unverdauliche Materialien wie Olestra (OLEAN®, Mineralöl oder Neopentylester (siehe US 2,962,419 )) sind als Ersatzstoffe für Nahrungsfett vorgeschlagen worden. Garciniasäure und Derivate davon sind als Behandlungsmittel von Fettleibigkeit durch Eingriff in die Fettsäure-Synthese beschrieben worden. Quellbare vernetzte Vinylpyridinharze sind als Appetitzügler über den Mechanismus einer Bereitstellung von Nicht-Nährstoffmasse beschrieben worden (siehe US 2,923,662 ).
  • Chirurgische Eingriffe, wie gastrische Zerteilungsoperationen, Leerdarm-Bypässe und Vagotomie, sind ebenfalls entwickelt worden, um ernsthafte Fettleibigkeit zu behandeln (Greenway, Endo. Metab. Clin. N. Amer. 25:1005–1027, 1996). Obwohl diese chirurgischen Maßnahmen etwas wirkungsvoller auf lange Sicht sind, hat das Verhältnis von akutem Risiko zu Nutzen diese invasiven Operationseingriffe für krankhaft fettleibige Patienten gemäß der National Health Institutes (NIH)-Konsenskonferenz über Fettleibigkeitschirurgie (BMI > 40 kg/m2) vorbehalten gelassen (NIH Conference, Ann. Intern. Med. 115:956–961, 1991). Daher stellt dieser Lösungsansatz keine Alternative für die große Mehrheit von Patienten mit Übergewicht dar, es sei denn, sie werden tiefgreifend fettleibig und leiden an den einhergehenden Komplikationen und/oder sie gelangen dahin.
  • Daher werden neue Vorgehensweisen und Zusammensetzungen dringend benötigt, die eine Gewichtsabnahme begünstigen und fördern.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen und Zusammensetzungen sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und Vorbeugung von Fettleibigkeit und damit zusammenhängenden Krankheiten.
  • Demnach ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) bereitzustellen:
  • Figure 00030001
  • Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, Zusammensetzungen, die eine wirkungsvolle Menge mindestens einer Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ie) umfassen, zur Behandlung von Fettleibigkeit eines Säugers bereitzustellen.
  • Diese und weitere Gegenstände der Erfindung werden im Lichte der nun folgenden detaillierten Beschreibung noch klarer.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (Ia):
    Figure 00040001
    worin gilt:
    R1 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00040002
    worin gilt:
    Z stellt O oder S dar,
    R1-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar,
    R1-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, und
    R1-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar;
    R2 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; oder
    R1 und R2 stellen gemein eine Gruppe dar:
    Figure 00040003
    die, zusammen mit den Kohlenstoffen, an die die genannte Gruppe gebunden ist, einen carbocyclischen Ring bildet,
    worin
    R1-4 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl und
    R1-5 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl darstellen;
    R3 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    Y stellt NR4, O oder S dar, worin
    R4 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C1-6)Aryloxy;
    R5 stellt Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder Phenyl dar, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C1-6)Alkyl oder mit (C1-6)Alkoxy;
    R6 stellt Benzyloxycarbonylamino oder eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00050001
    worin gilt:
    R6-1 stellt dar:
    – Hydroxy,
    – (C1-6)Alkoxy,
    – Benzyloxy,
    – eine Gruppe der Formel:
    Figure 00050002
    worin
    R6-1-1 darstellt:
    Wasserstoff,
    (C1-6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C6-10)Aryl und (C1-6)Alkoxy, (C3-8)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)Alkyl, (C6-10)Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Heterocyclyl, (C6-10)Aryl, (C6-10)Aryloxy und aus Benzyl, oder
    einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, Benzyl oder mit Halogen, und worin
    R6-1-2 Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder (C3-8)Cycloalkyl darstellt,
    – eine Gruppe der Formel -NH-NH-R6-2, worin R6-2 (C6-10)Aryl darstellt, oder
    – einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, und gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkyl, Benzyl oder aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)Alkyl;
    und pharmazeutisch geeignete Salze oder Ester davon.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel (Ib):
    Figure 00060001
    worin gilt:
    R7 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00060002
    worin gilt:
    Z stellt S dar,
    R7-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Akyl dar,
    R7-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar,
    R7-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar;
    R8 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R9 stellt stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R10 stellt (C1-6)Alkyl dar, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C6-10)Aryloxy;
    R11 stellt eine Gruppe der Formel dar;
    Figure 00070001
    worin gilt:
    R11-1 stellt dar:
    – Hydroxy,
    – (C1-6)Alkoxy,
    – einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 (C1-6)Alkyl- oder Phenylresten, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder
    – eine Gruppe der Formel:
    Figure 00070002
    worin
    R11-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl oder aus Phenyl, oder einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, und
    R11-1-2 Wasserstoff darstellen;
    R12 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar;
    und pharmazeutisch geeignete Salze oder Ester davon.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel (Ic):
    Figure 00080001
    worin gilt:
    R13 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00080002
    worin gilt:
    Z stellt S dar,
    R13-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar,
    R13-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar,
    R13-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar;
    R14 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R15 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R16 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00080003
    worin gilt:
    R16-1 stelt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00080004
    worin:
    R16-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy und aus Trifluormethyl, und
    R16-1-2 Wasserstoff darstellen;
    R17 stellt (C1-6)Alkyl dar, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 (C1-6)-Alkylresten substituiert ist;
    und pharmazeutisch geeignete Salze oder Ester davon.
  • Die Erfindung betrifft auch Verbindungen der Formel (Id):
    Figure 00090001
    worin gilt:
    R18 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00090002
    worin gilt:
    Z stellt S dar,
    R18-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar;
    R18-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, und
    R18-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar;
    R19 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R20 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R21 stellt (C1-6)Alkoxy dar;
    R22 stellt Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder Phenyl dar;
    R23 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00090003
    worin
    R23-1 Hydroxy, (C1-6)Alkoxy oder Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel darstellt:
    Figure 00090004
    worin
    R23-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy und aus Trifluormethyl, und
    R23-1-2 Wasserstoff darstellen;
    und pharmazeutisch geeignete Salze oder Ester davon.
  • Schließlich betrifft die Erfindung auch Verbindungen der Formel (Ie):
    Figure 00100001
    worin gilt:
    R24 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 00100002
    worin gilt:
    Z stellt S dar,
    R24-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar,
    R24-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar,
    R24-3 stellt Natrium, Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar;
    R25 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R26 stellt Wasserstoff oder Methyl dar;
    R27 stellt Phenyl dar;
    R28 stellt Wasserstoff dar;
    und pharmazeutisch geeignete Salze oder Ester davon.
  • Die oben identifizierten Begriffe haben durchgängig die folgende Bedeutung:
    "*" betrifft den Punkt der Bindung.
    "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
    Der Begriff "(C1-6)Alkyl" bedeutet jeweils lineare oder verzweigte C1-6-Alkylgruppen. Beispielsweise schließt er Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen ein.
    Der Begriff "(C3-8)Cycloalkyl" bedeutet einen Rest eines gesättigten carbocyclischen Rings mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclooctylgruppen.
    Der Begriff "(C1-6)Alkoxy" bedeutet (C1-6)Alkoxyreste wie Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- oder n-Hexyloxygruppen.
    Der Begriff "(C1-6)Alkylcarbonyl" bedeutet (C1-6)Alkyl-C(=O)-Reste wie Acetyl, Propanoyl, Pentanoyl oder Isobutyryl.
    Der Begriff "(C6-10)Aryl" bedeutet einen Rest eines monocyclischen oder kondensierten bicyclischen aromatischen Rings mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen wie Phenyl oder Naphthyl.
    Der Begriff "(C6-10)Aryloxy" bedeutet (C6-10)Aryloxyreste, wie Phenoxy oder Naphthyloxy.
    Der Begriff "5- bis 10-gliedriger heterocyclischer Rest" bedeutet ein monocyclisches oder kondensiertes bicyclisches aromatisches System, das insgesamt 5 bis 10 Atome enthält, von denen 1 bis 3 Atome Heteroatome sind, ausgewählt aus der Gruppe aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, wobei die restlichen Atome Kohlenstoffatome sind.
  • Wird ein Rest als substituiert beschrieben, kann er 1 oder mehr der angegebenen Substituenten aufweisen, die an einer verfügbaren Position auf dem Rest angeordnet sein können. Liegen 2 oder mehr Substituenten an einem Rest vor, soll jeder unabhängig von einander in jedem Fall definiert sein. Repräsentative Salze der Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) schließen schließen die herkömmlichen, nicht-toxischen Salze und die quartären Ammoniumsalze ein, die z.B. aus anorganischen oder organischen Säuren oder Basen mit im Stand der Technik gut bekannten Mitteln und Maßnahmen gebildet werden. Beispielsweise schließen derartige Säureadditionssalze Acetat, Adipat, Alginat, Ascorbat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat, Bisulfat, Butyrat, Zitrat, Kamphorat, Kampfersulfonat, Zinnamat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Itaconat, Lactat, Maleat, Mandelat, Methansulfonat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Sulfonat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat ein.
  • Basensalze schließen Alkalimetallsalze wie Kalium- und Natriumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze und Ammoniumsalze mit organischen Basen wie Dicycloaminsalze und N-Methyl-D-glucamin ein.
  • Außerdem können basische Stickstoff-haltige Gruppen mit solchen Mitteln wie mit Niederalkylhalogeniden wie mit Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -jodiden, mit Dialkylsulfaten wie mit Dimethyl-, Diethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, mit langkettigen Halogeniden wie mit Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -jodiden, mit Aralkylhalogeniden wie mit Benzyl- und Phenethylbromiden und mit weiteren Mitteln quaterniert werden.
  • Die Ester in der vorliegenden Erfindung sind nicht-toxische, pharmazeutisch zulässige Esterderivate der Alkohole der Formeln (Ia) bis (Ie). Diese schließen Esterderivate ein, hergestellt aus Essig-, Benzoe-, Mandel-, Stearin-, Milch-, Salicyl-, Hydroxynaphthoe-, Glucoheptan- und aus Gluconsäure. Die Alkoholverbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) können mit einer Vielzahl herkömmlicher Verfahren verestert werden, einschließlich einer Reaktion der entsprechenden Anhydride, Carbonsäuren und Säurechloride mit der Alkoholgruppe der Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ie). Das entsprechende Anhydrid wird mit dem Alkohol in der Gegenwart eines Acylierungskatalysators wie von 1,8-Bis[dimethylamino]naphthalin oder von DMAP (N,N-Dimethylaminopyridin) umgesetzt. Eine entsprechende Carbonsäure kann mit dem Alkohol in der Gegenwart eines Dehydratisiermittels wie von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-[3-Dimethylaminopropyl]-3-ethylcarbodiimid oder weiterer wasserlöslicher Dehydratisierungsmittel, die eingesetzt werden, um die Reaktion durch Beseitigung des Wassers voranzutreiben, und gegebenenfalls mit einem Acylierungskatalysator umgesetzt werden. Veresterungen können auch mit der entsprechenden Carbonsäure in der Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid und gegebenenfalls von Pyridin oder in der Gegenwart von N,N-Carbonyldiimidazol mit Pyridin durchgeführt werden. Die Reaktion eines Säurechlorids mit einem Alkohol kann mit einem Acylierungskatalysator wie mit DMAP oder mit Pyridin durchgeführt werden. Der Fachmann erkennt sofort, wie diese sowie weitere Verfahren zur Veresterung von Alkoholen erfolgreich durchzuführen sind. Empfindliche oder reaktive Gruppen an der Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ie) können bei den obigen Verfahren zur Bildung von Estern geschützt werden müssen, und die Schutzgruppen können mit im Stand der Technik gut bekannten herkömmlichen Verfahren gebunden und wieder abgespalten werden.
  • Anzumerken ist, dass Diastereomere und Enantiomere der als Beispiele genannten Strukturen oft möglich sein werden, und dass reine Isomere bevorzugte Ausgestaltungen darstellen. Die reinen Stereoisomeren und die Mischungen davon sollen ebenfalls im Rahmen und Umfang der Erfindung liegen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können, entweder durch die Natur der asymmetrischen Zentren oder durch eingeschränkte Rotation, in der Form von Isomeren vorliegen. Jedes Isomer kann in der (R)- oder (S)- oder der (R,S)-Konfiguration und vorzugsweise in der (R)- oder (S)-Konfiguration vorliegen, welches Isomer auch immer das aktivste sein mag.
  • Alle Isomeren, ob getrennt, rein, teilweise rein oder in razemischer Mischung, der Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind vom Umfang und Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst. Die Reinigung der genannten Isomeren und die Auftrennung der genannten Isomerenmischungen können mit im Stand der Technik bekannten Standardverfahren bewerkstelligt werden.
  • Geometrische Isomere durch die Natur der Substituenten an einer Doppelbindung oder einem Ring können in der cis (= Z)- oder trans (= E)-Form vorliegen, und beide isomere Formen sind vom Inhalt und Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Das besondere Verfahren, das zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangt, hängt von der spezifischen Verbindung ab, die angestrebt wird. Solche Faktoren wie die Auswahl der spezifischen Reste und der spezifischen Substituenten an den verschiedenen Resten spielen alle eine Rolle im Ablaufweg, der zur Herstellung der spezifischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung einzuschlagen ist. Diese Faktoren werden vom Durchschnittsfachmann unmittelbar und ohne Weiteres erkannt.
  • Zur Synthese einer besonderen Verbindung erkennt der Fachmann, dass die Verwendung von Schutzgruppen zur Synthese von Verbindungen erforderlich ist, die bestimmte Substituenten enthalten. Eine Beschreibung geeigneter Schutzgruppen und entsprechender Verfahren zur Bindung und erneuten Abspaltung solcher. Gruppen sind zu finden in: Protective Groups in Organic Synthesis, Zweite Ausgabe, T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1991.
  • In den unten dargestellten Reaktionsschemen erkennt der Fachmann, dass tatsächlich eingesetzte Reagenzien und Lösungsmittel aus mehreren Reagenzien und Lösungsmitteln ausgewählt werden können, die als wirkungsvolle gleichwertige Produkte im Stand der Technik bekannt sind. Sind spezifische Reagenzien oder Lösungsmittel in einem Reaktionsschema angegeben, ist daher davon auszugehen, dass diese erläuternde Beispiele von Bedingungen darstellen, die zur Durchführung des entsprechenden besonderen Reaktionsschema erwünscht sind. Abkürzungen, die im Begleittext nicht identifiziert sind, sind weiter unten in der vorliegenden Beschreibung unter der Überschrift "Abkürzungen" aufgelistet.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung anzugeben und zur Verfügung zu stellen. Die Verbindungen können aus unmittelbar verfügbaren Materialien mit den unten in den Reaktionsschemata A bis H dargestellten Verfahren sowie mit entsprechenden offensichtlichen Modifikationen davon hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) der vorliegenden Erfindung können mit einfachen und direkten organischen Synthesemaßnahmen hergestellt werden, die den Fachleuten bekannt sind. Beispiele dieser Verfahren sind in den unten angegebenen Reaktionsschemata dargestellt, worin Z und R1 bis R28 wie hierin oben definiert sind. Außerdem sind, wie in diesen Schemata angegeben, X Halogen oder eine Austrittsgruppe wie Mesylat oder Tosylat und R'' Niederalkyl.
  • Mit in diesen Schemata dargestellten Verfahren sind die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) ferner in den experimentellen Beispielen und in den Tabellen 1 bis 11 als Beispiele hergestellt und angegeben. Die tatsächliche Struktur der herzustellenden Verbindung bestimmt das anzuwendende Schema sowie die Ausgangsmaterialien.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (Ia) mit den in den Reaktionsschemata bis A bis C dargestellten Verfahren hergestellt werden. Diese Schemata machen die Alkylierung eines substituierten Phenols oder Thiophenols und die anschließende Überführung der Verbindung (III) in einen Borsäureester (z.B. in die Verbindung IV) sowie die Bereitstellung des 2-Bromheterozyklus, der gegebenenfalls N-alkyliert ist (z.B. die Verbindung VIIa), erforderlich. Die Kupplung des Bromheterozyklus mit dem Borsäureester unter Suzuki-Bedingungen ergibt die Zwischenproduktverbindung (VIII), die in das entsprechende Säurechlorid (IX) und dann in eine Vielzahl von Estern, Amiden oder Carbamaten überführt werden kann, wie dargestellt in den Reaktionsschemata.
  • Reaktionsschema A Teil 1: Synthese der Verbindung (N)
    Figure 00150001
  • Teil 2: Synthese der Verbindung (VII)
    Figure 00150002
  • Reaktionsschema A, Fortsetzung Teil 3: Synthese der Verbindungen (Ia-1)
    Figure 00160001
  • Reaktionsschema B
    Figure 00170001
  • Reaktionsschema C
    Figure 00180001
  • In ähnlicher Weise können Strukturen der Formel (Ib) mit dem entsprechenden N-alkylierten Imidazol als Ausgangsmaterial und unter Anwendung von zu den in den Reaktionsschemata A, B und C dargestellten analogen Verfahren hergestellt werden.
  • Reaktionsschema D Teil 1: Synthese der Verbindung (XV)
    Figure 00190001
  • Teil 2: Synthese der Verbindung (XVIII)
    Figure 00190002
  • Reaktionsschema D, Fortsetzung Teil 3: Synthese von (Ib-1)
    Figure 00200001
  • Die Synthesen der Triazolverbindungen der Formel (Ic) sind in den Verfahren der Reaktionsschemata E und F dargestellt:
  • Reaktionsschema E
    Figure 00210001
  • Reaktionsschema F
    Figure 00220001
  • Verbindungen der Formel (Id) werden gemäß dem Reaktionsschema G hergestellt. Die Reaktion des Carboxylats der Formel (XXV) mit einem Hydrazinderivat ergibt ein Hydrazin der Formel (XXVI); die in situ-Abspaltung der Schutzgruppe und die Kondensation der letzteren Verbindung mit einem Ketoester ergibt eine Pyrazolonverbindung der Formel (XXVII). O-Alkylierung und Hydrolyse ergeben die Pyrazolcarbonsäure, die mit zu den für (Ia), (Ib) und für (Ic) beschriebenen Verfahren analogen Verfahren in eine Vielzahl von Endprodukten (Id) überführt werden kann. Als spezifischeres Beispiel ist die Herstellung des Amids der Formel (Id-1) über ein zweistufiges Verfahren unter Überführung von (XXVII) in ein Säurechlorid und anschließender Reaktion mit einem Amin und Base unten angegeben und dargestellt. Die Hydrolyse des t-Butylesters wird mit TFA durchgeführt.
  • Reaktionsschema G
    Figure 00230001
  • Imidazolverbindungen der Formel (VII), worin Y NR4 ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) können mit den in Reaktionsschema H dargestellten Verfahren zweckmäßig hergestellt werden. In diesem Schema wird das Bromimidazol (VIIb), das rasch durch Bromierung von im Handel verfügbaren Imidazolen erhältlich ist, N-alkyliert wie dargestellt. Die Verbindung (VIId) kann mit diesem Verfahren hergestellt werden, z.B. aus (VIIb) und Bromethanol; die weitere Reaktion von (VIIb) durch Alkylierung ergibt das N-Methoxyethylderivat der Formel (VIIe).
  • Reaktionsschema H Herstellung von Bromimidazol-Ausgangsmaterialien 1. über N-Alkylierung
    Figure 00240001
  • 2. über O-Alkylierung
    Figure 00240002
  • Spezifische Verbindungen, die in die Erfindung eingeschlossen sind, sind die folgenden:
  • Figure 00240003
  • Figure 00250001
  • Experimenteller Abschnitt
  • Elektronimpakt-Massenspektren (EI-MS) wurden mit einem Hewlett Packard 5989A-Massenspektrometer, ausgerüstet mit einem Hewlett Packard 5890 Gas-Chromatograf mit einer J & W DB-5-Säule (0,25 μM Überzug; 30 m × 0,25 mm), erhalten. Die Ionenquelle wurde bei 250°C gehalten, und die Spektren wurden von 50 bis 800 amu bei 2 s pro Rasterung gerastert.
  • Hochdruck-Flüssigchromatografie-Elektrosprüh-Massenspektren (LC-MS) wurden erhalten entweder mit einem:
    • (A) Hewlett-Packard 1100 HPLC, ausgerüstet mit einer quaternären Pumpe, einem variablen Wellenlängendetektor, gesetzt bei 254 nm, einer YMC-Pro C-18-säule (2 × 23 mm, 120A) und mit einem Finnigan-LCQ-Ionenfalle-Massenspektrometer mit Elektrosprüh-Ionisation; die Spektren wurden von 120 bis 1200 amu mit variabler Ionenzeit gemäß der Ionenzahl in der Quelle gerastet. Die Eluierungsmittel waren A: 2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA und B: 2 % Wasser in Acetonitril mit 0,018 % TFA; Gradient-Elution von 10 % bis 95 % über 3,5 min bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,0 mL/min wurde mit einem Anfangshalt von 0,5 min und einem Endhalt bei 95 % B von 0,5 min angewandt die Gesamtlaufzeit betrug 6,5 min; oder mit einem:
    • (B) Gilson HPLC-System, ausgerüstet mit 2 Gilson 306-Pumpen, einem Gilson 215-Autosampler, einem Gilson-Diodenarray-Detektor, einer YMC-Pro C-18-Säule (2 × 23 mm, 120A) und mit einem Mikromassen-LCZ-Einzel- Quadrupol-Massenspektrometer mit z-Sprüh-Elektrosprühionisation; die Spektren wurden von 120 bis 800 amu über 1,5 s gerastert. Verdampfungs-Lichtstreu-Detektor- (ELSD = Evaporative Light Scattering Detector)-Daten wurden als Analogkanal ebenfalls aufgenommen; die Eluierungsmittel waren A: 2 % Acetonitril in Wasser mit 0,02 % TFA und B: 2 % Wasser in Acetonitril mit 0,018 % TFA; Gradient-Elution von 10 % B bis 90 % über 3,5 min bei einer Fließgeschwindigkeit von 1,5 mL/min wurde mit einem Anfangshalt von 0,5 min und einem Endhalt bei 90 % B von 0,5 min angewandt; die Gesamtlaufzeit betrug 4,8 min. Ein Extra-Schaltventil wurde zum Säulenwechsel und zum Regenerieren angewandt.
  • Eindimensionale Routine-NMR-Spektroskopie wurde an 300 MHz Varian Mercury-plus-Spektrometern durchgeführt. Die Proben wurden in deuterierten Lösungsmitteln, erhalten von Cambridge Isotope Labs, gelöst und in 5 mm ID Wilmad-NMR-Röhrchen gegeben. Die Spektren wurden bei 293° K aufgenommen. Die chemischen Verschiebungen wurden auf der ppm-Skala aufgenommen und auf entsprechende Lösungsmittelsignale bezogen, wie auf 2,49 ppm für DMSO-d6, 1,93 ppm für CD3CN, 3,30 ppm für CD3OD, 5,32 ppm für CD2Cl2 und auf 7,26 ppm für CDCl3 für die 1H-Spektren, und auf 39,5 ppm für DMSO-d6, 1,3 ppm für CD3CN, 49,0 ppm für CD3OD, 53,8 ppm für CD2Cl2 und auf 77,0 ppm für CDCl3 für die 13C-Spektren.
  • Zweidimensionale NMR-Spektroskopie wurde an einem Bruker DMX-600- oder an einem Bruker-DMX-500- oder an einem Bruker DRX-500-Gerät ausgerüstet mit umgekehrten Dreifachresonanzsonden mit Dreifachachsengradienten, durchgeführt. Die Messungen wurden in 5 mm ID Wilmad-Röhrchen bei 300° K durchgeführt. COSY1-Versuche wurden mit einer Gradient-verstärkten Pulssequenz durchgeführt und aufgenommen (R.E. Hurd, J. Magn. Reson. 87:422, 1990). 2k × 256-Datenpunkte wurden gesammelt und im Absolutwert-Modus auf eine 512 × 512-Matrix mit Null-Füllung in der t1-Dimension umgerechnet. Zum Erhalt von NOE-Daten wurden entweder die transverse ROESY-Sequenz von Hwang und Shaka (J. Am. Chem. Soc. 114:3157, 1992) oder eine reguläre Gradient-verstärkte Nuklear-Oberhauser-Effekt-Spektroskopie (NOESY) (Jenner et al., J. Chem. Phys. 71:4546, 1979) im Phasen-empfindlichen Modus mit Zeit-proportionalem Phasenzuwachs (time proportional phase incrementation = TPPI) (Marion et al., J. Magn. Res. 85:393, 1989) bei Mischzeiten von 300 oder 500 ms angewandt. Endgültige Datensätze von 512 × 512 Punkten wurden nach Sinusglocken-Apodisierung in beiden Dimensionen erhalten. Kreuz-Peaks wurden qualitativ analysiert und in kleine, mittlere oder große Klassen eingeteilt. Phasen-empfindliche HMQC-Daten wurden im States-TPPI (Marion et al., 1989)-Modus mit einer Pulssequenz, einschließlich bilinearer Rotationsentkopplung (bilinear rotation decoupling = BIRD) (Garbow et al., Chem. Phys. Lett. 93:540, 1982) zur Unterdrückung von an 12C-Kohlenstoffe gekoppelten Protonen gesammelt. Kohlenstoff-Entkopplung wurde mit global optimierten Wechselphasen-Rechteckspulsen (globally optimized alternating-phase rectangular pulses = GARP) (Shaka et al., J. Magn. Res. 64:547, 1985) durchgeführt. Vor einer Fourier-Transformation wurde eine quadratische Sinusglocken-Apodisierung in beiden Dimensionen angewandt. HMBC13-Spektren wurden mit einer Gradient-verstärkten Pulssequenz aufgenommen (Wilker et al., Magn. Reson. Chem. 31:287, 1993) und im Absolutwert-Modus mit quadratischer Sinusglocken-Apodisierung in beiden Dimensionen für eine 1k × 1k-Datenmatrix verarbeitet und umgerechnet. Der Langbereich-Kopplungsentwicklungsverzug wurde auf 80 ms gesetzt.
  • Abkürzungen:
    • ADDP
      = 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin
      CDCl3
      = deuteriertes Chloroform
      DMAP
      = 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin
      DMF
      = N,N-Dimethylformamid
      DMSO
      = Dimethylsulfoxid
      DPPA
      = N,N'-Diphenylphosphorylazid
      EI-MS
      = Elektronimpakt-Massenspektroskopie
      h
      = Stunde(n)
      HPLC
      = Hochdruck-Flüssigchromatografie
      LC-MS
      = Flüssigchromatographie-Massenspektroskopie
      min
      = Minuten
      Ms
      = Massenspektroskopie
      NBS
      = N-Bromsuccinimid
      NMR
      = Nuklearmagnetische Resonanz
      Psi
      = Pfund pro Quadratinch
      rt
      = Raumtemperatur
      RT
      = Retentionszeit
      TEA
      = Triethylamin
      TFA
      = Trifluoressigsäure
      FHF
      = Tetrahydrofuran
      TLC
      = Dünnschichtchromatografie
  • Chemie
  • Abschnitt A-Imidazole Beispiel 1 Herstellung von Natrium-2-{[4-(4-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat
    Figure 00280001
  • Stufe 1: Eine Lösung von Methyl-1H-imidazol-5-carboxylat (10 g, 40 mmol) in Tetrahydrofuran (25 mL) und in N,N-Dimethylformamid (30 mL) wurde in eine Mischung aus Natriumhydrid (2,2 g, 44 mmol) in Tetrahydrofuran (30 mL) getropft. Die Mischung wurde auf rt erwärmt und 1 h lang gerührt. Eine Lösung, enthaltend 1-Jodpentan (11,5 mL, 44 mmol) in Tetrahydrofuran (5 mL), wurde dann zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei rt 12 h lang gerührt. Ethylacetat (150 mL × 3) wurde zugegeben, worauf die organische Schicht mit Wasser (150 mL, 3 ×) und mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 10–50 Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um Methyl-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat (A) (9,8 g, 63 %) und Methyl-1-pentyl-1H-imidazol-5-carboxylat (B) (2 g, 13 %) zu erhalten.
    Methyl-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat (A): Ms = 197,1 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,89 (t, 3H), 1,31 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), TLC: Rf = 0,3 (100 % Ethylacetat); LC-MS: RT = 1,34 min
    Methyl-1-pentyl-1H-imidazol-5-carboxylat (B): MS = 197,2 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0, 88 (t, 3H) , 1, 30 (m, 4H) , 1, 78 (m, 2H) , 3, 85 (s, 3H) , 4,30 (t, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,78 (s, 1H)
  • Figure 00290001
  • Figure 00290002
  • Zwischenproduktverbindung A-1
    Figure 00290003
    Methyl-2-brom-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat
  • Stufe 2: Zu einer Lösung von Methyl-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat (7,24 g, 37 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (700 mL) wurden N-Bromsuccinimid (13,19 g, 74 mmol) und 2,2'-Azobisisobutyronitril (0,30 g, 1,8 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei 60°C 16 h lang gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Mischung filtriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 20–70 % Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um Methyl-2-brom-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat (die Zwischenproduktverbindung A-1) zu erhalten (5,1 g, 50 %). Ms = 275,1 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,90 (t, 3H), 1,32 (m, 4H), 1,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 7,64 (s, 1H)
  • Figure 00300001
  • Figure 00300002
  • Figure 00300003
    t-Butyl-2-((4-bromphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat
  • Stufe 3: Zu einer Lösung von 4-Brombenzolthiol (92 g, 0,50 mol) in Ethanol wurde Kaliumhydroxid (27,3 g, 0,49 mol) langsam gegeben. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, nachdem das 4-Brombenzolthiol vollständig aufgelöst war. t-Butyl-2-brom-2-methylpropanoat (91 mL, 0,49 mol) wurde zur Lösung getropft. Die Mischung wurde 1 h lang am Rückfluss erwärmt, auf rt _ abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (800 mL) aufgelöst, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt, um einen Feststoff zu ergeben. Umkristallisation (wasserfreie Hexane) ergab t-Butyl-2-[(4- bromphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat als farblosen Feststoff (115 g, 71,4 %). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,41 (s, 15H), 7,35 (d, 2H), 7,44 (d, 2H)
  • Zwischenproduktverbindung A-2
    Figure 00310001
    t-Butyl-2-methyl-2-{[4-(4,4,5,5--tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat
  • Stufe 4: Zu einer Mischung aus 4,4,4',4',5,5,5',5'-Octamethyl-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolan (16,9 g, 66,4 mmol), [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpaladium(II) (1:1-Komplex mit Dichlormethan) (1,48 g, 1,81 mmol) und aus Kaliumacetat wurde t-Butyl-2-[(4-bromphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat in 200 mL Dimethylsulfoxid gegeben, worauf die Mischung bei 80°C 16 h lang erhitzt wurde. Die Mischung wurde durch einen Pfropf aus Kieselgel mit Hexanen (1 L) und mit 5 % Ethylacetat in Hexanen als Eluierungsmittel filtriert, um t-Butyl-2-methyl-2-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat (die Zwischenproduktverbindung A-2) als farblosen Feststoff zu ergeben (23,63 g, quantitativ). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (s, 12H), 1,41 (s, 9H), 1,44 (s, 6H), 7,44 (d, 2H), 7,74 (d, 2H)
  • Figure 00310002
    Methyl-2-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfonyl]phenyl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat
  • Stufe 5: Zu einer Mischung aus t-Butyl-2-methyl-2-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat (7,45 g, 20 mmol), Methyl-2-brom-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat (4,50 g, 16 mmol) und aus [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (1:1-Komplex mit Dichlormethan) (0,560 g, 0,69 mmol) wurden Toluol (200 mL) und Dioxan (50 mL) gegeben. Die entstandene Lösung wurde mit Argon 30 min lang gespült. Natriumbicarbonat-Lösung (2 M, 50 mL) wurde zugegeben, und die Mischung wurde bei 85°C 48 h lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf rt abgekühlt und mit 200 mL Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, worauf die wässrige Schicht 2 Mal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert wurde. Die gereinigten organischen Schichten wurden dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 10/90 Ethylacetat/Hexane (1 L) und dann 30/70 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um Methyl-2-(4-[(2-t-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl)phenyl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat zu ergeben (7,29 g, 99 %). Ms = 447,1 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (t, 3H), 1,22 (m, 4H), 1,41–1,47 (m, 15H), 1,72 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 7,55 (m, 4H), 7,72 (s, 1H)
  • Figure 00320001
    2-{4-[(2-t-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carbonsäure
  • Stufe 6: Zu einer Lösung von Methyl-2-(4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat (7,29 g, 16,3 mmol) in Ethanol wurde eine wässrige Kaliumhydroxid-Lösung (2,5 %ig, 366 mL) gegeben. Die Mischung wurde bei 70°C 1,5 h lang erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf rt abgekühlt, und der pH-Wert der Lösung wurde auf ca. 5 mit 0,5 N Salzsäure-Lösung eingestellt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert (150 mL × 3). Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und unter verringertem Druck eingeengt, um 2-(4-[(2-t-Butoxy-1,1-dinmethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carbonsäure als Öl zu erhalten (6,99 g, 99 %). Ms = 433,5 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (t, 3H), 1,24 (m, 4H), 1,41–1,48 (m, 15H), 1,77 (m, 2H), 4,12 (t, 2H), 7,62 (m, 4H), 7,84 (s, 1H)
  • Figure 00330001
    t-Butyl-2-{[4-(4-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat
  • Stufe 7: Zu einer Lösung von 2-{4-[(2-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carbonsäure (5,15 g, 11,9 mmol) in Dichlormethan (150 mL) wurden Oxalylchlorid (5,2 mL, 60 mmol) und N,N-Dimethylformamid (1 mL) gegeben. Die entstandene Lösung wurde bei rt 1 h lang gerührt, bevor sie unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der hellgelbe Rückstand wurde dann in Dichlorethan (50 mL) gelöst und zu einer Lösung, enthaltend 2,4-Dimethylanilin (4,4 mL, 36 mmol), Dichlorethan (50 mL), 4-Dimethylaminopyridin (50 mg) und Triethylamin (3 mL), gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei rt 30 min lang gerührt, bei 55°C 1 h lang erwärmt, abgekühlt und bei rt 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand in Ethylacetat gelöst wurde. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem. Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 10/90 bis 30/70 Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um t-Butyl-2-{[4-(4-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]-sulfanyl}-2-methylpropanoat als weißen Feststoff zu ergeben (5,7 g, 89 %). Ms = 536,6 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,86 (t, 3H), 1,27 (m, 4H), 1,45–1,47 (m, 15H), 1,75 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,07 (t, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,55–7,64 (m, 4H), 7,75 (s; 1H), 7,90 (m, 1H), 8,94 (s, 1H)
  • Figure 00340001
    2-{[4-(4-{[(2,4-Dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
  • Stufe 8: Zu einer Lösung von t-Butyl-2-{[4-(4-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat (3,00 g, 5,59 mmol) in Dichlormethan (10 mL) wurde Trifluoressigsäure (10 mL) gegeben. Die Mischung wurde bei rt 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und das Rohmaterial wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 100 % Hexane bis 10 % Ethylacetat in Hexanen) gereinigt, um 2-{[4-(4-{[(2-Dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}2-methylpropansäure als weißen Feststoff zu ergeben (1,8 g, 67 %). Ms = 480,4 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,84 (t, 3H), 1,26 (m, 4H), 1,52 (s, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,33 (s; 3H), 3,98 (t, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,49–7,60 (m, 4H), 7,70 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,28 (bs, 1H)
  • Figure 00340002
    Natrium-2-{[4-(4-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat
  • Stufe 9: Zu einer Lösung von 2-{[4-(4-{[(2,4-Dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure (0,710 g, 1,48 mmol) in Acetonitril (1 mL) und Wasser (0,5 mL) wurde wässriges 0,1 N Natriumhydroxid (1,48 mL, 1,48 mmol) gegeben. Die Mischung wurde bei rt 30 min lang gerührt. Die Lösung wurde gefriergetrocknet, um Natrium-2-{[4-(4-{((2,4-dimethylphenyl)amino)carbonyl}-1-pentyl-1H- imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat als weißen Feststoff zu erhalten (0,656 g, 88 %). Ms = 480,4 (M – Na + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,75 (t, 3H), 1,13 (m, 4H), 1,37 (s, 6H), 1,63 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,86 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,39–7,55 (m, 4H), 7,62 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H)
  • Beispiel 2 Herstellung von 2-Methyl-2-({4-[5-methyl-1-pentyl-4-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1H-imidazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propansäure
    Figure 00350001
  • Unter Anwendung eines Reaktionsweges ähnlich dem oben für Beispiel 1, Abschnitt A, beschriebenen und durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen (siehe unten) wurde die obige Verbindung hergestellt. Ms = 534,2 (M + H+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,80 (t, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,46 (s, 6H), 1,88 (q, 2H), 2,68 (s; 3H), 3,84 (t, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,56 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 9,60 (s, 1H)
  • Beispiel 3 Herstellung von Natrium-2-methyl-2-({{4-[5-methyl-1-pentyl-4-({[4-(trifluormethyl)phenyl]amino}carbonyl)-1-H-imidazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propanoat
    Figure 00350002
  • Unter Anwendung eines Syntheseweges ähnlich dem oben für Beispiel 1, Abschnitt A, beschriebenen und durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen (siehe unten) wurde die obige Verbindung hergestellt. Ms = 534,1 (M + H+); 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 0,82 (t, 3H), 1,18 (m, 4H), 1,26 (s, 6H), 1,52 (q, 2H), 2,61 (s, 3H), 3,98 (t, 2H), 7,52 (m, 4H), 7,62 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 10,14 (s, 1H)
  • Beispiel 4 Herstellung von 2-({4-[4-{[(4-Ethylphenyl)amino]carbonyl}-1-(3-methoxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropansäure
    Figure 00360001
  • Unter Anwendung eines Syntheseweges ähnlich dem oben für Beispiel 1, Abschnitt A, beschriebenen und durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen (siehe unten) wurde die obige Verbindung hergestellt. Ms = 496,2 (M + H)+; 1H-NMR (CDCl3) 6: 1,21 (t, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,80 (m, 2H), 2,61 (q, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,63 (m, 2H), 9,35 (s, 1H)
  • Beispiel 5 Herstellung von Natrium-2-({4-[4-{[(4-ethylphenyl)amino]carbonyl}-1-(3-methoxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropanoat
    Figure 00360002
  • Unter Anwendung eines Syntheseweges ähnlich dem oben für Beispiel 1, Abschnitt A, beschriebenen und durch Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien oder Zwischenproduktverbindungen (siehe unten) wurde die obige Verbindung hergestellt. Ms = 496,2 (M – Na + H)+; 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,16 (t, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,69 (m, 2H), 2,56 (m, 5H), 3,08 (m, 5H), 3,91 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,52 (m, 4H), 8,88 (s, 1H)
  • Beispiel 6 Herstellung von 2-{[4-(4-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
    Figure 00370001
    t-Butyl-2-{[4-(4-([(benzyloxy)carbonyl]amino}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat
  • Stufe 1: eine Lösung von 0,197 g 2-{4-[(2-t-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-ylcarbaminsäure (siehe Beispiel 1, Abschnitt A, zur Herstellung) (0,455 mmol), 0,125 g Diphenylphosphorylazid (0,455 mmol) und von 0,046 g Triethylamin (0,455 mmol) in 3,0 mL Toluol wurde bei rt 0,5 h lang und dann bei 85°C 45 min lang gerührt. Benzylalkohol (0,049 g, 0,455 mmol) wurde zugegeben, und die entstandene Mischung wurde bei 85°C 14 h lang gerührt. Die Mischung wurde auf rt abgekühlt, worauf gesättigtes wässriges Natriumcarbonat (1 mL) zugegeben wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde 2 Mal mit 0,5 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, um 0,260 g Rohprodukt zu ergeben. Dieses Material wurde durch Blitz-Chromatografie (Biotage-Säule, 15:85 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, um t-Butyl-2-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat zu ergeben (0,103 g, 42 %). LC-MS = 538,3 (M + H)+, RT = 3,61 min
  • Figure 00380001
    2-{[4-(4-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
  • Stufe 2: Eine Lösung von 0,046 g t-Butyl-2-{[4-(4-{[(benzyloxy)carbonyl]amino}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat (0,089 mmol) in 0,5 mL 30%iger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure wurde 45 min lang bei rt gerührt. Wasser (0,3 mL) wurde zugegeben, und die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit HPLC gereinigt, um 2-{[4-(4-{[(Benzyloxy)carbonyl]amino}-1-pently-1H-imidazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure als klares, farbloses Öl zu ergeben (0,0142 g, 33 % Ausbeute). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 0,84 (t, 3H), 1,18–1,33 (m, 4H), 1,57 (s, 6H), 1,76–1,89 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 5,21 (s, 2H), 7,29–7,52 (m, 8H), 7,73 (d, 2H), 11,20 (s, 1H); LC-MS = 482,3 (M + H)+, RT = 3,63 min
  • Beispiel 7 Herstellung von 2-[5-(4-{[4-Ethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-finden-1-yl]butansäure
    Figure 00380002
    Methyl-2-(6-methoxy-1H-inden-3-yl)butanoat
  • Stufe 1: In einem im Ofen getrockneten 5-L-Vierhals-Rundkolben mit Thermoeter, Kühler, Tropftrichter und mechanischem Rührer wurde unter Argon-Schutz eine Suspension von 5-Methoxy-1-indanon (80,0 g, 499 mmol), Zinkpulver (Lancaster, 56,2 g, 865 mmol) in 2 L wasserfreiem Tetrahydrofuran bei 60°C (Innentemperatur) gerührt, während eine Lösung von Methylbrombutyrat (134,1 g, 741 mmol) in 400 mL wasserfreiem Tetrahydrofuran langsam durch den Tropftrichter zugetropft wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung bei 60°C (Innentemperatur) 1 h lang gerührt. Die Reaktion wurde durch TLC-Analyse von Anteilsmengen nach Aufarbeitung mit 1 N wässriger Salzsäure verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wurde sie in einem Eiswasser-Bad abgekühlt, worauf langsam 3 L 1 N Salzsäure-Lösung zugegeben wurde. Die Topftemperatur wurde unterhalb 20°C gehalten. Die Mischung wurde dann mit 1 L Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser bis zum pH-Wert von 6,0 bis 7,0 und dann mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Methyl-2-(6-methoxy-1H-inden-3-yl)butanoat (127 g, > 99 %) wurde als gelbes Öl nach Entfernung des Lösungsmittels und Trocknung unter Vakuum erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7,28 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,28 (s, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,88 (t, 3H)
  • Figure 00390001
    Methyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylbutanoat
  • Stufe 2: Eine Lösung aus Methyl-2-(6-methoxy-1H-inden-3-yl)butanoat (105 g, 453 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (10,0 g, 10 % Äq.) in Ethanol (945 mL) und Tetrahydrofuran (105 mL) wurde in einer 2-L-Druckflasche unter 60 psi Wasserstoff 16 h lang geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Methyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-butanoat (101,0 g, 95 % Ausbeute) wurde als hellgelbes Öl erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12,20 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1, 80 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,36 (m, 1H), 0,82 (t, 3H)
  • Figure 00400001
    Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-ylbutanoat
  • Stufe 3: Zu einer kalten Lösung (Eiswasser-Bad) von Methyl-5-methoxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-butanoat (233 g, 0,94 mol) in 2,5 L CH2Cl2 wurde Aluminiumtrichlorid (630 g, 4,7 mol) langsam unter Argon gegeben. Die Topftemperatur wurde unterhalb 20°C gehalten, und die Reaktion färbte sich purpurfarben. Ethylthiol (345 mL, 4,7 mol) wurde über einen Tropftrichter zur Reaktionsmischung langsam getropft, wobei die Innentemperatur unterhalb 15°C gehalten wurde. Nach 2 h Rühren bei unterhalb 20°C war die Reaktion gemäß NMR-Analyse beendet. Die Topfmischung wurde langsam in 2,5 L Eiswasser unter starkem Rühren gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit 1 L Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethan-Schichten wurden mit Wasser (4 × 1 L) gewaschen, bis der pH-Wert 6,0 bis 7,0 betrug, worauf über Natriumsulfat getrocknet wurde. Methyl-5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl-butanoat (216 g, 98 %) wurde als weißer Feststoff nach Entfernung des Lösungsmittels und Vakuumtrocknung erhalten. 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9,10 (s, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,20 (q, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,08 (m, 1H9, 1,80 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 0,80 (t, 3H)
  • Figure 00400002
    Methyl-2-(5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)butanoat
  • Stufe 4: Zu einer Mischung aus Methyl-2-(5-hydroxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl) butanoat (2,0 g, 8,5 mmol) und aus Triethylamin (1,0 g, 9,9 mmol) in Tetrahydrofuran (20 mL) wurde Trifluormethansulfonylchlorid (1,6 g, 9,5 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei rt 2 h lang gerührt und dann zur Beseitigung eines Niederschlags filtriert, das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um ein klares Öl zu ergeben. Reinigung durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, Ethylacetat/Hexane) ergab Methyl-2-(5- {[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)butanoat als klares Öl (1,5 g, 50 %). 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 7,35 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80–3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50–1,80 (m, 2H), 0,91 (t, 3H); EI-MS = 366,3 (M+), RT = 8,40 min
  • Figure 00410001
    Methyl-2-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]butanoat
  • Stufe 5: Zu einer Lösung von Methyl-2-(5-{[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy}-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)butanoat (1,5 g, 4 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 mL) wurden Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II) in CH2Cl2 (100 mg), Bis(pinacolat)dibor (1,2 g, 4,4 mmol) und KOAc (1,2 g, 12 mmol) gegeben. Die Mischung wurde entgast und über Nacht bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann einer Kieselgel-Chromatografie (Hexan/Ethylacetat) unterzogen, um Methyl-2-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]butanoat als klares Öl zu ergeben (1,2 g, 85 %). 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 7,60 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80–3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2, 10 (m, 1H), 1,50–1,80 (m, 2H), 1,30 (m, 12H), 0,91 (t, 3H); EI-MS (M+): 344, RT = 10,00 min
  • Figure 00410002
    Methyl-2-{1-[1-(methoxycarbonyl)propyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat
  • Stufe 6: Zu einer Lösung von Methyl-2-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]butanoat (0,8 g, 2,3 mmol) in Toluol (20 mL) und in Dioxan (5 mL) wurden Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Addukt (50 mg), Methyl-N-pentyl-2-bromimidazol-4-carboxylat (0,6 g, 2,3 mmol) (siehe Beispiel 1, Abschnitt A, zur Herstellung) und Natriumcarbonat (2 M, 5 mL) gegeben. Die Mischung wurde entgast und 48 h lang bei 90°C gerührt. Die entstandene Mischung wurde mit Salzlösung gewaschen, worauf die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der entstandene Rückstand wurde durch Kieselgel-Chromatografie (Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um Methyl-2-{1-[1-(methoxycarbonyl)propyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat zu ergeben (0,51 g, 54 % Ausbeute). 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 7,60 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80–3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50–1,80 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 0,91 (t, 3H), 0,70 (t, 3H); LC-MS = 413,1 (M + H)+, RT = 3,12 min
  • Figure 00420001
    2-{1-[1-(Methoxycarbonyl)propyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carbonsäure
  • Stufe 7: Zu einer Lösung von Methyl-2-{1-[1-(methoxycarbonyl)propyl]-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat (0,5 g, 1,2 mmol) in Methanol wurde wässriges Kaliumhydroxid (0,6 g in 1 mL Wasser) gegeben. Die Mischung wurde 6 h lang bei rt gerührt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Salzsäure (1 M) wurde zugegeben, um den pH-Wert auf 4 einzustellen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, worauf die vereinigten Extrakte getrocknet und eingeengt wurden, um 2-{1-[1-(Methoxycarbonyl)propyl-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl}-1-pentyl-1H-imidazol-4-carbonsäure zu ergeben (0,45 g, 90 % Ausbeute). 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 7,80 (s, 1H), 7,30 (m, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,80–3,00 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50–1,80 (m, 4H), 1,20 (m, 4H), 0,91 (t, 3H), 0,70 (t, 3H); LC-MS = 399,2 (M + H+), RT = 2,76 min
  • Figure 00430001
    Methyl-2-[5-(4-{[(4-ethylphertyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]butanoat
  • Stufe 8: Methyl-2-[5-(4-{[(4-ethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]butanoat wurde mit einem Verfahren ähnlich dem der Stufe 7, Beispiel 1, Abschnitt A, hergestellt. Ausbeute = 60 %; 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 9,00 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,40 (m, 1H9, 2,80–3,00 (m, 2H), 2, 60 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50–1,80 (m, 4H), 1,20 (m, 7H), 0,90 (t, 3H), 0,80 (t, 3H); LC-MS = 502,4 (M + H+), RT = 3,83 min
  • Figure 00430002
    2-[5-(4-{[4-Ethylophenyl)amino)carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)butansäure
  • Stufe 9: Kaliumhydroxid (10 mg, gelöst in einer Minimalmenge Wasser) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-[5-(4-{[4-ethylphenyl)amino)carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]butanoat (20 mg) in Methanol (2 mL) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C gerührt. Die entstandene Mischung wurde eingeengt, worauf Salzsäure (1 M) zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 5 einzustellen. Die Mischung wurde mit HPLC (ODS, Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure) gereinigt, um 2-[5-(4-{[(4-Ethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-imidazol-2-yl)-2,3-dihydro-1H-incien-1-yl]butansäure zu ergeben (10 mg, 50 % Ausbeute). 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,80–3,10 (m, 2H), 2,60 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,50–1,80 (m, 4H), 1,20 (m, 7H), 0,90 (t, 3H), 0,80 (t, 3H); LC-MS = 488,4, (M + H+), RT = 3,39 min
  • Die folgenden Verbindungen, deren physikalische Eigenschaften unten zusammengefasst sind, wurden in ähnlicher Weise wie die Verbindung des Beispiels 7 hergestellt:
  • Beispiel 8 N-(4-t-Butylphenyl)-2-[(15)-1-(2-hydroxy-2-propenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-5-methyl-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxamid-Hydrat
    Figure 00440001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,98 (s, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,28–7,40 (m, 4H), 3,90 (t, 2H), 3,56–3,70 (m, 1H), 2,71–3,05 (m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,35–2,60 (m, 2H), 1,64–1,97 (m, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,10–1,28 (m, 4H), 0,89 (t, 3H); LC-MS = 502,3 (M + H+), RT = 4,30 min
  • Beispiel 9 N-(3,4-Dimethylphenyl)-2-[(1S)-1-(2-hydroxy-2-propenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-5-methyl-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxamid-Hydrat
    Figure 00440002
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,92 (s, 1H), 7,32–7,50 (m, 5H), 7,10 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,56–3,70 (m, 1H), 2,80–3,05 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,45–2, 60 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,60–1,95 (m, 3H), 1,10–1,34 (m, 4H), 0,84 (t, 3H); LC-MS = 474,1 (M + H+), RT = 3,44 min
  • Beispiel 10 2-[(1S)-1-(2-Hydroxy-2-propenyl)-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl]-5-methyl-N-[2-methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl]-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxamid-Hydrat
    Figure 00450001
    • 1H-NMR (CDCl3) δ: 9,89 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 3,90 (t, 2H), 3,56–3,70 (m, 1H); 2,79–3,05 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,45–2,60 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,60–1,95 (m, 3H), 1,10–1,35 (m, 4H), 0,86 (t, 3H); LC-MS = 544,3 (M + H+), RT = 4,36 min
  • Herstellung von Zwischenproduktverbindungen
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung A-3 Ethyl-2-brom-1-(3-methoxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat
    Figure 00450002
    Ethyl-2-brom-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat
  • Stufe 1: Eine Mischung aus Ethyl-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat (50,0 g, 324 mmol), N-Bromsuccinimid (1,1 Äq., 63,5 g, 357 mmol) und aus trockenem Acetonitril (400 mL) wurde 16 h lang unter einer Argon-Atomosphäre gerührt. Einengen der Mischung unter verringertem Druck ergab ein Öl, das in Dichlormethan gelöst wurde. Die Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Reinigung des Öls durch Kieselgel-Chromatografie (30 % Ethylacetat/Hexane (1 L) und dann 50 $ Ethylacetat/Hexane) ergab 33 g (44 %) Ethyl-2-brom-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat als weißen Feststoff: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,38 (t, 3H), 2,78 (s, 3H), 4,31 (q, 2H)
  • Figure 00460001
    Ethyl-2-brom-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat
  • Stufe 2: Zu einer Lösung von 5,04 g Ethyl-2-brom-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat (0,0213 mmol) in 50 mL Tetrahydrofuran wurden unter Argon 0,66 g 95%iges Natriumhydrid gegeben. Nach Rühren der entstandenen Mischung über 30 min bei rt wurden 7,81 g Brompropan-3-ol (0,0562 mmol) zugegeben, worauf die Mischung 18 h lang am Rückfluss erwärmt wurde. Die Mischung wurde dann zur Entfernung von Feststoffen filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Blitz-Chromatografie (Biotage-Säule, 3:2 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, um Ethyl-2-brom-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat als klares, farbloses Öl zu ergeben (4,63 g, 74 %). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (t, 3H), 1,89–1,98 (m, 2H), 2,22 (br t, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,65–3,71 (m, 2H), 4,06 (t, 2H), 4,33 (q, 2H); LC-MS = 293,0 (M + H+)
  • Figure 00460002
    Ethyl-2-brom-1-(3-methoxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat
  • Stufe 3: Bei 0°C wurden zu einer Lösung von 4,76 g Ethyl-2-brom-1-(3-hydroxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat (0,0291 mmol) in 30 mL Tetrahydrofuran unter Argon 0,47 g 95%iges Natriumhydrid gegeben. Die entstandene Mischung wurde 30 min lang gerührt. Jodmethan (18,51 g, 0,1304 mmol) wurde zugegeben, und die Mischung wurde 70 min lang bei 0 bis 5°C gerührt. Eiswasser (20 mL) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (2 × 20 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, um 4,6 g dunkelgelbes Öl zu ergeben. Dieses Material wurde durch Blitz-Chromatographie (Biotage-Blitz-Säule, 1:1 Ethylacetat:Hexan) gereinigt, um Ethyl-2-brom-1-(3-methoxypropyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat als klares, farbloses Öl zu ergeben (1,71 g, 34 % Ausbeute). 1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (t, 3H), 1,89–1,99 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 3,34 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 4,01 (t, 2H), 4,34 (q, 2H); LC-MS = 307,0 (M + H+) Herstellung der Zwischenproduktverbindung A-4 t-Butyl-2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propanoat
    Figure 00470001
    t-Butyl-2-(4-bromphenoxy)-2-methylpropanoat
  • Stufe 1: Zu einer Lösung von 4-Bromphenol (5,0 g, 28,9 mmol) in Ethanol (60 mL) wurde Kaliumhydroxid (1,62 g, 28,9 mmol) langsam gegeben, und die entstandene Suspension wurde bei 60°C erwärmt, bis alles Kaliumhydroxid aufgelöst war. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, worauf t-Butyl-2-bromisobutyrat (5,4 mL, 28,9 mmol) zugetropft wurde. Die Mischung wurde dann 16 h lang am Rückfluss gehalten, bevor sie auf rt abgekühlt wurde. Kaliumbromid (weißer Feststoff) wurde abfiltriert, worauf die Mischung unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die entstandene Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Biotage-Blitz-40 M-Säule, 6:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um t-Butyl-2-(4-bromphenoxy)-2-methylpropanoat zu ergeben (3,15 g, 35 %). EI-MS = 314 (M+); 1H-NMR ((300 MHz, CDCl3) δ: 1,44 (s, 9H), 1,55 (s, 6H), 6,71 (m, 2H), 7,31 (d, 2H)
  • Figure 00480001
    t-Butyl-2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propanoat
  • Stufe 2: [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (1:1-Komplex mit Dichlormethan) (245 mg, 0,3 mmol), Kaliumacetat (2,9 g, 29,5 mmol) und Bis(pinacolato)dibor (2,74 g, 10,81 mmol) wurden in einen trockenen Kolben unter Argon gegeben. Eine Lösung von t-Butyl-2-(4-bromphenoxy)-2-methylpropanoat (3,1 g, 9,83 mmol) in 30 mL Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, und die entstandene Lösung wurde bei 80°C 48 h lang erhitzt. Die Mischung wurde dann durch einen Pfropf von Kieselgel (100 % Hexan zuerst, um Bis(pinacolato)dibor zu eluieren, und dann 5 % Ethylacetat) filtriert, um t-Butyl-2-methyl-2-[4-(4,4,5,5-tetrmethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]propanoat (2,4 g, 67 %) als hellgelbes Öl zu erhalten. EI-MS = 362 (M+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (s, 9H), 1,43 (s, 12H), 1,54 (s, 6H), 6,79 (d, 2H), 7,67 (d, 2H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung A-5 t-Butyl-2-methyl-2-{[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat
    Figure 00490001
  • Stufe 1: Zu einer Lösung von m-Thiocresol (5,00 g, 40,25 mmol) in Ethanol (81 mL) wurde Kaliumhydroxid (2,26 g, 40,25 mmol) langsam gegeben, und die entstandene Suspension wurde bei 60°C erwärmt, bis alles Kaliumhydroxid gelöst war. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, worauf t-Butyl-2-bromisobutyrat (7,51 mL, 40,25 mmol) zugetropft wurde. Die Mischung wurde dann am Rückfluss 1 h lang gehalten, bevor sie auf rt abgekühlt wurde. Kaliumbromid (weißer Feststoff) wurde abfiltriert, worauf die Mischung unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und die entstandene Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Biotage-Blitz-75-Säule, 4:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um t-Butyl-2-methyl-2-[(3-methylphenyl)sulfanyl]propanoat zu ergeben (8,6 g, 80 %). EI-MS = 266; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (s, 9H), 1,44 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 7,20 (m, 4H)
  • Figure 00490002
    t-Butyl-2-[(4-brom-3-methylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat
  • Stufe 2: Zu einer Lösung von t-Butyl-2-methyl-2-[(3-methylphenyl)sulfanyl]propanoat (2,0 g, 7,52 mmol) in Acetonitril (75 mL) wurde N-Bromsuccinimid (1,47 g, 8,27 mmol) gegeben. Die entstandene Lösung wurde rt 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand in Ethylacetat gelöst wurde. Die entstandene Lösung wurde mit Salzlösung, gesättigtem wässrigen Natriumthiosulfat und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Biotage-Blitz-40M) mit 95:5 Hexan:Ethylacetat gereinigt, um t-Butyl-2-[(4-brom-3-methylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat zu ergeben (1,79 g, 69 %). EI-MS = 346; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (s, 15H), 2,35 (s, 3H), 7,14 (dd; 1H), 7,34 (s, 1H), 7,44 (d, 1H)
  • Figure 00500001
    t-Butyl-2-methyl-2-{[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat
  • Stufe 3: [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) (1:1-Komplex mit Dichlormethan) (213 mg, 0,26 mmol), Kaliumacetat (1,52 g, 15,45 mmol) und Bis(pinacolato)dibor (1,44 g, 5,67 mmol) wurden in einen trockenen Kolben unter Argon gegeben. Eine Lösung von t-Butyl-2-[(4-brom-3-methylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (1,78 g, 5,15 mmol) in 15 mL Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, und die entstandene Lösung wurde bei 80°C 18 h lang erhitzt. Die Mischung wurde dann durch einen Pfropf aus Kieselgel (100 % Hexan zuerst, um überschüssiges Pinacoldibor zu beseitigen, und dann 95:5 Hexan:Ethylacetat) filtriert, um t-Butyl-2-methyl-2-{[3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat zu erhalten (1,2 g, 59 %). EI-MS = 392; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3 δ: 1,35 (s, 6H), 1,39 (s, 15H), 1,42 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 7,00 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,41 (s, 1H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung A-6 t-Butyl-2-methyl-2-{[2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat
    Figure 00510001
    t-Butyl-2-methyl-2-[(2-methylphenyl)sulfanyl]propanoat
  • Stufe 1: Zu einer Lösung von 2-Methylbenzolthiol (5,0 g, 40,25 mmol) in Ethanol (81 mL) wurde Kaliumhydroxid (2,26 g, 40,25 mmol) langsam gegeben, und die entstandene Suspension wurde bei 60°C erwärmt, bis alles Kaliumhydroxid gelöst war. Die entstandene Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, worauf t-Butyl-2-bromisobutyrat (7,51 mL, 40,25 mmol) zugetropft wurde. Die Mischung wurde dann 1 h lang am Rückfluss gehalten, bevor sie auf rt abgekühlt wurde. Kaliumbromid (weißer Feststoff) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, worauf die entstandene Lösung mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Biotage-Blitz-75-Säule; 4:1 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um t-Butyl-2-methyl-2-[(2-methylphenyl)sulfanyl]propanoat zu ergeben (7,9 g, 74 %). EI-MS = 266 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,46 (d, 1H)
  • Figure 00520001
    t-Butyl-2-[(4-brom-2-methylphenyl)sulfanyl]-2-methyl]propanoat
  • Stufe 2: Zu einer Lösung von t-Butyl-2-methyl-2-[(2-methylphenyl)sulfanyl]propanoat (3,0 g, 11,28 mmol) in Acetonitril (113 mL) wurde N-Bromsuccinimid (2,21 g, 12,41 mmol) gegeben. Die entstandene Lösung wurde bei rt 16 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die entstandene Lösung wurde mit Salzlösung, gesättigtem wässrigen Natriumthiosulfat und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatographie (Biotage-Blitz-40M-Säule, 95:5 Hexan:Ethylacetat) gereinigt, um t-Butyl-2-[(4-brom-2-methylphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat zu ergeben (2,5 g, 65 %). EI-MS = 346; 1H-NMR (300 MHZ, CDCl3) δ: 1,41 (s, 15H), 2,44 (s, 3H), 7,24 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,39 (s, 1H)
  • Figure 00520002
    t-Butyl-2-methyl-2-{[2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat
  • Stufe 3: [1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen]dichlorpalladium(II) (1:1-Komplex mit Dichlormethan) (294 mg, 0,36 mmol), Kaliumacetat (2,13 g, 21,72 mmol) und Bis(pinacolato)dibor (2,02 g, 7,96 mmol) wurden in einen trockenen Kolben unter Argon gegeben. Eine Lösung von MP-03-2 (2,5 g, 7,24 mmol) in 20 mL Dimethylsulfoxid wurde zugegeben, und die entstandene Lösung wurde bei 80°C 18 h lang erhitzt. Die Mischung wurde dann durch einen Pfropf aus Kieselgel (100 % Hexan zuerst, um überschüssiges Bis(pinacolato)dibor zu beseitigen, und dann 95:5 Hexan:Ethylacetat) filtriert, um t-Butyl-2-methyl-2-{[2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat zu erhalten (1,1 g, 40 %). EI-MS = 392; 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (s, 12H), 1,38 (s, 9H), 1,40 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,66 (s, 1H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung A-7 t-Butyl-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}acetat
    Figure 00530001
  • Mit einem Syntheseweg ähnlich dem oben für die Zwischenproduktverbindung A-2 beschriebenen und unter Einsatz der entsprechenden Materialien wurde t-Butyl-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}acetat hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,31 (s, 12H), 1,42 (s, 6H), 3,60 (s, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,72 (d, 2H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung A-8 t-Butyl-2-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat
    Figure 00530002
  • Mit einem Syntheseweg ähnlich dem oben für die Zwischenproduktverbindung A-2 beschriebenen und unter Einsatz der entsprechenden Materialien wurde t-Butyl-2-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanat hergestellt. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1,29 (s, 12H), 1,38 (s, 9H), 1,48 (d, 3H), 3,81 (q, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,71 (d, 2H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung A-9 Ethyl-2-brom-5-methyl-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat
    Figure 00540001
  • Zu einer Lösung von Natriumhydrid (0,80 g, 33,1 mmol) in 100 mL Tetrahydrofuran wurde bei 0°C Ethyl-2-brom-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat (7,0 g, 30,1 mmol) (siehe oben zur Herstellung), gelöst in 50 mL Tetrahydrofuran, gegeben. Die Mischung wurde 30 min lang gerührt und dann auf rt erwärmt. Nach 1 h bei rt wurde eine Lösung von 1-Jodpentan (4,36 g, 33,1 mmol) in 5 mL Tetrahydrofuran zugegeben, und die Mischung wurde 16 h lang am Rückfluss gehalten. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und filtriert. Einengen des Filtrats unter verringertem Druck ergab ein Öl, das in 150 mL Ethylacetat gelöst wurde. Die entstandene Lösung wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Reinigung durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 50 % Ethylacetat in Hexanen bis 100 % Ethylacetat) ergab Ethyl-2-brom-5-methyl-1-pentyl-1H-imidazol-4-carboxylat als farbloses Öl (8,43 g, 92 %): Ms = 303,1 (M + H+); 1H-NMR (CDCl3) δ: 0,85 (t, 3H), 1,34 (t, 3H), 1,20–1,42 (m, 4H), 1,68–1,80 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,32 (q, 2H)
  • Figure 00540002
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindungen A-10 und A-11
  • Zwischenproduktverbindung A-10 Ethyl-2-brom-1-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat
    Figure 00550001
  • Zwischenproduktverbindung A-11 Ethyl-2-brom-1-(2-methoxyethyl)-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxylat
    Figure 00550002
  • Mit Verfahren ähnlich denen zur Herstellung der Zwischenproduktverbindung 9 und unter Einsatz des entsprechenden Elektrophils wurden Ethyl-2-brom-1-(2-methoxyethyl)-5-methyl-1H-imidazol-4-carboxylat (A-10, LC-MS = 293,0, RT = 1,97 min) und Ethyl-2-brom-1-(2-methoxyethyl)-4-methyl-1H-imidazol-5-carboxylat (A-11, LC-MS = 293,1, RT = 2,30 min) hergestellt.
  • Abschnitt B-Thiazole und Oxazole
  • Beispiel 1 Herstellung von Natrium-2-{[4-(4-{[(4-ethylphenyl)amino]carbonyl}-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat
    Figure 00560001
    Methyl-2-amino-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat
  • Stufe 1: Eine Lösung von Ethyldichloracetat (45 mL, 57,60 g, 366,88 mmol) und von Benzaldehyd (40 mL, 41,76 g, 393,52 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (160 mL) wurde bei –5°C unter Argon gekühlt, und dann durch Zutropfen von Natriummethoxid (19,82 g, 366,90 mmol) in trockenem Methanol (200 mL) behandelt. Die entstandene milchige Suspension wurde 90 min lang bei –5°C gerührt und dann in Salzlösung (400 mL) und in Tetrahydrofuran (400 mL) gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran (200 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und zu einem halb-festen Rückstand eingeengt, der anschließend in Methanol (435 mL) gelöst wurde. Die Lösung wurde mit Thioharnstoff (23,67 g, 310,96 mmol) behandelt, worauf das ganze am Rückfluss unter Argon milde erwärmt wurde. Nach 18 h wurde die gelbe, opake Lösung auf 5°C abgekühlt, worauf der pH-Wert auf 7 bis 8 mit konzentriertem wässrigen Ammoniumhydroxid (ca. 15 mL) eingestellt wurde. Das Ganze wurde dann mit Wasser (200 mL) verdünnt und filtriert. Der entstandene Kuchen wurde mit Wasser (2 × 300 mL) gewaschen und dann unter verringertem Druck bei 40°C getrocknet, um Methyl-2-amino-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat (64,24 g, 274,21 mmol, 88 %) als gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ: 3,60 (s, 3H, -CO2CH3); 7,27 (br s, 2H, -NH2); 7,36 (m, 5H, aromatisch); Ms (HPLC/ES): 235 (M + 1); RT = 1,91 min
  • Figure 00570001
    Zwischenproduktverbindung B-1 Methyl-2-brom-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat
  • Stufe 2: Eine Lösung von Kupfer(II)bromid (143,0 g, 223,36 mmol) und t-Butylnitril (38 mL, 33,01 g, 320,13 mmol) in wasserfreiem Acetonitril (500 mL) wurde bei 60°C unter Argon erwärmt, und dann mit anteiliger Zugabe von Methyl-2-aminbo-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat (50,0 g, 234,28 mmol) behandelt. Eine exotherme und schnelle Entwicklung von Stickstoffgas wurde bei der Zugabe beobachtet. Das Ganze wurde bei 60°C 60 min lang gerührt, auf 20°C abgekühlt und dann in 2 N wässrige Salzsäure (500 mL) und in Ethylacetat (500 mL) gegossen. Die Schichten wurden getrennt, und die organischen Schichten wurden mit 2 N wässriger Salzsäure (500 mL) und mit Salzlösung (4 × 500 mL) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem orangefarbenen Feststoff eingeengt. Der Feststoff wurde aus Methanol umkristallisiert und unter stark verringertem Druck bei 40°C getrocknet, um Methyl-2-brom-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat (Zwischenproduktverbindung B-1) (55,36 g, 185,68 mmol, 87 %) als blassgelbe Kristalle zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 3,69 (s, 3H, -OCH3); 7,49 (m, 5H); Ms (HPLC/ES): 298 (M + H); RT = 2,93 min
  • Figure 00570002
    Methyl-2-[4-(t-butylsulfanyl)phenyl]-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat
  • Stufe 3: Zu einer Lösung von Methyl-2-brom-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat (0,7 g, 2,3 mmol) wurden Dichlor[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium(II)-Dichlormethan-Komplex (50 mg) in Toluol:Dioxan (4:1, 25 mL), t-Butyl-2-methyl-2-{[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]sulfanyl}propanoat (0,6 g, 2,3 mmol, 1,0 Äq.) (siehe Abschnitt 1 zur Herstellung) und Natriumcarbonat (2 M, 5 mL) gegeben. Die Mischung wurde entgast und 48 h lang bei 90°C gerührt. Die entstandene Mischung wurde mit Salzlösung gewaschen, worauf die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt wurde. Der. entstandene Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um Methyl-2-[4-(t-butylsulfanyl)phenyl]-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat zu ergeben (0,7 g, 50 % Ausbeute). 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 8,00 (d, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 3,80 (s, 3H >), 1,40 (m, 15H); LC-MS = 407,2 (M + H+), RT = 4,31 min
  • Figure 00580001
    2-{[4-{[(4-Ethyl)amino]carbonyl}-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
  • Stufe 4: Kaliumhydroxid (0,2 g in 2 mL Wasser) wurde zu einer Lösung von Methyl-2-[4-(t-butylsulfanyl)phenyl]-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat (0,7 g) in Methanol (5 mL) gegeben. Die Mischung wurde 6 h lang bei rt gerührt. Der pH-Wert wurde dann auf ca. 4 mit 1 M HCl eingestellt, worauf die wässrige Schicht mit Ethylacetat (10 mL) extrahiert wurde. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde getrocknet und eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde in Methylenchlorid (7 mL) gelöst, und Oxalylchlorid (1 mL) und DMF (0,1 mL) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 12 h lang gerührt, bevor sie unter verringertem Druck eingeengt wurde, um die Säurechlorid-Zwischenproduktverbindung zu ergeben. Das Säurechlorid (50 mg aus insgesamt 500 mg) wurde in Tetrahydrofuran (2 mL) gelöst, und 4-Ethylanilin (09,1 mL) und Triethylamin (0,2 mL) wurden zugegeben. Die Mischung wurde 12 h lang gerührt. Trifluoressigsäure (2 mL) wurde zugegeben, das Ganze wurde weitere 12 h lang gerührt. Einengen der Reaktionsmischung unter verringertem Druck ergab ein Rohmaterial, das durch HPLC (ODS-Säule, Wasser/Acetonitril/Trifluoressigsäure, aufgebracht als Methanol-Lösung) gereinigt wurde, um 2-{[4-(4-{[(4-Ethyl)amino]carbonyl}-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure zu ergeben. Ausbeute 50 %. 1H-NMR (CD2Cl2) δ: 9,60 (s, 1H), 8,10 (d, 2H), 7,60 (m, 6H), 7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 2H), 2,60 (q, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,20 (t, 3H); LC-MS = 503,1 (MSäure + H+), RT = 4,32 min
  • Figure 00590001
    Natrium-2-{[4-(4-{[(4-ethylphenyl)amino]carbonyl}5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat
  • Stufe 5: Eine Mischung aus 12,98 g Säure (25,80 mmol) und aus 24,5 mL 1 M NaOH-Lösung in Wasser (24,5 mol) wurde erwärmt und bei 60°C 2,5 h lang gerührt. Das zurückgebliebene, ungelöste Feststoffmaterial wurde durch Zugabe von 285 mL Acetonitril und 90 mL Wasser gelöst und bei 60°C 2 h lang gerührt. Nach Abkühlung auf rt wurde die Reaktionsmischung über Ethylacetat (mit 180 mL und dann mit 100 mL) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde gefriergetrocknet, um einen weißen sehr hellen Feststoff zu ergeben, der anschließend unter stark verringertem Druc kbei 45°C 28 h lang getrocknet wurde, um Natrium-2-{[4-(4-{[(4-ethylphenyl)amino]carbonyl}-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat zu ergeben (8,25 g, 64 % Ausbeute). 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ: 1,17 (t, 3H), 1,36 (s, 6H), 2,57 (q, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,41–7,45 (m, 3H), 7,60–7,65 (m, 6H), 7,94 (d, 2H), 10,16 (s, 1H); LC-MS = 503,1 (M + H+), RT = 416 min
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-Methyl-2-({4-[4-({[4-(4-morpholinyl)phenyl)amino}carbonyl)-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propansäure
    Figure 00590002
  • Zu einer Lösung von t-Butyl-2-methyl-2-({4-[4-({[4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}carbonyl)-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propanoat (300 mg, 0,49 mmol) (erhalten mit Verfahren ähnlich denen in Beispiel 1, Abschnitt B, unter Einsatz des entsprechenden Anilins [4-(4-Morphilinyl)anilin] in Stufe 4) in Dichlormethan (8 mL) wurde Trifluoressigsäure (8 mL) gegeben, und die entstandene Lösung wurde 16 h lang bei rt gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in gesättiger Natriumbicarbonat-Lösung (8 mL) gelöst und 1 h lang kräftig gerührt. Die Mischung wurde dann unter verringertem Druck eingeengt, worauf der Rückstand in Wasser (10 mL) erneut gelöst wurde. Der pH-Wert der Mischung wurde dann auf 4 bis 5 mit 0,5 M Phosphorsäure eingestellt, worauf die saure Mischung mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, um die Säure 2-Methyl-2-({4-(4-[{[4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}carbonyl)-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propansäure zu ergeben (260 mg, 94 %). HPLC, RT = 3,50 min; Ms = 560,7 (M + H+); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1, 58 (s, 6H), 3,18 (m, 4H), 3,84 (m, 4H), 6,86 (d, 2H), 7,41 (d, 3H), 7,62 (m, 6H), 7,86 (d, 2H), 9,28 (s, 1H)
  • Beisiel 3
  • Herstellung von Natrium-2-methyl-2-[{4-[4-({[4;(4-morpholinyl)phenyl]amino}carbonyl)-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propanoat
    Figure 00600001
  • 2-Methyl-2-({4-(4-({[4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}carbonyl)-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propansäure (240 mg, 0,43 mmol) wurde in Acetonitril (1 mL) gelöst und mit 1 N Natriumhydroxid (0,41 mL, 0,41 mmol) und Wasser (0,5 mL) behandelt. Die Mischung wurde bei rt 20 min lang gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat zur Beseitigung der restlichen Säure gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann unter verringertem Druck eingeengt (Rotationsverdampfer, Hochvakuumpumpe), um das Natriumsalz zu ergeben, das unter verringertem Druck bei 40°C weiter getrocknet wurde. Das Salz wurde dann in einer Minimalmenge Wasser aufgelöst, worauf Isopropanol zugetropft wurde, bis die Mischung trüb wurde. Der Kolben wurde bei 0°C 15 min lang gekühlt. Das Salz wurde durch Filtration gesammelt und mit kaltem Isopropanol gewaschen und unter Hochvakuum bei 40°C weiter getrocknet, um Natrium-2-methyl-2-({4-[4-({[4-(4-morpholinyl)phenyl]amino}carbonyl)-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl]phenyl}sulfanyl)propanoat (61 mg, 25 %) als gelben Feststoff zu ergeben. HPLC: RT = 3,52 min; Ms = 560,2 (M + H+); 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 1;32 (s, 6H), 3,12 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 6,92 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,60 (m, 6H), 7,98 (d, 2H); 10,22 (s, 1H)
  • Herstellung von Zwischenproduktverbindungen
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung B-2 Ethyl-2-jod-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat
    Figure 00610001
    Ethyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat
  • Stufe 1: Zu einer Mischung von Ethylisocyanoacetat (8,74 mmol) und 1,8-Diazabicyclo(5.4.0)undec-7-en (8,84 mmol) in Tetrahydrofuran (12 mL) wurde eine Lösung von Benzoesäureanhydrid (8,84 mmol) in Tetrahydrofuran (2 mL) bei 10°C unter Rühren gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei rt 18 h lang kräftig gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, um einen Rückstand zu ergeben, der zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt wurde. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein bernsteinfarbenes Öl zu ergeben, das durch Mitteldruck-Säulenchromatografie gereinigt wurde (Biotage-40S-Normalphase-Kieselgel-Säule, Hexane:Ethylacetat = 6:1 bis 4:1 bis 2:1), um Ethyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat als klares Öl in 42%iger Ausbeute zu ergeben.
    LC-MS = 218,1 (M + H+), RT = 2,52 min
  • Figure 00620001
  • Stufe 2: Eine 1 M Lösung von Lithium(trimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran(1,11 mmol) wurde mit einer Spritze bei –78°C in eine Lösung von Ethyl-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat (0,921 mmol, 1 Äq.) in Tetrahydrofuran (7 mL) getropft. Die entstandene Lösung wurde bei –78°C 1 h lang gerührt, wobei eine Lösung von Jod (1,38 mmol) in 2 mL Tetrahydrofuran mit einer Spritze zugetropft wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf rt erwärmt und bei dieser Temperatur 1,5 h lang gerührt. Die entstandene Lösung wurde in 10%iges wässriges Natriumthiosuflat (15 mL) getropft und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Mitteldruck-Säulenchromatografie (Biotage-40S-Normalphase-Kieselgel-Säule, Hexane:Ethylacetet = 9:1) gereinigt, um Ethyl-2-jod-5-phenyl-1,3-oxazol-4-carboxylat als blassgelben Feststoff in 82%iger Ausbeute zu ergeben.
    LC-MS = 344,0 (M + H+), RT = 3,01 min; Rf = 0,31 (Hexane:Ethylacetat = 6:1)
  • Mit Syntheseverfahren ähnlich den für die Zwischenproduktverbindung B-1 beschriebenen und unter Einsatz entsprechender Ausgangsmaterialien wurden die Zwischenproduktverbindungen B-3, B-4 und B-5 hergestellt:
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung B-3
    Figure 00620002
    • RT (LC-MS) = 3,29 min; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,52 (dd, 4H), 3,69 (s, 3H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung B-4
    Figure 00630001
    • RT (LC-MS) = 3,00 min; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,46 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 3,80 (s, 3H) und 3,71 (s, 3H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung B-5
    Figure 00630002
    • Rt (LC-MS) = 3,31 min; 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7,40 (d, 2H), 7,37 (d, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,33 (s, 3H)
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindung B-6
    Figure 00630003
  • N,N-Dimethylformamid (55 mL) und Hexamethylphosphoramid (3,3 mL) wurden zu einer Mischung aus Methyl-2-{4-[(2-t-butoxy-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carboxylat (1,41 q, 3,2 mmol, erhalten mit Verfahren ähnlich den in Beispiel 1, Abschnitt B, beschriebenen unter Einsatz des entsprechenden Elektrophils) und aus Kaliumjodid (3,18 g, 19,1 mmol) in einem trockenen Kolben gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei 120°C 6 Tage lang erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser (2 × 10 mL) und mit Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Einengen unter verringertem Druck ergab die rohe Säure (1,38 g), die in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • Die Zwischenproduktverbindung B-6 wurde mit einer Verfahrensweise ähnlich der des Beispiels 1, Abschnitt B, weiter derivatisiert, um die in Tabelle 5 angegebenen Endprodukte zu ergeben.
  • Herstellung der Zwischenproduktverbindungen B-7 und B-8
    Figure 00640001
  • 2-{4-[(2-t-Butoxy-1-methyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-5-phenyl-1,3-thiazol-4-carbonsäure (B-7) wurde mit Syntheseverfahren ähnlich den oben für die Zwischenproduktverbindung B-6 beschriebenen hergestellt. Die Säure B-7 wurde mit Verfahren ähnlich denen des Beispiels 1, Abschnitt B, weiter derivatisiert. Der Ester B-8 wurde als Nebenrprodukt erhalten und mit dem üblichen Verfahren (siehe Beispiel 1, Abschnitt B) zur entsprechenden Säure hydrolysiert.
  • Abschnitt C-Triazole
  • Beispiel 1 Herstellung von 2-{[4-(5-{[(2,4-Dimethylphenyl)aminojcarbonyl}-1-pentyl-H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
    Figure 00640002
    4-[(2-t-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]benzoesäure
  • Stufe 1: Zu einer Lösung von 4-Mercaptobenzoesäure (8,0 g, 52 mmol) in Ethanol (80 mL) und in destilliertem Wasser (20 mL) wurden t-Butyl-2-bromisobutyrat (12,7 g, 57,1 mmol) und Kaliumhydroxid (6,4 g, 114 mmol) unter einer Argon-Atmosphäre gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 100°C 16 h lang unter Argon erhitzt und dann unter verringertem Druck eingeengt, um einen gelben Feststoff zu ergeben. Der Rückstand wurde mit destilliertem Wasser (100 mL) verdünnt und mit Ethylacetat (3 × 80 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden durch Kieselgel filtriert, worauf das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt wurde, um 4-[(2-t-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]benzoesäure als weißen Feststoff zu ergeben (12,8 g, 83 %).
  • Figure 00650001
    Ethyl-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat
  • Stufe 2: Zu einer Lösung von 4-[(2-t-Butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]benzoesäure (7,30 g, 24,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 mL) wurden Ethylchlorformiat (3,0 mL, 32 mmol) und Triethylamin (4,4 mL, 31 mmol) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei rt 90 min lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit einer Lösung von Ethyloxamidrazonat (siehe z.B. J. Org. Chem. 23:1931, 1958, zur Herstellung dieses Reagens) (2,95 g, 22,5 mmol) in Tetrahydrofuran (2 mL) befiandelt, und die entstandene Mischung wurde bei rt 3 h lang gerührt und unten verringertem Druck eingeengt, um einen orangefarbenen Feststoff zu ergeben. Eine Lösung des orangefarbenen Rohmaterials in Kohlenstofftetrachlorid (50 mL) und Acetonitril (30 mL) wurde mit Triphenylphosphin (10 g, 38 mmol) 2 h lang am Rückfluss gehalten. Die Mischung wurde dann auf rt abgekühlt und unter verringertem Druck eingeengt. Reinigung durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel-Säule, 20 bis 40 % Ethylacetat/Hexane) ergab Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl)phenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat als weißen Feststoff (1,8 g, 20 %).
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8, 02 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 4,48 (q, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,40 (s, 9H), 1,25 (t, 3H); LC-MS = 392,4 (M + H+), RT = 3,36 min
  • Figure 00660001
    Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat
  • Stufe 3: Zu einer von Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat (0,9 g, 2,55 mmol) in N,N-Dimethylformamid (10 mL) wurden Natriumhydrid (0,11 g, 2,81 mmol) und 1-Jodpentan (0,5 mL, 3,8 mmol) bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 30 min lang und dann nach Erwärmen auf rt 4 h lang gerührt. Die Mischung wurde mit destilliertem Wasser (10 mL) abgeschreckt und mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung (20 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um ein blassgelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 10 bis 20 % Ethylacetat/Hexane) ergab Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat als farbloses Öl (0,56 g, 59 %). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,09 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 4, 63 (t, 2H), 4,51 (q, 2H), 1,95–1,90 (m, 2H), 1,46 (t, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,38–1,34 (m, 4H), 0,91 (t, 3H); LC-MS = 462,3 (M + H+), RT = 4,60 min
  • Figure 00660002
    1-Pentyl-3-{4-[(1,1,4,4-tetramethyl-2-oxopentyl)sulfanyl]phenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-carbonsäure
  • Stufe 4: Zu einer Lösung von Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-pentyl-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat (0,55 g, 1,19 mmol) in Ethanol (8 mL) wurde 1 N Natriumhydroxid (2,0 mL) gegeben, worauf die Mischung bei rt 4 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert. Die entstandene Mischung wurde unter verringertem Druck teilweise eingeengt und dann mit Dichlormethan (3 × 8 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit destilliertem Wasser (10 mL) und mit Salzlösung (10 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um 1-Pentyl-3-{4-[(1,1,4,4-tetramethyl-2-oxopentyl)sulfanyl]phenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-carbonsäure als farbloses Öl zu ergeben (0,48 g, 93 %). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,04 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 4,18 (t, 2H), 1,96–1,91 (m, 2H), 1,46 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,41–1,32 (m, 4H), 0,91 (t, 3H); LC-MS = 390,3 (M + H+ – CO2), RT = 3,99 min. Dieses Material wurde in der nächsten Stufe unmittelbar eingesetzt.
  • Figure 00670001
    2-{[4-(5-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
  • Stufe 5: Zu einer Lösung von 1-Pentyl-3-{4-[(1,1,4,4-tetramethyl-2-oxopentyl)sulfanyl)phenyl}-1H-1,2,4-triazol-5-carbonsäure (0,025 g, 0,058 mmol) in trockenem Dichlormethan (1 mL) wurden N,N-Dimethylformamid (3 Tropfen) und Oxalylchlorid (0,14 mL, 0,29 mmol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei rt 90 min lang gerührt und dann unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 2,4-Dimethylanilin (0,02 mL, 0,12 mmol), Triethylamin (0,02 mL, 0,12 mmol) und aus Dimethylaminopyridin (0,002 g, 0,01 mmol) in Dichlormethan (1 mL) behandelt, worauf die Reaktionsmischung bei rt 16 h lang gerührt wurde. Eine Lösung von Trifluoressigsäure (0,8 mL) in Dichlormethan (0,5 mL) wurde zugegeben, und diese Reaktionsmischung wurde bei rt 4 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Umkehrphase-HPLC (0 bis 70 % Acetonitril) ergab 2-{[4-(5-{[(2,4-Dimethylphenyl)amino]carbonyl}-1-pentyl-1H-1,2,4-triazol-3-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure als farbloses Öl (0,003 g, 11 %). LC-MS = 481,3 (M + H+), RT = 4,24 min
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 2-({4-[5-(Anilinocarbonyl)-1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropansäure
    Figure 00680001
    Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat
  • Stufe 1: Auf einem Syntheseweg ähnlich dem oben in Beispiel 1, Abschnitt C, beschriebenen und unter Einsatz des entsprechenden Elektrophils wurde Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat hergesellt. LC-MS 464,3 (M + H+), RT = 3,97 min
  • Figure 00680002
    t-Butyl-2-({4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropanoat
  • Stufe 2: Zu einer Lösung von Ethyl-3-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-5-carboxylat (0,67 g, 1,45 mmol) in Ethanol (8 mL) wurde 1 N Natriumhydroxid (2,0 mL) gegeben, und die Mischung wurde bei rt 12 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit 2 N Salzsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 angesäuert. Die entstandene Mischung wurde unter verringertem Druck teilweise eingeengt und mit Dichlormethan (3 × 8 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit destilliertem Wasser (10 mL) und Salzlösung (10 mL) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingeengt, um das decarboxylierte Produkt t-Butyl-2-({4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropanoat als farbloses Öl zu ergeben (0,54 g, 86 %). 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,19 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,58 (d, 2H), 4,36 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,42 (s, 9H), 1,18 (t, 3H); LC-MS = 392,2 (M + H+), RT = 3,45 min
  • Figure 00690001
    2-({4-[5-Anilinocarbonyl)-1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropansäure
  • Stufe 3: Zu einer Lösung von t-Butyl-2-({4-[1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropanoat (0,05 g, 0,13 mmol) in Tetrahydrofuran (2 mL) wurde n-Butyllithium (0,06 mL, 0,15 mmol) bei –78°C unter Argon gegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei –78°C 1 h lang gerührt. Phenylisocyanat (0,02 mL, 0,15 mmol) wurde bei –78°C zugegeben, worauf die Mischung auf rt über 3 h erwärmt wurde. Destilliertes Wasser (4 mL) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 4 mL) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Celite filtriert und unter verringertem Druck eingeengt. Der entstandene Rückstand wurde dann mit einer Lösung von Trifluoressigsäure (1,0 mL) in Dichlormethan (1,0 mL) behandelt und bei rt 2 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben. Reinigung durch Umkehrphase-HPLC (0 bis 70 % Acetonitril) ergab (2-({4-[5-(Anilinocarbonyl)-1-(2-ethoxyethyl)-1H-1,2,4-triazol-3-yl]phenyl}sulfanyl)-2-methylpropansäure als farbloses Öl (0,004 g, 7 %). LC-MS = 455,1 (M + H+), RT = 3,56 min
  • Abschnitt D-Pyrazole
  • Beispiel 1 Herstellung von 2-{[4-(5-Butoxy-3-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
    Figure 00700001
    t-Butyl-2-{[4-[N-t-butoxy)carbonylamino]-N-[(t-butoxy)carbonyl]amino]phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat
  • Stufe 1: Zu einer gekühlten (bei –78°C) Lösung von t-Butyl-2-[(4-bromphenyl)sulfanyl]-2-methylpropanoat (siehe Abschnitt 1 zur Herstellung) (10,0 g, 31,4 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 mL) wurde eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran (22 mL, 13,8 mmol) getropft (ca. 6 min lang). Es wurde weitere 10 min lang weiter gerührt, worauf eine Lösung von Di-t-butylazodicarboxylat (7,94 g, 34,5 mmol) in Tetrahydrofuran (30 mL) in mehreren Anteilen bei –78°C zugegeben wurde. Die entstandene Lösung wurde 15 min lang gerührt, worauf Essigsäure (1,4 mL, 34,5 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde auf rt erwärmt, worauf Wasser (30 mL) und Ether (100 mL) zugegeben wurden. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 20 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um t-Butyl-2-{(4-[N-(t-butoxy)carbonylamino]-N-[(t-butoxy)carbonyl]amino]phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat (4,2 g, 8,7 mmol) als hellgelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz), δ: 1,39 (m, 15H), 1,48 (s, 18H), 7,33–7,45 (m, 4H)
  • Figure 00710001
    Ethyl-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-5-hydroxy-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat
  • Stufe 2: Diethyloxalpropionat (2,64 mL, 14,0 mmol) wurde zu einer Lösung von t-Butyl-2-{[4-[N-(t-butoxy)carbonylamino]-N-[{t-butoxy)carbonyl]amino]phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat (4,7 g, 9,75 mmol) und von Salzsäure (4,0 M in Dioxan, 7,0 mL, 28,0 mmol) in Acetonitril (150 mL) bei rt gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 40°C 3 h lang gerührt. Wasser (30 mL) und Ethylacetat (70 mL) wurden zugegeben, und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert (3×), und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das Rohmaterial wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 30 bis 50 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um Ethyl-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-5-hydroxy-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat (350 mg, 0,83 mmol) als hellgelben Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1,34 (t, 3H), 1,38 (s, 6H), 1,39 (s, 9H), 2,09 (s, 3H), 4,33–4,45 (m, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,64 (m, 2H);
    LC-MS = 365,2 (M + H+)
  • Figure 00710002
    Ethyl-5-butoxy-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat
  • Stufe 3: Eine Lösung von Ethyl-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-5-hydroxy-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat (350 mg, 0,83 mmol), n-Butanol (381 μL, 4,15 mmol), Tributylphosphin (410 μL, 1,66 mmol) und von 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (419 mg, 1,66 mmol) in Toluol (20 mL) wurde bei 80°C 15 h lang erhitzt. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 20 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um Ethyl-5-butoxy-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl(sulfanyl]phenyl}-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat (300 mg, 0,63 mmol) als weißen Feststoff zu erhalten. 1H-NMR (CDCl3), 400 MHz) δ: 0,80 (t, 3H), 1,30–1,45 (m, 20H), 1,56–1,65 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 4,35 (q, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,63 (d, 2H);
    LC-MS = 477,3 (M + H+)
  • Figure 00720001
    5-Butoxy-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-4-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure
  • Stufe 4: Zu einer Lösung von Ethyl-5-butoxy-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-4-methyl-1H-pyrazol-3-carboxylat in Tetrahydrofuran (5 mL) und in Methanol (3 mL) wurden 1,89 mL einer 1 M wässrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die entstandene Mischung wurde bei 25°C 15 h lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck teilweise eingeengt, und der pH-Wert des wässrigen Rückstands wurde mit 2 N Salzsäure auf 7 eingestellt. Das Ganze wurde dann mit Ethylacetat (3 × 10 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt, um 5-Butoxy-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl]sulfanyl]phenyl}-4-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure (288 mg, 0,64 mmol) als weißen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
  • Figure 00730001
    2-{[4-(5-Butoxy-3-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure
  • Stufe 5: Zu einer Lösung von 5-Butoxy-1-{4-[(2-t-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethyl)sulfanyl]phenyl}-4-methyl-1H-pyrazol-3-carbonsäure (290 mg, 0,65 mmol) in Dichlormethan (4 mL) wurde 2 M Oxalylchlorid (972 μL, 1,95 mmol) unter Argon getropft. Dimethylformamid (1 Tropfen) wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei rt 30 min lang gerührt. Die Mischung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in Dichlormethan (5 mL) gelöst. 2,4-Dimethylphenylamin (121 mL, 0,97 mmol) und Triethylamin (135 mL, 0,97 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 15 h lang bei rt gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand würde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 15 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um t-Butyl-2-{[4-(5-butoxy-3-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropanoat (300 mg, 0,54 mmol) als gelbes Öl zu ergeben. Dieses Öl wurde dann in 50:50-Trifluoressigäsure/Dichlormethan (20 mL) gelöst, worauf diese Mischung bei rt 3 h lang gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch Blitz-Chromatografie (Kieselgel, 20 % Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um 2-{(4-(5-Butoxy-3-{[(2,4-dimethylphenyl)amino]carbonyl}-4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl]sulfanyl}-2-methylpropansäure (260,6 mg, 0,53 mmol) als weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,84 (t, 3H), 1,30–1,38 (m, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,56–1,64 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,75 (s, 1H); LC-MS = 496,22 (M + H+)
  • Verbindungen der Erfindung der Formeln (Ia) bis (Ie) sind ferner in den Tabellen 1 bis 11 dargestellt, worin Z, R1-1, R1-2, R1-3, R3, R4, R5, R5-1, R6-1, R6-2, R7-3, R10, R11-1, R12, R16-1, R17, R23-1-1, R27 und R28 wie für die obigen Formeln (Ia) bis (Ie) definiert sind. Die Nomenklatur der in den Tabellen 1 bis 11 dargestellten und angegebenen Verbindungen ist in Tabelle 12 beschrieben.
  • Tabellen
  • Die in den Tabellen 1 bis 11 dargestellten Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) wurden mit Synthesewegen ähnlich den in den Beispielen (Abschnitte A, B, C und D) beschriebenen und unter Einsatz der entsprechenden rasch verfügbaren Ausgangsmaterialien oder der hierin beschriebenen Zwischenproduktverbindungen hergestellt:
  • Tabelle 1
    Figure 00740001
  • Figure 00750001
  • Figure 00760001
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Figure 00790001
  • Figure 00800001
  • Figure 00810001
  • Figure 00820001
  • Figure 00830001
  • Figure 00840001
  • Figure 00850001
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  • Tabelle 2
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  • Tabelle 3
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  • Tabelle 4
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  • Tabelle 5
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  • Tabelle 6
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  • Tabelle 7
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  • Tabelle 8
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  • Tabelle 9
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  • Tabelle 10
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  • Tabelle 11
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  • Tabelle 12 Nomenklatur
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  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Bulimie und von Fettleibigkeit, einschließlich damit zusammenhängender Dyslipidämie und weiterer auf Fettleibigkeit und Übergewicht bezogener Komplikationen wie z.B. Cholesterin-Gallensteine, Krebs (z.B. Darm, Rektum, Prostata, Brust, Eierstöcke, Gebärmutter (Endometrium), Nacken/Hals (Cervix), Gallenblase und Gallengang), menstruale Abnormitäten, Unfruchtbarkeit, polyzystische Eierstöcke, Osteoarthritis und Schlaf-Atmungsstillstand, sowie weiterer pharmazeutischer damit zusammenhängender Anwendungen, wie zur Regulierung des Appetit, der Nahrungseinnahme, von Dyslipidämie, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, Typ-II-Diabetes (nicht-Insulin-abhängiger Diabetis), atherosklerotischer Krankheiten, wie von Herzversagen, von Hyperlipidämie, Hypercholesterinämie, niedrigen HDL-Spiegeln, Hochdruck, Herzgefäßkrankheiten (einschließlich Atherosklerose, Koronar-Herzkrankheiten, Koronar-Arteriekrankheiten und Überdruck), von Gehirngefäß- und peripheralen Gefäßkrankheiten. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch zur Behandlung physiologischer Störungen angewandt werden, die sich z.B. auf die Regulierung einer Insulin-Empfindlichkeit, von Entzündungsreaktionen, Plasma-Triglyceriden, HDL, LDL und von Cholesterin-Spiegeln und dgl. beziehen.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) der vorliegenden Erfindung sollten auch wertvoll als therapeutische Mittel sein. Demzufolge schließt eine Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung der verschiedenen oben identifizierten Bedingungen und Krankheiten bei einem Patient (einschließlich Säugern) ein, wobei man dem genannten Patient eine Zusammensetzung verabreicht, die eine Menge der Verbindung der Formeln. (Ia) bis (Ie) enthält, welche zur Behandlung des Zielzustands wirkungsvoll ist.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) können allein oder in Kombination mit einem oder mehreren zusätzlichen therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Eine Kombinationstherapie schließt die Verabreichung einer einzelnen pharmazeutischen Dosierungsformulierung, die eine Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ie) und ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel enthält, sowie die Verabreichung der Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) und jeweils zusätzlicher therapeutischer Mittel in deren eigenen getrennten pharmazeutischen Dosierungsformulierungen ein. Beispielsweise können eine Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ie) und ein therapeutisches Mittel einem Patient zusammen in einer einzelnen oralen Dosierungszusammensetzung wie einer Tablette oder Kapsel oder jedes Mittel in getrennten oralen Dosierungsformulierungen verabreicht werden.
  • Bei Anwendung getrennter Dosierungsformulierungen können die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) und ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Mittel im Wesentlichen gleichzeitig (z.B. mit einander) oder zu getrennten Zeiten (z.B. nach einander) verabreicht werden.
  • Beispielsweise können die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) in Kombination mit weiteren Therapien und Arzneien zur Behandlung von Fettleibigkeit, z.B. in Kombination mit β3-Adrenorezeptoragonisten, wie mit CL-316.243, oder in Kombination mit einer Arzneiverbindung, die die Verdauung oder den Metabolismus moduliert, wie mit Arzneien angewandt werden, die die Thermogenese, Lipolyse, Darmbeweglichkeit, Fettabsorption und das Sättigungsgefühl modulieren.
  • Außerdem können die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) in Kombination mit einem oder mehreren der folgenden hypoglycämischen Mitteln zur Behandlung von Diabetes oder mit Diabetes zusammenhängenden Störungen verabreicht werden: mit Insulin; mit Biguanidinen wie Metformin oder Buformin; mit Sulfonylharnstoffen wie Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid, Glyburid, Glipizid, Glyclazid; oder mit weiteren Insulin-Sekretagogen wie z.B. mit Repaglinid und Nateglinid; oder mit α-Glycosidase-Inhibitoren wie mit Acarbose, Voglibose oder Miglitol. Auch können die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) in Kombination mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren (Statinen), Gallensäure-bindendem Harz oder mit Fibrinsäure-Derivaten zur Verbesserung des Lipidprofils von Personen, die an Dyslipidämie leiden, angewandt werden. Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) können auch in Kombination mit Mitteln, die den Hoch- bzw. Überdruck regulieren, z.B. mit Inhibitoren des Gefäßdruck-Umwandlungsenzyms (angiotension converting enzyme = ACE), β-Blockern und mit Calciumkanal-Blockern, angewandt werden.
  • Ferner wurde herausgefunden, dass Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Folge einer oralen Dosierung bei Nagern in signifikanten Konzentrationen im Gehirn vorliegen. Daher können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen zur Behandlung verschiedener CNS-(Zentralnervensystem)- oder psychologischer Störungen, wie zur Behandlung von Substanz- oder Verhaltenssucht, und zur Behandlung von Störungen sein, die mit der Anwendung psychotroper Substanzen zusammenhängen. Desgleichen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung von Nutzen zur Handhabung und Behandlung von Wahrnehmungs- und Gedächtnisstörungen sein.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia) bis (Ie) können auch in freier Basenform oder in Zusammensetzungen sowie in Forschung und Diagnostik oder als analytische Bezugsstandards und dgl. genutzt und angewandt werden, welche im Stand der Technik gut bekannt sind. Daher schließt die vorliegende Erfindung auch Zusammensetzungen ein, die aus einem inerten Träger und einer wirkungsvollen Menge einer Verbindung der Formeln (Ia) bis (Ie) oder eines Salzes oder Esters davon zusammengesetzt sind. Ein inerter Träger ist ein Material, das mit der Verbindung, die getragen wird, nicht in Wechselwirkung tritt und auf die enthaltene Verbindung Stütz-, Transport-, Masse- und Aufspürmaterialeigenschaften und dgl. überträgt. Eine wirkungsvolle Menge der Verbindung ist diejenige Menge, die ein Ergebnis erzeugt oder einen Einfluss auf die besondere Verfahrensweise ausübt, die durchgeführt wird.
  • Es wird davon ausgegangen, dass sich Vorarznei-Formen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als nützlich unter bestimmten Umständen erweisen, und derartige Verbindungen sollen ebenfalls unter den Umfang und Rahmen der Erfindung fallen. Vorarznei-Formen können Vorteile gegenüber den hier als Beispiele angegebenen Stammverbindungen insofern aufweisen, als sie besser absorbiert, besser verteilt, rascher in das Zentralnervensystem eingebracht, langsamer metabolisiert oder geklärt usw. werden. Vorarznei-Formen können auch Formulierungsvorteile bezüglich Kristallinität und Wasserlöslichkeit aufweisen. Beispielsweise können Verbindungen der Erfindung mit einer oder mehreren Hydroxylgruppen in Ester oder Carbonate mit einer oder mehreren Carboxyl-, Hydroxyl- oder Aminogruppen überführt werden, die bei physiologischen pH-Werten hydrolysiert oder durch endogene Esterasen oder Lipasen in vivo gespalten werden. Siehe z.B. US 4,942,184, 4,960,790, 5,817,840 und 5,824,701 (welche alle in ihrer Gesamtheit durch Bezugnahme hierin aufgenommen werden) sowie die darin genannten Bezugszitate.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es auch, Medikamente zur Induzierung eines Gewichtsverlusts in einem Individuum durch Verabreichung einer Verbindung der Erfindung bereitzustellen. Die Erfindung umfasst auch Medikamente zur Verhinderung einer Gewichtszunahme in einem Individuum durch Verabreichung einer Menge von mindestens einer Verbindung der Erfindung oder einer Vorarznei davon, welche hinreicht, die Gewichtszunahme zu verhindern und einer solchen vorzubeugen.
  • Bewertung der biologischen Aktivität
  • Die Darlegung der biologischen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann durch in vitro-, ex vivo- und in vivo-Assayverfahren erfolgen, welche im Stand der Technik gut bekannt sind. Beispielsweise können zur Darlegung des Wirkvermögens eines pharmazeutischen Mittels zur Behandlung von Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Störungen wie von Diabetes, Syndrom X oder einer atherosklerotischen Krankheit und damit zusammenhängender Störungen wie von Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie die folgenden Assayverfahren angewandt werden.
  • Bewertung des Wirkvermögens einer Verbindung zur Verringerung des Körpergewichts in Diät-induzierten fettleibigen Mäusen
  • Der Zweck dieses Protokolls ist es, den Effekt der chronischen Verabreichung einer Verbindung auf das Körpergewicht von Mäusen zu ermitteln und zu bestimmen, die fettleibig gemacht wurden, indem sie einer 45 % kcal/g hohen Fett-Diät während mehr als 10 Wochen ausgesetzt wurden. Das Körpergewicht der für die Studien ausgewählten Mäuse ist höher als 3 Standardabweichungen vom Gewicht einer Vergleichsgruppe von Mäusen, die mit einem Standard-Mäusefutter mit niedrigem Fettgehalt (5 bis 6 % Fett) gefüttert wurden. Diät-induzierte fettleibige (diet-induced obese = DIO)-Tiere werden häufig zur Bestimmung des Wirkvermögens einer Verbindung zur Verringerung des Körpergewichts herangezogen. Dieses Tiermodell ist erfolgreich zur Identifizierung und Charakterisierung des Wirksamkeitsprofils von Verbindungen angewandt worden, die zum Management des Körpergewichts in fettleibigen Menschen herangezogen werden oder worden sind (siehe Brown et al., British J. Pharmacol. 132:1898–1904, 2001; Guerre-Millo et al., J. Biol. Chem. 275:16638–16642, 2000; Han et al., Intl. J. Obesity Rel. Metab, Dis. 23:174–179, 1999; Surwit et al., Endocrinol. 141:3630–3637, 2000).
  • Eine typische Studie schließt 60 bis 80 männliche C57b1/J6-Mäuse (n = 10/Behandlungsgruppe) mit einem Durchschnittskörpergewicht von ca. 45 g ein. Die Mäuse werden in Standard-Tierräumen unter gesteuerter Temperatur und Feuchte und einem 12 h/12 h-Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Wasser und Futter sind kontinuierlich verfügbar. Die Mäuse werden einzeln in Schuhschachteln untergebracht. Die Tiere werden mit Studien-Vehikel mindestens 4 Tage vor Erstellung der 2-Tage-Basislinie-Messungen des Körpergewichts und einem Futter- und Wasserverbrauch von 24 h Scham dosiert. Die Mäuse werden einer von 6 bis 8 Behandlungsgruppen zugeteilt, bezogen auf deren Körpergewicht auf Basislinie. Die Gruppen werden so festgelegt, dass der Mittelwert und der Standardfehler des Mittelwerts des Körpergewichts ähnlich sind.
  • Den Tieren wird oral (5 mL/kg) täglich vor der Dunkelphase des Hell-Dunkel-Zyrklus über eine vorbestimmte Anzahl von Tagen (in typischer Weise 8 bis 14 Tage lang) ihre zugeteilte Dosis/Verbindung gegeben. Das Körpergewicht und der Futter- und Wasserverbrauch werden gemessen. Die Daten werden mit entsprechend geeigneten Statistiken gemäß dem Untersuchungsplan analysiert. Am letzten Tag werden die Tiere durch CO2-Inhalation euthanisiert.
  • Bewertung des Wirkvermögens der Verbindungen auf die Verringerung der Nahrungsaufnahme in mageren, über Nacht am Fasten gehaltenen Ratten Fütterungs-Assay unter Fasten und erneuter Fütterung
  • Der Zweck dieses Protokolls ist es, den Effekt einer Einzeldosis einer unbekannten Verbindung auf den Nahrungsverbrauch von magernen, über Nacht am Fasten gehaltenen Ratten zu ermitteln. Das Modell mit am Fasten gehaltenen und erneut gefütterten Ratten wird häufig auf dem Gebiet der Fettleibigkeit angewandt, um Verbindungen mit einem Potenzial für anorektische Effekte zu identifizieren. Dieses Tiermodell ist erfolgreich zur Identifikation und Charakterisierung des Wirksamkeitsprofils von Verbindungen angewandt worden, die im Management des Körpergewichts bei fettleibigen Menschen angewandt werden oder angewandt worden sind (siehe z.B. Balvet et al., Gen. Pharmacol. 13:293–297, 1982; Grignaschi et al., Br. J. Pharmacol. 127:1190–1194, 1999; McTavish and Heel, Drug 43:713–733, 1992; Rowland et al., Life Sci. 36:2295–2300, 1985).
  • Eine typische Studie schloss 60 bis 80 männliche Ratten (n = 10/Behandlungsgruppe) mit einem Durchschnittskörpergewicht von ca. 280 g ein. Die Ratten wurden in Standard-Tierräumen unter geregelter Temperatur und Feuchte und einem 12/12-Hell/Dunkel-Zyklus gehalten. Die Ratten wurden einzeln in aufgehängten Käfigen mit einem Mesh-Boden untergebracht. Wasser und Nahrung sind kontinuierlich verfügbar, es sei denn, die Tiere werden für die Studie am Fasten gehalten.
  • Der Vehikel-Test: Die Ratten werden auf Basis ihres Leistungsverhaltens in einem Vehikel-Test in Gruppen eingeteilt. Der Vehikel-Test wird 2 bis 7 Tage lang vor dem Wirksamkeitstest durchgeführt. Die Ratten werden über Nacht während der Dunkelphase (insgesamt 16 bis 18 h lang) am Fasten gehalten. Das Tier wird mit 0,5 mL entionisiertem Wasser dosiert. 1 h nach der Dosierung werden vorab gewogene Futternäpfe in den Heimkäfig des Tieres zurückgestellt. Den Ratten wird 1 h Fütterungszeit gewährt. Nach 1 h wird die verschüttete Menge in den Futternapf zurückgegeben, und es wird die Menge an verbrauchter Nahrung bestimmt. Die Ratten werden so in Gruppen eingeteilt, dass der Mittelwert und der Standardfehler des Mittelwertes des 1 h-Nahrungsverbrauchs ähnlich unter den Gruppen sind.
  • Der Wirksamkeitstest: Die Ratten werden über Nacht während der Dunkelphase (insgesamt 16 bis 18 h lang) am Fasten gehalten. Das Tier wird jeweils mit einer zugeordneten Behandlung (2 mg/mL) dosiert. 1 h nach Dosierung werden vorab gewogene Futternäpfe in den Käfig zurückgestellt. Die Nahrungsaufnahme wird 30, 60, 90, 180 und 240 min nach der Rückkehr zur Nahrungsaufnahme ermittelt und festgehalten. Zu jedem Zeitpunkt wird die verschüttete Menge in den Futternapf zurückgegeben, worauf die Futternäpfe gewogen werden. Die Menge an verbrauchter Nahrung wird für jeden-Zeitpunkt bestimmt. Die Differenz unter den Behandlungsgruppen wird mit entsprechender statistischer Analyse ermittelt.
  • Bewertung der Wirksamkeit der Verbindungen auf eine Verringerung des Körpergewichts und des Nahrungs- und Wasserverbrauchs in fettleibigen Zucker-fa/fa-Ratten
  • Chronischer Fütterungsassay
  • Der Zweck dieses Protokolls ist es, den Effekt der chronischen Verabreichung einer unbekannten Verbindung auf das Körpergewicht und den Nahrungs- und Wasserverbrauch in fettleibigen Zucker-fa/fa-Ratten zu ermitteln. Fettleibige Zucker-fa/fa-Ratten werden häufig zur Bestimmung der Wirksamkeit einer Verbindung zur Herabsetzung des Körpergewichts herangezogen. Dieses Tiermodell ist erfolgreich zur Identifizierung und Charakterisierung des Wirksamkeitsprofils der Verbindungen angewandt worden, die im Management des Körpergewichts bei fettleibigen Menschen angewandt werden oder angewandt worden sind (siehe z.B. Al-Barazanji et al., Obes Res. 8:317–323, 2000; Assimacopoulos-Jeannet et al., Am. J. Physiol. 260 (2 Pt 2):R278–283; 1991; Dryden et al., Horm. Metab. Res. 31:363–366, 1999; Edwards und Stevens, Pharmacol. Biochem. Behav. 47:865–872, 1994; Grinker et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 12:265–275, 1980).
  • Eine typische Studie schließt 60 bis 80 männliche Zucker-fa/fa-Ratten (n = 10/Behandlungsgruppe) mit einem Durchschnittskörpergewicht von ca. 550 g ein. Die Ratten werden in Standard-Tierräumen unter geregelter Temperatur und Feuchte und einem 12/12-Hell-Dunkel-Zyklus gehalten. Wasser und Nahrung sind kontinuierlich verfügbar. Die Ratten werden einzeln in großen Ratten-Schuhschachteln mit Bodenrost untergebracht. Die Tiere werden an die Bodenroste gewöhnt und mit Studie-Vehikel mindestens 4 Tage lang vor Aufnahme der 2-Tage-Basislinie-Messung des Körpergewichts und des 24-h-Nahrungs- und Wasserverbrauchs Scham-dosiert. Die Ratten werden in eine von 6 bis 8 Behandlungsgruppen auf Basis ihres auf die Basislinie bezogenen Körpergewichts eingeteilt. Die Gruppen werden so festgelegt, dass der Mittelwert und der Standardfehler des Mittelwerts des Körpergewichts ähnlich sind.
  • Den Tieren wird oral (2 mL/kg) täglich vor der Dunkelphase des HD-Zyklus über eine vorbestimmte Anzahl von Tagen (typisch 6 bis 14 Tage lang) die ihnen zugeteilte Dosis/Verbindung gegeben. Zu diesem Zeitpunkt werden das Körpergewicht sowie der Nahrungs- und Wasserverbrauch gemessen. Am letzten Tag werden die Tiere durch CO2-Inhalation euthanisiert, und das Körpergewicht wird gemessen.
  • Biologische Assayverfahren für mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Störungen
  • Verfahren zur Messung des Blutglucosegehalts
  • db/db-Mäusen (erhalten von Jackson Lboratories, Bar Harbor, ME) wird Blut (entweder aus dem Auge oder aus der Schwanzvene) entnommen, und sie werden gemäß den äuqivalenten mittleren Blutglucosegehaltsmengen in Gruppen eingeteilt. Sie werden oral (durch Gabe in einem pharmazeutisch zulässigen Vehikel) mit der Testverbindung 1 Mal täglich 14 Tage lang dosiert. Zu diesem Zeitpunkt wird den Tieren erneut Blut aus dem Auge oder aus der Schwanzvene entnommen, und die Blutglucosegehaltsmengen werden bestimmt. In jedem Fall werden die Glucosegehaltsmengen mit einem Glucometer Elite XL (Bayer Corporation, Elkhart, IN) gemessen.
  • Verfahren zur Messung des Trigyceridgehalts
  • hApoAl-Mäusen (erhalten von Jackson Laboratories, Bar, Harbor, ME) wird Blut (entweder aus dem Auge oder aus der Schwanzvene) entnommen, und sie werden gemäß gleichwertigen mittleren Serum-Triglyceridgehaltsmengen in Gruppen eingeteilt. Sie werden oral (durch Gabe in einem pharmazeutisch zulässigen Vehikel) mit der Testverbindung 1 Mal täglich 8 Tage lang dosiert. Den Tieren wird dann erneut aus dem Auge oder der Schwanzvene Blut entnommen, und die Serum-Triglyceridgehaltsmengen werden bestimmt. In jedem Fall werden die Triglyceridgehaltsmengen mit einem Technicon Axon Autoanalysegerät (Bayer Corporation, Tarrytown, NY) gemessen.
  • Verfahren zur Messung des HDL-Cholesteringehalts Zur Bestimmung des Plasma-HDL-Cholesteringehalts wird hApoAl-Mäusen Blut entnommen, und sie werden gemäß gleichwertigen mittleren Plasma-HDL-Cholesteringehaltsmengen in Gruppen eingeteilt. Die Mäuse werden oral 1 Mal täglich mit Vehikel oder Testverbindung 7 Tage lang dosiert, worauf ihnen erneut Blut am 8. Tag entnommen wird. Das Plasma wird bezüglich HDL-Cholesterin mit dem Synchron Clinical System (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA) analysiert.
  • Verfahren zur Messung der Gehaltsmengen von Gesamt-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceriden und von Glucose
  • In einem weiteren in vivo-Assay wird fettleibigen Affen Blut entnommen, dann werden sie oral 1 Mal täglich mit Vehikel oder Testverbindung 4 Wochen lang dosiert, worauf ihnen erneut Blut entnommen wird. Das Serum wird bezüglich Gesamt-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyceriden und Glucose mit dem Synchron Clinical System (CX4) (Beckman Coulter, Fullerton, CA) analysiert. Die Lipoprotein-Unterklasse wird mit NMR-Spektroskopie analysiert, wie beschrieben von Oliver et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:5306–5311, 2001).
  • Verfahren zur Messung des Effekts auf Herzgefäß-Parameter
  • Herzgefäß-Parameter (z.B. Herztätigkeit und Blutdruck) werden ebenfalls bewertet. SHR-Ratten werden oral 1 Mal täglich mit Vehikel oder Testverbindung 2 Wochen lang dosiert. Der Blutdruck und die Herztätigkeit werden mit einem Schwanz-Stegreif-Verfahren bestimmt, wie beschrieben von Grinsell et al. (Am. J. Hypertens. 13:370–375, 2000). Bei Affen werden der Blutdruck und die Herztätigkeit aufgenommen und messend verfolgt, wie beschrieben von Shen et al. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 278:1435–1443, 1996).
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Auf der Grundlage der obigen Tests oder weiterer gut bekannter Assayverfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit für eine Behandlung identifizierter Bedingungen in Säugern und durch Vergleich dieser Ergebnisse mit den Ergebnissen bekannter Medikamente, die zur Behandlung dieser Bedingungen bereits angewandt werden, kann die effektive Dosierung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung unmittelbar und ohne Weiteres für die Behandlung einer jeden gewünschten Indikation ermittelt und bestimmt werden. Die Menge des Wirkbestandteils, die zur Behandlung einer dieser Bedingungen verabreicht wird, kann in breitem Umfang gemäß solcher Gesichtspunkte wie der besonderen Verbindung und angewandten Dosierungseinheit, dem Verabreichungsmodus, der Behandlungsdauer, dem Alter und Geschlecht des behandelten Patienten sowie der Natur und dem Ausmaß der behandelten Bedingung schwanken.
  • Die zu verabreichende Gesamtmenge des Wirkbestandteils kann ganz allgemein ca. 0,001 bis 200 und vorzugsweise ca. 0,01 bis ca. 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag ausmachen. Eine Einheitsdosierung kann ca. 0,05 bis ca. 1.500 mg Wirkbestandteil enthalten und 1 oder mehrere Male pro Tag verabreicht werden. Die tägliche Dosierung zur Verabreichung durch Injektion, einschließlich intravenöser, intramuskulärer, subkutaner und parenteraler Injektionen, und zur Anwendung von Infusionstechniken kann ca. 0,01 bis ca. 200 mg/kg betragen. Das tägliche rektale Dosierungsregimen kann 0,01 bis 200 mg/kg Gesamtkörpergewicht betragen. Die transdermale Konzentration kann eine sein, die benötigt wird, um eine tägliche Dosierung von 0,01 bis 200 mg/kg aufrecht zu halten.
  • Natürlich schwankt das spezifische anfängliche und kontinuierliche Dosierungsregimen für jeden Patient abhängig von der Natur und Strenge der Bedingung gemäß Bestimmung durch den behandelnden Diagnostiker, gemäß der Aktivität der spezifischen angewandten Verbindung, dem Alter des Patienten, der Ernährung des Patienten, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate der Arznei, der Arzneikombinationen und dgl.. Der gewünschte Behandlungsmodus und die Anzahl der Dosismengen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes davon können mit Bestimmtheit von den einschlägigen Fachleuten unter Anwendung herkömmlicher Behandlungstests festgelegt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können angewandt und genutzt werden, um den gewünschten pharmakologischen Effekt durch Verabreichung an einen Patient, der dessen bedarf, in einer in geeigneter Weise zubereiteten pharmazeutischen Zusammensetzung zu erzielen. Ein Patient für den Anwendungszweck der vorliegenden Erfindung ist ein Säuger, einschließlich des Menschen, bei denen eine besondere Bedingung oder Krankheit behandelt werden müssen. Daher schließt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die aus einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer mit den oben beschriebenen Verfahren identifizierten Verbindung oder eines pharmazeutisch zulässigen Salzes oder Esters davon zusammengesetzt sind. Ein pharmazeutisch zulässiger bzw. geeigneter Träger ist jeder Träger, der für einen Patienten bei Konzentrationen in Übereinstimmung mit der wirkungsvollen Aktivität des Wirkbestandteils relativ nicht-toxisch und unschädlich ist, so dass jegliche Nebeneffekte, die dem Träger zugeschrieben werden könnten, die vorteilhaften Effekte des Wirkbestandteils nicht beeinträchtigen. Die pharmazeutisch wirkungsvolle Menge einer Verbindung ist diejenige Menge, die ein Ergebnis erzeugt oder einen Einfluss auf die besondere Bedingung ausübt, die behandelt wird. Die mit den hierin beschriebenen Verfahren identifizierten Verbindungen können mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger unter Anwendung jeder wirkungsvollen herkömmlichen Dosierungseinheitsform verabreicht werden, einschließlich z.B. unmittelbarer und zeitlich verzögerter Freisetzzubereitungen, und zwar oral, parenteral, topisch oder dgl..
  • Zur oralen Verabreichung können die Verwendung zu festen oder flüssigen Zubereitungen wie z.B. Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Rauten, Schmelzen, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder zu Emulsionen formuliert und gemäß Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bekannt sind. Die festen Einheitsdosierungsformen können eine Kapsel sein, die den Typ einer gewöhnlichen Hart- oder Weichschalengelatine aufweist, die z.B. oberflächenaktive Mittel, Gleitmittel und inerte Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Calciumphosphat und Maisstärke enthält.
  • In einer weiteren Ausgestaltung können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit herkömmlichen Tablettengrundlagen wie Lactose, Saccharose und Maisstärke in Kombination mit Bindern wie Akazie, Maisstärke oder Gelatine, Zerfallmitteln zur Unterstützung des Aufbrechens und Auflösens der Tablette nach der Verabreichung wie Kartoffelstärke, Aginsäure, Maisstärke und Guar-Gummi, Gleitmitteln zur Fließverbesserung der Tablettengranulierung und zur Verhinderung des Anhaftens von Tablettenmaterial an den Oberflächen der Tabletten-Matrizen und -Stanzen, z.B. mit Talkum, Stearinsäure oder mit Magnesium-, Calcium- oder Zinkstearat, mit Farbstoffen, Färbemitteln und mit Geschmacksmitteln zur Verbesserung der ästhetischen Qualitäten der Tabletten und zur besseren Verträglichkeit beim Patienten tablettiert werden. Geeignete Exzipienten zur Anwendung in oralen flüssigen Dosierungsformen schließen Verdünnungsmittel wie Wasser und Alkohole, z.B. Ethanol, Benzylalkohol und Polyethylenalkohole, entweder mit oder ohne die Zugabe pharmazeutisch geeigneter oberflächenaktiver Mittel, Suspendiermittel oder Emulgatoren, ein. Verschiedene weitere Materialien können als Überzüge vorliegen oder auf sonstige Weise die physikalische Form der Dosierungseinheit modifizieren. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder mit beiden überzogen sein.
  • Dispergierbare Pulver und Körner eignen sich zur Zubereitung einer wässrigen Suspension. Sie stellen den Wirkbestandteil in Abmischung mit einem Dispergier- oder Benetzungsmittel, einem Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsstoffen bereit. Geeignete Dispergier- und/oder Benetzungs- und Suspendiermittel sind diejenigen, die bereits oben als Beispiele genannt sind. Zusätzliche Exzipienten, z.B. die bereits oben beschriebenen Süßungs-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenfalls vorhanden sein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Öl-Phase kann ein pflanzliches Öl wie flüssiges Paraffin oder eine Mischung. pflanzlicher Öle sein. Geeignete Emulgatoren können (1) natürlich vorkommende Gummiprodukte wie Akazie- und Tragacanth-Gummi, (2) natürlich vorkommende Phosphatide wie Sojabohne und Lecithin, (3) Ester oder Partialester aus Fettsäuren und Hexitanhydriden; z.B. Sorbitanmonooleat, und (4) Kondensationsprodukte der genannten Teilester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können auch Süßungs- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Ölige Suspensionen können durch Suspendieren des Wirkbestandteils in einem pflanzlichen Öl, wie z.B. in Arachisöl (Erdnussöl), Oliven-, Sesam- oder Kokosnussöl, oder in einem Mineralöl wie flüssigem Paraffin formuliert werden. Die öligen Suspensionen können Verdickungsmittel wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Die Suspensionen können auch einen oder mehrere Konservierungsstoffe, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin enthalten.
  • Sirup-Produkte und Elixiere können mit Süßungsmitteln, wie mit Glycerin, Propylenglykol, Sorbit oder mit Saccharose, formuliert werden. Solche Formulierungen können auch Linderungsmittel und Konservierungsstoffe, Geschmacks- und Färbungsmittel enthalten.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, als injizierbare Dosierungen der Verbindung in einem physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, der eine sterile Flüssigkeit oder Mischung aus Flüssigkeiten wie Wasser, Kochsalzlösung, wässriger Dextrose und verwandter Zuckerlösungen, ein Alkohol wie etwa Ethanol, Isopropanol oder Hexadecylalkohol, ein Glykol wie Propylenglykol oder Polyethylenglykol, ein Glycerylketal wie 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-methanol, ein Ether wie Poly(ethylen)glykol 400, ein Öl, eine Fettsäure, ein Fettsäureester oder -glycerid oder ein acetyliertes Fettsäureglycerid mit oder ohne die Zugabe pharmazeutisch geeigneter obenflächenaktiver Mittel wie einer Seife oder eines Detergens, eines Suspendiermittels wie von Pectin, Carbomeren, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder von Carboxymethylcellulose oder eines Emulgators und weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe sein kann.
  • Beispielhafte Öle, die in den parenteralen Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind diejenigen aus Petroleum, Produkte tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, z.B. aus Erdnuss-, Sojabohnen-, Sesam-, Baumwollsamen-, Mais-, Olivenöl, Petrolatum und aus Mineralöl. Geeignete Fettsäuren schließen Öl-, Stearin- und Isostearinsäure ein. Geeignete Fettsäureester sind z.B. Ethyloleat und Isopropylmyristat. Geeignete Seifen schließen Fett-Alkalimetall-, -Ammonium- und -Triethanolaminsalze und geeignete Detergenzien schließen kationische Detergenzien, z.B. Dimethyldialkylammoniumhalogenide, Alkylpyridiniumhalogenide und Alkylaminacetate, anionische Detergenzien, z.B. Alkyl-, Aryl- und Olefinsulfonate, Alkylolefinether und Monoglyceridsulfate und -sulfosuccinate, nicht-ionische Detergenzien, z.B. Fettaminoxide, Fettsäurealkanolamide und Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere, und amphotere Detergenzien, z.B. Alkyl-β-aminopropionate und 2-Alkylimidazolinammoniumsalze sowie Mischungen davon ein.
  • Die parenteralen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in typischer Weise ca. 0,5 bis ca. 25 Gew.-% des Wirkbestandteils in Lösung enthalten. Konservierungsstoffe und Puffer können dabei ebenfalls in vorteilhafter Weise zur Anwendung gelangen. Zur Minimierung oder Eliminierung einer Reizung an der Einstichstelle können die entsprechenden Zusammensetzungen ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel mit einer Hydrophil-Lipophil-Bilanz (HLB) von ca. 12 bis ca. 17 enthalten. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in einer solchen Formulierung macht ca. 5 bis ca. 15 Gew.-% aus. Das obenflächenaktive Mittel kann eine Einzelkomponente mit dem obigen HLB-Wert oder eine Mischung aus 2 oder mehr Komponenten mit dem gewünschten HLB-Wert sein.
  • Beispielhafte oberflächenaktive Mittel für parenterale Formulierungen sind die Klasse der Polyethylensorbitanfettsäureester, z.B. Sorbitanmonooleat, und der hochmolekularen Addukte von Ethylenoxid mit einer hydrophoben Base aus der Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in der Form steriler injizierbarer wässriger Suspensionen vorliegen. Solche Suspensionen können gemäß bekannten Verfahren mit geeigneten Dispergier- oder Benetzungs- und Suspendiermitteln, wie z.B. mit Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanth- und Akazie-Gummi, mit Dispergier- oder Benetzungsmitteln, die ein natürlich vorkommendes Phosphatid wie Lecithin, ein Kondensationsprodukt eines Alkylenoxids mit Fettsäure, z.B. Polyoxyethylenstearat, ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem langkettigen aliphatischen Alkohol, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, ein Kondensationsprodukt von Ethylenoxid mit einem Partialester aus einer Fettsäure und einem Hexit wie Polyoxyethylensorbitmonooleat oder ein Kondensationsprodukt eines Ethylenoxids mit einem Partialester aus einer Fettsäure und einem Hexitanhydrid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein können, formuliert werden.
  • Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral geeigneten Verdünnungs- oder Lösungsmittel sein. Die Verdünnungs- und Lösungsmittel, die eingesetzt werden können, sind z.B. Wasser, Ringer's Lösung und isotonische Natriumchlorid-Lösung. Außerdem werden sterile fixierte Öle in herkömmlicher Weise als Lösungsmittel oder Suspendiermedien angewandt. Zu diesem Zweck kann jedes milde, fixierte Öl, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride, herangezogen werden. Außerdem können Fettsäuren wie Ölsäure zur Herstellung injizierbarer Formulierungen verwendet werden.
  • Zusammensetzungen der Erfindung können auch in der Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung der Arznei zubereitet werden. Diese Zusammensetzungen können durch Vermischen der Arznei mit einem geeigneten nicht-reizenden Exzipient hergestellt werden, der bei gewöhnlichen Temperaturen fest, aber bei der Rektaltemperatur flüssig ist, weil er im Rektum geschmolzen wurde, um die Arznei freizusetzen. Derartige Materialien sind z.B. Kakaobutter und Polyethylenglykol.
  • Als weitere Formulierung, die in den Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Anwendung gelangt, werden transdermale Abgabevorrichtungen ("Pflaster") angewandt. Solche transdermalen Pflaster können verwendet werden, um eine kontinuierliche oder diskontinuierliche Infusion der Verbindungen der vorliegenden Erfindung in gesteuerten Mengen zu ergeben. Die Konstruktion und Verwendung transdermaler Pflaster zur Abgabe pharmazeutischer Mittel ist im Stand der Technik gut bekannt (siehe z.B. 5,023,252, die durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird). Solche Pflaster können zur kontinuierlichen pulsatilen oder bedarfsweisen Abgabe der pharmazeutischen Mittel aufgebaut sein.
  • Es kann wünschbar oder notwendig sein, die pharmazeutische Zusammensetzung beim Patient über eine mechanische Abgabevorrichtung einzuführen. Die Konstruktion und Verwendung mechanischer Abgabevorrichtungen zur Abgabe pharmazeutischer Mittel ist im Stand der Technik gut bekannt. Beispielsweise beinhalten direkte Verfahrenstechniken zur Verabreichung einer Arznei direkt in das Gehirn gewöhnlich die Anbringung eines Arznei-Abgabekatheters im Ventrikularsystem des Patienten, um die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Ein derartiges implantierbares Abgabesystem, das zum Transport von Mitteln zu spezifischen anatomischen Körperregionen angewandt wird, ist in US 5,011,472 beschrieben, die durch Bezugnahme hierin aufgenommen wird.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können auch weitere herkömmliche pharmazeutisch zulässige Kompoundierbestandteile, die allgemein als Träger oder Verdünnungsmittel bezeichnet werden, gemäß Notwendigkeit oder Wunsch enthalten. Jede Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann durch Zugabe eines Antioxidans wie von Ascorbinsäure oder durch weitere geeignete Konservierungsstoffe konserviert werden. Herkömmliche Verfahrensweisen zur Herstellung solcher Zusammensetzungen in geeigneten Dosierungsformen können angewandt werden.
  • Gewöhnlich verwendete pharmazeutische Bestandteile, die in entsprechend geeigneter Weise verwendet werden können, um die Zusammensetzung im Hinblick auf ihren Verabreichungsweg zu formulieren und zuzubereiten, schließen ein: Ansäuerungsmittel, z.B., ohne darauf eingeschränkt zu sein, Essig-, Zitronen-, Fumar-, Salz- und Salpetersäure, sowie alkalisch stellende Mittel, wie, ohne darauf eingeschränkt zu sein, Ammoniak-Lösung, Ammoniumcarbonat, Diethanolamin, Monoethanolamin, Kaliumhydroxid; Natriumborat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid, Triethanolamin, Trolamin.
  • Weitere pharmazeutische Bestandteile schließen z.B., ohne darauf eingeschränkt zu sein, Adsorbenzien (z.B. gepulverte Cellulose und Aktivkohle), Aerosol-Treibmittel (z.B. Kohlendioxid, CCl2F2, F2ClC-CClF2 und CClF3), Luft-Verdrängungsmittel (z.B. Stickstoff und Argon), antifungale Konservierungsstoffe (z.B. Benzoesäure, Butylparaben, Ethylparaben, Methylparaben, Propylparaben, Natriumbenzoat), antimikrobielle Konservierungsstoffe (z.B. Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Benzylalkohol, Cetylpyridiniumchlorid, Chlorbutanol, Phenol, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilbernitrat und Thimerosal), Antioxidanzien (z.B. Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, butyliertes Hydroxyanisol, butyliertes Hydroxytoluol, Hypophosphorsäure, Monothioglycerin, Propylgallat, Natriumascorbat, Natriumbisulfit, Natrium-Formaldehydsulfoxylat, Natriummetabisulfit), Bindermaterialien (d.h. Blockpolymere, natürlichen und synthetischen Gummi, Polyacrylate, Polyurethane, Silicone und Styrol-Butadien-Copolymere), Puffermittel (z.B. Kaliummetaphosphat, monombasisches Kaliumphosphat, Natriumacetat, wasserfreies Natriumzitrat und Natriumzitrat-Dihydrat), Trägermittel (z.B. Akazie-Sirup, aromatischen Sirup, aromatisches Elixier, Kirsch-, Kakao-, Orangen-Sirup, Sirup, Mais-, Mineral-, Erdnuss-, Sesamöl, bakteriostatische Natriumchlorid-Injektion und bakteriostatisches Wasser zur Injektion), Chelat-Bildner (z.B. Edetat-Dinatrium und Editinsäure), Färbemittel (z.B. FD&C Rot Nr. 3, RD&C Rot Nr. 20, FD&C Gelb Nr. 6, FD&C Blau Nr. 2, D&C Grün Nr. 5, D&C Orange Nr. 5, D&C Rot Nr. 8, Karamel und Eisenoxid-Rot), Klärungsmittel (z.B. Bentonit), Emulgatoren (ohne aber darauf eingeschränkt zu sein, wie Akazie, Ketomakrogol, Cetylalkohol, Glycerylmonostearat; Lecithin, Sorbitanmonoleat, Polyethylen-50-stearat), Verkapselungsmittel (z.B. Gelatine und Celluloseacetatphthalat), Geschmacksmittel (z.B. Anisöl, Zimtöl, Kakao, Menthol, Orangenöl, Pfefferminzöl und Vanillin), Feuchtigkeitsmittel (z.B. Glycerin, Propylenglykol und Sorbit), Glättungsmittel (z.B. Mineralöl und Glycerin), Öle (z.B. Arachis-, Mineralöl, Oliven-, Erdnuss-, Sesam- und Pflanzenöl), Salbengrundlagen (z.B. Lanolin, hydrophile Salbe, Polyethylenglykol-Salbe, Petrolatum, hydrophiles Petrolatum, weiße Salbe, gelbe Salbe und Rosenwasser-Salbe), Eindringsteigerungsmittel (transdermale Abgabe) (z.B. Monohydroxy- oder Polyhydroxyalkohole, gesättigte oder ungesättigte Fettalkohole, gesättigte oder ungesättigte Fettester, gesättigte oder ungesättigte Dicarbonsäuren, essentielle Öle, Phosphatidylderivate, Cephalin, Terpene, Amide, Ether, Ketone und Harnstoffe), Weichmacher (z.B. Diethylphthalat und Glycerin), Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Glycerin, Isopropylalkohol, Mineralöl, Ölsäure, Erdnussöl, gereinigtes Wasser, Wasser zur Injektion, steriles Wasser zur Injektion und steriles Wasser zur Bewässerung), Versteifungsmittel (z.B. Cetylalkohol, Cetylesterwachs, mikrokristalles Wachs, Paraffin, Stearinalkohol, weißes und gelbes Wachs), Suppositorien-Grundlagen (z.B. Kakaobutter und Polyethylenglykole (Mischungen)), oberflächenaktive Mittel (z.B. Benzalkoniumchlorid, Nonoxynol-10, Oxtoxynol-9, Polysorbat-80, Natriumlaurylsulfat und Sorbitanmonopalmitat), Suspendiermittel (z.B. Agar, Bentonit, Carbomere, Carboxymethylcellulose-Natrium, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Kaolin, Methylcellulose, Tragacanth und Veegum (= MgAl-Silikat)), Süßungsmittel (z.B. Aspartam, Dextrose, Glycerin, Mannit, Propylenglykol, Saecharin-Natrium, Sorbit und Saccharose), Tabletten-Antianhaftmittel (z.B. Magnesiumstearat und Talkum), Tabletten-Bindemittel (z.B. Akazie, Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Natrium, komprimierbaren Zucker, Ethylcellulose, Gelatine, flüssige Glucose, Methylcellulose, Povidon und vorgelatinierte Stärke), Tabletten- und Kapsel-Verdünnungsmittel (z.B. dibasisches Calciumphosphat, Kaolin, Lactose, Mannit, mikrokristalline Cellulose, pulverisierte Cellulose, gefälltes Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumphosphat, Sorbit und Stärke), Tabletten-Überzugsmittel (z.B. flüssige Glucose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat und Schellack), Tabletten-Direktkompressionexzipienten (z.B. dibasisches Calciumphosphat), Tabletten-Zerfallmittel (z.B. Alginsäure, Carboxymethylcellulose-Calcium, mikrokristalline Cellulose, Polacrillin-Kalium, Natriumalginat, Natrium-Stärkeglycolat und Stärke), Tabletten-Gleitmittel (z.B. kolloidales Silica, Maisstärke und Talkum), Tabletten-Schmiermittel (z.B. Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Stearinsäure und Zinkstearat), opak-machende Mittel für Tabletten/Kapseln (z.B. Titandioxid), Tabletten-Poliermittel (z.B. Karnuba-Wachs und weißes Wachs), Verdickungsmittel (z.B. Bienenwachs, Cetylalkohol und Paraffin), Tonizitätsmittel (z.B. Dextrose und Natriumchlorid), Viskositätssteigerungsmittel (z.B. Alginsäure, Betonit, Carbomere, Carboxymethylcellulose-Natrium, Methylcellulose, Povidon, Natriumalginat und Tragacanth) sowie Netzmittel (z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, Lecithine, Polyethylensorbitmonooleat, Polyoxyethylensorbitmonooleat und Polyoxyethylenstearat) ein.
  • Die durch die hierin beschriebenen Verfahren identifizierten Verbindungen können als das einzige pharmazeutische Mittel oder in Kombination mit einem oder mehreren weiteren pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden, wobei die Kombination keine inakzeptablen Nebeneffekte verursacht. Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten Anti-Fettleibigkeitsmitteln oder mit bekannten antidiabetischen oder weiteren Indikationsmitteln und dgl. sowie mit Abmischungen und Kombinationen davon kombiniert werden.
  • Die durch die hierin beschriebenen Verfahren identifizierten Verbindungen können auch in freier Basenform oder in Zusammensetzungen in Forschung und Diagnostik oder als analytische Bezugsstandards und dgl. genutzt und angewandt werden. Daher schließt die vorliegende Erfindung auch Zusammensetzungen ein, die aus einem inerten Träger und einer wirksamen Menge einer durch die hierin beschriebenen Verfahren identifizierten Verbindung oder eines Salzes oder Esters davon zusammengesetzt sind. Ein inerter Träger ist jedes Material, das mit der enthaltenen Verbindung nicht in Wechselwirkung tritt und ihr Stützung, Beförderung, Masse, Aufspürmaterialeigenschaften und dgl. verleiht. Die wirkungsvolle Menge der Verbindung ist diejenige Menge, die ein Ergebnis erzeugt oder einen Einfluss auf die besondere durchzuführende Verfahrensweise ausübt.
  • Formulierungen, die sich zur subkutanen, intravenösen, intramuskulären Anwendung und dgl. eignen, geeignete pharmazeutische Träger sowie die Verfahrenstechniken zur Formulierung und Verabreichung können mit jedem der im Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt, zubereitet und angewandt werden (siehe z.B. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 20. Ausgabe, 2000).
  • Die folgenden Beispiele sind zur weiteren Erläuterung der hierin beschriebenen Erfindung angegeben, sollen aber in keiner Weise den Umfang der Erfindung einschränken.
  • Kapsel-Formulierung
  • Eine Kapsel-Formel wird hergestellt aus:
    Verbindung der Erfindung 40 mg
    Stärke 109 mg
    Magnesiumstearat 1 mg
  • Die Komponenten werden vermischt, durch ein geeignetes Mesh-Sieb gesiebt und in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.
  • Tabletten-Formulierung
  • Eine Tablette wird hergestellt aus:
    Verbindung der Erfindung 25 mg
    Cellulose, mikrokristallin 200 mg
    kolloidales Siliziumdioxid 10 mg
    Stearinsäure 5,0 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und zur Bildung von Tabletten komprimiert. Geeignete wässrige und nicht-wässrige Überzüge werden zur Steigerung der Genießbarkeit, zur Verbesserung der Eleganz und der Stabilität oder der Absorptionsverzögerung aufgebracht.
  • Steril-IV-Lösung
  • Eine 5 mg/mL-Lösung der gewünschten Verbindung der vorliegenden Erfindung wird mit sterilem, injizierbaren Wasser hergestellt, und der pH-Wert wird, falls notwendig, eingestellt. Die Lösung wird zur Verabreichung auf 1 bis 2 mg/mL mit steriler 5%iger Dextrose verdünnt und als eine IV-Infusion über 60 min verabreicht.
  • Intramuskuläre Suspension
  • Die folgende intramuskuläre Suspension wird hergestellt aus:
    Verbindung der Erfindung 50 mg/mL
    Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg/mL
    TWEEN 80 9 mg/mL
    Natriumchlorid 90 mg/mL
    Benzylalkohol 9 mg/mL
  • Die Suspension wird intramuskulär verabreicht.
  • Hartschale-Kapseln
  • Eine große Zahl von Einheitskapseln wird durch Befüllen von Standard-2-Stück-Hartgelatine-Kapseln mit jeweils 100 mg pulverisiertem Wirkbestandteil, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und mit 6 mg Magnesiumstearat hergestellt.
  • Weichgelatine-Kapseln
  • Eine Mischung des Wirkbestandteils in einem verdaubaren Öl wie Sojabohnen-, Baumwollsamen- oder Olivenöl wird zubereitet und mittels einer positiven Verdrängungspumpe in geschmolzene Gelatine zur Bildung von Weichgelatine-Kapseln gespritzt, die 100 mg Wirkbestandteil enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet. Der Wirkbestandteil kann in einer Mischung aus Polyethylenglykol, Glycerin und aus Sorbit gelöst sein, um eine mit Wasser mischbare Mischung der medizinisch anwendbaren Substanz herzustellen.
  • Tabletten/Kapseln zur unmittelbaren Freisetzung
  • Diese stellen feste orale Dosierungsformen dar, die mit herkömmlichen und neuen Verfahren hergestellt werden. Diese Einheiten werden oral ohne Wasser zur unmittelbaren Auflösung und Abgabe der Medikation eingenommen. Der Wirkbestandteil wird in einer Flüssigkeit vermischt, die einen Bestandteil wie Zucker, Gelatine, Pectin und Süßstoffe enthält. Diese Flüssigkeiten werden zu festen Tabletten oder Kapletten durch Gefriertrocknung und Festzustand-Extraktionstechniken verfestigt. Die Arzneiverbindungen können mit viskoelastischen und thermoelastischen Zuckern und Polymeren oder mit Brausekomponenten verpresst werden, um poröse Matrizes zur unmittelbaren Freisetzung zu erzeugen, ohne Wasser zu benötigen.
  • Die hierin beschriebenen Strukturen, Materialien, Zusammensetzungen und Verfahren sollen lediglich repräsentative Beispiele der Erfindung darstellen, und es ist zu verstehen, dass der Umfang der Erfindung nicht durch den Umfang der Beispiele eingeschränkt ist. Die Fachleute werden erkennen, dass die Erfindung mit Variationen bei den offenbarten Strukturen, Materialien, Zusammensetzungen und Verfahren ausgeführt werden kann, wobei solche Variationen so anzusehen und zu bewerten sind, dass sie unter den Rahmen und Umfang der vorliegenden Erfindung fallen.

Claims (49)

  1. Verbindung der Formel (Ia):
    Figure 02220001
    worin gilt: R1 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02220002
    worin gilt: Z stellt O oder S dar, R1-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R1-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, und R1-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R2 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; oder R1 und R2 stellen gemeinsam eine Gruppe dar:
    Figure 02220003
    die, zusammen mit den Kohlenstoffen, an die die genannte Gruppe gebunden ist, einen carbocyclischen Ring bildet, worin R1-4 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl und R1-5 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl darstellen; R3 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; Y stellt NR4, O oder S dar, worin R4 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C1-6)Aryloxy; R5 stellt Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder Phenyl dar, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C1-6)Alkyl oder mit (C1-6)Alkoxy; R6 stellt Benzyloxycarbonylamino oder eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02230001
    worin gilt: R6-1 stellt dar: – Hydroxy, – (C1-6)Alkoxy, – Benzyloxy, – eine Gruppe der Formel:
    Figure 02230002
    worin R6-1-1 darstellt: Wasserstoff, (C1-6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C6-10)Aryl und (C1-6)Alkoxy, (C3-8)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)Alkyl, (C6-10)Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Heterocyclyl, (C6-10)Aryl, (C6-10)Aryloxy und aus Benzyl, oder einen 5- bis 10-gliedrigen. heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, Benzyl oder mit Halogen, und worin R6-1-2 Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder (C3-8)Cycloalkyl darstellt, – eine Gruppe der Formel -NH-NH-R6-2, worin R6-2 (C6-10)Aryl darstellt, oder – einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, und gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkyl, Benzyl oder aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)Alkyl; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: R1 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02240001
    worin gilt: Z stellt S dar, R1-1 stellt (C1-6)Alkyl dar, R1-2 stellt (C1-6)Alkyl dar, und R1-3 stellt Wasserstoff dar; R2 stellt Wasserstoff dar; Y stellt NR4 dar, worin R4 (C1-6)Alkyl darstellt, das gebenenfalls mit 1 oder Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C6-10)Aryloxy; R5 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R6 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02250001
    worin: R6-1 darstellt: – eine Gruppe der Formel:
    Figure 02250002
    worin gilt: R6-1-1 stellt dar: (C1-6)Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C6-10)Aryl und (C1-6)Alkoxy, (C3-8)Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)Alkyl, (C6-10)Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C1-6)Alkoxycarbonyl, Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Heterocyclyl, (C6-10)Aryl, (C6-10)Aryloxy und aus Benzyl, oder einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, Benzyl oder mit Halogen, und worin R6-1-2 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl darstellt; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R6-1-1 (C6-10)Aryl darstellt, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Heterocyclyl, (C6-10)Aryl, (C6-10)Aryloxy und aus Benzyl; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 2, worin R6-1-1 einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit Phenyl, Benzyl oder mit Halogen; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R1 eine Gruppe der Formel darstellt:
    Figure 02260001
    worin gilt: Z stellt S dar, R1-1 stellt (C1-6)Alkyl dar, R1-2 stellt (C1-6)Alkyl dar, R1-3 stellt Wasserstoff dar; R2 stellt Wasserstoff dar; Y stellt NR4 dar, worin R4 (C1-6)Alkyl ist, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C1-6)Aryloxy, substituiert ist; R5 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R6 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02270001
    worin R6-1 einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, und gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkyl, Benzyl oder aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)Alkyl; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: R1 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02270002
    worin gilt: Z stellt S dar, R1-1 stellt (C1-6)Alkyl dar, R1-2 stellt (C1-6)Alkyl dar, R1-3 stellt (C1-6)Alkyl dar; R2 stellt Wasserstoff dar; Y stellt NR4 dar, worin R4 (C1-6)Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C1-6)Aryloxy; R5 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R6 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02280001
    worin R6-1 darstellt: – eine Gruppe der Formel:
    Figure 02280002
    worin R6-1-1 Hydroxy oder (C1-6)Alkoxy darstellt; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  7. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: R1stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02280003
    worin gilt: Z stellt O dar, R1-1 stellt (C1-6)Alkyl dar, R1-2 stellt (C1-6)Alkyl dar, R1-3 stellt Wasserstoff dar; R2 stellt Wasserstoff dar; Y stellt NR4 dar, worin R4 (C1-6)Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C6-10)Aryloxy, substituiert ist; R5 stellt Wasserstoff dar; R6 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02290001
    worin R6-1 darstellt: – eine Gruppe der Formel:
    Figure 02290002
    worin R6-1-1 (C6-10)Aryl, gegebenenfalls substituiert mit 1, 2 oder 3 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C3-8)-Cylcoalkyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Heterocyclyl, (C6-10)Aryl, (C6-10)Aryloxy und aus Benzyl, und R6-1-2 Wasserstoff darstellen; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  8. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: R1 und R2 stellen gemeinsam eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02290003
    die, zusammen mit den Kohlenstoffen, an die die genannte Gurppe gebunden ist, einen carbocyclischen Ring bildet, worin R1-4 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl und R1-5 Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl darstellen; Y stellt NR4 dar, worin R4 (C1-6)Alkyl darstellt, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C6-10)Aryloxy; R5 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R6 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02300001
    worin R6-1 eine Gruppe der Formal darstellt:
    Figure 02300002
    worin R6-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C3-8)-Cylcoalkyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Heterocyclyl, (C6-10)Aryl, (C6-10)Aryloxy und aus Benzyl, und R6-1-2 Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder (C3-8)Cycloalkyl darstellen; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin gilt: R1 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02300003
    worin gilt: Z stellt O oder S dar, R1-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R1-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R1-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R2 stellt Wasserstoff dar; R3 stellt Wasserstoff dar; Y stellt S dar; R5 stellt Phenyl dar, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, (C1-6)Alkyl oder mit (C1-6)Alkoxy; R6 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02310001
    worin gilt: R6-1 stellt dar: – Hydroxy, – (C1-6)Alkoxy, – eine Gruppe der Formel:
    Figure 02310002
    worin R6-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C3-8)-Cylcoalkyl, (C1-6)Alkylcarbonyl, Hydroxy, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Heterocyclyl, (C6-10)Aryl, (C6-10)Aryloxy und aus Benzyl, und R6-1-2 Wasserstoff darstellen; – einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, und gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkyl, Benzyl oder aus Phenyl, gegebenenfalls substituiert mit (C1-6)Alkyl; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  10. Verbindung der Formel (Ib):
    Figure 02320001
    worin gilt: R7 stellt eine Gruppe der, Formel dar:
    Figure 02320002
    worin gilt: Z stellt S dar, R7-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R7-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R7-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R8 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R9 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R10 stellt (C1-6)Alkyl dar, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (C1-6)Alkoxy und (C6-10)Aryloxy; R11 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02320003
    worin gilt: R11-1 stellt dar: – Hydroxy, – (C1-6)Alkoxy, – einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 (C1-6)Alkyl- oder Phenylresten, gegebenenfalls substituiert mit Halogen, oder – eine Gruppe der Formel:
    Figure 02330001
    worin R11-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl oder aus Phenyl, oder einen 5- bis 10-gliedrigen heterocyclischen Rest, umfassend 3 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus O, N oder S, und R11-1-2 Wasserstoff darstellen; R12 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  11. Verbindung gemäß Anspruch 10, worin gilt: R7 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02330002
    worin gilt: Z stellt S dar, R7-1 stellt (C1-6)Alkyl dar, R7-2 stellt (C1-6)Alkyl dar, R7-3 stellt Wasserstoff dar; R8 stellt Wasserstoff dar; R9 stellt Wasserstoff dar; R10 stellt (C1-6)Alkyl dar, gegebenenfalls substituiert mit 1 oder 2 (C1-6)Alkoxyresten; R11 stellt eine Gruppe der Formel dar;
    Figure 02340001
    worin: R11-1 eine Gruppe der Formel darstellt:
    Figure 02340002
    worin R11-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1- 6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy, Trifluormethyl oder aus Phenyl, und R11-1-2 Wasserstoff darstellen; R12 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  12. Verbindung der Formel (Ic):
    Figure 02340003
    worin gilt: R13 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02340004
    worin gilt: Z stellt S dar, R13-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R13-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R13-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R14 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R15 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R16 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02350001
    worin R16-1 eine Gruppe der Formel darstellt:
    Figure 02350002
    worin: R16-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy und aus Trifluormethyl, und R16-1-2 Wasserstoff darstellen; R17 stellt (C1-6)Alkyl dar, das gegebenenfalls mit 1 oder 2 (C1-6)Alkylresten substituiert ist; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  13. Verbindung der Formel (Id):
    Figure 02350003
    worin gilt: R18 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02350004
    worin gilt: Z stellt S dar, R18-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R18-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, und R18-3 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R19 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R20 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R21 stellt (C1-6)Alkoxy dar; R22 stellt Wasserstoff, (C1-6)Alkyl oder Phenyl dar; R23 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02360001
    worin R23-1 Hydroxy, (C1-6)Alkoxy oder Benzyloxy oder eine Gruppe der Formel darstellt:
    Figure 02360002
    worin R23-1-1 (C6-10)Aryl, das gegebenenfalls mit bis zu 3 Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Nitro, Cyano, (C1-6)Alkyl, (C1-6)Alkoxy und aus Trifluormethyl, und R23-1-2 Wasserstoff darstellen; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  14. Verbindung der Formel (Ie):
    Figure 02370001
    worin gilt R24 stellt eine Gruppe der Formel dar:
    Figure 02370002
    worin gilt: Z stellt S dar, R24-1 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R24-2 stellt Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar, R24-3 stellt Natrium, Wasserstoff oder (C1-6)Alkyl dar; R25 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R26 stellt Wasserstoff oder Methyl dar; R27 stellt Phenyl dar; R28 stellt Wasserstoff dar; und pharmazeutische Salze oder Ester davon.
  15. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 02370003
    Figure 02380001
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 10 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 12 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 14 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren hypoglycemischen Mitteln.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 21, worin das genannte hyperglycemische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Insulin, Biguanidinen, Sulfonylharnstoffen, Insulin-Sekretagogen, α-Glycosidase-Inhibitoren und aus β3-Adrenorezeptoragonisten.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 10 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren hypoglycemischen Mitteln.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 23, worin das genannte hypoglycemische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Insulin, Biguanidinen, Sulfonylharnstoffen, Insulin-Sekretagogen, α-Glycosidase-Inhibitoren und aus β3-Adrenorezeptoragonisten.
  25. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 12 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren hypoglycemischen Mitteln.
  26. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 25, worin das genannte hypoglycemische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Insulin, Biguanidinen, Sulfonylharnstoffen, Insulin-Sekretagogen, α-Glycosidase-Inhibitoren und aus β3-Adrenorezeptoragonisten.
  27. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren hypoglycemischen Mitteln.
  28. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 27, worin das genannte hypoglycemische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Insulin, Biguanidinen, Sulfonylharnstoffen, Insulin- Sekretagogen, α-Glycosidase-Inhibitoren und aus β3-Adrenorezeptoragonisten.
  29. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 14 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren hyperglycemischen Mitteln.
  30. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 29, worin das genannte hyperglycemische Mittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Insulin, Biguanidinen, Sulfonylharnstoffen, Insulinsekretagogen, α-Glycosidase-Inhibitoren und aus β3-Adrenorezeptoragonisten.
  31. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der. ' Gruppe, bestehend aus HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, Gallensäure-bindenden Mitteln, Fibrinsäurederivaten und aus Mitteln, die den Überdruck steuern.
  32. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 10 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, Gallensäure-bindenden Mitteln, Fibrinsäurederivaten und aus Mitteln, die den Überdruck steuern.
  33. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 12 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, Gallensäure-bindenden Mitteln, Fibrinsäurederivaten und aus Mitteln, die den Überdruck steuern.
  34. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, Gallensäure- bindenden Mitteln, Fibrinsäurederivaten und aus Mitteln, die den Überdruck steuern.
  35. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 14 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Ester davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, Gallensäure-bindenden Mitteln, Fibrinsäurederivaten und aus Mitteln, die den Überdruck steuern.
  36. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Este davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln, die die Thermogenese, Lipolyse, Darmbeweglichkeit, Fettabsorption und das Sättigungsgefühl modulieren.
  37. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 10 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Este davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln, die die Thermogenese, Lipolyse, Darmbeweglichkeit, Fettabsorption und das Sättigungsgefühl modulieren.
  38. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 12 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Este davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln, die die Thermogenese, Lipolyse, Darmbeweglichkeit, Fettabsorption und das Sättigungsgefühl modulieren.
  39. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Este davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln, die die Thermogenese, Lipolyse, Darmbeweglichkeit, Fettabsorption und das Sättigungsgefühl modulieren.
  40. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 14 oder pharmazeutisch zulässiger Salze oder Este davon in Kombination mit einem pharmazeutisch zulässigen Träger und einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Mitteln, die die Thermogenese, Lipolyse, Darmbeweglichkeit, Fettabsorption und das Sättigungsgefühl modulieren.
  41. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines Salzes oder Esters davon in Kombination mit einem inerten Träger.
  42. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 10 oder eines Salzes oder Esters davon in Kombination mit einem inerten Träger.
  43. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 12 oder eines Salzes oder Esters davon in Kombination mit einem inerten Träger.
  44. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 13 oder eines Salzes oder Esters davon in Kombination mit einem inerten Träger.
  45. Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß Anspruch 14 oder eines Salzes oder Esters davon in Kombination mit einem inerten Träger.
  46. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, 10, 12, 13 oder 14 alleine oder in Kombination mit einem hypoglycemischen Mittel oder mit einem oder mehreren Mitteln, die die Verdauung und/oder den Metabolismus steuern, oder mit einem oder mehreren Mitteln, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus HMG CoA-Reduktase-Inhibitor, Gallensäure-bindenden Mitteln, Fibrinsäurederivaten und aus Mitteln, die den Überdruck steuern, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Fettleibigkeit und mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Störungen.
  47. Verwendung gemäß Anspruch 46, worin die genannten mit Fettleibigkeit zusammenhängenden Störungen Dyslipidämie, Hypertriglyceridämie, Überdruck, Diabetes, Syndrom X, atherosklerotische Krankheiten, Herzkranzgefäß-Krankheiten, Gehirngefäß-Krankheiten, peripherale Gefäßkrankheiten, Cholesterin-Gallensteine, Krebs, menstruale Abnormitäten, Unfruchtbarkeit, polyzystische Eierstöcke, Osteoarthritis und Schlaf-Atmungsstillstand einschließen.
  48. Verwendung gemäß Anspruch 96, worin die genannten Mittel, die die Verdauung und/oder den Metabolismus modulieren, Mittel einschließen, die die Thermogenese, Lypolyse, Darmbeweglichkeit, Fettabsorption und das Sättigungsgefühl modulieren.
  49. Verwendung gemäß Anspruch 48, worin die genannten Mittel, die die Verdauung und/oder Metabolismus modulieren, β3-Adrenorezeptormittel einschließen.
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