DE69923995T2 - Thiazol-derivate als ppar-gamma-ligande - Google Patents

Thiazol-derivate als ppar-gamma-ligande Download PDF

Info

Publication number
DE69923995T2
DE69923995T2 DE69923995T DE69923995T DE69923995T2 DE 69923995 T2 DE69923995 T2 DE 69923995T2 DE 69923995 T DE69923995 T DE 69923995T DE 69923995 T DE69923995 T DE 69923995T DE 69923995 T2 DE69923995 T2 DE 69923995T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thiazolidine
oxo
carboxyphenyl
butyl
heptyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69923995T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69923995D1 (de
Inventor
Jon Loren Collins
Patrick Christopher HOLMES
James Martin Lenhard
Timothy Mark Willson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69923995D1 publication Critical patent/DE69923995D1/de
Publication of DE69923995T2 publication Critical patent/DE69923995T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70567—Nuclear receptors, e.g. retinoic acid receptor [RAR], RXR, nuclear orphan receptors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die an PPAR-gamma binden und es beeinflussen. In einem anderen Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung Verfahren zur Prävention oder Behandlung von PPAR-gamma-vermittelten Krankheiten und Zuständen und ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose.
  • Peroxisomproliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind Orphan-Rezeptoren, die zur Steroid/Retinoid-Rezeptor-Überfamilie von Ligandaktivierten Transkriptionsfaktoren gehören. Siehe zum Beispiel T. M. Willson und W. Wahli, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), Bd. 1, S. 235–241.
  • Drei Säugetier-PPARs wurden identifiziert, die als PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta bezeichnet werden. PPARs regulieren die Expression von Zielgenen durch Bindung an DNA-Response-Elemente als Heterodimere mit dem Retinoid-X-Rezeptor. Diese DNA-Response-Elemente (PPRE) wurden in den regulatorischen Regionen einer Anzahl von Genen identifiziert, die Proteine codieren, die am Lipidstoffwechsel und Energiegleichgewicht beteiligt sind. Die biologische Rolle der PPARs in der Regulierung des Lipidstoffwechsels und der Lipidspeicherung wurde kürzlich in einer Übersicht beschrieben. Siehe zum Beispiel B. M. Spiegelman, Diabetes (1998), Bd. 47, S. 507–514, K. Schoonjans, G. Martin, B. Staels und J. Auwerx, Curr. Opin. Lipidol. (1997), Bd. 8, S. 159–166 und R. P. Brun, J. B. Kim, E. Hu und B. M. Spiegelman, Curr. Opin. Lipidol. (1997), Bd. 8, S. 212–218.
  • PPAR-gamma-Liganden der Thiazolidindion-Klasse (TZD) steigern die Wirkungen von Insulin im Menschen und reduzieren Kreislaufglucosespiegel in Nagetiermodellen von Diabetes. Der PPAR-gamma-Rezeptor wird in Fettgewebe exprimiert und spielt eine entscheidende Rolle in der Regulierung der Adipozytendifferenzierung in vitro. TZD wie Rosiglitazon induzieren die Adipozytendifferenzierung in vitro durch Aktivierung des PPAR-gamma-Rezeptors. Obwohl es eindeutig therapeutische Anwendungen für PPAR-gamma-Liganden in der Behandlung von Krankheiten des Lipidstoffwechsels und des Energiegleichgewichts gibt, ist es somit möglich, daß es Nebenwirkungen dieser Wirkstoffe geben wird. Zum Beispiel könnten PPAR-gamma-Liganden, die die Adipozytendifferenzierung in vivo fördern, zu einer erhöhten Fettablagerung und Gewichtszunahme führen. Diesen Nebenwirkung könnte möglicherweise die vorteilhaften Wirkungen eines PPAR-gamma-Liganden in der Behandlung von Diabetes und anderen Krankheiten, in denen Fettsucht ein Risikofaktor ist, übertönen. Siehe zum Beispiel die oben zitierten Artikel von Spiegelman und Brun.
  • Essentielle Fettsäuren der Ernährung und bestimmte Eicosanoid-Metaboliten davon sind natürlich vorkommende Hormone für den PPAR-gamma-Rezeptor. Diese Hormone können die Adipogenese durch Aktivierung des PPAR-gamma-Rezeptors fördern. Siehe zum Beispiel S. A. Kliewer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), Bd. 94, S. 4318–4323 und S. A. Kliewer et al., Cell (1995), Bd. 83, S. 813–819. Moleküle, die die adipogenen Wirkungen von endogenen PPAR-gamma-Hormonen inhibieren, können nützlich in der Behandlung von Krankheiten sein, die durch eine erhöhte Fettablagerung oder Lipidspeicherung verursacht werden. Siehe z.B. P. Tontonoz, E. Hu und B. M. Spiegelman, Curr. Opin. Genet. Dev. (1995), Bd. 5, S. 571–576. Beispiele für diese Krankheiten sind Fettsucht, Osteoporose und Akne. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß TZDs die Adipogenese im Knochenmark fördern und die Expression von Markern des Osteoblasten-Phänotyps, wie der alkalischen Phosphatase, inhibieren. Siehe zum Beispiel M. A. Paulik und J. M. Lenhard, Cell Tissue Res. (1997), Bd. 290, S. 79–78. Diese Wirkungen können zu einer niedrigen Knochenmineraldichte und Osteoporose führen. Verbindungen, die die Osteogeneseaktivität fördern, können nützlich in der Behandlung von Osteoporose sein. In ähnlicher Weise ist es bekannt, daß die TZDs die Lipidspeicherung in Sebozyten fördern können. Siehe zum Beispiel R. Rosenfield, D. Deplewski, A. Kentsis und N. Ciletti, N. Dermatology (1998), Bd. 196, S. 43–46. Diese Wirkungen können zur Sebozytendifferenzierung und Aknebildung führen. Deshalb können Moleküle, die die Adipogenese in Adipozyten, Präadipozyten, Knochmark oder Sebozyten blockieren, vorteilhafte Wirkungen in der Behandlung von Fettsucht, Osteoporose oder Akne haben.
  • Der PPAR-gamma-Rezeptor wurde in anderen Geweben als dem Fettgewebe gefunden, und es wird angenommen, daß synthetische PPAR-gamma-Liganden und natürliche PPAR-gamma-Hormone (natürliche Liganden) vorteilhafte Wirkungen in vielen anderen Krankheiten aufweisen können, einschließlich kardiovaskulärer Krankheit, Entzündung und Krebs. Siehe zum Beispiel den oben zitierten Artikel von Schoonjans, M. Ricote et al., Nature (1998), Bd. 391, S. 79–82 und E. Mueller et al., Mol. Cell (1998), Bd. 1, S. 465–470.
  • Es gibt Beispiele unter anderen Mitgliedern der Steroid/Retinoid-Rezeptor-Überfamilie, daß synthetische Liganden identifiziert werden können, die viele der vorteilhaften Wirkungen nachahmen, aber einige der nachteiligen Nebenwirkungen der natürlichen Hormone inhibieren. Siehe zum Beispiel D. P. McDonnell, Biochem. Soc. Trans. (1998), Bd. 26, S. 54–60. Diesen synthetischen Liganden wurden verschiedene Etiketten gegeben, einschließlich Antagonisten, Antihormone, partielle Agonisten, selektive Rezeptormodulatoren, gewebeselektive Liganden und andere. Siehe zum Beispiel J. A. Katzenellenbogen, B. W. O'Malley und B. S. Katzenellenbogen, Mol. Endocrinol. (1996), Bd. 10, S. 119–131.
  • Wie hier verwendet, ist ein "PPAR-gamma-Ligand" eine Verbindung, die an humanes PPAR-gamma mit einem pKi von mehr als 5 bei Untersuchung im nachfolgend beschriebenen Bindungstest bindet. Wie hier verwendet, ist ein "PPAR-gamma-Antagonist" ein PPAR-gamma-Ligand, der eine mehr als 50%ige Inhibierung der Lipogenese bei Untersuchung im nachfolgend beschriebenen Adipozytendifferenzierungstest und eine mehr als 50%ige Inhibierung der Transaktivierung durch Rosiglitazon bei Untersuchung im nachfolgend beschriebenen Reportertest auf Zellbasis ergibt.
  • Kurz gesagt offenbart die vorliegende Erfindung in einem Aspekt Verbindungen der Formel (I) und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon:
    Figure 00030001
    worin n 2, 3 oder 4 ist,
    R1 Hexyl, Heptyl oder C4-6-Alkylphenyl ist,
    R2 Butyl oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertes Benzyl ist,
    R3 Butyl, gegebenenfalls mit einer Trifluormethyl-Gruppe oder mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes Benzyl, -C4H8OH, p-Pyridyl, o-Pyridyl, Ethylpropionat, Propyl, Ethylacetat, o-Thiophenmethyl, 2,3-Methylendioxobenzyl, 2-Thiazolmethyl oder 2-Furfuryl ist,
    R4 -COOH, -NHC(O)NH2, -NHS(CH3)O2, -S(NH2)O2, Hydantoin, -OH, -OCH2CO2H, -OCH2CONH2 oder -OCH3 ist,
    R5 Wasserstoff ist oder R5 und R4 zusammengebunden sind, um einen Methylendioxoring zu bilden.
  • In einem anderen Aspekt offenbart die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer PPAR-gamma-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands, umfassend die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung. Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvate davon.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung umfassen, bevorzugt in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittel oder Träger.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie und insbesondere in der Humanmedizin bereit.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer PPAR-gamma-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands bereit.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen bereit, die nützlich zur Behandlung einer PPAR-gamma-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands sein werden, umfassend den Schritt des Bindens einer Verbindung dieser Erfindung an PPAR-gamma.
  • In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung, die durch das obige Verfahren als nützlich zur Behandlung einer PPAR-gamma-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands identifiziert wurde (mit anderen Worten durch ein Verfahren, das den Schritt des Bindens einer Verbindung dieser Erfindung an PPAR-gamma umfaßt), zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer PPAR-gamma-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands bereit.
  • Wenn beliebige der R-Gruppen in Formel (I) Alkyl sind, sind sie bevorzugt geradkettiges Alkyl.
  • Bevorzugt ist R3 Butyl, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertes Benzyl oder p-Pyridyl.
  • Geeignete Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S,5S)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-hexyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibutylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2R*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di-(3-iod)benzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(3-(4-Carboxyphenyl)propyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di(3-benzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-(6-phenylhexyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-(6-phenylhexyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-(4-phenylbutyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Ureidophenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Methylsulfonamidophenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Aminosulfonylphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-trifluorbenzyl)acetamid,
    (2R*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-trifluorbenzyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-(3-Hydantoino)phenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(3,4-Dioxomethylenphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-hydroxybutyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(3,4-Dioxomethylenphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-pyridyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-pyridyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-ethoxycarboxyethyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-butylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-isopropylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-ethoxycarboxymethylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di-(4-fluorbenzyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxymethoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyamidomethoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thienylmethyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2,3-dioxomethylenbenzyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thiazolmethyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-furfuryl)acetamid,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen ein:
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S,5S)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-hexyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibutylacetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyhenyl)butyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-hydroxybutyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-pyridyl)acetamid,
    (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thiazolmethyl)acetamid,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
  • Die Fachleute werden erkennen, daß in Verbindungen der Formel (I) Stereozentren existieren. Entsprechend schließt die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere und geometrischen Isomere der Formel (I) ein und schließt nicht nur racemische Verbindungen ein, sondern auch die optisch aktiven Isomere. Wenn eine Verbindung der Formel (I) als ein einzelnes Enantiomer gewünscht ist, kann es entweder durch Auftrennung des Endprodukts oder durch stereospezifische Synthese aus isomerreinem Ausgangsstoff oder jeder zweckmäßigen Zwischenstufe erhalten werden. Die Auftrennung des Endprodukts, einer Zwischenstufe oder eines Ausgangsstoffs kann durch jedes geeignete fachbekannte Verfahren bewirkt werden. Siehe zum Beispiel "Stereochemistry of Carbon Compounds" von E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S. H. Wilen. Zusätzlich soll die vorliegende Erfindung in Situationen, in denen Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, alle tautomeren Formen der Verbindungen einschließen.
  • Obwohl die Verbindungen dieser Erfindung alle Enantiomere und Diastereomere einschließen, ist das trans-Paar von Diastereomeren bevorzugt. Dieses Paar besteht aus dem (2S,5S)-Enantiomer und dem (2R,5R)-Enantiomer. Dieses Diastereomerpaar wird als (2S*,5S*) abgekürzt. Am meisten bevorzugt sind die (2S,5S)-Enantiomere.
  • Die Fachleute werden ebenfalls einsehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon verwendet werden können. Die physiologisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die aus pharmazeutisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen gebildet werden, sowie quaternäre Ammonium-Säureadditionssalze. Besonders spezifische Beispiele für geeignete Säuresalze schließen Salze von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bern steinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Hydroxynaphthoesäure, Iodwasserstoffsäure, Äpfelsäure, Stearinsäure, Tanninsäure und dgl. ein. Andere Säuren, wie Oxalsäure, obwohl sie selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können nützlich in der Herstellung von Salzen, die nützlich als Zwischenstufen zum Erhalt der erfindungsgemäßen Verbindungen sind, und ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen sein. Besonders spezifische Beispiele für geeignete basische Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein. Nachfolgende Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate ein.
  • Die Fachleute werden einsehen, daß sich hier ein Verweis auf die Behandlung auf die Prophylaxe sowie auf die Behandlung von etablierten Krankheiten oder Symptomen erstreckt. Außerdem wird man einsehen, daß die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur Verwendung in der Behandlung erforderlich ist, mit der Natur des behandelten Zustands und dem Alter und Zustand des Patienten variieren wird und letztlich in der Verantwortung des behandelnden Arztes oder Tierarztes liegen wird. Allgemein jedoch werden für die Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzte Dosen typischerweise im Bereich von 0,02–5000 mg pro Tag, bevorzugt 1–1500 mg pro Tag sein. Die gewünschte Dosis kann zweckmäßig in einer einzelnen Dosis oder als verteilte Dosen, die in geeigneten Intervallen, zum Beispiel als zwei, drei, vier oder mehr Unterdosen pro Tag, verabreicht werden, angeboten werden.
  • Obwohl es möglich ist, die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch als Rohchemikalie zu verabreichen, ist es bevorzugt, den Wirkstoff als pharmazeutische Formulierung anzubieten. Entsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Formulierung vor, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon umfaßt, bevorzugt zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen.
  • Erfindungsgemäße Formulierungen schließen diejenigen ein, die speziell zur oralen, bukkalen, parenteralen, transdermalen, Inhalations-, intranasalen, transmukosalen, Implantations- oder rektalen Verabreichung formuliert sind, jedoch ist die orale Verabreichung bevorzugt. Zur bukkalen Verabreichung kann die Formulierung die Form von Tabletten oder Lutschtabletten annehmen, die in herkömmlicher Weise formuliert werden. Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung können zweckmäßige Exzipienten enthalten, wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanthharz, Schleim von Stärke oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermittel (z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselerde), Tablettensprengmittel (Z.B. Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat. Die Tabletten können gemäß fachbekannten Verfahren überzogen werden.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen in orale flüssige Zubereitungen eingeführt werden, wie z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukt zur Herrichtung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive enthalten, wie Suspendiermittel, wir Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, Ölsäureester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die zum Beispiel herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten. Zusätzlich können erfindungsgemäße Formulierungen zur parenteralen Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern annehmen und können Formulierungsmittel enthalten, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Dispergiermittel. Alternativ kann der Wirkbestandteil in Pulverform zur Herrichtung mit einem geeigneten Träger (z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser) vor der Verwendung sein.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Entsprechend können die Verbindungen der Erfindung mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Stoffen (z.B. als Emulsion in einem akzeptablen Öl), Ionenaustauscherharzen oder als schwachlösliche Derivate, zum Beispiel als schwachlösliches Salz, formuliert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 und 99% des aktiven Bestandteils enthalten, zweckmäßig 30–95% für Tabletten und Kapseln und 3–50% für flüssige Zubereitungen.
  • Die neuen Thiazolidinacetamide dieser Erfindung können zur Inhibierung der Adipogenese verwendet werden. Überraschend wurde festgestellt, daß PPAR-gamma-Liganden, die die Adipogenese inhibieren, ebenfalls die Aktivität der alkalischen Phosphatase stimulieren, was ein Ersatzmarker für die Stimulation von Osteogenese ist. Zusätzlich zu dieser Aktivität halten diese neuen PPAR-gamma-Liganden viele der vorteilhaften Wirkungen der bekannten PPAR-gamma-Liganden aufrecht, wie die antidiabetische Aktivität.
  • Deshalb werden synthetische PPAR-gamma-Liganden, die die Adipogenese blockieren, während sie die vorteilhaften Wirkungen natürlicher PPAR-gamma-Hormone nachahmen, nützlich zur Behandlung von menschlicher Krankheit sein, einschließlich Diabetes, Fettsucht, Dyslipidämie, Metabolismussyndrom, Osteoporose, Akne, kardiovaskuläre Krankheit, Entzündung oder Krebs.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch organische Standardchemie hergestellt werden, wie sie durch die begleitenden Ausführungsbeispiele veranschaulicht wird. Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der Synthese einiger besonderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung und zur exemplarischen Darstellung allgemeiner Verfahren aufgeführt. Entsprechend ist der folgende Abschnitt über Beispiele keineswegs zur Beschränkung des Umfangs der hier betrachteten Erfindung beabsichtigt.
  • BEISPIELE
  • Wie hier verwendet, sind die in diesen Verfahren, Schemata und Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen übereinstimmend mit denjenigen, die in der zeitgenössischen wissenschaftlichen Literatur verwendet werden, zum Beispiel im Journal of the American Chemical Society. Wenn nichts anderes angegeben ist, wurden alle Ausgangsstoffe von gewerblichen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Spezifisch können die folgenden Abkürzungen in den Beispielen und durchgehend in der Beschreibung verwendet werden: g (Gramm); mg (Milligramm); 1 (Liter); ml (Milliliter); μl (Mikroliter); N (normal); mM (millimolar); mmol (Millimole); i.v. (intravenös); Hz (Hertz); MHz (Megahertz); mol (Mole); RT oder rt (Raumtemperatur); min (Minuten); h (Stunden); Smp. (Schmelzpunkt); DC (Dünnschichtchromatographie); HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatographie); MS (Massenspektrum); ES+ (Elektrospray); Rf (Retentionsfraktion); tr (Retentionszeit); RP (Umkehrphase); MeOH (Methanol); TFA (Trifluoressigsäure); HCl (Chlorwasserstoffsäure); HCO2H (Ameisensäure); THF (Tetrahydrofuran), CH3CN (Acetonitril); EtOH (Ethanol), CDCl3 (deuteriertes Chloroform); DMSO (Dimethylsulfoxid); DMSO-d6 (deuteriertes Dimethylsulfoxid); EtOAc (Ethylacetat); DCM oder CH2Cl2 (Dichlormethan); DMF (Dimethylformamid); Et3N (Triethylamin); MgSO4 (Magnesiumsulfat); H2O (Wasser); LAH (Lithiumaluminiumhydrid); NaH (Natriumhydrid); Na2CO3 (Natriumcarbonat); Na2SO4 (Natriumsulfat); MnO2 (Mangandioxid); NaOH (Natriumhydroxid); LiOH (Lithiumhydroxid); DIEA (Diisopropylethylamin); Et2O (Diethylether); Diethylazodicarboxylat (DEAD); tert-Butyloxycarbonyl (BOC); NaHCO3 (gesättigtes wäßriges Natriumbicarbonat). Kochsalzlösung bezeichnet eine gesättigte wäßrige Lösung von NaCl. Wenn nichts anderes angegeben ist, werden alle Temperaturen in °C (Grad Celsius) ausgedrückt. Alle Reaktionen bei Raumtemperatur durchgeführt, wenn nichts anderes angegeben.
  • Die 1H-NMR-Spektren wurden auf einem Instrument Varian VXR-300, Varian Unity-300 oder Varian Unity-400 aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in Teilen pro Million (ppm, δ-Einheiten) ausgedrückt. Kopplungskonstanten sind in Einheiten von Hertz (Hz). Aufspaltungsmuster werden als s, Sigulett; d, Doublett; t, Triplett; q, Quartett; m Multiplett; br, breit; hept, Heptuplett bezeichnet.
  • Niedrigauflösende Massenspektren (MS) wurden an einem Spektrometer JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 oder SCIEX-APIiii aufgezeichnet. Alle Massenspektren wurden unter Elektrospray-Ionisierung (ES, entweder im positiven Ionenmodus oder negativen Ionenmodus) oder durch Verfahren des Fast-Atom-Bombardment (FAB) aufgenommen. Infrarot-(IR)-Spektren wurden an einem FT-IR-Spektrometer Nicolet 510 unter Verwendung einer 1 mm NaCl-Zelle erhalten. Alle Reaktionen wurden durch Dünnschichtchromatographie an 0,25 mm E. Merck-Kieselgelplatten (60F-254) überwacht, mit UV-Licht, Iodanfärbung oder 7%igen ethanolischen Phosphomolybdänsäure- oder p-Anisaldehyd-Lösungen visualisiert. Flash-Säulenchromatographie wurde an Kieselgel (230–400 mesh, Merck) durchgeführt.
  • Die analytische Reinheit wurde an einem mit einem Diodenarray-Spektrometer ausgerüsteten System Hewlett Packard Reihe 1050 oder 1100 bewertet. Die stationäre Phase war entweder eine Dynamax C8-Säule (25 cm × 4,1 mm), eine Dynamax 60A C18-Säule (25 cm × 4,6 mm), eine Vydac C18-Säule (5 m, 4,6 mm × 250 mm), eine Supelco C18-Säule (5 m, 4,6 mm × 150 mm) oder eine Rainin C18-Säule (5 m, 4,6 mm × 250 mm). Die Fließgeschwindigkeit betrug 1,0 bis 1,5 ml/min (t0 = 2,8 oder 3,0 min), und die Lösungsmittelsysteme waren wie nachfolgend beschrieben. Die Enantiomerenreinheit wurde unter Verwendung entweder einer Chiralpak AD-Säule (25 cm × 4,6 mm) oder einer Chiralpak OD-Säule (25 cm × 4,6 mm) an entweder einem mit einem Diodenarray-Spektrometer ausgerüstetem HPLC-System Hewlet Packard Reihe 1050 oder einem überkritischen Fluid-(SFC)-System unter Verwendung von CO2/Methanol als mobile Phase bewertet.
  • BEISPIEL 1: 4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • 9-Flurenylmethylchorformiat (6,9 g) wurde zu einer zweiphasigen Mischung aus tert-Butyl-4-(4-aminobutyl)benzoat (5,7 g) in THF (100 ml) und gesättigtem wäßrigem NaHCO3 (50 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde bei RT für 1 h gerührt und dann mit EtOAc und H2O verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 7,4 g tert-Butyl-4-(4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)aminobutyl)benzoat zu ergeben.
  • Trifluoressigsäure (100 ml) wurde zu einer Lösung aus tert-Butyl-4-(4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)aminobutyl)benzoat (6,9 g) in CH2Cl2 gegeben. Die resultierende Lösung wurde bei RT für 3 h gerührt und dann aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Hexan verrieben und der Feststoff durch Filtration aufgefangen, um 5,5 g 4-(4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)amino)butylbenzoesäure zu ergeben.
  • Eine Mischung aus 4-(4-(9-Fluorenylmethoxycarbonyl)amino)butylbenzoesäure (2,8 g) in CH2Cl2 (30 ml) wurde mit 2-Fluor-1,3-dimethylpyridiniumtosylat (2,1 g) gefolgt von N,N-Diisopropylethylamin (3,7 ml) behandelt. Die Lösung wurde für 15 min geschüttelt, und dann wurde Sasrinharz (4 g, 0,89 mmol/g) gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (0,1 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 5 h geschüttelt und dann abgelassen. Das Harz wurde mit DMF, CH2Cl2, MeOH und Et2O gewaschen. Das resultierende Harz wurde mit 0,5 M Essigsäureanhydrid in CH2Cl2 (20 ml) und 0,5 M Pyridin in CH2Cl2 (20 ml) behandelt und für 30 min geschüttelt und dann abgelassen. Das Harz wurde mit DMF, CH2Cl2, MeOH und Et2O gewaschen. FMOC-Analyse zeigte eine Beladung von 0,5 mmol/g.
  • Eine Lösung aus 20% Piperidin in DMF (8 ml) wurde in ein Reaktionsgefäß gegeben, das eine Teilmenge des Harzes (0,5 g) enthielt. Die Mischung wurde für 45 min geschüttelt und dann abgelassen und mit DMF, CH2Cl2, MeOH, Et2O und THF gewaschen. Das Harz wurde in ein 40 ml-Szintillationsfläschchen aus Glas mit einer Teflon-überzogenen Kappe überführt. Eine THF-Lösung (15 ml) von Octanal (0,75 M) und Mercaptobernsteinsäure (2 M) wurde hinzugegeben, gefolgt von aktivierten 3 Å-Sieben (100 mg). Die Mischung wurde unter Schütteln für 4 h auf 70°C erwärmt. Das Harz wurde abgelassen und mit DMF, CH2Cl2, MeOH und Et2O gewaschen. Eine Teilmenge des resultierenden Harzes (50 mg) wurde mit einer Lösung aus Pentafluorphenyltrifluoracetat (0,09 ml) und Pyridin (0,09 ml) in DMF (0,18 ml) behandelt und für 4 h geschüttelt. Das Harz wurde abgelassen und mit DMF gewaschen. Eine DMF-Lösung (0,75 ml) aus N,N-Dibenzylamin (0,5 M), N,N-Diisoproylethylamin (0,6 M) und 4-Dimethylaminopyridin (0,01 M) wurde hinzugegeben. Die Mischung wurde bei RT für 18 h geschüttelt. Das Harz wurde abgelassen und mit DMF, CH2Cl2, MeOH und Et2O gewaschen. Das Harz wurde mit 10% TFA in CH2Cl2 (0,25 ml) für 30 min gespalten. Die resultierende Lösung wurde aufgefangen und das Harz mit CH2Cl2 gewaschen. Die vereinigten CH2Cl2-Lösungen wurden aufkonzentriert, um 7 mg 4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid als Mischung der cis:trans-(2S*,5R*:2S*,5S*)-Isomere zu liefern: MS (ES+) 601. Die Isomere konnten durch C18-Umkehrphasen-HPLC getrennt werden.
  • BEISPIEL 2: (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • In einem versiegelten Rohr wurde tert-Butyl-4-iodbenzoat (28,1 g) in Triethylamin (26 ml) gelöst. N-Phthalyl-3-buten (19,5 g), Palladium(II)acetat (1,0 g) und Tri-o-tolylphosphin (2,8 g) wurden hinzugegeben. Stickstoff wurde durch die Reaktion für 10 min geblasen, und dann wurde das Reaktionsgefäß versiegelt. Die Reaktion wurde in ein auf 110°C vorerwärmtes Ölbad gestellt und für 4,5 h gerührt. Die Reaktion wurde auf RT abgekühlt. Ethylacetat (250 ml) und 1 N HCl (100 ml) wurden hinzugegeben und die Reaktion gerührt, bis die Feststoffe gelöst waren. Die Mischung wurde durch einen Celite-Stopfen filtriert und dann die Schichten getrennt. Die wäßrige Fraktion wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Die Feststoffe wurden mit Hexan verrieben und die Feststoffe filtriert und aufgefangen, um 11,8 g tert-Butyl-4-[(E)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-butenyl]benzoat zu liefern:
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,82 (dd, 2H, J = 3,1, 3,1 Hz), 7,77 (dd, 2H, J = 3,0, 3,1 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 6,45 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,28 (dt, 1H, J = 7,2, 15,9, 7,2 Hz), 3,85 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,65 (q, 2H, J = 6,9 Hz), 1,60 (s, 9H).
  • tert-Butyl-4-[(E)-4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-1-butenyl]benzoat (15,1 g) wurde in 1:1 THF/EtOH (150 ml) gelöst. 10% Pd auf Kohlenstoff (6,0 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion auf eine Parr-Hydriervorrichtung unter 50 psi H2 gestellt. Die Reaktion wurde für 6 h geschüttelt. Die Reaktion wurde durch ein Celite-Kissen filtriert und das Celite mit Ethanol (3 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden aufkonzentriert, um 15,3 g tert-Butyl 4-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)butyl]benzoat zu liefern.
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,88 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,82 (dd, 2H, J = 3,0, 3,1 Hz), 7,77 (dd, 2H, J = 3,0, 3,2 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 3,7 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,7 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,7 (m, 4H), 1,60 (s, 9H).
  • Zu tert-Butyl-4-[4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)butyl]benzoat (33,2 g) in Ethanol (600 ml) wurde Hydrazin (16,9 g) gegeben. Die Reaktion wurde zum Rückfluß erwärmt und für 2 h gerührt. Die Reaktion wurde dann auf RT abgekühlt und filtriert. Die Feststoffe wurden mit Ethanol (4 × 200 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden aufkonzentriert und dann in CH2Cl2 gelöst und unlösliches Material durch Filtration entfernt. Die organischen Extrakte wurden aufkonzentriert, um 17,1 g tert-Butyl-4-(4-aminobutyl)benzoat zu liefern:
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,90 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,2 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,7 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,60 (s, 9H), 1,4 (m, 2H).
  • tert-Butyl-4-(4-aminobutyl)benzoat (8,1 g), Mercaptobernsteinsäure (10,3 g) und Octanal (8,4 g) in Toluol (320 ml) wurden für 18 h refluxiert. Die Reaktion wurden auf RT abgekühlt und mit Ethylacetat (300 ml) verdünnt. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser (3 × 300 ml) und Kochsalzlösung (300 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, um 28,5 g eines goldenen Öls zu liefern. Das Öl wurde in CH2Cl2 (250 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. HOBT (5,5 g) und EDC (7,8 g) wurden hinzugegeben und die Reaktion für 30 min gerührt. Dibenzylamin (8,1 g) wurde hinzugegeben und die Reaktion für 2 d gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit Wasser (500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Das Rohmaterial wurde gereinigt und die cis:trans-Isomere durch Flash-Chromatographie getrennt, um 4,3 g (2S*,5S*)-4-(4-(4-tert-Butylcarboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, 4,8 g (2R*,5S*)-4-(4-(4-tert-Butylcarboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid und 5,86 g der cis:trans-Mischung zu liefern:
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) trans-Isomer 7,88 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,38–7,26 (m, 6H), 7,22–7,12 (m, 6H), 4,74 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,52–4,30 (m, 4H), 3,72–3,62 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H, J = 3,0, 13,7 Hz), 3,04–2,95 (m, 1H), 2,78–2,60 (m, 3H), 1,62–1,55 (m, 14H), 1,31–1,25 (m, 8H), 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz).
  • (2S*,5S*)-4-(4-(4-tert-Butylcarboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid (13,3 g) wurde in einer 1:1-Lösung aus TFA/CH2Cl2 gelöst und für 2 h bei RT gerührt. Die Reaktion wurde aufkonzentriert und mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) und Ether (3 × 200 ml) azeotrop destilliert. Der Rückstand wurde in Ether (15 ml) und Hexan (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und filtriert, um 9,2 g (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid als weißen Feststoff zu liefern: Smp. 94–97°C;
    1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) 7,96 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,40–7,20 (m, 10H), 7,14 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 14,7 Hz), 4,54–4,28 (m, 5H), 3,72–3,62 (m, 1H), 3,47 (dd, 1H, J = 3,0, 13,8 Hz), 3,04–2,95 (m, 1H), 2,78–2,60 (m, 3H), 1,90–1,80 (m, 1H), 1,70–1,50 (m, 8H), 1,44–1,3 (m, 8H), 0,88 (t, 3H, J = 6,8 Hz);
    Anal. (C37H46N2S1O4) C, 72,31; H, 7,49; N, 4,56; S, 5,21;
    gefunden C, 72,24; H, 7,54; N, 4,56; S, 5,16.
  • BEISPIEL 3: (2S,5S)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid wurde durch chirale HPLC unter Verwendung einer Daicel AD-Säule (2 × 25 cm) mit 15% Isopropanol/Hexan als mobile Phase bei einer Fließgeschwindigkeit von 8 ml/min aufgetrennt. Unter Überwachung bei 230 nm wurde Peak 1 bei 220 min beobachtet und Peak 2 bei 260 min beobachtet. Peak 1 wurde aufgefangen und aufkonzentriert, um (2S,5S)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid zu ergeben. Die absolute Stereochemie wurde durch Röntgenkristallographie zugewiesen. Peak 2 wurde aufgefangen und aufkonzentriert, um (2R,5R)-4-(4- (4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid zu ergeben.
  • BEISPIELE 4–36
  • In einer zur Herstellung der Beispiele 1–3 ähnlichen Weise wurden die folgenden Beispiele hergestellt.
  • BEISPIEL 4 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-hexyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibutylacetamid
  • BEISPIEL 5 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 6 (2R*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 7 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di-(3-iod)benzylacetamid
  • BEISPIEL 8 (2S*,5S*)-4-(3-(4-Carboxyphenyl)propyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 9 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di(3-benzylacetamid
  • BEISPIEL 10 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-(6-phenylhexyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 11 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-(6-phenylhexyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 12 4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-(4-phenylbutyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 13 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Ureidophenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 14 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Methylsulfonamidophenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 15 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Aminosulfonylphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 16 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-trifluorbenzyl)acetamid
  • BEISPIEL 17 (2R*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-trifluorbenzyl)acetamid
  • BEISPIEL 18 (2S*,5S*)-4-(2-(4-(3-Hydantoino)phenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 19 (2S*,5S*)-4-(2-(3,4-Dioxomethylenphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 20 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-hydroxybutyl)acetamid
  • BEISPIEL 21 (2S*,5S*)-4-(2-(3,4-Dioxomethylenphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 22 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-pyridyl)acetamid
  • BEISPIEL 23 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-pyridyl)acetamid
  • BEISPIEL 24 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-ethoxycarboxyethyl)acetamid
  • BEISPIEL 25 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-butylacetamid
  • BEISPIEL 26 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-isopropylacetamid
  • BEISPIEL 27 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 28 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-ethoxycarboxymethylacetamid
  • BEISPIEL 29 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di-(4-fluorbenzyl)acetamid
  • BEISPIEL 30 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxymethoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 31 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyamidomethoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 32 (2S*,5S*)-4-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid
  • BEISPIEL 33 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thienylmethyl)acetamid
  • BEISPIEL 34 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2,3-dioxomethylenbenzyl)acetamid
  • BEISPIEL 35 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thiazolmethyl)acetamid
  • BEISPIEL 36 (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-furfuryl)acetamid
  • Bindungstest
  • Testverbindungen wurden auf Bindung an die humane PPAR-gamma-Rezeptorliganden-Bindungsdomäne getestet, wie beschrieben in J. S. Nichols, D. J. Parks, T. G. Consler und S. G. Blanchard, Anal. Biochem. (1998), Bd. 257, S. 112–119. Jedes der obigen Beispiele 1–36 besaß ein pKi > 5 in diesem Bindungstest.
  • Reportertest auf Zellbasis
  • CV-1-Zellen wurden in DME-Medium mit hoher Glucose-Konzentration (Irvine Scientific), ergänzt mit 10% fötalem Rinderserum und 2 mM Glutamin, gehalten. Die Zellen wurden in D-MEM/F-12-Medium (Gibco) aufgespalten, das mit 10% Aktivkohle-gestripptem fötalem Rinderserum ergänzt war, für 3 Tage vor dem Ernten. Die Zellen wurden in D-MEM/T-12-Medium (Gibco), ergänzt mit 10% Aktivkohle-gestripptem fötalem Rinderserum, geerntet und gezählt. Die Zellen wurden in einer Dichte von 24 000 Zellen pro Vertiefung in Platten mit 96 Vertiefungen übergeimpft und über Nacht bei 5% CO2 und 37°C inkubiert. Die Zellen wurden für 6 bis 20 Stunden auf Basis des Lipofectaminprotokolls (Gibco) mit den folgenden Mengen von DNA pro Vertiefung transfiziert: 2 ng PSG5 GAL4-humanes PPAR-gamma, 8 ng UAStk-SPAP, 25 ng beta-Gal, 45 ng pBluescript. Siehe J. M. Lehmann et al., J. Biol. Chem. (1995), Bd. 270, S. 12953–12956 und P. J. Brown et al., Chem. Biol. (1997), Bd. 4, S. 909–918. Die Zellen wurden über Nacht bei 5% CO2 und 37°C inkubiert. Testverbindungen wurden auf 10 mM in DMSO solubilisiert. Testverbindungen wurden dann seriell von 10–5 M bis 10–10 M in D-MEM/F-12-Medium (Gibco) verdünnt, das mit 10% delipidiertem und Aktivkohle-gestripptem Kälberserum (Sigma), wärmeinaktiviert bei 60°C für 30 Minuten, 2 mM Glutamin und Pen-Strep ergänzt war. Dieses Medium, in dem die Testverbindungen verdünnt wurden, enthielt ebenfalls 100 nM Rosiglitazon. Diese Testverbindungsverdünnungen wurden mit 100 μl/Vertiefung zu den transfizierten Zellplatten gegeben, nachdem die Transfektionsmedien abgesaugt waren. DMSO-Kontrollen und 1 μM Rosiglitazon-Kontrollen wurden zu jeder Zellplatte hinzugegeben. Die Zellen wurden über Nacht bei 5% CO2 und 37°C inkubiert. Die Zellen wurden mit 25 μl 0,5% Triton X-100 lysiert. Zwei Tochterplatten wurden aus jeder Mutterplatte hergestellt. Eine Tochter erhielt 200 μl/Vertiefung SPAP-Substrat (Sigma 104), und die andere Tochter erhielt 200 μl/Vertiefung beta-Gal-Substrat (Sigma N-1127). Nach Entwicklung wurden die Zellplatten bei 405 nM ausgelesen. Die SPAP-Daten wurden auf beta-Gal normalisiert, und die maximale prozentuale Inhibierung der Transaktivierung wurde relativ zu 1 μM Rosiglitazon-Positivkontrolle berechnet. Jedes der obigen Beispiele 1–36 wies > 50% Inhibierung der Transaktivierung durch 100 nM Rosiglitazon in diesem PPAR-gamma-Reportergentest auf Zellbasis auf.
  • Adipozytendifferenzierungstest
  • Murine Fibroblasten aus C3H10T1/2 Klon 8 (American Type Culture Collection) nach Passage 22 wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (Life Technologies, Inc.), ergänzt mit 10% fötalem Kälberserum und 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycin, gehalten. Einen Tag nach Passage in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (12,5 × 103 Zellen/cm2) wurden die Zellen mit 150 nM Rosiglitazon plus 1 μM Insulin und 1 μM 9-cis-Retinolsäure (Sigma, St. Louis, MO) behandelt. Träger oder Testverbindungen, die auf 10 mM in DMSO solubilisiert und dann seriell von 10–5 bis 10–10 M in Medium verdünnt worden waren, wurden hinzugegeben. Nach 7 Tagen wurden die Zellen in 0,01% Digitonin (Sigma, St. Louis, MO) lysiert und die lipogene Aktivität durch Messung von Gesamttriglyceriden unter Verwendung eines Glycerin-Triglycerid-Kits (GPO-Trinder) (337-B, Sigma, St. Louis, MO) bestimmt. Die Mischung wurde bei 37°C für 2 h inkubiert und die Extinktion bei 550 nm ausgelesen. Die protentuale maximale Inhibierung der Lipogenese wurden relativ zu den mit Träger behandelten Zellen berechnet. Jedes der obigen Beispiele 1–36 wies > 50% Inhibierung der durch 150 nM Rosiglitazon induzierten Lipogenese in diesem Adipozytendifferenzierungstest auf.
  • Osteoblasten-Differenzierungstest (alkalische Phosphataseaktivität)
  • Murine Fibroblasten aus C3H10T1/2-Klon 8 (American Type Culture Collection) nach Passage 22 wurden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (Life Technologies, Inc.), ergänzt mit 10% fötalem Kälberserum und 100 Einheiten/ml Penicillin G und 100 μg/ml Streptomycin, gehalten. Einen Tag nach Passage in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (12,5 × 103 Zellen/cm2) wurden die Zellen mit 625 nM all-trans-Retinolsäure, 1 μM Rosiglitazon und 1 μM Insulin (Sigma, St. Louis, MO) behandelt. Träger oder Testverbindungen, die auf 10 mM in DMSO solubilisiert und dann von 2 × 10–5 bis 4 × 10–8 M in Medium verdünnt worden waren, wurden hinzugegeben. Nach 7 Tagen wurde die alkalische Phosphataseaktivität, ein Ersatzmaß für die Osteogenese, unter Verwendung von Sigma-Fast pNPP-Substrat (N-2770) gemäß den Herstellerangaben bestimmt (Sigma, St. Louis, MO) (siehe M. A. Paulik und J. M. Lenhard, Cell Tissue Res. (1997), Bd. 290, S. 79–87). Das Substrat (50 μl/Vertiefung) wurde mit den Zellen bei 37°C für 10 min inkubiert und die Extinktion bei 405 nm ausgelesen. Die prozentuale maximale Stimulierung der alkalischen Phosphataseaktivität wurde relativ zu mit 10 μM all-trans-Retinolsäure behandelten Zellen berechnet.
  • Figure 00200001
  • In-vivo-Test
  • In Alter und Gewicht übereinstimmende männliche C57BL/KsJ db/db-Mäuse (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) wurden zu 5 Tieren/Käfig bei 72°F und 50% relativer Feuchtigkeit mit einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus gehalten und mit Futter ernährt (NIH R&M/Auto 6F-Ovals 5K67, PMI Feeds® Inc., Richmond, Indiana). Beginnend im Alter von 6 Wochen wurde den Tieren einmal täglich (8–9 Uhr) per Magensonde TPGS/PG (25/75) oder 50 mg/kg der Verbindung aus Beispiel 4 in TPGS/PG (25/75) verabreicht. Nach 2 Wochen der Dosierung wurden die Tiere mit Isofluoran anästhesiert, Blut wurde durch Herzpunktur entnommen, und nicht-nüchterne Messungen von Glucose, Insulin und glycosyliertem Hämoglobin (GHB) wurden erhalten. Der Blutzuckerspiegel wurde unter Verwendung eines automatisierten Chemieanalysators (Technicon Axon) bestimmt. GHB-Messungen wurden unter Verwendung eines Columnmate Analyzer (Helena Instrument) durchgeführt. Insulin-Konzentrationen im Serum wurden durch Chemolumineszenz unter Verwendung eines Origen-Analyzer (Igen Inc.) gemessen. Körpergewichte wurden zu Beginn und zum Ende der Untersuchung aufgezeichnet. Alle Daten wurden als Mittelwert und Standardfehler aus Experimenten berechnet, die an > 9 Tieren pro Behandlungsgruppe durchgeführt wurden.
  • Figure 00200002

Claims (16)

  1. Verbindung der folgenden Formel:
    Figure 00210001
    oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, worin n 2, 3 oder 4 ist, R1 Hexyl, Heptyl oder C4-6-Alkylphenyl ist, R2 Butyl oder gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertes Benzyl ist, R3 Butyl, gegebenenfalls mit einer Trifluormethyl-Gruppe oder mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes Benzyl, -C4H8OH, p-Pyridyl, o-Pyridyl, Ethylpropionat, Propyl, Ethylacetat, o-Thiophenmethyl, 2,3-Methylendioxobenzyl, 2-Thiazolmethyl oder 2-Furfuryl ist, R4 -COOH, -NHC(O)NH2, -NHS(CH3)O2, -S(NH2)O2, Hydantoin, -OH, -OCH2CO2H, -OCH2CONH2 oder -OCH3 ist, R5 Wasserstoff ist oder R5 und R4 zusammengebunden sind, um einen Methylendioxoring zu bilden.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R3 Butyl, gegebenenfalls mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiertes Benzyl oder p-Pyridyl ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Stereochemie an den Kohlenstoffatomen 2 und 5 so ist, daß die Verbindung das trans-Paar des (2S,5S)-Enantiomers und des (2R,5R)-Enantiomers ist.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 3, worin die Stereochemie an den Kohlenstoffatomen 2 und 5 so ist, daß die Verbindung das (2S,5S)-Enantiomer ist.
  5. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: 4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S,5S)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-hexyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibutylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2R*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di-(3-iod)benzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(3-(4-Carboxyphenyl)propyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di(3-benzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyphenyl)ethyl)-2-(6-phenylhexyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-(6-phenylhexyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, 4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-(4-phenylbutyl)-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Ureidophenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Methylsulfonamidophenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Aminosulfonylphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-trifluorbenzyl)acetamid, (2R*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-trifluorbenzyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-(3-Hydantoino)phenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(3,4-Dioxomethylenphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-hydroxybutyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(3,4-Dioxomethylenphenyl)ethyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-pyridyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-pyridyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-ethoxycarboxyethyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-butylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-isopropylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Hydroxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-ethoxycarboxymethylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-di-(4-fluorbenzyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxymethoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Carboxyamidomethoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(2-(4-Methoxyphenyl)ethyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thienylmethyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2,3-dioxomethylenbenzyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thiazolmethyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-furfuryl)acetamid, und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
  6. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgenden besteht: (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S,5S)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibenzylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-hexyl-4-oxo-5-thiazolidin-N,N-dibutylacetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyhenyl)butyl)-2-octyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-hydroxybutyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(4-pyridyl)acetamid, (2S*,5S*)-4-(4-(4-Carboxyphenyl)butyl)-2-heptyl-4-oxo-5-thiazolidin-N-benzyl-N-(2-thiazolmethyl)acetamid, und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate davon.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 umfaßt.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, die ferner einen pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsstoff oder Träger umfaßt.
  9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Therapie.
  10. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Behandlung einer PPAR-gamma-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands.
  11. Verwendung gemäß Anspruch 10, worin die Krankheit oder der Zustand Diabetes, Fettsucht, Dyslipidämie, metabolisches Syndrom, Osteoporose, Akne, kardiovaskuläre Krankheit, Entzündung oder Krebs ist.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin die Krankheit oder der Zustand Osteoporose ist.
  13. Verfahren zur Identifizierung von Verbindungen, die nützlich zur Behandlung einer PPAR-gamma-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands sein werden, umfassend den Schritt des Bindens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 an PPAR-gamma.
  14. Verfahren gemäß Anspruch 13, worin die Krankheit oder der Zustand Diabetes, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Fettsucht oder kardiovaskuläre Störung ist.
  15. Verwendung einer durch das Verfahren gemäß Anspruch 13 identifizierten Verbindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Behandlung einer PPAR-vermittelten Krankheit oder eines solchen Zustands.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die PPAR-vermittelte Krankheit oder ein solcher Zustand Diabetes, beeinträchtigte Glucosetoleranz, Fettsucht oder eine kardiovaskuläre Störung ist.
DE69923995T 1998-11-11 1999-11-09 Thiazol-derivate als ppar-gamma-ligande Expired - Fee Related DE69923995T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9824614 1998-11-11
GBGB9824614.3A GB9824614D0 (en) 1998-11-11 1998-11-11 Chemical compounds
PCT/EP1999/008477 WO2000027832A2 (en) 1998-11-11 1999-11-09 Thiazole derivatives as ppar gamma ligands

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69923995D1 DE69923995D1 (de) 2005-04-07
DE69923995T2 true DE69923995T2 (de) 2006-05-04

Family

ID=10842180

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69923995T Expired - Fee Related DE69923995T2 (de) 1998-11-11 1999-11-09 Thiazol-derivate als ppar-gamma-ligande

Country Status (8)

Country Link
US (2) US6541492B1 (de)
EP (1) EP1129084B1 (de)
JP (1) JP2002529458A (de)
AT (1) ATE289995T1 (de)
AU (1) AU1160700A (de)
DE (1) DE69923995T2 (de)
GB (1) GB9824614D0 (de)
WO (1) WO2000027832A2 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001028540A2 (en) * 1999-10-19 2001-04-26 Glaxo Group Limited Agent for treating cephalic pain
GB0003310D0 (en) * 2000-02-15 2000-04-05 Univ Sheffield Bone formation
IL152451A0 (en) * 2000-04-28 2003-05-29 Sankyo Co 2-chloro-2-nitrophenylcarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO2002009706A1 (en) * 2000-07-27 2002-02-07 Smithkline Beecham Corporation Agonists of follicle stimulating hormone activity
JP2004529855A (ja) 2000-10-10 2004-09-30 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 置換インドール類、そのような置換インドール類を含む医薬組成物及びＰＰＡＲ−γ結合剤としてのそれらの使用
DE10059893B4 (de) * 2000-12-01 2006-04-20 Neher Systeme Gmbh & Co. Kg Haltemagnetanordnung
JPWO2003068205A1 (ja) * 2002-02-14 2005-06-02 麒麟麦酒株式会社 肥満治療剤および肥満防止または改善用食品
WO2004037248A2 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
JP2010502719A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ロード アイランド ホスピタル アルコール誘発性脳疾患の治療、予防および回復
CN104387378B (zh) * 2014-11-24 2017-08-25 沈阳药科大学 4‑噻唑烷酮类衍生物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2829366B2 (ja) * 1991-07-24 1998-11-25 日本電気エンジニアリング株式会社 位相同期発振回路
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
US7098025B1 (en) 1997-07-25 2006-08-29 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (pparγ) gene regulatory sequences and uses therefor
ATE352545T1 (de) * 1997-12-19 2007-02-15 Merck & Co Inc Arylthiazolidindion-derivate
US6239157B1 (en) * 1999-09-10 2001-05-29 Osiris Therapeutics, Inc. Inhibition of osteoclastogenesis

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002529458A (ja) 2002-09-10
EP1129084B1 (de) 2005-03-02
WO2000027832A3 (en) 2000-07-27
US20020151569A1 (en) 2002-10-17
GB9824614D0 (en) 1999-01-06
EP1129084A2 (de) 2001-09-05
ATE289995T1 (de) 2005-03-15
WO2000027832A2 (en) 2000-05-18
DE69923995D1 (de) 2005-04-07
US6541492B1 (en) 2003-04-01
AU1160700A (en) 2000-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60008763T2 (de) Oxazol ppar antagonisten
DE60107449T2 (de) Substituierte aminopropoxyarylderivate als lxr agonisten
DE60223245T2 (de) Thiazol- und oxazolderivate, die sich für die behandlung von herzkreislauferkrankungen und ähnlichen erkrankungen eignen
DE69922703T2 (de) Ureido-thiobuttersäurederivate als ppar-agonisten
DE60010333T2 (de) Substituierte oxazole und thiazole derivate als hppar-alpha aktivatore
EP0771197B1 (de) Verwendung heterocyclischer verbindungen als dopamin-d 3 liganden
DE60225316T2 (de) Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
DE69725153T2 (de) Kaliumkanal-blocker
DE602005004142T2 (de) 4-hydroxy-4-methylpiperidin-1-carbonsäure-(4-methoxy-7-morpholin-4-ylbenzothiazol-2-yl)-amid
DE60030574T2 (de) Fünfgliedrige derivate von heterozyklen und ihre verwendung als monoaminoxidase-inhibitoren
DE60018225T2 (de) Oxamsäuren mit einer Cyanogruppe als Liganden für den Thyroidrezeptor
WO2009117985A1 (de) Pirinixinsäure-derivate als prostaglandin e2 synthese inhibitoren zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
DE102004008141A1 (de) Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
DE69233202T2 (de) 8-Substituierte Purine als selektive Adenosine-Rezeptor Antagonisten
TWI591058B (zh) ［３－（１－（１ｈ－咪唑－４－基）乙基）－２－甲基苯基］甲醇之酯類前藥
DE69923995T2 (de) Thiazol-derivate als ppar-gamma-ligande
DE60319080T2 (de) Phenyloxyalkansäure-derivate als hppar aktivatore
DE60117584T2 (de) Verwendung von einem ppar-delta aktivator zur behandlung von entzündlichen zuständen
DE60025621T2 (de) O-anisamid-derivate
DE69922528T2 (de) N-imidazolyl-alkyl substituierte cyklische amine als histamin-h3 agonisten oder antagonisten
WO2003057205A2 (de) KOMBINATION VON MTP INHIBITOREN ODER apoB-SEKRETIONS-INHIBITOREN MIT FIBRATEN ZUR VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
DE3620643A1 (de) Thiazole, ihre herstellung und verwendung
DE60223805T2 (de) Oxazol/thiazol-derivate als aktivatoren des hppar-alpha-rezeptors
DE60010126T2 (de) Verzweigte substituierte aminoderivate vom 3-amino-1-phenyl-1h(1,2,4)triazol, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE60021368T2 (de) Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee