DE60223245T2

DE60223245T2 - Thiazol- und oxazolderivate, die sich für die behandlung von herzkreislauferkrankungen und ähnlichen erkrankungen eignen

Info

Publication number: DE60223245T2
Application number: DE60223245T
Authority: DE
Inventors: Bernard Andre Dumaitre; Romain Luc Marie Gosmini
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-05-31
Filing date: 2002-05-29
Publication date: 2008-08-14
Anticipated expiration: 2022-05-30
Also published as: IL158818A0; NO20035316D0; JP2004532266A; PL367215A1; MXPA03010584A; EP1392665A1; WO2002096894A1; US20040176427A1; EP1392665B1; DE60223245D1; HUP0400056A2; AU2002312954B2; KR20040007633A; US6867225B2; CN1529698A; CO5540299A2; ZA200308864B; GB0113233D0; NO20035316L; BR0210077A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte neue Verbindungen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die den alpha-Subtyp des humanen Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptors ("hPPAR-alpha") aktivieren. Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen.
Es sind mehrere unabhängige Risikofaktoren mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert worden. Diese schließen Hypertension, erhöhte Fibrinogen-Niveaus, hohe Triglycerid-Niveaus, erhöhtes LDL-Cholesterin, erhöhtes Gesamtcholesterin und niedrige Niveaus an HDL-Cholesterin ein. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren ("Statine") sind zur Behandlung von Zuständen nützlich, die durch hohe LDL-c-Niveaus gekennzeichnet sind. Es ist gezeigt worden, daß die Senkung von LDL-c nicht ausreichend ist, um das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankung in einigen Patienten zu reduzieren, insbesondere solchen mit normalen LDL-c-Niveaus. Die Bevölkerungsgruppe wird durch den unabhängigen Risikofaktor niedrigen HDL-c identifiziert. Das erhöhte Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung, die mit niedrigem HDL-c-Niveaus assoziiert ist, ist bis jetzt noch nicht erfolgreich durch eine Arzneistofftherapie angegangen worden (d. h. gegenwärtig gibt es keine Arzneistoffe auf dem Markt, die zum Erhöhen des HDL-c um > 40% nützlich sind). (C. L. Bisgaier, M. E. Pape, Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53–70).
X-Syndrom (einschließlich des metabolischen Syndroms) wird locker als eine Ansammlung von Anomalitäten definiert, die Hyperinsulinämie, Fettleibigkeit, erhöhte Niveaus an Triglycerid, Harnsäure, Fibrinogen, LDL-c-Partikel geringer Dichte, und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 (PAI-1) sowie verringerte Niveaus an HDL-c einschließen.
NIDDM wird als Insulinresistenz beschrieben, welche wiederum eine anormale Glucoseausbeute und eine Abnahme der Glucoseaufnahme durch die Skelettmuskulatur verursacht. Diese Faktoren führen schließlich zur gestörten Glucosetoleranz (IGT) und der Hyperinsulinämie.
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) sind sogenannte Orphan-Rezeptoren, die zur Steroid/Retinoid-Rezeptor-Superfamilie Ligandenaktivierter Transkriptionsfaktoren gehören. Siehe beispielsweise T. M. Willson und W. Wahli, Curr. Opin. Chem. Biol. (1997), Bd. 1, S.235–241.
Es sind drei Säuger-Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren isoliert worden und als PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta (auch bekannt als NUC1 oder PPAR-beta) bezeichnet worden. Diese PPARs regulieren die Expression von Zielgenen durch die Bindung an DNA-Sequenzelemente, die als PPAR-Respons-Elemente (PPRE) bezeichnet werden. Bis heute sind PPREs in den Enhancern einer Anzahl von Genen identifiziert worden, die Proteine codieren, die den Lipidmetabolismus regulieren, was nahelegt, daß PPARs eine entscheidende Rolle in der adipogenen Signalkaskade und Lipidhomöostase spielen (H. Keller und W. Wahli, Trends Endocrin. Met 291–296, 4 (1993)).
Bestimmte Verbindungen, die ein oder mehrere der PPARs aktivieren oder anderweitig mit ihnen interagieren, sind in der Regulation der Triglycerid- und Cholesterin-Niveaus in Tiermodellen nahegelegt worden. Siehe zum Beispiel US-Patente 5,847,008 (Doebber et al.) und 5,859,051 (Adams et al.) und PCT-Veröffentlichungen WO 97/28149 (Leibowitz et al.) und WO 99/04815 (Shimokawa et al.).
Die Fibrate sind eine Arzneistoffklasse, die die Serum-Triglyceride um 20–50% senken, LDL-c 10–15% senken, die Partikelgröße von LDL von den eher atherogenen mit geringer Dichte in LDL-c mit normaler Dichte ändern und HDL-c um 10 bis 15% erhöhen. Experimentelle Beweise deuten an, daß die Effekte der Fibrate auf die Serumlipide durch die Aktivierung von PPAR-alpha vermittelt werden. Siehe zum Beispiel B. Staels et al, Curr. Pharm. Des., 1–14, 3 (1) (1997). Die Aktivierung von PPAR-alpha führt zur Transkription von Enzymen, die den Fettsäurekatabolismus erhöhen und die De-novo-Fettsäuresynthese in der Leber senken, was zu einer verringerten Triglycerid-Synthese und VLDL-c-Produktion/Sekretion führt. Zusätzlich senkt die PPAR-alpha-Aktivierung die Produktion von apoC-III. Die Reduzierung von apoC-III, einem Inhibitor der LPL-Aktivität, erhöht die Klärung von VLDL-c. Siehe zum Beispiel, J. Auwerx et al., Atherosclerosis (Shannon, Irel.), S. 29–37, 124 (Suppl), (1996). PPAR-alpha-Liganden können nützlich für die Behandlung von Dyslipidämie und kardiovaskulären Störungen sein, siehe J. C. Fruchart, P. Duriez und B. Staels, Curr. Opin. Lipidol. (1999), Bd. 10, S. 245–257.
Gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und hydrolysierbare Ester davon bereitgestellt:
worin:
R¹ und R² unabhängig H oder C_1-3-Alkyl sind, oder R¹ und R², die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkyl-Ring mit 3 bis 5 Gliedern bilden;
X₁ O oder S darstellt;
jedes von R³, R⁴, R⁸ und R⁹ unabhängig H, Halogen, -CH₃ und -OCH₃ darstellt;
R⁵ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, oder R⁴ und R⁵ zusammen einen Cycloalkyl-Ring mit 3 bis 6 Gliedern bilden;
X₂ NH, NCH₃ oder O darstellt;
eines von Y und Z N ist, und das andere O oder S ist;
R⁶ Phenyl oder Pyridyl (worin das N in Position 2 oder 3 ist) darstellt und gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, CF₃, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls mit Halogen substituiert) substituiert ist, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn R⁶ Pyridyl ist, das N unsubstituiert ist;
R⁷ C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert), -C_0-6-Alkyl-heteroaryl mit 5 Gliedern, C_0-6-Alkyl-(O)_n-phenyl, worin n 0 oder 1 ist, darstellt, unter der Bedingung, daß dann, wenn R¹ und R² Methyl sind, R⁸ und R⁹ H sind, R⁵ H ist, R⁷ nicht CH₃ oder CF₃ sein kann.
hPPAR-vermittelte Erkrankungen oder Zustände schließen Dyslipidämie, einschließlich assoziierter diabetischer Dyslipidämie und gemischter Dyslipidämie, X-Syndrom (so, wie es in dieser Anmeldung definiert ist, umfaßt es auch das metabolische Syndrom), Herzversagen, Hypercholesterinämie, kardiovaskuläre Erkrankungen, einschließlich Atherosklerose, Arteriosklerose und Hypertriglyceridämie, Typ II-Diabetes mellitus, Typ I-Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Entzündung, hyperproliferative Epithelerkrankungen wie Ekzeme und Psoriasis und Zustände, die mit der Auskleidung und dem Darm und der Regulierung des Appetits und der Nahrungsmittelaufnahme bei Individuen assoziiert sind, die an einer Erkrankung wie Fettleibigkeit, Bulimie und Anorexia nervosa leiden. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen und Zuständen nützlich, die Atherosklerose, Arteriosklerose, Hypertriglyceridämie und gemischte Dyslipidämie einschließen.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung pharmazeutischen Zusammensetzungen bereit, die eine Verbindung der Erfindung umfassen, vorzugsweise gemeinsam mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Träger.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Erfindung zur Verwendung in der Therapie, insbesondere in der humanen Medizin bereit.
In einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Erfindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer/eines hPPAR-vermittelten Erkrankung oder Zustands bereit.
Wie verwendet, bedeutet "die erfindungsgemäße Verbindung" eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder einen hydrolysierbaren Ester davon.
Während hydrolysierbare Ester im Umfang der Erfindung eingeschlossen sind, werden die Säuren bevorzugt, da die Daten nahelegen, daß, obwohl die Ester nützliche Verbindungen sind, es tatsächlich die Säuren sein könnten, in die sie hydrolysiert werden, die die aktiven Verbindungen sind. Ester, die leicht hydrolysieren, können die Carbonsäure unter Testbedingungen oder in vivo herstellen. Im allgemeinen ist die Carbonsäure sowohl bei der Bindung und im transienten Transfektionstest aktiv, während der Ester für gewöhnlich nicht gut bindet, aber in dem transienten Transfektionstest vermutlich aufgrund der Hydrolyse wirksam ist. Bevorzugte hydrolysierbare Ester sind C_1-6-Alkylester, wobei die Alkyl-Gruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige sein kann. Methyl- oder Ethylester sind besonders bevorzugt.
Vorzugsweise stellt X₁ O dar.
Vorzugsweise sind R¹ und R² Methyl.
Vorzugsweise ist R³ Methyl oder H.
Vorzugsweise ist R⁴ H oder bildet zusammen mit R⁵ einen Cycloalkyl-Ring mit 6 Gliedern.
Vorzugsweise stellen R⁸ und R⁹ beide H dar.
Vorzugsweise stellt R⁵ CH₃ oder H dar, oder bildet zusammen mit R⁴ einen Cycloalkyl-Ring mit 6 Gliedern.
Vorzugsweise stellt X₂ NH dar.
Vorzugsweise stellt Z N dar.
Vorzugsweise stellt Y S dar.
Vorzugsweise stellt R⁷ CH₃-CH₂-O-Phenyl oder CH₂-O-Thiophen (worin das S in Position 2 ist) dar.
Vorzugsweise ist R⁶ Phenyl, gegebenenfalls substituiert. Vorzugsweise ist R⁶ mono- oder disubstituiert. Vorzugsweise, wenn R⁶ Pyridyl ist, ist das N in der 2-Position. R⁶ ist vorzugsweise in der para-Position monosubstituiert oder ist besonders bevorzugt Phenyl. Ein bevorzugter Substituent ist CF₃.
Während die bevorzugten Gruppen für jede Variable allgemein oben separat für jede Variable aufgelistet worden sind, schließen bevorzugt erfindungsgemäße Verbindungen solche ein, bei denen einige oder jede Variable der Formel (I) ausgewählt ist, aus den bevorzugten, besonders bevorzugten oder am meisten bevorzugten Gruppen für jede Variable. Deswegen beabsichtigt die Erfindung, alle Kombinationen der bevorzugten, besonders bevorzugten und am meisten bevorzugten Gruppen einzuschließen.
Vorzugsweise sind die Verbindungen der Formel (I) hPPAR-Agonisten. Die hPPAR-Agonisten der Formel (I) können Agonisten von nur einem Typ ("selektive Agonisten"), Agonisten für zwei PPAR-Subtypen ("duale Agonisten") oder Agonisten für alle drei Subtypen ("Pan-Agonisten") sein. Wie hier verwendet, bedeutet "Agonist" oder "aktivierte Verbindung" oder "Aktivator" oder dgl. solche Verbindungen, die einen pKi von mindestens 6,0 haben, bevorzugt mindestens 7,0 für den relevanten PPAR, zum Beispiel hPPAR-delta im Bindungstest, der unten beschrieben wird, und die eine mindestens 50%ige Aktivierung des relevanten PPARs, bezogen auf die geeignete, angegebene Positivkontrolle im Transfektionstest, der unten beschrieben wird, bei Konzentrationen von 10^–5 M oder weniger haben. Besonders bevorzugt erreichen die erfindungsgemäßen Agonisten 50% Aktivierung von mindestens einem menschlichen PPAR in dem relevanten Transfektionstest in einer Konzentration von 10^–6 M oder weniger. Besonders bevorzugt erreichen die Verbindungen der Erfindung 50% Aktivierung für mindestens einen humanen PPAR in dem relevanten Transfektionstest bei Konzentrationen von 10^–7 M oder weniger.
Vorzugsweise sind die Verbindungen hPPAR-alpha-Agonisten.
Am meisten bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I) selektive hPPAR-alpha-Agonisten. Wie hier verwendet, ist ein "selektiver hPPAR-alpha-Agonist" ein hPPAR-alpha-Agonist, dessen EC₅₀ für PPAR-alpha mindestens 10-fach niedriger ist als sein EC₅₀ für PPAR-gamma und PPAR-delta. Solche selektiven Verbindungen können als "10-fach selektiv" bezeichnet werden. EC₅₀ wird in dem nachfolgend beschriebenen Transfektionstest definiert und ist die Konzentration, bei der eine Verbindung 50% ihrer maximalen Aktivität erreicht. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen größer als 100-fach selektive hPPAR-alpha-Agonisten.
Bevorzugte Verbindungen der Erfindung schließen folgende ein:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-phenoxymethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäureethylester,
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-phenoxymethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure,
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiophen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäureethylester,
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiophen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy}propionsäure,
2-Methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-yloxy]propionsäureethylester,
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäureethylester.
Eine besonders bevorzugte Verbindung der Erfindung ist:
2-Methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-yloxy]propionsäure.
Eine am meisten bevorzugte Verbindung der Erfindung ist:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure.
Die bevorzugten Verbindungen sind oben als selektive hPPAR-alpha-Agonisten aufgelistet.
Die Fachleute auf diesem Gebiet werden erkennen, daß Stereozentren in Verbindungen der Formel (I) vorhanden sind. Demgemäß schließt die vorliegende Erfindung alle möglichen Stereoisomere der Formel (I) ein und schließt nicht nur racemische Verbindung ein, sondern diese Erfindung beabsichtigt ebenfalls, jedes dieser Isomer in ihren racemischen, angereicherten oder aufgereinigten Formen abzudecken. Wenn eine Verbindung der Formel (I) als einzelnes Enantiomer gewünscht wird, kann sie entweder durch Trennung des Endprodukts oder durch die stereospezifische Synthese unter Verwendung eines optisch aktiven Katalysators oder eines Katalysatorsystems mit optisch aktiven Liganden oder isomeren reinen Ausgangsmaterials oder irgendeines geeigneten Zwischenprodukts gewonnen werden. Die Trennung des Endprodukts, eines Zwischenprodukts oder eines Ausgangsmaterials kann durch irgendein auf dem Fachgebiet bekanntes geeignetes Verfahren durchgeführt werden. Siehe zum Beispiel Stereochemistry of Carbon Compounds von E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) und Tables of Resolving Agents von S. H. Wilen. Zusätzlich beabsichtigt die vorliegende Erfindung in Situationen, in denen Tautomere der Verbindungen der Formel (I) möglich sind, alle tautomeren Formen der Verbindung einzuschließen. Insbesondere ist das Kohlenstoffatom, an das R¹ und R⁵ gebunden sind, in vielen der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen chiral. In einigen dieser chiralen Verbindungen variieren die Aktivitäten der verschiedenen PPAR-Rezeptoren zwischen den S- und R-Isomeren. Welches dieser Isomere bevorzugt wird, hängt von der besonders gewünschten Verwendung der Verbindung ab. Anders gesagt, ist es selbst mit der gleichen Verbindung möglich, daß das S-Isomer für einige Zwecke bevorzugt wird, während das R-Isomer für andere bevorzugt sein wird.
Es wird den Fachleuten auf dem Gebiet ersichtlich sein, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Form von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Solvaten davon verwendet werden können. Die physiologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) schließen herkömmliche Salze ein, die mit pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Säuren oder Basen sowie auch mit quaternären Ammoniumsäureadditionssalzen gebildet werden. Spezifische Beispiele geeigneter Säuresalze schließen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Ameisensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Tartarsäure, Zitronensäure, Palmoinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Phenylessigsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Fumarsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure, Benzolsulfonhydroxynaphthalinsäure, Iodwasserstoffsäure, Malinsäure, Stearinsäure (steroic acid), Tanninsäure und dgl. ein. Andere Säuren wie Oxalsäure, die als solche nicht pharmazeutisch annehmbar sind, können zur Herstellung von Salzen nützlich sein, die als Zwischenprodukte zum Erzielen der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze nützlich sind. Spezifischere Beispiele geeigneter basischer Salze schließen Natrium-, Lithium-, Kalium-, Magnesium-, Aluminium-, Calcium-, Zink-, N,N'-Dibenzylethylendiamin-, Chlorprocain-, Cholin-, Diethanolamin-, Ethylendiamin-, N-Methylglucamin- und Procainsalze ein. Nachfolgende Verweise auf eine erfindungsgemäße Verbindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate werden in geeigneter Weise in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht. Solche Zusammensetzungen können in geeigneter Weise zur Verwendung in konventioneller Weise in einer Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Exzipienten dargeboten werden.
Während es möglich ist, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutisch als unbearbeitete Chemikalie verabreicht werden, ist es vorzuziehen, den aktiven Bestandteil als pharmazeutische Formulierung darzubieten. Der/die Träger müssen im Sinne "annehmbar" sein, daß sie mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel und für den Empfänger derselben nicht nachteilig sind.
Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung weiter eine pharmazeutische Formulierung bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern dafür und gegebenenfalls anderen therapeutischen und/oder prophylaktischen Bestandteilen umfaßt.
Die Formulierungen schließen solche ein, die für die orale, parenterale (einschließlich der subkutanen, z. B. durch Injektion oder durch eine Depot-Tablette, intradermal, intrathekal, intramuskulär, z. B. durch ein Depot und intravenös), rektale und topische (einschließlich der dermalen, bukkalen und sublingualen) Verabreichung ein, obwohl der geeignetste Weg beispielsweise von dem Zustand und der Erkrankung des Empfängers abhängen kann. Die Formulierungen können in geeigneter Weise in Einzeldosisform dargeboten werden und können durch irgendeines der auf dem Fachgebiet der Pharmazie gutbekannten Verfahren hergestellt werden. Alle Verfahren schließen den Schritt des miteinander-in-Verbindung-bringens der Verbindungen ("aktiver Bestandteil") mit dem Träger ein, welcher einen oder mehrere Nebenbestandteile bildet. Im allgemeinen werden die Formulierungen gleichmäßig und durch enges miteinander-in-Verbindung-bringens des aktiven Bestandteils mit flüssigen Trägern oder feinverteilten festen Trägern oder beiden und dann, falls notwendig, durch Formen des Produkts in die gewünschte Formulierung hergestellt.
Für die orale Verabreichung geeigneten Formulierungen können als diskrete Einheiten wie Kapseln, Kacheten oder Tabletten (z. B. Kautabletten, insbesondere für die Verabreichung an Kinder) dargeboten werden, von denen jede eine vorherbestimmte Menge des aktiven Bestandteils enthält; als Pulver oder Granalien; als Lösung oder eine Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser-Flüssigemulsion oder eine Wasser-in-Öl-Flüssigemulsion. Der aktive Bestandteil kann ebenfalls als ein Bolus, Elektuarium oder als eine Paste dargeboten werden.
Eine Tablette kann durch Verpressen oder Formen gegebenenfalls mit einem oder mehreren Nebenbestandteilen hergestellt werden. Verpreßte Tabletten können durch Verpressen des aktiven Bestandteils in freifließender Form wie Pulver oder Granalien in einer geeigneten Maschine, gegebenenfalls gemischt mit anderen konventionellen Exzipienten, wie zum Beispiel Bindemitteln (beispielsweise Sirup, Gummi arabicum, Gelatine, Sorbit, Tragacanth, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffen (zum Beispiel Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit), Schmiermitteln (zum Beispiel Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Polyethylenglykol oder Kieselsäure), Sprengmitteln (zum Beispiel Kartoffelstärke oder Natriumstärkeglykolat) oder Befeuchtungsmitteln, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemisches der gepulverten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet ist, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder gekerbt werden und können so formuliert werden, daß sie eine langsame oder kontrollierte Freisetzung des darin enthaltenen aktiven Bestandteils ermöglichen. Die Tabletten können gemäß fachbekannter Verfahren beschichtet werden.
Alternativ dazu können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Beispiel in oralen Flüssigzubereitungen wie wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere eingeschlossen werden. Außerdem können Formulierungen, die diese Verbindungen enthalten, als Trockenprodukte zur Konstituierung mit Wasser oder anderen geeigneten Trägern vor der Verwendung vorliegen. Solche flüssigen Zubereitungen können konventionelle Zusatzstoffe wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbitsirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Vehikel (welche eßbare Öle einschließen können) wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosmußöl, Ölester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Solche Zubereitungen können ebenfalls als Suppositorien formuliert werden, zum Beispiel indem sie herkömmliche Suppositoriengrundstoffe wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten.
Formulierungen für die parenterale Verabreichung schließen wäßrige und nicht-wäßrige Injektionslösungen ein, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und gelöste Stoffe, die die Formulierung isotonisch zum Blut des beabsichtigten Empfängers machen, enthalten; und wäßrige oder nicht-wäßrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdickungsmittel einschließen.
Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern dargeboten werden, zum Beispiel als versiegelte Ampullen und Phiolen, und können in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, was nur die Zugabe eines sterilen flüssigen Trägerstoffs, zum Beispiel Wasser zur Injektion, direkt vor der Verwendung notwendig macht. Nicht vorbereitete Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granalien und Tabletten der zuvor beschriebenen Art hergestellt werden.
Formulierungen für die rektale Verabreichung können als Suppositorien mit den üblichen Trägerstoffen wie Kakaobutter, festem Fett oder Polyethylenglykol dargeboten werden.
Formulierungen für die topische Verabreichung in den Mund, zum Beispiel bukkal oder sublingual, schließen Lutschtabletten, die den aktiven Bestandteil in einer aromatisierten Basis umfassen, wie Saccharose oder Gummi arabicum oder Tragacanth, und Pastillen, die den aktiven Bestandteil in einer Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen, ein.
Die Verbindungen können ebenfalls als Depotzubereitung formuliert werden. Solche langwirkenden Formulierungen können durch Implantationen (zum Beispiel subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. So können die Verbindungen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien formuliert werden (zum Beispiel als eine Emulsion in einem annehmbaren Öl) oder als Ionenaustauschharze, oder kaum lösliche Derivat, zum Beispiel als kaum lösliche Salze.
Zusätzlich zu den besonders oben erwähnten Bestandteilen, können die Formulierungen andere Mittel einschließen, die auf dem Gebiet im Hinblick auf die Art der Formulierung in Frage konventionell sind, zum Beispiel solche, die für die orale Verabreichung geeignet sind, können Geschmacksmittel einschließen.
Durch die Fachleute wird erkannt werden, daß die Bezugnahme auf die Behandlung sich hier auf die Prophylaxe wie auch auf die Behandlung von Erkrankungen oder Symptome ausdehnt. Außerdem wird erkannt werden, daß die Menge einer Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Behandlung benötigt wird, von der Art des zu behandelnden Zustands und dem Alter sowie dem Zustand des Patienten und schließlich von dem konsultierenden Arzt oder Tierarzt abhängt. Im allgemeinen liegen Dosierungen, die für die Behandlung von erwachsenen Menschen verwendet werden, typischerweise in einem Bereich von 0,02 bis 5000 mg pro Tag, bevorzugt 1 bis 1500 mg pro Tag. Die gewünschte Dosis kann in geeigneter Weise in einer Einzeldosis vorliegen oder in Teildosen, die in geeigneten Intervallen verabreicht werden, zum Beispiel als zwei, drei, vier oder mehr Teildosen pro Tag. Die erfindungsgemäßen Formulierungen können zwischen 0,1 bis 99% des aktiven Bestandteils enthalten, geeigneterweise von 30 bis 95% bei Tabletten und Kapseln und 3 bis 50% bei Flüssigzubereitungen.
Die Verbindung der Formel (I) zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung kann in Kombination mit anderen therapeutischen Mittel verwendet werden, zum Beispiel mit Statinen und/oder anderen Lipid senkenden Arzneistoffen, zum Beispiel MTP-Inhibitoren und LDLR-Hochregulatoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit antidiabetischen Mittel, z. B. Metformin, Sulfonylharnstoffen und/oder PPAR-gamma-Agonisten (zum Beispiel Thiazolidindionen wie z. B. Pioglitazon und Rosiglitazon) verwendet werden. Die Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit Antihypertensionsmitteln wie beispielsweise Calciumkanal-Antagonisten und ACE-Inhibitoren verwendet werden. Die Erfindung stellt daher in einem weiteren Aspekt die Verwendung einer Kombination bereit, die eine Verbindung der Formel (I) mit einem weiteren Therapeutikum zur Behandlung von hPPAR-alpha-vermittelten Erkrankung umfaßt.
Wenn die Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit anderen Therapeutika verwendet werden, können die Verbindungen entweder nacheinander oder gleichzeitig durch irgendeinen geeigneten Weg verabreicht werden.
Die oben angegebenen Kombinationen können in geeigneter Weise zur Verwendung in Form einer pharmazeutischen Formulierung dargeboten werden, und daher umfassen pharmazeutische Formulierungen, die eine Kombination, wie oben definiert, umfassen, optimalerweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten, einen weiteren erfindungsgemäßen Aspekt. Die individuellen Komponenten solcher Kombinationen können entweder nacheinander oder gleichzeitig in getrennten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Wenn sie in der gleichen Formulierung kombiniert werden, ist es klar, daß die zwei Verbindungen stabil und miteinander und mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein müssen, und daß sie für die Verabreichung formuliert werden müssen. Wenn sie getrennt formuliert werden, können sie in irgendeiner geeigneten Formulierung bereitgestellt werden, die in einer solchen Weise günstig ist, wie es für solche Verbindungen fachbekannt ist.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem zweiten Therapeutikum verwendet wird, das gegen die gleiche hPPAR-vermittelte Erkrankung wirksam ist, kann die Dosierung jeder Verbindung verschieden sein, von der, wenn die Verbindung allein verwendet wird. Geeignete Dosen werden durch die Fachleute leicht erkannt werden.
Verbindungen dieser Erfindung können in geeigneter Weise durch ein allgemeines Verfahren hergestellt werden, worin ein Rest wie (A) an eine Säure (B) unter Verwendung einer Peptid-Verknüpfungsreaktion verknüpft wird. Es ist anzumerken, daß diese Synthese durchgeführt werden kann, wobei die Säuregruppe durch R geschützt wird. Vorzugsweise ist R ein C_1-6-Alkyl, das hydrolysiert werden kann, um eine Säure der Formel (I) zu ergeben, oder wenn sie leicht hydrolysierbar ist, kann der erhaltene Ester verabreicht werden.
Verbindungen der Formel (A) und (B) können kommerziell erhalten werden oder ihre Synthese wird von einem Fachmall ersichtlich sein, zum Beispiel durch zu denen nachfolgend beschriebenen analogen Verfahren.
Die Erfindung wird ferner durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, was nicht als eine Limitierung dahingehend zu verstehen ist.
Zwischenprodukt 1:
Eine Lösung aus Ethyl-2-chloracetoacetat (35,3 g, 29,7 ml, 0,21 mol) und 4-(Trifluormethylmethyl)thiobenzamid (44 g, 0,21 mol) in EtOH (300 ml) wurde über Nacht refluxiert. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Endprodukt (Zwischenprodukt 1) wurde aus einem Minimum von MeOH kristallisiert, um 40 g (59%) des Endprodukts als einen weißen Feststoff hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,10 (d, 2H), 7,70 (d, 2H, 4,40 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,40 (t, 3H).
Zwischenprodukt 2:
Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 1 (15,75 g, 50 mmol) in 250 ml CCl₄ wird NBS (1,96 g, 11 mmol) hinzugegeben. Zu der resultierenden Suspension wird AIBN (1 g) hinzugegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden auf 80°C erhitzt, dann abfiltriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird in CH₂Cl₂ (500 ml) aufgenommen und mit Salzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit aufkonzentriert, um, nach Säulenchromatographie, eluiert mit CH₂Cl₂/C₆H₁₂ (40/60), die Titelverbindung (73%) hervorzubringen.
GC/MS: m/z: 393–395
Zwischenprodukt 3:
Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 2 (394 mg, 1 mmol) in 25 ml von Aceton werden Phenol (100 mg, 1,1 mmol) und Cs₂CO₃ (355 mg, 1,1 mmol) hinzugegeben. Das resultierende Gemisch wird für 12 Stunden bei 50°C erhitzt. Nach Filtration und Aufkonzentration unter Vakuum wurde der Rückstand in CH₂Cl₂ (100 ml) aufgenommen und mit 0,1 N NaOH (10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, bis zur Trockenheit aufkonzentriert, um die Titelverbindung als einem weißen Feststoff (94%) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,05 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 5,45 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,25 (t, 3H).
Zwischenprodukt 4:
Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 2 (1 g, 2,5 mmol) in 50 ml von DME wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Pd(PPh₃)₄ (87 mg, 0,075 mmol) hinzugegeben. Nach Erhitzen für 20 Minuten bei 50°C wird eine Lösung aus 2-Thienylborsäure (480 mg, 3,75 mmol) in einem Gemisch aus EtOH/DME (20 ml/20 ml) gefolgt von einer Lösung aus 2 M Na₂CO₃ (5 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für 18 Stunden bei 50°C erfolgt die Extraktion (×3) mit CH₂Cl₂ (150 ml). Die vereinigten organischen Schichten werden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit aufkonzentriert. T. l. c. und ¹H-NMR-Überwachung des Rohgemisches zeigen, daß es immer noch anfängliches Zwischenprodukt 3 enthält. Rühren über Nacht des Rohprodukts in DMF (10 ml) mit PS-Triphenylphosphin (1 g, 1–1,5 mmol/g, Argonaut) ermöglicht das Einfangen des Bromid-Derivats. Nach Filtration und Aufkonzentration unter Vakuum wird die Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl (33%) erhalten.
GC/MS: m/z 397.
Zwischenprodukt 5:
Zu 4-Methoxy-3-methylbenzaldehyd (1 Äquivalent, Acros) in EtOH (150 ml) wurde bei Raumtemperatur H₂NOH, HCl (1,6 Aquivalente) und NaOAc (3 Äquivalente) in 150 ml H₂O hinzugegeben und das Gemisch für 2 h gerührt. Das EtOH wurde verdampft und der Rückstand mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (93%) zu ergeben.
Smp.: 71–73°C.
Zwischenprodukt 6:
Zu Zwischenprodukt 5 (1 Äquivalent) in MeOH (200 ml) wurde bei Raumtemperatur HCO₂NH₄ (6 Äquivalente), Pd/C (0,01 Äquivalent) und Molekularsiebe hinzugegeben. Die Reaktion wurde dann für 18 Stunden bis auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktion wurde durch Celite filtriert, bis auf Trockenheit eingedampft und mit HCl (1N) behandelt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH₂Cl₂ gewaschen, filtriert, auf pH > 14 basifiziert und mit CH₂Cl₂ (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl (46%) hervorzubringen.
MS m/z 151.
Zwischenprodukt 7:
Zwischenprodukt 6 (1 Äquivalent) in überschüssigen 40%igen HBr/H₂O (Aldrich) wurde für 18 h refluxiert. Die Reaktion wurde dann bis zur Trockenheit eingedampft, um die Titelverbindung als Hydrobromidsalz als einen grauen Feststoff (97%) hervorzubringen.
Smp.: 235–237°C
Zwischenprodukt 8:
Zu Zwischenprodukt 7 (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂ (300 ml) wurde bei 0°C Et₃N (3 Äquivalente) hinzugegeben. BOC-Anhydrid (0,95 Äquivalente) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde zugetropft. Der Reaktion wurde erlaubt sich auf Raumtemperatur zu erwärmen und das Rühren wurde für 18 h fortgeführt. HCl (1 N) wurde hinzugegeben und die Reaktion mit CH₂Cl₂ (3 × 100 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (96%) hervorzubringen.
Smp. 105–107°C.
Zwischenprodukt 9:
Zu Zwischenprodukt 8 (1 Äquivalent) in DMF (150 ml) wurde K₂CO₃ (3 Äquivalente) hinzugegeben und die Reaktion auf 70°C erhitzt. Ethyl-2-brom-2-methylpropionat (1,3 Äquivalente) wurde zugetropft und die Reaktion wurde für 72 h bei 70°C gerührt. Die Reaktion wurde auf Eis gegossen und mit CH₂Cl₂ (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit NaOH (0,5 N), dann mit H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl (69%) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,05 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,80 (bs, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,20 (d, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (t, 3H).
Zwischenprodukt 10:
Zu Zwischenprodukt 9 (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde bei Raumtemperatur CF₃COOH (7 Äquivalente) zugetropft und die Reaktion für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde bis zur Trockenheit eingedampft, mit einer gesättigten K₂CO₃-Lösung behandelt und mit CH₂Cl₂ (3 × 150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, um die Titelverbindung als ein Öl (82%) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (bs, 2H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
Zwischenprodukt 11:
Zu einer Lösung aus 4-Hydroxy-3'-methyl-acetophenon (50 g, 0,33 mol) in 1,5 l Aceton wurde Cäsiumcarbonat (216,9 g, 0,66 mol) hinzugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten bis auf Rückfluß wurde Ethyl-2-bromisobutyrat (97 ml, 0,66 mol) zum Gemisch hinzugegeben und der Rückfluß beibehalten. Die gleichen Mengen wie oben für Cäsiumcarbonat und Ethylbromisobutyrat werden zweimal hinzugegeben, um die Reaktion abzuschließen. Das Gemisch wird dann filtriert und nach Aufkonzentration bis zur Trockenheit wird der Rückstand in 2 l CH₂Cl₂ aufgenommen und dreimal mit Wasser (500 ml) gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt und über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung als ein braunes Öl (87%) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
Zwischenprodukt 12:
Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 11 (7,55 g, 28,6 mmol) wird Hydroxylaminhydrochlorid (3,2 g, 45,76 mmol) und Natriumacetat (7 g, 85,8 mmol) in Lösung in Wasser (75 ml) hinzugegeben. Nach Rühren für 6 Stunden bei Raumtemperatur wird EtOH unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in CH₂Cl₂ (500 ml) aufgenommen und mit Wasser (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert, und bis zur Trockenheit aufkonzentriert, um die Titelverbindung (96%) als ein Öl hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,30 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,15 (q, 2H), 2,15 (s, 6H), 1,55 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
Zwischenprodukt 13:
Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 12 (7,7 g, 27,6 mmol) in MeOH (150 ml) werden unter einer Stickstoffatmosphäre Ammoniumformiat (10,4 g, 166 mmol) und 10% Pd/C (700 mg) zugegeben. Das Gemisch wird für 24 Stunden bis auf Rückfluß erhitzt und über ein Celitekissen filtriert. Nach Waschen mit MeOH (100 ml) wird das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert und der Rückstand mit CH₂Cl₂ (250 ml) und 1 N HCl (250 ml) aufgenommen. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und auf pH = 14 mit 35% NaOH basifiziert. Extraktion wird dann mit CH₂Cl₂ (300 ml) durchgeführt und die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit aufkonzentriert, um die erwartete Verbindung als ein farbloses Öl (57%) hervorzubringen.
MS: m/z 265.
Zwischenprodukt 14:
6-Hydrierung-1-tetralon (20 g, 0,125 mol) und Kaliumcarbonat (28 g; 0,2 mol) wurden bei Raumtemperatur in 250 ml Methylisopropylketon während 15 Minuten gerührt. Ethylbromisobutyrat (20 ml, 0,13 mol) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde für 10 Stunden unter Rühren refluxiert. Das Gemisch wurde filtriert, aufkonzentriert, mit Wasser behandelt und mit Diethylether extrahiert. Die etherhaltige Lösung wurde mit verdünntem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert, um die Titelverbindung (42%) als ein Öl zu ergeben.
MS: m/z 276
Zwischenprodukt 15:
Zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 14 (2 g, 7,2 mmol) in 50 ml Ethanol wurde eine Lösung aus Hydroxylaminhydrochlorid (1 g, 15 mmol) in Wasser (5 ml) gefolgt von Natriumacetat (1,2 g, 15 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Gemisch wurde dann bis zur Trockenheit aufkonzentriert und mit Wasser erhitzt, um ein Öl zu ergeben, das nach Stehen kristallisierte. Nach Filtration, Waschen mit Wasser und Trocknen wurde die Titelverbindung als cremefarbene Kristalle (81%) erhalten.
Smp.: 80°C
MS: m/z 291
Zwischenprodukt 16:
Ein Gemisch aus Zwischenprodukt 15 (1,6, 5,5 mmol) in 100 ml Ethanol und 10% Pd/C (0,2 g) wurde 16 Stunden lang bei 50°C in einer Parr-Vorrichtung unter einem Druck von 30 bar hydriert. Nach Filtration durch ein Celitekissen und Aufkonzentration unter Vakuum wird die Titelverbindung als ein Öl (79%) erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,15 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,9 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,5 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
Allgemeines Verfahren 1 für die Hydrolyse der Ethylester
Zu einer Lösung des Ethylesters (1 mmol) in MeOH (50 ml) wurde (3 Äquivalente) NaOH (1 N) hinzugegeben und das Gemisch über Nacht auf 60°C erhitzt. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und die Lösung mit HCl (1 N) angesäuert und mit CH₂Cl₂ (3 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit H₂O gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft. Der Feststoff wurde mit Et₂O titriert, gesammelt und unter Vakuum getrocknet, um das Endprodukt hervorzubringen.
Zwischenprodukt 17:
Zwischenprodukt 1 wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt, um Zwischenprodukt 17 (89%) als einen weißen Feststoff hervorzubringen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,55 (bs, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).
Zwischenprodukt 18:
Zwischenprodukt 3 wurde wie in allgemeinen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt. Nach Entfernen von EtOH unter reduziertem Druck wurde der Rückstand mit HCl behandelt und der Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, um ein weißes Pulver (86%) hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,05 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,9 (t, 1H), 5,45 (s, 2H).
Zwischenprodukt 19:
Zwischenprodukt 4 (330 mg, 0,85 mmol) wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt. Nach Entfernen von EtOH unter reduziertem Druck wurde der Rückstand in EtOAc (150 ml) aufgenommen, die wäßrige Phase mit 1 N HCl auf pH = 1 angesäuert. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit aufkonzentriert, um, nach Säulenchromatographie, eluiert mit CH₂Cl₂/MeOH (85/15), die Titelverbindung (98%) als einen cremefarbigen Feststoff hervorzubringen.
MS (AP+): 369,88 (M + 1).
Allgemeines Verfahren 2 für die Peptid-Kupplungsreaktion zwischen Zwischenprodukten des Typs A und B
Zu Zwischenprodukt B (1 Äquivalent) in CH₂Cl₂ (75 ml) wurde bei Raumtemperatur HOBT (1,1 Äquivalent), EDC (1,1 Äquivalent) und Et₃N (3 Äquivalente) hinzugegeben. Zu dem Gemisch wurde Zwischenprodukt A hinzugegeben und die Reaktion für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde mit HCl (1 N), NaOH (1 N) und 2 × H₂O gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft. Die rohe Verbindung wurde chromatographiert oder, wo notwendig, kristallisiert, um das Endprodukt hervorzubringen.
Allgemeines Verfahren 3 für die Peptid-Kupplungsreaktion zwischen Zwischenprodukten des Typs A und B
Zu Zwischenprodukt B (1 Äquivalent) in DMF (25 ml) wurde bei Raumtemperatur HATU (1,1 Äquivalente), Zwischenprodukt A (1 Äquivalent) und Et₃N (2 Äquivalente) gegeben. Die Reaktion wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockenheit unter Vakuum eingedampft und der Rückstand in 200 ml von CH₂Cl₂ aufgenommen und mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft. Die rohe Verbindung wurde chromatographiert oder, wo notwendig, kristallisiert, um das Endprodukt hervorzubringen.
Beispiel 1:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäureethylester
Zwischenprodukt 22 und Zwischenprodukt 5 wurden wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (94%) hervorzubringen.
Chromatographiert: CH₂Cl₂/EtOAc (93/7)
Smp.: 116°C
MS(AP+): 535,35 (M + 1)
Beispiel 2:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure
Beispiel 1 wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt. Nach Chromatographie, eluiert mit CH₂Cl₂/MeOH (95:5), wurde die Titelverbindung aus einer Kristallisation in Toluol als einen weißen Feststoff (63%) erhalten.
MS (AP–): 505,1 (M – 1)
Beispiel 3:
2-Methyl-2-[5-{[(4-Methyl-2-[4-trifluormethyl-phenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]propionsäureethylester
Zwischenprodukt 19 und Zwischenprodukt 2 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung, nach Kristallisation in Acetonitril, als einen weißen Feststoff (74%) hervorzubringen.
Smp.: 142°C
Beispiel 4:
2-Methyl-2-[5-{[(4-Methyl-2-[4-trifluormethyl-phenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yloxy]propionsäure
Beispiel 3 wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt. Die Titelverbindung wurde als ein weißes Pulver (67%) aus einer Kristallisation in Acetonitril erhalten.
Smp.: 158–160°C
Beispiel 5:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-phenoxymethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäureethylester
Zwischenprodukt 19 und Zwischenprodukt 5 wurden wie im allgemeinen Verfahren 2 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als ein gelbes Öl (66%) hervorzubringen.
Chromatographiert: C₆H₁₂/EtOAc (80/20).
MS(AP–): 611,2 (M – 1)
MS (AP+): 613,1 (M + 1)
Beispiel 6:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-phenoxymethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
Beispiel 5 wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt. Nach Chromatographie, eluiert mit CH₂Cl₂/MeOH (96:4), wurde die Titelverbindung aus der Kristallisation in Hexan als ein blaßgelbes Pulver (57%) erhalten.
Smp.: 146°C
MS(AP–): 583,1 (M – 1)
MS(AP+): 585 (M + 1)
Beispiel 7:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiophen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäureethylester
Zwischenprodukt 7 und Zwischenprodukt 19 wurden wie im allgemeinen Verfahren 3 beschrieben umgesetzt, um die Titelverbindung als einen farblosen Kautschuk (49%) hervorzubringen.
Chromatographiert: CH₂Cl₂/EtOAc (90/10)
MS(AP–): 601,03 (m – 1)
MS(AP+): 602,92 (M + 1)
Beispiel 8:
2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiophen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
Beispiel 7 wurde wie im allgemeinen Verfahren 1 beschrieben umgesetzt. Nach Chromatographie, eluiert mit CH₂Cl₂/MeOH (95:5), wurde die Titelverbindung aus nacheinanderfolgenden Kristallisationen in Hexan und Toluol als ein weißes Pulver (23%) erhalten.
Smp.: 147°C
MS(AP–): 573,1 (M – 1)
Bindungstest:
Die Verbindungen wurden auf ihre Fähigkeit an hPPAR-gamma, hPPAR-alpha und PPAR-delta zu binden unter Verwendung eines Szintillations-Proximity-Assay (SPA) getestet. Die PPAR-Ligandenbindungsdomäne (LBD) wurde in E. coli als ein polyHis-getaggtes Fusionsprotein exprimiert und aufgereinigt. Das LBD wurde dann mit Biotin markiert und auf Streptavidinmodifizierten Szintillations-Proximity-Perlen immobilisiert. Die Perlen wurden dann mit einer konstanten Menge eines geeigneten Radioliganden (³H-BRL 49653 für PPAR-gamma, radiomarkiertes 2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptyl-3-(2,4-difluorphenyl)ureido)ethyl)phenoxy)-2-methylbutansäure für hPPAR-alpha (siehe WO 00/08002 ) und markiertes GW 2433 für PPAR-delta (siehe P. J. Brown et al., Chem. Biol. 1997, 4, 909–918)) für die Struktur und Synthese des Liganden, und variablen Konzentrationen einer Testverbindung inkubiert, und die Radioaktivität, die an die Perlen gebunden war, wurde nach Äquilibrierung mit einem Szintillations-Zähler gemessen. Die Menge nicht-spezifischer Bindung, wie durch die Kontrollvertiefung, die 50 μM des entsprechenden unmarkierten Liganden enthielten, bestimmt, wurde von jedem Datenpunkt abgezogen. Für jede getestete Verbindung wurden Graphen der Ligandenkonzentration gegen CPM des gebundenen Radioliganden erstellt und anscheinliche K_i-Werte wurden, unter der Annahme, daß eine einfache kompetitive Bindung vorliegt, vom nicht-linearen "least squares fit" der Daten geschätzt. Die Details dieses Tests wurden anderswo berichtet (siehe S. G. Blanchard et al., Development of a Scinitillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112–119).
Transfektionstest:

(i) 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-[4-(trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy]essigsäure Diese Verbindung wurde als eine PPAR-delta-Referenz in den Transfektionstests, die nachfolgend beschrieben werden, verwendet und wurde gemäß dem in WO 200100603-A1 berichteten Verfahren hergestellt.
(ii) 2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-yl-carbonyl)amino]methyl}-phenoxy]propionsäure Diese Verbindung wurde als eine PPAR-alpha-Referenz in dem Transfektionstest, der nachfolgend beschrieben wird, verwendet und wurde gemäß dem in WO 200140207-A1 (und nachfolgend reproduziert) hergestellt.

Zwischenprodukt (a):
Gleiches Verfahren wie nach D. M. Stout, J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808–13. Zu 4-Methoxybenzylamin (25 g, 0,18 mol; Aldrich) wurde 46% HBr in H₂O (106 ml, 0,9 mol; Aldrich) gegeben. Die Reaktion wurde über Nacht refluxiert, die Reaktion dann auf 0°C abgekühlt und langsam mit KOH₍ _s ₎ auf pH 7 neutralisiert. Die Reaktion wurde für ca. 30 Minuten gerührt, dann der Feststoff abfiltriert und getrocknet. Der Feststoff wurde in heißem MeOH aufgelöst, filtriert und die Lösung abgekühlt, um 19 g (85%) von Zwischenprodukt 1 hervorzubringen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 8,0 (bs, 1H), 7,2 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,50 (bs, 2H).
Zwischenprodukt (b):
Eine Lösung aus Ethyl-2-chloracetoacetat (35,3 g, 29,7 ml, 0,21 mol) und 4-(Trifluormethyl)thiobenzamid (44 g, 0,21 mol) in EtOH (300 ml) wurde über Nacht refluxiert. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das Endprodukt (Zwischenprodukt (b)) wurde aus einem Minimum an MeOH kristallisiert, um 40 g (59%) des Endprodukts als einen weißen Feststoff hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,10 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 4,40 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,4 (t, 3H).
Zwischenprodukt (c):
Zu Zwischenprodukt (b) (1,84 g, 5,8 mmol) in THF wurde 1 N LiOH (6 ml, 6 mmol) hinzugegeben und die Reaktion bei Raumtemperatur gerührt. Nach ca. 3 h wurde die Reaktion mit 1 N HCl neutralisiert, mit 3 × 100 ml EtOAc extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um 1,5 g (89%) von Zwischenprodukt (b) als einen weißen Feststoff hervorzubringen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 13,55 (bs, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 2,75 (s, 3H).
Zwischenprodukt (d):
Zu Zwischenprodukt (c) (1 g, 7 mmol) in CH₂Cl₂/DMF (1:1) wurde HOBT (565 mg, 4,2 mmol; Aldrich), EDC (800 mg, 4,2 mmol; Aldrich) und Zwischenprodukt 1 (860 mg, 7 mmol) hinzugegeben. Die Reaktion wurde für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, mit H₂O behandelt und mit 3 × 100 ml CH₂Cl₂ extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und mit 1 N HCl gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und eingedampft, um ein Gemisch (N-substituiert und N,O-substituiert) hervorzubringen. Das Gemisch wurde in MeOH gelöst und mit 1 N NaOH behandelt. Die Reaktion wurde für 18 h bei 15°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, in CH₂Cl₂ aufgelöst, mit H₂O gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde chromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH: 99/1), um 610 mg (47%) von Zwischenprodukt 6 als einen weißen Feststoff hervorzubringen.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 9,30 (s, 1H), 8,80 (t, 1H), 8,20 (d, 2H), 6,70 (d, 2H), 4,35 (d, 2H), 2,6 (s, 3H).
Zwischenprodukt (e):
2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäureethylester
Zu Zwischenprodukt (d) (710 mg, 1,81 mmol) in DMF (50 ml) wurde das K₂CO₃ (275 mg, 1,99 mmol) gefolgt von Ethyl-2-brom-2-methylpropanat (280 μl, 1,91 mmol; Aldrich) hinzugegeben und die Reaktion auf 80°C erhitzt. Nach 18 h wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser (200 ml) behandelt, mit 3 × 50 ml CH₂Cl₂ extrahiert, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde chromatographiert (CH₂Cl₂/MeOH: 99/1), um 680 mg (77%) von Beispiel 1 als ein klares Öl hervorzubringen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 6,05 (t, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
2-Methyl-2-[4-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure
Zu Zwischenprodukt (e) (680 mg, 1,39 mmol) in MeOH wurde 1 N NaOH (1,6 ml, 1,6 mmol) gegeben und die Reaktion bei 60°C gerührt. Nach 18 h wurde die Reaktion auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde mit 1 N HCl behandelt, mit 3 × 20 ml THF extrahiert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. 500 mg (75%) der Titelverbindung wurde als ein weißer Feststoff aus einem Minimum an CH₂Cl₂ und Pentan präzipitiert.
Smp.: Änderungen der Form zwischen 60–70°C;
LC/MS (m/z): 477,22 (100%, AP–), 479,12 (100 AP+);
Anal. C₂₃H₂₁F₃N₂O₄S: C 5,71 (57,73), H 4,56 (4,42), N 5,77 (5,85), S 6,15 (6,70).

(iii) 5-{4-[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidin-2,4-dion Diese Verbindung wurde als eine PPAR-gamma-Referenz in dem nachfolgend beschriebenen Transfektionstest verwendet und wurde gemäß den in J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Die Verbindungen wurden auf ihr funktionelle Wirksamkeit in transienten Transfektionstests in CV-1-Zellen auf ihre Fähigkeit durchmustert, die PPAR-Subtypen zu aktivieren (Transaktivationstest). Ein kürzlich etablierte chimäres Reportersystem wurde verwendet, um einen Vergleich der relativen transkriptionellen Aktivität der Rezeptorsubtypen auf das gleiche Zielgen zu ermöglichen, und um endogene Rezeptoraktivierung daran zu hindern, die Interpretation der Ergebnisse zu komplizieren. Siehe zum Beispiel J. M. Lehmann; L. B. Moore; T. A. Smith-Oliver; O. W. Wilkinson; T. M. Willson; S. A. Kliewer, An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR gamma), J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953–6. Die Ligandenbindungsdomänen für murines und humanes PPAR-alpha, PPAR-gamma und PPAR-delta wurden jeweils an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe-Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert. CV-1-Zellen wurden transient mit Expressionsvektoren für die entsprechenden PPAR-Chimäre zusammen mit einem Reporterkonstrukt, das 5 Kopien der GAL4-DNA-Bindungsstelle enthält, was die Expression von sekretierter Plazenta alkalischer Phosphatase (SPAP) und β-Galactosidase führt, transfiziert. Nach 16 h wurde das Medium zu DME-Medium ausgetauscht, das mit 10% delipiertem fötalen Kalbserum und der Testverbindung in der entsprechenden Konzentration angereichert war. Nach zusätzlichen 24 h wurden die Zellextrakte hergestellt und auf alkalische Phosphatase- und β-Galactosidase-Aktivität getestet. Die alkalische Phosphatase-Aktivität wurde für die Transfektionseffiziens unter Verwendung der β-Galactosidase-Aktivität als einen internen Standard korrigiert (siehe zum Beispiel S. A. Kliewer et al., Cell 83, 813–819 (1995)). Rosiglitazon (BRL 49653) wurde in dem hPPAR-gamma-Test als eine positive Kontrolle verwendet. Die positive Kontrolle in dem hPPAR-alpha-Tests war 2-(2-Methyl-3-[3-{3-(4-cyclohexylamino)-[6-(4-fluorphenylpiperazin-1-yl)][1,3,5]triazin-2-ylamino}propyl]phenylthio)-2-methylpropionsäure. Die Positivkontrolle für PPAR-delta-Tests war 2-{2-Methyl-4-[({4-methyl-2-{trifluormethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}methyl)sulfanyl]phenoxy}essigsäure.
Alle zuvor beschriebenen Säurebeispiele zeigen mindestens 50% Aktivierung von hPPAR-a relativ zu der Positivkontrolle bei Konzentrationen von 10^–7 oder weniger.
Die Aktivitäten in den drei hPPAR-Subtypen wird nachfolgend in der Tabelle für die Beispiele in der sauren Form gezeigt und sind in Nanomolar ausgedrückt.

Beispiele EC₅₀ hPPAR-α EC₅₀ hPPAR-δ EC₅₀ hPPAR-γ

2 1,7 190 870

4 10 8600 2224

6 10 1130 10000

8 17 250 1710

Claims

Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbare Salze, Solvate und hydrolysierbare Ester davon:
worin: R¹ und R² unabhängig H oder C_1-3-Alkyl sind, oder R¹ und R², die an das gleiche Kohlenstoffatom gebunden sind, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylring mit 3 bis 5 Gliedern bilden; X₁ O oder S darstellt; jedes von R³, R⁴, R⁸ und R⁹ unabhängig H, Halogen, -CH₃ und -OCH₃ darstellen; R⁵ H oder C_1-6-Alkyl darstellt, oder R⁴ und R⁵ zusammen einen Cycloalkylring mit 3 bis 6 Gliedern bilden; X₂ NH, NCH₃ oder O darstellt; eines von Y und Z N ist, und das andere O oder S ist; R⁶ Phenyl oder Pyridyl (worin das N in Position 2 oder 3 ist) darstellt und gegebenenfalls mit einem oder mehreren von Halogen, CF₃, geradkettigem oder verzweigtkettigem C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls mit Halogen substituiert) substituiert ist, unter der Voraussetzung, daß dann, wenn R⁶ Pyridyl ist, das N unsubstituiert ist; R⁷ C_1-6-Alkyl (gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenen substituiert), -C_0-6-Alkyl-heteroaryl mit 5 Gliedern, C_0-6-Alkyl-(O)_n-phenyl, worin n 0 oder 1 ist, darstellt, unter der Bedingung, daß dann, wenn R¹ und R² Methyl sind, R⁸ und R⁹ H sind, R⁵ H ist, R⁷ nicht CH₃ oder CF₃ sein kann.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die ein selektiver hPPAR-alpha-Agonist ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 2, worin X₁ O darstellt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, worin R¹ und R² Methyl sind.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, worin R³ Methyl oder H ist.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, worin R⁴ H ist oder zusammen mit R⁵ einen Cycloalkylring mit 6 Gliedern bildet.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R⁸ und R⁹ H sind.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R⁵ CH₃ darstellt oder zusammen mit R⁴ einen Cycloalkylring mit 6 Gliedern bildet.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, worin X₂ NH darstellt.
Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 9, worin Z N darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, worin Y S darstellt.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11, worin R⁶ monosubstituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 12, worin R⁶ in der para-Position monosubstituiert ist.
Verbindung gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, worin R⁶ Phenyl ist.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus folgendem besteht: 2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-phenoxymethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy)propionsäureethylester, 2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-phenoxymethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäure, 2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiophen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy]propionsäureethylester, 2-Methyl-2-[3-methyl-4-{[(4-thiophen-2-ylmethyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]methyl}phenoxy}propionsäure, 2-Methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-yloxy]propionsäureethylester, 2-Methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäureethylester, 2-Methyl-2-[5-{[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphtalin-2-yloxy]propionsäure und 2-Methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure.
Verbindung gemäß Anspruch 1, die 2-Methyl-2-[3-methyl-4-{1-[(4-methyl-2-[4-trifluormethylphenyl]-thiazol-5-ylcarbonyl)amino]ethyl}phenoxy]propionsäure ist.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Verwendung in der Therapie.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 umfaßt.
Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, die ferner einen pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsstoff oder Träger umfaßt.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer/eines hPPAR-alpha-vermittelten Krankheit oder Zustands.
Verwendung gemäß Anspruch 20, worin die/der hPPAR-alpha-vermittelte Krankheit oder Zustand Dyslipidämie, X-Syndrom, Herzversagen, Hypercholesterinämie, kardiovaskuläre Krankheit, Typ II Diabetes mellitus, Typ I Diabetes, Insulinresistenz, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit, Anorexia bulimia und Anorexia nervosa ist.