KR20040007633A - 심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체 - Google Patents
심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20040007633A KR20040007633A KR10-2003-7015688A KR20037015688A KR20040007633A KR 20040007633 A KR20040007633 A KR 20040007633A KR 20037015688 A KR20037015688 A KR 20037015688A KR 20040007633 A KR20040007633 A KR 20040007633A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- thiazol
- ylcarbonyl
- amino
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 22
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 title 1
- 150000007978 oxazole derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 101000741788 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 claims description 28
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 claims description 28
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- -1 4-methyl-2- [4-trifluoromethyl-phenyl] -thiazol-5-ylcarbonyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- NZWZJRZZQJJTSL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-methyl-4-[1-[[4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]ethyl]phenoxy]propanoic acid Chemical class C=1C=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C(C)C=1C(C)NC(=O)C(=C(N=1)C)SC=1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 NZWZJRZZQJJTSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- SNHVHDUOFVMHFQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-methyl-4-[[[4-(phenoxymethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CNC(=O)C1=C(COC=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 SNHVHDUOFVMHFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNSUJCSFQUSNBQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[3-methyl-4-[[[4-(thiophen-2-ylmethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CNC(=O)C1=C(CC=2SC=CC=2)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 KNSUJCSFQUSNBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- ZMAKYQVILHTCCM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[3-methyl-4-[1-[[4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]ethyl]phenoxy]propanoate Chemical class CC1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1C(C)NC(=O)C1=C(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZMAKYQVILHTCCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MRTXFJOQFZIUFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[3-methyl-4-[[[4-(phenoxymethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoate Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(COC=2C=CC=CC=2)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 MRTXFJOQFZIUFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRTOTCTXIQSTMT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[3-methyl-4-[[[4-(thiophen-2-ylmethyl)-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoate Chemical compound CC1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(CC=2SC=CC=2)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 ZRTOTCTXIQSTMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 9
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 9
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010028924 PPAR alpha Proteins 0.000 description 6
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 6
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010015181 PPAR delta Proteins 0.000 description 5
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 4
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 4
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038824 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000003146 transient transfection Methods 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILUPZUOBHCUBKB-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(4-{[({4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazol-5-yl}carbonyl)amino]methyl}phenoxy)propanoic acid Chemical compound CC=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)SC=1C(=O)NCC1=CC=C(OC(C)(C)C(O)=O)C=C1 ILUPZUOBHCUBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPRFNMJROWWFBH-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenecarbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 IPRFNMJROWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 2
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 2
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 2
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000608765 Homo sapiens Galectin-4 Proteins 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 108091008765 peroxisome proliferator-activated receptors β/δ Proteins 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPNMJYFMPVSNQZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[3-[[1-(cyclohexylamino)-4-[2-(4-fluorophenyl)piperazin-1-yl]-2h-1,3,5-triazin-2-yl]amino]propyl]-2-methylphenyl]sulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=C(SC(C)(C)C(O)=O)C(C)=C1CCCNC1N(NC2CCCCC2)C=NC(N2C(CNCC2)C=2C=CC(F)=CC=2)=N1 QPNMJYFMPVSNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEBACMHSOZVSH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid hydrate Chemical class OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)O.O BNEBACMHSOZVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NDODFPZAADWSCR-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(C=O)C=C1C NDODFPZAADWSCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(O)=CC=C21 FNSQPQKPPGALFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024321 Alkaline phosphatase, placental type Human genes 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010070901 Diabetic dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101001051093 Homo sapiens Low-density lipoprotein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000741797 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 102100024640 Low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005135 Micromeria juliana Nutrition 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 102000016978 Orphan receptors Human genes 0.000 description 1
- 108070000031 Orphan receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710117029 Peroxisome proliferator-activated receptor delta Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 240000002114 Satureja hortensis Species 0.000 description 1
- 235000007315 Satureja hortensis Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007451 Steroid Receptors Human genes 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHOKKHFXFPZWNH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-[4-[[[4-methyl-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-thiazole-5-carbonyl]amino]methyl]phenoxy]propanoate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OCC)=CC=C1CNC(=O)C1=C(C)N=C(C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)S1 QHOKKHFXFPZWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000054223 human PPARA Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000004322 lipid homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 108010031345 placental alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Chemical class 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Chemical class 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- OHOVBSAWJQSRDD-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CS1 OHOVBSAWJQSRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 가수분해성 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합되는 R1및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3-5원의 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
X1은 O 또는 S이고,
R3, R4, R8및 R9각각은 독립적으로 H, 할로겐, -CH3또는 -OCH3이고,
R5는 H 또는 C1-6알킬이거나, R4및 R5는 함께 3-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고,
X2는 NH, NCH3또는 O이고,
Y 및 Z중 하나는 N이고, 다른 하나는 O 또는 S이고,
R6은 페닐 또는 피리딜(여기서, N은 제 2 또는 제 3 위치에 있음)이고, 이는 하나 이상의 할로겐, CF3, C1-6의 선형 또는 분지형 알킬(이는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않으며, 단 R6이 피리딜인 경우, N은 치환되지 않고,
R7은 C1-6알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음), -C0-6알킬-5원의 헤테로아릴, C0-6알킬-(O)n-페닐(여기서, n은 0 또는 1임)이며, 단 R1및 R2가 메틸이고 R8및 R9가 H이고 R5가 H인 경우, R7은 CH3또는 CF3일 수 없다.
Description
다수의 독립적인 위험 인자가 심혈관 질병과 관련되어 왔다. 이러한 위험 인자로는 고혈압, 증가된 피브리노겐 수준, 고수준의 트리글리세리드, 상승된 LDL 콜레스테롤, 상승된 전체 콜레스테롤, 및 저수준의 HDL 콜레스테롤이 있다. HMG CoA 환원효소 억제제("statin")는 높은 LDL-c 수준을 특징으로 하는 질환을 치료하는 데에 유용하다. LDL-c를 낮추는 것이 일부 환자, 특히 LDL-c 수준이 정상인 환자의 심혈관 질병의 위험을 감소시키기에 충분하지 않은 것으로 밝혀졌다. 이러한 개체군 풀(population pool)은 낮은 HDL-c라는 독립적 위험 인자에 의해 확인된다. 낮은 HDL-c 수준과 관련된 심혈관 질병의 증가된 위험은 아직 약물 요법에 의해 성공적으로 다루어지지 않았다[즉, HDL-c를 40% 초과로 상승시키는 데에 유용한 약물은 현재 시판되지 않고 있다; 참조: Bisgaier, C. L.; Pape, M. E.Curr. Pharm. Des.1998, 4, 53-70].
증후군 X(대사 증후군을 포함함)는 과인슐린혈증, 비만, 상승된 수준의 글리세리드, 요산, 피브리노겐, 작고 조밀한 LDL-c 입자 및 플라스미노겐 활성제 억제물질 1(PAI-1), 및 감소된 수준의 HDL-c를 포함하는 비정상성을 통틀어 일컫는 것으로 막연하게 규정된다.
NIDDM은 비정상적 글루코오스 생성 및 골격근에 의한 글루코오스 흡수의 감소를 교호적으로 초래하는 인슐린 내성으로서 설명된다. 이러한 인자는 결국 내당능 부전(IGT) 및 과인슐린혈증을 일으킨다.
퍼옥시좀 증식물질 활성 수용체(PPAR)는 리간드-활성 전사 인자의 스테로이드/레티노이드 수용체 수퍼패밀리에 속하는 오펀(orphan) 수용체이다[참조: Willson, T.M. 및 Wahli, W.,Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol. 1, pp 235-241].
3가지의 포유류 퍼옥시좀 증식물질-활성 수용체가 단리되어, PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타(NUC1 또는 PPAR-베타로도 알려져 있음)로 명명되었다. 이러한 PPAR은 PPAR 반응 엘리먼트(PPRE)로 명명되는 DNA 서열 엘리먼트에 결합함으로써 표적 유전자의 발현을 조절한다. 현재까지, PPRE는 지질 대사를 조절하는 단백질을 엔코딩하는 다수의 유전자 인핸서에서 확인되었는데, 이는 PPAR이 지방생성 시그널링 캐스케이드 및 지질 항상성에서 중추적인 역할을 담당한다는 것을 암시하였다(H. Keller 및 W. Wahli,Trends Endocrin. Met291-296, 4(1993)).
하나 이상의 PPAR을 활성화시키거나 다르게는 이와 상호작용하는 특정 화합물은 동물 모델에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤의 조절과 관련되어 있었다[참조: US 특허 5,847,008(Doebber et al.) 및 5,859,051(Adams et al.), 및 PCT 공보 WO 97/28149(Leibowitz et al.) 및 WO 99/04815(Shimokawa et al.)].
피브레이트(fibrate)는 혈청 트리글리세리드를 20 내지 50% 낮추고, LDL-c를 10 내지 15% 낮추며, LDL 입자 크기를 더욱 죽종형성성인 작고 조밀한 LDL-c에서 보통의 조밀한 LDL-c로 이동시키며, HDL-c를 10 내지 15% 증가시킬 수 있는 약물의 한 가지 부류이다. 실험적 증거로부터, 혈청 지질에 미치는 피브레이트의 효과가 PPAR 알파의 활성화를 통해 매개됨을 알 수 있다[참조: B. Staels et al.,Curr. Pharm. Des., 1-14, 3(1),(1997)]. PPAR 알파가 활성화되면, 간에서 지방산 이화를 증가시키고 새로운 지방산 합성을 감소시켜서 감소된 트리글리세리드 합성 및 VLDL-c 생성/분비를 초래하는 효소를 전사시킨다. 또한, PPAR 알파의 활성화는 apoC-III의 생성을 감소시킨다. LPL 활성의 억제제인 apoC-III의 감소는 VLDL-c의 제거를 증가시킨다[참조: J. Auwerx et al.,Atherosclerosis,(Shannon, Irel.), S29-S37, 124(Suppl),(1996)]. PPAR 알파 리간드는 이상지질혈증 및 심혈관 질병의 치료에 유용할 수 있다[참조: Fruchart, J.C., Duriez, P., and Staels, B., Curr. Opin. Lipidol. (1999), Vol 10, pp 245-257].
본 발명은 특정한 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 사람 퍼옥시좀 증식물질 활성 수용체의 알파 서브타입("hPPAR 알파")을 활성화시키는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 PPAR 매개된 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 가수분해성 에스테르가 제공된다:
상기 식에서,
R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합되는 R1및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3-5원의 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,
X1은 O 또는 S이고,
R3, R4, R8및 R9각각은 독립적으로 H, 할로겐, -CH3또는 -OCH3이고,
R5는 H 또는 C1-6알킬이거나, R4및 R5는 함께 3-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고,
X2는 NH, NCH3또는 O이고,
Y 및 Z중 하나는 N이고, 다른 하나는 O 또는 S이고,
R6은 페닐 또는 피리딜(여기서, N은 제 2 또는 제 3 위치에 있음)이고, 이는 하나 이상의 할로겐, CF3, C1-6의 선형 또는 분지형 알킬(이는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않으며, 단 R6이 피리딜인 경우, N은 치환되지 않고,
R7은 C1-6알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음), -C0-6알킬-5원의 헤테로아릴, C0-6알킬-(O)n-페닐(여기서, n은 0 또는 1임)이며, 단 R1및 R2가 메틸이고 R8및 R9가 H이고 R5가 H인 경우, R7은 CH3또는 CF3일 수 없다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 사람 PPAR("hPPAR") 매개된 질병 또는 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 기술한다. hPPAR 매개된 질병 또는 질환으로는 관련 당뇨성 이상지질혈증 및 혼합 이상지질혈증을 포함하는 이상지질혈증; 증후군 X(본원에서는 대사 증후군을 포함하는 것으로 규정됨); 심장마비, 과콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 및 과트리글리세리드혈증을 포함하는 심혈관 질병; 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증, 염증, 습진 및 건선을 포함하는 상피 과증식성 질환 및 내막 또는 소화관과 관련된 질환; 및 비만, 대식증, 및 신경성 식욕부진과 같은 질환에 걸린 피검자의 식욕 및 음식물 섭취의 조절과 관련된 질환이 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 죽상경화증, 동맥경화증, 과트리글리세리드혈증 및 혼합 이상지질혈증을 포함하는 질환, 및 심혈관 질병을 치료하고 예방하는 데에 유용하다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물을, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료, 특히 사람의 의약에 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 hPPAR 매개된 질병 또는 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, hPPAR 매개된 질병 또는 질환에 걸린 피검자를 치료하는 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "본 발명의 화합물"은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 가수분해성 에스테르를 의미한다.
가수분해성 에스테르가 본 발명의 범위에 포함되지만, 산이 바람직한데, 그 이유는 에스테르가 유용한 화합물이라고 해도 활성 화합물은 실제로 이들이 가수분해되는 산일 수 있다는 것이 데이터로부터 제시되기 때문이다. 쉽게 가수분해되는 에스테르는 검정 조건 또는 생체내에서 카르복실산을 용이하게 생성시킬 수 있다. 일반적으로, 카르복실산은 결합 검정 및 일시적 트랜스펙션 검정 둘 모두에서 활성인 반면, 에스테르는 통상적으로 잘 결합하지는 않지만 아마도 가수분해로 인해 일시적 트랜스펙션 검정에서 활성일 것이다. 바람직한 가수분해성 에스테르는 C1-6알킬 에스테르이며, 여기서 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 메틸 또는 에틸 에스테르가 더욱 바람직하다.
바람직하게는, X1은 O이다.
바람직하게는, R1및 R2는 메틸이다.
바람직하게는, R3는 메틸 또는 H이다.
바람직하게는, R4H이거나, R5와 함께 6원의 시클로알킬 고리를 형성한다.
바람직하게는, R8및 R9는 모두 H이다.
바람직하게는, R5는 CH3, H이거나, R4와 함께 6원의 시클로알킬 고리를 형성한다.
바람직하게는, X2는 NH이다.
바람직하게는, Z는 N이다.
바람직하게는, Y는 S이다.
바람직하게는, R7은 CH3-CH2-O-페닐, 또는 CH2-O-티오펜(여기서, S는 제 2 위치에 있다)이다.
바람직하게는, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다. 바람직하게는, R6은 일치환되거나 이치환된다. 바람직하게는, R6이 피리딜인 경우 N은 제 2 위치에있다. R6은 바람직하게는 파라 위치에서 일치환되고, 더욱 바람직하게는 페닐이다. 바람직한 치환기는 CF3이다.
각각의 변수에 대한 바람직한 기를 각각의 변수에 대해 개별적으로 앞서 일반적으로 기재하였지만, 본 발명의 바람직한 화합물은, 화학식(I) 중의 다수의 변수 또는 각각의 변수가 각각의 변수에 대해 바람직하거나, 더욱 바람직하거나, 가장 바람직한 기로부터 선택된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 기, 더욱 바람직한 기, 및 가장 바람직한 기의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.
바람직하게는, 화학식(I)의 화합물은 hPPAR 효능제이다. 화학식(I)의 hPPAR 효능제는 단 하나의 타입에 대한 효능제("선택적 효능제"), 두 가지 PPAR 서브타입에 대한 효능제("이중 효능제"), 또는 모든 3가지 서브타입에 대한 효능제("전효능제(pan agonist)")일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "효능제", "활성화 화합물", 또는 "활성제" 등은 하기 설명된 결합 검정에서 관련 PPAR, 예를 들어 hPPAR 알파에 대해 pKi가 6.0 이상, 바람직하게는 7.0 이상이고, 10-5M 이하의 농도에서 하기 설명된 트랜스펙션 검정에서 적절한 지시 포지티브 대조표준과 비교하여 관련 PPAR을 50% 이상 활성화시키는 화합물을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10-6M 이하의 농도에서 관련 트랜스펙션 검정에서 하나 이상의 사람 PPAR을 50% 활성화시킨다. 더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 10-7M 이하의 농도에서 관련 트랜스펙션 검정에서 하나 이상의 사람 PPAR을 50% 활성화시킨다.
바람직하게는, 상기 화합물은 hPPAR 알파 효능제이다.
가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 선택적 hPPAR 알파 효능제이다. 본원에 사용된, "선택적 hPPAR 효능제"는, PPAR 알파에 대한 이것의 EC50이 PPAR 감마 및 PPAR 델타에 대한 이것의 EC50보다 10배 이상 더 낮은 hPPAR 알파 효능제이다. 이러한 선택적 화합물을 "10배 선택적"이라고 지칭할 수도 있다. EC50은 하기 트랜스펙션 검정에서 정의되어 있는데, 이는 해당 화합물이 이것의 최대 활성의 50%를 달성하는 지점에서의 농도를 의미한다. 가장 바람직한 화합물은 100배의 선택적 hPPAR 알파 효능제보다 더 높다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기 화합물들을 포함한다:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-페녹시메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-페녹시메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산;
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-티오펜-2-일메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-티오펜-2-일메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산;
2-메틸-2-[5-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시]프로피온산 에틸 에스테르;
2-메틸-2-[3-메틸-4-{1-[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르.
본 발명의 더욱 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
2-메틸-2-[5-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시]프로피온산.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{1-[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산
상기 기재된 바람직한 화합물은 선택적 hPPAR 알파 효능제이다.
당업자들은 화학식(I)의 화합물에 입체중심이 존재함을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 모든 가능한 입체이성질체 및 기하 이성질체를 포함하며, 라세미 화합물을 포함하고, 뿐만 아니라, 본 발명은 라세미 형, 부화된 형태 또는 정제된 형태의 각각의 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식(I)의 화합물이 단일 거울상이성질체로서 요망되는 경우, 이것은 임의의 활성 리간드 또는 이성질적으로 순수한 출발 물질 또는 임의의 편리한 중간물질과 함께 임의의 활성 촉매 또는 촉매 시스템을 사용하여 최종 생성물의 분해 또는 입체특이적 합성에 의해 수득될 수 있다. 최종 생성물, 중간물질 또는 출발물질의 분해는 당해 공지된 적합한 방법에 의해 수행될 수 있다[참조예: Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel(Mcgraw Hill, 1962) and Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen]. 추가로, 동일 반응계에서, 화학식(I)의 화합물의 호변이성질체가가능한 경우, 본 발명은 상기 화합물의 모든 호변이성질형을 포함하는 것으로 의도된다. 특히, 본 발명의 많은 바람직한 화합물에서, R1및 R5가 결합되는 탄소 원자는 키랄성이다. 이러한 키랄 화합물 중 일부에 있어서, 여러 PPAR 수용체에서의 활성은 S 이성질체와 R 이성질체 간에 다르다. 이러한 이성질체 중 바람직한 것은 화합물의 구체적으로 목적하는 유용성에 따라 달라진다. 말하자면, 동일 화합물인 경우라 하더라도, 일부 용도에 대해서는 S 이성질체가 바람직할 것이고, 다른 용도에 대해서는 R 이성질체가 바람직할 것이다.
또한, 당업자는 본 발명의 화합물이 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 형태로 또한 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 화학식(I)의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산, 또는 염기로부터 형성된 통상적인 염 뿐만 아니라 4차 암모늄 산 부가염을 포함한다. 적합한 산염의 더욱 구체적인 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 과염소산염, 푸마르산염, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 글리콜산염, 포름산염, 젖산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 팔모산(palmoic acid)염, 말론산염, 히드록시말레산염, 페닐아세트산염, 글루탐산염, 벤조산염, 살리실산염, 톨루엔설폰산염, 메탄설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 벤젠설폰산염, 히드록시나프토산염, 요오드화수소산염, 말산염, 스테로산염, 탄닌산염 등이 있다. 옥살산과 같은 그 밖의 산은, 그 자체로는 약제학적으로 허용되지 않지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 수득하는 데에 있어서 중간물질로서 유용한염의 제조에 유용할 수 있다. 적합한 염기염의 더욱 구체적인 예로는 나트륨염, 리튬염, 칼륨염, 마그네슘염, 알루미늄염, 칼슘염, 아연염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 콜린염, 디에탄올아민염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염 및 프로카인염이 있다. 이하, 본 발명에 따른 화합물에는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 포함된다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체는 약제 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 이러한 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합되어 통상적인 방식으로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물을 미가공 화학물질로서 치료를 목적으로 투여하는 것이 가능하다고 하더라도, 활성 성분을 약제 제형으로서 제공하는 것이 바람직하다. 담체(들)은 제형의 나머지 성분과 양립가능하다는 견지에서 "허용되는" 것이어야 하며, 이의 수용자에게 유해하지 않아야 한다.
따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로, 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약제 제형을 추가로 제공한다.
제형은 경구 투여, 비경구 투여(피하(예를 들어 주사 또는 데포(depot) 정제에 의함), 피내, 경막내, 근육내(예를 들어 데포 및 정맥내 주사에 의함), 직장 및 국소(피부, 협측 및 설하를 포함함))에 적합한 제형을 포함하지만, 가장 적합한 경로는 예를 들어 수용자의 상태 및 질환에 따라 달라질 수 있다. 제형은 단위 용량형으로 편리하게 제공될 수 있으며, 제약 분야에 널리 공지된 방법들 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법은 화합물("활성 성분")을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미세 분할된 고체 담체 또는 이들 모두와 균일하고 완전하게 회합시킨 후, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 제형은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제(예를 들어, 특히 소아 투여용 저작정(chewable tablet))와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 식괴(bolus), 연약 또는 페이스트로서 또한 존재할 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 몰딩(moulding)에 의해 제조될 수 있다. 압축정(compressed tablet)은 적합한 장치에서 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을, 임의로 그 밖의 통상적인 부형제와 혼합하여 압축시킴으로써 제조될 수 있으며, 상기 부형제로는 예를 들어 결합제(예를 들어, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 점액질의 전분 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예를 들어, 락토오스, 당, 미세결정성 셀룰로오스, 옥수수-전분, 칼슘 포스페이트 또는 소르비톨), 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카), 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트) 또는 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 습윤제가 있다. 몰딩된 정제는 적합한 장치에서 비활성 액체 희석제를 사용하여 보습시킨 분말 화합물의 혼합물을 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링(scoring)될 수 있으며, 함유된 활성 성분의 느린 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 정제는 당 분야에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서와 같은 경구용 액체 제제내로 혼입될 수 있다. 더욱이, 이러한 화합물을 함유하는 제형은 사용 전에 물 또는 그 밖의 적합한 비히클과 구성되도록 건조 생성물로서 제공될 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로오스, 글루코오스/당 시럽, 젤라틴, 히드록시에틸셀루룰오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방과 같은 현탁제; 레시틴, 소르비탄 모노올레이트 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제; 아몬드유, 분별 코코넛유, 유성 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올과 같은 비수성 비히클(식용 유를 포함할 수 있음); 및 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르빈산과 같은 방부제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 그 밖의 글리세리드와 같은 통상적인 좌제용 기제(base)를 함유하는 좌제로서 또한 제형화될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 산화방지제, 완충제, 정균제 및 제형을 예정된 수용자의 혈액과 등장이 되도록 해주는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제형은 단위-투여 용기 또는 다회-투여 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 제공될 수 있고, 이는 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된(lyophilised) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 앞서 설명한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여용 제형은 코코아 버터, 경질 지방 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 통상적인 담체를 사용하여 좌제로서 제공될 수 있다.
구강에 국소 투여하기 위한 제형(예를 들어, 협측 또는 설하)은 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 풍미있는 기본성분 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 기본성분 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
화합물은 데포 제제로서 또한 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용성 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근내)에 의해 투여되거나 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서) 또는 이온교환 수지와 제형화되거나, 난용성 유도체, 예를 들어 난용성염으로서 제형화될 수 있다.
앞서 구체적으로 언급된 성분들 이외에, 제형은 당해 제형의 타입과 관련하여 당 분야에서 통상적인 그 밖의 제제를 포함할 수 있는데, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제로는 착향제를 들 수 있다.
당업자는 본원에 언급된 치료라는 용어가, 확립된 질병 또는 증상의 치료 뿐만 아니라 예방에까지 확장됨을 인식할 것이다. 더욱이, 치료에 사용하기에 필요한 본 발명의 화합물의 양은 치료하려는 질환의 특성, 및 환자의 연령 및 상태에 따라 달라지므로, 궁극적으로 출석 의사 또는 수의사의 재량에 속하는 것으로 인식될 것이다. 그러나, 일반적으로, 성인 사람의 치료에 사용되는 용량은 전형적으로 1일 당 0.02 내지 5000㎎, 바람직하게는 1 내지 1500㎎일 것이다. 목적하는 용량은 1회 용량 또는 적합한 간격으로 투여되는(예를 들어, 1일 당 2회, 3회, 4회 이상) 분할 용량으로 편리하게 제공될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 활성 성분을 0.1 내지 99%, 편리하게는 정제 및 캡슐에 대해서는 30 내지 95%, 및 액체 제제에 대해서는 3 내지 50%를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용되는 화학식(I)의 화합물은 그 밖의 치료학적 제제, 예를 들어 스타틴 및/또는 MTP 억제제 및 LDLR 상향조절제와 같은 그 밖의 지질 저하제와 함께 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 항당뇨병제, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아 및/또는 PPAR 감마 효능제(예를 들어, 피오글리타존(Pioglitazone) 및 로시글리타존(Rosiglitazone)과 같은 티아졸리딘디온)과 함께 사용될 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 칼슘 채널 길항제 및 ACE 억제제와 같은 항고혈압제와 함께 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 양태에서 hPPAR 알파 매개된 질병의 추가 치료제와 함께 화학식(I)의 화합물을 포함하는 조합물의 용도가 제공된다.
화학식(I)의 화합물이 그 밖의 치료제와 함께 사용되는 경우, 이러한 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 언급된 조합물은 약제 제형의 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있으므로, 상기 규정된 조합물을 최적으로는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 약제 제형은 본 발명의 추가의 양태를 구성한다. 이러한 조합물의 개개 성분은 별도의 약제 제형 또는 합쳐진 약제 제형으로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
동일한 제형으로 합쳐진 경우, 두 개의 화합물은 서로 및 제형의 나머지 성분들과 양립가능하고 안정해야 하며, 투여되도록 제형화될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 개별적으로 제형화되는 경우, 상기 화합물은 편리하게는 이들 화합물에 대해 당 분야에 공지된 방식으로 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
화학식(I)의 화합물이 동일한 hPPAR 매개된 질병에 대해 활성인 제 2 치료제와 함께 사용되는 경우, 각각의 화합물의 용량은 이 화합물이 단독으로 사용되는 경우와 달라질 수 있다. 적합한 용량은 당업자에 의해 용이하게 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 (A)와 같은 부분이 펩타이드 커플링 반응을 사용하여 산(B)에 결합되는 일반 공정에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 이러한 합성은 바람직하게는 R에 의해 보호된 산 기와 함께 수행될 수 있다. 바람직하게는, R은 C1-6알킬로서, 이는 가수분해되어 화학식(I)의 산을 형성하거나, 용이하게 가수분해될 수 있다면 생성되는 에스테르가 투여될 수 있다.
화학식 (A) 및 (B)의 화합물은 시판될 수 있거나, 이들의 합성은, 당업자에게 자명한, 예를 들어 하기 기술된 것들과 유사한 방법에 의해 실시될 것이다:
본 발명이 하기 실시예에 의해 추가로 설명되는데, 이러한 실시예는 이에 대한 제한사항을 구성하는 것으로서 해석되지 않아야 한다:
중간물질 1:
EtOH(300㎖) 중에 용해시킨 에틸 2-클로로아세토아세테이트(35.3g, 29.7㎖, 0.21mol) 및 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드(44g, 0.21mol)의 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 최종 생성물(중간물질 1)을 최소량의 MeOH로부터 재결정하여, 40g(59%)의 최종 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간물질 2:
250㎖의 CCl4중에 용해시킨 중간물질 1(15.75g, 50mmol)의 용액에 NBS(1.96g, 11mmol)를 첨가하였다. 생성되는 현탁액에 AIBN(1g)을 첨가하고, 이 혼합물을 3시간 동안 80℃로 가열시킨 후에 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(500㎖) 중에 용해시키고, 염수(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 농축건조시킨 다음, CH2Cl2/C6H12(40/60)를 용리제로 사용하여 칼럼 크로마토그래피시켜 표제 화합물(73%)을 수득하였다.
GC/MS: m/z: 393-395
중간물질 3:
25㎖의 아세톤 중에 용해시킨 중간물질 2(394mg, 1mmol)의 용액에 페놀(100mg, 1.1mmol) 및 Cs2CO3(355mg, 1.1mmol)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 가열시켰다. 여과시킨 후에, 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(500㎖) 중에 용해시키고, 0.1N의 NaOH(10㎖)로 세척하였다. 유기층을 NasSO4로 건조시키고 여과한 다음 농축건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(94%)로서 수득하였다.
중간물질 4:
질소 분위기하에서 50㎖의 DME 중에 용해시킨 중간물질 2(1g, 2.5mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(87mg, 0.075mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 20분 동안 가열시킨 후에, EtOH/DME(20㎖/20㎖)의 혼합물에 용해시킨 2-티에닐 붕산(480mg, 3.75mmol)의 용액에이어, 2M의 Na2CO3(5㎖)의 용액을 첨가하였다. 50℃에서 18시간 동안 교반시킨 후에, CH2Cl2(150㎖)로 추출(×3)하였다. 회수된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축건조시켰다. 이러한 미정제 혼합물을 TLC 및1H NMR로 모니터링하여, 이것이 여전히 출발 중간물질 3로서 남아있다는 것을 확인하였다. DMF(10㎖) 중의 미정제 생성물을 PS-트리페닐포스핀(1g, 1-1.5mmol/g, Argonaut)을 사용하여 하룻밤 동안 교반시켜, 브로마이드 유도체를 트랩핑시켰다. 진공하에서 여과 및농축시켜, 표제 화합물을 담황색 오일(33%)로서 수득하였다.
GC/MS: m/z 397.
중간물질 5:
실온에서 EtOH(150㎖) 중의 4-메톡시-3-메틸벤즈알데히드(1당량, Acros)에 H2NOH, HCl(1.6당량) 및 150㎖의 H2O 중의 NaOAc(3당량)을 첨가하고, 이 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. EtOH를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2(3 ×150㎖)로 추출하였다. 회수된 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 증발건조시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(93%)로서 수득하였다.
Mp: 71-73℃
중간물질 6:
실온에서 MeOH(200㎖) 중의 중간물질 5(1당량)에 HCO2NH4(6당량), Pd/C(0.01당량) 및 흡습제(molecular sieves)를 첨가하였다. 이후, 이 반응물을 18시간 동안 환류 온도로 가열시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 증발건조시킨다음, 1N의 HCl로 처리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 세척하고, 여과시킨 다음, pH ＞ 14로 염기화시키고, CH2Cl2(3 ×150㎖)로 추출하였다. 회수된 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 증발건조시켜, 표제 화합물을 오일(46%)로서 수득하였다.
MS: m/z 151
중간물질 7:
과량의 40% HBr/H2O(Aldrich) 중의 중간물질 6(1당량)을 18시간 동안 환류시켰다. 이후, 이 반응물을 증발건조시켜, 표제 화합물인 브롬화수소염을 회색 고형물(97%)로서 수득하였다.
Mp 235-237℃
중간물질 8:
0℃에서 CH2Cl2(300㎖) 중의 중간물질 7(1당량)에 Et3N(3당량)을 첨가하였다. CH2Cl2(50㎖) 중의 Boc 무수물(0.95당량)을 적가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 18시간 동안 계속해서 교반시켰다. 1N의 HCl을 첨가하고, 반응물을 CH2Cl2(3 ×100㎖)로 추출하였다. 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 용매를 진공하에서 제거시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(96%)로서 수득하였다.
Mp 105-107℃
중간물질 9:
DMF(150㎖) 중의 중간물질 8(1당량)에 K2CO3(3당량)를 첨가시키고, 반응물을 70℃로 가열하였다. 에틸 2-브로모-2-메틸프로피오네이트(1.3당량)를 적가하고, 반응물을 72시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 반응물을 얼음 위로 붓고, CH2Cl2(3 ×150㎖)로 추출하였다. 회수된 유기층을 0.5N의 NaOH에 이어 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 이 용액을 여과하고 증발건조시켜, 표제 화합물을 오일(69%)로서 수득하였다.
중간물질 10:
실온에서 CH2Cl2(10㎖) 중의 중간물질 9(1당량)에 CF3COOH(7당량)를 적가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증발건조시키고, K2CO3포화 수용액으로 처리한 다음, CH2Cl2(3 ×150㎖)로 추출하였다. 회수된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 증발건조시켜, 표제 화합물을 오일(82%)로서 수득하였다.
중간물질 11:
1.5ℓ의 아세톤 중에 용해시킨 4-히드록시-3'-메틸-아세토페논(50g, 0.33mol)의 용액에 탄산세슘(216.9g, 0.66mol)을 첨가하였다. 30분 동안 환류온도로 교반시킨 후에, 에틸 2-브로모이소부티레이트(97㎖, 0.66mol)를 상기 혼합물에 첨가시키고, 환류를 유지하였다. 동량의 상기 탄산세슘과 에틸브로모이소부티레이트를 2회 첨가하여 반응을 완료하였다. 이후, 이 혼합물을 여과시키고 농축건조시킨 후에, 잔류물을 2ℓ의 CH2Cl2로 용해시키고, 물(500㎖)로 3회 세척하였다. 유기층을 회수하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 진공농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일(87%)로서 수득하였다.
중간물질 12:
중간물질 11(7.55g, 28.6mmol)의 용액에 히드록시아민 히드로클라이드(3.2g, 45.76mmol) 및 물(75㎖)에 용해시킨 아세트산나트륨(7g, 85.8mmol) 용액을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후에, EtOH를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2(500㎖)로 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축건조하여, 표제 화합물을 오일(96%)로서 수득하였다.
중간물질 13:
질소 분위기하에서 MeOH(150㎖) 중에 용해시킨 중간물질 12(7.7g, 27.6mmol)의 용액에 포름산암모늄(10.4g, 166mmol) 및 10%의 Pd/C(700mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 24시간 동안 환류온도로 가열시키고, 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. MeOH(100㎖)로 세척한 후에, 여액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2(250㎖) 및 1N의 HCl(250㎖)로 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고, 35%의 NaOH로 pH=14가 되도록 염기화시켰다. 이후, CH2Cl2(300㎖)를 사용하여 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축건조하여, 표제 화합물을 무색 오일(57%)로서 수득하였다.
MS: m/z 265
중간물질 14:
6-히드록시-1-테트랄론(20g, 0.125mmol) 및 탄산칼륨(28g, 0.2mol)을 실온에서 15분 동안 250㎖의 메틸이소프로필케톤 중에서 교반시켰다. 에틸브로모이소부티레이트(20㎖, 0.13mol)를 첨가하고, 이 혼합물을 교반하에 10시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 물로 처리하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 이 에테르 유사 용액을 희석시킨 수산화나트륨 및 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜, 표제 화합물을 오일(42%)로서 수득하였다.
MS: m/z 276
중간물질 15:
50㎖의 에탄올에 용해시킨 중간물질 14(2g, 7.2mmol)의 용액에, 물(5㎖)에 용해시킨 히드록시아민 히드로클로라이드(1g, 15mmol)의 용액에 이어서 아세트산나트륨(1.2g, 15mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 16시간 동안 교반시켰다. 이후, 이 혼합물을 농축건조시키고, 물을 사용하여 가열하여, 오일을 수득하고, 이것을 정치시킨 상태에서 결정화시켰다. 여과 후에, 물로 세척하고 건조시킨 다음, 표제 화합물을 크림색 결정(81%)으로서 수득하였다.
Mp: 80℃
MS: m/z 291
중간물질 16:
100㎖의 에탄올 중의 중간물질 15(1.6g, 5.5mmol)과 10% Pd/C(0.2g)의 혼합물을 30bar의 압력하에서 Parr 장치 중의 50℃에서 16시간 동안 수소화시켰다. 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공하에 농축시킨 후에, 표제 화합물을 오일(79%)로서 수득하였다.
에틸 에스테르를 가수분해시키기 위한 일반 과정 1
MeOH(50㎖) 중에 용해시킨 에틸 에스테르(1mmol)의 용액에 1N의 NaOH(3당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 하룻밤 동안 60℃로 가열시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이 용액을 1N의 HCl로 산성화시키고, CH2Cl2(3 ×25㎖)로 추출하였다. 회수된 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 증발건조시켰다. 이 고형물을 Et2O로 적정하여 회수한 다음, 이를 진공하에서 건조시켜 최종 생성물을 수득하였다.
중간물질 17:
중간물질 1을 일반 과정 1에 기술된 바와 같이 반응시켜, 중간물질 17(89%)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간물질 18:
중간물질 3을 일반 과정 1에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 감압하에서 EtOH를 제거시킨 후에, 잔류물을 HCl로 처리하고, 고형물을 회수한 다음, 물로 세척하고 감압하에서 건조시켜 백색 분말(86%)을 수득하였다.
중간물질 19:
중간물질 4(330mg, 0.85mmol)를 일반 과정 1에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 감압하에서 EtOH를 제거시킨 후에, 잔류물을 EtOAc(150㎖)로 용해시키고, 수성 상을 1N의 HCl을 사용하여 pH=1이 되도록 산성화시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 농축건조시킨 다음, 용리제로 CH2Cl2/MeOH(85/15)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 회백색 고형물(98%)로서 수득하였다.
MS (AP+): 369.88 (M + 1)
타입 A의 중간물질과 타입 B의 중간물질 간의 펩타이드 커플링 반응을 위한 일반 과정 2
실온에서 CH2Cl2(75㎖) 중의 중간물질 B(1당량)에 HOBT(1.1당량), EDC(1.1당량) 및 Et3N(3당량)을 첨가하였다. 이 혼합물에 중간물질 A를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응물을 1N의 HCl, 1N의 NaOH 및 2 ×의 H2O로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 증발건조시켰다. 미정제 화합물을 필요에 따라 크로마토그래피시키거나 결정화시켜, 최종 생성물을 수득하였다.
타입 A의 중간물질과 타입 B의 중간물질 간의 펩타이드 커플링 반응을 위한 일반 과정 3
실온에서 DMF(25㎖) 중의 중간물질 B(1당량)에 HATU(1.1당량), 중간물질 A(1.1당량) 및 Et3N(2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 진공하에서 증발건조시키고, 잔류물을 200㎖의 CH2Cl2중에 용해시키고, 염수(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 증발건조시켰다. 미정제 화합물을 필요에 따라 크로마토그래피시키거나 결정화시켜, 최종 생성물을 수득하였다.
실시예 1:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{1-[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르
중간물질 22 및 중간물질 5를 일반 과정 3에 기술된 바와 같이 반응시켜, 표제 화합물을 백색 고형물(94%)로서 수득하였다. 용리제로 CH2Cl2/EtOAc(93/7)를 사용하여 크로마토그래피시켰다.
Mp 116℃
MS(AP+): 535.35 (M + 1)
실시예 2:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{1-[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산
실시예 1을 일반 과정 1에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 용리제로 CH2Cl2/MeOH(95/5)를 사용하여 크로마토그래피시킨 후에, 톨루엔 중에서 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고형물(63%)로서 수득하였다.
MS(AP-): 505.1 (M - 1)
실시예 3:
2-메틸-2-[5-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시]프로피온산 에틸 에스테르
중간물질 19 및 중간물질 2를 일반 과정 2에 기술된 바와 같이 반응시키고, 아세토니트릴(74%)로부터 재결정화시킨 후에 표제 화합물을 백색 고형물(74%)로서수득하였다.
Mp: 142℃
실시예 4:
2-메틸-2-[5-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시]프로피온산
중간물질 3을 일반 과정 1에 기술된 바와 같이 반응시키고, 아세토니트릴 중에서 재결정화시킨 후에 표제 화합물을 백색 분말(67%)로서 수득하였다.
Mp: 158-160℃
실시예 5:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-페녹시메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르
중간물질 19 및 중간물질 5를 일반 과정 2에 기술된 바와 같이 반응시켜서,표제 화합물을 황색 오일(66%)로서 수득하였다. 용리제로 C6H12/EtOAc(80/20)를 사용하여 크로마토그래피시켰다.
MS(AP-): 611.2 (M - 1)
MS(AP+): 613.1 (M + 1)
실시예 6:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-페녹시메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산
실시예 5를 일반 과정 1에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 용리제로 CH2Cl2/MeOH(96/4)를 사용하여 크로마토그래피시킨 후에, 헥산 중에서 재결정화시켜 표제 화합물을 담황색 분말(57%)로서 수득하였다.
Mp: 146℃
MS(AP-): 583.1(M - 1)
MS(AP+): 585(M + 1)
실시예 7:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-티오펜-2-일메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르
중간물질 7 및 중간물질 19를 일반 과정 3에 기술된 바와 같이 반응시켜, 표제화합물을 무색 검(49%)으로서 수득하였다. 용리제로 CH2Cl2/EtOAc(90/10)를 사용하여 크로마토그래피시켰다.
MS(AP-): 601.03 (M - 1)
MS(AP+): 602.92 (M + 1)
실시예 8:
2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-티오펜-2-일메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산
실시예 7을 일반 과정 1에 기술된 바와 같이 반응시켰다. 용리제로 CH2Cl2/MeOH(95/5)를 사용하여 크로마토그래피시킨 후에, 헥산 및 톨루엔 중에서 연속적으로 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 분말(23%)로서 수득하였다.
Mp: 147℃
MS(AP-): 573.1(M - 1)
결합 검정:
신틸레이션 근접성 검정(SPA)을 이용하여, 화합물의 hPPAR 감마, hPPAR 알파 또는 PPAR 델타로의 결합력에 대해 시험하였다. PPAR 리간드 결합 도메인(LBD)을 대장균에서 폴리His 태깅된 융합 단백질로서 발현시키고, 정제하였다. 그 후, LBD를 바이오틴으로 표지하고, 스트렙타비딘-변형된 신틸레이션 근접성 비드에 고정시켰다. 그 후, 비드를 일정량의 적합한 방사성리간드(PPAR 감마에 대해서는3H-BRL 49653, hPPAR 알파에 대해서는 방사성표지된 2-(4-(2-(2,3-디트리티오-1-헵틸-3-(2,4-디플루오로페닐)우레이도)에틸)페녹시)-2-메틸부탄산(WO 00/08002 참조) 및 PPAR 델타에 대해서는 표지된 GW 2433(참조: Brown, P. J et al. Chem. Biol., 4, 909-918(1997); 이러한 리간드의 구조와 합성에 관한 것임) 및 가변 농도의 시험 화합물과 함께 인큐베이션시키고, 평형화시킨 후, 비드에 결합된 방사능을 신틸레이션 계수기로 측정하였다. 상응하는 비표지된 리간드 50μM 를 함유하는 대조 웰에 의해 검정된 비특이적 결합량을 각각의 데이터 포인트로부터 차감하였다. 시험된 각각의 화합물에 대해, 간단한 경쟁적 결합을 가정하여, 리간드 농도 대 결합된 방사성리간드의 CPM의 플롯을 작도하고, 겉보기 KI값을 데이터의 비선형 최소자승 정합법으로부터 추정하였다. 이러한 검정에 대한 상세 사항은 다른 문헌에 보고된 바 있다[참조: Blanchard, S. G. et al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119].
트랜스펙션 검정:
(i) 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]페녹시}아세트산
이 화합물을 하기 트랜스펙션 검정에서 PPAR 델타 기준물질로서 사용하고, 이를 WO 2001 00603-A1호에서 보고된 방법에 따라 제조하였다.
(ii) 2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}-페녹시]프로피온산
이 화합물을 하기 트랜스펙션 검정에서 PPAR 알파 기준물질로서 사용하고, 이를 WO 2001 140207-A1호에서 보고된 방법에 따라 제조하였다.
중간물질 (a):
문헌(참조: Stout, D. M. J. Med. Chem. 1983, 26(6), 808-13)에 기술된 것과 동일한 과정으로, 4-메톡시벤질 아민(25g, 0.18mol, Aldrich)에, H2O에 용해시킨 46% HBr(106㎖, 0.9mol, Aldrich)을 첨가시켰다. 이 반응물을 하룻밤 동안 환류시킨 다음, 0℃로 냉각시키고, KOH(s)를 천천히 첨가하여 pH 7로 중성화시켰다. 이 반응물을 30분 동안 교반시킨 다음, 고형물을 여과시키고 건조하였다. 이 고형물을 고온의 MeOH 중에 용해시키고 여과한 후에 냉각시켜, 19g(85%)의 중간물질 1을수득하였다.
중간물질 (b):
EtOH(300㎖) 중에 용해시킨 에틸 2-클로로아세토아세테이트(35.3g, 29.7㎖, 0.21mol) 및 4-(트리플루오로메틸)티오벤즈아미드(44g, 0.21mol)의 용액을 하룻밤 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하였다. 최종 생성물(중간물질 (b))을 최소량의 MeOH로부터 재결정시켜, 40g의 표제 화합물을 백색 고형물(59%)로서 수득하였다.
중간물질 (c):
THF 중의 중간물질(b)(1.84g, 5.8mmol)에 1N의 LiOH(6㎖, 6mmol)를 첨가시키고, 이 반응물을 실온에서 교반시켰다. 3시간 후에, 이 반응물을 1N의 HCl로 중화시키고, 3 ×100㎖의 EtOAc로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음, 용매를진공하에서 제거하여, 1.5g(89%)의 중간물질(b)을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간물질 (d):
CH2Cl2/DMF(1:1) 중의 중간물질(c)(1g, 7mmol)에 HOBT(565mg, 4.2mmol, Aldrich), EDC(800mg, 4.2mmol, Aldrich) 및 중간물질 1(860mg, 7mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, H2O로 처리하고, 3 ×100㎖의 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상을 회수하고, 1N HCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 증발시켜, 혼합물(N-치환된 것 및 N,O-치환된 것)을 수득하였다. 이 혼합물을 MeOH 중에 용해시키고, 1N의 NaOH로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 50℃에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, CH2Cl2중에 용해시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 용리제로 CH2Cl2/MeOH(99/1)를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피시켜, 610mg(47%)의 중간물질 6을 백색 고형물로서 수득하였다.
중간물질 (e):
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르
DMF(50㎖) 중의 중간물질 (d)(710mg, 1.81mmol)에 K2CO3(275mg, 1.99mmol)에 이어 에틸 2-브로모-2-메틸프로판에이트(280㎕, 1.91mmol, Aldrich)를 첨가시키고, 이 반응물을 80℃로 가열시켰다. 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물(200㎖)로 처리하고, 3 ×50㎖의 CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시킨 다음 여과하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 용리제로 CH2Cl2/MeOH(99/1)를 사용하여 잔류물을 크로마토그래피시켜, 680mg(77%)의 실시예 1의 화합물을 맑은 오일로서 수득하였다.
2-메틸-2-[4-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산
MeOH 중의 중간물질 (e)(680mg, 1.39mmol)에 1N의 NaOH(1.6㎖, 1.6mmol)를 첨가하고, 이 반응물을 60℃에서 교반시켰다. 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 1N의 HCl로 처리하고, 3 ×20㎖의 THF로 추출하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 500mg(75%)의 표제 화합물이, 최소량의 CH2Cl2및 펜탄으로부터 백색 고형물로서 침전되었다. Mp는 60-70℃에서 변화되었다.
(iii) 5-{4-[2-(메틸-피리딘-2-일-아미노)-에톡시]-벤질}-티아졸리딘-2,4-디온
이 화합물을 하기 트랜스펙션 검정에서 PPAR 감마에 대한 기준물질로서 사용하고, 이를 문헌에 보고된 방법에 따라 제조하였다[참조: J. Med. Chem. 1994, 37(23), 3977].
화합물의 PPAR 서브타입을 활성화시킬 수 있는 능력에 대해 CV-1 세포에서의 일시적 트랜스펙션 검정으로 기능적 역가를 스크리닝하였다(트랜스액티베이션 검정). 이미 정립된 키메라 수용체 시스템을 사용함으로써, 동일한 표적 유전자에 미치는 수용체 서브타입의 상대적 전사 활성을 비교하고, 내인성 수용체 활성화가 결과의 해석을 복잡하게 하지 못하도록 하였다[참조: Lehmann, J. M.; Moore, L.B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor γ(PPARγ),J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-6]. 뮤린 및 사람 PPAR 알파, PPAR 감마 및 PPAR 델타에 대한 리간드 결합 도메인을 각각 효모 전사 인자 GAL4 DNA 결합 도메인에 융합시켰다. CV-1 세포를, 분비된 태반 알칼리성 포스파타아제(SPAP) 및 β-갈락토시다아제의 발현을 유도하는 GAL4 DNA 결합 부위의 5개 복사체를 함유하는 리포터 작제물과 함께 각각의 PPAR 키메라에 대한 발현 벡터를 사용하여 일시적으로 트랜스펙팅시켰다. 16시간 후, 배지를 적합한 농도의 10% 탈지질화된 우태아 혈청 및 시험 화합물이 보충된 DME 배지로 교환하였다. 추가의 24시간 후, 세포 추출물을 제조하고, 알칼리성 포스파타아제 및 β-갈락토시다아제 활성에 대해 검정하였다. 알칼리성 포스파타아제 활성을 내부 표준물질로서 β-갈락토시다아제 활성을 이용하여 트랜스펙션 효율에 대해 보정하였다[참조: Kliewer, S. A., et. al.Cell83, 813-819(1995)]. 로시글리타존(BRL 49653)을 hPPAR 감마 검정에서 포지티브 대조표준으로서 사용하였다. hPPAR 알파 검정에서 포지티브 대조표준은 2-(2-메틸-3-[3-{3-(4-시클로헥실아미노)-[6-(4-플루오로페닐피페라진-1-일)][1,3,5]트리아진-2-일아미노}프로필]페닐티오)-2-메틸프로피온산이었다. PPAR 델타 검정에 대한 포지티브 대조표준은 2-{2-메틸-4-[({4-메틸-2-{트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-5-일}메틸)설파닐]페녹시}아세트산이었다.
상기 산 실시예 모두는 10-7M 이하의 농도에서 포지티브 대조표준에 대해 hPPARδ의 50% 이상의 활성화를 나타내었다.
세개의 hPPAR 서브타입에 있어서의 활성도가 산성 형태의 실시예에 대해 하기 표에 보고되어 있으며, 이는 나노몰로 표시된다.
Claims (23)
- 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 가수분해성 에스테르:상기 식에서,R1및 R2는 독립적으로 H 또는 C1-3알킬이거나, 동일한 탄소 원자에 결합되는 R1및 R2는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 3-5원의 시클로알킬 고리를 형성할 수 있고,X1은 O 또는 S이고,R3, R4, R8및 R9각각은 독립적으로 H, 할로겐, -CH3및 -OCH3이고,R5는 H 또는 C1-6알킬이거나, R4및 R5는 함께 3-6원의 시클로알킬 고리를 형성하고,X2는 NH, NCH3또는 O이고,Y 및 Z중 하나는 N이고, 다른 하나는 O 또는 S이고,R6은 페닐 또는 피리딜(여기서, N은 제 2 또는 제 3 위치에 있음)이고, 이는 하나 이상의 할로겐, CF3, C1-6의 선형 또는 분지형 알킬(이는 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음)로 치환되거나 치환되지 않으며, 단 R6이 피리딜인 경우, N은 치환되지 않고,R7은 C1-6알킬(하나 이상의 할로겐에 의해 치환되거나 치환되지 않음), -C0-6알킬-5원의 헤테로아릴, C0-6알킬-(O)n-페닐(여기서, n은 0 또는 1임)이며, 단 R1및 R2가 메틸이고 R8및 R9가 H이고 R5가 H인 경우, R7은 CH3또는 CF3일 수 없다.
- 제 1항에 있어서, 선택적 hPPAR 알파 효능제임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X1이 O임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 메틸임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 메틸 또는 H임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H이거나, R5와 함께 6원의 시클로알킬 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6항에 있어서, R8및 R9가 H임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 CH3이거나, R4와 함께 6원의 시클로알킬 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, X2가 NH임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 N임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 S임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 일치환됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 12항에 있어서, R6이 파라 위치에서 일치환됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1항에 있어서, 2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-페녹시메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르;2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-페녹시메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산;2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-티오펜-2-일메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르;2-메틸-2-[3-메틸-4-{[(4-티오펜-2-일메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]메틸}페녹시]프로피온산;2-메틸-2-[5-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시]프로피온산 에틸 에스테르;2-메틸-2-[3-메틸-4-{1-[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산 에틸 에스테르;2-메틸-2-[5-{[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸-페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시]프로피온산; 및2-메틸-2-[3-메틸-4-{1-[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 15항에 있어서, 2-메틸-2-[3-메틸-4-{1-[(4-메틸-2-[4-트리플루오로메틸페닐]-티아졸-5-일카르보닐)아미노]에틸}페녹시]프로피온산임을 특징으로 하는 화합물.
- 치료를 목적으로 사용되는 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
- 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
- 제 18항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체를 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제 조성물.
- hPPAR 알파 질병 또는 질환 치료용 약물을 제조하는데 사용되는, 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 20항에 있어서, hPPAR 알파 매개된 질병 또는 질환이, 이상지질혈증, 증후군 X, 심장마비, 과콜레스테롤혈증, 심혈관 질병, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증, 비만, 신경성 대식증 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 용도.
- 치료학적 유효량의 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 환자에게서 발병된 hPPAR 알파 매개된 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
- 제 22항에 있어서, hPPAR 알파 매개된 질병 또는 질환이, 이상지질혈증, 증후군 X, 심장마비, 과콜레스테롤혈증, 심혈관 질병, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 인슐린 내성, 과지질혈증, 비만, 신경성 대식증 및 신경성 식욕부진임을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0113233.1A GB0113233D0 (en) | 2001-05-31 | 2001-05-31 | Chemical compounds |
| GB0113233.1 | 2001-05-31 | ||
| PCT/EP2002/005885 WO2002096894A1 (en) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20040007633A true KR20040007633A (ko) | 2004-01-24 |
Family
ID=9915638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-7015688A KR20040007633A (ko) | 2001-05-31 | 2002-05-29 | 심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6867225B2 (ko) |
| EP (1) | EP1392665B1 (ko) |
| JP (1) | JP2004532266A (ko) |
| KR (1) | KR20040007633A (ko) |
| CN (1) | CN1529698A (ko) |
| AT (1) | ATE377007T1 (ko) |
| AU (1) | AU2002312954B2 (ko) |
| BR (1) | BR0210077A (ko) |
| CA (1) | CA2448103A1 (ko) |
| CO (1) | CO5540299A2 (ko) |
| CZ (1) | CZ20033250A3 (ko) |
| DE (1) | DE60223245T2 (ko) |
| ES (1) | ES2295352T3 (ko) |
| GB (1) | GB0113233D0 (ko) |
| HU (1) | HUP0400056A2 (ko) |
| IL (1) | IL158818A0 (ko) |
| MX (1) | MXPA03010584A (ko) |
| NO (1) | NO20035316D0 (ko) |
| PL (1) | PL367215A1 (ko) |
| WO (1) | WO2002096894A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA200308864B (ko) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7105551B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Thiazole derivatives for treating PPAR related disorders |
| GB0113231D0 (en) * | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB0113232D0 (en) * | 2001-05-31 | 2001-07-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical process |
| JP2006502134A (ja) * | 2002-08-09 | 2006-01-19 | アストラゼネカ アクチボラグ | 代謝調節型グルタミン酸受容体において活性を有する化合物 |
| CA2497901A1 (en) | 2002-09-06 | 2004-03-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Furan or thiophene derivative and medicinal use thereof |
| GB0314370D0 (en) * | 2003-06-19 | 2003-07-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| WO2005060958A1 (en) * | 2003-12-19 | 2005-07-07 | Kalypsys, Inc. | (5- (2-phenyl)-thiazol-5-ylmethoxy)-indol-1-yl) -acetic acid derivatives and related compounds as modulators of the human ppar-delta receptor for the treatment of metabolic disorders such as type 2 diabetes |
| FR2866339B1 (fr) * | 2004-02-18 | 2006-05-05 | Pf Medicament | Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| DE102004051277A1 (de) | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
| FR2882359A1 (fr) * | 2005-02-24 | 2006-08-25 | Negma Lerads Soc Par Actions S | Derives activateurs de ppar, procede de preparation et application en therapeutique |
| FR2882750B1 (fr) | 2005-03-03 | 2007-05-11 | Pierre Fabre Medicament Sa | Derives de 1,2,4-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique humaine |
| WO2007126043A1 (ja) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途 |
| FR2901792A1 (fr) * | 2006-06-06 | 2007-12-07 | Negma Lerads Soc Par Actions S | DERIVES ACTIVATEURS DE PPARs, PROCEDE DE PREPARATION ET APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| WO2008035359A2 (en) * | 2006-06-12 | 2008-03-27 | Cadila Healthcare Limited | Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives |
| RU2009108280A (ru) | 2006-08-08 | 2010-09-20 | Санофи-Авентис (Fr) | Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение |
| EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
| UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
| WO2010064633A1 (ja) | 2008-12-01 | 2010-06-10 | 田辺三菱製薬株式会社 | チアゾール環を含むカルボン酸誘導体およびその医薬用途 |
| WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
| SG178880A1 (en) | 2009-08-26 | 2012-04-27 | Sanofi Sa | Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2011157827A1 (de) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| WO2012120054A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
| US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
| EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5859051A (en) * | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US6207422B1 (en) * | 1998-04-17 | 2001-03-27 | The Metrohealth System | Protein that enhances expression of potassium channels on cell surfaces and nucleic acids that encode the same |
| WO2000018903A2 (en) * | 1998-09-29 | 2000-04-06 | The Johns Hopkins University | Inducible genetic suppression of cellular excitability |
| PE20011010A1 (es) * | 1999-12-02 | 2001-10-18 | Glaxo Group Ltd | Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano |
| JP2004517100A (ja) * | 2000-12-20 | 2004-06-10 | グラクソ グループ リミテッド | ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール |
-
2001
- 2001-05-31 GB GBGB0113233.1A patent/GB0113233D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-05-29 KR KR10-2003-7015688A patent/KR20040007633A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 AT AT02738123T patent/ATE377007T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 WO PCT/EP2002/005885 patent/WO2002096894A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 US US10/478,259 patent/US6867225B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 MX MXPA03010584A patent/MXPA03010584A/es unknown
- 2002-05-29 PL PL02367215A patent/PL367215A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-29 IL IL15881802A patent/IL158818A0/xx unknown
- 2002-05-29 CN CNA028110803A patent/CN1529698A/zh active Pending
- 2002-05-29 HU HU0400056A patent/HUP0400056A2/hu unknown
- 2002-05-29 CA CA002448103A patent/CA2448103A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-29 DE DE60223245T patent/DE60223245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-29 BR BR0210077-0A patent/BR0210077A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-29 JP JP2003500073A patent/JP2004532266A/ja active Pending
- 2002-05-29 AU AU2002312954A patent/AU2002312954B2/en not_active Ceased
- 2002-05-29 CZ CZ20033250A patent/CZ20033250A3/cs unknown
- 2002-05-29 ES ES02738123T patent/ES2295352T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-29 EP EP02738123A patent/EP1392665B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-11-13 ZA ZA200308864A patent/ZA200308864B/en unknown
- 2003-11-28 NO NO20035316A patent/NO20035316D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-02 CO CO03106071A patent/CO5540299A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20035316L (no) | 2003-11-28 |
| JP2004532266A (ja) | 2004-10-21 |
| NO20035316D0 (no) | 2003-11-28 |
| CN1529698A (zh) | 2004-09-15 |
| AU2002312954B2 (en) | 2004-12-02 |
| CA2448103A1 (en) | 2002-12-05 |
| PL367215A1 (en) | 2005-02-21 |
| DE60223245T2 (de) | 2008-08-14 |
| CZ20033250A3 (en) | 2004-03-17 |
| EP1392665A1 (en) | 2004-03-03 |
| US6867225B2 (en) | 2005-03-15 |
| DE60223245D1 (de) | 2007-12-13 |
| ZA200308864B (en) | 2005-02-14 |
| IL158818A0 (en) | 2004-05-12 |
| BR0210077A (pt) | 2004-06-22 |
| HUP0400056A2 (hu) | 2004-04-28 |
| CO5540299A2 (es) | 2005-07-29 |
| ES2295352T3 (es) | 2008-04-16 |
| MXPA03010584A (es) | 2004-03-09 |
| WO2002096894A1 (en) | 2002-12-05 |
| ATE377007T1 (de) | 2007-11-15 |
| US20040176427A1 (en) | 2004-09-09 |
| GB0113233D0 (en) | 2001-07-25 |
| EP1392665B1 (en) | 2007-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040007633A (ko) | 심혈관 질환 및 이와 관련된 질환의 치료에 유용한 티아졸또는 옥사졸 유도체 | |
| EP1244642B1 (en) | Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hppar alpha activators | |
| EP1343773B1 (en) | Thiazole derivatives for traeing ppar related disorders | |
| AU2002312954A1 (en) | Thiazole or oxazole derivatives which are useful in the treatment of cardiovascular and related diseases | |
| JP2003503399A (ja) | チアゾールおよびオキサゾール誘導体ならびにそれらの医薬的使用 | |
| JP2004517100A (ja) | ｈＰＰＡＲアルファアゴニストとしての置換オキサゾールおよびチアゾール | |
| KR100859591B1 (ko) | Ｈｐｐａｒ-알파 수용체의 옥사졸/티아졸-유도체 활성제 | |
| AU2002317765A1 (en) | Oxazol/ thiazol-derivatives activators of the hPPAR-alpha receptor | |
| US7141591B2 (en) | 1,2,4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists | |
| AU2002220902A1 (en) | 1, 2, 4-oxadiazole derivatives as hPPAR alpha agonists | |
| JP2007508270A (ja) | Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |