JP2007508270A - Ｉ．ａ．ジスリピデミアの治療におけるｈｐｐａｒ作用物質として使用するためのチアゾール−２−カルボキシアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
式(I)の化合物ならびにその薬学的に許容される塩、溶媒和物および加水分解可能なエステルが、PPARアルファおよびガンマの選択的二重作用物質として使用するために特許請求される。
Description
本発明は、ある種の新規な化合物に関する。特に、本発明は、ヒトのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のアルファおよびガンマサブタイプの両方を活性化する化合物に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法およびPPAR仲介疾患または症状(PPAR mediated diseases or conditions)を予防または治療する方法に関する。
幾つかの独立した危険因子が心臓血管疾患に関連していた。これらは、高血圧、フィブリノーゲン濃度の増加、高濃度のトリグリセリド、LDLコレステロールの上昇、総コレステロールの上昇および低濃度のHDLコレステロールを包含する。HMG CoAレダクターゼ阻害剤（「スタチン」）は、高LDL-c濃度により特徴づけられる状態の治療のために有用である。LDL-cを低下させることは、何人かの患者、特に正常なLDL-c濃度を有する患者における心臓血管疾患の危険を減らすのには十分でないことが示された。この個体群は、低HDL-cの独立した危険因子により同定される。低HDL-c濃度に関連する心臓血管疾患の危険の増加は、薬剤治療によってなお成功裏には取り組まれていない（すなわち、目下HDL-c>40%に上げるのに有用な薬剤は市場にはない）（Bisgaier, C.L.；Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70）。
症候群X（代謝症候群を含む）は、高インスリン血症、肥満、トリグリセリド、尿酸、フィブリノーゲン、小密度LDL-c粒子およびプラスミノーゲン活性化剤阻害剤1(PAI-1) の濃度の上昇ならびにHLD-c濃度の低下を含む異常の集合として漠然と定義される。
NIDDMは、今度は異常なグルコース生産および骨格筋によるグルコース取り込みの低下を引き起こす、イスリン抵抗性として記載される。これらの因子は結局、グルコース寛容減損(IGT)および高インスリン血症に至る。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は、リガンド-活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体上科に属する孤立受容体である。例えば、Willson, T. M.およびWahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., (1997), Vol.1, pp 235-241参照。
３種の哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体が分離されており、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマおよびPPAR-デルタ（また、NUC1またはPPAR-ベータとして知られる）と呼ばれる。これらのPPARは、PPAR応答要素(PPRE)と呼ばれるDNA配列要素に結合することによって、標的遺伝子の発現を調節する。今までのところ、PPREは、脂質代謝を調節するタンパク質をエンコードする多くの遺伝子のエンハンサーにおいて同定されており、PPARは、脂質生成信号を出すカスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいて中枢的役割を演じることを示唆する（H. KellerおよびW. Wahli, Trends Endocrin. Met 291-296, 4 (1993)）。
１種以上のPPARを活性化するか、さもなければそれと相互作用するある種の化合物が、動物モデルにおいてトリグリセリドおよびコレステロール濃度の調節に関係していた。例えば、WO 01/40207, WO 01/00603, WO 97/31907, WO 02/46174（Glaxo Group Ltdら）参照。
WO 02/096895は、以下の式：
の化合物を記載する。
これらの化合物は、好ましくはPPARアルファ選択性を有して、ヒトのPPAR仲介疾患の治療において有用なものとして記載される。
本発明の第１の態様によれば、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能なエステルが提供される：
別の態様においては、本発明は、ヒトのPPAR（「hPPAR」）仲介疾患または症状を予防もしくは治療するための方法であって、本発明の化合物の投与を含む方法を開示する。hPPAR仲介疾患または症状としては、関連する糖尿病ジスリピデミアおよび混合ジスリピデミアを含むジスリピデミア(dyslipidemia)、症候群X（本願において定義されるように、これは代謝症候群を包含する）、心不全、肥満、高コレステロール血症、アテローム硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症を含む心臓血管疾患、タイプII糖尿病メリタス(mellitus)、タイプI糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、炎症、湿疹および乾癬を含む上皮過剰増殖性疾患ならびに、内層および腸に関連する症状および、肥満、過食症および神経性食欲不振のような疾患にかかっている対象における食欲および食物摂取の調節に関連する状態を包含する。特に、本発明の化合物は、アテローム硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症および混合ジスリピデミアを含む心臓血管疾患および症状の治療および予防において有用であり得る。
別の態様においては、本発明は、好ましくは薬学的に許容される希釈剤または担体と関連して、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
別の態様においては、本発明は、治療、特にヒトの医学における使用のための本発明の化合物を提供する。
別の態様においては、本発明は、hPPAR仲介疾患または症状の治療のための医薬の製造のために本発明の化合物を使用することを提供する。
別の態様においては、本発明は、本発明の化合物を投与することを含む、hPPAR仲介疾患または症状にかかっている患者の治療方法を提供する。
本明細書において使用されるように、「本発明の化合物」は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能なエステル（hydrolysable ester）を意味する。
加水分解可能なエステルは本発明の範囲に含まれるが、酸が好ましい。というのは、データが、エステルは有用な化合物であるが、それは実際には、活性化合物であるそれらが加水分解してなる酸であり得ることを示唆するからである。容易に加水分解するエステルは、アッセイ条件下またはin vivoでカルボン酸を生成することができる。一般に、カルボン酸は、結合アッセイおよび一時トランスフェクションアッセイの両方において活性であり、一方、エステルは通常よく結合しないが、たぶん加水分解により、一時トランスフェクションアッセイにおいて活性である。好ましい加水分解可能なエステルは、アルキル基が直鎖または分岐鎖であることができるC1-6アルキルエステルである。メチルまたはエチルエステルがより好ましい。
式(I)の化合物は、PPARアルファおよびガンマの選択的二重作用物質である。本明細書において使用されるように、「作用物質(agonist)」、「活性化化合物」または「活性化剤(activator)」等は、以下に記載する結合アッセイにおいて関連PPAR、たとえばhPPARαに対して少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0のpKiを有し、かつ以下に記載するトランスフェクションアッセイにおいて10〜5M以下の濃度で適当な示された正の対照に対して関連PPARの少なくとも50％活性化を達成する化合物を意味する。
本明細書において使用されるように、「選択的二重hPPARアルファ／ガンマ作用物質(selective dual hPPAR alpha/gamma agonist)」は、PPARアルファおよびPPARガンマについてのそのEC50が、PPARデルタについてのEC50より少なくとも10倍低いhPPARアルファ／ガンマ作用物質である。EC50は、以下に記載するトランスフェクションアッセイにおいて定義され、化合物がその最大活性の50％を達成する濃度である。
本発明の化合物がまた、その薬学的に許容される塩または溶媒和物の形態で使用することができることは、当業者に認識されるであろう。式（I)の化合物の生理学的に許容される塩は、薬学的に許容される無機もしくは有機の酸または塩基から形成される慣用の塩ならびに４級アンモニウム酸付加塩を包含する。適当な酸塩のより詳細な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、蟻酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パーモイック (palmoic) 酸、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息鉱酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイック(steroic)酸、タンニン酸塩等を包含する。他の酸、例えばシュウ酸は、それ自体薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩を得るのに中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。適当な塩基塩のより詳細な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミンおよびプロカイン塩を包含する。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または加水分解可能なエステルは、医薬組成物の形態で便利に投与される。そのような組成物は、１種以上の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して、慣用のやり方で使用するために便利に提供され得る。
本発明の化合物が未処理の化学物質として治療に投与されうることは可能であるが、医薬組成物として活性成分を提供することが好ましい。担体は、処方物の他の成分と相溶性であり、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容され」なければならない。
したがって、本発明はさらに、１種以上の薬学的に許容される希釈剤もしくは担体、および任意的に他の治療成分および／または予防成分と一緒に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、最も適当な経路は、例えば受容者の症状および疾患に依存し得るけれども、経口、非経口（例えば注射もしくは蓄積錠剤による皮下、皮内、鞘内、例えば蓄積による筋肉内および静脈内を含む）、直腸および局所（皮膚、口内および舌下を含む）投与のために適当なものを包含する。処方物は、単位投与量形態で便利に提供されることができ、医薬の技術分野でよく知られた任意の方法によって製造することができる。全ての方法は、化合物（「活性成分」）を、１種以上の補助的成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に処方物は、均質にかつ完全に活性成分と液体担体または細かく分割された固体担体と、またはその両方とを会合させた後、必要なら生成物を所望の処方物に成形することによって製造される。
経口投与のために適当な医薬組成物は、個別の単位、例えばカプセル、カシェまたは錠剤（例えば、特に小児科投与用の、噛むことのできる錠剤）として提供することができ、それぞれは、所定量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油形液体エマルジョンもしくは油中水形液体エマルジョンとして含む。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することができる。
錠剤は、任意的に１種以上の補助的成分と共に、圧縮または成形によって作ることができる。圧縮錠剤は、任意的に他の慣用の賦形剤、例えば結合剤（例えば糖蜜、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、デンプンもしくはポリビニルピロリドンのゴム糊）、充填剤（例えばラクトース、糖、微晶質セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムもしくはソルビトール）、滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプンもしくはナトリウムデンプングリコレート）または湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムと混合した、自由流動形態、例えば粉末もしくは顆粒の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって製造することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって製造することができる。錠剤は任意的に、コーティングするか、または刻み目を入れることができ、その中の活性成分のゆっくりとした放出または制御された放出を提供するように処方することができる。錠剤は、当技術分野でよく知られた方法に従ってコーティングすることができる。
あるいは、本発明の化合物は、経口液体調製物、例えば水性もしくは油性の懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリクシル中に組み込むことができる。さらには、これらの化合物を含む処方物は、使用前に水または他の適当な賦形剤を用いて構成するための乾燥製品として提供することができる。そのような液体調製物は、慣用の添加剤、例えば懸濁剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化された可食脂肪；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレートまたはアラビアゴム；非水性賦形剤（可食油を含むことができる）、例えばアーモンド油、分画されたココナツ油、油状エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および防腐剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸を含むことができる。そのような調製物はまた、座薬として、例えば慣用の座薬基剤、例えばココアバターまたは他のグリセリドを含む座薬として処方することができる。
非経口投与のための医薬組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および、処方物を意図される受容者の血液と等張性にする溶質を含むことができる水性および非水性の滅菌注入溶液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる水性および非水性の滅菌懸濁物を含む。
医薬組成物は、単位投与量または多回投与量の容器で、例えば封止されたアンプルおよびびんで提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用蒸留水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）条件下で貯蔵することができる。即座注射溶液および懸濁物は、先に記載したような種類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
直腸投与のための医薬組成物は、通常の担体、例えばココアバター、硬質脂肪またはポリエチレングリコールを有する座薬として提供することができる。
口中の局所投与、例えば口内または舌下の投与のための医薬組成物は、風味を付けられた基剤、例えばショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ、基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に活性成分を含むトローチ剤を包含する。
化合物はまた、蓄積調製物として処方することができる。そのような長期に作用する処方物は、移植（例えば皮下もしくは筋肉内）によるか、または筋肉内注入によって投与することができる。かくして、例えば化合物は、適当なポリマーもしくは疎水性の材料（例えば許容できる油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と共に、または溶解しにくい誘導体、例えば溶解しにくい塩として処方され得る。
特に上記した成分の他に、組成物は、当該処方物のタイプを考慮して、当技術分野で慣用の他の剤を含むことができ、例えば経口投与のために適当なものは、調味剤を含むことができる。
治療に対する本明細書における参照は、予防ならびに確立された疾患または症状の治療に広げられることを、当業者は認識するであろう。さらには、治療において使用するのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療される症状の性質ならびに患者の年齢および症状と共に変化し、結局、付き添いの医師または獣医師の考え次第であろうことが認識される。しかしながら一般に、成人の治療のために使用される投与量は、典型的には１日当たり0.02〜5000mgの範囲、好ましくは1日当たり1〜1500mgの範囲にある。所望の投与量は、単一投与量で、または適当な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の副投与量として投与される分割された投与量として、便利に提供され得る。本発明の処方物は、0.1〜99％の活性成分を含むことができ、便利には錠剤およびカプセルのために30〜95％、液体調製物のために3〜50％の活性成分を含むことができる。
本発明において使用するための式(I)の化合物は、他の治療剤、例えばスタチンおよび／または他の脂質低減薬、例えばMTP阻害剤およびLDLRアップレギュレーターと組合せて使用することができる。本発明の化合物はまた、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、スルホニル尿素および／またはPPARガンマ作用物質（例えばチアゾリジンジオン、例えばピオグリタゾン(Pioglitazone)およびロシグリタゾン(Rosiglitazone)）と組合せて使用することができる。化合物はまた、抗高血圧剤、例えばカルシウムチャネル拮抗物質およびACE阻害剤と組合せて使用することができる。本発明はかくして、さらなる態様において、式(I)の化合物と、hPPARアルファ仲介疾患の治療におけるさらなる治療剤とを含む組合せの使用を提供する。
式(I)の化合物が他の治療剤と組合せて使用されるときには、化合物は、任意の便利な経路によって、逐次または同時に投与することができる。
先に言及した組合せは、医薬組成物の形態で使用するために便利に提供することができ、かくして、最適に薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に先に定義した組合せを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を含む。そのような組合せの個々の成分は、別々または合わせた医薬処方物において逐次または同時に投与することができる。
同じ医薬組成物中で合わされるときには、２種の化合物は安定でなければならず、互いにかつ処方物の他方の成分と相溶性でなければならず、投与のために処方することができることが認識される。別々に処方されるときには、任意の便利な医薬組成物で、便利には当技術分野でそのような化合物について公知のやり方で、提供することができる。
本発明の化合物が、同じhPPAR仲介疾患に対して活性な第２の治療剤と組合せて使用されるときには、各化合物の投与量は、化合物が単独で使用されるときとは異なり得る。適当な投与量は、当業者によって容易に認識されるであろう。
本発明の化合物は、(A)のような部分がエステル(B)でアシル化される一般的プロセスによって便利に製造することができる。式(B)におけるRは、C1-6アルキル（好ましくはエチル）である。この合成は好ましくは、酸の脱カルボキシルを避けるためにRにより保護された部分Aの酸基を用いて行なわれることに注意せよ。かくしてRは水素であり得るが、便利にはC1-6アルキルであり、これは加水分解されて式(I)の酸を与えることができるか、または容易に加水分解可能であるなら、得られるエステルを投与することができる。
特に、式(I)の化合物は、以下の反応スキームに記載されたようにして得ることができる。
別の経路では、AおよびBの結合が生じることができ、Aは酸である（すなわち、部分AにおけるRはH）。
実施例
本発明をここで、以下の中間体および実施例によって証明するが、実施例は、それに限定されると解釈すべきではない。
本発明をここで、以下の中間体および実施例によって証明するが、実施例は、それに限定されると解釈すべきではない。
中間体１：1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-プロパノン
513mlの2,4-ペンタンジオンを、5℃に冷却した2.3Lのエタノール中280.5gのKOHの溶液に2.5時間かけてゆっくりと添加した。混合物を5℃で1時間撹拌した後、室温に加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、639gの2,4-ペンタンジオンのカリウム塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。収率=92.6％。
窒素下および室温にて、86.9gのヨウ化銅および630gの2,4-ペンタンジオンのカリウム塩を、DMF中181.8gの1-ブロモ-4-(1-メチルエチル)ベンゼンの溶液に添加した。混合物を100℃で16時間撹拌し、その後、10℃に冷却した後、2LのH2Oを添加した。水性層をペンタンで４回抽出した。有機層を1NのHClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルで精製（シクロヘキサン/AcOEt=95/5）して、蒸発後に76.9gの無色オイルを得た。収率＝47.8％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.12 (d, 2H) ; 7.05 (d, 2H) ; 3.58 (s, 2H) ; 2.81 (h, 1H) ; 2.07 (s, 3H) ; 1.16 (d, 6H)。
513mlの2,4-ペンタンジオンを、5℃に冷却した2.3Lのエタノール中280.5gのKOHの溶液に2.5時間かけてゆっくりと添加した。混合物を5℃で1時間撹拌した後、室温に加熱し、2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させて、639gの2,4-ペンタンジオンのカリウム塩を得て、これをさらに精製せずに使用した。収率=92.6％。
窒素下および室温にて、86.9gのヨウ化銅および630gの2,4-ペンタンジオンのカリウム塩を、DMF中181.8gの1-ブロモ-4-(1-メチルエチル)ベンゼンの溶液に添加した。混合物を100℃で16時間撹拌し、その後、10℃に冷却した後、2LのH2Oを添加した。水性層をペンタンで４回抽出した。有機層を1NのHClで洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、油状残渣をシリカゲルで精製（シクロヘキサン/AcOEt=95/5）して、蒸発後に76.9gの無色オイルを得た。収率＝47.8％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.12 (d, 2H) ; 7.05 (d, 2H) ; 3.58 (s, 2H) ; 2.81 (h, 1H) ; 2.07 (s, 3H) ; 1.16 (d, 6H)。
中間体２：1-ブロモ-1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-プロパノン
370mlの酢酸中37.2mlの臭素の溶液を、10℃に冷却した500mlの酢酸中130.3gの中間体１(1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-プロパノン)の溶液に１時間かけて滴下して加えた。添加が終わった後に混合物を10分間撹拌し、その後、1.4Lの冷H2O中に注いだ。水性溶液を70gのNa2SO3で処理した後、1時間撹拌した。水性層をCH2Cl2で２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、183gの緑色オイルが得られ、これをさらに精製することなく使用した。収率=96.9％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.28 (d, 2H) ; 7.16 (d, 2H) ; 5.35 (s, 1H) ; 2.84 (h, 1H) ; 2.23 (s, 3H) ; 1.17 (d, 6H)。
370mlの酢酸中37.2mlの臭素の溶液を、10℃に冷却した500mlの酢酸中130.3gの中間体１(1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-プロパノン)の溶液に１時間かけて滴下して加えた。添加が終わった後に混合物を10分間撹拌し、その後、1.4Lの冷H2O中に注いだ。水性溶液を70gのNa2SO3で処理した後、1時間撹拌した。水性層をCH2Cl2で２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、183gの緑色オイルが得られ、これをさらに精製することなく使用した。収率=96.9％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.28 (d, 2H) ; 7.16 (d, 2H) ; 5.35 (s, 1H) ; 2.84 (h, 1H) ; 2.23 (s, 3H) ; 1.17 (d, 6H)。
中間体３：アミノ（チオキソ）酢酸エチル
3ml gのトリエチルアミンを、400mLのジエチルエーテル中100gのシアノ蟻酸エチルの溶液に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1時間H2Sを入れて泡立てた。添加終了後、混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。次に、混合物を900mlの1N HCl中に注いだ。0.5時間撹拌し、デカンテーションした後、水性層を200mlのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を300mlのH2Oで３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層をろ過し、濃縮乾固して109.5gの黄色結晶を得て、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。収率＝81.6％。
1H-NMR (CDCl3) : d 8.2 (b, 1H) ; 7.7 (b, 1H) ; 4.3 (q, 2H) ; 1.34 (t, 3H)。
3ml gのトリエチルアミンを、400mLのジエチルエーテル中100gのシアノ蟻酸エチルの溶液に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、1時間H2Sを入れて泡立てた。添加終了後、混合物を室温に戻し、一晩撹拌した。次に、混合物を900mlの1N HCl中に注いだ。0.5時間撹拌し、デカンテーションした後、水性層を200mlのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を300mlのH2Oで３回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層をろ過し、濃縮乾固して109.5gの黄色結晶を得て、これは、さらに精製することなく次の工程で使用した。収率＝81.6％。
1H-NMR (CDCl3) : d 8.2 (b, 1H) ; 7.7 (b, 1H) ; 4.3 (q, 2H) ; 1.34 (t, 3H)。
中間体４：4-メチル-5-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-カルボン酸エチル
95.4gの中間体３（アミノ（チオキソ）酢酸エチル）を、2LのEtOH中183gの中間体２（1-ブロモ-1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-プロパノン）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、45分間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルで精製（シクロヘキサン/AcOEt=9/1次いで8/2）して、蒸発後に108.3ｇのオレンジ色のオイルを得た。収率=52.3％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.42 (d, 2H) ; 7.33 (d, 2H) ; 4.5 (q, 2H) ; 2.98 (h, 1H) ; 2.61 (s, 3H) ; 1.46 (t, 3H) ; 1.31 (d, 6H)。
95.4gの中間体３（アミノ（チオキソ）酢酸エチル）を、2LのEtOH中183gの中間体２（1-ブロモ-1-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-2-プロパノン）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、45分間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルで精製（シクロヘキサン/AcOEt=9/1次いで8/2）して、蒸発後に108.3ｇのオレンジ色のオイルを得た。収率=52.3％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.42 (d, 2H) ; 7.33 (d, 2H) ; 4.5 (q, 2H) ; 2.98 (h, 1H) ; 2.61 (s, 3H) ; 1.46 (t, 3H) ; 1.31 (d, 6H)。
中間体５：2-[(4-シアノフェニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸エチル
278.6gのK2CO3を、2Lのアセトニトリル中200gのパラヒドロキシベンゾニトリルの溶液に添加した。混合物を１時間還流した後、250mlのブロモイソ酪酸エチルを１時間かけてゆっくりと添加した。反応はttcにより追跡した。２日間還流した後、140gのK2CO3および126mlのブロモイソ酪酸エチルを添加した。6時間還流した後、140gのK2CO3および126mlのブロモイソ酪酸エチルを添加した。3日間還流した後、140gのK2CO3および126mlのブロモイソ酪酸エチルを添加した。6時間還流し、室温に戻した後、固体物質をろ過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した後、800mlの1NのNaOHで処理した。15分間撹拌した後、水性混合物をエチルエーテルで２回抽出した。有機層を1NのNaOHおよび塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層をろ過し、濃縮乾固して、364gのオイルを得た。収率=92.9％。
1H NMR (CDCl3): δ 7.37 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.05 (t, 3H)。
278.6gのK2CO3を、2Lのアセトニトリル中200gのパラヒドロキシベンゾニトリルの溶液に添加した。混合物を１時間還流した後、250mlのブロモイソ酪酸エチルを１時間かけてゆっくりと添加した。反応はttcにより追跡した。２日間還流した後、140gのK2CO3および126mlのブロモイソ酪酸エチルを添加した。6時間還流した後、140gのK2CO3および126mlのブロモイソ酪酸エチルを添加した。3日間還流した後、140gのK2CO3および126mlのブロモイソ酪酸エチルを添加した。6時間還流し、室温に戻した後、固体物質をろ過により除去し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液を濃縮乾固した後、800mlの1NのNaOHで処理した。15分間撹拌した後、水性混合物をエチルエーテルで２回抽出した。有機層を1NのNaOHおよび塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層をろ過し、濃縮乾固して、364gのオイルを得た。収率=92.9％。
1H NMR (CDCl3): δ 7.37 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 4.06 (q, 2H), 1.48 (s, 6H), 1.05 (t, 3H)。
中間体６：2-{[4-(アミノメチル)フェニル]オキシ}-2-メチルプロパン酸エチル
1Lの水素化装置で、310mlのエチルアルコール中62.3gの中間体５（2-[(4-シアノフェニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸エチル）、47mlの氷酢酸および3.1gのPd/C10％の混合物を、2バールの水素および室温にて水素化した。触媒をろ過した後、溶液を蒸発乾固させて、2-{[4-(アミノメチル)フェニル]オキシ}-2-メチルプロパン酸エチルの酢酸塩（油状残渣）を得た。残渣を、350mlの水および500mlの酢酸エチル中に注いだ。２相混合物を10℃に冷却し、1NのNaOHで処理した（pH=11にした）。デカンテーション後、水性層を200mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を300mlの塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層をろ過し、濃縮乾固して、60.1gの無色オイル粗生成物を得て、これは、さらに精製することなく次の工程で使用される。収率=94.8％。
1H NMR (CDCl3): δ 7.07 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.15 (t, 3H)。
1Lの水素化装置で、310mlのエチルアルコール中62.3gの中間体５（2-[(4-シアノフェニル)オキシ]-2-メチルプロパン酸エチル）、47mlの氷酢酸および3.1gのPd/C10％の混合物を、2バールの水素および室温にて水素化した。触媒をろ過した後、溶液を蒸発乾固させて、2-{[4-(アミノメチル)フェニル]オキシ}-2-メチルプロパン酸エチルの酢酸塩（油状残渣）を得た。残渣を、350mlの水および500mlの酢酸エチル中に注いだ。２相混合物を10℃に冷却し、1NのNaOHで処理した（pH=11にした）。デカンテーション後、水性層を200mlの酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を300mlの塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層をろ過し、濃縮乾固して、60.1gの無色オイル粗生成物を得て、これは、さらに精製することなく次の工程で使用される。収率=94.8％。
1H NMR (CDCl3): δ 7.07 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.68 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.15 (t, 3H)。
中間体７：2-メチル-2-[(4-{[({4-メチル-5-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル
229gの中間体６（2-{[4-(アミノメチル)フェニル]オキシ}-2-メチルプロパン酸エチル）および420mlのジイソプロピルエチルアミンを、1.5LのEtOH中139.6gの中間体４（4-メチル-5-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-カルボン酸エチル）の溶液に添加した。反応混合物を3日間加熱還流した後、250mlのEtOH中1当量の2-{[4-(アミノメチル)フェニル]オキシ}-2-メチルプロパン酸エチルの溶液を添加し、反応混合物をさらに１日加熱還流した。この操作をもう一度繰り返した。混合物を濃縮乾固し、2LのH2Oを残渣に添加し、次いでpH=11が得られるまで1NのNaOHを添加した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を1NのHCl、NaHCO3の飽和溶液および塩水で２回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、得られた油状残渣をシリカゲルで精製（シクロヘキサン/AcOEt=9/1）して、蒸発後に142.9gのオイルを得て、これをゆっくりと結晶化させた。収率=61.6％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.42 (t, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 6.75 (d, 2H) ; 4.5 (d, 2H) ; 4.17 (q, 2H) ; 2.88 (h, 1H) ; 2.41 (s, 3H) ; 1.52 (s, 6H) ; 1.22-1.17 (m, 9H)。
229gの中間体６（2-{[4-(アミノメチル)フェニル]オキシ}-2-メチルプロパン酸エチル）および420mlのジイソプロピルエチルアミンを、1.5LのEtOH中139.6gの中間体４（4-メチル-5-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-カルボン酸エチル）の溶液に添加した。反応混合物を3日間加熱還流した後、250mlのEtOH中1当量の2-{[4-(アミノメチル)フェニル]オキシ}-2-メチルプロパン酸エチルの溶液を添加し、反応混合物をさらに１日加熱還流した。この操作をもう一度繰り返した。混合物を濃縮乾固し、2LのH2Oを残渣に添加し、次いでpH=11が得られるまで1NのNaOHを添加した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を1NのHCl、NaHCO3の飽和溶液および塩水で２回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した。ろ過し、減圧下で蒸発させた後、得られた油状残渣をシリカゲルで精製（シクロヘキサン/AcOEt=9/1）して、蒸発後に142.9gのオイルを得て、これをゆっくりと結晶化させた。収率=61.6％。
1H-NMR (CDCl3) : δ 7.42 (t, 1H) ; 7.31 (d, 2H) ; 7.23 (d, 2H) ; 7.17 (d, 2H) ; 6.75 (d, 2H) ; 4.5 (d, 2H) ; 4.17 (q, 2H) ; 2.88 (h, 1H) ; 2.41 (s, 3H) ; 1.52 (s, 6H) ; 1.22-1.17 (m, 9H)。
実施例１：2-メチル-2-[(4-{[({4-メチル-5-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸
595mlの1NのNaOHを、2LのEtOH中142.9gの中間体７（2-メチル-2-[(4-{[({4-メチル-5-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル）の溶液に添加した。反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下でEtOHを蒸発させ、1LのH2Oを添加した後、pH=1が得られるまで1NのHClを添加した。白色沈殿が現れ、混合物を5℃で15分間撹拌して、完全な沈殿を得た。白色沈殿をろ過した後水で洗浄した。減圧下で乾燥した後、得られた白色粉末をトルエン中で再結晶して（1.7mlのトルエン中1gの化合物）、88.2gのオフホワイトの結晶を与えた。収率=65.5％。Mp=130.8℃。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.86 (t, 1H) ; 7.39 (d, 2H) ; 7.33-7.28 (m, 4H) ; 6.93 (d, 2H) ; 4.6 (d, 2H) ; 2.98 (h, 1H) ; 2.5 (s, 3H) ; 1.63 (s, 6H) ; 1.31 (d, 6H)。
595mlの1NのNaOHを、2LのEtOH中142.9gの中間体７（2-メチル-2-[(4-{[({4-メチル-5-[4-(1-メチルエチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}カルボニル)アミノ]メチル}フェニル)オキシ]プロパン酸エチル）の溶液に添加した。反応混合物を１時間加熱還流した。減圧下でEtOHを蒸発させ、1LのH2Oを添加した後、pH=1が得られるまで1NのHClを添加した。白色沈殿が現れ、混合物を5℃で15分間撹拌して、完全な沈殿を得た。白色沈殿をろ過した後水で洗浄した。減圧下で乾燥した後、得られた白色粉末をトルエン中で再結晶して（1.7mlのトルエン中1gの化合物）、88.2gのオフホワイトの結晶を与えた。収率=65.5％。Mp=130.8℃。
1H NMR (CDCl3) : δ 7.86 (t, 1H) ; 7.39 (d, 2H) ; 7.33-7.28 (m, 4H) ; 6.93 (d, 2H) ; 4.6 (d, 2H) ; 2.98 (h, 1H) ; 2.5 (s, 3H) ; 1.63 (s, 6H) ; 1.31 (d, 6H)。
結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイ
結合アッセイ：
化合物を、hPPARガンマ、hPPARアルファまたはPPARデルタへのその結合能力について、シンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay)(SPA)を用いて試験した。PPARリガンド結合領域(LBD)は、ポリHis標識された融合タンパク質としてE.coliで発現され、精製された。LBDは次に、ビオチンで標識され、ストレプトアビジン-変性されたシンチレーション近接ビーズ上に固定された。ビーズは次に、一定量の適当な放射性リガンド（PPARガンマについては、5-{4-[2-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン (J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977) ）および標識されたGW 2433（PPARアルファおよびPPARデルタについて、このリガンドの構造および合成はBrown, P. J ら，Chem. Biol., 4, 909-918 (1997)参照）および種々の濃度の試験化合物と共にインキュベートされ、平衡後、ビーズに結合された放射能をシンチレーションカウンターで測定した。50μMの対応する未標識リガンドを含む対照ウエルにより査定される非特異的結合の量が、各データ点から減じられた。試験された各化合物について、リガンド濃度対結合された放射性リガンドのCPMのプロットを構成し、明白なKI値を、単純競合結合を想定するデータの非線形最小二乗法の適合から評価した。このアッセイの詳細は他で報告されている（Blanchard, S. G.ら、ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体ガンマリガンド結合領域についてのシンチレーション近接アッセイの開発(Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. )Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)）。
結合アッセイ：
化合物を、hPPARガンマ、hPPARアルファまたはPPARデルタへのその結合能力について、シンチレーション近接アッセイ(Scintillation Proximity Assay)(SPA)を用いて試験した。PPARリガンド結合領域(LBD)は、ポリHis標識された融合タンパク質としてE.coliで発現され、精製された。LBDは次に、ビオチンで標識され、ストレプトアビジン-変性されたシンチレーション近接ビーズ上に固定された。ビーズは次に、一定量の適当な放射性リガンド（PPARガンマについては、5-{4-[2-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン (J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977) ）および標識されたGW 2433（PPARアルファおよびPPARデルタについて、このリガンドの構造および合成はBrown, P. J ら，Chem. Biol., 4, 909-918 (1997)参照）および種々の濃度の試験化合物と共にインキュベートされ、平衡後、ビーズに結合された放射能をシンチレーションカウンターで測定した。50μMの対応する未標識リガンドを含む対照ウエルにより査定される非特異的結合の量が、各データ点から減じられた。試験された各化合物について、リガンド濃度対結合された放射性リガンドのCPMのプロットを構成し、明白なKI値を、単純競合結合を想定するデータの非線形最小二乗法の適合から評価した。このアッセイの詳細は他で報告されている（Blanchard, S. G.ら、ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体ガンマリガンド結合領域についてのシンチレーション近接アッセイの開発(Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. )Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998)）。
トランスフェクションアッセイ：
化合物を、PPARサブタイプを活性化する能力について、CV-1細胞での一時トランスフェクションアッセイにおける機能効力についてスクリーニングした（トランス活性化アッセイ）。予め確立されたキメラ受容体系を使用して、同じ標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対的転写活性の比較をし、内因性受容体活性化が、結果の解釈を複雑にしないようにした。例えばLehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., 抗糖尿病チアゾリジンジオンは、ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体ガンマ（PPARガンマ)のための高親和性リガンドである(An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma)), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995)参照。ネズミおよびヒトのPPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタについてのリガンド結合領域は、それぞれ酵母の転写因子GAL4 DNA結合領域に融合された。CV-1細胞は、分泌された胎盤アルカリホスファターゼ(SPAP)およびベータ-ガラクトシダーゼの発現をするGAL4 DNA結合部位の５つの複写を含む受容体構築物と一緒に、それぞれのPPARキメラについての発現ベクターを用いて一時的にトランスフェクトされた。16時間後、培地を、10％脱脂質(delipidate)ウシ胎児血清および適当な濃度の試験化合物で補足されたDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ-ガラクトシダーゼ活性についてアッセイをした。アルカリホスファターゼ活性は、内部標準としてβ-ガラクトシダーゼ活性を用いて、トランスフェクション効率について修正された（例えばKliewer, S. A., ら、Cell 83, 813-819 (1995)参照）。ロジグリタゾン(Rosiglitazone )(BRL 49653)を、hPPARガンマアッセイにおいて正の対照として使用した。hPPARアルファアッセイにおける正の対照は、2-4-[2-(3-[4-フルオロフェニル]-1-ヘプチルウレイド)エチル]-フェノキシ-(2-メチル プロピオン酸 (WO 97/36579)であった。PPARデルタアッセイにおける正の対照は、2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-{トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸 (WO 01/00603)であった。PPARガンマについては、正の対照は、(5-{4-[2-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン (J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)であった。
化合物を、PPARサブタイプを活性化する能力について、CV-1細胞での一時トランスフェクションアッセイにおける機能効力についてスクリーニングした（トランス活性化アッセイ）。予め確立されたキメラ受容体系を使用して、同じ標的遺伝子上の受容体サブタイプの相対的転写活性の比較をし、内因性受容体活性化が、結果の解釈を複雑にしないようにした。例えばLehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., 抗糖尿病チアゾリジンジオンは、ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体ガンマ（PPARガンマ)のための高親和性リガンドである(An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma)), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995)参照。ネズミおよびヒトのPPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタについてのリガンド結合領域は、それぞれ酵母の転写因子GAL4 DNA結合領域に融合された。CV-1細胞は、分泌された胎盤アルカリホスファターゼ(SPAP)およびベータ-ガラクトシダーゼの発現をするGAL4 DNA結合部位の５つの複写を含む受容体構築物と一緒に、それぞれのPPARキメラについての発現ベクターを用いて一時的にトランスフェクトされた。16時間後、培地を、10％脱脂質(delipidate)ウシ胎児血清および適当な濃度の試験化合物で補足されたDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびβ-ガラクトシダーゼ活性についてアッセイをした。アルカリホスファターゼ活性は、内部標準としてβ-ガラクトシダーゼ活性を用いて、トランスフェクション効率について修正された（例えばKliewer, S. A., ら、Cell 83, 813-819 (1995)参照）。ロジグリタゾン(Rosiglitazone )(BRL 49653)を、hPPARガンマアッセイにおいて正の対照として使用した。hPPARアルファアッセイにおける正の対照は、2-4-[2-(3-[4-フルオロフェニル]-1-ヘプチルウレイド)エチル]-フェノキシ-(2-メチル プロピオン酸 (WO 97/36579)であった。PPARデルタアッセイにおける正の対照は、2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-{トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸 (WO 01/00603)であった。PPARガンマについては、正の対照は、(5-{4-[2-(メチル-ピリジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン (J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977)であった。
３つのhPPARサブタイプにおける活性を表に示し、μMで表す。
Claims (8)
- 式(I)
- 治療に使用するための請求項１記載の化合物。
- 請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含む請求項３記載の医薬組成物。
- hPPAR疾患または症状の治療のための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。
- hPPAR仲介疾患または症状が、ジスリピデミア、症候群X、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患、タイプII糖尿病メリタス、タイプI糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症および神経性食欲不振である請求項５記載の使用。
- 請求項１記載の化合物の投与を含む、患者におけるhPPAR仲介疾患または症状の治療方法。
- hPPAR仲介疾患または症状が、ジスリピデミア、症候群X、心不全、高コレステロール血症、心臓血管疾患、タイプII糖尿病メリタス、タイプI糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、肥満、食欲不振過食症または神経性食欲不振である請求項７記載の方法。
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