ES2265448T3 - Tia- y oxazoles y sus uso como activadores de ppars. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o sales, solvatos y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables del mismo. (Ver fórmula) R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-3 m es 0, 1 o 3; X1 es O; R3 es CH3 o CF3; R4 y R5 son independientemente H, CH3, CF3, OCH3, alilo o halógeno; X2 es (CR10R11)n en la que n es 1 o 2; R10 y R11 representan H o F; R26 y R27 son independientemente H, alquilo C1_3 o R26 y R27 junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de cicloalquilo de 3-5 miembros.R6 y R7 representan independientemente H, flúor o CH3; R9 es alquilo C1_6 o CF3; Uno de Y y Z es N, el otro es S u O; R8 representa CF3 y es 1.
Description
Tia- y oxazoles y su uso como activadores de
PPARs.
La presente invención se refiere a ciertos
compuestos nuevos. En particular, la presente invención se refiere a
compuestos que activan los receptores activados por el proliferador
de peroxisoma humano ("hPPAR") particularmente hPPAR del
subtipo delta. La presente invención se refiere también a
procedimientos para preparar los compuestos, a su uso en medicina, y
a composiciones farmacéuticas que los contienen.
Se han asociado diversos factores de riesgo
independientes con la cardiopatía. Estos incluyen hipertensión,
aumento de los niveles de fibrinógeno, altos niveles de
triglicéridos, elevado colesterol LDL, elevado colesterol total, y
bajos niveles de colesterol HDL. Los inhibidores de HMG CoA
reductasa ("estatinas") son útiles para tratar afecciones
caracterizadas por altos niveles de LDL-c. Se ha
demostrado que disminuyendo LDL-c no es suficiente
para reducir el riesgo de cardiopatía en algunos pacientes,
particularmente aquellos con niveles normales de
LDL-c. El conjunto poblacional se identifica por el
factor de riesgo independiente de un bajo HDL-c. El
riesgo aumentado de cardiopatía asociada con niveles bajos de
HDL-c aún no se ha abordado satisfactoriamente por
la terapia de fármacos (es decir, actualmente no hay fármacos en el
Mercado que sean útiles para elevar el HDL-c).
(Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998,
4, 53-70).
El síndrome X (incluyendo síndrome metabólico)
se define ampliamente como un conjunto de anormalidades que incluyen
hiperinsulinemia, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, ácido
úrico, fibrinógeno, partículas de LDL densas pequeñas, e inhibidor
del activador de plasminógeno 1 (PAI-1), y niveles
reducidos de HDL-c.
NIDDM se describe como resistencia a insulina
que a su vez provoca una producción anómala de glucosa y una
disminución de la captación de glucosa por el músculo esquelético.
Estos factores conducen finalmente a una tolerancia de glucosa
disminuida (IGT) e hiperinsulinemia.
Los Receptores Activados por el Proliferador de
Peroxisoma (PPARs) son receptores huérfanos que pertenecen a la
superfamilia de receptores esteroides/retinoides de factores de
transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo Willson T.
M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol. (1997) Vol 1 pág
235-241 y Willson T. M. et. al., J. Med. Chem
(2000) Vol 43 pág 527-549. La unión de ligandos
agonistas al receptor da como resultado cambios en el nivel de
expresión de ARNm codificado por genes diana de PPAR.
Se han aislado tres Receptores Activados por el
Proliferador de Peroxisoma en mamíferos y se denominan
PPAR-alfa, PPAR-gamma, y
PPAR-delta (conocido también como NUC1 o
PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes
diana uniéndose a elementos de la secuencia del AND, denominados
elementos de respuesta de PPAR (PPRE). Hasta la fecha, los PPRE se
han identificado en los potenciadores de diversas proteínas que
codifican genes que regulan el metabolismo de lípidos, lo que
sugiere que los PPAR juegan un papel fundamental en la cascada de
señalización adipogénica y en la homeostasis de lípidos (H. Keller y
W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291-296,
4
(1993)).
(1993)).
Ahora se ha informado de que las
tiazolidindionas son activadores potentes y selectivos de
PPAR-gamma y se unen directamente al receptor
PPAR-gamma (J. M. Lehmann et. al., J.
Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)),
proporcionando evidencia de que PPAR-gamma es una
posible diana par alas acciones terapéuticas de las
tiazolidindionas.
Los activadores del receptor nuclear
PPAR\gamma, por ejemplo troglitazona, se ha demostrado en ensayos
clínicos que potencian la acción de la insulina, reducen la glucosa
en suero y tienen efectos pequeños aunque significativos sobre la
reducción de los niveles de triglicéridos en suero en pacientes con
diabetes de tipo 2. Véase, por ejemplo, D. E. Kelly et al.,
Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5
(2), (1998); M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother.,
337-348, 32 (3), (1997); y M. Leutenegger et
al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58 (7)
(1997).
El mecanismo para que este efecto de disminución
de triglicéridos parezca que aumenta predominantemente el
aclaramiento de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) a través
de inducción de la expresión génica de lipasa lipoproteína (LPL).
Véase, por ejemplo, B. Staels et al., Arterioscler.
Throb., Vasc. Biol., 1756-1764,
17(9),
(1997).
(1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que
pueden disminuir los triglicéridos en suero un
20-50%, disminuir el LDLc un 10-15%,
cambiar el tamaño de particular de LDL desde el más aterogénico
denso pequeño a LDL normal denso, y aumentar HDLc un
10-15%. La evidencia experimental indica que los
efectos de los fibratos sobre los lípidos del suero están mediados a
través de la activación de PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B.
Staels et al., Curr. Pharm. Des.,
1-14, 3(1), (1997). La activación de
PPAR\alpha da como resultado la transcripción de enzimas que
aumentan el catabolismo de ácidos grasos y disminuyen la síntesis
de-novo de ácidos grasos en el hígado dando como
resultado una disminución de la síntesis de triglicéridos y de la
producción/secreción de VLDL. Además, la activación de PPAR\alpha
disminuye la producción de apoC-III. La reducción en
apoC-III, un inhibidor de la actividad de LPL,
aumenta el aclaramiento de VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx et
al., Atherosclerosis, (Shannon, Irel.),
S29-S37, 124 (Supl),
(1996).
(1996).
\newpage
Ciertos compuestos que activan o interaccionan
de otra manera con uno o más de los PPAR se han visto implicados en
la regulación de los niveles de triglicéridos y colesterol en
modelos animales. Véase, por ejemplo, las Patentes de Estados Unidos
5.847.008 (Doebber et al.) y 5.859.051 (Adams et al.)
y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibowitz et al.) y WO
99/04815 (Shimokawa et al.). En un informe reciente (Berger
et al., J. Biol. Chem. 1999), vol. 274, pág.
6718-6725) se estableció que la activación de
PPAR\delta no parece modular los niveles de glucosa o
triglicérido.
triglicérido.
El documento WO 02/14291 (publicado el 21 de
febrero de 2002, pertinente bajo el Artículo 54 (3) EPC) describe
ácidos fenoxiacéticos sustituidos útiles como activadores de
PPAR\delta. Los ácidos fenoxipropiónicos sustituidos útiles como
antidiabéticos se describen en el documento EP 0930299, en J. Med.
Chem. 1998, vol. 41, pág. 1927-1933 y en J. Immunol.
Methods 1997, vol. 207, pág. 23-31.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I) y sales, ésteres
hidrolizables y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} y R^{2} son independientemente H o
alquilo C_{1-3}
m es 0, 1 o 3;
X^{1} es O;
R^{3} es CH_{3} o CF_{3};
R^{4} y R^{5} son independientemente H,
CH_{3}, CF_{3}, OCH_{3}, alilo o halógeno;
X^{2} es (CR^{10}R^{11})_{n} en
la que n es 1 o 2;
R^{10} y R^{11} representan H, o flúor;
R^{26} y R^{27} son independientemente H,
alquilo C_{1-3} o R^{26} y R^{27} junto con el
átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de
cicloalquilo de 3-5 miembros.
R^{6} y R^{7} representan independientemente
H, flúor o CH_{3};
R^{9} es alquilo C_{1-6} o
CF_{3};
Uno de Y y Z es N, el otro es S u O;
R^{8} representa independientemente
CF_{3}
y es 1.
Las enfermedades mediadas por hPPAR incluyen
dislipidemia incluyendo dislipidemia diabética asociada y
dislipidemia mixta, síndrome X (como se define en esta solicitud
esto abarca síndrome metabólico), insuficiencia cardiaca,
hipercolesterolemia, cardiopatía incluyendo aterosclerosis,
arteriosclerosis, e hipertrigliceridemia, diabetes mellitus de tipo
II, diabetes de tipo I, resistencia a insulina, hiperlipidemia,
inflamación, enfermedades hiperproliferativas epiteliales incluyendo
eccema y psoriasis y afecciones asociadas con los pulmones y el
intestino y la regulación del apetito e ingesta de alimentos en
sujetos que padecen trastornos tales como obesidad, anorexia
bulimia, y anorexia nerviosa. En particular, los compuestos de esta
invención son útiles en el tratamiento y prevención de diabetes y
cardiopatías y afecciones que incluyen aterosclerosis,
arteriosclerosis, hipertrigliceridemia, y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la invención, preferiblemente junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención para usar en terapia, y en
particular, en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o afección mediada por hPPAR.
Como se usa en este documento, "un compuesto
de la invención" se refiere a un compuesto de fórmula (I) o un
éster hidrolizable o solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Aunque los ésteres hidrolizables se incluyen en
el alcance de esta invención, se prefieren los ácidos porque los
datos sugieren que aunque los ésteres son compuestos útiles,
realmente son los ácidos a los que se hidrolizan los que son los
compuestos activos. Los ésteres que se hidrolizan fácilmente pueden
producir el ácido carboxílico en las condiciones de ensayo o in
vivo. Generalmente el ácido carboxílico es activo en ambos
ensayos de unión y de transfección transitoria, mientras que el
éster normalmente no se une bien aunque es activo en el ensayo de
transfección transitoria presumiblemente debido a la hidrólisis. Los
ésteres hidrolizables preferidos son ésteres de alquilo
C_{1-6} en los que el grupo alquilo puede ser de
cadena lineal o de cadena ramificada. Los ésteres de metilo o etilo
son los más preferidos.
Preferiblemente m es 0, 1 o 3, más
preferiblemente 0;
R^{10} y R^{11} representan
independientemente H o F, más preferiblemente H.
y es 1. Cuando y es 1, preferiblemente el
sustituyente está en la posición para del anillo y es CF_{3}.
Aunque los grupos preferido para cada variable
se han mostrado de manera general anteriormente por separado para
cada variable, los compuestos preferidos de esta invención incluyen
aquellos en los que se seleccionan varias o cada variable de la
Fórmula (I) entre los grupos preferidos, más preferidos, o aún más
preferidos para cada
variable.
variable.
Preferiblemente, los compuestos de fórmula (I)
son agonistas de hPPAR. Los agonistas de hPPAR de fórmula (I) pueden
ser agonistas de sólo un tipo ("agonistas selectivos"),
agonistas para dos subtipos de PPAR ("agonistas dobles"), o
agonistas para los tres subtipos ("panagonistas"). Como se usa
en este documento, por "agonista", o "compuesto
activante", o "activador", o similares, se hace referencia a
aquellos compuestos que tienen un pKi de al menos 6,0,
preferiblemente al menos 7,0 para el PPAR pertinente, por ejemplo,
hPPAR\delta, en el ensayo de unión descrito a continuación, y que
consiguen al menos una activación del 50% del PPAR relevante
respecto al control positivo indicado apropiado en el ensayo de
transfección descrito a continuación a concentraciones de 10^{-5}
M o menores. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención
consiguen una activación del 50% de al menos un PPAR humano en el
ensayo de transfección pertinente a concentraciones de 10^{-6} M o
menores. Más preferiblemente los compuestos de la invención
consiguen una activación del 50% de al menos un PPAR human en el
ensayo de transfección pertinente a concentraciones de 10^{-7} M o
menores.
Los compuestos de fórmula 1 preferidos
incluyen
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
5-[2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]pentanoico
ácido
4-[2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]butanoico
ácido
[2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]acético
ácido
[4-(1,1-difluoro-3-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propil)-2-metilfenoxi]acético
ácido
[4-(1-fluoro-2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)-2-metilfenoxi]acético
ácido
[2-metil-4-(1,1,2-trifluoro-2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]acético
ácido
[2-metil-4-(1,1,2,2-tetrafluoro-2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenoxi]acético
ácido
[2-metil-4-(3-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propil)fenoxi]acético
Los compuestos preferidos son agonistas de hPPAR
delta.
\newpage
Los compuestos de fórmula 1 pueden prepararse
convenientemente mediante las rutas mostradas en los siguientes
esquemas:
Esquema
1
Por alquilación de un intermedio A con éster
haloalcanoico. Puede prepararse el Intermedio A (por ejemplo, donde
Y = S y Z = N), por la ruta descrita a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El intermedio A (Y = S, Z = N) puede prepararse
de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El tiazol alcohol B, preparado a partir del
éster disponible en el mercado, se convierte en el bromuro y después
en el fosfonato (Org. React., 1951, 6, 273), que reacciona con el
benzaldehído conocido en presencia de base, para dar el alqueno C,
la reducción usando hidrógeno sobre un catalizador de paladio da
A.
\newpage
Esquema
2
Por reacción de un reactivo de fósforo D con un
aldehído E seguido de reducción
\vskip1.000000\baselineskip
El reactivo de fósforo D puede prepararse a
partir de un compuesto tal como un éster F disponible en el mercado
por tratamiento con formaldehído y ácido clorhídrico (Org. React.
1942,1,303) dando el cloruro G seguido de reacción con
trifenilfosfina
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Por fluoración de una cetona o alcohol
(preparado reduciendo la cetona H por procedimientos convencionales,
por ejemplo, con borohidruro sódico), usando un reactivo tal como
Deoxfluor®; [bis(2-metoxietil)
aminosulfurtrifluoru-
ro - J. Org. Chem., 1999, 64, 7048-7054]. En el caso en el que n =1 la fluoración se observa también en el átomo de carbono cercano (es decir, R^{6} y/o R^{7} pueden ser flúor además de que X_{2} sea CF2.
ro - J. Org. Chem., 1999, 64, 7048-7054]. En el caso en el que n =1 la fluoración se observa también en el átomo de carbono cercano (es decir, R^{6} y/o R^{7} pueden ser flúor además de que X_{2} sea CF2.
Como alternativa, cuando X_{2} = CHOH, esto
puede reducirse a CH_{2} por ejemplo usando un reactivo tal como
cloruro de trimetilsililo y acetonitrilo (Bull. Chem. Soc.
Jpn.,1989, 62, 3537-3541).
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios H pueden prepararse, por
ejemplo, haciendo reaccionar un éster F disponible en el mercado con
un ácido I en presencia de un ácido fuerte tal como una mezcla de
ácido metanosulfónico y pentóxido de fósforo (J. Med. Chem.,
1995,38, 1600-1607)
A continuación se describe la preparación de I
por metodología convencional (a partir de
etil-3-bromooxopentanoato y
4-(trifluorometil)tiobenzamida).
Como alternativa (cuando n = 2) H puede
prepararse a partir de una cetona J disponible en el mercado, que se
protege en primer lugar como un derivado de bencilo y después se
hace reaccionar con un aldehído dando la cetona K insaturada. La
reducción seguida de alquilación da H (n = 2)
En los siguientes Ejemplos se muestra la
síntesis de los intermedios y Ejemplos de los esquemas anteriores.
Una persona especialista en la técnica podría aplicar procedimientos
análogos para preparar compuestos que no se han ejemplificado
específicamente.
Los especialistas en la técnica reconocerán que
existen estereocentros en los compuestos de fórmula (I). En
consecuencia, la presente invención incluye todos los posibles
estereoisómeros e isómeros geométricos de fórmula (I) e incluye no
solo compuestos racémicos sino que esta invención pretende abarcar
también cada uno de estos isómeros en sus formas racémicas,
enriquecidas, o purificadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) se
desea como enantiómero sencillo, puede obtenerse por resolución del
producto final o por síntesis estereoespecífica usando un
catalizador ópticamente activo o un sistema catalítico con ligandos
ópticamente activos o material de partida isoméricamente puro o
cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final,
un intermedio o un material de partida puede realizarse también por
cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Véase, por
ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de E. L. Eliel
(Mcgraw Hill, 1962) y Tables of Resolving Agents de S. H.
Wilen. Adicionalmente, en situaciones en las que son posibles
tautómeros de los compuestos de fórmula (I), la presente invención
pretende incluir todas las formas tautoméricas de los compuestos. En
particular, en muchos de los compuestos preferidos de esta
invención el átomo de carbono al que se enlazan R^{6} y R^{7} es
quiral. En algunos de estos compuestos quirales las actividades en
los diversos receptores de PPAR varían entre los isómeros S y R.
Cuál de estos isómeros es el preferido depende de la utilidad
particular deseada del compuesto. En otras palabras, incluso con el
mismo compuesto, es posible que el isómero S sea el preferido para
algunos usos, mientras que el isómero R será el preferido para otros
usos.
Los especialistas en la técnica entenderán
también que los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable o solvato de la misma. Las sales fisiológicamente
aceptables de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales
convencionales formadas a partir de ácidos o bases inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables así como sales de adición de
ácidos de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos sales de
ácidos adecuadas incluyen clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico,
fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético, propiónico,
succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico, tartárico, cítrico,
palmoico, malónico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico,
benzoico, salicílico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftaleno-sulfónico, bencenosulfónico,
hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico, tánnico y similares.
Otros ácido tales como oxálico, aunque por sí mismos no son
farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en la preparación
de sales útiles como intermedios en la obtención de los compuestos
de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos más específicos de sales básicas adecuadas incluyen sales
de sodio, litio, potasio, magnesio, aluminio, calcio, zinc,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína. Los especialistas en la técnica de la química orgánica
entenderán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con disolventes en los que se hacen reaccionar o en los que
precipitan o cristalizan. Estos complejos se conocen como
"disolventes". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce
como "hidrato". Los solvatos del compuesto de fórmula (I) están
dentro del alcance de la invención. Las referencias en lo sucesivo
en este documento a un compuesto de acuerdo con la invención
incluyen ambos compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se administran convenientemente en la
forma de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden
presentarse convenientemente para usar de una manera convencional
mezclado con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
Cuando sea posible que los compuestos de la
presente invención puedan administrarse terapéuticamente como el
compuesto químico puro, es preferible presentar el ingrediente
activo en forma de una formulación farmacéutica. El vehículo o
vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser
compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
perjudiciales para el receptor de la misma.
En consecuencia, la presente invención
proporciona además una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con uno o más vehículos farmacéuticamente
aceptables para el mismo y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas
para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, por
ejemplo, por inyección o por comprimido en depósito, intradérmica,
intratecal, intramuscular, por ejemplo, por depósito e intravenosa),
rectal y tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual) aunque la
vía más adecuada puede depender, por ejemplo, de la afección y
trastorno del receptor. Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden
prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la
técnica de la farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa
de asociar los compuestos ("ingrediente activo") con el
vehículo que constituye uno o más ingredientes complementarios. En
general las formulaciones se preparan asociando uniforme e
íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos
sólidos finamente divididos o ambos y después, si fuera necesario,
dar forma al producto en la formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral pueden presentarse en forma de unidades discretas tales como
cápsulas, obleas o comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables
en particular para administración pediátrica) conteniendo cada uno
una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de un
polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un
líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión
líquida de aceite-en-agua o una
emulsión líquida de agua-en-aceite.
El ingrediente activo puede presentarse también en forma de un bolo,
electuario o pasta.
Un comprimido puede prepararse por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes complementarios.
Los comprimidos comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una
máquina adecuada el ingrediente activo de una forma fluida tal como
un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con otros excipientes
convencionales tales como agentes aglutinantes, (por ejemplo,
jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de
almidón o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo, lactosa,
azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato cálcico
o sorbitol), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido
esteárico, talco, polietilenglicol o sílice), disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o almidón glicolato sódico) o agentes
humectantes, tales como lauril sulfato sódico. Los comprimidos
moldeados pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una
mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido
inerte. Los comprimidos pueden estar opcionalmente recubiertos o
ranurados y pueden formularse para proporcionar la liberación lenta
o controlada del ingrediente activo de su interior. Los comprimidos
pueden estar recubiertos de acuerdo con procedimientos bien
conocidos en la técnica.
Como alternativa, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse en preparaciones líquidas orales tales
como, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones acuosas u
oleosas, jarabes o elixires. Además, las formulaciones que contienen
estos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para
constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos
convencionales tales como agentes de suspensión tales como jarabe de
sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina,
hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de
aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes
tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga;
vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales
como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres
oleosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes tales como
metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico.
Dichas preparaciones pueden formularse también en forma de
supositorios, por ejemplo, que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas
que pueden contener anti-oxidantes, tampones,
bacteriostatos y solutos que hacen a la formulación isotónica con la
sangre del receptor pretendido; y suspensiones estériles acuosas y
no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes
espesantes.
Las formulaciones pueden presentarse en forma de
dosis unitaria o como recipientes multi-dosis, por
ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en
condiciones de secado por congelación (liofilizado) que únicamente
requieren la adición un vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua
para inyección, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y
suspensiones para inyección extemporánea pueden prepararse a partir
de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la clase descrita
anteriormente.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con los vehículos habituales
tales como manteca de cacao, grasa dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo por vía bucal o sublingual, incluyen grageas
que comprenden el ingrediente activo en una base aromatizada tales
como sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que
comprenden el ingrediente activo en una base tal como gelatina y
glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Los compuestos pueden formularse también en
forma de preparaciones de depósito. Dichas formulaciones de
actuación a largo plazo pueden administrarse por implante (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección
intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden
formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por
ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o resinas
de intercambio iónico, o como derivados ligeramente solubles, por
ejemplo, en forma de una sal ligeramente soluble.
Además de los ingredientes particularmente
mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros
agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de
formulación en cuestión, por ejemplo aquellos adecuados para
administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Los especialistas en la técnica entenderán que
cuando en este documento se hace referencia a tratamiento se
extiende a la profilaxis así como al tratamiento de enfermedades o
síntomas establecidos. Además, se entenderá que la cantidad de un
compuesto de la invención necesaria para usar en el tratamiento
variará con la naturaleza de la afección a tratar y con la edad y el
estado del paciente y en último lugar según el criterio del médico
practicante o veterinario. En general, sin embargo, las dosis
empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos estarán
típicamente en el intervalo de 0,02-5000 mg por día,
preferiblemente 1-1500 mg por día. La dosis deseada
puede presentarse convenientemente en una única dosis o como dosis
divididas administradas a los intervalos apropiados, por ejemplo
como dos, tres, cuatro o más sub-dosis por día. Las
formulaciones de acuerdo con la invención pueden contener entre el
0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente el
30-95% para comprimidos y cápsulas y el
3-50% para preparaciones líquidas.
El compuesto de fórmula (I) para usar en la
presente invención puede usarse en combinación con otros agentes
terapéuticos por ejemplo, estatinas y/o otros fármacos de reducción
de lípidos por ejemplo inhibidores de MTP y reguladores positivos de
LDLR. Los compuestos de la invención pueden usarse también en
combinación con agentes antidiabéticos, por ejemplo, metformina,
sulfonilureas y/o agonistas de PPAR gamma, PPAR alfa o PPAR
alfa/gamma (por ejemplo tiazolidindionas tales como, por ejemplo,
Pioglitazona y Rosiglitazona). Los compuestos pueden usarse también
en combinación con agentes antihipertensivos tales como antagonistas
de angiestensina, por ejemplo, telmisartán, antagonistas del canal
de calcio, por ejemplo, lacidipina e inhibidores ACE, por ejemplo,
enalaprilo. La invención proporciona, por lo tanto, en otro aspecto
más el uso de una combinación que comprende un compuesto de fórmula
(I) con otro agente terapéutico en el tratamiento de una enfermedad
mediada por hPPAR.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se usan en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden
administrarse secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía
conveniente.
Las combinaciones a las que se ha hecho
referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para
usar en la forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto,
las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como
se ha definido anteriormente óptimamente junto con un vehículo o
excipiente farmacéuticamente aceptable comprenden otro aspecto más
de la invención. Los componentes individuales de dichas
combinaciones pueden administrarse secuencialmente o
simultáneamente en formulaciones farmacéuticas por separado o
combinadas.
Cuando se combinan en la misma formulación se
entenderá que los dos compuestos deben ser estables y compatibles
entre sí y los otros componentes de la formulación y pueden
formularse para administración. Cuando se formulan por separado
pueden proporcionarse en cualquier formulación conveniente,
convenientemente de la manera mostrada para dichos compuestos en la
técnica.
Cuando un compuesto de fórmula (I) se usa en
combinación con un segundo agente terapéutico activo contra la misma
enfermedad mediada por hPPAR, la dosis de cada compuesto puede ser
diferente de cuando el compuesto se usa en solitario. Las dosis
apropiadas las apreciarán fácilmente los especialistas en la
técnica.
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes Intermedios y Ejemplos que no deben interpretarse
como que constituyen una limitación de la misma.
Autoprep dirigida a masas se refiere a
procedimientos en los que el material se purificó por cromatografía
de líquidos de alto rendimiento en una columna HPLCABZ+ de 5 \mum
(5 cm x 10 mm de d.i.) con HCO_{2}H al 0,1% en agua y MeCN al 95%,
5% de agua (HCO_{2}H al 0,5%) utilizando una elución por gradiente
a un caudal de 8 ml minuto^{-1}. El recolector de fracciones
Gilson 202 estaba accionado por un Espectrómetro de Masas VG
Plafform para detectar la masa de interés.
El vidrio poroso hidrófobo se refiere a tubos de
filtración comercializados por Whatman.
SPE (extracción en fase sólida) se refiere al
uso de cartuchos comercializados por International Sorbent
Technology Ltd.
Intermedio
1
A una solución bien agitada de hidruro de litio
y aluminio (1,52 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml) a 0ºC, se le
añadió lentamente una solución de
4-metil-[4-(trifluorometil)fenil]-tiazol-5-carboxilato
de etilo (12,6 g) en tetrahidrofurano seco (50 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se
interrumpió por adición lenta a 0ºC de agua (2 ml), NaOH 5 N (2 ml)
y agua (6 ml). El precipitado se filtró, se lavó con acetato de
etilo, metanol, diclorometano y tetrahidrofurano. Después de la
evaporación, se obtuvo un sólido amarillo, que se cristalizó en
metanol-agua dando el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo. pf 120-122ºC.
Intermedio
2
Una mezcla de
{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metanol
(intermedio 1, 2,52 g) en cloroformo (200 ml) se trató con dióxido
de manganeso (17,3 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2,5
horas. La reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se
evaporó dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 10,1 (s, 1H),
8,1 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 2,8 (s, 3H)
Intermedio
3
A una solución de
{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metanol
(intermedio 1, 0,9 g) en diclorometano seco (30 ml) agitando a 0ºC
se le añadió tetrabromuro de carbono (1,1 g) y trifenilfosfina
(0,995 g). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora, se diluyó con
ciclohexano (30 ml) y se purificó mediante un cartucho SPE (cartucho
Si usando cloroformo:ciclohexano (1:1) dando el compuesto del título
en forma de un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}): \delta 2,5 (s, 3H),
4,7 (s, 2H) 7,7 (d, 2H)
\newpage
Intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-(bromometil)-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol
(intermedio 3, 1,48 g) y trietilfosfito (1,5 ml) se calentó en
atmósfera de nitrógeno a 150ºC durante 1 hora. La mezcla se dejó
enfriar y el exceso de trietilfosfito se retiró a presión reducida.
Esto dio el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
HPLC Rt = 3,51 minutos
Intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
4-hidroxi-3-metilbenzaldehído
(0,658 g), bromuro de bencilo (0,812 g) y carbonato potásico (1,0 g)
en acetona (30 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas.
El disolvente se retiró y los residuos se repartieron entre agua y
acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con
acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera y se secaron. La retirada del disolvente dio el compuesto
del título en forma de un aceite pardo.
HPLC Rt = 3,81 minutos
Intermedio
6
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metilfosfonato
de dietilo (intermedio 4,1,4 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml)
enfriado en hielo en atmósfera de nitrógeno se le añadió hidruro
sódico (0,12 g, dispersión al 60% en aceite mineral) y la reacción
se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una solución de
4-benciloxi-3-metilbenzaldehído
(0,724 g) en tetrahidrofurano seco (10 ml), se dejó que la reacción
llegara a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. El
disolvente se retiró y los residuos se repartieron entre agua (50
ml) y cloroformo (50 ml). La fase acuosa se extrajo con cloroformo
(20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y
se secaron. La retirada del disolvente dio un sólido que se purificó
por cromatografía SPE. La elución con ciclohexano:acetato de etilo
(20:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo.
m/z (MH^{+}) = 466
\newpage
Intermedio
7
Una solución de
5-{(E)-2-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]etenil}-4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol)
(intermedio 6, 1,5 g) en ácido acético glacial (30 ml) se hidrogenó
sobre paladio al 10% sobre carbono (0,150 g). El catalizador se
retiró por filtración, el disolvente se retiró y los residuos se
disolvieron en acetato de etilo. Esto se lavó con solución saturada
de bicarbonato sódico y salmuera. El secado y retirada del
disolvente dio un aceite que se purificó por SPE (cartucho Si). La
elución con ciclohexano:acetato de etilo dio el compuesto del
título en forma de un sólido blanco.
HPLC Rt = 4,12 minutos
Intermedio
8
Una mezcla de
4-hidroxi-3-metilacetofenona
(5,0 g) en acetonitrilo seco (50 ml) se trató con carbonato potásico
(5,06 g) y bromuro de bencilo (3,96 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 40ºC. Después de 3 horas la reacción se dejó enfriar y se
concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo; la
fase acuosa se separó y se extrajo dos veces más con acetato de
etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron y se secaron con
salmuera y sobre sulfato de magnesio y se concentraron dando el
compuesto del título en forma de un aceite incoloro.
HPLC Rt = 3,65 minutos
Intermedio
9
Una mezcla de
1-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]etanona
(intermedio 8, 1,15 g) en tetrahidrofurano seco (15 ml) a
-78ºC se trató gota a gota con diisopropilamiduro de litio (2,6 de solución 2 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -78ºC y 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbaldehído (intermedio 2, 1,08 g) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se añadió gota a gota a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a 21ºC durante 2 horas. Se añadió ácido acético (4 ml) en tetrahidrofurano seco (4 ml) seguido de ácido toluenosulfónico (0,1 g) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora y después se concentró. El residuo se repartió entre solución saturada de bicarbonato y acetato de etilo; la fase acuosa se separó y se extrajo tres veces más con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron y se secaron con salmuera y sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto aislado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (6:1) como eluyente dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
-78ºC se trató gota a gota con diisopropilamiduro de litio (2,6 de solución 2 M en heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a -78ºC y 4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbaldehído (intermedio 2, 1,08 g) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se añadió gota a gota a -78ºC y la mezcla de reacción se agitó a 21ºC durante 2 horas. Se añadió ácido acético (4 ml) en tetrahidrofurano seco (4 ml) seguido de ácido toluenosulfónico (0,1 g) y la mezcla de reacción se calentó a 50ºC durante 1 hora y después se concentró. El residuo se repartió entre solución saturada de bicarbonato y acetato de etilo; la fase acuosa se separó y se extrajo tres veces más con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se combinaron y se secaron con salmuera y sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto aislado después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida usando ciclohexano:acetato de etilo (6:1) como eluyente dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
HPLC Rt = 4,70 minutos
Intermedio
10
Una solución de
(2E)-1-[4-(benciloxi)-3-metilfenil]-3-{4-metil-2-[(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}prop-2-en-1-ona
(intermedio 9, 0,77 g) en etanol (30 ml) y
1,4-dioxano (10 ml) se añadió a hidróxido de paladio
al 20% (0,31 g) y se hidrogenó a 21ºC durante 18 horas. La reacción,
se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó dando un
material que se purificó adicionalmente por cromatografía
ultrarrápida en columna usando ciclohexano:acetato de etilo (3:1)
como eluyente dando el compuesto del título en forma de un aceite
incoloro.
HPLC Rt = 4,09 minutos
Intermedio
11
Una solución de
1-(4-hidroxi-3-metilfenil)-3-{4-metil-2-[(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propan-1-ona
(intermedio 10, 0,28 g) en acetonitrilo seco (15 ml) se trató con
bromoacetato de etilo (0,076 ml) y carbonato de cesio (0,449 g) y se
calentó a 55ºC durante 18 horas. La reacción se filtró, y el
filtrado se evaporó dando un material que se purificó adicionalmente
por cromatografía ultrarrápida en columna usando ciclohexano:acetato
de etilo (3:1) como eluyente dando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco.
HPLC Rt = 4,18 minutos
Intermedio
12
Una mezcla de
[2-metil-4-(3-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propanoil)fenoxi]
acetato de etilo (intermedio 11, 0,28 g) en tetrahidrofurano (8 ml)
y agua (8 ml) a 0ºC se trató en porciones con borohidruro sódico
(0,043 g) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 hora. El disolvente
se evaporó y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo;
la fase acuosa se separó y se extrajo dos veces más con acetato de
etilo. Las soluciones orgánicas combinadas se secaron con salmuera y
sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto aislado
después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente
por cromatografía ultrarrápida en columna usando ciclohexano:acetato
de etilo (3:1) como eluyente dando el compuesto del título en forma
de una goma incolora.
HPLC Rt = 4,03 minutos
Intermedio
13
A una solución de
etil-3-bromooxopentanoato (O. G.
Kulinkovich et al., Synthesis, 1986,
378-379) (1,26 g) en etanol absoluto (6 ml) se le
añadió 4-(trifluorometil)tiobenzamida (1,24 g). La reacción
se calentó hasta reflujo y se agitó a esta temperatura durante 18
horas en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar entonces
a temperatura ambiente, antes de enfriar en hielo. Esto dio como
resultado la cristalización del producto que se filtró y se lavó con
etanol enfriado con hielo dando el compuesto del título en forma de
cristales beige.
HPLC Rt = 3,83 minutos
Intermedio
14
A
{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}acetato
de etilo (intermedio 13, 0,5 g) en metanol (5 ml) se le añadió
solución 2 M de hidróxido sódico (3 ml). La suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, antes de retirar el
disolvente al vacío. El residuo se diluyó con agua (5 ml), se
acidificó (ácido clorhídrico 2 M) y el producto se extrajo dos veces
con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron
(sulfato de magnesio), se filtraron y se evaporaron dando el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo.
HPLC Rt = 3,55 minutos
Intermedio
15
Una suspensión bien agitada de pentóxido de
fósforo (0,92 g) en ácido metanosulfónico (6,5 ml) en atmósfera de
nitrógeno se calentó a 60ºC hasta que se formó una solución
transparente. La mezcla se dejó enfriar entonces a temperatura
ambiente antes de la adición de ácido
{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}acético
(intermedio 14, 0,98 g) y
(2-metilfenoxi)acetato de etil (0,49 ml). La
mezcla se calentó a 60ºC durante 90 minutos, después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla de reacción se vertió sobre agua
enfriada con hielo (100 ml) y la suspensión ácida se basificó
mediante la adición cuidadosa de bicarbonato sódico sólido. El
producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos orgánicos
combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se
evaporaron. La purificación por cromatografía ultrarrápida en
columna usando acetato de etilo:ciclohexano (1:9) como eluyente dio
el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido.
HPLC Rt = 4,12 minutos
Intermedio
16
A una suspensión de
[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}acetil)fenoxi]
acetato de etilo (intermedio 15, 0,165 g) en etanol absoluto (5 ml)
a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se le añadió borohidruro sódico
(0,013 g) después de agitar durante una hora se dejó que la reacción
volviera a temperatura ambiente y se agitó durante dos horas más.
Después se añadió gota a gota ácido clorhídrico acuoso 2 M y una vez
había disminuido la efervescencia se le añadió agua, el producto se
extrajo dos veces con acetato de etilo y los extractos orgánicos
combinados se secaron (sulfato de magnesio) se filtraron y se
evaporaron. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida
en columna usando ciclohexano después acetato de etilo:ciclohexano
(1:4) como eluyentes dando el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo pálido.
HPLC Rt = 3,97 minutos
Intermedio
17
Una mezcla de
(2-metilfenoxi)acetato de etilo (10,0 g) en
éter de petróleo (pe 40-60 C) (24 ml) y ácido
clorhídrico concentrado (60 ml) se trató con formaldehído acuoso al
37% (4,2 ml) y la mezcla bifásica se agitó rápidamente durante 18
horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo; la fase
acuosa se separó y la fase orgánica se lavó con agua y después se
secó con salmuera y sobre sulfato sódico. El producto aislado
después de la evaporación del disolvente se purificó adicionalmente
por cromatografía ultrarrápida dando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco.
m/z (M-Cl)^{+} =
207
Intermedio
18
Una mezcla de cloruro de
[4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3-metilbencil](trifenil)fosfonio
(intermedio 17, 2,5 g) y trifenilfosfina (2,73 g) en tolueno (25 ml)
se agitó a reflujo durante 68 horas. La mezcla de reacción se enfrió
y el compuesto del título d, un sólido blanco, se aisló por
filtración.
m/z (M-Cl)^{+} =
465
\newpage
Intermedio
19
Se añadió hidruro sódico (0,040 g, dispersión al
60% en aceite mineral) a etanol anhidro (20 ml) seguido de cloruro
de
[4-(2-etoxi-2-oxoetoxi)-3-metilbencil](trifenil)fosfonio
(intermedio 18, 0,45 g) después de 10 minutos. Después de 10 minutos
más se añadió
4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-carbaldehído
(intermedio 2, 0,24 g) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se trató
con agua y después la mezcla se extrajo con cloroformo. La solución
de cloroformo se separó con un vidrio poroso hidrófobo y el exceso
de aldehído se retiró usando resina de
3-[4-(hidrazinosulfonil)fenil]propionilo AM (0,50 g).
El producto bruto remanente después de este tratamiento se purificó
por cromatografía Biotage usando una mezcla de éter de
petróleo:acetato de etilo (5:1) como eluyente dando el compuesto del
título en forma de una mezcla de isómeros
E y Z.
E y Z.
m/z (MH)^{+} = 462
Ejemplo
1
Se suspendió
[2-metil-4-(3-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-il}propanoil)fenoxi]
acetato de etilo (intermedio 11, 0,15 g) en
bis(metoxietil)aminosulfurtrifluoruro (Deoxyfluor®) (2
ml) y se calentó a 85ºC durante 72 horas. La mezcla de reacción se
repartió entre solución saturada de bicarbonato sódico y
diclorometano; la fase acuosa se separó y se extrajo dos veces más
con diclorometano. Las soluciones orgánicas se combinaron y se
secaron con salmuera y sobre sulfato de magnesio y se concentraron.
El producto aislado después de la evaporación del disolvente se
purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida en columna
usando ciclohexano:acetato de etilo (4:1) como eluyente dando el
compuesto del título en forma de una goma incolora.
Ejemplo
2
Una mezcla de
[4-(1,1-difluoro-3-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propil)-2-metilfenoxi]
acetato de etilo (ejemplo 1, 0,028 g) en tetrahidrofurano (4 ml) y
hidróxido sódico acuoso 2 M (4 ml) se agitó a 60ºC durante 2 horas.
El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre éter y agua;
la fase acuosa se acidificó usando ácido cítrico acuoso al 10% p/v y
después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las soluciones
combinadas de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de magnesio
y se evaporaron dando el compuesto del título.
m/z (M-H)- = 484
HPLC Rt = 4, 18 minutos
Ejemplo
3
A una mezcla agitada de cloruro de
trimetilsililo (0,15 ml), yoduro sódico (0,175 g) y acetonitrilo
(0,061 ml) se le añadió una solución de
[4-(1-hidroxi-3-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}propil)-metilfenoxi]
acetato de etilo (intermedio 12, 0,096 g) en ciclohexano (1 ml). La
mezcla de reacción se agitó a 21ºC durante 18 horas y después se
calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió
entre agua y acetato de etilo; la fase acuosa se separó y se extrajo
dos veces más con acetato de etilo. Las soluciones orgánicas se
combinaron y se secaron con salmuera y sobre sulfato de magnesio y
se concentraron. El producto aislado después de la evaporación del
disolvente se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida
usando ciclohexano:acetato de etilo (7:1) como eluyente dando el
compuesto del título en forma de una goma amarillo pálido.
Ejemplo
4
Preparado por hidrólisis del ejemplo 3 usando un
procedimiento análogo al descrito para la preparación del ejemplo
2.
HPLC Rt = 4,97 minutos
m/z (M-H)^{-} 448
Ejemplo
5
A una solución de
bis-(2-metoxietil)aminosulfurtrifluoruro
(0,031 g) en diclorometano anhidro (0,05 ml) a -78ºC en atmósfera de
nitrógeno se le añadió una solución de
[4-(1-hidroxi-2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)-2-metilfenoxi]
acetato de etilo (intermedio 16, 0,061 g) en diclorometano anhidro
(1 ml). Después de dos horas a -78ºC la reacción se interrumpió con
solución saturada de bicarbonato sódico (2,5 ml) y el producto se
extrajo en diclorometano. El extracto orgánico se separó mediante un
vidrio poroso hidrófobo y se evaporó produciendo un aceite amarillo.
La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna usando
ciclohexano puro y acetato de etilo:ciclohexano (1:9) como
eluyentes dando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo.
Ejemplo
6
Preparado por hidrólisis del ejemplo 5.
HPLC Rt = 4,19 minutos
m/z (MH^{+}) 454
Ejemplos 7 y
8
y:
A
[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}acetil)fenoxi]
acetato de etilo (intermedio 15,
0,155 g) se le añadió bis-(2-metoxietil)aminosulfurtrifluoruro (1 ml). La mezcla se calentó después a 85ºC durante 66 horas, después de este tiempo la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se interrumpió vertiéndola en solución saturada de carbonato sódico enfriada con hielo (50 ml), los productos se extrajeron en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron dando los productos brutos. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna usando acetato de etilo:ciclohexano (1:9) como eluyente dio el compuesto del título (ejemplo 8) en forma de un aceite amarillo pálido.
0,155 g) se le añadió bis-(2-metoxietil)aminosulfurtrifluoruro (1 ml). La mezcla se calentó después a 85ºC durante 66 horas, después de este tiempo la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se interrumpió vertiéndola en solución saturada de carbonato sódico enfriada con hielo (50 ml), los productos se extrajeron en diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se evaporaron dando los productos brutos. La purificación por cromatografía ultrarrápida en columna usando acetato de etilo:ciclohexano (1:9) como eluyente dio el compuesto del título (ejemplo 8) en forma de un aceite amarillo pálido.
HPLC Rt = 4,50 minutos
m/z (MH^{+}) 536
La elución adicional con acetato de
etilo:ciclohexano (1:9) dio el otro compuesto del título (ejemplo 7)
en forma de un aceite amarillo pálido.
HPLC Rt = 4,32 minutos
m/z (MH^{+}) 518
Ejemplo
9
Preparado por hidrólisis del ejemplo 8
HPLC Rt = 4,55 minutos
m/z (MH)^{+} 508
Ejemplo
10
Preparado por hidrólisis del ejemplo 7
HPLC Rt = 4,25 minutos,
m/z (MH)^{+} 490
Ejemplo
11
A una solución de
2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etil)fenol
(intermedio 7, 0,08 g) en acetonitrilo (2 ml) se le añadió
4-bromobutirato de metilo (0,090 g) y carbonato de
cesio (0,194 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
24 horas después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se secó, el disolvente se retiró y el aceite resultante se
purificó por SPE (cartucho Si). La elución con ciclohexano:acetato
de etilo (20:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite
que cristalizó tras reposar.
HPLC Rt = 4,48 minutos
m/z (MH)^{+} 478
\newpage
Ejemplo
12
Preparado por hidrólisis del ejemplo 11
HPLC Rt = 4,32 minutos
m/z (M-H)^{-} 462
Ejemplo
13
Preparado de una manera análoga al ejemplo 11 a
partir del intermedio 7 y 5-bromopentanoato de
metilo.
Ejemplo
14
Preparado por hidrólisis del ejemplo 13
HPLC Rt = 4,41 minutos
m/z (M-H)^{-} 476
Ejemplo
15
Una mezcla de
[2-metil-4-(2-{4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}etenil)fenoxi]
acetato de etilo (intermedio 19, 0,23 g) y paladio al 10% sobre
carbono (0,2 g) en etanol:1,4-dioxano (1:1, 20 ml)
se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. La mezcla de
reacción se filtró a través de Celite^{TM} y el filtrado se
evaporó. El residuo se purificó por cromatografía Biotage^{TM}
usando una mezcla de éter de petróleo: acetato de etilo (4:1) como
eluyente dando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido.
Ejemplo
16
Preparado por hidrólisis del ejemplo 15
m/z (MH)^{+} = 436
HPLC Rt = 4,2 minutos
Los siguientes intermedios y ligandos se
prepararon para los ensayos de unión y transfección descritos a
continuación:
(i) ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}
acético
Este compuesto se usó como PPAR delta de
referencia en los ensayos de transfección descritos a continuación y
se preparó de acuerdo con el procedimiento presentado en el
documento WO 200100603-A1.
(ii) ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilcarbonil)amino]metil}-fenoxi]
propiónico
Este compuesto se usó como PPAR alfa de
referencia en el ensayo de transfección descrito a continuación y se
preparó de acuerdo con el procedimiento presentado en el documento
WO 200140207-A1.
(iii)
5-{4-[2-(Metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-bencil}-tiazolidin-2,4-diona
Este compuesto (denominado también
rosiglitazona) se usó como PPAR gamma de referencia en el ensayo de
transfección descrito a continuación y se preparó de acuerdo con el
procedimiento presentado en J. Med. Chem. 1994, 37 (23),
3977.
Los compuestos se ensayaron para su capacidad de
unirse a hPPAR gamma, hPPAR alfa o PPAR delta usando Ensayo de
Proximidad por Centelleo (SPA). El dominio de unión al ligando de
PPAR (LBD) se expresó en E. coli como proteínas de fusión
marcadas con poliHis y se purificó. El LBD se marcó después con
biotina y se inmovilizó en perlas de proximidad por centelleo
modificadas con estreptavidina. Las perlas se incubaron después con
una cantidad constante del radioligando apropiado
(3H-BRL 49653 para PPAR gamma, ácido
2-(4-(2-(2,3-ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)-2-metilbutanoico
radiomarcado para hPPAR alfa (véase el documento WO 00/08002) y GW
2433 marcado (véase Brown, P. J et al. Chem. Biol. 1997, 4,
909-918 para la estructura y síntesis de este
ligando) para PPAR delta) y concentraciones variables del compuesto
de ensayo, y después del equilibrio se midió la radiactividad unida
a las perlas mediante un contador de centelleo. La cantidad de unión
no específica, según se evalúa mediante los pocillos de control que
contenían 50 \muM del ligando no marcado correspondiente, se restó
a cada dato puntual. Para cada compuesto ensayado, se construyeron
representaciones de concentración de ligando frente a CPM de
radioligando unido y se estimaron valores de Kl aparente a partir de
un ajuste no lineal de los datos por mínimos cuadrados suponiendo
una unión competitiva simple. Los detalles de este ensayo se han
presentado en otro documento (véase, Blanchard, S. G. et. al.
Development of a Scintillación Proximity Assay for Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding
Domain. Anal. Biochem. 1998, 257, 112-119).
Los compuestos se exploraron para potencia
funcional en ensayos de transfección transitoria en células
CV-1 para su capacidad de activar los subtipos de
PPAR (ensayo de transactivación). Se utilizó un sistema de receptor
quimérico establecido previamente para permitir la comparación de la
actividad transcripcional relativa de los subtipos del receptor
sobre el mismo gen diana y para evitar que la activación del
receptor endógeno complique los resultados. Véase, por ejemplo,
Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.;
Wilkison, W.O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A.. Una tiazolidinediona
antidiabética es un ligando de alta afinidad para el receptor gamma
activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR gamma), J. Biol.
Chem., 1995, 270, 12953-6. Cada uno de los dominios
de unión del ligando para PPAR alfa, PPAR gamma, y PPAR delta murino
y humano se fundió al dominio de unión de ADN del factor de
transcripción de levadura GAL4. Las células CV-1 se
transfectaron de manera transitoria con vectores de expresión para
la quimera de PPAR respectiva junto con una construcción del
informador que contiene cinco copias del sitio de unión GAL4 del ADN
que dirige la expresión de fosfatasa alcalina de placenta secretada
(SPAP) y betagalactosidasa. Después de 16 h, el medio se cambió al
medio DME suplementado con suero de ternera fetal al 10% deslipidado
y el compuesto de ensayo a la concentración apropiada. Después de
24 h más, se prepararon extractos celulares y se ensayaron para
actividad de fosfatasa alcalina y
beta-galactosidasa. La actividad de fosfatasa
alcalina se corrigió para la eficacia de transfección usando la
actividad beta-galactosidasa como patrón interno
(véase, por ejemplo, Kliewer, S. A., et. al. Cell 83,
813-819 (1995)). Se usó rosiglitazona (BRL 49653)
como control positivo en el ensayo de hPPAR gamma. El control
positivo en los ensayos de hPPAR alfa fue ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-il-carbonil)amino]metil}-fenoxi]propiónico.
El control positivo para los ensayos de PPAR delta fue ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}
acético.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (I) o sales, solvatos
y ésteres hidrolizables farmacéuticamente aceptables del mismo.
R^{1} y R^{2} son independientemente H o
alquilo C_{1-3}
m es 0, 1 o 3;
X^{1} es O;
R^{3} es CH_{3} o CF_{3};
R^{4} y R^{5} son independientemente H,
CH_{3}, CF_{3}, OCH_{3}, alilo o halógeno;
X^{2} es (CR^{10}R^{11})_{n} en
la que n es 1 o 2;
R^{10} y R^{11} representan H o F;
R^{26} y R^{27} son independientemente H,
alquilo C_{1-3} o R^{26} y R^{27} junto con el
átomo de carbono al que están enlazados forman un anillo de
cicloalquilo de 3-5 miembros.
R^{6} y R^{7} representan independientemente
H, flúor o CH_{3};
R^{9} es alquilo C_{1-6} o
CF_{3};
Uno de Y y Z es N, el otro es S u O;
R^{8} representa CF_{3}
y es 1.
2. Un compuesto de fórmula (I) que es un
agonista de hPPAR delta.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones
1-2.
4. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 3 que comprende adicionalmente un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-2 para usar en terapia.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1-2 para la fabricación de
un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o
afección mediada por hPPAR.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6 en el
que la enfermedad o afección mediada por hPPAR es dislipidemia,
síndrome X, insuficiencia cardiaca, hipercolesterolemia,
cardiopatía, diabetes mellitus de tipo II, diabetes de tipo 1,
hiperlipidemia de resistencia a insulina, obesidad, anorexia
bulimia, inflamación y anorexia nerviosa.
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