ES2300587T3 - Derivados del acido feniloaxialcanoico como activadores de hppar. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado entre: Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil- propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-(([5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino)-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil- propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2- metil-propiónico; Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil- propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6- dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]- 2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}- metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]- 2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6- dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]- 2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil- propiónico; Ácido 2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico; Éster etílico del ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil- fenoxi]-2-metil-propiónico; Ácido 2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil- propiónico...
Description
Derivados del ácido feniloaxialcanoico como
activadores de hPPAR.
La presente invención se refiere a determinados
compuestos nuevos. En particular, se refiere a compuestos que
activan a los receptores activados por proliferadores de peroxisomas
humanos (hPPAR). La presente invención se refiere, también, a un
procedimiento para la preparación de los compuestos, a su uso para
la preparación de composiciones farmacéuticas que los contienen
como medicamentos útiles para la prevención o el tratamiento de
enfermedades o afecciones mediadas por PPAR.
Se han asociado varios factores de riesgo
independientes con enfermedades cardiovasculares. Estas incluyen
hipertensión, niveles aumentados de fibrinógeno, niveles altos de
triglicéridos, colesterol LDL elevado, colesterol total elevado y
niveles bajos de colesterol HDL. Los inhibidores de la HMG CoA
reductasa ("estatinas") son útiles para el tratamiento de
afecciones caracterizados por niveles altos de
LDL-c. Se ha mostrado que la disminución de
LDL-c no es suficiente para reducir el riesgo de
enfermedades cardiovasculares en algunos pacientes, particularmente
aquellos con niveles de LDL-c normales. Este grupo
de la población se identifica por el factor de riesgo independiente
de bajo HDL-c. Este aumento del riesgo de
enfermedades cardiovasculares asociadas con niveles bajos de
HDL-c no se ha abordado con éxito mediante terapia
con fármacos (esto es, actualmente no existen fármacos en el
mercado que sean útiles para aumentar el HDL-c)
(Bisgaler, C.L.; Pape, M.E. Curr. Pharm. Des. 4:
53-70, 1998).
El síndrome X (que incluye el síndrome
metabólico) se define de forma general como un conjunto de
anormalidades que incluyen hiperinsulemia, obesidad, niveles
elevados de triglicéridos, ácido úrico, fibrinógeno, partículas LDL
densas y pequeñas, inhibidor del activador de plasminógeno 1
(PAI-1) y niveles de HDL-c
disminuidos.
La enfermedad NIDDM se describe como resistencia
a la insulina, que, a su vez, provoca una producción anómala de
glucosa y una disminución de la captación de glucosa, por el músculo
esquelético. Estos factores, finalmente, conducen a una tolerancia
a la glucosa disminuida (IGT) y a hiperinsulinemia.
Los receptores activados por proliferadores de
peroxisomas (PPAR) son receptores huérfanos que pertenecen a la
superfamilia de los receptores esteroides/retinoides de factores de
transcripción activados por ligando. Véase, por ejemplo Willson
T.M. y Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol. 1, pp.
235-241 (1997) y Willson T.M. et al., J.
Med. Chem. 43, pp. 527-549 (2000). La unión de
ligandos agonistas al receptor resulta en cambios en el nivel de
expresión de los ARNm codificados por los genes diana de PPAR.
Se han aislado tres receptores activados por
proliferadores de peroxisomas en mamíferos y se denominan
PPAR-alfa, PPAR-gamma y
PPAR-delta (también conocido como NUC1 o
PPAR-beta). Estos PPAR regulan la expresión de genes
diana mediante su unión a elementos de la secuencia de ADN,
denominados elementos de respuesta a PPAR (PPRE). Hasta la fecha,
se han identificado PPRE en las secuencias potenciadoras
("enhancer") de distintos genes que codifican proteínas que
regulan el metabolismo de lípidos, lo que sugiere que los PPAR
juegan un papel clave en la cascada de señalización adipogénica y
en la homeostasis de lípidos (H. Keller y W. Wahli, Trends
Endocrinol. Metab. 4: 291-296 (1993)).
Se ha descrito ahora, que los fármacos de la
clase tiazolidinediona son activadores potentes y selectivos de
PPAR-gamma y que se unen directamente al receptor de
PPAR-gamma (J.M. Lehmann et al., J. Biol.
Chem. 270: 12953-12956 (1995)), lo que proporciona
una evidencia de que PPAR-gamma es una diana posible
para acciones terapéuticas de las tiazolidinedionas.
Se ha mostrado clínicamente que los activadores
de los receptores nucleares PPAR\gamma, por ejemplo rosiglitazona,
aumentan la acción de la insulina, reducen la glucosa en suero y
tienen efectos pequeños pero significativos en la reducción de los
niveles de triglicéridos séricos en pacientes con diabetes de Tipo
2. Véase, por ejemplo, D.E. Kelly et al., Curr. Opin.
Endocrinol. Diabetes 5 (2): 90-96 (1998); M.D.
Johnson et al., Ann. Pharmacother., 32 (3):
337-348 (1997); y M. Leutenegger et al.,
Curr. Ther. Res. 58 (7): 403-416 (1997).
El mecanismo para este efecto de disminución de
los triglicéridos parece ser, predominantemente, el aumento de la
eliminación de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)
mediante la inducción de la expresión génica de la lipoproteína
lipasa (LPL). Véase, por ejemplo, B. Staels et al.,
Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 17 (9):
1756-1764 (1997).
Los fibratos son una clase de fármacos que
podrían disminuir los triglicéridos en suero un
20-50%, disminuir LDL-c un
10-15%, cambiar el tamaño de partícula de LDL, de
pequeña densidad, más aterogénicas, a LDL de densidad normal, e
incrementar HDL-c un 10-15%. Las
evidencias experimentales indican que los efectos de los fibratos
en los lípidos del suero están mediados por la activación de
PPAR\alpha. Véase, por ejemplo, B. Staels et al., Curr.
Pharm. Des. 3 (1): 1-14 (1997). La activación de
PPAR\alpha da como resultado la transcripción de enzimas que
aumentan el catabolismo de ácidos grasos y disminuyen la síntesis
de novo de ácidos grasos en el hígado, lo que resulta en una
disminución de la síntesis de triglicéridos y de la
producción/secreción de VLDL. Además, la activación de PPAR\alpha
disminuye la producción de apoC-III. La reducción de
apoC-III, un inhibidor de la actividad LPL, aumenta
la eliminación de VLDL. Véase, por ejemplo, J. Auwerx et al.,
Atherosclerosis (Shannon, Irel.) 124 (Suppl.):
S29-S37 (1996).
Determinados compuestos que activan o
interaccionan de otra forma con uno o más de los PPAR se han
implicado en la regulación de triglicéridos y de los niveles de
colesterol en modelos animales. Véanse, por ejemplo, las Patentes
de EE.UU. 5.847.008 (Doebber et al.) y 5.859.051 (Adams et
al.) y las publicaciones PCT WO 97/28149 (Leibowitz et
al.), WO 99/04815 (Shimokawa et al.) y WO 01/00603
(Glaxo). En una publicación reciente (Berger et al., J.
Biol. Chem. Vol. 274, pp. 6718-6725 (1999)) se
estableció que la activación de PPAR-delta no
parecía modular los niveles de glucosa o de triglicéridos.
Se describe un compuesto de fórmula 1 y las
sales y solvatos y ésteres hidrolizables del mismo,
farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En el
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3};
- \quad
- R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, OCH_{3}, CF_{3}, alilo o halógeno;
- \quad
- n es 0 ó 1
- \quad
- Al menos uno de X, Z e Y representan un heteroátomo seleccionado entre O, S o N;
- \quad
- Cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1-3}, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, o halógeno;
- \quad
- y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R^{7} es H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} (sustituido opcionalmente por fenilo, sustituyéndose opcionalmente el fenilo por alquilo -O-C_{1-3}) o alquenilo C_{1-6}, siempre que cuando Z sea S u O, R^{7} sea H;
- \quad
- R^{10} es H o alquilo C_{1-6};
- \quad
- R^{5} representa H, alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-3}-O-alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{1-6} alcoxi C_{1-6}, (cada uno de los cuales se podría sustituir opcionalmente por uno o más halógenos), o un grupo-CH_{2}-D
- \quad
- en el que D es
- \quad
- en el que P representa O, N o S (se debe apreciar que cuando P es N, el enlace representado puede estar unido al nitrógeno en el anillo, así como a cualquiera de los carbonos en el anillo), o
- \quad
- en el que R^{8} y R^{9} representan independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo -OC_{1-8}.
En otro aspecto, la presente invención revela el
uso del presente compuesto para la fabricación de un medicamento
para la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección
mediada por uno o más entre los receptores PPAR alfa, gamma o delta
humanos (hPPAR), que comprende la administración de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención. Las
enfermedades o afecciones mediadas por hPPAR incluyen dislipidemia,
que incluye la dislipidemia asociada a diabetes y la dislipidemia
mixta; síndrome X (como se define en esta solicitud, este incluye
al síndrome metabólico); fallo cardíaco; hipercolesteremia;
enfermedades cardiovasculares que incluyen aterosclerosis,
arteriosclerosis e hipertrigliceridemia; diabetes mellitus de tipo
II; diabetes de tipo I; resistencia a la insulina; hiperlipidemia;
inflamación; enfermedades hiperproliferativas epiteliales que
incluyen el eczema y la soriasis; los trastornos asociados con el
pulmón e intestino y con la regulación de apetito y la toma de
alimento en individuos que sufren trastornos tales como obesidad,
anorexia bulimia y anorexia nerviosa; cáncer; enfermedad de
Alzheimer u otros trastornos cognitivos. En particular, los
compuestos de esta invención son útiles en el tratamiento y
prevención de la diabetes y de enfermedades o afecciones
cardiovasculares que incluyen la aterosclerosis, arterioesclerosis,
hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de la invención, preferentemente en asociación con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de la invención para su uso en terapia y,
en particular, en medicina humana.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de la invención para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o afección mediada por hPPAR.
Como se usa en esta descripción "un compuesto
de la invención" significa un compuesto como el reivindicado en
la reivindicación 1 o una sal, solvato o éster hidrolizable del
mismo, farmacéuticamente aceptable.
Aunque los ésteres hidrolizables se incluyen en
el alcance de esta invención, se prefieren los ácidos debido a que
los datos sugieren que aunque los ésteres son compuestos útiles, los
compuestos activos podrían ser, realmente, los ácidos a los que
ellos se hidrolizan. Los ésteres que se hidrolizan pueden producir,
fácilmente, ácidos carboxílicos en las condiciones del ensayo o
in vivo. Generalmente, un ácido carboxílico es activo en
ensayos tanto de unión como de transfección transitoria, mientras
que un éster, generalmente, no se une bien aunque es activo en los
ensayos de transfección transitoria, presumiblemente debido a su
hidrólisis. Los ésteres hidrolizables preferidos son los ésteres
alquilo C_{1-6}, en los que el grupo alquilo
podría ser de cadena lineal o ramificada. Los ésteres metilo o
etilo son los más preferidos.
Preferentemente cada R^{1} y R^{2} son
independientemente H o metilo. Más preferentemente R^{1} y R^{2}
son ambos H o ambos metilo.
Lo más preferido es que tanto R^{1} como
R^{2} sean metilo.
Preferentemente R^{3} y R^{4} son
independientemente H, CH_{3}, Cl. Cuando R^{3} y R^{4} son
CH_{3} o Cl, preferentemente los sustituyentes están en posición
orto respecto del oxígeno representado. Más preferentemente tanto
R^{3} como R^{4} son metilo. Alternativamente, preferentemente
R^{3} es metilo o Cl y R^{4} es H.
Preferentemente, el grupo heterocíclico que
comprende los átomos X, Y y Z en la fórmula (I) anterior es un
grupo 1,2,4 oxadiazol, oxazol, tiazol o pirazol. Más preferentemente
Z representa N y uno entre Y y X representa CH. Más
preferentemente, cuando Z representa N, Y representa N y X
representa CH, o alternativamente, cuando Z representa N, X
representa S e Y representa CH.
Más preferentemente el heterociclo se selecciona
entre el grupo constituido por:
Preferentemente y representa 1 y R^{6} es
halógeno, -OCF_{3} o -CF_{3}. Más preferentemente
R^{6} es -CF_{3}. Preferentemente el sustituyente
R^{6} está en posición para sobre el anillo fenilo.
Preferentemente R^{10} representa H o
CH_{3}. Más preferentemente R^{10} representa H.
Preferentemente R^{7} representa H, alquilo
C_{1-6,} alquenilo C_{1-3},
-CH_{2}-fenilo (sustituyéndose opcionalmente el
fenilo por -OCH_{3}). Más preferentemente R^{7}
representa H, o metilo.
Preferentemente R^{5} representa H, alquilo
C_{1-3}, CH_{2}D, definiéndose D como antes,
CH_{2}CF_{3}, alquilo
C_{1-3}-O-CH_{3}.
Preferentemente R^{8} es H y R^{9} es H,
halógeno u OCH_{3}.
En un caso particular, se describe un compuesto
de fórmula I(a) y las sales, solvatos y ésteres hidrolizables
del mismo, farmacéuticamente aceptables
\vskip1.000000\baselineskip
En el
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} son independientemente H o alquilo C_{1-3};
- \quad
- R^{3} y R^{4} son independientemente H, alquilo C_{1-3}, OCH_{3}, CF_{3}, alilo o halógeno;
- \quad
- n es 0 ó 1
- \quad
- Al menos uno de X, Z e Y representan un heteroátomo seleccionado entre O, S o N;
- \quad
- Cada R^{6} es independientemente alquilo C_{1-3}, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, o halógeno;
- \quad
- y es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
- \quad
- R^{7} es H, CF_{3}, alquilo C_{1-6} o alquenilo C_{1-6}, siempre que cuando Z sea S u O, R^{7} sea H;
- \quad
- R^{5} representa H, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{1-6}; alcoxi C_{1-6} (cada uno de los cuales se podría sustituir opcionalmente por uno o más halógenos), o un grupo -CH_{2}-D
- \quad
- en el que D es
- \quad
- en el que P representa O, N o S (se debe apreciar que cuando P es N, el enlace representado puede estar unido al nitrógeno en el anillo, así como a cualquiera de los carbonos en el anillo), o
- \quad
- en el que R^{8} y R^{9} representan independientemente H, halógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo -OC_{1-6}.
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Los compuestos preferidos de la invención
incluyen:
Éster etílico del ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-propil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((1-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
\newpage
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-([(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metilaminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-propil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metilaminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-(metil-3-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil-N-metilaminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}
fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
noxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
noxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
noxi)propiónico;
\vskip1.000000\baselineskip
Los expertos en la técnica reconocerán que
existen estereocentros en los compuestos de fórmula (I). De acuerdo
con esto, se describen todos los estereoisómeros e isómeros
geométricos posibles de los compuestos de fórmula I y no sólo se
describen los compuestos racémicos, sino también cada uno de estos
isómeros en sus formas racémicas, enriquecidas o purificadas.
Cuando se desea un compuesto de fórmula (I) como un enantiómero
sencillo, éste se podría obtener, bien por resolución del producto
final, o bien por síntesis estereoespecífica usando un catalizador
o un sistema catalítico ópticamente activo con ligandos óptimamente
activos o un material de partida isoméricamente puro o cualquier
compuesto intermedio adecuado. La resolución del producto final, de
un compuesto intermedio o de un material de partida se podría
efectuar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la
técnica. Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Carbon Compounds de
E. L. Eliel (Mcgraw Hill, 1962) y las "Tables of Resolving
Agentes de S.H. Wilen". Además, en situaciones en las que son
posibles tautómeros de los compuestos, se pretende incluir en la
presente invención todas las formas tautoméricas de los compuestos.
En algunos de estos compuestos quirales, las actividades de los
distintos receptores PPAR varía entre los isómeros S y R. Cual de
estos isómeros se prefiere depende de la utilidad particular del
compuesto deseada. En otras palabras, incluso para el mismo
compuesto, es posible que se prefiera el isómero S para algunos
usos, mientras que se prefiera el isómero R para otros.
Los agonistas hPPAR de fórmula (I) podrían ser
agonistas de un único tipo ("agonistas selectivos"), agonistas
de dos subtipos PPAR ("agonistas dobles") o agonistas de los
tres subtipos ("pan-agonistas"). Como se usa
en esta descripción, por "agonista", "compuesto
activador", "activador", o similar, se entiende todos
aquellos compuestos que tienen un pKi de, al menos, 6,0
preferentemente, al menos, 7,0 respecto a los PPAR relevantes, por
ejemplo, hPPAR-alfa en el ensayo de unión descrito
más adelante, y que alcanza, al menos, el 50% de activación del
PPAR relevante respecto al control positivo indicado apropiado en el
ensayo de transfección descrito más adelante, a concentraciones de
10^{-5} M o menos. Más preferentemente, los agonistas de esta
invención alcanzan el 50% de activación de, al menos, un PPAR
humano en el ensayo de transfección relevante a concentraciones de
10^{-6} M o menos. Preferentemente, los compuestos de fórmula (I)
son agonistas de hPPAR. Más preferentemente, los compuestos son
agonistas de hPPAR\delta. Lo más preferente es que sean agonistas
selectivos de PPAR\delta, agonistas dobles de PPAR\delta y
PPAR\alpha o
pan-agonistas.
pan-agonistas.
Los expertos en la técnica apreciarán también
que los compuestos de la presente invención se podrían utilizar
también en forma de una sal o un solvato de los mismos,
farmacéuticamente aceptable. Las sales de los compuestos de fórmula
(I) fisiológicamente aceptables incluyen a las sales convencionales
formadas a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos,
farmacéuticamente aceptables, así como a las sales de adición de
ácido de amonio cuaternario. Los ejemplos más específicos las sales
de ácido adecuadas incluyen las de los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico,
acético, propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico,
maleico, tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico,
fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico,
toluenosulfónico, metanosufónico,
naftaleno-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánico y similares. Otros ácidos tales como el oxálico, que por sí
mismos no son farmacéuticamente aceptables, podrían ser útiles en la
preparación de sales útiles como compuestos intermedios para la
obtención de compuestos de la invención y de sus sales
farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos más específicos de sales
básicas adecuadas incluyen las sales de sodio, litio, potasio,
magnesio, aluminio, calcio, zinc,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina,
dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y
procaína. Los expertos en la técnica de la química orgánica
apreciarán que muchos compuestos orgánicos pueden formar complejos
con los disolventes en los que han reaccionado o de los que ellos
han precipitado o cristalizado. Estos complejos se conocen como
"solvatos". Por ejemplo, un complejo con agua se conoce como un
"hidrato". Los solvatos de los compuestos de fórmula (I) se
incluyen en el alcance de la invención. Las referencias de aquí en
adelante a un compuesto según la invención, incluyen tanto a los
compuestos de fórmula (I) como a sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención y sus derivados
farmacéuticamente aceptables se administran eficazmente en forma de
composiciones farmacéuticas. Para su uso de forma convencional,
estas composiciones se podrían presentar, convenientemente, en una
mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente
aceptables.
Aunque sería posible que los compuestos de la
presente invención se administren terapéuticamente como el compuesto
químico crudo, se prefiere que el ingrediente activo se presente
como una formulación farmacéutica. El vehículo (o vehículos) debe
ser "aceptable" en el sentido de que sea compatible con los
otros ingredientes de la formulación y que no sea perjudicial para
el receptor de la misma.
De acuerdo con esto, la presente invención
proporciona, además, una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de la invención o una sal o solvato del mismo,
farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros ingredientes
terapéuticos y/o profilácticos.
Las formulaciones incluyen aquellas formas
adecuadas para la administración oral, parenteral (que incluye
subcutánea, por ejemplo por inyección o por comprimido de efecto
retardado, intradérmica, intratecal, intramuscular, por ejemplo,
mediante depósito de efecto retardado, e intravenosa), rectal y
tópica (que incluye dérmica, bucal y sublingual), aunque la ruta
más adecuada podría depender de, por ejemplo, la afección y el
trastorno del receptor. Las formulaciones se podrían presentar,
convenientemente, en forma de una unidad de dosificación y se
podrían preparar por cualquiera de los procedimientos conocidos en
la técnica farmacéutica. Todos los procedimientos incluyen la etapa
de poner en contacto los compuestos ("ingrediente activo") con
el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En
general, las formulaciones se preparan poniendo en contacto,
uniforme e íntimo, el ingrediente activo con los vehículos líquidos
o con los vehículos sólidos finamente divididos, o con ambos, y,
posteriormente, si es necesario, perfilando el producto en la
formulación deseada.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral se podrían presentar como unidades discretas
tales como cápsulas, sellos o comprimidos (por ejemplo, comprimidos
masticables, particularmente para la administración pediátrica),
que contienen, cada uno de ellos, una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como un disolución o
suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como
una emulsión líquida de
aceite-en-agua o una emulsión
líquida de agua-en-aceite. El
ingrediente activo podría presentarse también como un bolo,
electuario o pasta.
Un comprimido se podría generar por compresión o
moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los
comprimidos por compresión se podrían preparar comprimiendo el
ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma que no
fluya, tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con
otros excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes
(por ejemplo, jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto,
mucílago de almidón o polivinilpirrolidona), agentes de carga (por
ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de
maíz, fosfato cálcico o sorbitol), agentes lubricantes (por ejemplo,
estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o
sílice), agentes de desintegración (por ejemplo, almidón de patata o
glicolato sódico de almidón) o agentes humectantes, tales como
lauril sulfato sódico. Los comprimidos por moldeo se podrían
generar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla de un
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos se podrían, opcionalmente, recubrir o graduar y se
podría formular de forma que se proporcionara una liberación lenta
o controlada del ingrediente activo de los mismos. Los comprimidos
se podrían recubrir según procedimientos muy conocidos en la
técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención se podrían incorporar en preparaciones líquidas orales
tales como, por ejemplo, suspensiones acuosas o aceitosas,
disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires. Además, las
formulaciones que contienen estos compuestos se podrían presentar
como un producto seco para su reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
podrían contener aditivos convencionales tales como agentes de
resuspensión, tales como jarabe de sorbitol, metil celulosa, jarabe
de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetil
celulosa, estearato de aluminio gel o grasas comestibles
hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como lecitina, monoleato
de sorbitan o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites comestibles) tales como aceite de almendras, aceite de coco
fraccionado, ésteres aceitosos, propilenglicol o alcohol etílico; y
agentes conservantes tales como metil o propil
p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico. Estas
preparaciones se podrían formular también como supositorios, por
ejemplo, que contengan las bases para supositorios convencionales,
tales como mantequilla de coco u otros glicéridos.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen disoluciones para inyección, acuosas y no acuosas,
estériles que podrían contener anti-oxidantes,
tampones, bacterioestáticos y solutos que darían lugar a una
formulación isotónica con la sangre de los receptores a los que se
les va a administrar; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles
que podrían incluir agentes de resuspensión y agentes
espesantes.
Las formulaciones se podrían presentar en
recipientes de unidad de dosis o de múltiples dosis, por ejemplo,
ampollas y viales sellados, y se podrían almacenar liofilizados
requiriendo, únicamente, la adición de un vehículo líquido estéril,
por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes de su uso.
Las disoluciones y suspensiones extemporáneas para inyección se
podrían preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos
estériles del tipo descrito previamente.
Las formulaciones para la administración rectal
se podrían presentar como supositorios con los vehículos habituales
tales como mantequilla de coco, grasa dura o polietilenglicol.
Las formulaciones para la administración tópica
por la boca, por ejemplo, bucal o sublingualmente, incluyen
pastillas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una
base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y
pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Los compuestos se podrían formular también como
preparaciones de efecto retardado. Estas formulaciones de acción
prolongada se podrían administrar por implantación (por ejemplo,
subcutánea o intramuscularmente) o por inyección intramuscular.
Así, por ejemplo, los compuestos se podrían formular con materiales
poliméricos o hidrofóbicos (por ejemplo, como una emulsión en un
aceite aceptable) o resinas intercambiadoras de iones, o como
derivados ligeramente solubles, como una sal ligeramente soluble en
agua.
Además de los ingredientes mencionados
anteriormente de forma particular, las formulaciones podrían incluir
otros agentes convencionales en la técnica, dependiendo del tipo de
formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la
administración oral podrían incluir agentes aromatizantes.
Los expertos en la técnica apreciarán que la
referencia en esta descripción al tratamiento se extiende a la
profilaxis, así como al tratamiento de enfermedades o síntomas
concretos. Además, se apreciará que la cantidad de compuesto de la
invención, requerida para su uso en el tratamiento, variará con la
naturaleza de la afección que se va a tratar y con la edad y el
estado del paciente, y será en último término decisión del médico o
veterinario. En general, sin embargo, las dosis utilizadas para el
tratamiento de un ser humano adulto estarán, normalmente, en el
intervalo de 0,02-5000 mg por día, preferentemente
1-1500 mg por día. La dosis deseada se podría
presentar, convenientemente, en una dosis única o dividida en dosis,
administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, de dos, tres,
cuatro o más sub-dosis al día. Las formulaciones
según la invención podrían contener entre el
0,1-99% del ingrediente activo, convenientemente del
30-95% para comprimidos y cápsulas y del
3-50% para preparaciones líquidas.
Para su uso en la esta invención, el presente
compuesto se podría usar en combinación con otros agentes
terapéuticos, por ejemplo, estatinas y/o otros fármacos que
diminuyen los lípidos, por ejemplo, los inhibidores de MTP y los
reguladores positivos de LDLR. Los compuestos de la invención se
podrían usar, también, en combinación con agentes antidiabéticos,
por ejemplo, metformina, sulfonilureas y/o agonistas de PPAR gamma,
PPAR alfa o PPAR alga/gamma (por ejemplo tiazolidinedionas tales
como, por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona). Los compuestos se
podrían usar, también, en combinación con agentes contra la
hipertensión tales como los antagonistas de la angistensina, por
ejemplo, telmisartan, con antoganonistas de los canales de calcio,
por ejemplo, lacidipina y con inhibidores de ACE, por ejemplo,
enalapril. De esta forma, la invención proporciona, en un aspecto
adicional, el uso de una combinación que comprende un compuesto de
la invención con un agente terapéutico adicional en el tratamiento
de una enfermedad mediada por hPPAR.
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se
podrían administrar, bien secuencialmente o bien simultáneamente,
por cualquier ruta conveniente.
Convenientemente, las combinaciones referidas
anteriormente podrían estar presentadas para su uso en forma de una
formulación farmacéutica y, así, las formulaciones farmacéuticas que
comprenden una combinación, como la definida con anterioridad,
óptimamente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los
componentes individuales de tales combinaciones se podrían
administrar, bien secuencialmente o bien simultáneamente, en
formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Se apreciará que, cuando están combinados en la
misma formulación, los dos componentes deben ser estables y
compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación y
se podrían formular para su administración. Cuando se formulan de
forma separada, se podrían proporcionar en cualquier formulación
adecuada, convenientemente en una forma conocida en la técnica para
estos compuestos.
Cuando los compuestos de la presente invención
se usan en combinación con un segundo agente terapéutico activo
frente a la misma enfermedad mediada por hPPAR, la dosis de cada
compuesto podría diferir de la que tendrían cuando los compuestos
se usan independientemente. Los expertos en la técnica apreciarán
fácilmente las dosis
apropiadas.
apropiadas.
Adicionalmente, se proporcionan procedimientos
para la preparación de compuestos de fórmula (I). A menos que se
indique de otra forma, todas las definiciones son como las definidas
anteriormente. Convenientemente, los compuestos de la invención se
podrían preparar como se ilustra a continuación usando los
compuestos intermedios descritos a continuación y variedades de
ingredientes conocidos química o comercialmente.
Los compuestos de fórmula (I) se podrían
preparar según el siguiente esquema 1, a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 1 anterior, R en el resto (A)
podría representar H o un grupo protector adecuado, por ejemplo
alquilo C_{1-6}, más preferentemente cloro o
bromo. "hal" en el resto (B) representa un halógeno, más
preferentemente Cl o Br.
Los compuestos en el resto (A) se podrían
preparar mediante el Esquema 2, representado a continuación:
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del resto (B), cuando el grupo
heterocíclico es un anillo tiazol, se podrían preparar, por
ejemplo, como se muestra en el Esquema 3 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos del resto (B) en el que el resto
heterocíclico es un grupo pirazol se podrían se podrían sintetizar
según el Esquema 4 a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las estructuras de los compuestos se
confirmaron, bien mediante resonancia magnética nuclear (RMN) o bien
por espectrometría de masas (MS). El espectro de RMN 1H se registró
en un espectrómetro Brucker 300 MHz a temperatura ambiente. Los
desplazamientos de RMN (\delta) se expresan en partes por millón
(ppm), "pf" es el punto de fusión y se expresa en ºC. La
cromatografía en columna se llevó a cabo usando la técnica descrita
por W.C. Still et al., J. Org. Chem. 43:
2923-2925 (1978) en gel de sílice 60 de Merck
(40-63 \muM).
Los compuestos usados como materiales de partida
son compuestos comercialmente disponibles o compuestos
conocidos.
\newpage
Las abreviaturas son:
tlc: cromatografía en capa fina
e.e: exceso enantiomérico
DMSO-d_{6}: dimetilsulfóxido
deuterado
CDCl_{3}: cloroformo deuterado
CD_{3}OD: metanol deuterado
C_{6}H_{12}: ciclohexano
DCC: diciclohexilcarbodiimida
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: N,N-dimetilformamida
Et_{2}O: dietiléter
EtOAc: acetato de etilo
MeOH: metanol
PBu3: tributilfosfina
PCC: clorocromato de piridinio
Fr: fracción de retención
Tr: tiempo de retención
TMAD: ácido azodicarboxílico
bis[dimetilamida]
THF: tetrahidrofurano
min: minutos
br: amplio
s: singlete
d: doblete
dd: doblete de doblete
t: triplete
q: cuarteto
m: multiplete
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
1
Una disolución de
3,5-Dimetil-4-hidroxibenzaldehído
(20 g, 0,133 moles) en
3-metil-2-butanona
(400 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (86,9 g, 2 eq.) y
etil-2-bromoisobutirato (39,2 l, 2
eq.). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 36 horas.
Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se filtró. La torta se lavó con acetato de etilo. El
filtrado se evaporó y el residuo se diluyó en acetato de etilo
(1l), se lavó con agua (500 ml) y, posteriormente, con NaOH 1N (500
ml). La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y tras
evaporación/filtración se obtuvo el compuesto del título (31,8 g,
0,12 moles) como un aceite marrón, con un rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,8
(s, 1H), 7,4 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 2,2 (s, 6H), 1,35 (s, 6H), 1,2
(t, 3H). No registrado.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
2
Una disolución del compuesto intermedio 1 (26 g,
0,1 moles) en etanol (150 ml) se trató a temperatura ambiente con
NaBH_{4} (3,6 g, 0,95 eq.). La mezcla resultante se agitó a 50ºC
durante 15 minutos y se le añadió agua. Después de evaporación, el
residuo se diluyó en acetato de etilo, se lavó con agua y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y evaporación dieron lugar al
compuesto del título (25 g, 0,093 moles) como un aceite marrón, con
un rendimiento del 94%, que se utilizó directamente en la etapa
siguiente sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
3
Una disolución del compuesto intermedio 2 (24 g,
73 mmoles) en DCM (1l) se trató con PBr_{3} (exceso). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora y se le
añadió agua. Después de extracción con DCM, la fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando DCM para
generar el compuesto del título (25 g, 0,053 moles) como un aceite
amarillo, con un rendimiento del 72%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,00
(s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,46 (s, 6H),
1,34 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
4
Una disolución de \alpha, \alpha,
\alpha-trifluoro-p-tolunitrilo
(603,5 g, 3,53 moles) en DMF seco (2 l) bajo N_{2} se calentó a
70ºC y se le añadió tioacetamida (505 g, 1,9 eq.). La mezcla de
reacción se trató con HCl gaseoso durante 15 minutos y se agitó a
95ºC durante 6 horas. Este tratamiento se realizó tres veces y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de
su enfriamiento a 0ºC, se le añadió agua y se extrajo el residuo
con éter dietílico (4* 1L). La fase orgánica se lavó con agua (3*
1l), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se evaporó.
El polvo marrón se lavó con pentano
(3l) para generar el compuesto del título (530,3 g, 2,59 moles) como un sólido marrón, con un rendimiento del 73%.
(3l) para generar el compuesto del título (530,3 g, 2,59 moles) como un sólido marrón, con un rendimiento del 73%.
GC/MS: M^{+} C_{8}H_{6}F_{3}NS 205.
Compuesto intermedio
5
A una disolución del compuesto intermedio 4 (20
g, 0,1 moles) en EtOH (300 ml) se le añadió el éster etílico del
ácido
2-cloro-3-oxo-butírico
(14 ml, 1 eq). La mezcla se agitó a reflujo durante toda la noche
para dar lugar al éster etílico del ácido
4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-carboxílico
y se le añadió una disolución 1N de NaOH (120 ml, 1,2 eq.),
calentándose durante 3 horas. Tras evaporación el residuo se diluyó
con agua (50 ml) y una disolución 1N de HCl (120 ml). El precipitado
se filtró para generar el compuesto del título (26 g, 0,099 moles)
como un polvo, con un rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,29
(d, 2H), 7,97 (d, 2H), 2,80 (s, 3H).
Compuesto intermedio
6
A una disolución del compuesto intermedio 5 (10
g, 38,3 mmoles) en t-BuOH (100 ml) se le añadió el
éster difenílico del ácido fosforacídico (20 ml) y trietilamina (20
ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas, el
precipitado se filtró y se lavó con EtOH para generar el compuesto
del título (8,5 g, 23,7 mmoles) como cristales blancos, con un
rendimiento del 62%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) 10,22 (s, 1H), 8,17
(d, 2H), 7,93 (d, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,65 (s, 9H).
Compuesto intermedio
7
A una suspensión del compuesto intermedio 6 (14
g, 39 mmoles) en DCM (200 ml) se le añadió ácido trifluoroacético
(100 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 horas. Tras evaporación, el residuo se diluyó con agua
(150 ml) y NaOH concentrado y se sometió a reflujo durante 1 hora.
Después de enfriar, la filtración generó el compuesto del título
(7,5 g, 0,029 moles) como un polvo ocre, con un rendimiento del
75%.
PF: 149-148ºC
GC/MS: m/z 258.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
8
Una disolución del compuesto intermedio 7 (2,58
g, 10 mmoles) y
Tiofeno-3-carbaldehído (1,12 g, 1
eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a reflujo durante toda la noche.
Después de su enfriamiento, el precipitado se filtró, para dar el
compuesto del título (3,25 g, 8,3 mmoles) como cristales amarillos,
con un rendimiento del 92%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,60 (s, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 7,91(d, 2H), 7,74
(m, 1H), 7,71 (d, 1H), 2,60 (s,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
9
A una disolución del compuesto intermedio 8 (3,2
g, 9,09 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de sodio
(350 mg, 1 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 15 minutos.
Después de su enfriamiento, la reacción se resuspendió en agua y se
extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se filtró para generar el compuesto título (3,18 g, 9,0 mmoles), con
un rendimiento del 97%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,86
(d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,09 (d, 1H),
4,34 (s, 2H), 2,30 (s,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
10
Una disolución de
3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo
(1,8 g, 10 mmoles) y N-metilhidrazina (1 ml, exceso)
en EtOH (30 ml) se agitó a reflujo durante 3 horas. Después de su
enfriamiento, el precipitado se filtró, para dar lugar al compuesto
del título (950 mg, 4,6 mmoles) como cristales blancos, con un
rendimiento del 46%.
PF: 150ºC
Compuesto intermedio
11
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 10 (2,1 g, 10 mmoles) para generar el compuesto del
título como cristales (1,95 g, 6,5 mmoles), con un rendimiento del
65%.
PF: 130ºC.
Compuesto intermedio
12
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 11 (1,9 g, 6,3 mmoles) para generar el compuesto del
título como cristales blancos (1,9 g, 6,2 mmoles), con un
rendimiento del 98%.
PF: 95ºC.
Compuesto intermedio
13
Una disolución del compuesto intermedio 10 (3,5
g, 16,9 mmoles) en ácido fórmico (40 ml) se agitó a reflujo durante
2 horas. Después de su enfriamiento, la mezcla de reacción se
resuspendió en agua y el precipitado se filtró, para generar
N-[5-(4-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-formamida
(3 g, 12,7 mmoles) como cristales blancos, con un rendimiento del
75%.
PF: 151ºC.
Este producto se trató con LAH (1M/THF, 40 ml)
en THF (30 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas. Después de enfriarla, se le añadió agua y
se filtró sobre un lecho de celite para dar lugar, tras
evaporación, al compuesto del título (2,3 g, 10,3 mmoles) como
cristales rosas, con un rendimiento del 81%.
PF: 112ºC.
GC/MS: m/z 221.
Compuesto intermedio
14
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 10 (4,15 g, 20 mmoles) y
2-clorobenzaldehído para generar el compuesto del
título como cristales de color verde claro (2,22 g, 6,73 mmoles),
con un rendimiento del 34%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,90 (s,
1H), 8,05 (m, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (m, 3H), 7,15 (d, 2H), 6,35
(s, 1H), 3,80 (s,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
15
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 14 (2,20 g, 6,67 mmoles) para generar el compuesto del
título como cristales blancos (2,0 g, 6,02 mmoles), con un
rendimiento del 90%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,65 (d,
2H), 7,50(m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,25 (t, 1H),
5,75 (s, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,65 (s,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
16
A una solución de ácido
4-trifluorometil benzoico (20 g, 0,112 moles) en
tolueno (200 ml) se le añadió cloruro de tionilo (40 ml, 0,562
moles) y se agitó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción
se evaporó, el residuo se disolvió en tolueno (100 ml) y se añadió
trietilamina (30 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 3 horas y
a 30ºC durante toda la noche. Tras la evaporación, el producto se
diluyó con DCM, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}.,
se filtró y se evaporó. El compuesto del título (13,89 g, 68 mmoles)
se obtuvo con un rendimiento del 60%.
G/MS: m/z 204.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
17
A una disolución del compuesto intermedio 16 (5
g, 24,5 mmoles) en clorobenceno (150 ml) se le añadió acetonitrilo
(30,6 mmoles, 1,25 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos bajo Argón. Posteriormente, se añadió metilato
de sodio (1,32 g, 1 eq.) y la reacción se agitó a 110ºC durante toda
la noche. Después de su enfriamiento, se le añadió agua y se
extrajo con éter (30 ml). La fase acuosa se acidificó con una
disolución 1N de HCl hasta un pH=6 y el producto se extrajo con
éter. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y la filtración y evaporación
dieron lugar al compuesto del título (800 mg, 3,76 mmoles), con un
rendimiento del 15%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,04 (d,
2H), 7,80 (d, 2H), 4,10 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
18
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 10 pero partiendo del compuesto
intermedio 17 (30 g, 0,141 moles) para generar el compuesto del
título como cristales blancos (18,25 g, 0,79 moles), con un
rendimiento del 56% después de cristalización a partir de
iPr_{2}O.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,94 (d,
2H), 7,78 (d, 2H), 5,88 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
19
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 18 (2,3 g, 10 mmoles) y
4-Metoxi-benzaldehido (1,36 g, 1 eq)
para generar el compuesto del título como un polvo (2,6 g, 7,2
mmoles), con un rendimiento del 72%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,58 (s, 1H), 7,92 (m, 4H), 7,63 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 6,53 (s,
1H), 4,01 (s, 3H), 3,88 (s,3H).
\newpage
Compuesto intermedio
20
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 19 (2,6 g, 7,2 mmoles) para generar el compuesto del
título como cristales blancos (2,6 g, 7,2 mmoles), con un
rendimiento del 65%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,83
(d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 5,85 (s, 1H),
4,24 (s, 2H), 3,81 (s,3H), 3,68 (s,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
21
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 18 (2,3 g, 10 mmoles) para generar el compuesto del
título como un polvo (1,2 g, 3,6 mmoles), con un rendimiento del
36%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,65
(s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,62 (d, 2H),
7,42 (m, 1H), 6,53 (s,1H), 3,99 (s,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
22
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 21 (1,2 g, 3,6 mmoles) para generar el compuesto del
título como cristales blancos (1,2 g, 3,5 mmoles), con un
rendimiento cuantitativo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,83
(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,12 (d, 1H),
5,86 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,69 (s,3H).
\newpage
Compuesto intermedio
23
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 18 (2,3 g, 10 mmoles) para generar el compuesto del
título como un polvo blanco.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,92 (s,
1H), 8,08-8,00 (m, 4H), 7,79 (d, 2H), 7,40 (t, 2H),
7,06 (s, 1H), 3,96 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
24
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 23, para generar el compuesto del título como cristales
(2,4 g, 6,9 mmoles), con un rendimiento del 68%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,82
(d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,05 (t, 2H), 5,82 (s, 1H),
4,28 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
25
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 1 pero partiendo de
3-Metil-4-hidroxi-benzaldehído,
generándose el compuesto del título con un rendimiento del 86% tras
purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM como
eluyente.
GM/MS: m/z 250.
\newpage
Compuesto intermedio
26
A una disolución del compuesto intermedio 25
(2,5 g, 10 mmoles) en etanol (50 ml) se le añadió el compuesto
intermedio 10 (2,1 g, 1 eq.) y la disolución se agitó a reflujo
durante toda la noche. Tras evaporación, el residuo se precipitó en
éter diisopropílico y después de su filtración el sólido se
cristalizó a partir de etanol. El compuesto del título se obtuvo
como cristales blancos (2,5 g, 5,7 mmoles) con un rendimiento del
57%.
PF: 130ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,51
(s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 6,67 (d, 1H),
6,43 (s, 1H), 4,24 (q, 4H). 3,98 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,66 (s,
6H), 1,23 (t, 3H).
Compuesto intermedio
27
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 7 (2,6 g, 10 mmoles) y
4-metoxi-benzaldehído (1,36 g, 1
eq.) para generar el compuesto del título que se utilizó
directamente en la etapa siguiente sin análisis.
Compuesto intermedio
28
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 27 para generar el compuesto del título (3,10 g, 8,2
mmoles) como un polvo amarillo, con un rendimiento del 82%.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,93 (d,
2H), 7,83 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,82 (t, 1H), 4,39
(d, 2H), 3,86 (s,3H), 2,41 (s,3H).
Compuesto intermedio
29
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 7 (2,6 g, 10 mmoles) y
2-cloro-benzaldehido (1,4 g, 1 eq.)
para generar el compuesto del título que se utilizó directamente en
la etapa siguiente sin análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
30
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 29 para generar el compuesto del título (3,24 g, 8,5
mmoles), con un rendimiento del 84% para las dos etapas, que se
utilizó directamente en la etapa siguiente sin análisis.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
31
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 8 pero partiendo del compuesto
intermedio 7 (2,58 g, 10 mmoles) y
4-fluoro-benzaldehido (1,24 g, 1
eq.) para generar el compuesto del título como cristales
amarillos.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,45 (s,
1H), 8,03 (d, 2H), 7,93 (m, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,26 (t, 2H), 2,48
(s, 3H).
\newpage
Compuesto intermedio
32
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 31 para generar el compuesto del título (2,93 g, 8,5
mmoles) como un aceite amarillo con un rendimiento del 84% para las
dos etapas.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,84
(d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,05 (t, 2H), 4,30 (s, 2H),
2,31 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
33
A 4-hidroxibenzaldehído (20 g,
0,164 moles) en acetona (300 ml) se le añadió K_{2}CO_{3} (34 g,
1,5 equiv.) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante
30 minutos. Se añadió
2-bromo-2-metilpropionato
de etilo (36,2 ml, 1,5 equiv.), gota a gota, y la mezcla se calentó
bajo reflujo durante 3 horas. Se añadieron K_{2}CO_{3} (34 g,
1,5 equiv.) y
2-bromo-2-metilpropionato
de etilo (36,2 ml, 1,5 equiv.) y la mezcla se calentó bajo reflujo
durante 16 horas y, posteriormente, se vertió en agua y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el solvente se
evaporó para dar lugar al compuesto intermedio crudo. Tras
cromatografía en gel de sílice, elucción con
ciclohexano/CH_{2}Cl_{2} (6/4, posteriormente 8/2) y,
posteriormente con CH_{2}Cl_{2}, se obtuvo el compuesto del
título como un aceite (27 g, 69,85%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
34
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 33 pero partiendo de
3-cloro-4-hidroxi-benzaldehído
(15 g, 95,80 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
aceite amarillo (7 g, 25,91%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,85
(s, 1H), 7,95 (sd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 1,7 (s, 6H),
1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio
35
A una disolución del compuesto intermedio 33 (2
g, 8,47 mmoles) en MeOH (60 ml) se le añadió, como una porción,
NaBH_{4} (0,48 g, 1,5 equiv.) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos y, posteriormente, se vertió en agua.
Después de la extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró hasta
sequedad, para dar lugar al compuesto del título como un aceite
incoloro (1,92 g, 95,19%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2
(d, 2H), 6,85 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 4,25 (q, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25
(t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
36
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 35 pero partiendo del compuesto
intermedio 25 (3 g, 12 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite (2,93 g, 96,89%).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
37
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 35 pero partiendo del compuesto
intermedio 34 (7 g, 25,88 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite (5,87 g, 83,24%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35
(sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,6 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 1,6
(s, 6H), 1,25 (t,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
38
A una disolución del compuesto intermedio 35
(1,9 g, 79,83 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) se le añadió,
gota a gota, tribromuro de fósforo (0,25 ml, 0,33 equiv.) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y,
posteriormente, se vertió en una solución saturada de
Na_{2}CO_{3}. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se
concentró a sequedad para obtener el compuesto del título como un
aceite incoloro (2,36 g, 98,21%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2
(d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,2 (q, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,25
(t, 3H).
Compuesto intermedio
39
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 38 pero partiendo del compuesto
intermedio 36 (2,93 g, 11,63 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite (3,08 g, 84,1%).
Compuesto intermedio
40
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 38 pero partiendo del compuesto
intermedio 37 (5,87 g, 21,54 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite (6,2 g, 85,79%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,4
(sd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,25 (2H), 1,6
(s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio
41
A una disolución del compuesto intermedio 33 (1
g, 4,24 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se le añadió
2,2,2-trifluoroetilamina (0,34 ml, 1 equiv.) y
triacetoxiborohidruro de sodio (1,08 g, 1,2 equiv.) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y,
posteriormente, se vertió en un disolución saturada de NaHCO_{3}.
Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró a
sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1) para obtener el compuesto
del título como un aceite incoloro (0,62 g, 45,9%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta.
\newpage
Compuesto intermedio
42
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto
intermedio 34 (2 g, 7,39 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite incoloro (1,97 g, 75,37%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35
(sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,8 (s, 2H),
3,15 (q, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t,3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto
intermedio 33 (1 g, 4,24 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite amarillo pálido (0,65 g, 55,38%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2
(d, 2H), 6,8 (d, 2H), 5,9 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,7
(s, 2H), 3,25 (d, 2H),1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto
intermedio 25 (2,4 g, 9,6 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite amarillo (1,8 g, 64,43%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,1
(sd, 1H), 6,9 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 5,1 (m, 2H), 4,25
(q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,25 (d, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,25
(t, 3H).
\newpage
Compuesto intermedio
45
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto
intermedio 34 (3 g, 11,09 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite (3 g, 86,84%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,4
(sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 5,15 (m, 2H),
4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,25 (d, 2H),1,6 (s, 6H), 1,25 (t,
3H).
Compuesto intermedio
46
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto
intermedio 33 (1,36 g, 5,76 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite (1,25 g, 73,53%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2
(d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,15 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,3
(s, 3H), 2,75 (t, 2H), 1,55 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
Compuesto intermedio
47
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto
intermedio 25 (2 g, 8 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite amarillo pálido (1,27 g, 49,15%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,1
(sd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,4
(t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,2 (s, 3H),1,75 (m, 2H), 1,55
(s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio
48
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 41 pero partiendo del compuesto
intermedio 25 (2 g, 8 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite amarillo (1,24 g, 46,83%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35
(dd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,3 (dd, 1H),
6,15 (dd, 1H), 4,2 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,2 (s, 3H),
1,55 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
49
A una disolución del compuesto intermedio 38
(2,36 g, 7,84 mmoles) en THF (50 ml) se le añadió 40% de metilamina
en agua (10 ml) y la mezcla se calentó a 50ºC durante 30 minutos y,
posteriormente, se vertió en agua. Después de extracción con
CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y,
posteriormente, se concentró a sequedad para generar el compuesto
del título como un aceite (1,86 g, 94,51%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,15
(d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,6
(s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
50
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto
intermedio 39. El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
51
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto
intermedio 40 (2 g, 5,96 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite amarillo claro (0,81 g, 47,6%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,35
(sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H),
2,45 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio
52
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto
intermedio 39 (1,5 g, 4,76 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite (0,9 g, 64,50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,2
(sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,65 (s, 2H),
2,55 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (t, 3H),
0,95 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
53
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 49 pero partiendo del compuesto
intermedio 40 (2 g, 5,96 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite (1,6 g, 74,25%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,3
(m, 5H), 7,25 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 23H),
3,8 (s, 2H), 3,7 (s, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
54
A una disolución de
4-trifluorometilacetofenona (10 g, 53,15 mmoles) en
EtOH (100 ml) se le añadió, como una porción, etóxido de sodio
(5,43 g, 79,72 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 20 minutos. Se añadió dimetiloxalato (8,16 g, 69,09 mmoles)
y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 1 hora y,
posteriormente, se vertió en una disolución de 1N HCl. Después de
extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió
en EtOH (100 ml) y se le añadió, gota a gota, hidrato de hidrazina
(3,1 ml, 63,78 mmoles). La mezcla se calentó bajo reflujo durante
toda la noche y, posteriormente, se vertió en agua. Después de
extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad. El residuo sólido se
cristalizó a partir de diisopropilóxido para generar el compuesto
del título como cristales crema
(8,42 g, 55,78%).
(8,42 g, 55,78%).
PF: 162ºC.
\newpage
Compuesto intermedio
55
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 54 pero partiendo de
4-trifluorometoxiacetofenona (5 g, 24,51 mmoles).
El compuesto del título se obtuvo como un sólido amarillo (5,45 g,
74,12%).
PF: 155ºC.
Compuesto intermedio
56
A una disolución del compuesto intermedio 54 en
acetona se le añadió, como una porción, K_{2}CO_{3} y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente,
se añadió yoduro de metilo y la mezcla se calentó bajo reflujo
durante horas y, posteriormente, se vertió en agua. Después de
extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró a sequedad.
Compuesto intermedio
57
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto
intermedio 54. El compuesto del título se obtuvo como un
aceite.
Compuesto intermedio
58
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto
intermedio 55 (1 g, 3,33 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite (1 g, 88,24%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,25 (d, 2H), 5,2
(d, 2H), 4,35 (q, 2H), 1,3 (t, 3H).
Compuesto intermedio
59
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto
intermedio 55 (1,39 g, 4,63 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite naranja (1,51 g, 88,08%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,1 (s, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,35 (q, 2H),
1,65 (m, 3H), 1,35 (t, 3H), 0,95 (d, 6H).
Compuesto intermedio
60
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto
intermedio 54. El compuesto del título se obtuvo como un
aceite.
Compuesto intermedio
61
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto
intermedio 55 (1 g, 3,33 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite (1,2 g, 92,31%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,25 (m, 7H), 7,1 (s, 1H), 5,75 (s, 2H), 4,25 (q, 2H),
1,25 (t, 3H).
Compuesto intermedio
62
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 56 pero partiendo del compuesto
intermedio 54. El compuesto del título se obtuvo como un
aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
63
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto intermedio 56 (1
g, 3,35 mmoles) en THF anhidro (60 ml) se le añadió, gota a gota,
una disolución de LiAlH_{4} 1M en THF (3,36 ml, 1 equiv.) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió agua (50 ml) lentamente y el material insoluble se filtró
sobre un lecho de celite. El filtrado se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentró a sequedad. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido crudo (0,81 g, 94,29%).
PF: 161ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
64
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto
intermedio 57. El compuesto del título se obtuvo como un
aceite.
\newpage
Compuesto intermedio
65
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto
intermedio 58 (1 g, 2,94 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un sólido amarillo pálido (0,85 g, 97%).
PF: 92ºC.
Compuesto intermedio
66
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto
intermedio 59 (1,5 g, 4,05 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un sólido amarillo (1,3 g, 97,76%).
PF: 75ºC.
Compuesto intermedio
67
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto
intermedio 6. El compuesto del título se obtuvo como un sólido.
Compuesto intermedio
68
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto
intermedio 61 (1,2 g, 3,08 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un sólido blanco (1,05 g, 98%).
PF: 118ºC.
Compuesto intermedio
69
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 63 pero partiendo del compuesto
intermedio 62. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido.
Compuesto intermedio
70
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto intermedio 63
(0,56 g, 2,19 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió,
gota a gota, tribromuro de fósforo (0,068 ml, 0,33 equiv.) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y,
posteriormente, se vertió en una disolución saturada de
Na_{2}CO_{3}. Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se
concentró a sequedad para generar el compuesto del título como un
aceite incoloro que cristalizó (0,65 g, 93,15%).
Compuesto intermedio
71
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto
intermedio 64. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido.
Compuesto intermedio
72
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto
intermedio 65 (0,85 g, 2,85 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite (0,84 g, 81,58%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,25 (m, 2H),
4,95 (d, 2H), 4,55 (s, 2H).
\newpage
Compuesto intermedio
73
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto
intermedio 66 (1,3 g, 3,96 mmoles). El compuesto del título se
obtuvo como un aceite naranja (1,34 g, 86,47%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,8
(d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,5 (s, 2H), 4,2 (t, 2H),
1,8(m, 3H), 1 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
74
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto
intermedio 67. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
75
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto
intermedio 68 (1 g, 2,87 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite que cristalizó (1,08 g, 91,45%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,25 (m, 7H), 6,65 (s, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,35 (s 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
76
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 70 pero partiendo del compuesto
intermedio 69. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
77
A una disolución, bien agitada, de LiAlH_{4}
(1,52 g, 40 mmoles) en THF seco (50 ml), a 0ºC, se le añadió
lentamente una disolución de
4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-tiazol-5-carboxilato
de etilo (12,6 g, 40 mmoles) en THF seco (50 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se paró
añadiendo lentamente, a 0ºC, agua (2 ml), 5N NaOH (2 ml) y agua (6
ml). El precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, MeOH,
CH_{2}Cl_{2} y THF. Tras evaporación se obtuvo un sólido
amarillo, que se cristalizó a partir de MeOH-agua
para generar el compuesto del título (9,90 g, 36 mmoles, 90%)
como un sólido amarillo de pf 120-122ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
78
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada fría (0ºC) del
compuesto intermedio 1 (8,2 g, 30 mmoles) y Et_{3}N (6,07, 8,36
ml, 60 mmoles), en CH_{2}Cl_{2} seco (120 ml), se le añadió,
lentamente, MeSO_{2}Cl (5,49 g, 3,71 ml, 48 mmoles). Después de 2
horas a 0ºC, se añadieron más Et_{3}N (6 mmoles) y MeSo_{2}Cl
(4,8 mmoles). Tras 2 horas más, una tlc (hexano/EtOAc 1:1) mostró
que la reacción había sido completa. La mezcla de reacción se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y se lavó con NaHCO_{3}
(sat.) (2 x 240 ml) y agua (2 x 240 ml), se secó, se filtró y se
evaporó para generar el compuesto del título (8,0 g, 27
mmoles, 90%) como un sólido amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
79
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución del compuesto intermedio 7 (1,5
g, 5,8 mmoles) y
tiofen-2-ilcarboxaldehído (0,54 ml,
1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a reflujo durante toda la noche.
Tras su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y el
residuo se sometió a cromatografía con CH_{2}Cl_{2} para dar
lugar al compuesto del título como un sólido blanco (1,73 g,
84,5%).
[APCI MS] m/z: 353 (MH+).
\newpage
Compuesto intermedio
80
A una disolución del compuesto intermedio 79
(1,73 g, 4,9 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de
sodio (204 mg, 1,1 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 30
minutos. Tras su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad,
posteriormente se hidrolizó con cloruro amónico y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó para generar
el compuesto del título, que no se purificó adicionalmente (1,74 g,
cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,92 (m, 11H),
4,45 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Compuesto intermedio
81
Una disolución del compuesto intermedio 7 (1 g,
3,87 mmoles) y
furan-2-ilcarboxaldehído (0,35 ml,
1,1 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió
NaBH(OAC)_{3} (1,23 g, 1,5 eq.) y la reacción se
agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras su
enfriamiento, la reacción se hidrolizó en agua, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el
disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a
cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, para generar el
compuesto del título como un sólido amarillo (820 mg, 63%).
[APCI MS] m/z: 337 (MH+).
Compuesto intermedio
82
A una disolución del compuesto intermedio 81
(820 mg, 2,44 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de
sodio (184 mg, 2 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 20
minutos. Después de su enfriamiento, la reacción se hidrolizó con
cloruro amónico y, posteriormente, se evaporó a sequedad. El residuo
se resuspendió en EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante
vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con
ciclohexano/EtOAc (80/20), para generar el compuesto del título
como un aceite naranja (540 mg, 65%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80
(d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 6,20 (m, 1H),
4,25 (s, 2H), 2,25 (s, 3H).
Compuesto intermedio
83
Una disolución del compuesto intermedio 7 (990
mg, 3,49 mmoles) y 2-metoxibenzaldehído (475 mg, 1
eq.) en EtOH (10 ml) se agitó durante toda la noche a temperatura
ambiente. Tras su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad
y, posteriormente, el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo
con éter de petróleo/EtOAc (95/5) para generar el compuesto del
título como un sólido amarillo (780 mg, 59,4%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,90
(s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 1H),
7,20 (t, 1H), 7,1 (d, 1H), 4,10 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).
Compuesto intermedio
84
A una disolución del compuesto intermedio 83
(780 mg, 2,14 mmoles) en etanol (20 ml) se le añadió borohidruro de
sodio (86 mg, 1,1 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 2
horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a
sequedad, el residuo se resuspendió en 1N HCl y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante
vacío, para generar el compuesto del título, que se utilizó sin
purificación adicional (784 mg, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,25 (m, 1H), 6,85 (m, 2H),
4,25 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Compuesto intermedio
85
Una disolución del compuesto intermedio 7 (990
mg, 3,49 mmoles) y 3-metoxibenzaldehído (475 mg, 1
eq.) en EtOH (10 ml) se agitó durante toda la noche a reflujo. Tras
su enfriamiento, la reacción se evaporó a sequedad y,
posteriormente, el residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano (70/305) para generar el compuesto del
título como un sólido amarillo (1,07 g, 81%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,55
(s, 1H), 8,30 (d, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,65 (m, 2H),
7,25 (m, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H).
Compuesto intermedio
86
A una disolución del compuesto intermedio 85
(1,07 g, 2,84 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro de
sodio (130 mg, 1,2 eq.) y la reacción se agitó a reflujo durante 1
hora. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó a
sequedad, el residuo se resuspendió en 1N HCl, se neutralizó con
NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó
con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se eliminó mediante vacío, para generar el compuesto del título, que
se utilizó directamente sin purificación adicional (1,08 g,
cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75
(d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H),
6,70 (dd, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,20 (s, 3H).
Compuesto intermedio
87
Una disolución del compuesto intermedio 7 (1 g,
3,5 mmoles) y 2-fluorobenzaldehído (0,42 ml, 1 eq.)
en EtOH (10 ml) se agitó durante a 70ºC durante 4 horas.
Posteriormente, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
dejo reposar durante 18 horas, durante las cuales precipitó un
sólido. El sólido se recuperó, se lavó con EtOH y se secó bajo
vacío, para generar el compuesto del título como un sólido amarillo
(1 g, 78%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,80
(s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 7,60 (m, 1H),
7,45 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 2,85 (s, 3H).
Compuesto intermedio
88
A una disolución del compuesto intermedio 87 (1
g, 2,74 mmoles) en THF/EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro de
sodio (150 mg, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos. Después de su enfriamiento, la
reacción se evaporó a sequedad, el residuo se resuspendió en 1N HCl,
se neutralizó con 1N NaOH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el
disolvente se eliminó mediante vacío, para generar el compuesto del
título, que se utilizó directamente sin purificación adicional (1
g, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,70
(d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H), 6,95 (m,
2H), 4,20 (bs, 2H), 3,80 (bs, 1H), 2,15 (s, 3H).
Compuesto intermedio
89
Una disolución del compuesto intermedio 7 (2 g,
7,74 mmoles) y del compuesto intermedio 25 (1,94 g, 1 eq.) en EtOH
(10 ml) se agitó a 85ºC durante 48 horas. La reacción se enfrió, se
evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para generar el compuesto del título
como un sólido (3,32 g, 87,5%).
[APCI MS] m/z: 491 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
90
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 88 pero partiendo del compuesto
intermedio 89 (1 g, 2,04 mmoles). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite (1 g, cuantitativo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,70
(d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,00 (bs, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,50 (d, 1H),
4,10 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,40 (s,
6H), 1,05 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
91
Una disolución del compuesto intermedio 18 (800
mg, 3,3 mmoles) y de 2-fluorobenzaldehído (0,35 ml,
1 eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a 50ºC durante toda la noche. A
medida que la reacción se enfriaba hasta temperatura ambiente, se
formaba un precipitado. El precipitado se recuperó, se lavó con EtOH
y se secó bajo vacío para generar el compuesto del título como un
sólido blanco (870 mg, 82%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,10
(s, 1H), 8,35 (m, 1H), 8,05 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,65 (m, 1H),
7,40 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,75 (s, 1H), 4,15 (s, 3H).
\newpage
Compuesto intermedio
92
A una disolución del compuesto intermedio 91
(870 mg, 2,7 mmoles) en THF/EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro
de sodio (exceso) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Posteriormente, la reacción se calentó a 50ºC
durante otras 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad,
el residuo se resuspendió en agua, se acidificó con 1N HCl y,
posteriormente, se neutralizó con 1N NaOH. Posteriormente, la mezcla
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante
vacío, para generar el compuesto del título como un aceite claro
(850 mg, 95%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80
(m, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,25 (m, 1H),
7,15-7,00 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,70
(s, 3H).
Compuesto intermedio
93
Una disolución del compuesto intermedio 18 (800
mg, 3,3 mmoles) y 2-metoxibenzaldehído (450 mg, 1
eq.) en EtOH (10 ml) se agitó a 50ºC durante toda la noche. A
medida que la reacción se enfriaba hasta temperatura ambiente, se
formaba un precipitado. El precipitado se recuperó, se lavó con EtOH
y se secó bajo vacío para generar el compuesto del título como un
sólido (1,19 g, cuantitativo.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 9,10
(s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,45 (t, 1H),
7,05 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,90 (s,
3H).
Compuesto intermedio
94
A una disolución del compuesto intermedio 93
(1,19 g, 3,3 mmoles) en THF/EtOH (20 ml) se le añadió borohidruro
de sodio (exceso) y la reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Posteriormente, la reacción se calentó a 50ºC
durante otras 2 horas. La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad,
el residuo se resuspendió en agua, se acidificó con 1N HCl y,
posteriormente, se neutralizó con 1N NaOH. Posteriormente, la mezcla
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante
vacío, para generar el compuesto del título como un aceite claro
(800 mg, 75%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75
(d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,86 (m, 2H), 5,79 (s, 1H),
4,23 (bs, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (s, 3H).
A una disolución del compuesto intermedio 3
(1,84 g, 2 eq.) en
3-metil-2-butanona
(50 ml) se le añadió, a temperatura ambiente, carbonato de cesio
(1,82 g, 2 eq.) y el compuesto intermedio 9 (1 g, 2,8 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante toda la noche; Tras
evaporación, el residuo se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se
lavó con agua (3*150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida
(DCM) para dar lugar al compuesto de título (350 mg, 0,58 mmoles)
como un aceite amarillo, con un rendimiento del 20%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,92
(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,97 (d, 1H),
6,87 (s, 2H), 4,26 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,21 (s,
3H), 2,16 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
A una disolución del compuesto del ejemplo 1
(300 mg, 0,5 mmoles) en etanol se le añadió una disolución 1N de
NaOH y la mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora y,
posteriormente, el disolvente se evaporó. El residuo se acidifico
con una disolución de 1N HCl y el precipitado se purificó por
cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (90/10), para dar lugar
al compuesto de título (75 mg, 0,13 mmoles) como cristales.
PF: 90-100ºC.
[APCI MS] m/z 575 (MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,90
(d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,99 (d, 1H),
6,89 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,16 (s,
6H), 1,39 (s, 6H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
12 (1 g, 3,4 mmoles) y el compuesto intermedio 3 (2,24 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título como un aceite incoloro (420
mg, 0,76 mmoles), con un rendimiento del 11%, después de
purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63
(d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,88 (d, 1H),
6,83 (s, 2H), 6,11 (s, 1H), 4,27 (q, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,92 (s,
2H), 3,64 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1, 33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
3 (400 mg, 0,74 mmoles) para generar el compuesto del título como un
polvo blanco (260 mg, 0,50 mmoles), con un rendimiento del 67%,
después de purificación por cromatografía ultrarrápida usando
DCM/MeOH (90/10).
[APCI MS] m/z: 524 (MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63
(d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,89 (m, 3H),
6,12 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,20 (s,
6H), 1,49 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
13 (1 g, 4,5 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (3 g, 1,5 eq.),
generándose el compuesto del título como un aceite amarillo (750
mg, 1,6 mmoles), con un rendimiento del 36%, después de purificación
por cromatografía ultra-
rrápida.
rrápida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,88
(d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,05 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,37 (q, 2H),
4,01 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1.65 (s,
6H), 1,45 (t, 3H). No registrado.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
5 (750 mg, 1,6 mmoles) para generar el compuesto del título como un
polvo blanco (370 mg, 0,80 mmoles), con un rendimiento del 52%,
después de cristalización en CH_{3}CN.
PF: 158ºC.
[APCI MS] m/z: 442 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,57 (d,
2H), 7,23 (d, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,55
(s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,98 (s, 6H), 1,16 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
15 (1 g, 3 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (2 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título (1,1 g, 1,9 mmoles), con un
rendimiento del 63%, después de purificación por cromatografía
ultrarrápida usando DCM.
[APCI MS] m/z: 581 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63
(d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,83 (s, 2H), 6,21 (s, 1H),
4,26 (q, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s,
6H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
7 (1 g, 1,72 mmoles) para generar el compuesto del título como una
espuma amarilla (180 mg, 0,33 mmoles), con un rendimiento del 20%,
después de purificación por cromatografía ultrarrápida.
[APCI MS] m/z: 552(MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63
(d, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,23 (s, 1H),
4,16 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 1,48 (s,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
20 (1 g, 2,7 mmoles) y el compuesto intermedio 3 (1,82 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título (380 mg, 0,62 mmoles), con un
rendimiento del 23%, después de purificación por cromatografía
ultrarrápida usando DCM/MeOH (98/02).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,82
(d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,82 (m, 4H), 6,19 (s, 1H),
4,27 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,15 (s, 6H), 1,44 (s,
9H), 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
9 (350 mg, 1,64 mmoles) para generar el compuesto del título como
una espuma blanca (260 mg, 0,45 mmoles), con un rendimiento del
27%, después de purificación por cromatografía ultrarrápida.
[APCI MS] m/z: 582 (MH+)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,81
(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,87 (s, 2H), 6,82 (d, 2H),
6,21 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s,
3H), 2,19 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
22 (1 g, 3 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (2 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título (850 mg, 1,45 mmoles), con un
rendimiento del 48% después de purificación por cromatografía
ultrarrápida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,82
(d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,90 (d, 1H),
6,83 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,28 (q, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,95 (s,
2H), 3,69 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1, 33 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
11 (800 mg, 1,4 mmoles) para generar el compuesto del título como un
polvo ocre (528 mg, 0,45 mmoles), con un rendimiento del 69%.
[APCI MS] m/z: 558 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,80
(d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,01 (d, 1H),
6,88 (d, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s,
2H), 3,67 (s, 3H), 2,20 (s, 6H), 1,49 (s, 6H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
24 (1 g, 2,86 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,88 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,79
(d, 2H), 7,58 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 6,81 (s, 2H),
6,19 (s, 1H), 4,28 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,63 (s,
3H), 2,16 (s, 6H), 1,44 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
13 para generar el compuesto del título como un polvo blanco (400
mg, 0,7 mmoles), con un rendimiento del 24%.
PF> 90ºC.
[APCI MS] m/z: 570 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 7,79 (d,
2H), 7,61 (d, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,85 (s, 2H), 6,48
(s, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,02 (s, 6H),
1,21 (s, 6H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 9 pero partiendo del compuesto
intermedio 26 (2,4 g, 5,5 mmoles) para generar el compuesto del
título como un aceite (1,85 g, 4,2 mmoles), con un rendimiento del
76%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,65
(d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,58 (d, 1H),
6,16 (s, H), 4,63 (s, 2H), 4,21 (q, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,18 (s, 3H),
1,56 (s, 6H), 1, 22 (t, 3H).
Una disolución del compuesto del ejemplo 15 (1,8
g, 4 mmoles) en MIK (50 ml) se trató con Cs_{2}CO_{3} (5 g,
exceso) y yoduro de etilo (2 ml). La mezcla resultante se agitó a
95ºC durante toda la noche bajo presión. Después de su enfriamiento
a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se evaporó. El residuo se diluyó con DCM, se lavó con agua
y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, sometiéndose a filtración
evaporación para dar lugar al compuesto de título (320 mg, 0,68
mmoles) como un aceite, con un rendimiento del 17%, después de
purificación por cromatografía ultrarrápida.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,63
(d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,59 (d, 1H),
6,16 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,21 (q, 4H), 3,36 (s, 3H), 2,18 (s,
3H), 1,56 (s, 6H), 1,22 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
16 para generar el compuesto del título como cristales blancos (130
mg, 0,29 mmoles), con un rendimiento del 43%, después de
purificación por cromatografía ultrarrápida.
PF: 208ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 13,04 (s,
1H), 7,77 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,73
(s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,22 (m, 2H), 3,45 (s, 3H),
2,18 (s, 3H), 1,54 (s, 6H), 1,08 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
28 (860 mg, 2,3 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,5 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título (800 mg, 1,28 mmoles) como un
aceite amarillo, con un rendimiento del 55,5%.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,93
(d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,86 (s, 2H), 6,79 (d, 2H),
4,27 (q, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,18 (s,
3H), 2,15 (s, 6H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
18 para generar el compuesto del título como un aceite amarillo (530
mg, 0,89 mmoles), con un rendimiento del 74% después de
purificación por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH
(95/05).
[APCI MS] m/z: 599 (MH+).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
30 (1 g, 2,6 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,72 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título (480 mg, 0,76 mmoles) como un
aceite naranja, con un rendimiento del 29%, después de purificación
por cromatografía ultrarrápida usando DCM/MeOH (98/02).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,93
(d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,17 (m, 2H),
6,88 (s, 2H), 4,27 (q, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,14 (s,
6H), 2,10 (s, 3H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
20 para generar el compuesto del título como un polvo blanco (450
mg, 0,75 mmoles), con un rendimiento del 98%.
[APCI MS] m/z: 603 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,81
(d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,11 (m, 2H),
6,75 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,85 (s,
3H), 1,10 (s, 6H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 1 pero partiendo del compuesto intermedio
32 (1 g, 2,7 mmoles) y del compuesto intermedio 3 (1,8 g, 2 eq.),
generándose el compuesto del título como un aceite incoloro que se
usó directamente tras purificación por cromatografía ultrarrápida
usando DCM/MeOH (98/02).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,90
(d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,86 (s, 2H),
4,25 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 2,16 (s, 9H), 1,44 (s,
6H), 1,33 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 2 pero partiendo del compuesto del ejemplo
22 para generar el compuesto del título como un polvo amarillo (540
mg, 0,92 mmoles), con un rendimiento del 34% (dos etapas).
[APCI MS] m/z: 587 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) \delta: 8,17 (d,
2H), 8,00 (d, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 4,29
(s, 2H), 4,21 (s, 2H), 2,71 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 1,52 (s, H).
Una mezcla del compuesto intermedio 49 (0,2 g,
0,79 mmoles), del compuesto intermedio 70 (0,27 g, 1,05 eq.) y
K_{2}CO_{3} (0,132 g, 1,2 equiv.) en acetona (30 ml) se calentó
bajo reflujo durante 1 hora y, posteriormente, se vertió en agua.
Después de extracción con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y, posteriormente, se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite incoloro (0,16 g, 41,06%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 6,5 (s, 1H), 4,25
(q, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,5 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,6
(s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto del ejemplo 24 pero partiendo del
compuesto intermedio 50 y del compuesto intermedio 70. El
compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto del ejemplo 24 pero partiendo del
compuesto del ejemplo 51 (0,27 g, 0,94 mmoles) y del compuesto
intermedio 70 (0,3 g, 1 equiv.). El compuesto del título se obtuvo
como un aceite (0,4 g, 80,8%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,9
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,35 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H),
6,55 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,5 (s, 2H),
2,2 (s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite incoloro (X g,
X%).
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Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
52 (0,24 g, 0,82 mmoles) y del compuesto intermedio 70 (0,26 g, 0,82
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0,41 g,
94,26%).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
45 (0,3 g, 0,96 mmoles) y del compuesto intermedio 70 (0,31 g, 0,96
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 36 g,
68,02%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,9
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,35 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H),
6,5 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,2 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,9 (s, 3H),
3,6 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t,
3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
49 y del compuesto intermedio 71. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
51 y del compuesto intermedio 71. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
51 (0,3 g, 1,05 mmoles) y del compuesto intermedio 72 (0,38 g, 1,05
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 42 g,
70,68%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,35 (sd, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,05 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H),
6,45 (s, 1H), 6(m, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,9 (m, 2H), 4,25 (q,
2H), 3,45 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,2 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,3 (t,
3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
51 (0,24 g, 0,84 mmoles) y del compuesto intermedio 73 (0,33 g, 0,84
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 43 g,
85,89%).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
49 y del compuesto intermedio 74. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
51 y del compuesto intermedio 74. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
45 (0,2 g, 0,64 mmoles) y del compuesto intermedio 75 (0,27 g, 0,64
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 31 g,
75,26%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,25 (m, 6H), 7,05 (m, 3H), 6,8 (d, 1H), 6,5 (s, 1H), 5,75
(m, 1H), 5,4 (s, 2H), 5,25 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,45
(s, 2H), 3 (m, 2H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
Ejemplo de referencia
39
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
49 y del compuesto intermedio 78. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
(Referencia)
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
50 y del compuesto intermedio 78. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
51 y del compuesto intermedio 78. El compuesto del título se obtuvo
como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
41 (0,31 g, 0,97 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,32 g, 0,97
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 39 g,
69,92%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 6,8 (d, 2H), 4,25 (q, 2H),
3,95 (s, 2H), 3,8 (s, 2H), 3,15 (q, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6 (s, 6H),
1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
42 (0,3 g, 0,85 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,285 g, 0,85
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 48 g,
92,95%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05
(d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,4 (sd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H),
4,25 (q, 2H), 4 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,2 (q, 2H), 2,45 (s, 3H),
1,6 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
43 (0,35 g, 1,26 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,42 g, 1,26
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 6 g,
89,26%).
PF: 68ºC
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
44 (0,3 g, 1,03 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,35 g, 1,03
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 4 g,
71,06%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8
(d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,15 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,7 (d, 1H), 5,9
(m, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,1
(m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24. El compuesto del título se obtuvo como
un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
46 (0,3 g, 1,02 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,34 g, 1,02
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 56 g,
99%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,2 (d, 2H), 6,75 (d, 2H), 4,2 (q, 2H), 3,75
(s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,35
(s, 3H), 1,6 (s, 6H), 1,2 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
47 (0,3 g, 0,93 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,312 g, 0,93
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 53 g,
98,72%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05
(d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,1 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H),
4,25 (q, 2H), 3,7 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,3 (s, 3H),
2,6 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (s, 6H),
1,25 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24. El compuesto del título se obtuvo como
un aceite.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24. El compuesto del título se obtuvo como
un aceite.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
53 (0,3 g, 0,83 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,28 g, 0,83
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 35 g,
68,41%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05
(d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,4 (m, 6H), 7,15 (dd, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,25
(q, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6
(s, 6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
53 (0,3 g, 0,91 mmoles) y del compuesto intermedio 78 (0,304 g, 0,91
mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un aceite (0, 49 g,
92,26%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,05
(d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,45 (sd, 1H), 7,15 (sd, 1H), 7,05 (dd, 1H),
6,65 (d, 1H), 6,35 (sd, 1H), 6,2 (sd, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,75 (s,
2H), 3,7 (s, 2H), 3,6 (s, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,6 (s,
6H), 1,25 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
50. El compuesto del título se obtuvo como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
51 (0,32 g, 1,12 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
aceite (0,38 g, 66,28%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8,25
(d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,45 (sd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H),
4,25 (q, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,65 (s,
6H), 1,3 (t, 3H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 24 pero partiendo del compuesto intermedio
51 (0,3 g, 1,05 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
aceite (0,3 g, 54,22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 8
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,4 (sd, 1H), 7,1 (dd, 1H),
6,85 (d, 1H), 4,25 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,35 (s,
3H), 1,55 (s, 6H), 1,25 (t, 3H).
Una mezcla del compuesto del ejemplo 24 (0,16 g,
0,33 mmoles) y NaOH (0,65 ml, 2 equiv.) en EtOH, se calentó a 60ºC
durante toda la noche y, posteriormente, se enfrió. Se añadió un
disolución 1N HCl (0,65 ml) y la disolución se concentró a
sequedad. El residuo se resuspendió en un mezcla de
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (9/1), las sales se filtraron, y el filtrado
se concentró a sequedad para dar lugar a un sólido. Tras
cristalización a partir de diisopropilóxido, se obtuvo el compuesto
del título como cristales amarillos (0,065 g, 43,1%).
PF: 216ºC.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 10,5
(s, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,3 (d, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,7
(d, 2H), 4,25 y 4,05 (m, 4H), 3,7 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,3 (s,
6H).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
25. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
26 (0,4 g, 0,76 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco.
PF: 157ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
27. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
28. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
29 (0,41 g, 0,77 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco (0,13 g, 33,47%).
PF: 184ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
30 (0,36 g, 0,65 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco (0,24 g, 70,25%).
PF: 162ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
31. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
31. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
33 (0,42 g, 0,74 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco (0,31 g, 77,65%).
PF: 173ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
34 (0,43 g, 7,22 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco (0,16 g, 39,05%).
PF: 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
35. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
36. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
37 (0,31 g, 0,48 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
sólido blanco (0,26 g, 87,71%).
PF: 130ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
38. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Ejemplo de referencia
71
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
39. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
(Referencia)
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
40. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
(Referencia)
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
41. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
42 (0,39 g, 0,68 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales de color crudo (251 mg, 67,66%).
PF: 130-132ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
43 (0,48 g, 0,79 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales de color crudo (0,296 g, 64,64%).
PF: 118-120ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
44 (0,6 g, 1,13 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales de color crudo (0,55 g, 90,22%).
PF: 110ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
45 (0,4 g, 0,73 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales amarillos (0,275 g, 72,47%).
PF: 119ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
46. El compuesto del título se obtuvo como cristales amarillos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
47 (0,56 g, 1,02 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales blancos (0,46 g, 86,55%).
PF: 160ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
48 (0,53 g, 0,92 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales blancos (0,403 g, 79,91%).
PF: 106ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
49. El compuesto del título se obtuvo como cristales de color
amarillo claro.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
50. El compuesto del título se obtuvo como cristales de color
amarillo claro.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
51 (0,35 g, 0,57 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales blancos (0,261 g, 78,12%).
PF: 111ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
52 (0,49 g, 0,84 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales de color amarillo claro (0,206 g, 44,15%).
PF: 90ºC.
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
53. El compuesto del título se obtuvo como cristales de color
amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
54 (0,38 g, 0,74 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales de color amarillo claro (0,3 g, 83,52%).
PF: 156-158ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 56 pero partiendo del compuesto del ejemplo
55 (0,3 g, 0,57 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como
cristales de color amarillo claro (0,16 g, 56,33%).
PF: 90ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto intermedio 28
(1,91 g, 5,05 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,27 g, 0,8 eq.) y
Cs_{2}CO_{3} (2,14 g, 1,3 eq.) y la reacción se agitó a reflujo
durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se
evaporó a sequedad y, posteriormente, se resuspendió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo
se sometió a cromatografía, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano (90/10) para dar lugar al compuesto
del título como un aceite (900 mg, 29%).
[APCI MS] m/z: 613 (MH+).
A una disolución del compuesto del ejemplo 88
(900 mg, 1,47 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (4,4 ml;
3 eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. Cuando todo el
material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se
evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título
como un aceite marrón pálido (140 mg, 16%).
[APCI MS] m/z: 585 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H),
6,75 (d, 2H), 6,65 (d, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,85 (s, 2H),
3,70(s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
A una disolución del compuesto intermedio 80
(1,74 g, 4,9 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,24 g, 0,8 eq.) y
Cs_{2}CO_{3} (2,08 g, 1,3 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC
durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se
evaporó a sequedad y, posteriormente, se resuspendió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo
se sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar
lugar al compuesto del título como un aceite naranja (780 mg,
27%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,75
(d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,80 (m, 1H),
6,70 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 4,00 (q,
2H), 3,80 (s, 2H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,20 (s, 6H), 1,00
(t, 3H).
A una disolución del compuesto del ejemplo 90
(780 mg, 1,32 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (4 ml; 3
eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante 2 horas. Cuando todo el
material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se
evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10) para dar lugar al compuesto del título
como un sólido amarillo (410 mg, 55,4%).
[APCI MS] m/z: 561 (MH+).
PF: 100ºC (se hace pegajoso)
A una disolución del compuesto intermedio 82
(540 mg, 1,6 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1 g, 2 eq.) y
Cs_{2}CO_{3} (1,04 g, 2 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC
durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se
evaporó a sequedad y, posteriormente, se resuspendió en EtOAc y se
lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se
sometió a cromatografía, eluyendo con ciclohexano/EtOAc (95/5) para
dar lugar al compuesto del título como un aceite amarillo (120 mg,
13%).
[APCI MS] m/z: 573 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,90 (m, 1H),
6,50 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,00 (s,
2H), 3,95 (s, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,10
(t, 3H).
A una disolución del compuesto del ejemplo 92
(120 mg, 0,21 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (0,63
ml; 3 eq.) y la reacción se agitó a 70ºC durante 2 horas. Se
añadieron otros 3 eq. de 1N NaOH y la reacción se agitó 2 horas más
a 70ºC. Cuando todo el material de partida hubo desaparecido, la
reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N
HCl, se recogió el precipitado y se lavó con agua. El precipitado
se secó mediante vacío para dar lugar al compuesto del título como
un sólido amarillo (110 mg, 96%).
[APCI MS] m/z: 545 (MH+).
PF: 80ºC (se hace pegajoso).
A una disolución del compuesto intermedio 84
(784 mg, 2,1 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (662 mg, 1 eq.) y
Cs_{2}CO_{3} (1,03 g, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC
durante 48 horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó
a sequedad, el residuo se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó
con agua. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a
cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/ciclohexano (90/10)
para dar lugar al compuesto del título como un aceite impuro (520
mg, 40%).
[APCI MS] m/z: 613 (MH+).
A una disolución del compuesto del ejemplo 94
(520 mg, 0,85 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (2,5 ml;
3 eq.) y la reacción se agitó a 80ºC durante 1 hora. Cuando todo el
material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se
evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se
sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y,
posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al
compuesto del título como un aceite amarillo (80 mg, 16%).
[APCI MS] m/z: 585 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,95 (dd, 1H),
6,85 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s,
2H), 3,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
A una disolución del compuesto intermedio 86
(1,08 g, 2,84 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (895 mg, 1 eq.) y
Cs_{2}CO_{3} (1,39 g, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 105ºC
durante toda la noche. Después de su enfriamiento, la reacción se
evaporó a sequedad y el residuo se sometió a cromatografía,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto del título
como un aceite amarillo impuro (450 mg, 26%).
[APCI MS] m/z: 613 (MH+).
A una disolución del compuesto del ejemplo 96
(450 mg, 0,29 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (0,9 ml;
3 eq.) y la reacción se agitó a 85ºC durante 1 hora. Cuando todo el
material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se
evaporó a sequedad, se resuspendió en 1N HCl, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante
vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} (100%) para dar lugar al compuesto del título como
un sólido amarillo (60 mg, 34%).
[APCI MS] m/z: 585 (MH+).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,00 (bs, 1H), 6,90 (dd, 1H),
6,80 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,90 (s,
2H), 3,70 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
A una disolución del compuesto intermedio 88 (1
g, 27,3 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,2 g, 1,4 eq.) y
K_{2}CO_{3} finamente dividido (630 mg, 1,2 eq.) y la reacción
se agitó a 80ºC durante toda la noche. Después de su enfriamiento,
la reacción se evaporó a sequedad y el residuo se resuspendió en
agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó
mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} para dar lugar al compuesto del título como un
aceite (400 mg, 24%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00-6,85 (m,
4H), 6,50 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,10
(s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,15 (t, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del ejemplo 98
(400 mg, 0,68 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió 1N NaOH (20 ml;
30 eq.) y la reacción se agitó a 85ºC durante 2 horas. Cuando todo
el material de partida hubo desaparecido, la reacción se enfrió, se
evaporó a sequedad y se resuspendió en agua, se neutralizó con 1N
HCl, hasta pH 6, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente
se eliminó mediante vacío. El residuo se sometió a cromatografía,
eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) para dar lugar al compuesto del título
como un aceite (120 mg, 32%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,05-6,90 (m,
4H), 6,65 (d, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,05
(s, 3H), 1,50 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del compuesto intermedio 98 pero partiendo del compuesto
intermedio 30 (1 g, 2,6 mmoles) y del compuesto intermedio 39 (840
mg, 1 eq.). El compuesto del título se obtuvo como un aceite
amarillo oscuro (460 mg, 29%).
Se utilizó el mismo procedimiento que en la
preparación del ejemplo 99 pero partiendo del compuesto del ejemplo
100 (0,46 g, 0,75 mmoles). El compuesto del título se obtuvo como un
aceite (100 mg, 22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,00 (bs, 1H),
6,95 (dd, 1H), 6,65 (d, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 2,10 (s,
3H), 1,95 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
Al compuesto intermedio 90 (1 g, 2 mmoles) en
THF (20 ml) se le añadió NaH (170 mg, 2 eq.) y la mezcla se agitó
durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió MeI (0,14 ml, 1,1 eq.)
y la reacción se agitó a 50ºC durante 18 horas. La reacción se
enfrió, se evaporó a sequedad y el residuo se resuspendió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó mediante
vacío. El residuo se sometió a cromatografía, eluyendo con
CH_{2}Cl_{2} (100%) y, posteriormente, con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) para dar lugar al compuesto del título
como un aceite (50 mg, 5%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta:
8,05(d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,20 (bs, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,70
(d, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H),
2,35 (s, 3H), 1,70 (s, 6H), 1,35 (t, 3H).
A una disolución del compuesto del ejemplo 102
(50 mg, 0,5 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió un exceso de una
disolución 1N NaOH y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 horas. La
reacción se enfrió, se evaporó a sequedad y el residuo se
resuspendió en agua, se neutralizó con 1N HCl, hasta pH 7 y,
posteriormente, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó
mediante vacío. Posteriormente, el residuo se sometió a
cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%),
posteriormente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y, finalmente, con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título
como un aceite (10 mg, 20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,90
(d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H),
3,85 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,55 (s,
6H).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto intermedio 92
(850 mg, 2,6 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,25 g, 1,5 eq.) y
K_{2}CO_{3} (550 mg, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 100ºC
durante 72 horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó
a sequedad, se resuspendió en agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se
sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%),
posteriormente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y, finalmente, con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título
como un aceite (280 mg, 21%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,10-6,95 (m,
4H), 6,60 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,25 (q, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,00
(s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,25 (t,
3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución del compuesto del ejemplo 104
(320 mg, 0,5 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió un exceso de una
disolución de 1N NaOH y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas.
La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, el residuo se
resuspendió en agua, se neutralizó con 1N HCl, hasta pH 7, y,
posteriormente se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó
mediante vacío para dar lugar al compuesto del título como un aceite
(150 mg, 50%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,70
(d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00-6,80 (m,
4H), 6,65 (d, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,50
(s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,50 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
A una disolución del compuesto intermedio 94
(900 mg, 2,5 mmoles) en
3-metilbutan-2-ona
(20 ml) se le añadió el compuesto intermedio 39 (1,18 g, 1,5 eq.) y
K_{2}CO_{3} (520 mg, 1,5 eq.) y la reacción se agitó a 100ºC
durante 72 horas. Después de su enfriamiento, la reacción se evaporó
a sequedad, se resuspendió en agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y el disolvente se eliminó mediante vacío. El residuo se
sometió a cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%),
posteriormente con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y, finalmente, con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5) para dar lugar al compuesto del título
como un aceite (280 mg, 20%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,85
(d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 7,15 (bs, 1H),
7,05-6,85 (m, 3H), 6,65 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,30
(q, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (s, 3H),
2,20 (s, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,20 (t, 3H).
A una disolución del compuesto del ejemplo 106
(280 mg, 0,49 mmoles) en EtOH (20 ml) se le añadió un exceso de una
disolución de 1N NaOH y la mezcla se agitó a 50ºC durante 2 horas.
La reacción se enfrió, se evaporó a sequedad, el residuo se
resuspendió en agua, se neutralizó con 1N HCl, hasta pH 7, y,
posteriormente se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y el disolvente se eliminó
mediante vacío. Posteriormente, el residuo se sometió a
cromatografía, eluyendo con CH_{2}Cl_{2} (100%),
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (99/1), CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2) y,
finalmente, con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4) para dar lugar al
compuesto del título como un aceite (60 mg, 22%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,65
(d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (bs, 1H),
6,90-6,80 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,10
(s, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,95 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,60.
Se prepararon los siguientes compuestos
intermedios y ligandos para los ensayos de unión y de transfección
descritos a continuación:
Este compuesto se usó como un
PPAR-delta de referencia en los ensayos de
transfección descritos a continuación, y se preparó según el
procedimiento descrito en el documento WO
200100603-A1.
Este compuesto se uso como un
PPAR-alfa de referencia en los ensayos de
transfección descritos a continuación, y se preparó según el
procedimiento descrito en el documento WO
200140207-A1.
Este compuesto se uso como un
PPAR-gamma de referencia en los ensayos de
transfección descritos a continuación, y se preparó según el
procedimiento descrito en J. Med. Chem. 37 (23): 3977 (1994).
Se analizó la capacidad de los compuestos para
unirse a hPPAR-gamma, hPPAR-alfa o
PPAR-delta usando un ensayo de análisis de
proximidad por centelleo (SPA). El dominio de unión del ligando PPAR
(LBD) se expresó en bacterias E. coli, como una proteína de
fusión con el marcador poli-His, y se purificó.
Posteriormente, el LBD se marcó con biotina y se inmovilizó sobre
bolas para proximidad por centelleo modificadas con estreptavidina.
Posteriormente, las bolas se incubaron con una cantidad constante
del ligando radiactivo apropiado (3H-BRL 49653 para
PPAR-gamma; ácido
2-(4-(2-(2,3-Ditritio-1-heptil-3-(2,4-difluorofenil)ureido)etil)fenoxi)2-metilbutanoico,
marcado radiactivamente, para hPPAR-alfa (véase el
documento WO 00/08002); y GW 2433 marcado (véase Brown, P.J. et
al.,Chem. Biol. 4: 909-918 (1997) para la
estructura y síntesis de este ligando) para
PPAR-delta)) y concentraciones variables del
compuesto bajo análisis y, después de equilibrar, se midió la
radiactividad unida a las bolas mediante un contador de centelleo.
La cantidad de unión no específica, determinada en pocillos control
que contenían 50 pM del ligando correspondiente sin marcar, se
sustrajo de los datos en cada uno de los puntos. Para todos los
compuestos analizados, se representaron gráficas de la concentración
del ligando frente a las CPM de radiactividad unida y se estimaron
los valores de la KI aparente a partir de ajustes por mínimos
cuadrados no lineales de los datos, asumiendo una unión competitiva
sencilla. Los detalles de este ensayo se han descrito en la
bibliografía (véase, Blanchard, S.G. et al. "Development of
a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding
Domain" Anal. Biochem. 257: 112-119 (1998)).
La eficacia funcional de los compuestos se
analizó, en ensayos de transfección transitoria en células
CV-1, por su capacidad para activar a los subtipos
PPAR (ensayos de trans-activación). Se utilizó un
sistema de un receptor quimérico, previamente establecido, para
poder comparar la actividad transcripcional relativa de los
subtipos del receptor sobre el mismo gen diana y para evitar la
activación de los receptores endógenos, que complicaría la
interpretación de los resultados. Véase, por ejemplo, Lehmann, J.M.;
Moore, L.B.; Smith-Oliver, T.A.; Wilkison, W.O.;
Willson, T.M.; Kliewe, S.A. "An antidiabetic thiazolidinedione is
a high affinity ligand for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma (PPAR
gamma)" J. Biol. Chem. 270: 12953-6 (1995). Cada
uno de los dominios de unión de los ligandos de
PPAR-alfa, PPAR-gamma y
PPAR-delta humanos y murinos se fusionaron con el
dominio de unión al ADN del factor de transcripción GAL4 de
levaduras. Las células CV-1 se tranfectaron
transitoriamente con los vectores de expresión de los respectivos
PPAR quiméricos, junto con una construcción de un gen indicador que
contenía cinco copias del sitio de unión al ADN de GAL4 que dirigía
la expresión de la fosfatosa alcalina secretada de placenta (SPAP)
y de la beta-galactosidasa. Después de 16 horas, se
sustituyó el medio por medio DME suplementado con 10% de suero de
ternera fetal delipidado y el compuesto bajo análisis a la
concentración apropiada. Después de 24 horas más, se prepararon
extractos celulares y se analizó la actividad de la fosfatasa
alcalina y de la beta-galactosidasa. La actividad
fosfatasa alcalina se corrigió, respecto a la eficiencia de
transfección, usando la actividad beta-galactosidasa
como un patrón interno (véase, por ejemplo, Kliewer, S.A. et
al., Cell 83: 813-819 (1995)). Como control
positivo en el ensayo de hPPAR-gamma se utilizó
rosiglitazona (BRL 49653). El control positivo en los ensayos de
hPPAR-alfa fue el ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-il-carbonil)amino]metil}-fenoxi]
propiónico. El control positivo para los ensayos de
PPAR-delta fue el ácido
2{2-metil-4-[({4-metil-2-{trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético.
Claims (4)
1. Un compuesto seleccionado entre:
Éster etílico del ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-(([5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino)-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-metil-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-metoxi-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[2,6-dimetil-4-({[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-tiofen-3-ilmetil-amino}-metil)-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[2-metil-5-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirazol-3-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-(4-{[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il-amino]-metil}-2-metil-fenoxi)-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({[5-(4-cloro-fenil)-2-metil-2H-pirazol-3-il]-etil-amino}-metil)-2-metil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-metoxi-fenil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(2-cloro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Ácido
2-[4-({(4-fluoro-bencil)-[4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-il]-amino}-metil)-2,6-dimetil-fenoxi]-2-metil-propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-propil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-(3-metil-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((1-bencil-3-(4-trifluorometoxifenil)-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((1-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil)-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
\newpage
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-([(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1,4-dimetil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-propil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-metil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
\newpage
Ácido
2-metil-2-[4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-propen-2-il)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil)-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-(metil-3-butil)-3-(4-trifluorometoxifenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometil)fenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometil)fenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-(((1-bencil-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-(propen-2-il)-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-(((1-(4-metoxibencil)-3-(4-trifluorometilfenil))-pirazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2,2,2-trifluoroetil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(propen-2-il)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-trifluorometilfenil-tiazol-5-ilmetil)-N-(propil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(2-metoxietil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(3-metoxipropil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-trifluorometilfenil-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(bencil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-{[(4-metil-2-[4-trifluorometilfenil]-tiazol-5-ilmetil)-N-(furan-2-ilmetil)-amino]metil}fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-metil-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((3-(4-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Ácido
2-metil-2-[2-cloro-4-((4-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il)metil-N-metil-aminometil)fenoxi]
propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-[4-{([4-metoxibencil]-[4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]amino)metil}-2-metilfenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]tiofen-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il]furan-2-ilmetilamino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][3-metoxibencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][2-clorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)tiazol-5-il][metil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Éster etílico del ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fenoxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-fluorobencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
noxi)propiónico;
Ácido
2-metil-2-(2-metil-4-{([2-metil-5-(4-trifluorometilfenil)-2H-pirazol-3-il][2-metoxibencil]amino)metil}fe-
noxi)propiónico;
noxi)propiónico;
o una de sus
sales.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 para
su uso en terapia.
3. Una composición farmacéutica que comprende
una compuesto según la reivindicación 1, junto con un diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un médicamente para el
tratamiento de la dislipidemia, síndrome X, fallo cardíaco,
hipercolesteremia, enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus
de tipo II, diabetes de tipo I, resistencia a la insulina,
hiperlipidemia, obesidad, anorexia bulimia y anorexia nerviosa.
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