JP2005529965A - ｈＰＰＡＲ活性化物質としてのフェニルオキシアルカン酸誘導体 - Google Patents

ｈＰＰＡＲ活性化物質としてのフェニルオキシアルカン酸誘導体 Download PDF

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Abstract

次の式(I)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは加水分解可能エステルが開示される。
【化１】

Description

本発明は、ある種の新規化合物に関する。詳細には本発明は、ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（「hPPAR」）を活性化させる化合物に関する。本発明はまた、その化合物の製造方法、医療におけるその使用、それを含有する医薬組成物、およびPPAR介在疾患または病態の予防または治療方法にも関する。
これまでに数種の独立したリスクファクター(危険因子)が心臓血管疾患と関連づけられている。それらには、高血圧、高フィブリノーゲン値、高トリグリセリド値、高LDLコレステロール値、高総コレステロール値、および低HDLコレステロール値などが挙げられている。HMGCoAレダクターゼ阻害薬（「スタチン」）は、高LDL-c値を特徴とする病態の治療に有用である。LDL-cを低下させるだけでは、一部の患者、特にLDL-c値が正常な患者において、心血管疾患のリスクを低下させる上で十分ではないことが明らかになっている。この集団は、低HDL-cという独立のリスクファクターによって識別される。低HDL-c値が関連する心血管疾患のリスク増加に対しては、薬物療法による対処は全面的には成功していない（すなわち現時点ではHDL-cを上げるのに有用な薬は市場に出ていない）（Bisgaier, C. L.; Pape, M. E. Curr. Pharm. Des. 1998, 4, 53-70）。
シンドロームＸ（代謝症候群を含む）は、高インシュリン血症、肥満、高トリグリセリド値、高尿酸値、高フィブリノーゲン値、高小密集LDL粒子値、高プラスミノーゲン活性化因子阻害因子１（PAI-1）値、および低HDL-c値などの異常の総称として大まかに定義される。
NIDDMはインシュリン抵抗性と呼ばれ、異常なグルコース産生と骨格筋によるグルコース取り込みの低下が起る。これらのファクターは最終的には、耐糖能障害（IGT）および高インシュリン血症に至る。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（PPAR）は、リガンド活性化転写因子のステロイド／レチノイド受容体スーパーファミリーに属するオーファン受容体である。例えば、Willson T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Chem. Biol., 1, pp235-241 (1997）や Willson T.M. et. al., J. Med. Chem., 43, p527-549（2000) を参照されたい。この受容体に作動因子リガンドが結合することによって、PPAR標的遺伝子がコードするmRNAの発現レベルに変化が生じる。
３種類の哺乳動物ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体が確認されており、PPAR-アルファ、PPAR-ガンマ、PPAR-デルタ（NUC1またはPPAR-ベータとも呼ばれる）と命名されている。これらのPPARは、PPAR応答要素（PPRE）と呼ばれるDNA配列要素に結合することで、標的遺伝子の発現を調節する。現在までに、PPREは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードする多数の遺伝子のエンハンサー中に確認されており、脂質生成の信号伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにおいてPPARが極めて重要な役割を演じていることを示唆するものである（H. Keller and W. Wahli, Trends EEndocrinol. Metab 291-296, 4 (1993)）。
チアゾリジンジオン群の薬がPPAR-ガンマの強力かつ選択的な活性化薬であり、PPAR-ガンマ受容体に直接結合することが報告されており（J. M. Lehmann et. al., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995) ）、PPAR-ガンマがチアゾリジンジオンの治療作用の標的となっている可能性があることの証拠を示すものである。
核受容体PPARγの活性化薬例えばロシグリタゾンは、臨床で、II型糖尿病患者のインシュリン作用を高めること、血清グルコースを下げること、血清トリグリセリド値を下げるのに小さいが重要な効果を有していることが明らかになっている。例えば、D. E. Kelly et al., Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes, 90-96, 5（2), (1998)；M. D. Johnson et al., Ann. Pharmacother., 337-348, 32（3), (1997)；M. Leutenegger et al., Curr. Ther. Res., 403-416, 58（7), (1997) を参照されたい。
このトリグリセリド低下効果の機序は主として、リポタンパク質リパーゼ（LPL）遺伝子発現の誘発を通しての超低密度リポタンパク質（VLDL）のクリアランスの増加であるように思われる。例えば、B. Staels et al., Arterioscler. Thromb., Vasc. Biol., 1756-1764, 17（9), (1997) を参照されたい。
フィブラートは、血清トリグリセリドを20〜50％下げ、LDLcを10〜15％下げ、LDLの粒径をよりアテローム形成性の小密集LDLから正常な密集LDLにシフトさせ、HDLcを10〜15％上げる医薬の群である。実験証拠により、血清脂質に対するフィブラートの効果は、PPARαの活性化が介在していることが示されている。例えば、B. Staels et al., Curr. Pharm. Des., 1-14, 3（1), (1997) を参照されたい。PPARαの活性化は、肝臓での脂肪酸異化を増大させまたデノボ脂肪酸合成を減少させる酵素の転写を生じ、その結果トリグリセリド合成およびVLDL産生／分泌が減る。加えて、PPARαの活性化はアポC-IIIの産生を減らす。LPL活性の阻害因子であるアポC-IIIの減少は、VLDLのクリアランスを大きくする。例えば、J. Auwerx et al., Atherosclerosis, （Shannon, Irel.), S29-S37, 124（Suppl), (1996) を参照されたい。
PPARの１つまたは複数を活性化させるかそうでなければそれと相互作用するある種の化合物が、動物モデルにおけるトリグリセリド値およびコレステロール値の調節に関係していることが示された。例えば、米国特許第5,847,008号（Doebber et al.）および同5,859,051号（Adams et al.）ならびにPCT公開WO 97/28149（Leibowitz et al.）、WO 99/04815（Shimokawa et al.）およびWO 01/00603（Glaxo) を参照されたい。最近の報告（Berger et al., J. Biol. Chem. (1999), vol. 274, pp. 6718-6725）では、PPARデルタの活性化は、グルコース値やトリグリセリド値を調節しているようには思われないと記載されている。
そこで本発明は、次の式Iで表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解可能エステルを提供するものである。
Figure 2005529965
上記式中、
R1およびR2は独立にHまたはC1-3アルキルであり；
R3およびR4は独立にH、C1-3アルキル、OCH3、CF3、アリル、またはハロゲンであり；
nは0または1であり；
X、ZおよびYの少なくとも１つは、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子を表わし；
各R6は独立にC1-3アルキル、CF3、OCH3、OCF3、またはハロゲンであり；
yは0、1、2、3、4、または5であり；
R7はH、CF3、C1-6アルキル（フェニルで置換されていてもよく、そのフェニルは-O-C1-3アルキルで置換されていてもよい）、またはC1-6アルケニルであるが、ZがSまたはOである場合はR7はHであり；
R10はHまたはC1-3アルキルであり；
R5はH、C1-6アルキル、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルコキシ、（これらのそれぞれは１個または複数個のハロゲンで置換されていてもよい）、または基-CH2-D［式中Dは
Figure 2005529965
であり、この式中のPはO、NまたはSを表わす（PがNである場合は、図示されている結合手は、その環の窒素ならびにその環のいずれかの炭素に付くことができることに注意）］もしくは
Figure 2005529965
［式中、R8およびR9は独立にH、ハロゲン、C1-6アルキルまたは-OC1-6アルキルを表わす］を表わす。
もう１つの態様で本発明は、本発明の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、１つまたは複数のヒトPPAR（「hPPAR」）アルファ、ガンマまたはデルタが介在する疾患または病態の予防または治療の方法を開示する。hPPAR介在疾患または病態としては、関連糖尿病性脂質代謝異常および混合脂質代謝異常などの脂質代謝異常；シンドロームＸ（本出願明細書で定義したようにこれは代謝症候群を含む）；心不全；高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症および高トリグリセリド血症などの心血管疾患；II型糖尿病；Ｉ型糖尿病；インシュリン抵抗性；高脂血症；炎症；湿疹および乾癬などの上皮過増殖疾患；肥満、神経性過食症および神経性食欲不振などの疾患を患う患者における肺および腸ならびに食欲および食物摂取の調節が関連する病態；癌；アルツハイマー病またはその他の認知障害が挙げられる。特に、本発明の化合物は、糖尿病や心血管疾患およびアテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、高トリグリセリド血症、混合脂質代謝異常などの病態の治療および予防に有用である。
もう１つの態様で、本発明は、本発明の化合物を、好ましくは医薬的に許容される希釈剤または担体との組み合せで含む医薬組成物を提供する。
もう１つの態様で、本発明は、特にヒトの医療における治療で使用するための、本発明の化合物を提供する。
もう１つの態様で、本発明は、hPPAR介在疾患または病態を治療するための医薬の製造のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」とは、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、または溶媒和物、または加水分解可能エステルを意味する。
本発明の範囲には加水分解可能エステルが含まれているが、データによると、エステルは有用な化合物であるが、活性化合物であるのは、実際にはエステルが加水分解している酸であるので、酸が好ましい。容易に加水分解するエステルは、アッセイ条件またはインビボでカルボン酸を生成することができる。一般的にカルボン酸は結合アッセイおよび一時トランスフェクションアッセイの両方において活性であるが、エステルはおそらく加水分解のため通常うまく結合しないが、一時トランスフェクションアッセイでは活性である。好ましい加水分解可能エステルは、アルキル基が直鎖または分枝鎖であるC1-6アルキルエステルである。メチルまたはエチルエステルがより好ましい。
好ましくはR1およびR2はそれぞれ独立にHまたはメチルである。より好ましくはR1およびR2はいずれもがHであるかまたはいずれもがメチルである。
最も好ましくはR1およびR2はいずれもがメチルである。
好ましくはR3およびR4は独立にH、CH3、Clである。R3およびR4がCH3またはClである場合、好ましくはこの置換基は図示されている酸素に対してオルトに位置する。より好ましくはR3およびR4はいずれもがメチルである。あるいは好ましくはR3はメチルまたはClであり、R4はHである。
好ましくは上記式(I)中のX、YおよびZの原子を含むヘテロ環式基は1,2,4オキサジアゾール基、オキサゾール基、チアゾール基またはピラゾール基である。より好ましくはZはNを表わし、YとXのうちの１つはCHを表わす。最も好ましくは、ZがNを表わす場合YはNを表わしXはCHを表わすか、あるいはZがNを表わす場合XはSを表わしYはCHを表わす。
より好ましくはこのヘテロ環は、
Figure 2005529965
からなる群から選択される。
好ましくはyは1を表わし、R6はハロゲンまたは-OCF3もしくは-CF3である。最も好ましくはR6は-CF3である。好ましくは置換基R6はフェニル環のパラ位にある。
好ましくはR10はHまたはCH3を表わす。より好ましくはR10はHを表わす。
好ましくはR7はH、C1-6アルキル、C1-3アルケニル、-CH2-フェニル（この場合このフェニルは-OCH3で置換されていてもよい）である。最も好ましくはR7はH、C1-3アルキルまたは-CH2-フェニル（この場合このフェニルは-OCH3で置換されていてもよい）を表わす。最も好ましくはR7はHまたはメチルを表わす。
好ましくはR5はH、C1-3アルキル、CH2D（式中Dは上記で定義されている）、CH2CF3、C1-3アルキル-O-CH3を表わす。
好ましくはR8はHであり、R9はH、ハロゲンまたはOCH3である。
特定の実施形態で、本発明は、式 I(a)の化合物ならびにその医薬的に許容される塩および溶媒和物および加水分解可能エステルを提供する。
Figure 2005529965
上記式中、
R1およびR2は独立にHまたはC1-3アルキルであり；
R3およびR4は独立にH、C1-3アルキル、OCH3、CF3、アリル、またはハロゲンであり；
nは0または1であり；
X、ZおよびYの少なくとも１つは、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子を表わし；
各R6は独立にC1-3アルキル、CF3、OCH3、OCF3、またはハロゲンであり；
yは0、1、2、3、4、または5であり；
R7はH、CF3、C1-6アルキルまたはC1-6アルケニルであるが、ZがSまたはOである場合はR7はHであり；
R5はH、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルコキシ、（これらのそれぞれは１個または複数個のハロゲンで置換されていてもよい）、または基-CH2-D［式中Dは
Figure 2005529965
であり、この式中のPはO、NまたはSを表わす（PがNである場合は、図示されている結合手は、その環の窒素ならびにその環のいずれかの炭素に付くことができることに注意）］もしくは
Figure 2005529965
［式中、R8およびR9は独立にH、ハロゲン、C1-6アルキルまたは-OC1-6アルキルを表わす］を表わす。
各可変部についての好ましい基を上記において各可変部に対して別々に広く掲載したが、本発明の好ましい化合物には、式(I)におけるいくつかのまたはそれぞれの可変部が、各可変部についての好ましい基、より好ましい基、または最も好ましい基から選択されるものも包含される。それゆえ、本発明には、好ましい基、より好ましい基、および最も好ましい基の全ての組み合わせも包含される。
本発明の好ましい化合物としては以下のものが挙げられる。
2-[2,6-ジメチル-4-({[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[2,6-ジメチル-4-({[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-メチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-メチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({(4-メトキシ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({(4-メトキシ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[2,6-ジメチル-4-({[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[2,6-ジメチル-4-({[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-(4-{[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル-アミノ]-メチル}-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-エチル-アミノ}-メチル)-2-メチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-エチル-アミノ}-メチル)-2-メチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({(4-メトキシ-フェニル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({(4-メトキシ-フェニル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
2-メチル-2-[4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-((1,4-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-プロピル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-(プロペン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-(3-メチル-ブチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-((1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(3-メトキシプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(フラン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-メチル-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-2-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-[4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1,4-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-プロピル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-(((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-(プロペン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-(メチル-3-ブチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-(((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロピル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2-メトキシエチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(3-メトキシプロピル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(フラン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-メチル-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-2-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
2-メチル-2-(4-{([4-メトキシベンジル]-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミノ)メチル}-2-メチルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(4-{([4-メトキシベンジル]-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミノ)メチル}-2-メチルフェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]チオフェン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]チオフェン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]フラン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]フラン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][3-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][3-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-クロロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-クロロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][メチル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][メチル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
当業者なら、式(I)の化合物には立体中心が存在することが分ると思われる。従って、本発明には、式(I)の全ての可能な立体異性体および幾何異性体が包含され、またラセミ化合物のみが包含されるだけでなく、本発明には、ラセミ形態、濃縮形態、または純粋形態にある異性体のそれぞれも包含される。式(I)の化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、最終生成物の分割によって、あるいは光学的に活性なリガンドまたは異性体的に純粋な出発原料あるいは都合のよい中間体との、光学的に活性な触媒または触媒システムを用いた立体特異的合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発原料の分割は、当技術分野で知られている適切な方法によって行うことができる。例えば、Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel（Mcgraw Hill, 1962）や、Tables of Resolving Agents by S. H. Wilen を参照されたい。加えて、式(I)の化合物の互変異性体が考えられる状況では、本発明には、本化合物の全ての互変異性体も包含される。これらのキラル化合物の一部においては、前記各種のPPAR受容体におけるその活性がS異性体とR異性体では変わる。これらの異性体のうちどちらが好ましいかは、その化合物のその特定の望ましい用途によって決まる。言い換えると、同一の化合物であっても、一部の用途にはS異性体が好ましいが、他の用途にはR異性体が好ましいということがあり得る。
式(I)のhPPAR作動薬は、１種類のタイプだけに対する作動薬（「選択的作動薬」）、２種類のPPARサブタイプに対する作動薬（「デュアル作動薬」）、あるいは３種類のサブタイプ全てに対する作動薬（「汎作動薬」）であり得る。本明細書で使用される場合、「作動薬」、または「活性化化合物」、または「活性化物質」などは、後で説明する結合アッセイにおいて関連するPPAR、例えばhPPARアルファに対するpKiが少なくとも6.0、好ましくは少なくとも7.0であり、かつ、後で説明するトランスフェクションアッセイにおいて、濃度10-5M以下で、適切な基準となる正の対照と比較して、関連するPPARの最低50％の活性化を達成する化合物を意味する。より好ましくは、本発明の化合物は、10-6M以下の濃度で、関連するトランスフェクションアッセイにおいて、少なくとも１種類のヒトPPARの50％活性化を行う。より好ましくは本発明の化合物は、10-7M以下の濃度で、関連するトランスフェクションアッセイにおいて、少なくとも１種類のヒトPPARの50％活性化を行う。より好ましくは、本発明の作動薬は、関連するトランスフェクションアッセイにおいて、10-6Mの濃度以下で少なくとも１種類のヒトPPARの50%活性化を達成する。好ましくは、式(I)の化合物はhPPAR作動薬である。より好ましくは、本化合物はhPPARδ作動薬である。最も好ましくは、本化合物はhPPARδの選択的作動薬、hPPARδおよびhPPARαのデュアル作動薬、または汎作動薬である。
本発明の化合物をその医薬的に許容される塩または溶媒和物の形態で利用できることも、当業者なら理解するであろう。式(I)の化合物の生理学的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機もしくは有機の酸または塩基から生成される通常の塩、ならびに四級アンモニウムの酸付加塩が挙げられる。好適な酸塩のより具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸塩（palmoic）、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロイド酸塩（steroic）、タンニン酸塩などが挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびその医薬的に許容される塩を得る上での中間体として有用な塩の製造において有用であり得る。好適な塩基塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩、プロカイン塩などが挙げられる。有機化学の当業者なら、多くの有機化合物が、それらの反応が行われる溶媒、あるいはそれらの沈殿または結晶化が行われる溶媒と錯体を形成することができることは理解するであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られる。式(I)の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内にある。以下において、本発明による化合物を言及する場合、式(I)の化合物とその医薬的に許容される塩および溶媒和物の両方が含まれる。
本発明の化合物およびその医薬的に許容される誘導体は、医薬組成物の形態で都合よく投与される。そのような組成物は、１種または複数種の生理学的に許容される担体または賦形剤と混ぜて、従来からの方法で使用するために提供することができる。
本発明の化合物を生の化学物質として治療用に投与することは可能であるが、本活性成分は医薬製剤として提供するのが好ましい。担体は、製剤の他の成分と適合性でありかつその被投与者に対して有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
従って、本発明はさらに、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１種または複数種の医薬的に許容されるそれのための担体、および場合によっては他の治療用および／または予防用成分と一緒に含む医薬製剤を提供する。
製剤としては、経口投与、非経口投与（例えば注射またはデポータブレットによる皮下、皮内、鞘内、筋肉内（例えばデポーによる）、静脈内などが挙げられる）、直腸投与および局所投与（皮膚、口腔、舌下などが挙げられる）に好適なものが挙げられるが、最も好適な経路は、例えば被投与者の病態および疾患によって決まるものである。製剤は都合よくは単位用量形態で提供することができ、製薬の分野で周知の方法によって調製することができる。いずれの方法にも、１種または複数種の補助成分から構成される担体と本化合物（「活性成分」）とを合わせる段階が含まれる。一般に製剤は、活性成分と、液状の担体または微粉砕した固体の担体あるいはその両方を均一かつ十分に合わせ、次いで必要な場合はその生成物を所望の製剤に成形することで調製される。
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤またはタブレット剤（例えば、特に小児投与用のチュアブルタブレット）などの個別の単位として；粉剤または顆粒剤として；水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液剤として；あるいは水中油型乳濁液剤または油中水型乳濁液剤として提供することができる。本活性成分は、ボラス剤、舐剤またはペースト剤として提供することもできる。
タブレット剤は、場合によっては１種または複数種の補助成分とともに、圧縮または成形によってつくることができる。圧縮タブレットは、適切な機械で、場合によっては結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムなど）などの他の従来からの賦形剤と混ぜて、粉末または顆粒などの自由流動形態にある本活性成分を圧縮することで調製することができる。成形タブレット剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することでつくることができる。タブレット剤は場合によってはコーティングをしたり刻み目を入れたりすることができ、タブレット中の活性成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤化することもできる。タブレット剤は、当技術分野で周知の方法によりコーティングすることができる。
別の形態として、本発明の化合物は、例えば水系または油系の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップまたはエリキシルなどの経口用液体調剤中に組み込むこともできる。さらに、これらの化合物を含有する製剤は、使用前に水やその他の好適な媒体で再生される乾燥薬品として提供することもできる。そのような液体調剤は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂などの懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシアなどの乳化剤；扁桃油、精製ヤシ油、オイル状エステル類、プロピレングリコールまたはエチルアルコールなどの非水系媒体（食用油も含まれ得る）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロプルまたはソルビン酸などの保存剤などの従来からの添加剤を含むことができる。そのような調剤は、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来からの坐剤基剤を含有する坐剤として製剤化することもできる。
非経口投与用の製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および、製剤を対象の被投与者の血液と等張にする溶質、を含み得る水系および非水系無菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水系および非水系無菌懸濁液が挙げられる。
製剤は、単位用量容器または複数用量容器、例えば封止アンプルおよびバイアルで提供することもでき、また使用直前に無菌の液体担体例えば注射用水を加えることのみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することもできる。即製注射液および懸濁液を、前述した種類の無菌粉末剤、顆粒剤およびタブレット剤から調製することもできる。
直腸投与用の製剤は、カカオバター、硬質脂またはポリエチレングリコールなどの通常の担体を用いた坐剤として提供することができる。
口内での局所投与、例えば口腔内投与または舌下投与用の製剤としては、ショ糖およびアカシアもしくはトラガカントなどの芳香基剤中に本活性成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンとグリセリン、またはショ糖とアカシアなどの基剤中に本活性成分を含むパステル剤が挙げられる。
本化合物は、デポー製剤として製剤化することもできる。そのような長期作用性製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下的または筋肉内的に）、あるいは筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、本化合物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容されるオイル中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と一緒に製剤化することができ、あるいは僅かに可溶性の誘導体、例えば僅かに可溶性の塩として製剤化することができる。
上記で特に言及した成分に加えて、本製剤は、対象となる製剤のタイプに関して当技術分野で常套である他の添加剤を含むことができ、例えば、経口投与に好適なものは、香味剤を含むことができる。
本明細書中で治療に言及した場合には、それは確定された疾病または症状の治療と同じように予防にも及ぶことは、当業者には理解されるであろう。また、治療で用いるのに必要とされる本発明の化合物の量は、治療されている病態の内容ならびに患者の年齢および状態とともに変わり得るものであり、最終的には担当の医師または獣医の裁量によって決まるものであることは理解されと思われる。しかしながら、一般には、成人の治療に用いられる用量は代表的には0.02〜5000mg/日、好ましくは１〜1500mg/日の範囲であろう。所望の用量は都合よくは、単一用量で、あるいは適切な間隔で投与される分割用量、例えば１日当たり２、３、４、またはそれ以上の分割用量として提供することができる。本発明による製剤は、本活性成分を0.1〜99％、都合よくはタブレット剤およびカプセル剤には30〜95％、液体製剤には３〜50％含有し得る。
本発明で使用される式(I)の化合物は、他の治療薬例えばスタチンおよび／または他の脂質低下薬例えばMTP阻害薬およびLDLR上昇薬との組合せで用いることができる。本発明の化合物はまた、抗糖尿病薬例えばメトホルミン、スルホニル尿素類および／またはPPARガンマ、PPARアルファまたはPPARアルファ/ガンマ作動薬（例えば、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン類）と組合せて用いることもできる。本化合物はまた、アンギオテンシン拮抗薬例えばテルミサルタン、カルシウムチャンネル拮抗薬例えばラシジピン、およびACE阻害薬例えばエナラプリルなどの血圧降下剤と組合せて用いることもできる。本発明は従って、さらなる態様で、hPPAR介在疾患の治療における、式(I)の化合物とさらなるもう１つの治療薬からなる組合せの使用を提供する。
式(I)の化合物を他の治療薬と組合せて用いる場合、その化合物は、都合のよい経路で順次または同時に投与することができる。
上記で言及した組合せは、都合よくは、医薬製剤の形態で使用されるために提供してもよく、従って、至適的には医薬的に許容される担体または賦形剤と一緒の、上記で定義した組合せを含む医薬製剤は本発明のさらなる態様を構成する。そのような組合せの個々の成分は、別々のまたは合わせた医薬製剤で、順次または同時に投与することができる。
同一の製剤に組み合わせる場合は、その２つの化合物は安定で、互いにまたその製剤の他の成分とも適合性でなければならず、そうして投与用に製剤化することができることは理解されるであろう。別々に製剤化する場合、それらは、都合よくは当技術分野でそのような化合物に対して知られているやり方により、都合のよい製剤で提供することができる。
式(I)の化合物を、同じhPPAR介在疾患に対して活性である第２の治療薬と組合せて用いる場合、各化合物の用量は、その化合物を単独で用いる場合の用量とは異なる場合がある。適切な用量は、当業者なら容易に分るであろう。
ここで、式(I)の化合物の調製方法を提供する。特に断らない限り、定義はいずれも上記と同じである。本発明の化合物は、以下に記載する種々の商業的に知られているまたは化学業界で知られている成分である中間体を用いて、以下に説明するように、都合よく調製することができる。
式(I)の化合物は以下に示す反応図式1により調製することができる。
反応図式1
Figure 2005529965
上記反応図式1において、部分構造(A)中のRは、H、もしくは適切な保護基例えばC1-6アルキル、より好ましくは塩素または臭素を表わす。部分構造(B)中の「hal」はハロゲン、より好ましくはClまたはBrを表わす。また、acetoneはアセトンである。
部分構造(A)にある化合物は以下に示す反応図式2により調製することができる。
反応図式2
Figure 2005529965
ここで、acetoneはアセトン、refluxは還流、rtは室温である。
部分構造(B)で表わされる化合物はそのヘテロ環式基がチアゾール環である場合は、例えば以下の反応図式3：
Figure 2005529965
に示されるように、調製することができる。ここで、refluxは還流、rtは室温である。
ヘテロ環式部分構造がピラゾール基である部分構造(B)で表わされる化合物は以下の反応図式4により合成することができる。
反応図式4
Figure 2005529965
ここで、diethyloxalateはジエチルオキサレート、refluxは還流、acetoneはアセトン、rtは室温である。
以下で、中間体および式Iの実施例を説明するが、これらは、本発明についての限定を構成するものととるべきでない。
本化合物の構造は、核磁気共鳴（NMR）または質量分析（MS）によって確認した。1H NMRスペクトルは室温にてBrucker 300MHzスペクトル装置で記録した。NMRシフト（δ）は百万部に対する部（ppm）の単位で示されており、「mp」は融点であり、℃の単位で示されている。カラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60（40〜63μM）上で、W.C. Still et al, J.Org.Chem. 1978, 43, 2923-2925に報告されている手法を用いて行った。
出発原料として使用した化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか公知の化合物である。
略記号について
tlc：薄層クロマトグラフィー
e.e.：鏡像異性過剰
DMSO-d6：重水素化ジメチルスルホキシド
CDCl3：重水素化クロロホルム
CD3OD：重水素化メタノール
C6H12：シクロヘキサン
DCC：ジシクロヘキシルカルボジイミド
DMAP：4-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
Et2O：ジエチルエーテル
EtOAc：酢酸エチル
MeOH：メタノール
PBu3：トリブチルホスフィン
PCC：クロロクロム酸ピリジニウム
Rf：保持率
Rt：保持時間
TMAD：アゾジカルボン酸ビス[ジメチルアミド]
THF：テトラヒドロフラン
min：分
br：広い
s：一重項
d：二重項
dd：二重項の二重項
t：三重項
q：四重項
m：多重項
中間体1
Figure 2005529965
2-(4-ホルミル-2,6-ジメチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
3,5-ジメチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20g、0.133モル）の3-メチル-2-ブタノン（400mL）溶液をCs2CO3（86.9g、2当量）およびエチル-2-ブロモイソブチレート（39.2L、2当量）で処理した。得られた混合物を還流で36時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を濾過した。得られたケークを酢酸エチルで洗った。得られた濾液を蒸発除去し、得られた残留物を酢酸エチル（1L）で希釈し、水（500mL）次いでNaOH 1N（500mL）で洗った。得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過、蒸発により標題化合物（31.8g、0.12モル）を収率90%で茶色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.8 (s, 1H), 7.4 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 2.2 (s, 6H), 1.35 (s, 6H), 1.2 (t,3H)。非記載。
中間体2
Figure 2005529965
2-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
中間体1（26g、0.1モル）のエタノール（150mL）溶液を室温にてNaBH4（3.6g、0.95当量）で処理した。得られた混合物を50℃で15分間撹拌し、水を加えた。蒸発の後、得られた残留物を酢酸エチル中に希釈し、水で洗い、Na2SO4で乾燥させた。濾過と蒸発により標題化合物（25g、0.093モル）を収率94%で茶色の油状物として得たが、これは次の段階で精製することなく直接用いた。
中間体3
Figure 2005529965
2-(4-ブロモメチル-2,6-ジメチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
中間体2（24g、73ミリモル）のDCM（1L）溶液をPBr3（過剰量）で処理した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水を加えた。DCMで抽出後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過除去し、蒸発させた。得られた残留物をDCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（25g、0.053モル）を収率72%で黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.00 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.46 (s, 6H), 1.34 (t, 3H)。
中間体4
Figure 2005529965
4-トリフルオロメチル-チオベンズアミド
α,α,α-トリフルオロ-p-トルニトリル（603.5g、3.53モル）のN2下乾燥DMF（2L）溶液を70℃で加熱し、チオアセトアミド（505g、1.9当量）を加えた。得られた反応混合物を15分間HClガスで処理し、95℃で6時間撹拌した。この処理を3回行い、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。0℃で冷却した後、水を加え、得られた残留物をジエチルエーテル（4×1L）で抽出した。得られた有機層を水（3×1L）で洗い、Na2SO4で乾燥させ、その後蒸発除去した。得られた茶色を帯びた粉末をペンタン（3L）で洗って、標題化合物（530.3g、2.59モル）を収率73%で茶色の固形物として得た。
GC/MS: M+ C8H6F3NS 205。
中間体5
Figure 2005529965
4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸
中間体4（20g、0.1モル）のEtOH（300mL）溶液に2-クロロ-3-オキソ-酪酸エチルエステル（14mL、1当量）を加えた。得られた混合物を還流にて一晩撹拌して4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾール-5-カルボン酸エチルエステルを得、1N NaOH溶液（120mL、1.2当量）を加え、3時間加熱した。蒸発の後、得られた残留物を水（50mL）および1N HCl溶液（120mL）で希釈した。得られた沈殿物を濾過分離して、標題化合物（26g、0.099モル）をある量的な収率で粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.29 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 2.80 (s, 3H)。
中間体6
Figure 2005529965
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-カルバミン酸t-ブチルエステル
中間体5（10g、38.3ミリモル）のt-BuOH（100mL）溶液にホスホラジジン酸ジフェニルエステル（20mL）およびトリエチルアミン（20mL）を加えた。得られた反応混合物を還流にて2時間撹拌し、得られた沈殿物を濾過分離し、EtOHで洗って、標題化合物（8.5g、23.7ミリモル）を収率62%で白色の結晶物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO）10.22 (s, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.65 (s, 9H)。
中間体7
Figure 2005529965
4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イルアミン
中間体6（14g、39ミリモル）のDCM（200mL）懸濁液にトリフルオロ酢酸（100mL）を加え、得られた反応混合物を室温にて1時間撹拌した。蒸発の後、得られた残留物を水（150mL）および濃NaOHで希釈し、1時間還流した。冷却の後、濾過により標題化合物（7.5g、0.029モル）を収率75%で黄土色の粉末として得た。
MP: 146〜148℃。
GC/MS: m/z 258。
中間体8
Figure 2005529965
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-チオフェン-3-イルメチレン-アミン
中間体7（2.58g、10ミリモル）およびチオフェン-3-カルバルデヒド（1.12g、1当量）のEtOH（10mL）溶液を還流で一晩撹拌した。冷却の後、得られた沈殿物を濾過分離して、標題化合物（3.25g、8.3ミリモル）を収率92%で黄色の結晶物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.16 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.71 (d, 1H), 2.60 (s, 3H)。
中間体9
Figure 2005529965
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミン
中間体8（3.2g、9.09ミリモル）のエタノール（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（350mg、1当量）を加え、反応を還流で15分間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を水に取り込み、DCMで抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過分離して標題化合物（3.18g、9.0ミリモル）を収率97%で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.86 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.30 (s, 3H)。
中間体10
Figure 2005529965
5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イルアミン
3-(4-クロロ-フェニル)-3-オキソ-プロピオニトリル（1.8g、10ミリモル）およびN-メチルヒドラジン（1mL、過剰量）のEtOH（30mL）溶液を還流で3時間撹拌した。冷却の後得られた沈殿物を濾過分離して、標題化合物（950mg、4.6ミリモル）を収率46%で白色の結晶物として得た。
MP: 150℃。
中間体11
Figure 2005529965
[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチレン-アミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体10（2.1g、10ミリモル）から出発して標題化合物を収率65%で結晶物（1.95g、6.5ミリモル）として得た。
MP: 130℃。
中間体12
Figure 2005529965
[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体11（1.9g、6.3ミリモル）から出発して標題化合物を収率98%で白色の結晶物（1.9g、6.2ミリモル）として得た。
MP: 95℃。
中間体13
Figure 2005529965
[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-メチル-アミン
中間体10（3.5g、16.9ミリモル）のギ酸（40mL）溶液を還流で2時間撹拌した。冷却の後、得られた反応混合物を水の中に取り込み、得られた沈殿物を濾過分離してN-[5-(4-クロロ-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-ホルムアミド（3g、12.7ミリモル）を収率75%で白色の結晶物として得た。
MP: 151℃。
この生成物をTHF（30mL）中のLAH（1M/THF、40mL）で処理し、得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。冷却の後、水を加え、セライトベッドで濾過し、蒸発の後標題化合物（2.3g、10.3ミリモル）を収率81%で桃色の結晶物として得た。
MP: 112℃。
GC/MS: m/z 221。
中間体14
Figure 2005529965
(2-クロロ-フェニル)-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-メチレンアミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体10（4.15g、20ミリモル）および2-クロロベンズアルデヒドから出発して標題化合物を収率34%で透明な緑色の結晶物（2.22g、6.73ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.90 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (m, 3H), 7.15 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 3.80 (s, 3H)。
中間体15
Figure 2005529965
(2-クロロ-ベンジル)-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-メチルアミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体14（2.20g、6.67ミリモル）から出発して標題化合物を収率90%で白色の結晶物（2.0g、6.02ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.65 (d, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 6.25 (t, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.65 (s, 3H)。
中間体16
Figure 2005529965
4-トリフルオロメチル-安息香酸 メチルエステル
4-トリフルオロメチル-安息香酸（20g、0.112モル）のトルエン（200mL）溶液に塩化チオニル（40mL、0.562モル）を加え、還流で3時間撹拌した。得られた反応混合物を蒸発除去し、得られた残留物をトルエン（100mL）に溶解させ、トリエチルアミン（30mL）を加えた。得られた混合物を60℃で3時間、30℃で一晩撹拌した。蒸発の後、得られた生成物をDCMで希釈し、水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発除去した。標題化合物（13.89g、68ミリモル）を収率60%で得た。
G/MS: m/z 204。
中間体17
Figure 2005529965
3-オキソ-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニトリル
中間体16（5g、24.5ミリモル）のクロロベンゼン（150mL）溶液にアセトニトリル（30.6ミリモル、1.25当量）を加え、得られた混合物をAr下室温で30分間撹拌した。次いでナトリウムメチラート（1.32g、1当量）を加え、反応を110℃で一晩撹拌した。冷却の後、水を加え、エーテル（30mL）で抽出した。得られた水層を1N HCl溶液でpH=6まで酸性化し、得られた生成物をエーテルで抽出した。Na2SO4で乾燥させ、濾過、蒸発により標題化合物（800mg、3.76ミリモル）を収率15%で得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.04 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 4.10 (s, 2H)。
中間体18
Figure 2005529965
2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イルアミン
中間体10の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体17（30g、0.141モル）から出発して、iPr2Oからの結晶化の後標題化合物を収率56%で白色の結晶物（18.25g、0.79モル）として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.94 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 5.88 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
中間体19
Figure 2005529965
(4-メトキシ-ベンジリデン)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体18（2.3g、10ミリモル）および4-メトキシ-ベンズアルデヒド（1.36g、1当量）から出発して標題化合物を収率72%で粉末（2.6g、7.2ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.58 (s, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 6.53（s,1H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
中間体20
Figure 2005529965
(4-メトキシ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体19（2.6g、7.2ミリモル）から出発して標題化合物を収率65%で白色の結晶物（2.6g、7.2ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.85（s,1H), 4.24 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
中間体21
Figure 2005529965
[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチレン-アミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体18（2.3g、10ミリモル）から出発して標題化合物を収率36%で粉末（1.2g、3.6ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.65 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (m, 1H), 6.53（s,1H), 3.99 (s, 3H)。
中間体22
Figure 2005529965
[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体21（1.2g、3.6ミリモル）から出発して標題化合物をある定量収率で白色の結晶物（1.2g、3.5ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.86（s,1H), 4.33 (s, 2H), 3.69 (s, 3H)。
中間体23
Figure 2005529965
(4-フルオロ-ベンジリデン)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体18（2.3g、10ミリモル）から出発して標題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.92 (s, 1H), 8.08-8.00 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.96 (s, 3H)。
中間体24
Figure 2005529965
(4-フルオロ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体23から出発して標題化合物を収率68%で結晶物（2.4g、6.9ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.05 (t, 2H), 5.82（s,1H), 4.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H)。
中間体25
Figure 2005529965
2-(4-ホルミル-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
中間体1の調製におけるのと同じ方法を用いるが3-メチル-4-ヒドロキシベンズアルデヒドから出発して、溶離液としてDCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物を収率86%で得た。
GC/MS: m/z 250。
中間体26
Figure 2005529965
2-(4-{[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イルイミノ]-メチル}-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
中間体25（2.5g、10ミリモル）のエタノール（50mL）溶液に中間体10（2.1g、1当量）を加え、得られた溶液を還流で一晩撹拌した。蒸発の後得られた残留物をジイソプロピルエーテル中で沈殿させ、濾過の後その固形物をエタノールから結晶化させた。標題化合物を収率57%で白色の結晶物（2.5g、5.7ミリモル）として得た。
MP: 130℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.51 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.57 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.24 (q, 4H), 3.98 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.66 (s, 6H), 1.23 (t, 3H)。
中間体27
Figure 2005529965
(4-メトキシ-ベンジリデン)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体7（2.6g、10ミリモル）および4-メトキシ-ベンズアルデヒド（1.36g、1当量）から出発して標題化合物を得たが、これは次の段階で分析することなく直接使用した。
中間体28
Figure 2005529965
(4-メトキシ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体27から出発して標題化合物（3.10g、8.2ミリモル）を収率82%で黄色の粉末として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.93 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 6.82 (t, 1H), 4.39 (d, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。
中間体29
Figure 2005529965
(2-クロロ-ベンジリデン)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体7（2.6g、10ミリモル）および2-クロロ-ベンズアルデヒド（1.4g、1当量）から出発して標題化合物を得たが、これは次の段階で分析することなく直接使用した。
中間体30
Figure 2005529965
(2-クロロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体29から出発して標題化合物（3.24g、8.5ミリモル）を2段階に対する収率84%で得たが、これは次の段階で分析することなく直接使用した。
中間体31
Figure 2005529965
(4-フルオロ-ベンジリデン)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミン
中間体8の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体7（2.58g、10ミリモル）および4-フルオロ-ベンズアルデヒド（1.24g、1当量）から出発して標題化合物を黄色の結晶物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.45 (s, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.26 (t, 2H), 2.48 (s, 3H)。
中間体32
Figure 2005529965
(4-フルオロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミン
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体31から出発して標題化合物（2.93g、8.5ミリモル）を2段階に対する収率84%で黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.05 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。
中間体33
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-(4-ホルミルフェノキシ)プロパノエート
アセトン（300mL）中の4-ヒドロキシベンズアルデヒド（20g、0.164モル）にK2CO3（34g、1.5当量）を加えた。反応を室温で30分間撹拌した。エチル2-ブロモ-2-メチルプロピオエート（36.2mL、1.5当量）を滴下で加え、得られた混合物を還流下に3時間加熱した。K2CO3（34g、1.5当量）およびエチル2-ブロモ-2-メチルプロピオエート（36.2mL、1.5当量）を加え、得られた混合物を還流下に16時間加熱し、その後水の中に注ぎ、CH2Cl2（3 x 300mL）で抽出した。これの合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて粗製中間体を得た。シクロヘキサノン/CH2Cl2（6/4、その後8/2）、次いでCH2Cl2で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより、標題化合物を油状物（27g、69.85%）として得た。
中間体34
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-((2-クロロ-4-ホルミル)フェノキシ)プロパノエート
中間体33の調製におけるのと同じ方法を用いるが3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド（15g、95.80ミリモル）から出発した。標題化合物を黄色の油状物（7g、25.91%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 7.95 (sd, 1 H), 6.85 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.7 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体35
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-((4-ヒドロキシメチル)フェノキシ)プロパノエート
中間体33（2g、8.47ミリモル）のMeOH（60mL）溶液にNaBH4（0.48g、1.5当量）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌し、その後水の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮して標題化合物を無色の油状物（1.92g、95.19%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 4.6 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体36
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-((4-ヒドロキシメチル-2-メチル)フェノキシ)プロパノエート
中間体35の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体25（3g、12ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（2.93g、96.89%）として得た。
中間体37
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-((2-クロロ-4-ヒドロキシメチル)フェノキシ)プロパノエート
中間体35の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体34（7g、25.88ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（5.87g、83.24%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (sd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.6 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体38
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-((4-ブロモメチル)フェノキシ)プロパノエート
中間体35（1.9g、79.83ミリモル）のCH2Cl2（60mL）溶液に三臭化リン（0.25mL、0.33当量）を滴下で加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、その後Na2CO3の飽和溶液の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮して標題化合物を無色の油状物（2.36g、98.21%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.2 (q, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体39
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-((4-ブロモメチル-2-メチル)フェノキシ)プロパノエート
中間体38の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体36（2.93g、11.63ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（3.08g、84.1%）として得た。
中間体40
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-((4-ブロモメチル-2-クロロ)フェノキシ)プロパノエート
中間体38の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体37（5.87g、21.54ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（6.2g、85.79%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4 (sd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.25（2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体41
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[(4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル)フェノキシ]-プロパノエート
中間体33（1g、4.24ミリモル）のCH2Cl2（50mL）溶液に2,2,2-トリフルオロエチルアミン（0.34mL、1当量）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（1.08g、1.2当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでNaHCO3の飽和溶液の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2 / MeOH（99/1）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を無色の油状物（0.62g、45.9%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ。
中間体42
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[(2-クロロ-4-(N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノメチル)-フェノキシ]プロパノエート
中間体41の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体34（2g、7.39ミリモル）から出発した。標題化合物を無色の油状物（1.97g、75.37%)）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (sd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.15 (q, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体43
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[4-(N-(プロペン-2-イル)アミノメチル)フェノキシ]プロパノエート
中間体41の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体33（1g、4.24ミリモル）から出発した。標題化合物を淡黄色の油状物（0.65g、55.38%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 5.9 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 4.2 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体44
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-メチル-4-(N-(プロペン-2-イル)アミノメチル)フェノキシ]-プロパノエート
中間体41の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体25（2.4g、9.6ミリモル）から出発した。標題化合物を黄色の油状物（1.8g、64.43%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.1 (sd, 1H), 6.9 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.1 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体45
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-クロロ-4-(N-(プロペン-2-イル)アミノメチル)フェノキシ]-プロパノエート
中間体41の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体34（3g、11.09ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（3g、86.84%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.4 (sd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.15 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.25 (d, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体46
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[4-(N-(2-メトキシエチルl)アミノメチル)フェノキシ]プロパノエート
中間体41の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体33（1.36g、5.76ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（1.25g、73.53%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.15 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.75 (t, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.2 (t, 3H)。
中間体47
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-メチル-4-(N-(3-メトキシプロピル)アミノメチル)フェノキシ]-プロパノエート
中間体41の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体25（2g、8ミリモル）から出発した。標題化合物を淡黄色の油状物（1.27g、49.15%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.1 (sd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.55 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体48
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-メチル-4-(N-(フラン-2-イルメチル)アミノメチル)フェノキシ]-プロパノエート
中間体41の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体25（2g、8ミリモル）から出発した。標題化合物を黄色の油状物（1.24g、46.83%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (dd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.3 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 4.2 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.2 (t, 3H)。
中間体49
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[4-(N-(メチル)アミノメチル)フェノキシ]プロパノエート
中間体38（2.36g、7.84ミリモル）のTHF（50mL）溶液に水（10mL）中40%メチルアミンを加え、得られた混合物を50℃で30分間加熱し、次いで水の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮して標題化合物を油状物（1.86g、94.51%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.15 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体50
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-メチル-4-(N-(メチル)アミノメチル)フェノキシ]プロパノエート
中間体49の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体39から出発した。標題化合物を黄色の油状物として得た。
中間体51
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-クロロ-4-(N-(メチル)アミノメチル)フェノキシ]プロパノエート
中間体49の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体40（2g、5.96ミリモル）から出発した。標題化合物を淡黄色の油状物（0.81g、47.6%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (sd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体52
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-メチル-4-(N-(プロピル)アミノメチル)フェノキシ]プロパノエート
中間体49の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体39（1.5g、4.76ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.9g、64.50%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.2 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.6 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.6 (m, 2H), 1.3 (t, 3H), 0.95 (t, 3H)。
中間体53
Figure 2005529965
エチル-2-メチル-2-[2-クロロ-4-(N-(ベンジル)アミノメチル)フェノキシ]プロパノエート
中間体49の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体40（2g、5.96ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（1.6g、74.25%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.3 (m, 5H), 7.25 (sd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25 (q, 23H), 3.8 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
中間体54
Figure 2005529965
エチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
4-トリフルオロメチルアセトフェノン（10g、53.15ミリモル）のEtOH（100mL）溶液にナトリウムエトキシド（5.43g、79.72ミリモル）を少しずつ加え、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。ジメチルオキサレート（8.16g、69.09ミリモル）を加え、得られた混合物を還流下に1時間加熱し、次いでHCl 1N溶液の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をEtOH（100mL）に溶解させ、ヒドラジン-水和物（3.1mL、63.78ミリモル）を滴下で加えた。得られた混合物を還流下に一晩加熱し、次いで水の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。得られた固体残留物をジイソプロピルオキシドから結晶化させて標題化合物をクリーム状の結晶物（8.42g、55.78%）として得た。
Mp: 162℃。
中間体55
Figure 2005529965
エチル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体54の調製におけるのと同じ方法を用いるが4-トリフルオロメトキシ-アセトフェノン（5g、24.51ミリモル）から出発した。標題化合物を黄色の固形物（5.45g、74.12%）として得た。
Mp: 155℃。
中間体56
Figure 2005529965
エチル-1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体54のアセトン 溶液にK2CO3を少しずつ加え、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。ヨウ化メチルを次に加え、得られた混合物を還流下に数時間加熱し、次いで水の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。
中間体57
Figure 2005529965
エチル-1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体56の調製におけるのと同じ方法を用い、中間体54から出発した。標題化合物を油状物として得た。
中間体58
Figure 2005529965
エチル-1-(プロペン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体56の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体55（1g、3.33ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（1g、88.24%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.25 (d, 2H), 5.2 (m, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.3 (t, 3H)。
中間体59
Figure 2005529965
エチル-1-(3-メチル-ブチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体56の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体55（1.39g、4.63ミリモル）から出発した。標題化合物を橙色の油状物（1.51g、88.08%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.1 (s, 1H), 4.55 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.35 (t, 3H), 0.95 (d, 6H)。
中間体60
Figure 2005529965
エチル-1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体56の調製におけるのと同じ方法を用い、中間体54から出発した。標題化合物を油状物として得た。
中間体61
Figure 2005529965
エチル-1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体56の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体55（1g、3.33ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（1.2g、92.31%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.25 (d, 7H), 7.1 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.25 (t, 3H)。
中間体62
Figure 2005529965
エチル-1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピラゾール-5-カルボキシレート
中間体56の調製におけるのと同じ方法を用い、中間体54から出発した。標題化合物を油状物として得た。
中間体63
Figure 2005529965
1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ヒドロキシメチル-ピラゾール
中間体56（1g、3.35ミリモル）の無水THF（60mL）溶液にTHF（3.36mL、1当量）中の1M LiAlH4溶液を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。水（50mL）をゆっくりと加え、得られた不溶物質をセライトベッドで濾過分離した。得られた濾液をCH2Cl2で抽出し、その有機層をNa2SO4で乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。標題化合物を淡褐色の固形物（0.81g、94.29%）として得た。
Mp: 161。
中間体64
Figure 2005529965
1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ヒドロキシメチル-ピラゾール
中間体63の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体57から出発した。標題化合物を油状物として得た。
中間体65
Figure 2005529965
1-(プロペン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-ヒドロキシメチル-ピラゾール
中間体63の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体58（1g、2.94ミリモル）から出発した。。標題化合物を淡黄色の固形物（0.85g、97%）として得た。
Mp: 92℃。
中間体66
Figure 2005529965
1-(3-メチル-ブチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-ヒドロキシメチル-ピラゾール
中間体63の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体59（1.5g、4.05ミリモル）から出発した。。標題化合物を黄色の固形物（1.3g、97.76%）として得た。
Mp: 75℃。
中間体67
Figure 2005529965
1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ヒドロキシメチル-ピラゾール
中間体63の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体6から出発した。標題化合物を固形物として得た。
中間体68
Figure 2005529965
1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-ヒドロキシメチル-ピラゾール
中間体63の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体61（1.2g、3.08ミリモル）から出発した。。標題化合物を白色の固形物（1.05g、98%）として得た。
Mp: 118℃。
中間体69
Figure 2005529965
1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ヒドロキシメチル-ピラゾール
中間体63の調製におけるのと同じ方法を用い中間体62から出発した。標題化合物を固形物として得た。
中間体70
Figure 2005529965
1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ブロモメチル-ピラゾール
中間体63（0.56g、2.19ミリモル）のCH2Cl2（20mL）溶液に三臭化リン（0.068mL、0.33当量）を滴下で加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和Na2CO3溶液の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで乾燥するまで濃縮して標題化合物を無色の油状物として得たがこれは結晶化した（0.65g、93.15%）。
中間体71
Figure 2005529965
1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ブロモメチル-ピラゾール
中間体70の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体64から出発した。標題化合物を固形物として得た。
中間体72
Figure 2005529965
1-(プロペン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-ブロモメチル-ピラゾール
中間体70の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体65（0.85g、2.85ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.84g、81.58%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.95 (d, 2H), 4.55 (s, 2H)。
中間体73
Figure 2005529965
1-(3-メチル-ブチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-ブロモメチル-ピラゾール
中間体70の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体66（1.3g、3.96ミリモル）から出発した。標題化合物を橙色の油状物（1.34g、86.47%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.8 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.2 (t, 2H),1.8 (m, 3H), 1 (d, 6H)。
中間体74
Figure 2005529965
1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ブロモメチル-ピラゾール
中間体70の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体67から出発した。標題化合物を固形物として得た。
中間体75
Figure 2005529965
1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-5-ブロモメチル-ピラゾール
中間体70の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体68（1g、2.87ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物として得たがこれは結晶化した（1.08g、91.45%）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.25 (m, 7H), 6.65 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.35 (s, 2H)。
中間体76
Figure 2005529965
1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-5-ブロモメチル-ピラゾール
中間体70の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体69から出発した。標題化合物を固形物として得た。
中間体77
Figure 2005529965
0℃にあるよく撹拌されたLiAlH4（1.52g、40ミリモル）の乾燥THF（50mL）溶液にエチル4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-チアゾール-5-カルボキシレート（12.6g、40ミリモル）の乾燥THF（50mL）溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応を、0℃において水（2mL）、5N NaOH（2mL）および水（6mL）をゆっくり加えることでクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、EtOAc、MeOH、CH2Cl2およびTHFで洗った。蒸発の後、黄色の固形物が得られたが、これをMeOH-水から結晶化させて標題化合物（9.90g、36ミリモル、90%）を黄色の固形物（mp 120-122℃）として得た。
中間体78
Figure 2005529965
中間体1（8.2g、30ミリモル）およびEt3N（6.07g、8.36mL、60ミリモル）の乾燥CH2Cl2（120mL）冷（0℃）撹拌溶液にMeSO2Cl（5.49g、3.71mL、48ミリモル）をゆっくり加えた。0℃で2時間の後さらなるEt3N（6ミリモル）およびMeSO2Cl（4.8ミリモル）を加えた。さらなる2時間後、tlc（ヘキサン/EtOAc、1:1）により反応が完結したことが示された。得られた反応混合物をCH2Cl2（120mL）で希釈し、NaHCO3（飽和）（2 x 240mL）および水（2 x 240mL）で洗い、乾燥させ、濾過し、蒸発させて標題化合物（8.0g、27ミリモル、90%）を黄色の固形物として得た。
中間体79
Figure 2005529965
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]チオフェン-2-イルメチレンアミン
中間体7（1.5g、5.8ミリモル）およびチオフェン-2-イルカルボキサルデヒド（0.54mL、1当量）のEtOH（10mL）溶液を還流で一晩撹拌した。冷却の後、反応を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物をCH2Cl2でクロマトグラフィー処理し、標題化合物を白色の固形物（1.73g、84.5%）として得た。
[APCI MS] m/z: 353（MH+)。
中間体80
Figure 2005529965
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]チオフェン-2-イルメチルアミン
中間体79（1.73g、4.9ミリモル）のエタノール（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（204mg、1.1当量）を加え、反応を還流で30分間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、次いで塩化アンモニウムで加水分解させ、CH2Cl2で抽出した。得られた有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去して標題化合物を得たがこれはこれ以上精製しなかった（1.74g、定量的）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。
中間体81
Figure 2005529965
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]フラン-2-イルメチレンアミン
中間体7（1g、3.87ミリモル）およびフラン-2-イルカルボキサルデヒド（0.35mL、1.1当量）のCH2Cl2（10mL）溶液にNaBH(OAc)3（1.23g、1.5当量）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。冷却の後、得られた反応物を水で加水分解し、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をこの後CH2Cl2で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を黄色の固形物（820mg、63%）として得た。
[APCI MS] m/z: 337（MH+)。
中間体82
Figure 2005529965
[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]フラン-2-イルメチルアミン
中間体81（820mg、2.44ミリモル）のエタノール（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（184mg、2当量）を加え、反応を還流で20分間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を塩化アンモニウムで加水分解し、次いで乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物をEtOAc中に取り込み、水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去した。得られた残留物をシクロヘキサノン/EtOAc（80/20）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を橙色の油状物（540mg、65%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 6.20 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.25 (s, 3H)。
中間体83
Figure 2005529965
(2-メトキシベンジリデン)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミン
中間体7（990mg、3.49ミリモル）および2-メトキシベンズアルデヒド（475mg、1当量）のEtOH（10mL）溶液を室温にて一晩撹拌した。冷却の後、反応を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を石油エーテル/EtOAc（95/5）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を黄色の固形物（780mg、59.4%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.90 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.80 (s, 3H)。
中間体84
Figure 2005529965
(2-メトキシベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミン
中間体83（780mg、2.14ミリモル）のEtOH（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（86mg、1.1当量）を加え、反応を還流で2時間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を1N HCl中に取り込み、CH2Cl2で抽出した。得られた有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して標題化合物を得たがこれはこれ以上精製することなく直接使用した（784mg、定量的）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
中間体85
Figure 2005529965
(3-メトキシベンジリデン)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミン
中間体7（990mg、3.49ミリモル）および3-メトキシベンズアルデヒド（475mg、1当量）のEtOH（10mL）溶液を還流で一晩撹拌した。冷却の後、反応を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物をCH2Cl2/シクロヘキサノン（70/305）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を黄色の固形物（1.07g、81%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。
中間体86
Figure 2005529965
(3-メトキシベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミン
中間体85（1.07g、2.84ミリモル）のEtOH（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（130mg、1.2当量）を加え、反応を還流で1時間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物をN HCl中に取り込み1、1N NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出し、得られた有機相を水で洗い、Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して標題化合物を得たがこれはこれ以上精製することなく直接使用した（1.08g、定量的）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
中間体87
Figure 2005529965
(2-フルオロベンジリデン)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミン
中間体7（1g、3.5ミリモル）および2-フルオロベンズアルデヒド（0.42mL、1当量）のEtOH（10mL）溶液を70℃で4時間撹拌した。反応をこの後室温まで冷却させ、18時間静置しておいたら固形物が沈殿していた。この固形物を回収し、EtOHで洗い、真空下で乾燥させて標題化合物を黄色の固形物（1g、78%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.25 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (t, 1H), 2.85 (s, 3H)。
中間体88
Figure 2005529965
(2-フルオロベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミン
中間体87（1g、2.74ミリモル）のTHF/EtOH（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（150mg、1.5当量）を加え、反応を室温にて20分間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を1N HCl中に取り込み、1N NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空除去して標題化合物を得たがそれ以上精製することなく直接使用した（1g、定量的）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.20（bs、2H), 3.80（bs、1H), 2.15 (s, 3H)。
中間体89
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]イミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体7（2g、7.74ミリモル）および中間体25（1.94g、1当量）のEtOH（10mL）溶液を85℃で48時間撹拌した。反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物をCH2Cl2で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を固形物（3.32g、87.5%）として得た。
[APCI MS] m/z: 491（MH+)。
中間体90
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体88の調製におけるのと同じ方法を用いて中間体89（1g、2.04ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（1g、定量的）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.00（bs、1H), 6.90 (dd, 1H), 6.50 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.40 (s, 6H), 1.05 (t, 3H)。
中間体91
Figure 2005529965
(2-フルオロベンジリデン)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]アミン
中間体18（800mg、3.3ミリモル）および2-フルオロベンズアルデヒド（0.35mL、1当量）のEtOH（10mL）溶液を50℃で一晩撹拌した。反応が室温まで冷めると沈殿物が生成した。得られた沈殿物を回収し、EtOHで洗い、真空下で乾燥させて標題化合物を白色の固形物（870mg、82%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.15 (s, 3H)。
中間体92
Figure 2005529965
(2-フルオロベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]アミン
中間体91（870mg、2.7ミリモル）のTHF/EtOH（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（過剰量）を加え、反応を室温にて1時間撹拌した。反応をこの後50℃にもう2時間加熱した。反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を水で取り込み、1N HClで酸性化し、1N NaOHで中和した。得られた混合物をこの後CH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して標題化合物を透明な油状物（850mg、95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (m, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15-7.00 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。
中間体93
Figure 2005529965
(2-メトキシベンジリデン)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]アミン
中間体18（800mg、3.3ミリモル）および2-メトキシベンズアルデヒド（450mg、1当量）のEtOH（10mL）溶液を50℃にて一晩撹拌した。反応が室温まで冷めると沈殿物が生成した。得られた沈殿物を回収し、EtOHで洗い、真空下で乾燥させて標題化合物を固形物（1.19g、定量的）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.10 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.45 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。
中間体94
Figure 2005529965
(2-メトキシベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]アミン
中間体93（1.19g、3.3ミリモル）のTHF/EtOH（20mL）溶液にホウ水素化ナトリウム（過剰量）を加え、反応を室温にて1時間撹拌した。反応をこの後50℃にもう2時間加熱した。反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を水で取り込み、1N HClで酸性化し、1N NaOHで中和した。得られた混合物をこの後CH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して標題化合物を透明な油状物（800mg、75%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.23（bs、1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
実施例1
Figure 2005529965
2-[2,6-ジメチル-4-({[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
中間体3（1.84g、2当量）の3-メチル-2-ブタノン（50mL）溶液に室温にて炭酸セシウム（1.82g、2当量）および中間体9（1g、2.8ミリモル）を加えた。得られた反応混合物を90℃にて一晩撹拌した。蒸発の後、得られた残留物を酢酸エチル（300mL）で希釈し、水（3*150mL）で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発除去した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（DCM）により精製して標題化合物（350mg、0.58ミリモル）を収率20%で黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.44（s,6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例2
Figure 2005529965
2-[2,6-ジメチル-4-({[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例1（300mg、0.5ミリモル）のEtOH 溶液に1 N NaOH溶液を加え、得られた混合物を還流で1時間撹拌し、この後溶媒を蒸発除去した。得られた残留物を1N HCl溶液で酸性化し、得られた沈殿物をDCM/MeOH（90/10）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物（75mg、0.13ミリモル）を結晶物として得た。
MP: 90-100℃。
[APCI MS] m/z: 575（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.39 (s, 6H)。
実施例3
Figure 2005529965
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体12（1g、3.4ミリモル）および中間体3（2.24g、2当量）から出発し、標題化合物をDCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後収率11%で無色の油状物（420mg、0.76ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例4
Figure 2005529965
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例3（400mg、0.74ミリモル）から出発して、DCM/MeOH（90/10）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後、標題化合物を収率67%で白色の粉末（260mg、0.50ミリモル）として得た。
[APCI MS] m/z: 524（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.89 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.49 (s, 6H)。
実施例5
Figure 2005529965
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-メチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体13（1g、4.5ミリモル）および中間体3（3g、1.5当量）から出発して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物を収率36%で黄色の油状物（750mg、1.6ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.05 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.37 (q, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.65 (s, 6H), 1.45 (t, 3H)。非記載物質。
実施例6
Figure 2005529965
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-メチル-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例5（750mg、1.6ミリモル）から出発して、CH3CN中の結晶化の後標題化合物を収率52%で白色の粉末（370mg、0.80ミリモル）として得た。
MP: 158℃。
[APCI MS] m/z: 442（MH+)。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.57 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 6.80 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.98 (s, 6H), 1.16 (s, 6H)。
実施例7
Figure 2005529965
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体15（1g、3ミリモル）および中間体3（2g、2当量）から出発して、DCMを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後収率63%で標題化合物（1.1g、1.9ミリモル）を得た。
[APCI MS] m/z: 581（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.83 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 4.26 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 6H), 1.43 (s, 6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例8
Figure 2005529965
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例7（1g、1.72ミリモル）から出発して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物を収率20%で黄色の泡状物（180mg、0.33ミリモル）として得た。
[APCI MS] m/z: 552（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H), 7.33 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 1.48 (s, 6H)。
実施例9
Figure 2005529965
2-[4-({(4-メトキシ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体20（1g、2.7ミリモル）および中間体3（1.82g、2当量）から出発して、DCM/MeOH（98/02）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物（380mg、0.62ミリモル）を収率23%で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (m, 4H), 6.19 (s, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.33 (t, 3H)。
実施例10
Figure 2005529965
2-[4-({(4-メトキシ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例9（350mg、1.64ミリモル）から出発して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物を収率27%で白色の泡状物（260mg、0.45ミリモル）として得た。
[APCI MS] m/z: 582（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.21 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.49 (s, 6H)。
実施例11
Figure 2005529965
2-[2,6-ジメチル-4-({[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体22（1g、3ミリモル）および中間体3（2g、2当量）から出発して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物（850mg、1.45ミリモル）を収率48%で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.19 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例12
Figure 2005529965
2-[2,6-ジメチル-4-({[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-チオフェン-3-イルメチル-アミノ}-メチル)-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例11（800mg、1.4ミリモル）から出発して、標題化合物を収率69%で黄土色の粉末（528mg、0.45ミリモル）として得た。
[APCI MS] m/z: 558（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.87 (s, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.20 (s, 6H), 1.49 (s, 6H)。
実施例13
Figure 2005529965
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体24（1g、2.86ミリモル）および中間体3（1.88g、2当量）から出発して、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.28 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 1.44 (s, 6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例14
Figure 2005529965
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[2-メチル-5-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例13から出発して、標題化合物を収率24%で白色の粉末（400mg、0.7ミリモル）として得た。
MP > 90℃。
[APCI MS] m/z: 570（MH+)。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 7.79 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.02 (s, 6H), 1.21 (s, 6H)。
実施例15
Figure 2005529965
2-(4-{[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル-アミノ]-メチル}-2-メチル-フェノキシ)-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
中間体9の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体26（2.4g、5.5ミリモル）から出発して、標題化合物を収率76%で油状物（1.85g、4.2ミリモル）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.21 (q, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.22 (t, 3H)。
実施例16
Figure 2005529965
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-エチル-アミノ}-メチル)-2-メチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例15（1.8g、4ミリモル）のMIK（50mL）溶液をCs2CO3（5g、過剰量）およびヨウ化エチル（2mL）で処理した。得られた混合物を加圧下95℃で一晩撹拌した。室温に冷却の後反応混合物を濾過分離し、濾液を蒸発除去した。得られた残留物をDCMで希釈し、水で洗い、Na2SO4で乾燥させ、濾過・蒸発させて、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物（320mg、0.68ミリモル）を収率17%で油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.21 (q, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.22 (t, 6H)。
実施例17
Figure 2005529965
2-[4-({[5-(4-クロロ-フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ-3-イル]-エチル-アミノ}-メチル)-2-メチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例16から出発して、フラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物を収率43%で白色の結晶物（130mg、0.29ミリモル）として得た。
MP: 208℃。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 13.04 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.22 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.54 (s, 6H), 1.08 (m, 3H)。
実施例18
Figure 2005529965
2-[4-({(4-メトキシ-フェニル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体28（860mg、2.3ミリモル）および中間体3（1.5g、2当量）から出発して、標題化合物（800mg、1.28ミリモル）を収率55.5%で黄色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.86 (s, 2H), 6.79 (d, 2H), 4.27 (q, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 6H), 1.43（s,6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例19
Figure 2005529965
2-[4-({(4-メトキシ-フェニル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例18から出発して、DCM/MeOH（95/05）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物を収率74%で黄色の油状物（530mg、0.89ミリモル）として得た。
[APCI MS] m/z: 599（MH+)。
実施例20
Figure 2005529965
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体30（1g、2.6ミリモル）および中間体3（1.72g、2当量）から出発して、DCM/MeOH（98/02）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物（480mg、0.76ミリモル）を収率29%でオレンジ色の油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.88 (s, 2H), 4.27 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.10 (s, 3H), 1.43（s,6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例21
Figure 2005529965
2-[4-({(2-クロロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例20から出発して、標題化合物を収率98%で白色の粉末（450mg、0.75ミリモル）として得た。
[APCI MS] m/z: 603（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.81 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.97 (s, 6H), 1.85 (s, 3H), 1.10（s,6H)。
実施例22
Figure 2005529965
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸エチルエステル
実施例1の調製におけるのと同じ方法を用いるが中間体32（1g、2.7ミリモル）および中間体3（1.8g、2当量）から出発して、DCM/MeOH（98/02）を用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後標題化合物を無色の油状物として得たが直接使用した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.86 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 2.16 (s, 9H), 1.44（s,6H), 1.33 (t, 3H)。
実施例23
Figure 2005529965
2-[4-({(4-フルオロ-ベンジル)-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-5-イル]-アミノ}-メチル)-2,6-ジメチル-フェノキシ]-2-メチル-プロピオン酸
実施例2の調製におけるのと同じ方法を用いるが実施例22から出発して、標題化合物を収率（２段階）34%で黄色の粉末（540mg、0.92ミリモル）として得た。
[APCI MS] m/z: 587（MH+)。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ: 8.17 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, H)。
実施例24
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
アセトン（30mL ）中の中間体49（0.2g、0.79ミリモル）、中間体70（0.27g、1.05当量）およびK2CO3（0.132g、1.2当量）の混合物を還流で1時間加熱し、その後水の中に注いだ。CH2Cl2で抽出した後、得られた有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2/MeOH（98/2）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物を無色の油状物（0.16g、41.06%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 6.5 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例25
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体50および中間体70から出発した。標題化合物を無色の油状物として得た。
実施例26
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51（0.27g、0.94ミリモル）および中間体70（0.3g、1当量）から出発した。標題化合物を油状物（0.4g、80.8%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.9 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (sd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.5 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例27
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-((1,4-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体50から出発した。標題化合物を無色の油状物として得た。
実施例28
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体50から出発した。標題化合物を無色の油状物（Xg、X%）として得た。
実施例29
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-プロピル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体52（0.24g、0.82ミリモル）および中間体70（0.26g、0.82ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.41g、94.26%）として得た。
実施例30
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体45（0.3g、0.96ミリモル）および中間体70（0.31g、0.96ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.36g、68.02%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.9 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.35 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.8 (m, 1H), 5.2 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.6 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例31
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体49および中間体71から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例32
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51および中間体71から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例33
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-(プロペン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51（0.3g、1.05ミリモル）および中間体72（0.38g、1.05ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.42g、70.68%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 2H), 7.35 (sd, 1H), 7.25 (d, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.9 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.2 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.3 (t, 3H)。
実施例34
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-(3-メチル-ブチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51（0.24g、0.84ミリモル）および中間体73（0.33g、0.84ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.43g、85.89%）として得た。
実施例35
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体49および中間体74から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例36
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51および中間体74から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例37
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体45（0.2g、0.64ミリモル）および中間体75（0.27g、0.64ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.31g、75.26%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85（ d、2H), 7.25 (d, 6H), 7.05 (d, 3H), 6.8 (d, 1H), 6.5 (s, 1H), 5.75 (m, 1H), 5.4 (s, 2H), 5.25 (d, 2H); 4.25 (q, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 3 (m, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例38
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-((1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体50から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例39
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体49および中間体78から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例40
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体50 および中間体78から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例41
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51および中間体78から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例42
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体41（0.31g、0.97ミリモル）および中間体78（0.32g、0.97ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.39g、69.92%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.8 (d, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.15 (q, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例43
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体42（0.3g、0.85ミリモル）および中間体78（0.285g、0.85ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.48g、92.95%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.4 (sd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 4 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.2 (q, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.3 (t, 3H)。
実施例44
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体43（0.35g、1.26ミリモル）および中間体78（0.42g、1.26ミリモル）から出発した。標題化合物を淡褐色の固形物（0.6g、89.26%）として得た
Mp: 68℃。
実施例45
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体44（0.3g、1.03ミリモル）および中間体78（0.35g、1.03ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.4g、71.06%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.15 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.7 (d, 1H), 5.9 (m, 1H), 5.25 (m, 2H), 4.25 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.1 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例46
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いた。標題化合物を油状物として得た。
実施例47
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2-メトキシエチル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体46（0.3g、1.02ミリモル）および中間体78（0.34g、1.02ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.56g、99%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.2 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.2 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.2 (t, 3H)。
実施例48
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(3-メトキシプロピル)アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体47（0.3g、0.93ミリモル）および中間体78（0.312g、0.93ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.53g、98.72%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.1 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.4 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例49
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いた。標題化合物を油状物として得た。
実施例50
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いた。標題化合物を油状物として得た。
実施例51
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体53（0.3g、0.83ミリモル）および中間体78（0.28g、0.83ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.35g、68.41%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.4 (m, 6H), 7.15 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 1.6 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例52
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(フラン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体53（0.3g、0.91ミリモル）および中間体78（0.304g、0.91ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.49g、92.26%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.05 (d, 2H), 7.7 (d, 2H), 7.45 (sd, 1H), 7.15 (sd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.35 (sd, 1H), 6.2 (sd, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.7 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.6 s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例53
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体50から出発した。標題化合物を油状物として得た。
実施例54
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51（0.32g、1.12ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.38g、66.28%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.25 (d, 2H), 7.8 (d, 2H), 7.45 (sd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.65 (s, 6H), 1.3 (t, 3H)。
実施例55
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-2-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸エチルエステル
実施例24の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体51（0.3g、1.05ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（0.3g、54.22%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.4 (sd, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例56
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
EtOH（20mL）中の実施例24（0.16g、0.33ミリモル）およびNaOH 1N（0.65mL、2当量）の混合物を60℃で一晩加熱し、その後冷却させた。HCl 1N溶液（0.65mL）を加え、得られた溶液を乾燥するまで濃縮した。得られた残留物をCH2Cl2/MeOH（9/1）混合物中に取り込み、生成した塩を濾過除去し、濾液を乾燥するまで濃縮して固形物を得た。ジイソプロピルオキシドからの結晶化の後、標題化合物を黄色の結晶物（0.065g、43.1%）として得た。
Mp: 216℃。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.5 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.7 (d, 2H), 4.25および4.05 (d, 4H), 3.7 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 1.3 (s, 6H)。
実施例57
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例25から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例58
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例26（0.4g、0.76ミリモル）から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
Mp: 157℃。
実施例59
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1,4-ジメチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例27から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例60
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例28から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例61
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-プロピル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例29（0.41g、0.77ミリモル）から出発した。。標題化合物を白色の固形物（0.13g、33.47%）として得た。
Mp: 184℃。
実施例62
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例30（0.36g、0.65ミリモル）から出発した。標題化合物を白色の固形物（0.24g、70.25%）として得た。
Mp: 162℃。
実施例63
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-(((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例31から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例64
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-プロピル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例31から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例65
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-(プロペン-2-イル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例33（0.42g、0.74ミリモル）から出発した。標題化合物を白色の固形物（0.31g、77.65%）として得た。
Mp: 173℃。
実施例66
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-(メチル-3-ブチル)-3-(4-トリフルオロメトキシフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例34（0.43g、7.22ミリモル）から出発した。標題化合物を白色の固形物（0.16g、39.05%）として得た。
Mp: 90℃。
実施例67
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-(((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例35から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例68
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例36から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例69
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-(((1-ベンジル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-(プロペン-2-イル)-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例37（0.31g、0.48ミリモル）から出発した。。標題化合物を白色の固形物（0.26g、87.71%）として得た。
Mp: 130℃。
実施例70
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-(((1-(4-メトキシベンジル)-3-(4-トリフルオロメチルフェニル))-ピラゾロ-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例38から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例71
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例39から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例72
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例40から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例73
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-メチル-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例41から出発した。標題化合物を白色の固形物として得た。
実施例74
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例42（0.39g、0.68ミリモル）から出発した。標題化合物を淡褐色の結晶物（251mg、67.66%）として得た
Mp: 130-132℃。
実施例75
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例43（0.48g、0.79ミリモル）から出発した。標題化合物を淡褐色の結晶物（0.296g、64.64%）として得た。
Mp: 118-120℃。
実施例76
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例44（0.6g、1.13ミリモル）から出発した。標題化合物を淡褐色の結晶物（0.55g、90.22%）として得た。
Mp: 110℃。
実施例77
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロペン-2-イル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例45 0.4g、0.73ミリモル）から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物（0.275g、72.47%）として得た。
Mp: 119℃。
実施例78
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(プロピル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例46から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物として得た。
実施例79
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(2-メトキシエチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例47（0.56g、1.02ミリモル）から出発した。標題化合物を白色の結晶物（0.46g、86.55%）として得た。
Mp: 160℃。
実施例80
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(3-メトキシプロピル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例48（0.53g、0.92ミリモル）から出発した。標題化合物を白色の結晶物（0.403g、79.91%）として得た。
Mp: 106℃。
実施例81
Figure 2005529965
2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例49から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物として得た。
実施例82
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例50から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物として得た。
実施例83
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(ベンジル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例51（0.35g、0.57ミリモル）から出発した。標題化合物を白色の結晶物（0.261g、78.12%）として得た。
Mp: 111℃。
実施例84
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルメチル)-N-(フラン-2-イルメチル)-アミノ]メチル}フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例52（0.49g、0.84ミリモル）から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物（0.206g、44.15%）として得た。
Mp: 90℃。
実施例85
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-メチル-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例53から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物として得た。
実施例86
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-[1,2,4]-オキサゾール-5-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例54（0.38g、0.74ミリモル）から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物（0.3g、83.52%）として得た。
Mp: 156-158℃。
実施例87
Figure 2005529965
2-メチル-2-[2-クロロ-4-((4-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-チアゾロ-2-イル)メチル-N-メチル-アミノメチル)フェノキシ]プロピオン酸
実施例56の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例55（0.3g、0.57ミリモル）から出発した。標題化合物を淡黄色の結晶物（0.16g、56.33%）として得た。
Mp: 90℃。
実施例88
Figure 2005529965
トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミノ)メチル}-2-メチルフェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体28（1.91g、5.05ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（1.27g、0.8当量）およびCs2CO3（2.14g、1.3当量）を加え、反応を還流で一晩撹拌した。冷却の後、反応を乾燥するまで蒸発させ、次いでCH2Cl2で取り込み、水で洗った。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をCH2Cl2/シクロヘキサノン（90/10）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（900mg、29%）として得た。
[APCI MS] m/z: 613（MH+)。
実施例89
Figure 2005529965
2-メチル-2-(4-{([4-メトキシベンジル]-[4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]アミノ)メチル}-2-メチルフェノキシ)プロピオン酸
実施例88（900mg、1.47ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH（4.4mL、3当量）を加え、反応を80℃にて2時間撹拌した。全ての出発物質が無くなったとき、反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、1N HClで取り込んで、CH2Cl2で抽出し、得られた有機相を水で洗った。有機層を次にNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）次いでCH2Cl2/MeOH（95/5）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を薄茶色の油状物（140mg、16%）として得た。
[APCI MS] m/z: 585（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.10 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.75 (d, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
実施例90
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]チオフェン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体80（1.74g、4.9ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（1.24g、0.8当量）およびCs2CO3（2.08g、1.3当量）を加え、反応を105℃で一晩撹拌した。冷却の後、反応を乾燥するまで蒸発させ、次いでCH2Cl2で取り込み、水で洗った。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発除去した。得られた残留物をCH2Cl2で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を橙色の油状物（780mg、27%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.75 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.35 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.20（ s、6H), 1.00 (t, 3H)。
実施例91
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]チオフェン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例90（780mg、1.32ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH（4mL、3当量）を加え、反応を80℃で2時間撹拌した。全ての出発物質が無くなったとき、反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、、1N HClで取り込み、CH2Cl2で抽出し、得られた有機相を水で洗った。得られた有機層をこの後Na2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）次いで CH2Cl2/MeOH（90/10）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を黄色の固形物（410mg、55.4%）として得た。
[APCI MS] m/z: 561（MH+)。
Mp: 100°C（どろりとなる)。
実施例92
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]フラン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体82（540mg、1.6ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（1g、2当量）およびCs2CO3（1.04g、2当量）を加え、反応を105℃で一晩撹拌した。冷却の後、反応を乾燥するまで蒸発させ、次いでEtOAcで取り込み、水で洗った。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をシクロヘキサノン/EtOAc（95/5）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を黄色の油状物（120mg、13%）として得た。
[APCI MS] m/z: 573（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.90 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.20 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 4.15 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.50（ s、6H), 1.10 (t, 3H)。
実施例93
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル]フラン-2-イルメチルアミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例92（120mg、0.21ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH（0.63mL、3当量）を加え、反応を70℃で2時間撹拌した。さらなる1N NaOH 3当量を加え、反応を70℃でさらに2時間撹拌した。全ての出発物質が無くなったとき、反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、、1N HClで取り込み、得られた沈殿物を回収し、水で洗った。得られた沈殿物を真空下で乾燥させて標題化合物を黄色の固形物（110mg、96%）として得た。
[APCI MS] m/z: 545（MH+)。
Mp: 80℃（どろりとなる）。
実施例94
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体84（784mg、2.1ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（662mg、1当量）およびCs2CO3（1.03g、1.5当量）を加え、反応を105℃で48時間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を次いでCH2Cl2で取り込み、水で洗った。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2/シクロヘキサノン（90/10）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を混色の油状物（520mg、40%）として得た。
[APCI MS] m/z: 613（MH+)。
実施例95
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例94（520mg、0.85ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH（2.5mL、3当量）を加え、反応を80℃で1時間撹拌した。全ての出発物質が無くなったとき、反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、1N HClで取り込み、CH2Cl2で抽出した。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）次いでCH2Cl2/MeOH（95/5）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を黄色の油状物（80mg、16%）として得た。
[APCI MS] m/z: 585（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.05（bs、1H), 6.95 (dd, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
実施例96
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][3-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体86（1.08g、2.84ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（895mg、1当量）およびCs2CO3（1.39g、1.5当量）を加え、反応を105℃で一晩撹拌した。冷却の後、反応を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物をCH2Cl2で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を混じり物のある黄色の油状物（450mg、26%）として得た。
[APCI MS] m/z: 613（MH+)。
実施例97
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][3-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例96（450mg、0.29ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH（0.9mL、3当量）を加え、反応を85℃で1時間撹拌した。全ての出発物質が無くなったとき、反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、1N HClで取り込み、CH2Cl2で抽出し、水で洗った。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を黄色の固形物（60mg、34%）として得た。
[APCI MS] m/z: 585（MH+)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.10 (t, 1H), 7.00（bs、1H), 6.90 (dd, 1H), 6.80 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
実施例98
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体88（1g、27.3ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（1.2g、1.4当量）および微細に粉砕したK2CO3（630mg、1.2当量）を加え、反応を80℃で一晩撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を水で取り込み、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（400mg、24%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 4H), 6.50 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 4.0 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (s, 6H), 1.15 (t, 3H)。
実施例99
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例98（400mg、0.68ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH（20mL、30当量）を加え、反応を85℃で2時間撹拌した。全ての出発物質が無くなったとき、反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、水で取り込み、1N HCLでpH 6に中和し、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）次いでCH2Cl2/MeOH（98/2）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（120mg、32%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
実施例100
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-クロロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体98の調製におけるのと同じ方法を用いて、中間体30（1g、2.6ミリモル）および中間体39（840mg、1当量）から出発した。標題化合物を暗黄色の油状物（460mg、29%）として得た。
実施例101
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][2-クロロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例99の調製におけるのと同じ方法を用いて、実施例100（0.46g、0.75ミリモル）から出発した。標題化合物を油状物（100mg、22%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00（bs、1H), 6.95 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
実施例102
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][メチル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
THF（20mL）中の中間体90（1g、2ミリモル）にNaH（170mg、2当量）を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。この混合物にこの後MeI（0.14mL、1.1当量）を加え、反応を50℃で18時間撹拌した。反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、、得られた残留物をCH2Cl2で取り込み、水で洗った。得られた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をこの後CH2Cl2（100%）次いでCH2Cl2/MeOH（98/2）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（50mg、5%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.20（bs、1H), 7.10 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.35 (t, 3H)。
実施例103
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([4-メチル-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)チアゾロ-5-イル][メチル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例102（50mg、0.5ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH溶液の過剰量を加え、得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、、得られた残留物を水で取り込み、1N HClでpH 7に中和し、次いでCH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）次いでCH2Cl2/MeOH（98/2）最後にCH2Cl2/MeOH（95/5）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（10mg、20%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.05（bs、1H), 6.95 (dd, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.55 (s, 6H)。
実施例104
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体92（850mg、2.6ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（1.25g、1.5当量）およびK2CO3（550mg、1.5当量）を加え、反応を100℃で72時間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、水で取り込み、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）次いでCH2Cl2/MeOH（98/2）最後にCH2Cl2/MeOH（95/5）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（280mg、21%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 4H), 6.60 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.25 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.25 (t, 3H)。
実施例105
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-フルオロベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例104（320mg、0.5ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH溶液の過剰量を加え、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、得られた残留物を水で取り込み、1N HClでpH 7に中和し、次いでCH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去して標題化合物を油状物（150mg、50%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3）δ: 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00-6.80 (m, 4H), 6.65 (d, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.50 (s, 6H)。
実施例106
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸エチルエステル
中間体94（900mg、2.5ミリモル）の3-メチルブタン-2-オン（20mL）溶液に中間体39（1.18g、1.5当量）およびK2CO3（520mg、1.5当量）を加え、反応を100℃で72時間撹拌した。冷却の後、得られた反応物を乾燥するまで蒸発させ、水で取り込み、CH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）次いでCH2Cl2/MeOH（98/2）最後にCH2Cl2/MeOH（95/5）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（280mg、20%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3）δ: 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15（bs、1H), 7.05-6.85 (m, 3H), 6.65 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.20 (t, 3H)。
実施例107
Figure 2005529965
2-メチル-2-(2-メチル-4-{([2-メチル-5-(4-トリフルオロメチルフェニル)-2H-ピラゾロ-3-イル][2-メトキシベンジル]アミノ)メチル}フェノキシ)プロピオン酸
実施例106（280mg、0.49ミリモル）のEtOH（20mL）溶液に1N NaOH溶液の過剰量を加え、得られた混合物を50℃で2時間撹拌した。反応を冷却させ、乾燥するまで蒸発させ、、得られた残留物を水で取り込み、1N HClでpH 7に中和し、次いでCH2Cl2で抽出した。得られた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留物をCH2Cl2（100%）、CH2Cl2/MeOH（99/1）、CH2Cl2/MeOH（98/2）、最後にCH2Cl2/MeOH（96/4）で溶離するクロマトグラフィー処理をして標題化合物を油状物（60mg、22%）として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3）δ: 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.00（bs、1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.60 (s, 3H)。
以下の中間体およびリガンドを、後に説明する結合アッセイおよびトランスフェクションアッセイ用に調製した。
(i）2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸
この化合物は、後に説明するトランスフェクションアッセイにおけるPPARデルタのリファレンスとして使用し、WO200100603-A1に報告されている方法に従い調製した。
(ii）2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イルカルボニル)アミノ]メチル}-フェノキシ]プロピオン酸
この化合物は、後に説明するトランスフェクションアッセイにおけるPPARアルファのリファレンスとして使用し、WO200140207-A1に報告されている方法に従い調製した。
(iii）5-{4-[2-(メチル-ピリミジン-2-イル-アミノ)-エトキシ]-ベンジル}-チアゾリジン-2,4-ジオン
この化合物は、後に説明するトランスフェクションアッセイにおけるPPARガンマのリファレンスとして使用し、J.Med.Chem. 1994, 37(23), 3977に報告されている方法に従い調製した。
結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイ[Scintillation Proximity Assay（SPA)]を用いて、化合物がhPPARガンマ、hPPARアルファまたはPPARデルタに結合する能力について調べた。PPARリガンド結合領域（LBD）を、polyHisタグ融合タンパク質として大腸菌に発現させ、精製した。このLBDをこの後ビオチンで標識し、ストレプトアビジン修飾シンチレーション近接ビーズ上に固定した。ビーズをこの後一定量の適切な放射性リガンド［PPARガンマに対しては3H-BRL49653、hPPARアルファに対しては放射能標識2-(4-(2-(2,3-ジトリチオ-1-ヘプチル-3-(2,4-ジフルオロフェニル)ウレイド)エチル)フェノキシ)-2-メチルブタン酸（WO00／08002参照）、PPARデルタに対しては標識GW2433（このリガンドの構造および合成については、Brown, P. J et al. Chem. Biol., 4, 909-918 (1997) を参照されたい）］、および濃度を種々変えた被験化合物と一緒にインキュベートし、平衡に達してからビーズに結合した放射能をシンチレーションカウンターで測定した。対応する未標識リガンド50μMが入っている対照ウェルによって評価した非特異的結合量を、各データポイントから差し引いた。各被験化合物について、リガンド濃度対結合放射性リガンドCPMのプロットを作成し、見かけのKI値を、単純競合結合を仮定して、データの非線形最小二乗近似から推算した。このアッセイの詳細は別に報告されている（Blanchard, S. G. et. al. Development of a Scintillation Proximity Assay for Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Ligand Binding Domain. Anal. Biochem., 257, 112-119 (1998) を参照されたい）。
トランスフェクションアッセイ
PPARサブタイプを活性化する能力について、CV-1細胞における一時トランスフェクションアッセイで、化合物の機能的有効性についてのスクリーニングを行った（トランスアクチベーションアッセイ）。既に確立されているキメラレセプター系を利用することで、同じ標的遺伝子に対する受容体サブタイプの相対的転写活性の比較を行うことができ、また内因性の受容体活性化が結果の解釈を複雑にするのを防いだ。例えば、Lehmann, J. M.; Moore, L. B.; Smith-Oliver, T. A.; Wilkison, W. O.; Willson, T. M.; Kliewer, S. A., An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisome proliferator-activated receptor gamma（PPARgamma), J. Biol. Chem., 270, 12953-6 (1995) を参照されたい。マウスおよびヒトのPPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタについてのリガンド結合領域をそれぞれ酵母転写因子GAL4 DNA結合領域に融合させた。CV-1細胞を、それぞれのPPARキメラについての発現ベクターで、分泌胎盤アルカリホスファターゼ（SPAP）およびベータガラクトシダーゼのGAL4 DNA結合部位誘導発現のコピー５個を含むレポーター構築物と一緒に一時的にトランスフェクションした。16時間後、培地を、10％脱脂ウシ胎仔血清および適切濃度の被験化合物が補給されたDME培地に交換した。さらに24時間後、細胞抽出物を調製し、アルカリホスファターゼおよびベータガラクトシダーゼの活性についてアッセイを行った。このベータガラクトシダーゼ活性を内部標準として用いて、アルカリホスファターゼ活性のトランスフェクション効率に対する補正を行った（例えば、Kliewer, S. A., et. al. Cell 83, 813-819 (1995) を参照されたい）。hPPARガンマアッセイではロシグリタゾン（BRL 49653）を陽性対照として用いた。hPPARアルファアッセイにおける陽性対照は、2-メチル-2-[4-{[(4-メチル-2-[4-トリフルオロメチルフェニル]-チアゾロ-5-イル-カルボニル)アミノ]メチル}-フェノキシ]プロピオン酸であった。PPARデルタアッセイに対する陽性対照は、2-{2-メチル-4-[({4-メチル-2-{トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾロ-5-イル}メチル)スルファニル]フェノキシ}酢酸であった。

Claims (26)

  1. 次の式(I)で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは加水分解可能エステル。
    Figure 2005529965
     上記式中、
    R1およびR2は独立にHまたはC1-3アルキルであり；
    R3およびR4は独立にH、C1-3アルキル、OCH3、CF3、アリル、またはハロゲンであり；
    nは0または1であり；
    X、ZおよびYの少なくとも１つは、O、SまたはNから選択されるヘテロ原子を表わし；
    各R6は独立にC1-3アルキル、CF3、OCH3、OCF3、またはハロゲンであり；
    yは0、1、2、3、4、または5であり；
    R7はH、CF3、C1-6アルキル（フェニルで置換されていてもよく、そのフェニルは-O-C1-3アルキルで置換されていてもよい）、またはC1-6アルケニルであるが、ZがSまたはOである場合はR7はHであり；
    R10はHまたはC1-3アルキルであり；
    R5はH、C1-6アルキル、C1-3アルキル-O-C1-3アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルコキシ、（これらのそれぞれは１個または複数個のハロゲンで置換されていてもよい）、または基-CH2-D［式中Dは
    Figure 2005529965
     であり、この式中のPはO、NまたはSを表わす（PがNである場合は、図示されている結合手は、その環の窒素ならびにその環のいずれかの炭素に付くことができる）］か、または
    Figure 2005529965
     ［式中、R8およびR9は独立にH、ハロゲン、C1-6アルキルまたは-OC1-6アルキルを表わす］を表わす。
  2. R1およびR2が独立にHまたはC1-3アルキルである請求項１に記載の化合物。
  3. R1およびR2のいずれもがHである、またはいずれもがメチルである請求項２に記載の化合物。
  4. R1およびR2のいずれもがメチルである請求項３に記載の化合物。
  5. R3およびR4が独立にH、CH3またはClである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R3およびR4が図示されているO原子に対してオルトである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. R3およびR4のいずれもがメチルである請求項６に記載の化合物。
  8. R3がメチルまたはClであり、R4がHである請求項６に記載の化合物。
  9. X、YおよびZの原子を含むヘテロ環式基が1,2,4-オキサジアゾール、オキサゾール、チアゾールまたはピラゾール基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. ZがNを表わし、XおよびYのうちの１つがCHを表わす請求項９に記載の化合物。
  11. ZがNを表わし、XがCHを表わす請求項10に記載の化合物。
  12. ZがNを表わし、XがSを表わし、YがCHを表わす請求項１０に記載の化合物。
  13. R6がハロゲン、-OCF3または-CF3である、請求項１〜１２のいずれか1項に記載の化合物。
  14. R6がCF3である請求項１３に記載の化合物。
  15. yが1を表わす、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物。
  16. 置換基R6がパラ位にある請求項１５に記載の化合物。
  17. R10がHまたはCH3である、請求項１〜１６のいずれか1項に記載の化合物。
  18. R10がHである請求項１７に記載の化合物。
  19. R7がH、C1-6アルキル、C1-3アルケニル、-CH2-フェニル（この場合このフェニルは-OCH3で置換されていてもよい）である、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の化合物。
  20. R5がH、C1-6アルキル、-CH2D（式中Dは請求項１で定義されている）-CH2CF3、C1-3アルキル-O-CH3である、請求項１〜１９のいずれか1項に記載の化合物。
  21. 治療で使用するための請求項１〜２０に記載の化合物。
  22. 請求項１〜２０に記載の化合物を含む医薬組成物。
  23. hPPARの疾患または病態を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜２０に記載の化合物の使用。
  24. 前記hPPAR介在疾患または病態が脂質代謝異常、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血症、肥満、過食症、神経性食欲不振である請求項２３に記載の使用。
  25. 請求項１〜２０に記載の化合物の治療的に有効な量を投与することを含んでなる、患者におけるhPPAR介在疾患または病態の治療方法。
  26. 前記hPPAR介在疾患または病態が脂質代謝異常、シンドロームＸ、心不全、高コレステロール血症、心血管疾患、II型糖尿病、Ｉ型糖尿病、インシュリン抵抗性、高脂血症、肥満、過食症、神経性食欲不振である請求項２５に記載の方法。
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