CN1946698B

CN1946698B - 作为ppar活化剂的吡唑苯基衍生物

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Publication number: CN1946698B
Application number: CN2005800132442A
Authority: CN
Inventors: J·阿克曼; J·埃比; A·宾杰利; U·格雷特尔; G·伊尔特; B·库恩; H-P·梅尔基; M·迈尔; P·莫尔; M·B·赖特
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-04-28
Filing date: 2005-04-20
Publication date: 2010-12-01
Anticipated expiration: 2025-04-20
Also published as: KR100815691B1; RU2384573C2; DE602005014629D1; BRPI0510451A; ATE432262T1; RU2006141686A; JP4733692B2; KR20070002071A; WO2005105754A1; JP2007534715A; CN1946698A; ES2324674T3; EP1742923A1; EP1742923B1; US20050245589A1; MXPA06012093A; US20110237640A1; US20100035953A1; AU2005238163A1; CA2563461A1

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷中的一个是(a)，并且X¹、X²、R¹到R¹⁵和n如说明书中所定义，以及其药用盐和/或酯。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物，它们的制备方法以及用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。

Description

作为PPAR活化剂的吡唑苯基衍生物

本发明涉及下式I的新型苯基衍生物：

其药用盐和/或酯，其中

X¹选自O、S和CH₂；

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基，

或者，如果X¹是CH₂、R²选自氢，C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基；

R³是氢或C_1-7-烷基；

R⁴和R⁸彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氟代-C_1-7-烷氧基、氰基-C_1-7-烷基和氰基；

R⁵，R⁶和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氟代-C_1-7-烷氧基、氰基-C_1-7-烷基和氰基；

并且R⁵、R⁶和R⁷中的一个是

其中

X²选自S、O和NR⁹，

R⁹选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、氟代-C_1-7-烷基、羟基-C_2-7-烷基和C_1-7-烷氧基-C_2-7-烷基；

R¹⁰选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基和氟代-C_1-7-烷基；

R¹¹自氢、C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基；

R¹²或R¹³中的一个选自氢，C_1-7-烷基，C_3-7-环烷基，C_2-7-烷氧基-C_1-7-烷基，C_2-7-链烯基，C_2-7-炔基和氟代-C_1-7-烷基；并且另一个是孤电子对；

R¹⁴选自氢，C_1-7-烷基，C_3-7-环烷基，卤素，C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基，C_2-7-链烯基，C_2-7-炔基或氟代-C_1-7-烷基；

R¹⁵是4-三氟甲氧基苯基；并且

n是1，2或3。

已经发现式I化合物可用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。特别地，式I化合物是PPAR活化剂。

过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，是较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理响应，包括调节葡萄糖-和脂质体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。

接近半数患有冠心病的患者的血浆HDL胆甾醇浓度低。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是在大约25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反相胆甾醇运输过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham研究的数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。

在US的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆甾醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl时分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发展中国家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出极度的抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种共发病(comorbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述共发病包括胰岛素抗性、血脂异常、高血压、内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。

最早的血脂异常和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺从性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢不足的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于血脂异常的脂质调节剂，如statins和抑制素，以及用于胰岛素抗性的低血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(Actos^TM)和罗西格列酮(Avandia^TM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据：PPARδ的促效将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂质分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。最近的观察还显出除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性PPARδ激动剂或者具有另外的PPARα活性的PPARδ激动剂可以在没有诸如在使用PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的治疗效力。

本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为它们结合到并且选择性地活化PPARδ或者将PPARδ和PPARα同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物在对PPARγ没有影响的情况下，结合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂异常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL胆甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂质分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆甾醇、降低血压和抵消炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣的炎性疾病。由于PPARδ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是血脂异常和T2D疾病综合征合在一起的多个方面，据期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。

本发明的化合物还显示出比已知化合物改善的药理学性质。

除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。

单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。

单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C_1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及本文具体示例的基团。

术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C_1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF₃、-CH₂CF₃和-CH(CF₃)₂以及本文具体示例的基团。

术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”或“C_1-7-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是本文具体示例的低级烷氧基。

术语“低级氟代烷氧基”或“氟代-C_1-7-烷氧基”是指被氟单-或多取代的如上所定义的低级烷氧基。低级氟代烷氧基的实例为，例如-OCF₃和-OCH₂CF₃。

单独或组合的术语“低级链烯基”或“C_2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。

单独或组合的术语“低级炔基”或“C_2-7-炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。

术语“环烷基”或“C_3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选单-或多取代，特别是单-或二取代：卤素、羟基、CN、CF₃、NO₂、NH₂、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)₂、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级氟代烷基、低级烷氧基、低级氟代烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、-CF₃、-OCF₃、低级烷基和/或低级烷氧基。优选的是具体示例的芳基。

术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，优选被卤素、诸如-CF₃的低级氟代-烷基、诸如-OCF₃的低级氟代-烷氧基、低级烷基和/或低级烷氧基所取代。

“孤电子对”是在原子，特别是氮原子外壳中不用于结合的电子对。

术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。

“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。

术语“药用盐”包括式(I)化合物和药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“药用盐”同样涉及这样的盐。

还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括药用溶剂化物。

术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。

具体而言，本发明涉及式(I)化合物：

其中

X¹选自O、S和CH₂；

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基，

或者，如果X¹是CH₂，R²选自氢，C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基；

R³是氢或C_1-7-烷基；

R⁵、R⁶和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、C_3-7-烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氟代-C_1-7-烷氧基、氰基-C_1-7-烷基和氰基；

并且R⁵、R⁶和R⁷中的一个是

其中

X²选自S、O和NR⁹；

R¹⁰选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基和氟代-C_1-7-烷基；

R¹¹选自氢、C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基；

R¹²或R¹³中的一个选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、C_2-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基和氟代-C_1-7-烷基；和另一个是孤电子对；

R¹⁴选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基和氟代-C_1-7-烷基；

R¹⁵是4-三氟甲氧基苯基；

n是1，2或3；和

其所有的异构体及药用盐和/或酯。

本发明优选的式I化合物是下式I-A的化合物：

其中

X¹、X²、R¹至R⁴、R⁸、R¹⁰至R¹⁵和n如上面所定义；

R⁵和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氟代-C_1-7-烷氧基、氰基-C_1-7-烷基和氰基；和

其所有的异构体及药用盐和/或酯。

更优选的是根据本发明的式I-A的那些化合物，其中R⁴、R⁵、R⁷和R⁸中的至少一个是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，其中R⁴是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基的式I-A的那些化合物是特别优选的。再更优选的是其中R⁴和R⁸中的一个是甲基而另一个是氢的式I-A的那些化合物。

同样优选的是具有式I-B的式I化合物：

其中

X¹、X²、R¹至R⁴、R⁸、R¹⁰至R¹⁵和n如上面所定义；

R⁵和R⁶彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氟代-C_1-7-烷氧基、氰基-C_1-7-烷基和氰基；和

其所有的异构体及其药用盐和/或酯。

更优选的是根据本发明的式I-B的那些化合物，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁸中的至少一个是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，其中R⁴是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基的式I-B的那些化合物是特别优选的。再更优选的是其中R⁴和R⁸中的一个是甲基而另一个是氢的式I-B的那些化合物。

还优选的是具有式I-C的式I化合物：

其中

X¹、X²、R¹至R⁴、R⁸、R¹⁰至R¹⁵和n如上面所定义；

R⁶和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氟代-C_1-7-烷氧基、氰基-C_1-7-烷基和氰基；和

其所有的异构体及其药用盐和/或酯。

更优选的是根据本发明的式I-C的那些化合物，其中R⁴、R⁶、R⁷和R⁸中的至少一个是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基，其中R⁴是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基的式I-C的那些化合物是特别优选的。再更优选的是其中R⁴和R⁸中的一个是甲基而另一个是氢的式I-C的那些化合物。

优选的式I化合物是其中R¹是氢的那些。

X¹选自O、S和CH₂。其中X¹是O的式I化合物是优选的。更优选的是其中X¹是O和R²和R³中的至少一个是C_1-7-烷基的式I的那些化合物，其中X¹是O和R²和R³是C_1-7-烷基的式I的那些化合物是特别优选的。

同样优选的是其中X¹是CH₂的式I化合物。

X²选自S、O和NR⁹。优选的是其中X²是O的式I化合物。

R¹⁰选自氢、C_1-7-烷基、C_3-7-环烷基或氟代-C_1-7-烷基，并且R¹¹选自氢、C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基。优选的是其中R¹⁰和R¹¹是氢的式I化合物。

整数n是1、2或3。优选的是其中n是1的式I化合物。还优选的是其中n是2的式I化合物。

此外，其中n是3的式I化合物也是优选的。

还优选的化合物是其中R⁵、R⁶和R⁷中的一个是下式的式I的那些化合物：

且X²、R¹⁰至R¹²、R¹⁴、R¹⁵和n如上面所定义。

特别优选的是其中R¹²是C_1-7-烷基或氟代-C_1-7-烷基的那些化合物。

还特别优选的是其中R⁵、R⁶和R⁷中的一个是下式的式I化合物：

且R¹⁰至R¹²、R¹⁴、R¹⁵和n如上面所定义。

还优选的是其中R⁵、R⁶和R⁷中的一个是下式的式I化合物：

且X²、R¹⁰、R¹¹、R¹³至R¹⁵和n如上面所定义。

优选的式I化合物的实例是下列化合物：

2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，

2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，

2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，

3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，

2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，

2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，

2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，

2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，

2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，

2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，

2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，和

2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。

本发明特别优选的式I化合物是下列化合物：

特别优选的还是本发明下列的式I化合物：

2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，和

2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。

此外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯也各自构成本发明的优选实施方案。

式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。

式I化合物还可以含有C_1-7-链烯基。本发明包含所有形式的顺式和反式异构体。

应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。

本发明的再一方面是用于制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：

使式II的化合物：

其中R¹是C_1-7-烷基，R²、R³、R⁴和R⁸如上所定义，并且R⁵、R⁶和R⁷选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、C_3-7-环烷基、卤素、C_1-7-烷氧基-C_1-7-烷基、C_2-7-链烯基、C_2-7-炔基、氟代-C_1-7-烷基、氟代-C_1-7-烷氧基、氰基-C_1-7-烷基和氰基，条件是R⁵、R⁶或R⁷中的一个是-OH、-SH或-NHR⁹，其中R⁹如上所定义，与式III的化合物反应：

其中R¹⁰至R¹⁵和n如上所定义，并且R¹⁶是-OH、-Cl、-Br、-I或另一种离去基团，得到式I的化合物：

其中R¹是C_1-7-烷基、X¹和R²至R⁸如上所定义，和任选水解酯基，得到其中R¹是氢的式I化合物。

如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulant state)；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝的纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作为治疗低HDL甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平、代谢综合征和综合征X的药物的用途是优选的。

因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或佐剂的药物组合物。

此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。

在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。

本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。

另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。

可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。

方案1

羟基醛或羟基芳基烷基酮化合物1是已知的或者可以由本领域中已知的方法制备。酚化合物1与式2的α卤代酯化合物在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至140℃的温度范围内反应，得到相应的醚化合物3(步骤a)。在溶剂如二氯甲烷中，例如用间氯过苯甲酸进行Baeyer Villiger氧化，得到化合物4(步骤b)。吡唑化合物5(如反应路线6至9所描述制备)与酚化合物4按照公知的方法缩合(步骤c)：如果R¹⁶表示羟基，例如通过Mitsunobu-反应，用三苯膦和二-叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂；该转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在环境温度下进行。备选地，如果R¹⁶表示卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，吡唑化合物5可以与酚化合物4在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在室温至140℃，优选约50℃的温度范围内反应，得到醚化合物Ia(步骤c)。可以将这些化合物任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ia。

具有相同反应次序的类似反应路线适用于异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照式Ib的化合物：

具有通式结构I的化合物，特别是按照式Ic的化合物(其中X¹为O和X²为氮)的合成可以按照方案2和3完成。

方案2

方案2的硝基酚化合物2是可商购的，已知的，或可以通过在室温至120℃之间的温度下用62％HBr的乙酸水溶液脱甲基化从茴香醚化合物3合成(步骤b)。备选地，按照公知的方法可以将酚化合物1在对位硝酸化，例如应用NaNO₃在水/浓盐酸中的溶液在溶剂如Et₂O中，随后在室温下加入乙酸酐[按照P.Keller，Bull.Soc.Fr.1994，131，27-29的方法]，得到酚化合物2(步骤a)。然后在醇如EtOH或MeOH中，应用在Pd/C和任选的酸如HCl或AcOH存在下的氢在室温下将硝基酚化合物2还原，得到苯胺化合物4(步骤c)。然后，在K₂CO₃或Cs₂CO₃存在下、在溶剂如乙腈或丙酮中、在10℃至室温的温度下，用亲电子试剂5例如溴代乙酸酯5对中间体4进行O-烷基化，得到中间体6(步骤d)。亲电子试剂5为可商购的，或可通过本领域已知的方法合成。三氟甲磺酸酯化合物5可以从相应的醇制备。备选地，苯胺化合物6可以从化合物5和硝基酚化合物2以两步法合成：首先是通过如上所述的O-烷基化，随后通过用在醇如MeOH或EtOH中的Pd/C，任选在AcOH或HCl存在下进行氢化(步骤e)。应用在四氢呋喃中的二-叔丁基二碳酸酯在室温至回流下进行BOC-保护，得到化合物7(步骤f)。如化合物6的合成所描述，化合物7还可以应用K₂CO₃或Cs₂CO₃从亲电子试剂5和BOC-保护的苯胺化合物8直接合成(步骤g)。

方案3

应用氢化钠和反应性的烷基卤化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在氮气下可以任选地将方案3的中间体7烷基化，得到化合物9(步骤h)。在0℃至室温下进行标准的BOC-脱保护(TFA/CH₂Cl₂，或在二噁烷的HCl中)，得到苯胺化合物10(步骤i)。应用氢化钠或碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺或四氢呋喃中，在0℃至室温下与活化的吡唑化合物11(R¹⁶为卤化物或甲磺酸酯)反应，得到化合物Ic(步骤k)。备选地，在0℃下应用在CH₂Cl₂中的三氟甲磺酸酐/2，6-二-叔丁基吡啶，可以将R¹⁶＝OH的吡唑化合物11在原位转化成相应的三氟甲磺酸酯化合物。然后，将这些三氟甲磺酸酯化合物与苯胺化合物10在作为碱的2，6-二-叔丁基吡啶存在下、在硝基甲烷中、在室温至60℃的温度下反应，得到化合物Ic[按照Belostotskii，Anatoly M.，Hassner，A.，Tetrahedron Lett.1994，35(28)，5075-6的程序](步骤k)。应用NaH₂PO₃和甲醛的水溶液，在室温至65℃的温度下，可以将仲苯胺化合物Ic(R⁹＝H)还原性地甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，Tetrahedron Lett.1984，25，2535-2536]，得到R⁹＝Me的化合物Ic。随后，应用LiOH、NaOH或KOH的水溶液，在四氢呋喃/EtOH或另一种适合的溶剂中水解，产生游离酸形式的方案3的化合物Ic。

具有相同反应次序的类似反应方案适用于异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照式Id的化合物：

作为方案2中所描述次序的备选方案，含氮中间体可以从带有酚式羟基部分的适合的中间体制备。在这种任选地带有一个或多个保护性官能团的中间体中，通过本领域中已知的方法可以通过相应的芳香NH₂官能团置换酚式OH基团。例如通过Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)描述的三步顺序：i)将酚部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、二氯甲烷，0℃至室温；ii)在Schlenk管中、大约120℃的温度下，用二苯甲酮亚胺、二-钯-三(二亚苄基丙酮)复合物、S-(-)-2，2′-二(二苯基膦)-1，1′-联萘、碳酸铯、甲苯处理该三氟甲磺酸酯；iii)优选在室温下，用催化量的盐酸在湿四氢呋喃中处理，析出芳香NH₂部分。

具有通式结构I的化合物，特别是按照式Ie的化合物(其中X¹为CH₂和X²为氧)的合成可以按照方案4完成。

方案4

醛化合物1是已知的、可商购的、或可以通过本领域已知的方法制备。醛化合物1可以与Wittig盐2如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻或(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻在溶剂如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中、在碱如碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基-胍或叔丁酸钠存在下、优选在0℃至溶剂的回流温度之间反应，得到丙烯酸酯3，其为E和/或Z异构体(步骤a)。备选地，例如应用二甲基(甲氧基羰基)甲基膦酸酯(任选地在亚甲基处被取代)、碱如氢化钠在溶剂如四氢呋喃中，可以用Horner-Wadsworth-Emmons反应将化合物1转化成不饱和的酯3。应用炭载钯作为催化剂、优选在室温和1atm.氢气压力下、在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷及其混合物中进行丙烯酸酯3的氢化，得到酯7，条件是保护基可以被还原性地裂解(步骤e)。

备选地，优选在大约-78℃的温度下、在溶剂如四氢呋喃中，醛化合物1与乙酸酯4的烯醇化物(优选为锂-烯醇化物，其是在-78℃下通过用强的非亲核碱如二异丙基氨基锂在惰性溶剂如四氢呋喃中处理4而制备的)反应，得到羟醛产物5，其为非对映异构体的混合物(步骤b)。在路易斯酸如三氟化硼或质子酸如三氟乙酸存在下、在适合的溶剂如三氟乙酸本身或二氯甲烷中、在0℃至60℃之间，可以应用还原剂例如三乙基硅烷进行化合物5中苄型羟基的去除，得到保护的酚化合物6(步骤d)。随后，通过标准技术，例如应用氢和催化剂如钯的催化氢化或通过应用二甲基硫和三氟化硼二乙基醚合物在溶剂如二氯甲烷中、在室温至溶剂的回流温度下，除去保护基，得到酚化合物7(步骤g)。可以用催化氢化将不饱和的酯3转化成化合物6(步骤f)。在化合物3中的保护基为苄基的情况下，那么一步氢化程序直接获得酚化合物7。优选应用炭载钯作为催化剂，在酸如草酸存在下、在溶剂如醇中、在大约室温的温度下和高至100巴的氢气压下，还可以将催化氢化用于同时除去苄型羟基官能团和苄基保护基，由此一步获得化合物5向化合物7的转化(步骤d和g)。作为备选的方法，在溶剂如苯或甲苯中、优选在允许除去形成的水的条件下(例如应用迪安斯达克榻分水器或在分子筛存在下)、在室温至溶剂的回流温度下，可以用催化量的酸如对甲苯磺酸处理化合物5，得到丙烯酸酯3(步骤c)。可以如方案1所描述进行酚7与吡唑化合物8形成化合物Ie的缩合。

具有相同反应次序的类似反应方案适用于异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照式If的化合物：

具有通式结构I的化合物，特别是按照式Ig的化合物(其中X¹为CH₂和X²为氮)的合成可以按照方案5完成。

方案5

硝基-苯基化合物3和5从硝基醛化合物1制备，该硝基醛化合物1为已知的，或可商购的，或可以通过本领域已知的方法，例如通过类似于方案4中所描述的合成化合物3和5的反应，应用Wittig/Horner-Wadsworth-Emmons或羟醛反应来制备(步骤a和b)。优选应用炭载钯作为催化剂，任选地在酸如草酸存在下、在溶剂如醇中、在大约室温的温度下和高至100巴的氢气压下，还可以将催化氢化用于同时除去苄型羟基官能团(化合物5)或还原双键(化合物3)和还原硝基(步骤c)。如方案2和3所描述，通过首先引入BOC基团、烷基化和除去BOC保护的官能团，获得R⁹取代基不为氢的化合物7。可以如方案3所描述进行苯胺化合物7与吡唑化合物8形成化合物Ig的缩合。

具有相同反应次序的类似反应方案适用于异构化合物系列，得到通式I的化合物，特别是按照式Ih的化合物：

作为方案5中所描述次序的备选方案，含氮中间体可以从带有酚式羟基官能团的适合中间体制备。在任选地带有一个或多个的保护性官能团的这类中间体中，采用本领域已知的方法可以通过相应的芳香NH₂官能团置换酚式OH基团。例如通过Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)描述的三步顺序和方案2和3的上下文所论述。

具有通式结构I的化合物，特别是其中X¹和/或X²为S的化合物的合成可以采用非常类似于相应的X¹和/或X²为氧的类似物的合成来完成。合适的含硫中间体是已知的，可以通过本领域已知的方法制备，或可以通过如WZhi-Liang和AP Kozikowski(J.Org.Chem.2003，68，9116-9118)描述的方法从酚中间体制备：在溶剂如甲醇中、优选在0℃至室温的温度下，用硫氰酸钠、溴化钠和溴处理酚中间体，得到相应的4-氰硫基-酚化合物；随后用氢化铝锂在溶剂如四氢呋喃中、大约0℃的温度下还原，释放出相应的4-巯基-酚。备选地，带有芳香SH部分的中间体可以从带有酚式羟基官能团的合适中间体制备。在任选地带有一个或多个保护性官能团的这类中间体中，通过本领域已知的方法，可以由相应的芳香SH基官能团置换酚式OH基团。例如通过如J.Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals 43(7)，683-691，2000描述的三步方法：i)将该酚部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐、三乙胺、二氯甲烷，在低温下，优选大约-30℃)；ii)在溶剂混合物如甲苯和四氢呋喃中、60℃至150℃的温度下，用三异丙基硅烷硫醇盐、四(三苯膦)-钯(0)处理三氟甲磺酸酯；iii)优选在大约0℃，用在甲醇中的氯化氢处理甲硅烷基硫，释放出酚式SH基部分。

通式I的化合物可以以外消旋体的形式获得。通过本领域已知的方法，如通过非对映异构体盐的对映体分离(通过应用光学纯的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼丁，或通过应用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法进行对映体分离)，可以将外消旋化合物分离成其对映体。

吡唑化合物5(方案1)，等同于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，是可商购的，已知的或可以由本领域中已知的方法合成。这些关键中间体的可能合成的代表性实例给于方案6-9中。

方案6

取代的苯乙酮化合物和杂芳基酮化合物1是可商购的，已知的或可以由本领域中已知的方法制备。化合物1用草酸酯衍生物的酰化可以在标准条件下进行，例如，在碱如乙醇钠的存在下，在-78℃和50℃之间的温度下，在溶剂如乙醇中，用草酸二乙酯酰化，或在-78℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如醚中，用六甲基二硅叠氮化锂酰化，在随后的酸化后，生成游离的丙酮酸乙酯化合物2(步骤a)。备选地，可以通过下面的方法合成丙酮酸酯化合物2：i)将酮化合物1转变成为相应的甲硅烷基烯醇醚化合物3，例如通过在碱如三乙胺的存在下，在0℃和40℃之间的温度下，在溶剂如乙腈中，用三甲基甲硅烷基氯处理(步骤b)；ii)原位生成金属烯醇醚，例如，在0℃和50℃之间的温度下，在溶剂如甲苯或二氯甲烷中，用氯化锌，接着用酰化剂试剂如乙基草酰氯的酰化(步骤c)。例如环境温度和溶剂的回流温度之间的温度下，在溶剂如乙醇中，可以通过与单取代的肼H₂NNHR^12/13的缩合而将丙酮酸酯化合物2转变成为区域异构的吡唑化合物4和5，所述的单取代的肼H₂NNHR^12/13是可商购的、已知的或者可以用本领域中已知的方法合成(步骤d)。备选地，可以通过下面的方法合成吡唑4和5：i)使丙酮酸酯化合物2与肼优选在回流温度下，在乙醇中反应(步骤e)；ii)在标准条件下，例如在碱如氢氧化钾存在下，在-20℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在溶剂如乙醇中，通过用烷基卤的烷基化，将得到的吡唑化合物6转变成为区域异构体4和5(步骤f)。区域异构的吡唑化合物4和5可以容易地通过标准技术来分离，例如，通过硅胶柱色谱来分离。可以通过本领域中公知的方法来进行酯化合物4和5的还原，例如，在0℃和溶剂回流温度之间的温度下，在溶剂如四氢呋喃或二乙醚中，用氢化铝锂来进行(步骤g)。

醇化合物7和8相当于或可以转变为通式5的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，例如，在二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，通过用甲磺酰氯的处理，或例如，在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反应。

方案7

吡唑酯化合物1(方案6中的化合物4、5和6)的还原，优选使用氢化铝锂，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，优选在0℃至室温下进行，得到伯醇化合物2(步骤a)，醇化合物2可以直接原样使用，或者可以通过以下方法转化成相应的卤代物3，例如在2，6-二甲基吡啶存在下，优选在-20℃至二氯甲烷回流温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理；在如二氯甲烷或氯仿的溶剂中，优选在-20℃和+50℃之间的温度下，用亚硫酰二氯进行处理；或者在如四氢呋喃的溶剂中，在0℃和四氢呋喃的回流温度之间的温度下，用四溴甲烷和三苯膦进行处理(步骤b)。还可以通过和烷基有机金属试剂反应将酯化合物1进一步转化成R¹⁰＝R¹¹的叔醇化合物4：优选使用烷基格氏化合物，在如四氢呋喃或醚的溶剂中，优选在-15℃和溶剂回流温度之间的温度下反应(步骤c)。R¹⁰不等于R¹¹的醇化合物4可以用顺序程序制备：i)皂化成酸；ii)任选在Cu(I)盐存在下，在醚或四氢呋喃中，用R¹⁰Li处理，得到烷基酮化合物-COR¹⁰；iii)随后在醚或四氢呋喃中和R¹¹Li或氢化铝锂反应(步骤c)。可以通过本领域中已知的方法将伯醇化合物2氧化成醛化合物5，例如优选在室温和二氯甲烷回流温度之间的温度下，用氯铬酸吡啶鎓的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如二氯甲烷的溶剂中，优选在室温下，用二氧化锰进行处理(步骤d)。可以优选在酯化合物1向叔醇化合物4的转化中给出的条件下，通过和烷基有机金属化合物的反应，将这些醛化合物5转化成相应的仲醇化合物6(步骤e)。可以用本领域中已知的方法从仲醇化合物6获得酮化合物7，例如用如琼斯试剂的Cr(VI)试剂进行处理(Jones等，J.Chem.Soc.1953，2548.)(步骤f)。可以通过下面的处理将这些酮化合物7还原回相应的对映选择形式的仲醇化合物6，得到(R)-或(S)-醇化合物6，例如按照Corey等的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氢呋喃中，优选在-78℃和环境温度之间的温度下，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)进行处理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H. C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)进行处理(步骤g)。可以优选在步骤c中酯化合物1向叔醇化合物4的转化中给出的条件下，通过和烷基有机金属化合物的反应，将这些酮化合物7转化成相应的叔醇化合物4(步骤h)。如果醇化合物2、4或6含有一个或多个手性中心并且不是光学纯的，则可以任选通过本领域中公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色谱法，将其分离成光学纯对映体，或者用光学纯的酸将其衍生成酯化合物，所述的酯化合物可以通过传统HPLC色谱分离，然后转化回最初的醇化合物。

醇化合物2、4和6，以及卤化物3，相当于或者可以转化成通式5的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。

方案8

可以用本领域中公知的方法，将链长为n个碳原子的吡唑烷醇化合物1转化成链长为n+1个碳原子的类似物：例如，将伯醇官能团转化成合适的离去基团，如卤化物(步骤a)，与氰化物离子反应(步骤b)，皂化(步骤c)，然后用例如二硼烷的四氢呋喃溶液将形成的酸(化合物4)还原成伯醇化合物5(步骤d)。为了引入不同于氢的取代基R¹⁰和/或R¹¹，可以将该延长反应过程中的氰基中间体3，在如醚或四氢呋喃的溶剂中，在0℃和溶剂回流温度之间的温度下，与烷基格氏试剂R¹⁰MgX反应，形成相应的R¹⁰CO-烷基酮化合物，该化合物在用烷基锂试剂R¹¹Li或氢化铝锂在如醚或四氢呋喃的溶剂中处理后，得到醇化合物5。R¹⁰CO-烷基酮化合物还可以通过以下方法还原：例如优选在-15℃至40℃的温度下，用硼氢化钠的醇溶液处理。该反应还可以以对映体选择性方式进行，得到(R)-或(S)-醇化合物5，例如按照Corey等人的方法(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，在四氢呋喃中，优选在-78℃和环境温度之间的温度下，用硼烷-二甲硫配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷进行处理，或者按照Brown等的方法(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron.：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯代二异松蒎基硼烷(DIP-Cl)进行处理。备选地，对于含有一个或多个手性中心的醇化合物5，可以任选通过本领域公知的方法，例如采用手性HPLC柱的色谱法，将其分离成光学纯对映体，或者用光学纯的酸将其衍生成酯化合物，所述的酯化合物可以通过传统HPLC色谱分离，然后转化回最初的醇。醇化合物5相当于或者可以转化成通式5的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，转化方法如：在如三乙胺的碱存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，用甲磺酰氯的二氯甲烷溶液进行处理，或者在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应。

方案9

醇化合物1(方案1中R¹⁴＝H和R¹⁶＝OH的化合物5，方案3中R¹⁴＝H和R¹⁶＝OH的化合物11，方案4和5中R¹⁴＝H和R¹⁶＝OH的化合物8，方案6中R¹⁴＝H的化合物7和8，方案7中R¹⁴＝H的化合物2、4和6，以及方案8中R¹⁴＝H的化合物1和5)可以由文献中已知的方法进行保护，保护方法例如在咪唑存在下，优选在室温下，在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，用叔丁基二甲基甲硅烷基氯处理它们，得到相应的叔丁基二甲基甲硅烷基醚化合物2(步骤a)。保护的吡唑化合物2，优选在0℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如二氯甲烷中，与溴反应而卤化，得到4-卤代吡唑化合物3(步骤b)。化合物3可以-在卤素金属交换之后，优选与叔丁基锂、在-78℃、在溶剂如四氢呋喃中进行卤素金属交换之后-在-78℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如四氢呋喃中，与其中X是例如氯、溴或碘原子的烷基化试剂4反应，优选与烷基碘反应，形成在4位带有取代基的吡唑化合物5(步骤c)。备选地，可以用过渡金属催化反应将4-卤代吡唑化合物3转变为化合物5，例如，在Pd(0)催化剂如[Pd₂(dba)₃]和三苯基砷存在下，在0℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在溶剂如二噁烷中，用锡烷(X是三烷基甲锡烷基)进行处理。还可以通过下面的方法引入残基R¹⁴：i)通过本领域公知的方法甲酰化吡唑化合物2，例如优选在0℃和100℃之间的温度下，用氧氯化磷和N，N-二甲基甲酰胺处理；ii)随后，例如在碘化锌存在下，在-78℃和溶剂的回流温度之间的温度下，在溶剂如二乙醚中，通过用氰基硼氢化钠进行还原，将中间体甲酰基吡唑转变为4-取代的吡唑化合物5(步骤d)。如果保护基团是甲硅烷基醚，可以通过文献中所述的方法进行化合物5的O-去保护，得到结构单元6，例如在-15℃和环境温度之间的温度下，在溶剂如四氢呋喃中，用氟化四丁铵进行处理(步骤e)。醇化合物6相当于或可以转变为通式5的化合物(方案1)，通式5的化合物等于11(方案3)，8(方案4)和8(方案5)，例如，在二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，优选在-20℃和室温之间的温度下，通过用甲磺酰氯处理，或例如，在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温和溶剂的回流温度之间的温度下，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦的反应。

进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。

在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。

通过RT-PCR，分别从克隆到质粒载体并且经过DNA序列验证的人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆。构建细菌和喃乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。

GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。

放射性配体结合分析

在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl₂，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1小时，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1小时，测定在测试化合物存在下进行的闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10^-10M到10^-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。

在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上测量的。非特异性结合是在10^-4M未标记化合物存在下测定的。在10^-10M到10^-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。

在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10^-4M未标记化合物存在下测定的。在10^-10M到10^-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。

荧光素酶转录受体基因分析(反式激活试验)

将新生仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％O₂：5％CO₂气氛下，在含有10％FBS的DMEM培养液中生长。将细胞以10⁵细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加报道质粒(以监测转染效率)进行批转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecμlar Biochemicals)根据建议的草案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以10⁴细胞/孔的密度接种到96孔板上。在24小时后，除去培养液，换上100μl含有相应测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度：0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，抛弃50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试物质存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。将信号相对于板-特异性对照(单独的DMSO)标准化，并且将用特异和选择性的PPARα((2(S)-2-(2-苯甲酰基-苯基氨基)-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸)、PPARγ(罗西格列酮)和PPARδ({2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲硫基]-苯氧基}-乙酸)参考化合物观察到的荧光素酶的激活倍数设置为100％。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。

本发明化合物(R¹是氢)的游离酸对于PPARδ显示出的IC₅₀值为0.1nM到10μM，优选1nM到500nM，和/或对于PPARα，IC₅₀值为1nM到10μM，优选10nM到500nM。此外，本发明化合物(R¹是氢)的游离酸对于PPARδ显示出的IC₅₀值为1nM到10μM，优选10nM到1μM，和/或对于PPARα，IC₅₀值为1nM到10μM，优选10nM到1μM。其中R¹不是氢的化合物在体内转化成R¹是氢的化合物。下表显示了一些选出的本发明化合物的测量值。

	PPARαIC<sub>50</sub>(μmol/l)	PPARγIC<sub>50</sub>(μmol/l)	PPARδIC<sub>50</sub>(μmol/l)	PPARαEC<sub>50</sub>(μmol/l)(倍活化[％])	PPAR5EC<sub>50</sub>(μmol/l)(倍活化[％])
						实施例1	0.166	10	0.144	0.38(100)	0.2(59)
实施例6	0.212	10	0.222	0.16(120)	0.096(140)

可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。

药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物佐剂一起制成盖伦氏给药形式。

合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物佐剂。

根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。

药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。

如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。

实施例

简写：

AcOEt＝乙酸乙酯，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，MeOH＝甲醇，quant.＝定量，RT＝室温。

实施例1

a](Z)-2-羟基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯

在氩气氛下，将1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(5g，24mmol)和草酸二乙酯(3.25ml，24mmol)在乙醇(5ml)中的溶液在20分钟内加入至金属钠(552mg，24mmol)在乙醇(15ml)中的冰冷却的溶液中。移走冷却浴，并且在达到环境温度后将反应搅拌30分钟。在放置14小时后，过滤沉积的黄色固体。将固体在1M HCl/冰水1/1和叔丁基甲基醚之间分配。将水层用叔丁基甲基醚萃取两次，并且将合并的萃取物用盐水/冰水1/1洗涤，用硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂得到7.2g(23.8mmol，99％)的标题化合物，为橙色晶体。

MS：305.0(M+H)⁺。

b]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

在环境温度下，将一水合肼(0.78ml，24mmol)加入至氩气氛下的(Z)-2-羟基-4-氧代-4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯酸乙酯(7.2g，24mmol)在乙醇(37ml)中的溶液中。将悬浮液在回流温度下搅拌4小时，减压下除去溶剂，并且将剩余物在1M HCl/冰水和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取两次，将合并的萃取物用盐水洗涤(3次)，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，留下黄色晶体，将其从二氯甲烷/庚烷中重结晶，得到4.3g(14.5mmol，61％)的标题化合物，为黄色晶体。

MS：301.0(M+H)⁺。

c]2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-甲基-5-(4- 三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3g，10mmol)加入到KOH(701mg，12mmol)在无水乙醇(91ml)中的溶液中。将溶液于环境温度搅拌15分钟。加入甲基碘(1.25ml，20mmol)，并且将反应溶液加热回流3小时。减压下除去溶剂，并且将剩余物溶解于盐水/冰水1/1和乙酸乙酯中。分离各层，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且将剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到2.2g(7mmol，70％)2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为白色晶体，和170mg(0.54mmol，5％)1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为黄色油。

2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：315.0(M+H)⁺。

d][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇

在氩气氛下，在环境温度，将2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(2.2g，7mmol)在二乙醚(68ml)中的溶液在5分钟内加入至氢化铝锂(584mg，15mmol)在二乙醚(68ml)中的悬浮液中。将混合物加热至回流12小时，冷却至0℃，并用水(20ml)和10％NaOH水溶液(10ml)小心处理。将反应混合物用硅藻土过滤，加入冰水/叔丁基甲基醚1/1，并且进行层分离。将水层用叔丁基甲基醚再萃取1次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到1.84g(6.8mmol，97％)的标题化合物，为白色晶体。

MS：273.1(M+H)⁺。

e]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯

向2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(50mg，210μmol；PCTInt.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)、[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(57mg，210μmol)和三丁膦(70μl，250μmol)在四氢呋喃(5ml)中的冰冷却溶液中，加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(43mg，250μmol)。移走冷却浴，并且继续搅拌14小时。将混合物用硅藻土过滤，减压下除去溶剂，得到黄色油，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到77mg(160μmol，75％)的标题化合物，为无色油。

MS：493.5(M+H)⁺。

f]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸

向2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯(10mg，20μmol)在THF/甲醇2/1(1.5ml)的溶液中，加入1N的LiOH水溶液(120μl)。将反应混合物在环境温度搅拌14小时，并且减压浓缩。将剩余物溶解在1N HCl/冰水1/1和乙酸乙酯，进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发溶剂，得到标题化合物(9mg，20μmol，95％)，为灰白色固体。

MS：463.1(M-H)^-。

实施例2

a]5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑

向[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(1g，3.7mmol；实施例1d])在氯仿(100ml)中的溶液中，于0℃，在氩气氛下，加入亚硫酰氯(0.53ml，7.3mmol)。将溶液于环境温度搅拌4小时。于0℃加入另外的亚硫酰氯(1.6ml，22mmol)，并且将溶液于环境温度搅拌12小时。将混合物倾倒在冰水/NaHCO₃水溶液1/1上，用二氯甲烷萃取两次，并且将合并的萃取物用硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂得到2.15g(quant.)的标题化合物，为无色油，其不进行进一步纯化而用于下一步骤。

MS：291.0(M+H)⁺。

b][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈

将四丁基氰化铵(1.27g，4.7mmol)加入到5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(1.06g，3.7mmol)在乙腈(24ml)中的溶液中。将溶液于环境温度搅拌16小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液/冰水1/1和乙酸乙酯，并且进行层分离。将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空蒸发溶剂，得到红色油，其由柱色谱(硅胶，正庚烷/AcOEt)纯化，得到627mg(2.2mmol，61％)的标题化合物，为黄色晶体。

MS：300.4(M+NH₄)⁺。

c][2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸

将[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈(620mg，2.2mmol)、氢氧化钠(882mg，22mmol)、水(9ml)和乙醇(9ml)的混合物于85℃强烈搅拌7小时。将反应混合物倾倒在碎冰和HCl水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂得到680mg(2.26mmol，quant.)的标题化合物，为灰白色晶体。

MS：301.0(M+H)⁺。

d]2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇

将[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸(680mg，2.7mmol)在四氢呋喃(9.5ml)中的溶液于0℃用1M BH₃ ^*THF在四氢呋喃(5.7ml，5.7mmol)中的溶液处理。移走冷却浴，并且将反应混合物于环境温度搅拌16小时。用MeOH和冰水小心猝灭，用AcOEt两倍萃取，用冰水/盐水1/1洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，留下粗产物，将其在MeOH中回流30分钟，以定量释放出游离醇。真空蒸发溶剂，得到无色油，其经柱色谱(硅胶，正庚烷/AcOEt)纯化，得到346mg(1.2mmol，53％)的标题化合物，为无色晶体。

MS：287.0(M+H)⁺。

e]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3- 基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)与2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反应，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，为无色油。

MS：507.5(M+H)⁺。

f)2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3- 基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸

以类似于实施例1f]中所述的程序，将2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，为黄色晶体。

MS：479.4(M+H)⁺。

实施例3

a]2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(3-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2001)，WO20010161120A1)与2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇(实施例2d])反应，得到2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，为无色油。

MS：493.5(M+H)⁺。

h]2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸

以类似于实施例1f]中所述的程序，将2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-甲基-2-(3-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，为无色泡沫。

MS：465.3(M+H)⁺。

实施例4

a]3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2003)，WO2004000315A1)与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例1d])反应，得到3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，为无色液体。

MS：479.4(M+H)⁺。

b]3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯用LiOH处理，得到3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，为无色泡沫。

MS：451.1(M+H)⁺。

实施例5

a]2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯

将8.0g(57.9mmol)2，3-二甲基氢醌和39.6g(121.6mmol)碳酸铯在100ml DMF中的悬浮液用9.45ml(63.7mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯处理，并且于室温搅拌2天。将反应物倾倒在饱和NH₄Cl-溶液和冰的混合物上，并且用AcOEt(3x)萃取。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且蒸发。将粗产物由使用庚烷/AcOEt 9∶1的硅胶快速色谱纯化，得到5.4g的标题化合物，为茶褐色油。

MS：252.1(M⁺)。

b]2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例1d])反应，得到2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，为无色液体。

MS：507.5(M+H)⁺。

c] 2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-{2，3-二甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，为无色泡沫。

MS：479.4(M+H)⁺。

实施例6

a]2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯

在氩气氛下，将氢化钠(55％在矿物油中的分散液，96mg，2mmol)加入到5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(500mg，2mmol；实施例1b])在DMF(30ml)中的冰冷却溶液中。将溶液于0℃搅拌10分钟，并且于环境温度搅拌40分钟。加入三氟甲磺酸三氟乙酯(506mg，2mmol)，并且将混合物于环境温度搅拌3小时。将溶液冷却至0℃，加入1 N HCl/冰水1/2和二氯甲烷。进行层分离，将水层用二氯甲烷萃取两次，将合并的萃取物用盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下蒸发溶剂得到黄色油，其由柱色谱(硅胶，正庚烷/AcOEt)纯化，得到553mg(1.5mmol，87％)的标题化合物，为无色晶体。

MS：382.1(M)⁺。

b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇

以类似于实施例1d]所述的程序，将2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为无色晶体。

MS：341.0(M+H)⁺。

c]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)与[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，为黄色液体。

MS：561.3(M+H)⁺。

d]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，为黄色固体。

MS：533.5(M+H)⁺。

实施例7

a][1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇

以类似于实施例1d]所述的程序，将1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(实施例1c])用氢化铝锂还原，得到[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇，为褐色固体。

MS：273.0(M+H)⁺。

b]2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)与[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，为无色油。

MS：493.5(M+H)⁺。

c]2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，为黄色油。

MS：465.3(M+H)⁺。

实施例8

a]苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧基碳基-1-甲基-乙氧基)-苯基酯向在氩气氛中的苯甲酸2，5-二氯-4-羟基-苯酯(1.4g，5mmol；D.Koike，GunmaDaigaku Kyoyobu Kiyo 1968，2，13-28)，碳酸铯(2.6g，7.9mmol)和痕量碘化钾在乙腈(80ml)中的悬浮液中，加入溴-乙酸乙酯(1.1ml，7.4mmol)。将混合物于环境温度搅拌14小时，倾倒在1N HCl/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水/水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到0.5g(1.3mmol，25％)的标题化合物，为无色油。

MS：396.1(M)⁺。

b]2-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

向苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧基碳基-1-甲基-乙氧基)-苯酯(500mg，1.3mmol)在甲醇(11.5ml)中的冰冷却溶液中，在氩气氛下在5分钟内加入钠(145mg，6.3mmol)在甲醇(11.5ml)中的溶液。将溶液于环境温度搅拌4小时，冷却至0℃，并且小心地用1N HCl中和。减压下除去溶剂，并且将剩余物溶解在乙酸乙酯和盐水/冰水1/1中。进行层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水/冰水1/1洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，并且剩余物由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到219mg(0.8mmol，62％)的标题化合物，为无色油。

MS：279.1(M+H)⁺。

c]2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例1d])反应，得到2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，为无色油。

MS：533.3(M+H)⁺。

d]2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH处理，得到2-{2，5-二氯-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，为无色固体。

MS：517.1(M-H)^-。

实施例9

a]2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯和1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯

将一氯二氟甲烷(28.6g，331mmol)引入至5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(2g，7mmol；实施例1b])和无水碳酸钾(2.76g，20mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(120ml)中的悬浮液中。将反应混合物于90℃搅拌2小时。冷却后，将混合物倾倒入冰水(400ml)中，并且用二氯甲烷萃取4次。将合并的萃取物用冰水/盐水洗涤两次，并且用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到黄色固体，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到281mg(0.8mmol，12％)2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯，为白色固体，和1.29g(3.7mmol，55％)1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯，为白色固体。

2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：351.3(M+H)⁺。

1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯：MS：351.3(M+H)⁺。

b][1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇

以类似于实施例1d]所述的程序，将1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-羧酸乙酯用氢化铝锂还原，得到[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇为黄色油。

c]2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2- 甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)与[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，为无色油。

MS：529.2(M+H)⁺。

d]2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2- 甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-{4-[1-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，为橙色油。

MS：501.1(M+H)⁺。

实施例10

a]5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑

将5-氯甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(3.2g，11mmol；实施例2a])和碘化钠(8.25g，55mmol)在丙酮(56ml)中的悬浮液在回流条件下加热30分钟。加入叔丁基甲基醚，并且过滤掉固体，使滤液在减压下干燥。将剩余物溶解在叔丁基甲基醚中，用冰水/盐水1/1洗涤，并且将水层用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的萃取物用硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到标题化合物，为黄色油，其没有进行进一步纯化而用于下一步骤。

b]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯

将二异丙基氨基锂(16.5ml 2M在四氢呋喃/庚烷/乙基苯中的溶液，33mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液冷却至-78℃。在30分钟内，加入乙酸乙酯(3.77ml，38mmol)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。将溶液于-78℃搅拌45分钟，在20分钟内加入DMPU(6.63ml，55mmol)，并且将混合物于-78 ℃保持另外的30分钟。在20分钟内，加入5-碘甲基-1-甲基-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑(4.2g，11mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液。将溶液于-78℃搅拌40分钟，移走冷却浴，并且继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒在NH₄Cl水溶液/冰水上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用冰水/盐水洗涤3次，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到橙色油，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到1.5g(4.4mmol，40％)的标题化合物，为黄色油。

MS：343.1(M+H)⁺。

c]3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇

以类似于实施例1d]所述的程序，将3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙酸乙酯用在二乙醚中的氢化铝锂还原，得到3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇，为黄色油。

MS：300.2(M)⁺。

d]2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3- 基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)与3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇反应，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，为无色油。

MS：521.5(M+H)⁺。

e]2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3- 基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸

以类似于实施例1 f]所述的程序，将2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，为无色固体。

MS：493.5(M+H)⁺。

实施例11

a]2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(2，5-二氯-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(实施例8b])与2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反应，得到2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，为无色油。

MS：547.3(M+H)⁺。

b]2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸

以类似于实施例1f]中所述的程序，将2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH处理，得到2-(2，5-二氯-4-{2-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，为无色固体。

MS：533.3(M+H)⁺。

实施例12

a]5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑

以类似于实施例2a]所述的程序，将[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例6b])与在氯仿中的亚硫酰氯反应，得到5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑，为无色油。

MS：359.0(M+H)⁺。

b][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈以类似于实施例2b]所述的程序，5-氯甲基-1-(2，2，2-三氟-乙基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-1H-吡唑与在乙腈中的四丁基氰化铵反应，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈，为黄色油。

MS：350.3(M+NH₄)⁺。

c][2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸

以类似于实施例2c]所述的程序，于85℃，将[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙腈用在水/乙醇1/1中的氢氧化钠处理，得到[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸，为褐色晶体。

MS：369.1(M+H)⁺。

d]2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇

以类似于实施例2 d]所述的程序，将[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙酸用1M BH₃ ^*THF在四氢呋喃中的溶液处理，得到2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇，为无色油。

MS：355.3(M+H)⁺。

e]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在偶氮二羧酸二叔丁酯和三苯膦存在下，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)与2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙醇反应，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，为无色油。

MS：575.5(M+NH₄)⁺。

f]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸

以类似于实施例1 f]中所述的程序，将2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-(2，2，2-三氟-乙基)-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，为无色油。

MS：547.3(M+H)⁺。

实施例13

a]1-(4-羟基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮

在氩气氛下，将乙酰氯(1.16ml，16mmol)在5分钟内加入至AlCl₃(2.4g，16.4mmol)在1，2-二氯乙烷(5ml)中的冰冷却悬浮液中。在5分钟内，加入5-甲氧基-2-甲基-苯酚(1.13g，8.2mmol；PCT Int.ppl.(2003)，WO2003084916 A2)在1，2-二氯乙烷(2.4ml)中的溶液。将混合物自然温热至环境温度，4小时后倾倒在冰水上，并且用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用冰水/0.5M NaOH溶液1/1和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到黄色油，将其溶解于3.5ml甲醇、7ml THF和7ml1M LiOH溶液的混合物中。将溶液于环境温度搅拌30分钟，并且在减压下部分地除去溶剂。加入冰水/1M HCl溶液1/1，并且将溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，留下黄色固体，将其从二氯甲烷/甲醇/庚烷结晶，得到441mg(2.45mmol，30％)的标题化合物，为无色晶体。

MS：179.4(M-H)^-。

b]2-(4-乙酰基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯

将1-(4-羟基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮(416mg，2.3mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(0.69ml，4.6mmol)、碳酸铯(1.58g，4.9mmol)和痕量碘化钾在乙腈(25ml)中的悬浮液在回流条件下加热14小时。将混合物倾倒在1M HCl溶液/冰水1/1上，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物用盐水/冰水洗涤，并且用硫酸钠干燥。减压下除去溶剂，得到黄色油，其由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到450mg(1.5mmol，66％)的标题化合物，为无色油。

MS：295.5(M+H)⁺。

c]2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯

将2-(4-乙酰基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(531mg，1.8mmol)、3-氯过苯甲酸(545mg，3.2mmol)和4-甲苯磺酸(34mg，0.2mmol)在二氯甲烷(24ml)中的溶液在回流条件下加热72小时。将混合物冷却至室温，并且用冰水/碘化钠溶液洗涤两次，用冰水/NaHSO₃水溶液洗涤两次。将有机层用硫酸钠干燥，减压下除去溶剂，并且将得到的褐色固体由柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到235mg(0.8mmol，42％)的标题化合物，为黄色油。

MS：311.3(M+H)⁺。

d]2-(4-羟基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

将新鲜制备的钠(91mg，4mmol)在甲醇(5.4ml)中的溶液在5分钟内加入至2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(235mg，0.8mmol)在甲醇(5.4ml)中的冰冷却溶液中。将溶液自然温热至环境温度，并且在5小时后，减压下除去溶剂。加入冰水/1M HCl 1/1，并且将混合物用二氯甲烷萃取两次。将合并的萃取物用硫酸钠干燥，并且减压下除去溶剂，得到153mg(0.6mmol，76％)的标题化合物，为褐色油，其没有进行进一步纯化而用于下一步骤。

MS：254.2(M)⁺。

e]2-{ 5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯

以类似于实施例1 e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯与[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇(实施例1d])反应，得到2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，为无色油。

MS：509.5(M+H)⁺。

e]2-{ 5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-)-2H-吡唑-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH处理，得到2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，为无色油。

MS：495.5(M+H)⁺。

实施例14

a]2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯(实施例13d])与3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙-1-醇(实施例10c])反应，得到2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯，为无色油。

MS：537.2(M+H)⁺。

b]2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑 -3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯用LiOH处理，得到2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，为无色油。

MS：523.5(M+H)⁺。

实施例15

a][2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇

以类似于实施例1d]所述的程序，将2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(实施例9a])用氢化铝锂还原，得到[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇，为白色固体。

MS：309.4(M+H)⁺。

b]2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2- 甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯

以类似于实施例1e]所述的程序，在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁膦存在下，2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(PCT Int.Appl.(2002)，WO2002092590 A1)与[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲醇反应，得到2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，为黄色油。

MS.529.3(M+H)⁺。

c]2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2- 甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸

以类似于实施例1f]所述的程序，将2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用LiOH处理，得到2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，为无色油。

MS.501.4(M+H)⁺。

实施例A

可以根据常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：

成分每片

核：

式(I)化合物 10.0mg 200.0mg

微晶纤维素 23.5mg 43.5mg

含水乳糖 60.0mg 70.0mg

聚乙烯基吡咯烷酮K30 12.5mg 15.0mg

淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg

硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg

(核重) 120.0mg 350.0mg

薄膜包衣：

羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg

聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg

滑石 1.3mg 2.6mg

氧化铁(Iron oxyde)(黄) 0.8mg 1.6mg

二氧化钛 0.8mg 1.6mg

将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。

实施例B

可以根据常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：

成分每个胶囊

式(I)化合物 25.0mg

乳糖 150.0mg

玉米淀粉 20.0mg

滑石 5.0mg

将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。

实施例C

注射液可以具有如下组成：

式(I)化合物 3.0mg

明胶 150.0mg

苯酚 4.7mg

碳酸钠使最终pH为7.0

注射液用水补足1.0ml

实施例D

可以根据常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：

胶囊内容物

式(I)化合物 5.0mg

黄蜡 8.0mg

氢化大豆油 8.0mg

部分氢化的植物油 34.0mg

大豆油 110.0mg

胶囊内容物重量 165.0mg

明胶胶囊

明胶 75.0mg

甘油85％ 32.0mg

Karion 83 8.0mg(干物质)

二氧化钛 0.4mg

氧化铁黄 1.1mg

将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊根据通常的程序进行处理。

实施例E

可以根据常规方式制造含有如下成分的小药囊：

式(I)化合物 50.0mg

乳糖，细粉 1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg

羧甲基纤维素钠 14.0mg

聚乙烯基吡咯烷酮K30 10.0mg

硬脂酸镁 10.0mg

香味添加剂 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims

1.下式Ⅰ的化合物：

其中

X¹选自O和CH₂；

R¹是氢或C_1-7-烷基；

R²是氢或C_1-7-烷基，

或者，如果X¹是CH₂，R²选自氢、C_1-7-烷基和C_1-7-烷氧基；

R³是氢或C_1-7-烷基；

R⁴和R⁸彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基和卤素；

R⁵，R⁶和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基和卤素；

并且R⁵、R⁶和R⁷中的一个是

其中

X²是O，

R¹⁰选自氢和C_1-7-烷基；

R¹¹选自氢和C_1-7-烷基；

R¹²或R¹³中的一个选自氢，C_1-7-烷基和氟代-C_1-7-烷基；并且另一个是孤电子对；

R¹⁴是氢或C_1-7-烷基；

R¹⁵是4-三氟甲氧基苯基；

n是1，2或3；或

其药用盐。

2.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其具有式Ⅰ-A：

其中

X¹、X²、R¹至R⁴、R⁸、R¹⁰至R¹⁵和n如权利要求1中所定义；

R⁵和R⁷彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基和卤素；或其药用盐。

3.根据权利要求2的式Ⅰ化合物，其中在所述的式Ⅰ-A中，R⁴、R⁵、R⁷和R⁸中的至少一个是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。

4.根据权利要求3的式Ⅰ化合物，其中在所述的式Ⅰ-A中，R⁴是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。

5.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其具有式Ⅰ-B：

其中

R⁵和R⁶彼此独立地选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基和卤素；或其药用盐。

6.根据权利要求5的式Ⅰ化合物，其中在所述式Ⅰ-B中，R⁴、R⁵、R⁶和R⁸中的至少一个是C_1-7-烷基或C_1-7-烷氧基。

7.根据权利要求1至6中任何一项的式Ⅰ化合物，其中R¹是氢。

8.根据权利要求1至6中任何一项的式Ⅰ化合物，其中X¹是O。

9.根据权利要求8的式Ⅰ化合物，其中R²和R³是C_1-7-烷基。

10.根据权利要求1至6中任何一项的式Ⅰ化合物，其中X¹是CH₂。

11.根据权利要求1至6中任何一项的式Ⅰ化合物，其中n是1或2。

12.根据权利要求1至6中任何一项的式Ⅰ化合物，其中n是2。

13.根据权利要求1至6中任何一项的式Ⅰ化合物，其中n是3。

14.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其中R⁵、R⁶和R⁷中的一个是

并且R¹⁰至R¹²、R¹⁴、R¹⁵和n如权利要求1中所定义。

15.根据权利要求12的式Ⅰ化合物，其中R¹²是C_1-7-烷基或氟代-C_1-7-烷基。

16.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其选自：

2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，

2-{4-[2-二氟甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，或

其药用盐。

17.根据权利要求1的式Ⅰ化合物，其选自

2-(5-甲氧基-2-甲基-4-{3-[2-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，或

其药用盐。

18.一种制备根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括：

使式Ⅱ的化合物：

其中R¹是C_1-7-烷基，R²、R³、R⁴和R⁸如权利要求1中所定义，并且R⁵、R⁶和R⁷选自氢、C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基和卤素，条件是R⁵、R⁶或R⁷中的一个是-OH，

与式Ⅲ的化合物反应：

其中R¹⁰至R¹⁵和n如权利要求1中所定义，并且R¹⁶是-OH、-Cl、-Br或-Ⅰ，得到式Ⅰ的化合物：

其中R¹是C_1-7-烷基，并且X¹、R²至R⁸如权利要求1中所定义，

和任选水解酯基，得到其中R¹是氢的式Ⅰ化合物。

19.药物组合物，其包含根据权利要求1至17中任何一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。

20.用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的根据权利要求19的药物组合物。

21.根据权利要求1至17中任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物的用途。

22.根据权利要求21的用途，其中由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病为糖尿病、低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇、高甘油三酯水平、动脉粥样硬化疾病、代谢综合征、综合征X、肥胖、内皮功能紊乱、脂血异常、多囊卵巢综合征、炎性疾病、或增殖疾病。

23.根据权利要求22的用途，其中所述糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病。

24.根据权利要求22的用途，其中由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病为低HDL胆甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平、代谢综合征或综合征X。