CN101119974A - 作为ppar活化剂的酰胺衍生物 - Google Patents

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阿尔弗雷德·宾格里
尤伟·格雷瑟
伯德·库恩
汉斯-皮特·梅尔基
马科斯·迈耶
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    • C07D239/42—One nitrogen atom

Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中R5、R6和R7之一是式(II)，并且R1至R13、X1、X2、m和n如说明书中所定义，及其药用盐和/或酯。本发明还涉及含有这样的化合物的药物组合物，它们的制备方法以及用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。

Description

作为PPAR活化剂的酰胺衍生物
本发明涉及新型的苯基衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。
具体而言，本发明涉及通式I的化合物，
Figure A20068000502500131
及其药用盐和酯，其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3各自独立地为氢或C1-7-烷基，
R4和R8各自独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
R5、R6和R7各自独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R5、R6和R7之一是
Figure A20068000502500132
其中
X1选自
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-，和-CH2CH2CH2(CR14R15)-，
或者，另外，
当X2是-CONR9-时，X1选自
-OCH2-，-O(CR14R15)-，-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，
-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，
-OCH2(CR14R15)CH2-，和-OCH2CH2(CR14R15)-；或者
当X2是-NR9CO-时，X1选自
-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，
-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-，和
-OCH2CH2(CR14R15)-，
X2是-NR9CO-或-CONR9-；
R9选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或C-R12，而Y1、Y2、Y3和Y4中每一个都不是N或者一个或两个是N，并且其它是C-R12；
R10选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自氢，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12在每次出现时，各自独立地选自
氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，单-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-链烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-链炔基；
R13是芳基或杂芳基；
R14选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R15选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
m是0或1；并且
n是0、1、2或3。
已经发现式I化合物是PPAR活化剂。
过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，是较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理响应，包括调节葡萄糖-和脂质体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。
接近半数患有冠心病的患者的血浆HDL胆甾醇浓度低。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是在大约25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反相胆甾醇运输过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham研究的数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。
在US的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆甾醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl时分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达中国家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出极度的抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种共发病(comorbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述共发病包括胰岛素抗性、血脂异常、高血压、内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。
最早的血脂异常和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺从性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢不足的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于血脂异常的脂质调节剂，如statins和抑制素，以及用于胰岛素抗性的低血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(ActosTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据：PPARδ和/或PPARα的促效将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂质分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。最近的观察还显出除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性PPARα激动剂、选择性PPARδ激动剂、或者PPARα/δ共激动剂，它们任选具有额外的温和的PPARγ激动作用(agonisme)，可以在没有诸如在使用PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的治疗效力。
本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为它们结合到并且选择性地活化PPARα或者将PPARα和PPARδ同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物结合了PPARα和PPARδ活化的抗血脂异常和抗升血糖(anti-glycemic)效果，并且对PPARγ任选具有额外的温和的影响，从而加强它们的抗升血糖潜力。因而，HDL胆甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂质分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆甾醇、降低血压和抵消炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣的炎性疾病。由于PPARα或δ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是血脂异常和T2D疾病综合征合在一起的多个方面，据期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。
本发明的化合物还显示出比已知化合物改善的药理学性质。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及本文具体示例的基团。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选的实例是2-丙烯基。
单独或组合的术语“低级链炔基”或“C2-7-链炔基”表示包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子的直链或支链烃残基。链炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及本文具体示例的基团。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是本文具体示例的低级烷氧基。
术语“氟代低级烷氧基”或“氟代-C1-7-烷氧基”是指被氟单-或多取代的如上定义的低级烷氧基。氟代-低级烷氧基的实例为，例如-OCF3和-OCH2CF。
术语“烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是烷基。术语“低级烷硫基”或“C1-7-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基。C1-7-烷硫基的实例为，例如甲硫基或乙硫基。优选的是本文具体示例的低级烷硫基。
术语“单-或二-C1-7-烷基-氨基”是指被C1-7-烷基单-或二取代的氨基。单-C1-7-烷基-氨基包括，例如甲氨基或乙氨基。术语“二-C1-7-烷基-氨基”包括，例如二甲基氨基、二乙基氨基或乙基甲基氨基。优选的是本文具体示例的单-或二-C1-7-烷基氨基。
术语“羧基-低级烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指被羧基(-COOH)单-或多取代的低级烷基。羧基-低级烷基的实例为，例如-CH2-COOH(羧甲基)，-(CH2)2-COOH(羧乙基)以及本文具体示例的基团。
术语“烷酰基”是指基团R’-CO-，其中R’是烷基。术语“低级烷酰基”或“C1-7-烷酰基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷酰基的实例为，例如乙酰基或丙酰基。优选的是本文具体示例的低级烷酰基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选单-或多取代，特别是单-或二取代：卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级-烷基)、N(低级-烷基)2、羧基、氨基羰基、低级-烷基、低级氟代-烷基、低级-烷氧基、低级氟代-烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、OCF3、低级-烷基和/或低级-烷氧基。优选的是具体示例的芳基。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-、1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，优选被卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基所取代。
术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
术语“药用盐”包括式(I)化合物和药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“药用盐”同样涉及这样的盐。
还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语药用盐也包括药用溶剂化物。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级-烷基、羟基-低级-烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、氨基-低级-烷基、单-或二-低级-烷基-氨基-低级-烷基、吗啉代-低级-烷基、吡咯烷子基-低级-烷基、哌啶子基-低级-烷基、哌嗪子基-低级-烷基、低级-烷基-哌嗪子基-低级-烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物：
Figure A20068000502500201
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3各自独立地为氢或C1-7-烷基，
R4和R8各自独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
R5、R6和R7各自独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R5、R6和R7之一是
Figure A20068000502500202
其中
X1选自
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-，和-CH2CH2CH2(CR14R15)-，
或者，另外，
当X2是-CONR9-时，X1选自
-OCH2-，-O(CR14R15)-，-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，
-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，
-OCH2(CR14R15)CH2-，和-OCH2CH2(CR14R15)-；或者
当X2是-NR9CO-时，X1选自
-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，
-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-，和
-OCH2CH2(CR14R15)-，
X2是-NR9CO-或-CONR9-；
R9选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或C-R12，而Y1、Y2、Y3和Y4中每一个都不是N或者一个或两个是N，并且其它是C-R12；
R10选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自氢，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12在每次出现时各自独立地选自
氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，单-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-链烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-链炔基；
R13是芳基或杂芳基；
R14选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R15选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
m是0或1；
n是0、1、2或3，和
其所有的药用盐和/或酯。
本发明优选的化合物是，例如其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或两个是N并且其它是C-R12的那些化合物。该组中包含有，例如Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是N并且其它是C-R12的化合物，因而意味着化合物含有吡啶基。
特别优选的是那些式I化合物，其中Y1是N，并且Y2、Y3和Y4是C-R12，例如含有以下基团的式I化合物，
Figure A20068000502500221
本发明进一步优选的化合物是那些化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N并且其它是C-R12，即，意味着含有吡嗪基或嘧啶基或哒嗪基的化合物。
特别优选的是这样的式I化合物，其中Y1和Y4是N，并且Y2和Y3是C-R12，例如含有如下嘧啶基的式I化合物，
Figure A20068000502500222
还优选式I化合物，其中Y1和Y3是N，并且Y2和Y4是C-R12，例如含有如下吡嗪基的式I化合物，
Figure A20068000502500223
R12优选为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
本发明进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中
X2是-NR9CO-；
X1选自
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2CH2(CR14R15)-，-OCH2CH2-，
-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，
-OCH2(CR14R15)CH2-，和-OCH2CH2(CR14R15)-；
R9选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R14选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；并且
R15选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
该组中，更优选那些化合物，其中R14是C1-7-烷基，优选甲基或乙基，并且R15是氢。特别优选那些式I化合物，其中X1选自-CH(CH3)-，-CH(C2H5)-，-CH2-CH(CH3)-，-OCH2CH2-和-O-(CHCH3)-CH2-。
另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中
X2是-CONR9-；
X1选自
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2CH2(CR14R15)-，
-OCH2-，-O(CR14R15)-，-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，
-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，
-OCH2(CR14R15)CH2-和-OCH2CH2(CR14R15)-；
R9选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R14选自C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；并且
R15选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
该组中，更优选那些化合物，其中R14是C1-7-烷基，优选甲基或乙基，并且R15是氢。特别优选那些式I化合物，其中X2是-CONR9-，并且X1选自-CH(CH3)-，-CH2CH2CH2-，-CH(CH3)CH2-，-OCH2-和-OCH(CH3)-。
特别优选的是本发明的式I化合物，其中R9是氢。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中
X1选自
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-和-CH2CH2CH2(CR14R15)-；
R14是C1-7-烷基并且R15是氢。
另一组优选的本发明化合物是那些化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4是C-R12。
R12优选独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。最优选的是那些化合物，其中R12是氢。
优选的是另外的本发明的式I化合物，其中R6是
Figure A20068000502500241
并且R4、R5、R7和R8各自独立地选自氢或C1-7-烷基。
这些化合物具有式I-A：
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中R5或R7是
Figure A20068000502500243
这些化合物具有式I-B或I-C：
Figure A20068000502500251
I-B或
Figure A20068000502500252
此外，优选其中R1是氢的式I化合物。
还优选其中R2和R3各自独立地为氢或甲基的式I化合物。还优选这样的式I化合物，其中R2和R3中的至少一个是甲基。还更优选的是其中R2和R3都是甲基的式I化合物。
整数m是0或1。优选其中m是0的式I化合物。
整数n是0、1、2或3。优选其中n是0的式I化合物。然而，同样优选其中n是1的式I化合物。
优选其中R13是芳基的式I化合物。更优选那些式I化合物，其中R13是未取代的苯基，或被选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，氟代-C1-7-烷基，氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的1至3个基团取代的苯基，这些化合物中，特别优选其中R13是被卤素，氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基的化合物。
优选的式I化合物的实例如下：
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-{4-[1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
2-(4-{3-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{4-[3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{4-[3-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[4-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，和
[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-{[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸。
本发明特别优选的式I化合物如下：
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-(4-{3-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，和
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸。
尤其优选的还有如下的本发明的式I化合物：
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-(4-{3-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，和
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸。
此外，式I化合物的药用盐和式I化合物的药用酯也各自构成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)使式II的化合物：
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如上定义，并且R5、R6或R7中的一个是-X1-COOH，
与式III的化合物反应：
Figure A20068000502500302
其中Y1至Y4、R9、R10、R11、R12、m和n如上定义，
获得式I-1的化合物：
Figure A20068000502500311
其中R5、R6和R7之一是
Figure A20068000502500312
并且其中R1是C1-7-烷基，并且X1、Y1至Y4、R2至R13以及m和n如上定义，
并且任选水解酯基，得到式I-1的化合物，其中R1为氢；或者，备选地，
b)使式IV的化合物：
Figure A20068000502500313
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如上定义，并且R5、R6或R7中的一个是-X1-NHR9，其中X1和R9如上定义，
与式V的化合物反应：
Figure A20068000502500314
其中Y1至Y4、R10、R11、R13、m和n如上定义，
获得式I-2的化合物：
Figure A20068000502500321
其中R5、R6和R7之一是
并且其中R1是C1-7-烷基，并且X1、Y1至Y4、R2至R13以及m和n如上定义，
并且任选水解酯基，得到式I-2的化合物，其中R1为氢。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；肥胖；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulantstate)；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝的纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病，以及具有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作为治疗低HDL胆甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平、代谢综合征和综合征X的药物的用途是优选的。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或佐剂的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；肥胖；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；肥胖；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；肥胖；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征；综合征X；肥胖；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法的类似方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
通式I的化合物的合成，特别是根据式Ia至Ih的化合物的合成，描述于方案1至方案3中。方案4描述了方案1、2和3没有覆盖的中间体的合成。方案5至方案8描述了合成子10和11(方案1)的合成、合成子10(方案2)的合成和合成子10(方案3)的合成。
通式I化合物的合成，特别是根据式Ia和Ib的其中X1始于氧原子的化合物的合成，可以按照方案1完成。取代基R、R’对应于权利要求中详细定义的取代基。
羟基醛或羟基芳基烷基酮1是已知的或者可以用本领域已知的方法制备。在如碳酸钾或碳酸铯的碱的存在下，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温和140℃之间的温度范围内，酚1与式2的α-卤代酯的反应产生相应的醚化合物3(步骤a)。拜尔-维利格氧化，例如与间氯过苯甲酸在溶剂如二氯甲烷中反应，产生化合物4(步骤b)。酚4可以与保护的氨基醇5反应，例如通过Mitsunobu反应，其中以三苯膦和二叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二甲酸酯作为试剂；这步转换优选在如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃的溶剂中，在环境温度下进行，接着进行任选的N-烷基化(例如，氢化钠和反应性烷基卤化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在如N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中)和去保护(例如，0℃至RT，TFA/CH2Cl2，或者在二噁烷中的HCl)，产生氨基化合物8(步骤c和d)。备选地，如果存在游离的羟基，酚4可以与合成子6或7反应，例如通过Mitsunobu反应进行反应；备选地，如果它们带有卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，则可以在如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮的溶剂中，在如碳酸铯或碳酸钾的弱碱存在下，在从室温至140℃的温度下，优选在约50℃下，将合成子6或7与酚4反应，得到相应的保护的醚化合物(步骤e)。
方案1
Figure A20068000502500351
根据所用的合成子，标准的去保护，或者标准的去保护后接着进行氧化，得到酸9(步骤f，g)(例如，Swern氧化成醛：草酰氯/二甲亚砜/三乙胺的二氯甲烷溶液，-78℃至室温；接着在室温，在2-甲基-2-丁烯存在下，用在2∶1的叔丁醇/水中的亚氯酸钠、磷酸二氢钠-二水合物氧化该酸)。胺8或酸9可以是手性的，并且任选采用本领域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色谱分离，分离成光学纯的对映体。胺8或酸9与酸10或胺11的缩合可以使用公知的酰胺形成方法进行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和任选的4-二甲基氨基-吡啶的二氯甲烷溶液，在0℃和室温之间的温度进行反应，得到化合物Ia(步骤h)或Ib(步骤i)。这些化合物可以任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ia或Ib。在R1等于叔丁基的情况下，在如二氯甲烷的溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度，用例如三氟乙酸、茴香醚进行处理，得到羧酸Ia或Ib。
将具有相同反应顺序的类似的反应方案应用于异构体化合物系列，产生通式I的化合物，特别是根据式Ic或Id的化合物。
Figure A20068000502500361
通式I化合物的合成，特别是根据式Ie的其中X1取代基始于碳原子并且X2等于-CONR9-的化合物的合成，可以按照方案2完成。取代基R、R’对应于权利要求中详细定义的取代基。
方案2
醛或酮酚1是已知的或者可以用本领域已知的方法制备。通过在如碳酸钾或碳酸铯的碱的存在下，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温和140℃之间的温度范围内，与活化酯化合物2的反应，可以将化合物1转化成醛或酮3。在特殊的酮前体1不可获得的情况下，将合适的格氏试剂加入保护的醛化合物1，例如，在酚OH-官能团处携带SEM保护基(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)保护的醛化合物1，接着氧化如此形成的格氏加成物，例如使用间氯过苯甲酸、TEMPO(2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基)和溴化四丁基铵的二氯甲烷溶液，优选在0℃和室温之间进行氧化，并且进行标准的去保护反应，于是得到所需的酮化合物1。醛或酮3可以通过如下的反应顺序转化成酸7、8或9：i)例如，通过与作为试剂的化合物4的维悌希反应，例如，采用叔丁醇钾作为碱，在如四氢呋喃的溶剂中进行反应，接着进行温和的酸性水解和氧化(例如，在室温，在2-甲基-2-丁烯存在下，用在2∶1的叔丁醇/水中的亚氯酸钠、磷酸二氢钠-二水合物进行处理)(步骤b)；ii)例如，通过与作为试剂的化合物5的Horner反应，例如，使用氢化钠作为碱，在如四氢呋喃的溶剂中进行反应，并且随后进行酯官能团的加氢和水解(步骤c)；iii)例如，通过与作为试剂的缩醛6的维悌希反应，例如，使用叔丁醇钾作为碱，在如四氢呋喃的溶剂中进行反应，随后例如如上所述(步骤d)，进行双键的加氢、缩醛官能团的水解和氧化成酸。酸7、8或9可以是手性的，并且可以任选采用本领域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色谱分离，分离成光学纯的对映体。
酸7、8或9与胺10的缩合可以使用公知的酰胺形成方法进行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和任选的4-二甲基氨基-吡啶的二氯甲烷溶液，在0℃和室温之间的温度进行反应，得到式Ie的化合物(步骤e)。这些化合物可以任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ie。在R1等于叔丁基的情况下，在如二氯甲烷的溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度，用例如三氟乙酸、茴香醚进行处理，得到羧酸Ie。
将具有相同反应顺序的类似的反应方案应用于异构体化合物系列，产生通式I的化合物，特别是根据式If的化合物：
通式I化合物的合成，特别是根据式Ig的其中X1是亚烷基链并且X2等于NR9CO的化合物的合成，可以按照方案3完成。取代基R、R’对应于权利要求中详细定义的取代基。
方案3
Figure A20068000502500391
醛或酮酚1是已知的或者可以用本领域已知的方法制备。通过在如碳酸钾或碳酸铯的碱的存在下，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温和140℃之间的温度范围内，与活化酯化合物2的反应，可以将化合物1转化成醛或酮4。备选地，可以将保护官能团接在化合物1的酚羟基上，从而得到R”等于保护基的化合物4(步骤a)。根据使用的合成路线，可以在后一合成阶段除去这样的保护基，接着如上所述连接活化的酯化合物2(参见，例如方案4)。在特殊的酮前体1不可获得的情况下，将合适的格氏试剂加入保护的醛化合物4，例如，带有SEM(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)保护基的醛化合物4，接着氧化如此形成的格氏加成物，例如使用间氯过苯甲酸、TEMPO(2，2，6，6-四甲基-哌啶1-烃氧基)和溴化四丁基铵的二氯甲烷溶液，优选在0℃和室温之间进行氧化，于是得到在酚部分带有保护基的酮化合物4。
通过肟形成，接着进行还原，例如通过在铂催化剂的存在下的催化氢化，可以将醛或酮4转化成伯或仲胺化合物7(步骤b)。可以用以下方法将酮4转化成叔胺化合物7：例如，通过与对-甲氧基-苄基胺形成亚胺，加入有机锂或有机镁试剂，接着用CAN(硝酸铵铈(IV))进行对-甲氧基-苄基胺部分的去保护。可以如下所述进行胺化合物7向带有不同于氢的R9取代基的胺化合物7的转化：例如，将BOC-保护官能团接到游离氨基上。可以通过使用氢化钠和反应性烷基卤化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，在氮处将BOC保护的胺化合物7烷基化，在标准的BOC-去保护(0℃至RT，TFA/CH2Cl2，或者在二噁烷中的HCl)之后，得到带有不同于氢的R9取代基的化合物7。可以通过如方案2中为酸7、8和9的制备而概述的反应顺序，由合适的保护的化合物4制备酸5或6(步骤c)。可以通过标准的Weinreb合成将酸5或6，其中R”为例如，2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基部分，转化成对应于化合物4的醛或烷基酮，所述化合物4在芳族部分和羰基官能团之间具有任选取代的亚烷基链：i)与甲氧基-甲胺形成Weinreb酰胺；ii)与有机锂试剂或氢化二异丁基铝反应。采用与上述的化合物4向化合物7的转化类似的反应顺序，可以将这种醛和酮前体转化成在NHR9部分和中心芳族单元之间具有任选取代的亚烷基链的氨基化合物8或9(步骤d)。胺7、8或9可以是手性的，并且可以任选采用本领域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色谱分离，分离成光学纯的对映体。胺7、8或9与酸10的缩合可以使用公知的酰胺形成方法进行，例如使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和任选的4-二甲基氨基-吡啶的二氯甲烷溶液，在0℃和室温之间的温度进行反应，得到化合物Ig(步骤e)。这些化合物可以任选按照标准程序进行水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到式Ig的羧酸。在R1等于叔丁基的情况下，在如二氯甲烷的溶剂中，在室温和溶剂的回流温度之间的温度，用例如三氟乙酸、茴香醚进行处理，得到羧酸Ig。
将具有相同反应顺序的类似的反应方案应用于异构体化合物系列，产生通式I的化合物，特别是根据式Ih的化合物：
方案4描述了在处于中心芳族部分和酰胺单元之间的亚烷基链中具有叔碳中心的中间体的合成。这些中间体在方案1、2或3中没有描述。
可以将酸1，对应于化合物5或6(方案3)或化合物9(方案2，但是带有保护官能团，而不是羟基乙酸首基)，在酸官能团的α位碳处单-和或二烷基化，烷基化可采用标准的烯醇化物烷基化化学反应，或者使用酸，经由与例如如LDA或六甲基二硅氮化锂的碱在如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷的溶剂中形成的二价阴离子，接着加入一种或者顺序加入两种不同的烷基卤化物，反应优选在-78℃和室温之间进行，随后进行水解；或者作为选择，可以用相应的酯经由一价阴离子进行这种反应；由此，直接获得酸2，或者在酯水解后获得酸2(步骤a)。可以通过使用公知的对映体选择性反应的方法，以高对映体纯度制备手性酸2，所述对映体选择性反应例如在[Evans，David A.；等，Journal of Organic Chemistry(1990)，55(26)，6260-8]中所描述的：将酸转化成对映体纯的N-酰基1，3-噁唑烷-2-酮，接着使用例如，六甲基二硅氮化钠作为碱，烷基碘作为烷基化试剂，在如四氢呋喃的溶剂中，在约-78C的温度进行烷基化反应，随后水解。倘若形成三级中心，O烷基化可能居主导地位；因此，可以如[Suzuki，Tatsuo；等，Tetrahedron Letters(2003)，44(18)，3713-3716]中所述，通过与甲基-铝-二氯化物在如甲苯的溶剂中在约-78C的温度进行反应，由O烷基化产物形成C-烷基化的产物。
方案4
Figure A20068000502500421
可以将酸2转化成具有烷氧基乙酸首基的酸2并且用于如方案1、2和3中所述的酰胺形成反应中，其方法包括例如：i)酯形成；ii)去保护；iii)如方案1所述，与α卤代叔丁基酯缩合；iv)选择性酯水解。备选地，可以使用例如硼烷/四氢呋喃作为试剂，将酸2还原成伯醇(步骤b)。去保护，接着如方案1所述进行与α卤代酯的缩合，于是得到化合物4(步骤c)。
化合物4的氧化，例如，采用Swern条件(草酰氯/二甲亚砜/三乙胺的二氯甲烷溶液，-78℃至室温)，得到化合物5(步骤d)。使用例如化合物4(方案2)作为试剂，通过维悌希反应，可以将化合物5随意延长一个碳原子，例如，使用叔丁醇钾作为碱，在如四氢呋喃的溶剂中进行反应，接着进行温和的酸性水解(步骤e)。任选地，可以用化合物6重复该延长方法，以引入第二个(CH2)部分。类似于方案3中所述的化合物4向化合物7的转化，可以将醛5和6转化成氨基化合物7和8。备选地，可以将化合物6或含有添加的(CH2)基团的化合物6氧化成相应的酸9，例如，在室温，在2-甲基-2-丁烯存在下，用在2∶1的叔丁醇/水中的亚氯酸钠、磷酸二氢钠-二水合物进行氧化(步骤g)。胺7和8、具有烷氧基乙酸首基的酸2和酸9可以是手性的，并且可以任选采用本领域中公知的方法，例如在手性HPLC柱上的色谱分离，分离成光学纯的对映体。
可以将胺7和8以及酸9用于如方案1、2和3中所述的酰胺形成反应中。
方案5至方案8描述了合成子10和11(方案1)的合成、合成子10(方案2)的合成和合成子10(方案3)的合成。
方案5
吡啶5可由酮1分三步合成(方案5)。将酮1与低聚甲醛和盐酸二甲胺在如乙醇的溶剂中的混合物，在如37％HCl的酸的存在下，加热到回流，加热2至10小时，得到氨基酮2(步骤a)。将化合物2与3-氨基巴豆酸酯3在乙酸中在回流条件下反应2至8小时，得到酯4(步骤b)，该酯4可以水解(碱金属氢氧化物，在如THF、二噁烷或DMSO的溶剂中)，得到酸5(步骤c)。备选地，可以按照以下文献中描述的方法合成吡啶4：[Al-Saleh，Balkis；Abdelkhalik，Mervat Mohammed；Eltoukhy，Afaf Mohammed；Elnagdi，Mohammed Hilmy.Enaminones in heterocyclic synthesis：A newregioselective synthesis of 2，3，6-trisubstituted pyridines，6-substituted-3-aroylpyridines and 1，3，5-triaroylbenzenes.Journal ofHeterocyclic Chemistry(2002)，39(5)，1035-1038]。可以根据以下文献中描述的方法制备二取代的吡啶4：[Katsuyama，Isamu；Ogawa，Seiya；Yamaguchi，Yoshihiro；Funabiki，Kazumasa；Matsui，Masaki；Muramatsu，Hiroshige；Shibata，Katsuyoshi.A convenient and regioselective synthesis of4-(trifluoromethyl)pyridines.Synthesis(1997)，(11)，1321-1324]。
方案6
Figure A20068000502500441
嘧啶酸6的合成描述于方案6中。将3-氧代-酯1与原甲酸三乙酯在乙酸酐中、在室温至回流的温度反应1至8小时，得到3-乙氧基-丙烯酸酯3的E/Z混合物(步骤a)。将二酮-酯2与三氟甲磺酸甲酯在碳酸铯的存在下在乙腈中反应，得到O-甲基化产物3(步骤b)[S.W.McCombie等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 13(2003)，567-571]，由此得到取代的烯醇醚3(R12’不是H)。在室温，在叔丁醇碱金属的存在下，与脒盐酸盐4在乙醇中的反应，获得酯5(步骤c)。可以水解酯5(碱金属氢氧化物，在如THF、二噁烷或DMSO的溶剂中)，得到酸6(步骤d)。
方案7
Figure A20068000502500451
酸4和胺5的一般合成描述于方案7中。与硼酸1和4-卤代-苯甲酸衍生物2、6-卤代-哒嗪-3-羧酸衍生物2、5-卤代-吡嗪-2-羧酸衍生物2、6-卤代-烟酸衍生物2、5-卤代-吡啶-2-羧酸衍生物2、2-卤代-嘧啶-5-羧酸衍生物2或5-卤代-嘧啶-2-羧酸衍生物2或相应的任选取代的卤代-苯胺化合物6的Suzuki-偶合，其使用在甲苯、二甲氧基乙烷、乙醇或DMF中的Pd(PhP)4或PdCl2(dppf)[(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)-二氯钯(II)x CH2Cl2(1∶1)]，在碳酸铯、碳酸钾或氟化铯的存在下，在室温至90℃反应2至8h，得到酯3、酸4或苯胺5(步骤a，d)。酯或酸2是可商购的，或者可以用本领域技术人员已知的方法制备。可以水解酯3(碱金属氢氧化物，在如THF、二噁烷或DMSO的溶剂中)，得到酸4(步骤b)。可以使用库尔提斯重排，将酸4转化成BOC-保护的苯胺类似物：首先，使用例如在二氯甲烷中的草酰氯/DMF合成酰氯。然后，与叠氮化钠在DMF/二氯甲烷中反应，接着在2-甲基-2-丙醇存在下加热到回流，得到BOC保护的苯胺。备选地，这种BOC保护的苯胺可由酸4以一锅方法获得，方法如下：在2-甲基-2-丙醇中，在三乙胺和无水4-甲苯磺酸存在下，在约100℃的温度，用二苯磷酰叠氮化物进行处理。将这些具有R9-卤化物的BOC保护的苯胺，在氢化钠存在下，在如DMF的溶剂中进行烷基化，接着在二噁烷中用TFA或HCl进行BOC-去保护，得到苯胺5(步骤c)。
方案8
Figure A20068000502500461
由本领域中公知的方法，可以将方案8中包含链长n等于1的醇1[通过还原酯3(方案7)获得，例如，使用氢化二异丁基铝-溶液(甲苯溶液)，在-30℃至室温，在如THF的溶剂中反应30min至3h]，转化成链长为n+1个碳原子的类似物，例如，将伯醇转化为适宜的离去基团，例如卤化物(2，步骤a)，接着与氰化物反应，形成腈3(步骤b)，并且皂化成酸4(步骤c)。可以将酸4进一步转变为伯醇5(R10＝H，R11＝H)，例如通过使用四氢呋喃中的乙硼烷(步骤d)。任选地，通过重复所述的醇1至5的合成，可以将醇5延长至n+1个碳原子的链长。为了引入不同于氢的取代基R10和/或R11，可以将氰基中间体3与烷基格氏试剂R10MgX在如乙醚或四氢呋喃的溶剂中、在0℃和溶剂的回流温度之间反应，形成相应的R10CO-烷基酮6(步骤e)，或者与氢化二异丁基铝形成相应的醛6(R10＝H)。在如乙醚或四氢呋喃的溶剂中用烷基锂试剂R11Li处理化合物6，得到醇5(步骤f)；将化合物6在如四氢呋喃或乙醚的溶剂中用氢化铝锂处理，或者在如乙醇或甲醇的溶剂中，在优选-15℃和40℃之间的温度用硼氢化钠处理，得到R11＝H的醇5(步骤f)。可以由本领域中公知的方法，将含有一个手性中心的醇化合物5任选分离成为光学纯的对映体，例如，在手性HPLC柱上的色谱分离，或者用光学纯的酸衍生以形成酯，所述的酯可以通过常规HPLC色谱分离，然后可以转化回相应的对映体纯的醇5。酮6向相应的方案8的仲醇5的还原还可以以对映体选择性方式进行，从而得到(R)-或(S)-醇5，例如，按照Corey等(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)，使用硼烷-二甲硫醚配合物和作为手性催化剂的(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(oxazaborolidine)，在四氢呋喃中，优选在-78℃和环境温度之间的温度进行处理，或者按照Brown等(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)，用(+)-或(-)-B-氯二异松蒎基-硼烷(DIP-Cl)进行处理。还可以用本领域已知的方法，从伯醇1合成醛6(R10＝H，n＝0)，例如，通过用在二氯甲烷中的氯铬酸吡啶鎓，在优选室温和二氯甲烷的回流温度之间的温度进行处理，或者用在如二氯甲烷的溶剂中的二氧化锰，优选在室温进行处理(步骤g)。这些醛6可以通过与烷基有机金属化合物的反应，优选在上述条件下，转化成相应的仲醇5。最后，可以将方案8的醇5转化成式7的化合物，例如，通过在如三乙胺的碱的存在下，在优选介于-20℃和室温之间的温度，用在二氯甲烷中的甲磺酰氯进行处理，或者在0℃至室温，用在二氯甲烷中的亚硫酰二氯进行处理，或者通过在如四氢呋喃的溶剂中，优选在室温和溶剂回流温度之间的温度范围内，与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反应，或者通过在二氯甲烷中，在-30℃和室温之间，用三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶进行处理；由此得到式7的化合物，分别为甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式(步骤h)。可以在如DMA、DMF或二氯甲烷的溶剂中，在室温，用过量的相应胺，将式7的化合物进一步转化(反应步骤i)成胺8。
α单-或二-取代的酸9(R10和/或R11不是H)可以经由化合物4的酯通过以下方法合成：在如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷的溶剂中，用如LDA(二异丙基氨基化锂)或六甲基二硅氮化锂的碱进行处理，接着加入一种或者顺序加入两种不同的烷基卤化物，反应优选在-78℃和室温之间进行，接着水解成酸9(步骤k)。化合物9可以是手性的，并且可以任选通过本领域公知的方法分离成为光学纯的对映体，例如，在手性HPLC柱上的色谱分离，或者用光学纯的酸衍生以形成酯，所述的酯可以通过常规HPLC色谱分离，然后可以转化回相应的对映体纯的醇。另外，可以采用本领域技术人员公知的4的手性酰胺进行不对称烷基化。
通式I的化合物可以含有一个或多个立体中心，并且可以任选由本领域中公知的方法分离成光学纯的对映异构体或者非对映异构体，例如，通过HPLC色谱分离、在手性HPLC柱上的色谱分离、使用手性洗脱剂的色谱分离，或者通过用光学纯的醇衍生以形成酯，所述的酯可以由常规的HPLC色谱分离，然后转变回对映体纯的酸I(R1＝H)。另外，可以通过用光学醇的胺，例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺、(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺、番木鳖碱、奎宁或奎尼定，进行结晶，经由非对映体的盐，将外消旋化合物分离成它们的对映体。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，“Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain”，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
通过RT-PCR，分别从克隆到质粒载体并且经过DNA序列验证的人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆。构建细菌和哺乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合分析
在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1小时，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1小时，测定在测试化合物存在下进行的闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
荧光素酶转录受体基因分析
将新生仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，在95％O2：5％CO2气氛下，在含有10％FBS的DMEM培养液中生长。将细胞以105细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加指示质粒进行批转染。用Fugene6试剂(Roche Molecμlar Biochemicals)根据建议的草案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以104细胞/孔的密度接种到96孔板上。在细胞附着24小时后，除去培养液，换上100μl含有相应测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度：0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，抛弃50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试物质存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。
本发明化合物(R1是氢)的游离酸对于PPARα显示出的IC50值为0.5nM到10μM，优选1nM到100nM，和/或对于PPARδ，IC50值为1nM到10μM，优选10nM到5μM，和/或对于PPARγ，IC50值为100nM到10μM，优选500nM到5μM。其中R1不是氢的化合物在体内转化成R1是氢的化合物。下表显示了一些选出的本发明化合物的测量值。
  PPARαIC50(μmol/l)   PPARγIC50(μmol/l)   PPARδIC50(μmol/l)
  实施例09   0.42   ＞10   0.58
  实施例16   0.008   ＞10   ＞10
  实施例20   0.024   1.08   0.94
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用(盐和酯)和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物佐剂一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物佐剂。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约0.1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例
简写：
AcOEt＝乙酸乙酯，n-BuLi＝正丁基锂，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，MeCl2＝二氯甲烷；DEAD＝偶氮二甲酸二乙酯，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙基酯，DIBAL-H溶液＝氢化二异丁基铝溶液，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，eq.＝当量，h＝小时，DMSO＝二甲亚砜，HPLC＝高效液相色谱，i.V.＝在真空中，LDA＝二异丙基氨基化锂，PdCl2(dppf)＝(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯-钯(II).CH2C12(1∶1)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯膦)钯，POCl3＝三氯氧化磷，RT＝室温，TFA＝三氟乙酸，TFAA＝三氟乙酸酐，THF＝四氢呋喃。
实施例1
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A][外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}- 乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将0.25g(0.94mmol)的[外消旋]-2-[4-(1-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，35pp.WO 2002096894A1]和0.29g(1.00mmol)的4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])溶解在10ml的CH2Cl2中。向该溶液加入0.22g(1.13mmol)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和0.15g(1.22mmol)的N，N-二甲基氨基吡啶，并且将该混合物在RT搅拌20小时。通过蒸发除去溶剂，并且将粗产物用色谱(SiO2；正庚烷/AcOEt＝4∶1～1∶1)纯化，得到0.42g的标题化合物，为无色泡沫。
MS：556.2(M+H)+。
B][外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}- 乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
将0.40g(0.72mmol)的上述制备的[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在7.5ml的THF/MeOH＝2∶1中。向搅拌着的溶液中加入2.16ml(2.16mmol)的LiOH-溶液(1M的水溶液)。16小时后，将反应混合物倒入碎冰/HCl中并且用CH2Cl2萃取两次；将有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到0.40g的粗产物。从AcOEt/正庚烷重结晶，得到0.30g纯的标题化合物，为无色固体。
MS：528.4(M+H)+。
1A]中使用的4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸是如下合成的：
C](E，Z)-2-环丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯
将10g(70.34mmol)3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯和23.4ml(140.68mmol)的原甲酸三乙酯在100ml乙酸酐中的溶液在150℃回流5h。在减压下将反应混合物在95℃浓缩，得到14.35g粗的(E，Z)-2-环丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯。
MS：199.3(M+H)+。
D]4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
向4.74g(18.19mmol)4-三氟甲基-苄脒HCl在50ml乙醇中的溶液加入1.818g(18.186mmol)的叔丁醇钠。2min后，加入3.605g粗的(E，Z)-2-环丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯，然后将反应混合物在RT搅拌过夜。在减压下除去乙醇，将残余物置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。在减压下浓缩醚溶液，粗产物通过使用AcOEt/庚烷1∶3的硅胶色谱纯化，得到4.25g纯的4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯。
MS：337.1(M+H)+。
E]4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸
将3.6g(10.7mmol)的4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯在40ml乙醇中的溶液和1.07g(26.7mmol)的氢氧化钠在5ml H2O中的溶液混合，然后回流1小时。在冷却到环境温度后，加入6.7ml的4N盐酸水溶液。反应混合物用三份乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。在通过蒸发浓缩溶液时，4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸结晶。在冰浴中冷却后，获得3.08g的白色晶体。MS：307.2(M-H)-。
实施例2
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，35 pp.WO2002096894A1]与4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例2C])反应，得到[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：528.4(M+H)+。
如下合成2A]中使用的4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸：
B]4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
向0.953g(4.24mmol)商购的3-三氟甲基-苄脒盐酸盐的10ml乙醇溶液中加入0.408g(4.25mmol)的叔丁醇钠。2分钟后，加入0.901g(4.25mmol)粗的(E，Z)-2-环丙烷-羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(实施例1C]，含有一些乙酯)，并且让反应在RT进行过夜。然后将混合物倒在碎冰/AcOEt/稀盐酸上，水相用AcOEt再次萃取，将合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发至干。经快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)得到最终的1.253g标题化合物，为白色蜡状固体(甲酯/乙酯的混合物)。
MS：322.1，336.0(M)+。
C]4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸
类似于在实施例1E]中描述的方法，将4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：307.2(M-H)-。
实施例3
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，35 pp.WO2002096894A1]与3′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(实施例3B])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：484.4(M-H)-。
如下合成3A]中使用的3′-三氟甲基-联苯-4-羧酸：
R]3′-三氟甲基-联苯-4-羧酸
将3.0g(12.1mmol)的4-碘代苯甲酸溶解在40ml的1，2-二甲氧基-乙烷中，加入20ml的水，接着加入2.44g(12.5mmol)的3-(三氟甲基)-苯硼酸、2.27g(20.8mmol)的碳酸钠和0.28g(0.24mmol)的四(三苯膦)钯。将该混合物在95℃搅拌2小时，冷却到RT并且过滤。用HCl(1N)将该溶液的pH调节到pH 1-2，然后用AcOEt萃取两次。将有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到3.58g粗产物。粗产物通过使用MeCl2和MeOH梯度的硅胶色谱纯化，得到2.70g的标题化合物，为淡黄色固体。
MS：265.0(M-H)-。
实施例4
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，35 pp.WO2002096894A1]与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(以类似于在实施例3B]中描述的方法制备)反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：484.3(M-H)-。
实施例5
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例5G])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(实施例5E])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：515.2(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺：
B]3-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐
将4-(三氟甲基)苯乙酮(4.97g，26.4mmol)、低聚甲醛(1.586g，2eq.)和二甲胺盐酸盐(3.231g，1.5eq.)在7ml的EtOH中混合在一起，用0.08ml的37％HCl处理，并且加热到回流5h。冷却到环境温度，过滤并且用少量的冷EtOH洗涤，得到4.59g的标题化合物，为白色晶体，mp.128-42℃(分解)。
MS：246.3(M+H)+。
C]2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯
将4.59g(16.3mmol)如上制备的3-二甲基氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐和1.86g(1.0eq.)的3-氨基巴豆酸甲酯溶解在50ml的AcOH中，并且加热到回流4h。冷却后，i.V.蒸发大部分溶剂，将残余物溶解在AcOEt中，并且用水和盐水洗涤。经过用硫酸钠干燥、蒸发溶剂和快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，最终得到2.40g的标题化合物，为淡黄色蜡状固体。
MS：296.1(M+H)+。
D][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将4.30g(15.3mmol)的2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(以类似于在实施例1E]中描述的方法由2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯制备)溶解在85ml的2-甲基-2-丙醇中，并且加入3.18ml＝2.32g(22.9mmol)的三乙胺。5min.后，加入4.97ml＝6.64g(22.9mmol)的二苯膦酰叠氮化物(95％)。然后将反应混合物在回流下搅拌(油浴100℃)。10min.后，加入0.53g(3.1mmol)的无水4-甲苯磺酸，并且在回流下继续搅拌1小时。然后通过在高真空下蒸发完全除去溶剂；将残余物溶解在Et2O中，并且用H2O、1N HCl和NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥并且蒸发。通过结晶(EtOAc，正庚烷)纯化粗产物，得到4.05g的标题化合物，为无色固体。
MS：353.3(M+H)+。
E]2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺
在RT，向2.0g(5.68mmol)的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的25ml的MeCl2溶液中加入(逐滴加入)2.17ml(28.4mmol)的三氟乙酸。20小时后，通过真空蒸发除去溶剂，将残余物倒入碎冰中，用NaOH(1N)将pH调节到＞12，并且将混合物用Et2O萃取三次；将有机相用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到1.60g的粗产物。通过使用正庚烷：AcOEt(9∶1～1∶1)梯度的SiO2快速色谱纯化，得到1.27g的2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺，为无色固体。
MS：253.1(M+H)+。
如下制备上述方法中使用的必要砌块[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯：
F][外消旋]-2-[4-(1-甲氧基羰基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将3.0g(12.6mmol)的2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)、3.96ml＝4.51g(33.2mmol)的甲基-2-氯-丙酸酯、0.42g(2.5mmol)的碘化钾和8.70g(63mmol)的K2CO3在60ml的DMF中的混合物在RT搅拌54h。然后将其倒入碎冰中，并且用乙醚萃取三次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到4.10g的标题化合物，为黄色油状物。
MS：324.2(M)+。
G][外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将4.05g(12.5mmol)的[外消旋]-2-[4-(1-甲氧基羰基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在100ml的THF中，并且冷却到2℃温度。在5℃之下加入18.7ml(18.7mmol)的LiOH-溶液(1M水溶液)。在2℃和5℃之间搅拌3小时后，将反应混合物倒入碎冰中，并且用AcOEt萃取三次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到4.8g的粗产物。通过使用MeCl2和MeOH梯度的硅胶色谱纯化，得到2.53g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：309.2(M-H)-。
实施例6
[外消旋]-2-{4-[1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例5G])与4-氨基-联苯反应，得到[外消旋]-2-{4-[1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：432.2(M-H)-。
实施例7
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例5G])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以类似于实施例5D]和5E]中所述的方法，从4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])制备)反应，得到[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为黄色油状物。
MS：542.2(M-H)-。
实施例8
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例5G])与3′-三氟甲基-联苯-4-基胺(实施例8B])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色泡沫。
MS：500.2(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块3′-三氟甲基-联苯-4-基胺：
B]3′-三氟甲基-联苯-4-基胺
将3.0g(13.3mmol)的4-碘苯胺溶解在40ml的1，2-二甲氧基乙烷中。向该溶液中加入20ml的水、2.60g(13.3mmol)的3-三氟甲基-苯基硼酸、2.50g(22.9mmol)的无水碳酸钠和0.31g(0.27mmol)的四(三苯膦)-钯(0)。将该反应混合物在95℃搅拌20小时，然后冷却到RT，过滤并且用AcOEt洗涤残余物。然后将滤液用AcOEt萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到3.66g的粗产物。该粗产物通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到2.31g的标题化合物，为淡棕色固体。
MS：237.8(M+H)+。
实施例9
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例5G])与4′-三氟甲基-联苯-3-基胺(以类似于在实施例8B]中描述的方法制备)反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色泡沫。
MS：500.2(M-H)-。
实施例10
2-甲基-2-(2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制备，接着以类似于实施例5F]和5G]中所述的方法进行皂化)与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(实施例5E])反应，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：501.2(M-H)-。
实施例11
2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制备，接着以类似于实施例5F]和5G]中所述的方法进行皂化)与4-氨基-联苯反应，得到2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：418.1(M-H)-。
实施例12
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制备，接着以类似于实施例5F]和5G]中所述的方法进行皂化)，与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以类似于实施例5D]和5E]中所述的方法，由4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])制备)反应，得到2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色固体
MS：528.1(M-H)-。
实施例13
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制备，接着以类似于实施例5F]和5G]中所述的方法进行皂化)与3′-三氟甲基-联苯-4-基胺(实施例8B])反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：486.3(M-H)-。
实施例14
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-(4-羧基甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和2-氯-乙酸甲酯制备，接着以类似于实施例5F]和5G]中所述的方法进行皂化)与4′-三氟甲基-联苯-3-基胺(以类似于在实施例8B]中描述的方法制备)反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：486.3(M-H)-。
实施例15
2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
A]2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丙 基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯
以类似于在实施例1A]中描述的方法，将4-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2003048130A2)与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(实施例5E])反应，得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：557.5(M+H)+。
B]2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丙 基}-苯氧基)-丙酸
将0.16g(0.29mmol)的2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯溶解在15ml的MeCl2中。加入0.09ml＝0.094g(0.9mmol)的茴香醚，接着加入0.22ml＝0.33g(2.9mmol)的三氟乙酸。将反应混合物在回流下(油浴50℃)搅拌16小时。通过蒸发除去溶剂，并且将残余物在高真空干燥2小时。将粗产物(0.24g)用快速色谱(SiO2，MeCl2/MeOH梯度)纯化，得到0.137g的标题化合物，为灰白色胶质。
MS：499.2(M-H)-。
实施例16
2-(4-{3-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和15B]中所述的方法，将4-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2003048130A2)与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以类似于实施例5D]和5E]中所述的方法，由4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])制备)反应，得到2-(4-{3-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯，随后将其用三氟乙酸分解，得到标题化合物，为灰白色泡沫。
MS：526.1(M-H)-。
实施例17
2-甲基-2-{4-[3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和15B]中所述的方法，将4-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2003048130A2)与3′-三氟甲基-联苯-4-基胺(实施例8B])反应，得到2-甲基-2-{4-[3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸叔丁酯，随后将其用三氟乙酸分解，得到标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：484.3(M-H)-。
实施例18
2-甲基-2-{4-[3-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和15B]中所述的方法，将4-[4-(1-叔丁氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-丁酸(PCT Int.Appl.(2003)，WO 2003048130A2)与4′-三氟甲基-联苯-3-基胺(以类似于在实施例8B]中描述的方法制备)反应，得到2-甲基-2-{4-[3-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸叔丁酯，随后将其用三氟乙酸分解，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：484.3(M-H)-。
实施例19
2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(实施例5D])反应，得到2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：515.2(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯：
B]2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将3.0g(12.6mmol)的2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)、2.24ml＝2.33g(14.4mmol)的N-Boc-乙醇胺和4.43g(16.9mmol)的三苯膦溶解在120ml的THF中。将搅拌着的反应混合物冷却到0℃，并且逐滴加入在30ml的THF中的3.70g(15.8mmol)的偶氮二甲酸二叔丁酯。然后，将反应混合物温热到环境温度。20小时后，蒸发溶剂并且将残余物(16.0g)用色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝95∶5 to 4∶1)纯化，得到4.76g的标题化合物，为无色油状物。
MS：382.3(M+H)+。
C]-2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将1.60g(4.2mmol)的2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在20ml的MeCl2中；逐滴加入3.21ml(42mmol)的三氟乙酸。在RT搅拌2小时后，通过蒸发除去溶剂，将残余物倒入碎冰中，用饱和碳酸钠溶液(水溶液)将pH调节到＞9，并且用AcOEt萃取混合物两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到1.2g的粗产物，将其通过使用MeCl2和MeOH梯度的硅胶色谱纯化，得到1.09g的标题化合物，为无色油状物。
MS：282.2(M+H)+。
实施例20
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])反应，得到2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：542.2(M-H)-。
实施例21
2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])，与4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(由4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯制备，制备方法包括：i)以类似于在实施例1C]中描述的方法，用原甲酸三乙酯进行处理，得到2-[1-乙氧基-甲-(E，Z)-亚基]-4，4，4-三氟-3-氧代-丁酸乙酯；ii)以类似于在实施例1D]中描述的方法，与4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐缩合，得到4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯；iii)以类似于在实施例1E]中描述的方法皂化，得到2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：570.3(M-H)-。
实施例22
2-[4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])与4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(由4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯制备，制备方法包括：i)以类似于在实施例1C]中描述的方法，用原甲酸三乙酯进行处理，得到2-[1-乙氧基-甲-(E，Z)-亚基]-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯；ii)以类似于在实施例1D]中描述的方法，与4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐缩合，得到4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯和乙酯的混合物；iii)以类似于在实施例1E]中描述的方法皂化，得到2-[4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色油状物。
MS：546.2(M-H)-。
实施例23
2-[4-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(实施例23E])反应，得到2-[4-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：556.2(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸：
B][4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
在10min内将31.6ml(37.9mmol)的在甲苯中的1.2M DIBAL-H溶液滴加到干冰冷却的(-50℃)4.25g(12.64mmol)4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例1D])的50ml THF溶液中。将反应混合物在-50℃搅拌30min，之后让其升温到RT，在RT继续搅拌反应物1h。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCL和水洗涤。在减压下除去溶剂，得到3.72g纯的[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇。
MS：295.1(M+H)+。
C]5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将1.9g(6.46mmol)的[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和0.515ml(7.1mmol)亚硫酰二氯在20ml二氯甲烷中的混合物在RT搅拌1h。将反应混合物置于乙醚中，并且用碳酸氢钠溶液和水洗涤。将醚相在减压下浓缩，得到1.97g纯的5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS：313.1(M+H)+。
D][4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙腈
将3.12g(10.0mmol)的5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶溶解在7ml的二甲亚砜中；加入0.59g的氰化钠(12mmol)，并且将混合物在40℃搅拌2小时。然后，将反应混合物倒入冰和水的混合物中，并且滤出形成的残余物。随后，将其溶解在叔丁基甲基醚中；将有机相用水，然后用盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。在溶剂的蒸发过程中，分离出1.0g的标题化合物，为无色固体。通过使用二氯甲烷作为洗脱液的色谱(SiO2)，可以获得另外的1.1g标题化合物。
MS：304.2(M+H)+。
E][4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸
将2.05g(6.75mmol)如上制备的[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙腈、1.08g的氢氧化钠(27mmol)、5ml的水和25ml的丙醇的混合物在100℃剧烈搅拌。水解在2小时后完成。然后将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在20ml水中；然后加入冷却的4N HCl水溶液，并且将混合物用三份25ml乙酸乙酯萃取；将合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并且蒸发至干，在从乙酸乙酯结晶后得到1.56g的标题产物，为无色固体。
MS：643.2(2M-H)-。
实施例24
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(以类似于在实施例3B]中描述的方法制备)反应，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色油状物。
MS：500.2(M-H)-。
实施例25
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])与3′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(实施例3B])反应，得到2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色油状物。
MS：500.2(M-H)-。
实施例26
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将2-[4-(2-氨基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例19C])与4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例2C])反应，得到2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：542.2(M-H)-。
实施例27
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(以类似于实施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/092590)和[外消旋]-(2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Bioorganic&Medicinal Chemistry(1998)，6(12)，2405-2419]制备)与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])反应，得到[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：556.1(M-H)-。
实施例28
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(以类似于实施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/092590)和[外消旋]-(2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Bioorganic&Medicinal Chemistry(1998)，6(12)，2405-2419]制备)与4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例2C])反应，得到[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：556.1(M-H)-。
实施例29
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(以类似于实施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/092590)和[外消旋]-(2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Bioorganic&Medicinal Chemistry(1998)，6(12)，2405-2419]制备)与3′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(实施例3B])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：514.2(M-H)-。
实施例30
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(以类似于实施例19B]和19C]中所述的方法，由2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO02/092590)和[外消旋]-(2-羟基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯[Bioorganic&Medicinal Chemistry(1998)，6(12)，2405-2419]制备)与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(以类似于在实施例3B]中描述的方法制备)反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：514.2(M-H)-。
实施例31
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例31E])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])反应，得到[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：540.3(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯：
B]2-甲基-2-[2-甲基-4-(3-甲基-3-三甲基硅烷基-环氧乙烷基)-苯氧基]-丙酸 乙酯(非对映异构体的混合物)
将36.1ml(47.0mmol)的仲丁基锂溶液(1.3M的环己烷溶液)用75ml的THF稀释并且冷却到-78°。逐滴加入8.30ml(47.0mmol)的(1-氯乙基)-三甲基硅烷在30ml THF中的溶液，接着加入7.0ml(47mmol)的N，N，N，N-四甲基-乙二胺；在-55℃和-60℃之间搅拌30min.后，将反应混合物再次冷却到-78℃，并且加入7.38g(29.5mmol)2-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2003)，98 pp.WO 2004000762A2]在70mlTHF中的溶液，在-78℃搅拌另外的30min.后，将其温热到RT。然后将反应混合物倒入碎冰中，用HCl(1N)将pH调节到约3，然后用AcOEt萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到10.67g的粗产物，将该粗产物通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到3.40g的标题化合物，为无色油状物。
MS：350.2(M)+。
C]2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-氧代-丙基)-苯氧基]-丙酸乙酯
将3.20g(9.1mmol)的2-甲基-2-[2-甲基-4-(3-甲基-3-三甲基硅烷基-环氧乙烷基)-苯氧基]-丙酸乙酯(非对映异构体的混合物)溶解在30ml MeOH中；然后在RT加入16ml(32mmol)的硫酸(2M，在水中)，在30min.后，将反应混合物倒入冷水中并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到2.66g的粗产物，将其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到2.06g的标题化合物，为无色油状物。
MS：278.2(M)+。
D]2-(4-{2-[(E和/或Z)-肟基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将2.0g(7.2mmol)的2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-氧代-丙基)-苯氧基]-丙酸乙酯溶解在20ml EtOH中；加入0.81g(11.5mmol)的羟胺-盐酸盐，接着加入1.79g(21.6mmol)乙酸钠在20ml水中的溶液。2小时后，通过蒸发除去溶剂，将残余物溶解在水和MeCl2中，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到2.24g的粗产物，将其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到1.80g的标题化合物，为无色油状物。
MS：293.2(M)+。
E][外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将1.56g(5.3mmol)的2-(4-{2-[(E和/或Z)-肟基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解在50ml冰醋酸中；加入0.3g的氧化铂(IV)，并且将充分搅拌的混合物在RT氢化。1小时后，滤出催化剂，用AcOH洗涤并且蒸发溶剂。将残余物溶解在水和MeCl2中，用NaOH(2N)调节pH至＞12，并且用MeCl2将混合物萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到1.30g的粗产物，将其通过使用MeCl2和MeOH梯度的硅胶色谱纯化，得到1.14g的标题化合物，为无色油状物。
MS：280.1(M+H)+。
实施例32
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例31E])与4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例2C])反应，得到[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：540.3(M-H)-。
实施例33
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例31E])与3′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(实施例3B])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：498.2(M-H)-。
实施例34
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(2-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例31E])与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(以类似于在实施例3B]中描述的方法制备)反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：498.1(M-H)-。
实施例35
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例35G])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])反应，得到[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：540.5(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块[外消旋]-2-[4-(1-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯：
B]3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯甲醛
将5.12g(37.6mmol)的3-甲基-4-羟基-苯甲醛溶解在250ml的MeCl2中；在RT加入19.7ml＝14.9g(112.8mmol)的N-乙基-二异丙胺，然后在低于25℃的温度逐滴加入8.85ml＝8.36g(45.1mmol)的2-(三甲代甲硅烷基)乙氧基甲基氯。5小时后，将反应混合物倒入碎冰中，并且将产物用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到11.59g的粗产物，将其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到10.61g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：208.1(M-C3H6O)+。
C][外消旋]-1-[3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯基]-丙-1-醇
将9.60g(36.0mmol)的3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯甲醛溶解在350ml的THF中，并且冷却到-70℃；在30min.内向搅拌着的溶液中加入86.4ml(43.2mmol)的乙基-锂溶液(0.5M，在苯中)，然后将反应混合物温热到RT。5小时后，通过加入50ml HCl(2N)将其水解，然后用水和AcOEt稀释，并且用AcOEt萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到11.68g的粗产物，其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到7.16g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：296.2(M)+。
D]1-[3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯基]-丙-1-酮
将6.15g(20.7mmol)的[外消旋]-1-[3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯基]-丙-1-醇、0.033g(0.2mmol)的TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)和0.135g(0.4mmol)的溴化四丁基铵溶解在150ml的MeCl2中。在冷却到0℃后，在30min.内在3℃之下，加入6.14g(24.9mmol)的间-氯-苯甲酸在100ml的MeCl2中的溶液；然后将反应温热到RT，并且在16小时后通过蒸发除去溶剂。将残余物(11.32g)通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到1.20g的标题化合物，为黄色油状物。
MS：294.4(M)+。
E]1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙-1-酮
将1.17g(4.0mmol)的1-[3-甲基-4-(2-三甲基硅烷基-乙氧甲氧基)-苯基]-丙-1-酮溶解在30ml的EtOH中；在搅拌的同时，加入1.86ml(12mmol)的HCl-溶液(6.4M，在EtOH中)，在2小时后通过蒸发除去溶剂，将残余物在水和MeCl2之间分配并且用MeCl2萃取两次；然后将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到0.73g的粗产物，为淡棕色固体。
MS：165.4(M+H)+。
F]2-甲基-2-(2-甲基-4-丙酰基-苯氧基)-丙酸乙酯
将0.71g(4.3mmol)的1-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙-1-酮溶解在30ml的乙腈中，加入2.42g(17.3mmol)的碳酸钾，接着加入1.99ml＝2.61g(13mmol)的2-溴异丁酸乙酯。然后将反应混合物在回流下加热7小时。待冷却到RT后，将反应混合物倒入碎冰中，并且将产物用AcOEt萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到1.057g的粗产物，其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到0.848g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：278.2(M)+。
G][外消旋]-2-[4-(1-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例31D]和31E]中所述的方法，将2-甲基-2-(2-甲基-4-丙酰基-苯氧基)-丙酸乙酯转化成2-(4-{1-[(E和/或Z)-肟基]-丙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯并且随后氢化，得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：263.2(M-NH3+H)+。
实施例36
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例35G])与4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例2C])反应，得到[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色无定形固体。
MS：540.4(M-H)-。
实施例37
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例35G])与3′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(实施例3B])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：498.1(M-H)-。
实施例38
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例35G])与4′-三氟甲基-联苯-4-羧酸(以类似于在实施例3B]中描述的方法制备)反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：498.1(M-H)-。
实施例39
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(实施例39D])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(实施例5E])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：513.3(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块[外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸：
B](E和/或Z)-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁-2-烯酸乙 酯
在氩气气氛下将12.49ml＝13.99g(60.5mmol)的膦酰基乙酸三乙酯用100ml的二噁烷稀释并且冷却到10℃；然后将1.98g(45.4mmol)的氢化钠(在矿物油中的55％分散液)分小份加入。15min.后，加入4.0g(15.1mmol)的2-(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，35pp.WO 2002096894A1]在60ml二噁烷中的溶液，然后在回流下搅拌混合物6小时。待冷却到RT后，将反应混合物倒入碎冰中，用HCl(2N)将pH调节到约2，然后用.AcOEt萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到12.3g的粗产物，其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到4.78g的标题化合物，为无色油状物。
MS：334.2(M)+。
C][外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸乙酯
将4.70g(14.1mmol)的(E和/或Z)-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁-2-烯酸乙酯溶解在150ml THF中；加入0.94g的钯(10％的活性炭载钯)，并且将充分搅拌的混合物在RT下氢化。1小时后，滤出催化剂，用THF洗涤并且蒸发滤液，得到4.85g的粗产物，其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到4.60g的标题化合物，为无色油状物。
MS：336.2(M)+。
D][外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸
将1.50g(4.5mmol)的[外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸乙酯溶解在50ml的THF/MeOH(7∶3)混合物中；在RT加入4.46ml(4.46mmol)的LiOH-溶液(1M水溶液)，并且将混合物搅拌8小时。然后将反应混合物倒入碎冰中，用HCl(2N)将pH调节到约2并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到1.40g的粗产物，将其通过使用MeCl2和MeOH梯度的硅胶色谱纯化，得到0.49g的标题化合物，为无色油状物。
MS：307.2(M-H)-。
实施例40
[外消旋]-2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(实施例39D])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以类似于实施例5D]和5E]中所述的方法，由4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])制备)反应，得到[外消旋]-2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：540.4(M-H)-。
实施例41
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(实施例39D])与4′-三氟甲基-联苯-4-基胺(以类似于在实施例8B]中描述的方法制备)反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS498.2(M-H)-。
实施例42
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-3-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-丁酸(实施例39D])与3′-三氟甲基-联苯-4-基胺(实施例8B])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：498.1(M-H)-。
实施例43
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例43D])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(以类似于实施例5D]和5E]中所述的方法由4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例1E])制备)反应，得到[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色固体。
MS：526.1(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯：
B]2-[4-((E/Z)-2-甲氧基-1-甲基-乙烯基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将8.41g(23.8mmol)的氯化(甲氧基甲基)三苯鏻悬浮在100ml的THF中；在冷却到-20℃后，将2.74g(23.8mmol)的叔丁醇钾分小份加入。30min.后，逐滴加入5.20g(19.7mmol)的2-(4-乙酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，35 pp.WO 2002096894A1]在70ml THF中的溶液。在-20℃搅拌1小时后，将反应混合物缓慢温热到RT。在RT搅拌20小时后，将混合物倒入碎冰中并且用AcOEt萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到11.40g的粗产物，其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到4.91g的标题化合物，为无色油状物。
MS：292.2(M)+。
C][外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯
将4.58g(15.7mmol)的2-[4-((E/Z)-2-甲氧基-1-甲基-乙烯基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在50ml的THF中；在搅拌的同时，加入9，4ml(18.8mmol)的HCl(2.0N)，并且将反应混合物加热到回流6小时。然后将其冷却到0℃，用碳酸氢钠溶液中和并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到3.89g的粗产物，其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到3.13g的标题化合物，为无色油状物。
MS：278.2(M)+。
D][外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将2.78g(10.0mmol)的[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯溶解在40ml的2-甲基-2-丙醇中；加入6.25ml＝4.12g(50.0mmol)的2-甲基-2-丁烯，并且将反应混合物冷却到15℃。逐滴加入3.46g(26.0mmol)的亚氯酸钠和2.38g(15.0mmol)的二水磷酸二氢钠在25ml水中的溶液。在RT搅拌20小时后，将反应混合物倒入碎冰中并且用AcOEt萃取两次；将有机相用水洗涤，MgSO4干燥，过滤并且蒸发，得到3.55g的粗产物，其通过使用正庚烷和AcOEt梯度的硅胶色谱纯化，得到2.33g的标题化合物，为淡黄色油状物。
MS：293.2(M-H)-。
实施例44
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例43D])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(实施例5E])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：499.1(M-H)-。
实施例45
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例43D])与4′-三氟甲基-联苯-4-基胺(以类似于在实施例8B]中描述的方法制备)反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色固体。
MS：484.3(M-H)-。
实施例46
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸
类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-羧基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例43D])与3′-三氟甲基-联苯-4-基胺(实施例8B])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为淡黄色泡沫。
MS：484.3(M-H)-。
实施例47
[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-{[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
A]类似于实施例1A]和1B]中所述的方法，将[外消旋]-2-[4-(1-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，35pp.WO2002096894A1]与2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(实施例47C])反应，得到[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-{[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化以得到标题化合物，为无色油状物。
MS：570.5(M-H)-。
如下制备上述方法中使用的必要砌块2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸：
B]2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯
将0.21g(0.30mmol)氯化双(三苯膦)钯(II)、2.55g(10mmol)2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2.68g(13mmol)的4-(三氟甲氧基)苯基硼酸在50ml脱气甲苯中的溶液用10ml的2M K3PO4水溶液处理，并且在80℃加热20h。将反应冷却到RT，并且用饱和NaCl水溶液(0℃)/Et2O(3x)萃取。将有机相用H2O、10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。经硅胶快速色谱(庚烷/乙醚98∶2～96∶4)纯化，得到1.78g的标题化合物，为灰白色粉末。
MS：379.9(M)+。
C]2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸
以类似于在实施例1E]中描述的方法，将2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯皂化，得到白色粉末形式的标题化合物。
MS：351.1(M-H)-。
实施例A
可以根据常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                   每片
核：
式(I)化合物            10.0mg   200.0mg
微晶纤维素             23.5mg   43.5mg
含水乳糖               60.0mg   70.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30    12.5mg   15.0mg
淀粉羟乙酸钠           12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁               1.5mg    4.5mg
(核重)                 120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素       3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000           0.8mg    1.6mg
滑石                   1.3mg    2.6mg
氧化铁(黄)             0.8mg    1.6mg
二氧化钛               0.8mg    1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以根据常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                  每个胶囊
式(I)化合物           25.0mg
乳糖                  150.0mg
玉米淀粉              20.0mg
滑石                  5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物           3.0mg
明胶                  150.0mg
苯酚                  4.7mg
碳酸钠                使最终pH为7
注射液用水            补足1.0ml
实施例D
可以根据常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物           5.0mg
黄蜡                  8.0mg
氢化大豆油            8.0mg
部分氢化的植物油      34.0mg
大豆油                110.0mg
胶囊内容物重量        165.0mg
明胶胶囊
明胶                        75.0mg
甘油85％                    32.0mg
Karion 83                   8.0mg(干物质)
二氧化钛                    0.4mg
氧化铁黄                    1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊根据通常的程序进行处理。
实施例E
可以根据常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                 50.0mg
乳糖，细粉                  1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
羧甲基纤维素钠              14.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30         10.0mg
硬脂酸镁                    10.0mg
香味添加剂                  1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (30)

1.式I的化合物，
其中
R1是氢或C1-7-烷基；
R2和R3各自独立地为氢或C1-7-烷基，
R4和R8各自独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
R5、R6和R7各自独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-链炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基和氰基；
并且R5、R6和R7之一是
Figure A2006800050250002C2
其中
X1选自：
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，
-CH2(CR14R15)CH2CH2-，-CH2CH2(CR14R15)CH2-和
-CH2CH2CH2(CR14R15)-，
或者，另外，
当X2是-CONR9-时，X1选自：
-OCH2-，-O(CR14R15)-，-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，
-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，
-OCH2(CR14R15)CH2-和-OCH2CH2(CR14R15)-；或者
当X2是-NR9CO-时，X1选自：
-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，
-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-和
-OCH2CH2(CR14R15)-，
X2是-NR9CO-或-CONR9-；
R9选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或C-R12，而Y1、Y2、Y3和Y4中每一个都不是N或者一个或两个是N，并且其它是C-R12；
R10选自：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自：氢，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12在每次出现时各自独立地选自：
氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，单-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-链烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基和C2-7-链炔基；
R13是芳基或杂芳基；
R14选自：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R15选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
m是0或1；
n是0、1、2或3；以及
其所有的药用盐和/或酯。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或两个是N并且其它是C-R12，并且R12在每次出现时各自独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中Y1和Y4是N，Y2和Y3是C-R12并且R12在每次出现时各自独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中
X2是-NR9CO-；
X1选自：
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2CH2(CR14R15)-，-OCH2CH2-，
-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，-O(CR14H)CH2CH2-，
-OCH2(CR14R15)CH2-和-OCH2CH2(CR14R15)-；
R9选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R14选自：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；并且
R15选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
5.根据权利要求1至3中任一项的式I化合物，其中
X2是-CONR9-；
X1选自：
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2CH2(CR14R15)-，-OCH2-，-O(CR14R15)-，
-OCH2CH2-，-O(CR14H)CH2-，-OCH2(CR14R15)-，-OCH2CH2CH2-，
-O(CR14H)CH2CH2-，-OCH2(CR14R15)CH2-和-OCH2CH2(CR14R15)-；
R9选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
R14选自：C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；并且
R15选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项的式I化合物，其中R9是氢。
7.根据权利要求1至6中任一项的式I化合物，其中
X1选自：
-(CR14R15)，-(CR14R15)CH2-，-CH2(CR14R15)-，-CH2CH2CH2-，
-(CR14R15)CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2-，-CH2CH2(CR14R15)-，
-CH2CH2CH2CH2-，-(CR14R15)CH2CH2CH2-，-CH2(CR14R15)CH2CH2-，
-CH2CH2(CR14R15)CH2-和-CH2CH2CH2(CR14R15)-；
R14是C1-7-烷基并且R15是氢。
8.根据权利要求1或4至7中任一项的式I化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4是C-R12并且R12在每次出现时各自独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
9.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中R6是
Figure A2006800050250005C1
并且R4、R5、R7和R8各自独立地选自：氢或C1-7-烷基。
10.根据权利要求1至8中任一项的式I化合物，其中R5或R7是
Figure A2006800050250005C2
11.根据权利要求1至10中任一项的式I化合物，其中R1是氢。
12.根据权利要求1至11中任一项的式I化合物，其中R2和R3是甲基。
13.根据权利要求1至12中任一项的式I化合物，其中m是0。
14.根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，其中n是0。
15.根据权利要求1至13中任一项的式I化合物，其中n是1。
16.根据权利要求1至15中任一项的式I化合物，其中R13是未取代的苯基，或被选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，氟代-C1-7-烷基，氟代-C1-7-烷氧基和氰基中的1至3个基团取代的苯基。
17.根据权利要求1至16中任一项的式I化合物，其中R13是被卤素，氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
18.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-{4-[1-(联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-乙氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-[4-(联苯-4-基氨基甲酰基甲氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-(4-{3-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
2-(4-{3-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{4-[3-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{4-[3-(4′-三氟甲基-联苯-3-基氨基甲酰基)-丙基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[2-甲基-4-(2-{[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-(2-{[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[4-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-1-甲基-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-1-甲基-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-2-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(4′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-{[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸，和
其药用盐和/或酯。
19.根据权利要求1的式I化合物，其选自：
[外消旋]-2-[4-(1-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(3′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-(4-{3-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-丙基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙氧基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-丙基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-甲基-2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-乙基}-苯氧基)-丙酸，和
[外消旋]-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3′-三氟甲基-联苯-4-基氨基甲酰基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
及其药用盐和/或酯。
20.一种用于制造根据权利要求1至19中任一项的化合物的方法，该方法包括：
a)使式II的化合物：
Figure A2006800050250010C1
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如上定义，并且R5、R6或R7中的一个是-X1-COOH，
与式III的化合物反应：
Figure A2006800050250010C2
其中Y1至Y4、R9、R10、R11、R13、m和n如权利要求1定义，
获得式I-1的化合物：
Figure A2006800050250010C3
其中R5、R6和R7之一是
Figure A2006800050250010C4
并且其中R1是C1-7-烷基，并且X1、Y1至Y4、R2至R13以及m和n如权利要求1定义，
并且任选水解酯基，得到式I-1的化合物，其中R1为氢；
或者，备选地，
b)使式IV的化合物：
Figure A2006800050250011C1
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如权利要求1定义，并且R5、R6或R7中的一个是-X1-NHR9，其中X1和R9如权利要求1定义，
与式V的化合物反应：
Figure A2006800050250011C2
其中Y1至Y4、R10、R11、R13、m和n如权利要求1定义，
获得式I-2的化合物：
Figure A2006800050250011C3
其中R5、R6和R7之一是
Figure A2006800050250011C4
并且其中R1是C1-7-烷基，并且X1、Y1至Y4、R2至R13以及m和n如权利要求1定义，
并且任选水解酯基，得到式I-2的化合物，其中R1为氢。
21.用根据权利要求20的方法制造的根据权利要求1至19中任一项的化合物。
22.药物组合物，其包含根据权利要求1至19中任一项的化合物以及药用载体和/或辅剂。
23.用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的根据权利要求22的药物组合物。
24.用作治疗活性物质的根据权利要求1至19中任一项的化合物。
25.用作治疗活性物质的根据权利要求1至19中任一项的化合物，所述治疗活性物质用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。
26.一种治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将根据权利要求1至19中任一项的化合物给药到人或动物。
27.根据权利要求1至19中任一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物的用途。
28.根据权利要求27的用途，其用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平、动脉粥样硬化疾病、代谢综合征、综合征X、肥胖、升高的血压、内皮功能紊乱、促凝血状态、脂血异常、多囊卵巢综合征、炎性疾病以及增殖疾病。
29.根据权利要求28的用途，其用于治疗和/或预防低HDL胆甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平、代谢综合征和综合征X。
30.基本上如上所述的新型化合物、过程和方法，以及这样的化合物的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008035359A2 (en) * 2006-06-12 2008-03-27 Cadila Healthcare Limited Oximinophenoxyalkanoic acid and phenylalkanoic acid derivatives
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CN103254066B (zh) * 2013-04-16 2015-09-09 巨化集团技术中心 一种氟代丁酸乙酯生产过程中产生的有机废液的利用方法
WO2016057322A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Salk Institute For Biological Studies Ppar agonists and methods of use thereof
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Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20011010A1 (es) * 1999-12-02 2001-10-18 Glaxo Group Ltd Oxazoles y tiazoles sustituidos como agonista del receptor activado por el proliferador de peroxisomas humano
JP4829411B2 (ja) * 2001-02-23 2011-12-07 キッセイ薬品工業株式会社 Ｃ型慢性肝炎治療剤
WO2003074495A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Hppars activators
CN1875002B (zh) * 2003-11-05 2011-08-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为ppar激动剂的苯基衍生物

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