CN1875002B - 作为ppar激动剂的苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，
Figure D04832273920060510A000011
其中R5、R6和R7中的一个是
Figure D04832273920060510A000012
并且X1、X2、Y1至Y4、R1至R13以及m和n如说明书中所定义，还涉及它们的所有对映体和可药用盐和/或酯。本发明进一步涉及含有这样的化合物的药物组合物、它们的制备方法和用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。

Description

作为PPAR激动剂的苯基衍生物
本发明涉及式I的新型苯基衍生物，
和它们的对映体，和可药用盐和酯，其中
X1是O，S，CH2
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
或者，如果X1是CH2，则R2是氢，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R3是氢或C1-7-烷基；
R4和R8彼此独立地为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
R5、R6和R7彼此独立地为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R5、R6和R7中的一个是
Figure A20048003227300122
其中
X2是S，O，NR9，(CH2)PNR9CO或(CH2)PCONR9，
R9是氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或C-R12，并且Y1、Y2、Y3和Y4中的1或2个是N，其它是C-R12；
R10是C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11是氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12每次出现时彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1- 7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，单-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-炔基；
R13是芳基或杂芳基；
m是0或1，n是0、1、2或3，p是0、1或2，并且m、n和p的总和为1，2，3或4；
条件是不包括这样的式I化合物，其中
X1是O，R2和R3是氢，
R6等于
Figure A20048003227300131
X2是O或S，并且m是0。
诸如{5-甲氧基-2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基-硫烷基]-苯氧基}-乙酸的化合物已经在PCT专利申请WO 03/084916中有过描述。
式I化合物可用作脂质调节剂和胰岛素敏化剂。具体而言，式I化合物是PPAR活化剂。
过氧化物酶体增生剂活化的受体(PPARs)是核激素受体超家族的成员。PPARs是调节基因表达和控制多条代谢途径的配体-活化的转录因子。据描述有三种亚型，即PPARα、PPARδ(也已知为PPARβ)和PPARγ。PPARδ是普遍表达的。PPARα主要表达在肝、肾和心中。至少有两种主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多数组织中表达，是较长的同工型，而PPARγ2几乎只在脂肪组织中表达。PPARs调节多种生理响应，包括调节葡萄糖-和脂质体内稳态和代谢、能量平衡、细胞分化、炎症和心血管事件。
接近半数冠心病患者的血浆HDL胆甾醇浓度低。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是在大约25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL水平的基因和环境因子的探索。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇运输过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶的细胞中的清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。Framingham的研究数据显示，HDL-C水平是独立于LDL-C水平的冠心病风险的前兆。在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相对大的副作用限制了该方法的治疗潜力。
在US的一千四百万确诊的II型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的II型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。总胆甾醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。LDL-C＞160mg/dl时，各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl时分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的糖尿病患者受其折磨。在T2D中，郎格罕氏胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出极度的抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种共发病(comorbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述共发病包括胰岛素抗性、血脂异常、高血压、内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化。
最早的血脂异常和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺从性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢不足的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于血脂异常的脂质调节剂，如statins和fibrates，以及用于胰岛素抗性的低血糖药，例如磺酰脲类或二甲双胍。最近提出了新的一类有希望的药物，该药物使患者对其自身的胰岛素重新敏感(胰岛素敏化剂)，从而使血液葡萄糖和甘油三酯水平恢复正常，在许多情况下，消除或减小对外源性胰岛素的需求。吡格列酮(ActosTM)和罗西格列酮(AvandiaTM)属于噻唑烷二酮(TZD)类PPARγ-激动剂，并且在这类物质中首先在几个国家被批准用于NIDDM。但是，这些化合物，副作用大，包括少有但却严重的肝毒性(如使用曲格列酮时所见的)。它们还增加了患者的体重。因此，迫切需要更安全且副作用影响较低的新的更加有效的药物。最近的研究提供了以下证据：PPARδ的促效将导致化合物具有提高的治疗潜力，即这种化合物将改善脂质分布，对HDL-C升高具有优于目前治疗的效果，并且对胰岛素水平的正常化有额外的积极效果(Oliver等；Proc Nat Acad Sci USA 2001；98：5306-11)。最近的观察还显出除了其已知的降低甘油三酯作用外，还对胰岛素敏化有独立的PPARα介导的效果(Guerre-Millo等；J Biol Chem 2000；275：16638-16642)。因此，选择性PPARδ激动剂或者具有附加PPARα活性的PPARδ激动剂可以在没有诸如在使用PPARγ激动剂时看到的体重增加的副作用情况下，显示优良的治疗效力。
本发明的新型化合物超越了本领域已知的化合物，因为其结合到并且选择性地活化PPARδ或者将PPARδ和PPARα同时且非常有效地共同活化，并且具有极大改善的药代动力学性质。因此，这些化合物在对PPARγ没有影响的情况下，结合了PPARδ和PPARα活化的抗血脂异常和抗升血糖(anti-glycemic)效果。因而，HDL胆甾醇增加，甘油三酯下降(＝改善的脂质分布)，并且血浆葡萄糖和胰岛素降低(＝胰岛素敏化)。另外，这种化合物还可以降低LDL胆甾醇、降低血压和抵消炎性动脉粥样硬化。此外，这种化合物还可以用于治疗诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和牛皮癣的炎性疾病。由于PPARδ-选择性激动剂以及PPARδ和α共激动剂针对的是血脂异常和T2D疾病综合征合在一起的多个方面，据期这些化合物与本领域已知的化合物相比，具有提高的治疗潜力。
因此，本发明的一个目的在于提供必须具有上述标准的化合物。此外，本发明的化合物还显示出比已知化合物改善的药理学性质。
除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及此处具体示例的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“氟代-低级烷基”或“氟代-C1-7-烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如-CF3、-CH2CF3和-CH(CF3)2以及此处具体示例的基团。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是此处具体示例的低级烷氧基。
术语“烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是烷基。术语“低级烷硫基”或“C1-7-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基。C1-7-烷硫基的实例为，例如甲硫基或乙硫基。优选的是此处具体示例的低级烷硫基。
术语“单-或二-C1-7-烷基-氨基”是指被C1-7-烷基单取代或二取代的氨基。单-C1-7-烷基-氨基包括例如甲氨基或乙氨基。术语“二-C1-7-烷基-氨基”包括例如二甲基氨基、二乙基氨基或乙基甲基氨基。优选的是此处具体示例的单-或二-C1-7-烷基氨基。
术语“羧基-低级烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指被羧基(-COOH)单取代或多取代的低级烷基。羧基-低级烷基的实例为，例如-CH2-COOH(羧甲基)、-(CH2)2-COOH(羧乙基)和此处具体示例的基团。
术语“烷酰基”是指基团R’-CO-，其中R’是烷基。术语“低级烷酰基”或“C1-7-烷酰基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。低级烷酰基的实例为，例如乙酰基或丙酰基。优选的是此处具体示例的低级烷酰基。
单独或组合的术语“低级链烯基”或“C2-7-链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和异丁烯基。优选实例是2-丙烯基。
单独或组合的术语“低级炔基”或“C2-7-炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和至多7个、优选至多6个、特别优选至多4个碳原子。炔基的实例为乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”涉及苯基或萘基，优选苯基，该基团可以被以下基团任选单-或多取代，特别是单-或二取代：卤素、羟基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低级烷基)、N(低级烷基)2、羧基、氨基羰基、低级烷基、低级氟代烷基、低级烷氧基、低级氟代烷氧基、芳基和/或芳氧基。优选的取代基是卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。优选的是具体示例的芳基。
术语“杂芳基”是指可含有1、2或3个选自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳香族基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氢化的双环芳香族基团，例如二氢吲哚基。杂芳基可以具有如先前和术语“芳基”相关的描述中所述的取代模式。优选的杂芳基为，例如噻吩基和呋喃基，这些基团可以任选如上所述地被取代，取代基优选为卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基。
术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、苄基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护氨基的叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴基甲氧羰基或二苯亚甲基，或可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。可用于保护羟基的保护基为，例如苄基、三甲代甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基。
“异构体”是具有相同分子式但是特性或原子结合顺序或原子空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，而镜像不重叠的立体异构体称作“对映异构体”，或者有时称作光学异构体。结合四个不全同取代基的碳原子称作“手性中心”。
术语“可药用盐”包括式(1)化合物和可药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“可药用盐”同样涉及这样的盐。
还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合)。术语可药用盐也包括可药用溶剂化物。
术语“可药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、氨基-低级烷基、单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基、吗啉代-低级烷基、吡咯烷子基-低级烷基、哌啶子基-低级烷基、哌嗪子基-低级烷基、低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“可药用酯”还包括这样的式(I)化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及式I化合物：
Figure A20048003227300191
和它们的对映体和可药用盐，其中
X1是O，S，CH2
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢或C1-7-烷基，
或者，如果X1是CH2，则R2是氢、C1-7-烷基或C1-7-烷氧基；
R3是氢或C1-7-烷基；
R4和R8彼此独立地为氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
R5、R6和R7彼此独立地为氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R5、R6和R7中的一个是
其中
X2是S，O，NR9，(CH2)PNR9CO或(CH2)PCONR9，
R9是氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或C-R12，并且Y1、Y2、Y3和Y4中的1或2个是N，其它是C-R12；
R10是C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11是氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12每次出现时彼此独立地选自氢，
C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，单-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，和C2-7-炔基；
R13是芳基或杂芳基；
m是0或1，n是0、1、2或3，p是0、1或2，并且m、n和p的总和为1，2，3或4；
条件是不包括这样的式I化合物，其中
X1是O，R2和R3是氢，
R6等于
Figure A20048003227300201
X2是O或S，并且m是0。
本发明优选的式I化合物是这样的化合物，其中
X2是NR9，(CH2)PNR9CO或(CH2)PCONR9，
R9是氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；并且p是0、1或2。
特别优选的是根据本发明的那些式I化合物，其中X2是NR9，并且R9是氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。
还优选的是式I化合物，其中X2是(CH2)PNR9CO或(CH2)PCONR9，R9是氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基，并且p是0、1或2。
这样的化合物的优选实例包括：
2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸，
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-丙酸，
2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，和
2-甲基-2-(4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸。这样的化合物的进一步优选的实例如下：
2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；和
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
式I的化合物，其中X2是NR9，(CH2)PNR9CO或(CH2)PCONR9，并且R9是C1-7-烷基，是更优选的。
特别优选的其中X2是NR9，(CH2)PNR9CO或(CH2)PCONR9的化合物的实例如下：
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，
(4-{[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸，和
(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸。
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中X1和X2是O，并且R2是C1-7-烷基，特别优选那些式I化合物，其中R2和R3是C1-7-烷基。
这样的化合物的实例如下：
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，和
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
进一步优选的这种化合物的实例包括
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，和
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
此外，以下化合物是其实例：
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，和
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
进一步优选的本发明的式I化合物是其中X1和X2是O并且m是1的那些式I化合物。
特别优选以下的化合物，其中X1和X2是O，并且m是1：
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，和
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸。
还优选根据本发明的式I化合物，其中X1是S。
这样的化合物的实例如下：
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸，和
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯硫基)-乙酸。
进一步优选的根据本发明的式I化合物是其中X1为O，X2为S并且m为1的式I化合物。
特别优选以下化合物，其中X1是O，X2是S，并且m是1：
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸，和
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸。
优选其中R13是芳基的式I化合物。更优选这样的式I化合物，其中R13是未取代的苯基，或者被选自C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，氟代-C1- 7-烷基，氟代-C1-7-烷氧基和氰基的1至3个基团取代的苯基，更优选这样的化合物，其中R13是C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，卤素，氟代-C1-7-烷基或氰基，特别优选这样的化合物，其中R13是被卤素或氟代-C1-7-烷基取代的苯基。特别优选其中R13是4-三氟甲基苯基的化合物。还优选其中R13是4-三氟甲氧基苯基的化合物。
还特别优选其中R1是氢的式I化合物。
本发明优选的式I化合物是那些化合物，其中R6是
Figure A20048003227300231
这些化合物具有式I-A：
Figure A20048003227300241
但是不包括这样的式I-A化合物，其中X1是O，R2和R3是氢，X2是O或S，并且m是0。
此外，优选这样的式I化合物，其中R5或R7是
Figure A20048003227300242
这些化合物具有式I-B或I-C：
整数m是0或1，整数n是0、1、2或3，并且整数p是0、1或2，条件是m、n和p的总和为1、2、3或4。特别优选其中m、n和p总和为1的式I化合物。
Y1、Y2、Y3和Y4表示N或C-R12，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中的一个或两个是N，其它是C-R12。R12每次出现时彼此独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，单-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基和C2-7-炔基。优选R12每次出现时彼此独立地选自：氢，C1-7-烷基，C3- 7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基和C1-7-烷硫基-C1-7-烷基。更优选R12选自氢，C1-7-烷基和C3-7-环烷基。
本发明优选的化合物为，例如那些化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的一个是N，其它是C-R12，即含有吡啶基的化合物。
特别优选那些式I化合物，其中Y1是N，并且Y2、Y3和Y4是C-R12，例如含有以下基团的式I化合物
Figure A20048003227300251
进一步优选的本发明的化合物是那些化合物，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，其它是C-R12，即含有吡嗪基或嘧啶基或哒嗪基的化合物。
特别优选的是式I化合物，其中Y1和Y4是N，并且Y2和Y3是C-R12，例如含有以下嘧啶基的式I化合物
Figure A20048003227300252
还优选式I化合物，其中Y1和Y3是N，并且Y2和Y4是C-R12，例如含有以下吡嗪基的式I化合物
Figure A20048003227300261
R12优选是氢、C1-7-烷基或C3-7-环烷基。
优选的式I化合物的实例如下：
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，
[外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，
[外消旋]-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，
[外消旋]-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸，
(2，6-二甲基-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸，
(4-{[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
(2-甲基-4-{甲基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
(2-甲基-4-{甲基-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯硫基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁硫基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{环戊基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
2-{4-[6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸，
(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，和
(2-甲基-4-{甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。
优选化合物的更多实例包括：
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-{4-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸，
2-{4-[2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{3-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸，
2-[3-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[3-({甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-甲基-2-[3-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸，
2-甲基-2-[3-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸，
2-[3-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-({2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸，
3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸，
3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-3-乙氧基-苯基}-丙酸，
3-{3-乙氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
3-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[3-({2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[3-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-甲基-2-(2-甲基-5-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-5-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-3-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
3-{3-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
[外消旋]-3-(3-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸，
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-丙酸，
2-[4-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-甲基-2-(3-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸，
2-(3-{[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{4-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-[4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{4-[2-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-乙基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-[4-(2-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸，
2-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
[外消旋]-2-(2-甲氧基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸，
2-[3-甲氧基-5-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-甲氧基-5-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[2-甲基-4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2，3-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[4-氯-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸和2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸(3:2)，
[外消旋]-3-(2-甲基-4-{3-甲基-1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸，
2-[4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-(3-甲氧基-5-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-甲基-2-(4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸，
2-[3-氯-4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-氯-4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-氯-4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，和
2-[3-氯-4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸。
优选化合物的更多实例如下：
2-(3-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酰基}-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-(3-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(3-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸，
2-甲基-2-(4-{[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸，
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-3-氟-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯硫基]-乙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，和
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
特别优选的本发明的式I化合物如下：
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸，
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸，
(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸，
2-{4-[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸，
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-丙酸，
2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-(4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸，
2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，和
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
此外，式I化合物的可药用盐和式I化合物的可药用酯各自组成本发明的优选实施方案。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体、例如外消旋体的对映异构体混合物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得光学活性形式的化合物。本发明包括所有这些形式。
应当理解，可以将本发明通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的再一方面是用于制造如上定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II化合物
Figure A20048003227300381
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如上所定义，并且R5、R6或R7中的一个选自-OH、-SH或-NHR9，其中R9如上所定义，
与式III化合物
其中Y1至Y4、R10、R11、R13、m和n如上所定义，并且R14是-OH，-Cl，-Br，-I或另一离去基团，进行反应，得到式I-1的化合物
其中R5、R6和R7中的一个是
Figure A20048003227300393
其中X2是O，S或-NR9，R1是C1-7-烷基，X1、Y1至Y4、R2至R13以及m和n如上所定义，
并且任选水解酯基，以获得式I的化合物，其中R1是氢；
或者，作为选择，
b)将式IV化合物
Figure A20048003227300394
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如上所定义，并且R5、R6或R7中的一个是-(CH2)p-NHR9，其中R9和p如上所定义，
与式V化合物
其中Y1至Y4、R10、R11、R13、m和n如上所定义，
进行反应，以获得式I-2化合物
Figure A20048003227300402
其中R5、R6和R7中的一个是
Figure A20048003227300403
其中X2是-(CH2)p-NR9CO-，R1是C1-7-烷基，X1、Y1至Y4、R2至R13以及m、n和p如上所定义，
并且任选水解酯基，以获得式I化合物，其中R1是氢；
或者，作为选择，
c)将式VI化合物
Figure A20048003227300411
其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如上所定义，R5、R6或R7中的一个是-(CH2)p-COOH，并且p如上所定义，
与式VII化合物
其中Y1至Y4、R9、R10、R11、R13、m和n如上所定义，
进行反应，以获得式I-3化合物
Figure A20048003227300413
其中R5、R6和R7中的一个是
Figure A20048003227300414
其中X2是-(CH2)p-CONR9，R1是C1-7-烷基，X1、Y1至Y4、R2至R13以及m、n和p如上所定义，
并且任选水解酯基，以获得式I化合物，其中R1是氢。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的药物。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulant state)；血脂异常；多囊卵巢综合征；炎性疾病(例如局限性回肠炎、炎性肠病、结肠炎、胰腺炎、胆汁郁积/肝的纤维化、类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病，以及含有炎性成分的疾病，例如阿尔茨海默氏病或削弱/可改善的认知功能)；以及增殖疾病(癌症，例如脂肉瘤、结肠癌、前列腺癌、胰癌和乳腺癌)。作为治疗低HDL甾醇水平、高LDL胆甾醇水平、高甘油三酯水平和代谢综合征(综合征X)的药物的用途是优选的。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由PPARδ和/或PPARα激动剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；肥胖症；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；血脂异常；多囊卵巢综合征；诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣和其它皮肤病的炎性疾病；以及增殖疾病。这样的药物包含如上定义的化合物。
可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式I化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过类似于下面所给方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
通式I化合物的合成，特别是根据式Ia至Iq的化合物的合成，描述于方案1至方案7中。方案8至方案11描述了与11(方案3)、8(方案5)和8(方案6)一致的杂环5(方案1)；与8(方案7)一致的5(方案4)以及与9(方案7)一致的6(方案4)的合成。
通式I化合物的合成，特别是根据式Ia，其中X1和X2等于氧的化合物的合成可以按照方案1来完成。
方案1
Figure A20048003227300441
羟基醛或羟基芳基烷基酮1是已知的，或者可以用本领域已知的方法制备。在室温至140℃的温度范围，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，酚1与式2的α卤代酯的反应得到相应的醚化合物3(步骤a)。Baeyer Villiger氧化，例如用间氯过苯甲酸，在如二氯甲烷的溶剂中的反应，得到化合物4(步骤b)。按照公知方法将杂环5(如方案8至11概述地制备)与酚4(步骤c)缩合：如果R14表示羟基，例如通过Mitsunobu-反应，使用三苯膦和二-叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂；该转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中在环境温度下进行。备选地，如果R14表示卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，可以在室温至140℃的范围的温度、优选在50℃左右的温度和在如碳酸铯或碳酸钾这样的弱碱存在的情况下，在如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮这样的溶剂中使杂环5与酚4反应，以产生醚化合物Ia(步骤c)。可以将那些化合物任选地按照标准方法水解，例如通过在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中用碱性氢氧化物如LiOH或NaOH处理，得到羧酸Ia。
将具有相同反应顺序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Ib的化合物。
按照方案2和3可以合成通式I化合物，特别是式Ic的化合物，其中X1等于O，并且X2等于氮。
方案2
Figure A20048003227300461
方案2的硝基-酚2是可商购的，或者是已知的，或者可以从苯甲醚3用62％HBr的乙酸水溶液在RT至120℃进行脱甲基反应而合成(步骤b)。备选地，可以按照公知的方法将酚1在对-位进行硝化，例如在如Et2O的溶剂中使用NaNO3的水/浓盐酸溶液，接着在RT加入乙酸酐[按照P.Keller，Bull.Soc.Fr.1994，131，27-29的程序]，得到酚2(步骤a)。然后在Pd/C和任选的如HCl或AcOH的酸存在下，在RT用氢气在如EtOH或MeOH的醇中将硝基-酚2氢化得到苯胺4(步骤c)。然后在K2CO3或Cs2CO3存在下，在如乙腈或丙酮的溶剂中，于10℃至RT用活化酯化合物5例如溴乙酸5将中间体4在氧处烷基化，得到方案2的中间体6(步骤d)。活化酯5是可商购的，或者可以用本领域已知的方法合成。三氟甲磺酸酯5可以从相应的醇制备。备选地，可以从化合物5和硝基酚2以两步程序合成苯胺6：首先进行如上所述的O-烷基化反应，接着在任选存在AcOH或HCl的情况下，用Pd/C在如MeOH或EtOH的醇中进行氢化(步骤e)。在RT至回流的温度，在四氢呋喃中用二碳酸二叔丁酯进行BOC-保护，产生化合物7(步骤f)。还可以如合成化合物6时所述的，用K2CO3或Cs2CO3从活化酯5和BOC-保护的苯胺8直接合成化合物7(步骤g)。
可以使用氢化钠和活性烷基卤化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯，任选将方案3的中间体7在氮原子处烷基化，得到化合物9(步骤h，方案3)。在0℃至RT的标准BOC-去保护(TFA/CH2Cl2或HCl的二噁烷溶液)，提供(步骤i，方案3)的苯胺10。于0℃至RT，在N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺或四氢呋喃中，使用氢化钠或碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯与活化的杂环11(R14是卤化物或甲磺酸酯)反应，产生化合物Ic(步骤k)。备选地，可以通过在0℃用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶的CH2Cl2溶液处理R14＝OH的杂环11，将其在原位转化成相应的三氟甲磺酸酯。然后在作为碱的2，6-二叔丁基吡啶存在下，在硝基甲烷中于RT至60℃将这种三氟甲磺酸酯与苯胺10反应，得到化合物Ic[按照Belostotskii，Anatoly M.，Hassner，A.，Tetrahedron Lett.1994，35(28)，5075-6的程序](步骤k)。可以将二级苯胺化合物Ic(R9＝H)用NaH2PO3水溶液和甲醛在RT至65℃进行还原性甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，Tetrahedron Lett.1984，25，2535-2536]，得到化合物Ic，其中R9＝Me。接着在四氢呋喃/EtOH或另一合适的溶剂中，用LiOH、NaOH或KOH水溶液进行水解，制备游离酸形式的方案3的化合物Ic。
方案3
Figure A20048003227300481
将具有相同反应顺序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Id的化合物：
作为方案2所述顺序的备选，可以从带有酚式羟基部分的合适的中间体制备含氮中间体。在这种任选带有一个或多个保护性官能团的中间体中，可以采用本领域已知的方法，用相应的芳族NH2官能团取代酚式OH基团。例如采用Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)中所述的三步顺序：i)将酚部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐(triflicanhydride)，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基氨基-吡啶，二氯甲烷，0℃至室温)；ii)在约120℃的温度，在Schlenk管中，用二苯甲酮亚胺、二-钯-三(二亚苄基丙酮)配合物、S-(-)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-二萘基、碳酸铯、甲苯处理三氟甲磺酸酯；iii)在含水四氢呋喃中用催化量的盐酸优选在室温进行处理，以释放芳族NH2部分。
可以按照方案4合成通式I化合物，特别是根据式Ie和If的化合物，其中X1等于O，并且X2等于(CH2)pNR9CO或者(CH2)pCONR9。
方案4
Figure A20048003227300501
腈1和醛2可以从相应的氰基-或甲酰基-酚(它们是已知的、可商购的或者可以用本领域已知的方法制备)，通过在如碳酸钾或碳酸铯的碱存在下，在如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺的溶剂中，在室温至140℃范围的温度的条件下，与活化的酯化合物(方案2的化合物5)反应而制备。腈化合物1的氢化，例如在乙酸和乙醇的混合物中使用披钯木炭，或者备选地，将醛2转化成相应的肟，接着在乙酸中与锌在优选约65℃的温度还原，得到化合物3，其中p＝1(步骤a，c)。p＝0化合物3的制备已经在方案2和3中描述过了(方案2的化合物6和方案3的化合物10)。p＝2的化合物3可以从化合物2经过两步程序制备：i)在乙酸中用硝基-甲烷和乙酸铵在约110℃的温度进行处理，形成相应的硝基苯乙烯化合物；ii)在强酸如硫酸和盐酸存在下，在如乙醇或乙酸的溶剂中，于室温至100℃的温度用披钯木炭进行氢化。为了将R9取代基引入化合物3，可以与方案2和3所述类似地进行BOC-保护，接着进行烷基化，随后除去BOC基团。p＝0的化合物4可以从化合物2经过将芳族醛氧化成芳族酸的标准程序(例如在叔丁醇和水的混合物中，并且在3-甲基-2-丁烯存在下，在接近室温的温度，使用氯化钠，磷酸二氢钠)制备。p＝1的化合物4可以通过以下方法从化合物2制备：使用(甲氧基甲基)-三苯基氯化鏻作为试剂进行Wittig反应，用酸处理Wittig产物，并且将形成的醛氧化成相应的酸。可以用以下方法制备p＝2的化合物4：从化合物2开始，经过与例如二甲基(苄氧羰基)甲基膦酸酯的Horner-Emmons反应，随后是通过例如披钯木炭的氢化，伴生的双键还原和酯官能团的释放。可以使用形成酰胺的公知程序进行胺3或酸4与酸5和胺6的缩合，例如在0℃至室温的温度在二氯甲烷中使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和4-二甲基氨基-吡啶，得到化合物Ie(步骤e)或If(步骤d)。将这些化合物任选按照标准程序水解，例如在如四氢呋喃/乙醇/水的极性溶剂混合物中，用如LiOH或NaOH的碱金属氢氧化物进行处理，得到羧酸Ie或If。
将具有相同反应顺序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Ig和Ih的化合物：
Figure A20048003227300511
可以按照方案5合成通式I化合物，特别是根据式Ii的化合物，其中X1等于CH2并且X2等于氧。
方案5
醛1是已知的、可商购的或者可以用本领域已知的方法制备。醛1可以与Wittig盐2如(1，2-二乙氧基-2-氧代乙基)三苯基氯化鏻或(1，2-二甲氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化鏻在溶剂如异丙醇、二氯甲烷或四氢呋喃或其混合物中，在碱如碳酸钾、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1，1，3，3-四甲基胍或叔丁醇钠的存在下，优选在0℃和溶剂的回流温度之间反应，得到E和/或Z异构体形式的丙烯酸酯3(步骤a)。备选地，可以采用Horner-Emmons反应将化合物1转化成不饱和酯3，例如在如四氢呋喃的溶剂中，使用任选在亚甲基取代的二甲基(甲氧羰基)甲基膦酸酯，如氢化钠的碱。优选在室温和1atm氢压力下，在溶剂如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷及它们的混合物中，使用披钯木炭作为催化剂的丙烯酸酯3的氢化提供酯7，条件是保护基可以还原性裂解(步骤e)。
备选地，醛1与乙酸酯4的烯醇化物(优选烯醇化锂，通过在-78℃下用非亲核性强碱如二异丙氨基锂在惰性溶剂如四氢呋喃中处理4制备)优选在大约-78℃的温度下，在溶剂如四氢呋喃中反应，提供非对映异构体混合物形式的羟醛产物5(步骤b)。可以用还原剂如三乙基硅烷，在路易斯酸如三氟化硼或者质子酸如三氟乙酸存在下，在合适的溶剂如三氟乙酸本身或者二氯甲烷中，在0℃至60℃进行苄型羟基的去除，得到保护的酚化合物6(步骤d)。然后可以通过标准技术，例如使用氢和催化剂如钯催化氢化，或通过使用二甲硫和二乙醚合三氟化硼在溶剂如二氯甲烷中在室温和溶剂回流温度之间，去除保护基，例如苄基，得到酚化合物7(步骤g)。催化氢化还可以用于将不饱和酯3转化成化合物6(步骤f)。在化合物3的保护基是苄基的情况下，则氢化程序一步直接得到酚化合物7。催化氢化还可以用于同时去除苄式羟基官能团和苄基保护基，该反应优选使用披钯木炭作为催化剂，在酸如草酸存在下，在溶剂如醇中，在接近室温的温度和最高100巴的氢压下进行，如此将化合物5一步转化成化合物7(步骤d和g)。作为备选的方法，可以在溶剂如苯或甲苯中，优选在允许去除形成的水的条件下(例如使用迪安-斯达克榻分水器或在分子筛的存在下)，在室温和溶剂回流温度之间的温度下，用催化量的酸如对甲苯磺酸处理化合物5，以产生丙烯酸酯3(步骤c)。酚7与杂环8的缩合形成化合物Ii的反应可以如方案1所述进行。
将具有相同反应顺序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Ik的化合物：
Figure A20048003227300531
可以按照方案6合成通式I化合物，特别是根据式Il的化合物，其中X1等于CH2并且X2等于氮。
方案6
Figure A20048003227300541
硝基-苯基化合物3和5是从硝基醛1制备的，硝基醛1是已知的、可商购的或者可以用本领域已知的方法制备，通过与方案5中化合物3和5的合成时所述的反应类似的Wittig/Horner-Emmons或羟醛反应制备(步骤a和b)。催化氢化可用于同时去除苄式羟基官能团(化合物5)或双键(化合物3)的还原和硝基的还原，该反应优选使用披钯木炭作为催化剂，任选在酸如草酸存在下，在溶剂如醇中，在接近室温的温度和最高100巴的氢压下进行(步骤c)。R9取代基不同于氢的化合物7是通过首先引入BOC基团，然后如方案2和3所述的进行烷基化和BOC保护性官能团的去除而获得的。苯胺7与杂环8缩合形成化合物Il的反应可以如方案3所述进行。
将具有相同反应顺序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Im的化合物：
作为方案6所述顺序的备选方案，可以从带有酚式羟基官能团的合适的中间体制备含氮中间体。在这种任选带有一个或多个保护性官能团的中间体中，可以采用本领域已知的方法，用相应的芳族NH2官能团取代酚式OH基团。例如采用Tetrahedron Letters 43(42)，7617-7619(2002)中所述的并且在方案2和3中讨论的三步顺序。
可以按照方案7合成通式I化合物，特别是根据式In和Io的化合物，其中X1等于CH2并且X2等于(CH2)pNR9CO或(CH2)pCONR9。
方案7
Figure A20048003227300561
带有保护的醛官能团的甲酰基-腈1a或醛1b是已知的、可商购的或者可以用本领域已知的方法制备。化合物3和5是从醛1通过进行与方案5中化合物3和5的合成反应类似的Wittig/Horner-Emmons或羟醛反应，随后除去缩醛保护官能团(如果应用的话)而制备的(步骤a和b)。可以在溶剂如苯或甲苯中，优选在允许去除形成的水的条件下(例如使用迪安-斯达克榻分水器或在分子筛的存在下)，在室温和溶剂回流温度之间的温度下，用催化量的酸如对甲苯磺酸处理化合物5，将其转化成化合物3，得到丙烯酸酯3(步骤c)。可以使用如腈1(方案4)和醛2(方案4)的转化所述的选择性转化，将带有醛或腈官能团的丙烯酸酯3进一步转化成通式6或7的化合物。还可以如方案4所述的，进行随后的与杂环5和6的酰胺形成反应，得到酯或酸形式的通式In和Io化合物。
将具有相同反应顺序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Ip和Iq的化合物：
Figure A20048003227300571
通式I化合物，特别是X1和/或X2等于S的化合物的合成，可以以类似于X1和/或X2等于氧的相应类似物的合成的方式完成。合适的含硫中间体是已知的，可以采用本领域已知的方法制备，或者如W Zhi-Liang和APKozikowski所述的从酚式中间体制备(J.Org.Chem.2003，网上发布Oct.10，2003)：在溶剂如甲醇中，优选在0℃至室温下用硫氰酸钠、溴化钠和溴处理酚式中间体，得到相应的4-硫氰根合-酚；随后在溶剂如四氢呋喃中，在约0℃的温度用氢化铝锂还原，然后释放相应的4-巯基-酚。备选地，可以从合适的带有酚式羟基的中间体制备带有芳族SH部分的中间体。在这样的任选带有一个或多个保护官能团的中间体中，可以采用本领域已知的方法用相应的芳族SH官能团取代酚式OH基团。例如采用J.LabelledCompounds & Radiopharmaceuticals 43(7)，683-691，(2000)中所述的三步顺序：i)将酚部分转化成其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，在低温下，优选约-30℃)；ii)在溶剂混合物如甲苯和四氢呋喃中，在60℃至150℃温度范围，用四(三苯膦)-钯(0)三异丙基硅烷硫醇盐处理三氟甲磺酸酯；iii)在甲醇中，在约0℃用盐酸处理甲硅烷基硫化物以释放出酚式SH部分。
通式I化合物可以以外消旋体形式获得。可以用本领域已知的方法将外消旋化合物分离成它们的对映体，例如通过用光学纯的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鳖碱，奎宁和奎尼定结晶经由非对映异构体盐分离对映体，或者通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特异性色谱方法分离对映体。
方案8至11描述了与11(方案3)、8(方案5)和8(方案6)一致的杂环5(方案1)；与8(方案7)一致的5(方案4)以及与9(方案7)一致的6(方案4)的合成。
方案8
Figure A20048003227300581
吡啶5和7可以从酮1(方案8)分三步合成。在酸如37％HCl存在下，在溶剂如乙醇中，将酮1与低聚甲醛和二甲胺盐酸盐的混合物加热至回流2至10小时，得到氨基酮2(步骤a)。用3-氨基巴豆酸酯3在乙酸中与化合物2在回流下反应2至8小时，得到酯4(步骤b)，该化合物可以水解(在溶剂如THF、二噁烷或DMSO中的碱金属氢氧化物)产生酸5(步骤c)。备选地，可以在溶剂如THF中，用二异丁基氢化铝溶液(甲苯溶液)在-30℃至室温还原酯430分钟至3小时，得到醇6。醇6与亚硫酰氯在二氯甲烷中于0℃至室温反应5分钟至1小时，得到氯化物7。备选地，可以用以下文献中描述的程序合成吡啶4：Al-Saleh，Balkis；Abdelkhalik，Mervat Mohammed；Eltoukhy，Afaf Mohammed；Elnagdi，Mohammed Hilmy(Enaminones inheterocyclic synthesis：A new regioselective synthesis of 2，3，6-trisubstitutedpyridines，6-substituted-3-aroylpyridines and 1，3，5-triaroylbenzenes.Journalof Heterocyclic Chemistry(2002)，39(5)，1035-1038)。可以用以下文献中描述的程序合成二取代的吡啶4：Katsuyama，Isamu；Ogawa，Seiya；Yamaguchi，Yoshihiro；Funabiki，Kazumasa；Matsui，Masaki；Muramatsu，Hiroshige；Shibata，Katsuyoshi(A convenient and regioselective synthesis of 4-(trifluoromethyl)pyridines.Synthesis(1997)，(11)，1321-1324)。
方案9
方案9描述了氯甲基嘧啶8和嘧啶酸6的合成。在乙酸酐中于室温至回流温度下，将3-氧代-酯1与原甲酸三乙酯反应1至8小时，得到3-乙氧基-丙烯酸酯3的E/Z混合物(步骤a)。将二酮-酯2与三氟甲磺酸甲酯在碳酸铯存在下于乙腈中反应，得到O-甲基化产物3(步骤b)[S.W.McCombie等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(2003)，567-571]，从而得到取代的烯醇醚3(R12’不是H)。在存在叔丁醇碱金属盐和室温的条件下与脒盐酸盐4在乙醇中的反应得到酯5(步骤c)。酯5可以水解(在溶剂如THF、二噁烷或DMSO中的碱金属氢氧化物)产生酸6(步骤d)。备选地，可以在溶剂如THF中，用二异丁基氢化铝溶液(甲苯溶液)在-30℃至室温还原酯530分钟至3小时，得到醇7(步骤e)。醇7与亚硫酰氯在二氯甲烷中于0℃至室温反应5分钟至1小时，得到氯化物8(步骤f)。
方案10
方案10描述了酸4和氯化物6的通用合成方法。与硼酸1的Suzuki偶合反应，以及6-卤代-哒嗪-3-羧酸酯2、5-卤代-吡嗪-2-羧酸酯2、6-卤代-烟酸酯2、5-卤代-吡啶-2-羧酸酯2、2-卤代-嘧啶-5-羧酸酯2或5-卤代-嘧啶-2-羧酸酯2与Pd(PhP)4或PdCl2(dppf)[(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)xCH2Cl2(1∶1)]在甲苯、二甲氧基乙烷、乙醇或DMF中与碳酸铯、碳酸钾或氟化铯在室温至90℃反应2至8小时，得到酯3(步骤a)。酯2或者商购，或者可以通过本领域技术人员已知的方法制备。酯3可以水解(在溶剂如THF、二噁烷或DMSO中的碱金属氢氧化物)产生酸4(步骤b)。可以采用Curtius重排反应将酸4转化成类似的BOC-保护的苯胺：首先，用例如草酰氯/DMF在二氯甲烷中合成酰氯，然后与叠氮化钠在DMF/二氯甲烷中反应，接着在2-甲基-2-丙醇存在下加热至回流，得到BOC保护的苯胺。备选地，这样的BOC保护的苯胺可以从酸4在一罐式程序中通过用二苯磷酰叠氮在2-甲基-2-丙烷中在存在三乙胺和无水4-甲苯磺酸和约100℃的条件下进行处理而获得。这些R9-卤化的BOC保护的苯胺在氢化钠存在下，在溶剂如DMF中的烷基化，随后用TFA或HCl在二噁烷中进行BOC-脱保护，得到苯胺5(步骤c)。备选地，可以在溶剂如THF中，用二异丁基氢化铝溶液(甲苯溶液)在-30℃至室温还原酯3 30分钟至3小时，得到醇6(步骤d)。醇6与亚硫酰氯在二氯甲烷中于0℃至室温反应5分钟至1小时，得到氯化物7(步骤e)。
方案11
Figure A20048003227300621
可以通过本领域公知的方法，将包含链长n等于一或二的方案11的醇1转化成链长为n+1个碳原子的类似物，例如通过将伯醇转化成合适的离去基团例如卤化物(2，步骤a)，接着与氰化物反应形成腈3(步骤b)，并且皂化成酸4(步骤c)。酸4可以进一步转化成伯醇5(R10＝H，R11＝H)，例如通过在四氢呋喃中使用乙硼烷(步骤d)。任选地，可以通过重复醇1至5所述的合成方法，将这样的醇5延长至链长为n+1个碳原子。为了引入不同于氢的取代基R10和/或R11，可以将氰基中间体3与烷基格氏试剂R10MgX在溶剂如醚或四氢呋喃中在0℃至溶剂回流温度反应，形成相应的R10CO-烷基酮6(步骤e)，或者与二异丁基氢化铝形成相应的醛6(R10＝H)。用烷基锂试剂R11Li在溶剂如醚或四氢呋喃中处理化合物6，得到醇5(步骤f)；用在溶剂如醚或四氢呋喃中的氢化铝锂，或用在溶剂如乙醇或甲醇中的硼氢化钠，在溶剂如乙醇或甲醇中，优选在-15℃至40℃的温度，用氢化铝锂处理化合物6，得到其中R11＝H的醇5(步骤f)。含有手性中心的醇化合物5可以用本领域公知的方法分离成光学纯的对映体，例如通过手性HPLC柱色谱法，或者通过与光学纯的酸衍生形成酯，将酯通过常规的HPLC色谱分离，再转化回对映体纯的醇5。还可以用对映体选择性方式将酮6还原成相应的方案11的仲醇5，得到(R)-或(S)-醇5，例如按照Corey等，(E.J.Corey，R.K.Bakshi，S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.1987，109，5551-5553)的方法，用硼烷-二甲硫配合物和(S)-或(R)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷作为手性催化剂，在四氢呋喃中，优选-78℃至环境温度下进行处理，或者按照Brown等，(P.V.Ramachandran，B.Gong，A.V.Teodorovic，H.C.Brown，Tetrahedron：Asymmetry 1994，5，1061-1074)的方法，用(+)-或(-)-二-3-蒎基氯-硼烷(DIP-Cl)进行处理。可以通过本领域已知的方法从伯醇1合成醛6(R10＝H，n＝0)，例如用氯铬酸吡啶鎓在二氯甲烷中，优选在室温至二氯甲烷回流温度的温度下进行处理，或用二氧化锰在溶剂如二氯甲烷中，优选在室温进行处理(步骤g)。这些醛6可以通过与烷基有机金属化合物优选在上述条件下反应，转化成相应的仲醇5。最后，可以将方案11的醇5转化成式7化合物，例如通过用甲磺酰氯在二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下，优选在-20℃至室温的温度进行处理，或者用硫酰氯在二氯甲烷中于0℃至室温进行处理，或者通过与四氯化碳或四溴化碳和三苯膦在溶剂如四氢呋喃中，优选在室温至溶剂回流温度下进行反应，或者通过用三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶在二氯甲烷中于-30℃至室温进行处理；如此分别得到甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、氯化物或溴化物形式的式7化合物(步骤h)。还可以用过量的相应的胺在溶剂如DMA、DMF或二氯甲烷中于室温将式7化合物进一步转化(反应步骤i)成胺8。
α-单-或二-取代的酸9(R10和/或R11不是H)可以经由化合物4的酯合成，通过用碱如LDA或HMDS在溶剂如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中进行处理，接着是一个或顺序的两个不同的烷基卤化物的加成，该反应优选在-78℃至室温之间进行，随后水解成酸9(步骤k)。化合物9可以是手性的并且任选通过本领域公知的方法分离成光学纯的对映体，例如通过手性HPLC柱色谱法，或者通过与光学纯的酸衍生形成酯，将酯通过常规的HPLC色谱分离，再转化回对映体纯的醇。另外，还可以对4的手性酰胺进行不对称烷基化，该方法是本领域技术人员公知的。
可以与X1和/或X2等于氧的相应类似物的合成类似并且一般性地描述于方案6和7中的方式，合成通式I化合物，特别是根据式Ir的化合物(方案12)，其中X1和/或X2等于S。在方案12中，显示了X1等于O并且X2等于S的通用合成方法。
方案12
Figure A20048003227300641
硫氰根合酚1，其是已知的或者可以如上所述(方案6和7)制备，可以用NaOH在水中于室温至回流温度下进行水解，并且在更高温度，优选约95℃下在DMSO中进行氧化，得到二硫酚2(步骤a)。也可以将此前描述的苯硫酚1氧化成二硫酚2(步骤a)。酚2与式3的α卤代酯或三氟甲磺酸酯在碱如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至100℃的温度下反应，产生相应的醚化合物4(步骤b)。如文献[Netherton，M.R..；Fu，G.C.Organic Letters 2001，3(26)，4295-4298]中所述的，二硫酚与(n-Bu3PH)BF4和Hünig碱在DMF中于室温下的反应得到苯硫酚5(R15＝H)(步骤c)。还可以与乙酸酐进行反应，得到稳定的化合物5(R15＝Ac)(步骤c)。
将杂环6(如方案8至11所述制备)与苯硫酚5(R15＝H)按照公知的程序缩合(步骤d)：如果R13表示羟基，例如通过使用三苯膦和二-叔丁基-、二异丙基-或二乙基-偶氮二羧酸酯作为试剂的Mitsunobu-反应；该转化优选在溶剂如甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中，在环境温度下进行。备选地，如果R13表示卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，则可以将杂环6与S-乙酰基保护的5(R15＝Ac)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在甲醇和弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在0℃至140℃、优选约室温的温度进行反应，得到醚化合物Ir(步骤d)。通过用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在CH2Cl2中于0℃至室温进行处理，可以将R13＝OH的杂环6在原位转化成相应的三氟甲磺酸酯。然后将三氟甲磺酸酯与苯硫酚5(R15＝H)在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中，在弱碱如碳酸铯或碳酸钾存在下，在室温至140℃、优选约50℃的温度进行反应，得到醚化合物Ir(步骤d)。式Ir的酯可以根据标准程序水解，例如用碱金属氢氧化物如LiOH或NaOH在极性溶剂混合物如四氢呋喃/乙醇/水中进行处理，得到羧酸Ir。
将具有相同反应顺序的类似反应方案应用于异构体化合物系列，得到通式I的化合物，特别是根据式Is的化合物：
Figure A20048003227300661
X1＝S的通式I化合物可以从适宜的苯硫酚前体制备，所述苯硫酚前体本身可以通过采用上述方法将合适的酚中间体转化成相应的苯硫酚而获得。
通式I化合物可以含有一个或多个立体中心，并且可以任选用本领域公知的方法分离成光学纯对映体或非对映异构体，例如通过HPLC色谱法、手性HPLC柱色谱法、使用手性洗脱剂的色谱法，或者通过用光学纯醇衍生形成酯，将酯通过常规的HPLC色谱分离，再转化回对映体纯酸I(R1＝H)。另外，外消旋化合物可以用光学纯的胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鳖碱，奎宁和奎尼定结晶经由非对映异构体盐分离为对映体。
进行如下测试是为了确定式(I)化合物的活性。
在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，″Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain″，(1998)Anal.Biochem.257：112-119。
通过RT-PCR，分别从克隆到质粒载体并且经过DNA序列验证的人脂肪和小鼠肝cRNA获得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全长cDNA克隆。构建细菌和哺乳动物表达载体，以得到融合到PPARδ(aa 139至442)、PPARγ(aa 174至476)和PPARα(aa 167至469)的配体结合结构域(LBD)的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合结构域蛋白。为了达到这一目的，通过PCR从全长克隆中将编码LBDs的克隆序列部分放大，然后亚克隆到质粒载体中。最后的克隆用DNA序列分析验证。
GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化是在E.coli株BL21(pLysS)细胞中用标准方法进行的(参考：Current Protocols in MolecularBiology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合分析
在HNM10(50mM Hepes，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mM DTT)中分析PPARδ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将500ng当量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配体，例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二曲硫甲硫基(ditritiomethylsulfanyl)]-苯氧基}-乙酸，结合到10μg SPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片再次悬浮在50μl HNM中。加入放射性配体，并将反应物在RT下温育1h，测定在测试化合物存在下进行的闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCI，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARα受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARα-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二曲硫-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
在TKE50(50mM Tris-HCl，pH8，50mM KCl，2mM EDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mM DTT)中分析PPARγ受体结合。对于每个96孔反应，通过振荡，将140ng当量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白结合到10μgSPA珠上(PharmaciaAmersham)，最终体积为50μl。将得到的浆液在RT下温育1h，并在1300g下离心2分钟。除去含有未结合蛋白的上清液，将含有受体覆盖的珠的半干片溶解在50μl TKE中。为了进行放射性配体结合，例如，加入50μl的10000dpm 2(S)-(2-苯甲酰基-苯氨基)-3-{4-[1，1-二曲硫-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，将反应物在RT下温育1h，进行闪烁近似计数。所有的结合分析都是在96孔板上进行的，并且结合的配体的数量是用OptiPlates(Packard)在Packard TopCount上测量的。非特异性结合是在10-4M未标记化合物存在下测定的。在10-10M到10-4M的浓度范围内测量剂量响应曲线，重复三次。
荧光素酶转录受体基因分析
将刚出生的仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)在37℃下，95％O2：5％CO2气氛下，在含有10％FBS的DMEM培养液中生长。将细胞以105细胞/孔的密度接种到6孔板上，然后用pFA-PPARδ-LBD，pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表达质粒加报道质粒进行批转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照建议的草案完成转染。转染6小时后，通过胰酶消化收集细胞，并以104细胞/孔的密度接种到96孔板上。在让细胞附着24小时后，除去培养液，换上100μl含有测试物或对照配体的不含酚红的培养液(最终的DMSO浓度：0.1％)。在将细胞和上述物质温育24小时后，弃去50μl上清液，然后加入50μl Luciferase Constant-LightReagent(Roche Molecular Biochemicals)以溶解细胞，并且开始荧光素酶反应。荧光素酶的发光是在Packard TopCount上测量的。测试化合物存在下的转录激活是以超过该物质不存在时温育的细胞的激活倍数(fold-activation)表示的。EC50值是使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算的。
本发明化合物(R1是氢)的游离酸对于PPARδ显示出的IC50值为0.5nM到10μM，优选1nM到100nM，而对于PPARα，IC50值为1nM到10μM，优选10nM到5μM。其中R1不是氢的化合物在体内转化成R1是氢的化合物。下表显示了一些选出的本发明化合物的测量值。
  PPARαIC50(μmol/l)   PPARγIC50(μmol/l)   PPARδIC50(μmol/l)
  实施例8   0.013   ＞10   0.026
  实施例20   0.454   ＞10   0.002
  实施例27   0.289   ＞10   0.031
可以将式(I)化合物和它们的药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液和糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂通常包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例
缩写词：
AcOEt＝乙酸乙酯，n-BuLi＝正丁基锂，DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯，DIBAL-H溶液＝二异丁基氢化铝溶液，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，eq.＝当量，h＝小时，DMSO＝二甲亚砜，HPLC＝高效液相色谱，i.V.＝真空中，LDA＝二异丙氨基锂，PdCl2(dppf)＝(1，1′-双(二苯膦基)二茂铁)二氯-钯(II).CH2Cl2(1∶1)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯膦)钯，POCl3＝三氯氧化磷，RT＝室温，TFA＝三氟乙酸，TFAA＝三氟乙酸酐，THF＝四氢呋喃。
实施例1
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
A](2-碘-苯氧基)-乙酸乙酯
将9.10g(41.4mmol)邻-碘酚溶解在102ml丙酮中，并且随后在0℃用14.8g(1.1eq.)碳酸铯和4.57ml(1.0eq.)溴乙酸乙酯处理。在环境温度剧烈搅拌1h并且过滤后，蒸发溶剂主体，将残余物再溶解在AcOEt中。用水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，最后得到12.66g纯的标题化合物，为无色油状物。
MS：306.0(M)+。
B][2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯氧基]-乙酸乙酯
向三颈反应瓶中依次装入12.65g(41.3mmol)如上制备的(2-碘-苯氧基)-乙酸乙酯、128ml乙腈、5.793g(2eq.)3-甲氧基-1-丙炔、17.28ml(3eq.)NEt3、1.45g(0.05eq.)(PPh3)2PdCl2和0.394g(0.05eq.)CuI。在搅拌4h后，i.V.除去大部分溶剂，将残余物在HCl和AcOEt之间分配。用冷水和盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到9.54g标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：248.2(M)+。
C][2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯
在RT下于130ml AcOEt中，将9.54g(38.4mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-苯氧基]-乙酸乙酯在2.39g Pd/C(10％)上于1atm的H2压下进行氢化。在环境温度下2h后，将反应混合物用C盐过滤，并且用AcOEt仔细冲洗。蒸发溶剂，最后留下9.39g的标题化合物，为无色油状物。
MS：252.2(M)+。
D][2-(3-甲氧基-丙基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸乙酯
将4.00g(15.9mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在5.0ml TFAA中，并且通过滴液漏斗缓慢小心地加入到保持在-10℃的5ml TFAA和4ml浓HNO3(65％)的混合物中；然后让反应再进行30分钟。用冰小心淬灭，用AcOEt萃取两次，NaHCO3和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，留下的粗产品用快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝75/25)纯化，最后得到3.00g标题化合物，为浅棕色油状物，根据NMR测量有约35％的邻位异构体污染，该异构体在下一步骤中分离。
MS：298.3(M+H)+。
E][4-氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯
在RT下于50ml AcOEt中，将3.00g(约65％，6.56mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙基)-4-硝基-苯氧基]-乙酸乙酯在0.60g Pd/C(10％)上于1atm的H2压下进行氢化。在环境温度下3h后，将反应混合物用C盐过滤，并且用AcOEt仔细冲洗。蒸发溶剂，接着经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)得到1.69g标题化合物，为浅棕色油状物；从极性更大的部分中分离出0.784g 8-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(环化的还原邻-氨基衍生物)。
MS：268.3(M+H)+；副产物：221.1(M)+。
F][4-叔丁氧羰基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯
将1.68g(6.28mmol)如上制备的[4-氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在7ml THF中，用1.646g(1.2eq.)二碳酸二叔丁酯处理，并且回流1h。待冷却后，将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt上，有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发至干。经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝75/25)得到2.22g标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：387.2(M)+。
G][4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯
向2.21g(6.01mmol)溶解在18ml无水DMF中的如上制备的[4-叔丁氧羰基氨基-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯中，于0℃加入0.313gNaH(60％的矿物油溶液，1.3eq.)。5分钟后，加入0.75ml(2eq.)MeI，并且让反应在0℃进行10分钟，并且在环境温度进行1h。倾倒在碎冰/KHSO4溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，接着经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到1.55g标题化合物，为浅黄色油状物。
H][2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯
将1.55g(4.06mmol)如上制备的[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在41ml CH2Cl2中，并且滴加10ml TFA进行处理。在RT下30分钟后，i.V.除去大部分溶剂，并且将残余物在冷NaHCO3溶液和AcOEt之间分配。用冷水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，留下1.15g淡褐色油状的标题化合物，该产物原样用于下一步。
I](2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯
在0℃向溶解在1.4ml无水DMF溶液中的0.102g(0.36mmol)如上制备的[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯的溶液中依次加入0.017g NaH(60％矿物油溶液，1.2eq.)，0.054g(1eq.)NaI和0.100g(1eq.)3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(参见下面的1K])。让反应在0℃进行5分钟并且在环境温度进行0.5h。倾倒在碎冰/KHSO4上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝75/25)，得到0.126g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：531.5(M+H)+。
J](2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
将0.125g(0.24mmol)如上制备的(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在1.44ml THF/EtOH＝1/1中，用0.72ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持0.5h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发至干。从己烷/AcOEt中结晶，最终得到0.102g标题化合物，为灰白色晶体，mp.72-73℃。
MS：501.1(M-H)-。
1I]中使用的试剂制备如下：
K]3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐
4-(三氟甲基)乙酰苯(4.97g，26.4mmol)、低聚甲醛(1.586g，2eq.)和盐酸二甲胺(3.231g，1.5eq.)一起混和于7ml EtOH中，用0.08ml 37％HCl处理，并且加热至回流5h。冷却到环境温度，过滤并且用少量的冷EtOH洗涤，得到4.59g标题化合物，为白色晶体，mp.128-42℃(分解)。
MS：246.3(M+H)+。
L]2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯
将4.59g(16.3mmol)如上制备的3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐和1.86g(1.0eq.)3-氨基巴豆酸甲酯溶解在50ml AcOH中，并且加热至回流4h。待冷却后，i.V.蒸发除去大部分溶剂，将残余物溶解在AcOEt中，并且用水和盐水洗涤。硫酸钠干燥，蒸发溶剂并且经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，最终得到2.40g标题化合物，为浅黄色蜡状固体。
MS：296.1(M+H)+。
M][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
将1.00g(3.39mmol)如上合成的2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯的7ml无水THF溶液冷却到0℃，并且与7.06ml DIBAL-H-溶液(1.2M甲苯溶液，2.5eq.)反应1h。用冰/NH4Cl小心淬灭，用AcOEt萃取两次，盐水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，留下粗产物，将其用快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)纯化，最终得到0.875g标题化合物，为灰白色固体，mp.76-78℃。
MS：268.1(M+H)+。
N]3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
将0.875g(3.27mmol)如上制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇溶解在16ml CH2Cl2中，并且在0℃滴加0.48ml(2eq.)SOCl2进行处理。将反应混合物保持在0℃下5分钟，在RT下30分钟。倾倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，得到0.875g纯的标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：285.1，287.1(M)+。
实施例2
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
A]3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶
是类似于实施例1N]制备的，但是整个反应顺序开始于3-(三氟甲基)乙酰苯，而不是4-(三氟甲基)乙酰苯，得到白色晶体，mp.73-75℃。
MS：285.1，287.1(M)+。
B](2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
类似于实施例1制备标题化合物，但是在步骤I]中使用3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶代替3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到浅棕色粘稠油状物。
MS：501.1(M-H)-。
实施例3
[外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸
A]2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛
将3.00g(11.2mmol)[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(如实施例1K]-M]中所述合成，但是开始于3-(三氟甲基)乙酰苯，而不是4-(三氟甲基)乙酰苯)溶解在56ml CH2Cl2中，并且用14.6g(15eq.)MnO2处理。在环境温度下剧烈搅拌2h后，将反应混合物用C盐过滤，并且用CH2Cl2仔细冲洗。蒸发溶剂，留下2.659g标题化合物，为白色晶体，mp.61-63℃。
MS：266.2(M+H)+。
B][外消旋]-1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇
将0.500g(1.89mmol)如上制备的2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛溶解在9.4ml无水THF中，并且在-10℃用0.94ml 3M氯化甲基镁溶液(THF溶液)处理。30分钟后，将反应混合物小心倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到0.532g标题产物，NMR纯。
MS：282.1(M+H)+。
C][外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶
将0.530g(1.89mmol)如上制备的[外消旋]-1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇溶解在9.5ml CH2Cl2中，并且在0℃滴加0.275ml(2eq.)SOCl2进行处理。将反应混合物保持在0℃5分钟，在RT保持30分钟。倾倒在碎冰/NaHCO3上，用EtOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，得到0.586g纯的标题化合物，为浅黄色油状物。
D][外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯
向0.082g(0.29mmol)溶解在1.0ml无水DMF中的上述(实施例1H])制备的[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯中，在0℃顺序加入0.014g NaH(60％矿物油溶液，1.2eq.)、0.044g(1eq.)NaI和0.087g(1eq.)如上制备的[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶。让反应在0℃进行5分钟，在环境温度进行0.5h。倾倒在碎冰/KHSO4上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到0.015g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：545.5(M+H)+。
E][外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸
将0.015g(0.03mmol)如上制备的[外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在0.2ml THF/EtOH＝1/1中，用0.09ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持0.5h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上。有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，留下0.012g标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：515.3(M-H)-。
实施例4
[外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸
A][外消旋]-1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁-1-醇
将0.600g(2.26mmol)如上制备的2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛(实施例3A])溶解在11.3ml无水THF中，并且在-78℃用1.2ml 2M氯化丙基镁溶液(EtOEt溶液，1.06eq.)处理。在0℃搅拌15分钟后，将反应混合物小心倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发至干。经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到0.281g标题化合物，为白色晶体，mp.83-85℃。
MS：309.2(M)+。
B][外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶
将0.276g(0.892mmol)如上制备的[外消旋]-1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁-1-醇溶解在4.3ml CH2Cl2中，并且在0℃滴加0.13ml(2eq.)SOCl2进行处理。将反应混合物保持在0℃5分钟，在RT保持30分钟。倾倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，得到0.289g纯的标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：327.2，329.1(M)+。
C][外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯
向溶解在1.9ml无水DMSO中的0.0944g(0.336mmol)如上制备的(实施例1H])[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯和0.100g(0.305mmol)如上制备的[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶中，依次加入0.0505g K2CO3(0.366mmol)和0.0503g(0.336mmol)NaI。让反应在50℃进行5h。倾倒在碎冰/NH4Cl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到0.082g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：573.5(M+H)+。
D][外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸
将0.082g(0.143mmol)如上制备的[外消旋]-[2-(3-甲氧基-丙基)-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸乙酯溶解在1.64ml THF/EtOH＝1/1中，在0℃用0.43ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持2h。然后将反应混合物用稀HCl中和到pH7，用AcOEt萃取，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，留下0.070g标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：543.3(M-H)-。
实施例5
[外消旋]-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁基}-氨基)-苯氧基]-乙酸
A]类似于实施例4制备标题化合物，但是在步骤C]中使用(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯代替[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯，得到黄色泡沫。
MS：587.5(M+H)+。
必要的砌块用以下方法合成：
B](2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯
将15.76ml(171mmol)溴乙酸甲酯和25.0g(163mmol)2-甲基-4-硝基苯酚在300ml无水乙腈中的溶液用61.3g(188mmol)Cs2CO3处理，并且在RT搅拌4h。过滤混合物，用乙腈洗涤并且蒸发。将残余物悬浮在700ml CH2Cl2中，过滤并且蒸发，得到36.4g(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯黄色晶体。
MS：225(M+)。
C](4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
将36.3g(161mmol)如上制备的(2-甲基-4-硝基-苯氧基)-乙酸甲酯在400ml MeOH和11.2ml(177mmol)AcOH中的溶液在3.63g 10％Pd/C存在下，在大气压下氢化7h。在除去催化剂后，将反应物蒸发，溶解在甲苯中并且蒸发(5x)，得到32.5g(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，为棕色晶体残余物。
MS：196(M+H+)。
D](4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
将21.1g(108mmol)(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯的210ml THF溶液用24.7g(111mmol)二碳酸二叔丁酯处理并且在80℃加热3h。蒸发溶液，并且通过快速色谱用正庚烷∶AcOEt(9∶1至4∶1)梯度纯化，得到28.1g(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，为浅品红色晶体残余物。
MS：295(M+)。
E][4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯
向冰冷却的和搅拌着的22.8g(77mmol)如上制备的(4-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯的230ml DMF溶液中于10分钟内加入3.7g(55％油溶液，85mmol)NaH，1h后，加入14.5ml(232mmol)CH3I。将反应物在0℃搅拌2h，用10％KHSO4水溶液中和，并且用10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(3x)。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发，得到25.8g[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯。
MS：310(M+H+)。
F](2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯
将25.8g(77mmol)如上制备的[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸甲酯粗品的600ml CH2Cl2溶液在0℃用198ml TFA处理，并且在RT搅拌30分钟。蒸发反应物，并且用冷却的饱和NaHCO3水溶液/Et2O(3x)处理。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发，得到16.2g粗产物。经过SiO2快速色谱纯化，用正庚烷∶AcOEt(9∶1至4∶1)梯度洗脱，得到12.7g(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯，为橙色油状物。
MS：210(M+H+)。
实施例6
[外消旋]-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸
A]4-硝基-2-三氟甲基-苯酚
将24.73g(110.7mmol)6-甲氧基-5-硝基苯并三氟化物的260ml乙酸溶液和130ml HBr水溶液(62％)加热至回流96h，冷却，蒸发，并且置于NaHCO3饱和水溶液/Et2O(3x)中。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到19.27g标题化合物，为黄色固体，mp.103-104℃。
MS：207(M+)。
B](4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
类似于实施例5B]至5F]，将4-硝基-2-三氟甲基-苯酚和溴乙酸乙酯转化成含有一些(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸甲酯的(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，为浅黄色蜡状固体。
MS：278(M+H+)和264(M+H+)。
C][外消旋]-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
向溶解在1.0ml无水DMSO中的0.080g(0.29mmol)如上制备的(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯和0.124g(0.43mmol)3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(参见实施例1N])中，依次加入0.048g(0.32mmol)NaI和0.066g(0.43mmol)DBU。让反应在环境温度进行4h，此时TLC仍然显示有一些原料胺。因此，加入另外的33mg(0.4eq.)3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶并且继续搅拌3h。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取，C盐过滤，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到0.046g标题化合物，为无色油状物。
MS：527.5(M+H)+。
D][外消旋]-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸
将0.046g(0.087mmol)如上制备的[外消旋]-(4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯溶解在0.52ml THF/EtOH＝1/1中，用0.26ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持3.5h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，将有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，在用AcOEt/己烷重结晶后得到0.039g标题化合物，为灰白色固体。
MS：497.0(M-H)-。
实施例7
(2，6-二甲基-4-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例6制备标题化合物，但是在步骤C]中使用(2，6-二甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯(美国专利No.5905068中所述的)代替(4-甲氨基-2-三氟甲基-苯氧基)-乙酸乙酯，为带褐色的晶体，mp.137-138℃。
MS：459.6(M+H)+。
实施例8
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
向溶解在5.4ml无水乙腈中的0.150g(0.629mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO 02/092590中所述的)和0.180g(0.629mmol)如上制备的(实施例2A])3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶中加入0.226g Cs2CO3(0.692mmol)。将反应物在环境温度搅拌3.5h。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，得到0.248g纯的标题化合物，为无色油状物。
MS：488.4(M+H)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
将0.248g(0.509mmol)如上制备的2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯溶解在5.0mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.50ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持20h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，使pH变为7，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，在用AcOEt/己烷重结晶后，得到0.224g标题化合物，为白色晶体，mp.105-107℃。
MS：458.2(M-H)-。
实施例9
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸A]类似实施例8制备标题化合物，但是在步骤A]中使用5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶代替3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到白色固体，mp.149-151℃。
MS：444.1(M-H)-。
B]5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
类似于实施例1N]从[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(WO01/060805中所述的)制备步骤A]中必需的该试剂，为白色固体，mp.73℃。
MS：272.1，274.1(M+H)+。
实施例10
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]类似于实施例8，但是在步骤A]中使用5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶代替3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为白色固体，mp.146-148℃。
MS：460.2(M-H)-。
以下制备步骤A]中必需的试剂：
B][6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
将2.00g(7.48mmol)商购的6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-甲醛溶解在37ml EtOH中，并且在0℃用0.283g(7.48mmol)NaBH4处理。10分钟后，除去冷却浴，继续在环境温度下搅拌。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，得到2.08g纯的标题化合物，为灰白色固体，mp.57-58℃。
MS：269.1(M)+。
C]5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶
将0.400g(1.49mmol)如上制备的[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇溶解在7.2ml CH2Cl2中，并且在0℃滴加0.22ml(2eq.)SOCl2进行处理。将反应混合物保持在0℃5分钟，在RT保持30分钟。倾倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，得到0.419g纯的标题化合物，为灰白色固体，mp.34-36℃。
MS：288.1，290.1(M+H)+。
实施例11
[外消旋]-[2-甲基-4-(甲基-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙基}-氨基)-苯氧基]-乙酸
A]类似于实施例5，但是在步骤C]中使用[外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶代替[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶制备标题化合物，为黄色固体。
MS：471.1(M-H)-。
必要的中间体
B][外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶
如实施例4A]-B]所述制备，但是使用氯化乙基镁代替氯化丙基镁，得到微黄色油状物。
MS：314.11，316.2(M+H)+。
实施例12
(4-{[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸A]类似于实施例4，但是在步骤C]中使用(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯(类似于实施例5F]制备)代替[2-(3-甲氧基-丙基)-苯氧基]-乙酸乙酯，并且使用5-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-吡啶代替[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为灰白色晶体，mp.174-76℃。
MS：397.2，399.4(M+H)+。
必要的中间体
B]5-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-吡啶
类似实施例1N]从[6-(4-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇制备，为浅棕色固体。
MS：237.1，239.1，241.1(M)+。
实施例13
(2-甲基-4-{甲基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例12，但是在步骤C]中使用5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶(实施例10C])代替5-氯甲基-2-(4-氯-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为灰白色固体，mp.137-138℃。
MS：445.2(M-H)-。
实施例14
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例13，但是在步骤C]中使用[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯(实施例1H])代替(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸乙酯，制备标题化合物，为浅棕色固体，mp.73-75℃。
MS：505.5(M+H)+。
实施例15
(2-甲基-4-{甲基-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸A]类似实施例13，但是在步骤C]中使用5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶代替5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为灰白色固体，mp.199℃。
MS：431.3(M+H)+。
必要的中间体
B]5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
类似实施例10C]制备，为白色固体，mp.73℃。
MS：272.1，274.1(M+H)+。
实施例16
(2-(3-甲氧基-丙基)-4-{甲基-[6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
类似实施例15，但是在步骤C]中使用[2-(3-甲氧基-丙基)-4-甲氨基-苯氧基]-乙酸乙酯代替(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯，制备标题化合物，为浅棕色固体，mp.72-76℃。
MS：487.2(M-H)-。
实施例17
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
A](2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯
将0.224g(0.75mmol)[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶和0.222g(0.75mmol)(4-乙酰硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(通过(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯的标准乙酰化反应制备，描述于以下的实施例28A)-C]中)溶解在3.9ml乙腈和0.2ml MeOH中，并且用0.292g(1.2eq.)Cs2CO3处理。然后让反应进行过夜。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，在极性较小的部分得到0.210g纯的标题化合物，在极性较大的部分得到0.112g相应的甲酯，为蜡状固体。
B][外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
将0.322g(0.62mmol)如上制备的(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯，其中含有一些甲酯，溶解在3.8ml THF/EtOH＝1/1中，用1.87ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持2h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/稀HCl上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，在用AcOEt/己烷重结晶后，得到0.276g标题化合物，为灰白色固体，mp.115-117℃。
MS：460.3(M-H)-。
必要的试剂
C][外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
类似于实施例3A]-C]制备，但是整个反应序列开始于4-(三氟甲基)乙酰苯，而不是3-(三氟甲基)乙酰苯)，得到无色油状物。
MS：299.1，301.1(M)+。
实施例18
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙硫基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例17，但是使用[外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶代替[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为灰白色固体，mp.126-128℃。
MS：474.1(M-H)-。
必要试剂
B][外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
类似于实施例17C]制备，但是在格氏反应中使用氯化乙基镁代替甲基衍生物，得到无色油状物。
MS：314.2，316.2(M+H)+。
实施例19
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙硫基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例17，但是使用[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例3C])代替[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为无色泡沫。
MS：460.3(M-H)-。
实施例20
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸
A][外消旋[-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸叔丁酯
向溶解在2.0ml无水丙酮中的0.118g(0.39mmol)如上制备的[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例17C])和0.100g(0.39mmol)(4-羟基-2-甲基-苯硫基)-乙酸叔丁酯(参见下面的实施例20C])中，依次加入0.065g(0.39mmol)KI和0.154g(0.47mmol)Cs2CO3。让反应在环境温度进行2h，此时TLC显示仍有大量原料。因此，在40℃继续搅拌过夜。倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取，C盐过滤，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)得到0.143g标题化合物，为无色油状物。
MS：518.4(M+H)+。
B][外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸
将0.143g(0.28mmol)如上制备的[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯硫基)-乙酸叔丁酯溶解在2.75mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.38ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持5h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，因为用AcOEt/己烷重结晶失败，得到0.095g标题化合物，为无色泡沫。
MS：460.1(M-H)-。
20A]中使用的必要试剂制备如下：
C](4-羟基-2-甲基-苯硫基)-乙酸叔丁酯
将10g(71mmol)4-巯基-3-甲基-苯酚(DE 2101359)和10.5ml(1eq.，71mmol)溴-乙酸叔丁酯的250ml THF溶液在室温下用12.2ml(1eq.，71mmol)N-乙基二异丙胺处理。将悬浮液在回流下加热1h，冷却至环境温度，并且用水处理。然后将反应混合物倾倒在0.1M HCl/AcOEt上，分离有机层，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发至干。快速色谱(SiO2，庚烷/甲苯/AcOEt＝10/1/1)纯化，最后得到5.6g标题产物，为白色固体。
MS：253(M-H)-。
实施例21
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯硫基)-乙酸
A]类似实施例20，但是使用[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶代替[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为无色泡沫。
MS：488.1(M-H)-。
必需试剂
B][外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
类似实施例17C]制备，但是在格氏反应中使用氯化丙基镁代替甲基衍生物，得到无色油状物。
MS：328.2，330.3(M+H)+。
实施例22
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁硫基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例17，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例21B])代替[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为无色泡沫。
MS：488.0(M-H)-。
实施例23
[外消旋]-(4-{环戊基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例17，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(氯-环戊基-甲基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶代替[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为无色泡沫。
MS：514.2(M-H)-。
实施例24
2-{4-[6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]类似实施例8，但是在步骤A]中使用3-氯甲基-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶代替3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为白色晶体，mp.141-143℃。
MS：476.1(M-H)-。
必要试剂
B]3-氯甲基-6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶
类似实施例1K]-N]制备，但是整个反应序列开始于1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮，而不是4-(三氟甲基)乙酰苯，得到灰白色固体。
MS：303.1，305.1(M)+。
实施例25
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
A]类似实施例8，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例3C])代替3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，制备标题化合物，为白色固体。
MS：472.1(M-H)-。
实施例26
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸
A]2-甲基-2-(3-甲氨基-苯氧基)-丙酸乙酯
类似于实施例5D]、5E]和5F]所述的程序，将2-(3-氨基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT国际申请WO 2003/063794 A2]转化成相应的叔丁氧羰基氨基衍生物，在N上甲基化并且再次去保护，得到浅黄色油状标题化合物。
MS：238.1(M+H)+；作为杂质存在的相应的甲酯为224.1[(M+H)+]。
B]2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸乙酯
将0.24g(1.00mmol)如上制备的2-甲基-2-(3-甲氨基-苯氧基)-丙酸乙酯和0.31g(1.05mmol)[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])溶解在15ml CH2Cl2中。将该溶液冷却到0℃，然后加入0.24g(1.20mmol)N-(3-二甲氨基-丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐和0.19g(1.50mmol)N，N-二甲氨基吡啶，在环境温度搅拌反应物20小时。接着倒入碎冰/HCl中，并且用CH2Cl2萃取两次；有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。粗产物用色谱法纯化(SiO2；正庚烷/AcOEt＝95∶5至4∶1)，得到0.50g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：515.3(M+H)+。
C]2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸
将0.50g(0.97mmol)如上制备的2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸乙酯溶解在15mlTHF/MeOH＝2∶1中。向搅拌的溶液中加入1.16ml LiOH溶液(1摩尔水溶液)。6小时后，将反应混合物倒入碎冰/HCl中，并且用CH2Cl2萃取两次；有机层用水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并且蒸发，得到0.47g纯的标题化合物，为无色泡沫。
MS：485.3(M-H)-。
方法26B]中使用的必要砌块[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸用以下方法制备：
D][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙腈
将27.2g(95.2mmol)3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例1N])溶解在100ml二甲亚砜中；加入5.9g氰化钠(120mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。然后将反应混合物倒入冰和水混合物中，随后用三份400ml叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机相用水、然后用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，获得25.2g标题化合物，为浅黄色固体。
MS：276.1(M)+。
E][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸
将25g(90mmol)如上制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙腈、20g氢氧化钠(500mmol)、60ml水和250ml丙醇的混合物在100℃剧烈搅拌。2小时后水解完全。然后将反应混合物蒸发至干，残余物溶解在70ml水中；然后加入60ml冷的8N HCl水溶液，用三份250ml乙酸乙酯萃取该化合物；合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到25.1g标题产物，为浅黄色固体。
MS：296.0(M+H)+。
实施例27
(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
A](4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯
向400mg(1.28mmol)5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])和268mg(1.28mmol)(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯(实施例5F])的8ml DMSO溶液中加入194mg(1.41mmol)碳酸钾和192mg(1.28mmol)碘化钠。将反应混合物在RT搅拌20分钟。然后置于乙醚中，并且用10％KHSO4水溶液(10％)和水洗涤。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/庚烷1∶3洗脱，得到403mg纯的(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯。
MS：486.4(M+H)+。
B](4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
将351mg(0.72mmol)(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯和1.45ml 1N LiOH的4mlTHF溶液在RT搅拌3h。将反应混合物置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物悬浮在AcOEt/庚烷1∶19中，得到95.64mg纯的(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸。
MS：472.3(M+H)+。
用以下方法合成27A]中使用的5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
C](E，Z)-2-环丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯
将10g(70.34mmol)3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯和23.4ml(140.68mmol)原甲酸三乙酯在100ml乙酸酐中的溶液在150℃回流5h。将反应混合物在95℃减压浓缩，得到14.35g粗的(E，Z)-2-环丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯。
MS：199.3(M+H)+。
D]4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
向4.74g(18.19mmol)4-三氟甲基-苄脒HCl的50ml乙醇溶液中加入1.818g(18.186mmol)叔丁醇钠。2分钟后，加入3.605g粗的(E，Z)-2-环丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯，然后将反应混合物在RT搅拌过夜。减压除去乙醇，将残余物置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。减压浓缩乙醚溶液，粗产物用硅胶色谱纯化，AcOEt/庚烷1∶3洗脱，得到4.25g纯的4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯。
MS：337.1(M+H)+。
E][4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
在10分钟内将31.6ml(37.9mmol)1.2M DIBALH甲苯溶液滴加到干冰冷却的(-50℃)的4.25g(12.64mmol)4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯的50ml THF溶液中。将反应混合物在-50℃搅拌30分钟，并且在让其升温到RT后，将反应物在RT搅拌1h。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCL和水洗涤。减压除去溶剂，得到3.72g纯的[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇。
MS：295.1(M+H)+。
F]5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将1.9g(6.456mmol)[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和0.515ml(7.1mmol)亚硫酰二氯在20ml二氯甲烷中的混合物在RT搅拌1h。将反应混合物置于乙醚中，并且用碳酸氢钠溶液和水洗涤。减压浓缩乙醚相，得到1.97g纯的5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS：313.1(M+H)+。
实施例28
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
A]4，4’-二硫代-双-(2-甲基-苯酚)
向5g(46.23mmol)邻甲酚和6.15ml(48.54mmol)氯-三甲基-硅烷的50ml二氯甲烷溶液中，在5分钟内于冰冷却下滴加6.76ml(48.55mmol)三乙胺。将反应混合物在RT搅拌30分钟，然后将其冷却到-40℃。在此温度下于10分钟内向混合物滴加1.86ml(23.13mmol)二氯化二硫(di-sulfur-di-chloride)。让反应物回到RT，并且在此温度下搅拌1h。将该批产物置于乙醚中，并且用水洗涤。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/庚烷1∶3洗脱，得到4g纯的4，4’-二硫代-双-(2-甲基-苯酚)。
MS：277.3(M-H)-。
B][4-(4-叔丁氧羰基甲氧基-3-甲基-苯基二硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸叔丁酯
向冰冷却的4.75g(17.06mmol)4，4’-二硫代-双-(2-甲基-苯酚)和5.55ml(37.6mmol)溴-乙酸叔丁酯的50ml DMF溶液中加入204mg(85.3mmol)氢化钠(55％油溶液)。将反应混合物在RT搅拌过夜，然后置于乙醚中，用1N HCl和水洗涤。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/庚烷1∶4洗脱，得到3.4g纯的[4-(4-叔丁氧羰基甲氧基-3-甲基-苯基二硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸叔丁酯。
MS：524(M+NH4)+。
C](4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
向3.3g(6.51mmol)[4-(4-叔丁氧羰基甲氧基-3-甲基-苯基二硫烷基)-2-甲基-苯氧基]-乙酸叔丁酯的30ml二氯甲烷溶液中，在冰冷却下加入4.26g(65.1mmol)锌粉、15ml乙酸和几滴HCl(25％)。几分钟后，反应完成。然后过滤溶液，置于乙醚中并且用水洗涤。减压浓缩乙醚溶液，得到2.86g几乎纯的(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯。
MS：225(M+H)+。
D][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
向180mg(0.551mmol)[外消旋]-5-(1-氯-乙基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例28H])和140mg(0.551mmol)(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯的3ml DMF溶液中加入315mg(0.66mmol)碳酸铯。将反应混合物在RT搅拌3h，然后在乙醚、1N HCl和水之间分配。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/庚烷1∶9洗脱，得到150mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯。
MS：544.64(M+H)+。
E][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
向146mg(0.268mmol)[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯的2ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml三氟乙酸。将反应混合物搅拌4h，然后减压除去三氟乙酸。将粗产物悬浮在AcOEt/庚烷1∶19中。滤出得到的结晶产物，得到118mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸。
MS：487.2(M-H)-。
用以下方法合成28D]中使用的[外消旋]-5-(1-氯-乙基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
F]4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲醛
向干冰冷却的0.86ml(12mmol)DMSO的10ml二氯甲烷溶液中加入0.68ml(7.79mmol)草酰氯。将反应混合物在-70℃搅拌5分钟后，5分钟内滴加溶解在8ml二氯甲烷中的1.8g(5.99mmol)4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇。然后将反应混合物在-70℃搅拌10分钟，然后加入4.17ml(30mmol)三乙胺，让反应混合物回到RT，并且在RT搅拌1h。将混合物置于乙醚中并且用1N HCL和水洗涤。减压浓缩乙醚相，得到1.75g纯的4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲醛。
MS：264.1(M-CO)。
G][外消旋]-1-[-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙醇
向干冰冷却的0.75g(2.57mmol)4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-甲醛的5ml THF溶液中滴加1.11ml(3.33mmol)3M溴化甲基镁的2.5ml THF溶液。让反应混合物温热至RT，并且在此温度搅拌15分钟。然后将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/二氯甲烷1∶6洗脱，得到384mg纯的[外消旋]-1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙醇。
MS：309.1(M+H)+。
H][外消旋]-5-(1-氯-乙基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将357mg(1.16mmol)[外消旋]-1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙醇和0.09ml(1.22mmol)亚硫酰二氯的4ml二氯甲烷溶液在RT搅拌1h。减压浓缩反应混合物，得到390mg纯的[外消旋]-5-(1-氯-乙基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS：327.4(M+H)+。
实施例29
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
A][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯
将180mg(0.551mmol)[外消旋]-5-(1-氯-乙基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例28H)、116mg(0.551mmol)(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(WO02092590)和31mg(0.71mmol)氢化钠(55％油溶液)在3ml DMF中搅拌过夜。将反应混合物在乙醚和水之间分配。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/庚烷1∶4洗脱，得到157mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯。
MS：501.4(M+H)+。
B][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
将154mg(0.307mmol)[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯和0.62ml 1N LiOH的1.6ml THF溶液在RT搅拌2h。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCL和水洗涤。将粗产物悬浮在AcOEt/庚烷1∶19中，滤出得到的晶体，得到125mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸。
MS：471.1(M-H)-。
实施例30
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
A][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
将231mg(0.7mmol)碳酸铯加入到210mg(0.59mmol)[外消旋]-5-(1-氯-丁基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例30D])和151mg(0.59mmol)(4-巯基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(实施例28C])的3mlDMF溶液中。在RT搅拌3h后，将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCL和水洗涤。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/庚烷1∶9洗脱，得到257mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯。
MS：573.4(M+H)+。
B][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
将234mg(0.44mmol)[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯和0.5ml三氟乙酸的2.5ml二氯甲烷溶液在RT搅拌4h。减压浓缩溶液，并且用乙醚在真空中重复浓缩粗产物，直至得到155mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟-甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁硫基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸泡沫。
MS：515.2(M-H)-。
30A]中使用的[外消旋]-5-(1-氯-丁基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶合成如下：
C][外消旋]-1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁-1-醇
以与28C]和28D]相同的方式完成合成，不同之处在于用溴化丙基镁代替溴化甲基镁，得到[外消旋]-1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁-1-醇。
MS：337.0(M+H)+。
D][外消旋]-5-(1-氯-丁基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将392mg(1.17mmol)[外消旋]-1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁-1-醇和0.09ml(1.22mmol)亚硫酰二氯的4ml二氯甲烷溶液在RT搅拌1h。减压浓缩后，分离得到421mg纯的[外消旋]-5-(1-氯-丁基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS：355.81(M+H)+。
实施例31
[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
A][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯
将28mg(0.0.642mmol)氢化钠(55％油溶液)加入到175mg(0.49mmol)[外消旋]-5-(1-氯-丁基)-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例30D])和104mg(0.49mmol)(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(WO02/092590)的3ml DMF溶液中。在RT搅拌3h后，将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCL和水洗涤。粗产物用硅胶色谱法纯化，AcOEt/庚烷1∶4洗脱，得到165mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯。
MS：529.0(M+H)+。
B][外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
将150mg(0.261mmol)[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯和0.52ml 1N氢氧化锂的1.5ml THF溶液在RT搅拌2h。将溶液在乙醚、1N HCl和水之间分配，然后减压浓缩乙醚层。粗产物用乙醚重复浓缩，直至获得121mg纯的[外消旋]-(4-{1-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-丁氧基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸泡沫。
MS：478.49(M-H)-。
实施例32
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例29A]中所述的方法，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO 02/092590中描述的)与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])反应，得到标题化合物，为无色固体。
MS：515.3(M+H)+。
B]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例29B]中所述的方法，将2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯皂化，得到标题化合物，为白色晶体，mp.191.0-192.2℃。
MS：485.5(M-H)-。
实施例33
(2-甲基-4-{甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
A](2-甲基-4-{甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯
将53mg(0.39mmol)碳酸钾和52mg(0.35mmol)碘化钠及73mg(0.35mmol)(2-甲基-4-甲氨基-苯氧基)-乙酸甲酯(实施例5F)在2mlDMSO中的悬浮液用32mg(0.12mmol)2-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪(实施例33E])处理。在RT 1.5h后，加入第二部分32mg(0.12mmol)2-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪。2h后加入第三部分。将反应混合物在RT总共搅拌19h，然后置于乙醚中，并且用10％KHSO4水溶液和水洗涤。将有机相用NaCl(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。经过快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝9/1)纯化，得到126mg纯的(2-甲基-4-{甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯。
MS：446.3(M+H)+。
B](2-甲基-4-{甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸
将110mg(0.25mmol)(2-甲基-4-{甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸甲酯在0.75ml THF和0.75ml乙醇中的溶液在0℃用0.74ml 1N LiOH处理，并且在RT搅拌45分钟。反应物用10％KHSO4水溶液/Et2O(3x)萃取。将有机相用10％NaCl水溶液洗涤，Na2SO4干燥并且蒸发。产物在乙醚中结晶，得到纯的(2-甲基-4-{甲基-[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基甲基]-氨基}-苯氧基)-乙酸。
MS：432.4(M+H)+。
用以下方法合成33A]中使用的2-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪：
C]5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯[按照Ford，Alan；Sinn，Ekkehard；Woodward，Simon，Exploitation of differential reactivity of the carbon-chlorinebonds in 1，3-dichloroisoquinoline.Routes to new N，N-chelate ligands and 1，3-disubstituted isoquinolines.Journal of the Chemical Society，PerkinTransactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1997)，(6)，927-934中所述的程序]
将5.18g(30mmol)5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的150ml脱气DMF溶液用3.47g(0.1mmol)四(三苯膦)钯处理并且在80℃加热。加入6.27g(33mmol)4-(三氟甲基)苯硼酸和1466g(45mmol)碳酸铯并且加热3.5h。将反应物冷却到RT，用H2O(0℃)/Et2O(3x)萃取。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(NaSO4)并且蒸发。经过硅胶快速色谱(庚烷/AcOEt 95∶5至2∶1)纯化，得到2.3g(27％)5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯。
MS：283(M+H)+。
D][5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲醇
将0.585g(2.07mmol)上述合成的5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯的10ml无水THF溶液冷却到-30℃，并且与5.18ml DIBAL-H-溶液(1.2M甲苯溶液，3eq.)反应10分钟。将反应物在2.5h的期间温热到10℃，并且在RT搅拌1h。在0℃用饱和NaCl溶液小心淬灭，用乙醚萃取两次，盐水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，留下的粗产物经过快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt＝4/1)纯化，最后得到0.325g标题化合物，为黄色固体。
MS：254.1(M)+。
E]2-氯甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪
将0.20g(0.79mmol)如上制备的[5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-基]-甲醇溶解在8ml CH2Cl2中，并且在0℃滴加0.11ml(2eq.)SOCl2进行处理。将反应混合物在0℃、RT和30℃分别保持1h、18h和6h。蒸发溶剂并且溶解在乙醚和庚烷中，随后蒸发，得到0.21g纯的标题化合物，为浅棕色固体。
MS：272.1(M，1Cl)+。
实施例34
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
向溶解在3.3ml无水乙腈中的0.119g(0.499mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(WO 02/092590所述的)和0.150g(0.525mmol)如上制备的(实施例1N])3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶中加入0.179g Cs2CO3(0.549mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜。倾倒在碎冰/NH4Cl溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到0.221g纯的标题化合物，为无色油状物。
MS：488.4(M+H)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
将0.221g(0.453mmol)如上制备的2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯溶解在2.7mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.35ml(3eq.)1N NaOH处理并且在环境温度保持4h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相用AcOEt再次萃取，将合并的有机相用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干。用AcOEt/己烷重结晶，最后得到0.194g标题化合物，为白色固体，mp.164-165℃。
MS：458.2(M-H)-。
实施例35
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-丙酸
A]类似实施例34，经由[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例21B])代替3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，产物为无色泡沫。
MS：500.2(M-H)-。
实施例36
A][外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸
类似实施例34，经由[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-丙酸制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例36B])代替3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到无色泡沫。
MS：486.3(M-H)-。
用以下方法合成36A]中使用的[外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶：
B][外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
类似实施例17C]制备，但是在格氏反应中用氯化乙基镁代替甲基衍生物，得到无色油状物。
MS：314.2，316.2(M+H)+。
实施例37
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
A]类似实施例34，经由[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例17C])代替3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到灰白色泡沫。
MS：472.1(M-H)-。
实施例38
2-{4-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向溶解在3ml无水乙腈中的0.139g(0.583mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和0.177g(0.583mmol)3-氯甲基-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶(实施例38C])中加入0.228g Cs2CO3(0.700mmol)。将反应混合物在环境温度搅拌3h，倾倒在碎冰/NH4Cl溶液上，用AcOEt萃取两次，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝88/12)，得到0.219g纯的标题化合物，为白色固体。
MS：506.4(M+H)+。
B]2-{4-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将0.214g(0.423mmol)如上制备的2-{4-[6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶解在0.85mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.27ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持2h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；将合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发至干。用AcOEt/己烷重结晶，最后得到0.191g标题化合物，为白色晶体，mp.175-76℃。
MS：476.1(M-H)-。
用以下方法合成38A]中使用的3-氯甲基-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶：
C]3-氯甲基-6-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-2-甲基-吡啶
类似于实施例24B]制备，但是整个反应顺序开始于1-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酮，而不是1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酮，得到灰白色固体。
MS：303.1，305.1(M)+。
实施例39
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酸甲酯
制备方法类似于实施例1L]，但是整个反应顺序开始于4-(三氟甲氧基)乙酰苯，而不是4-(三氟甲基)乙酰苯，得到米色固体。
MS：311.0(M)+。
B][2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
将1.54g(4.95mmol)如上合成的2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酸甲酯的25ml无水THF溶液冷却到-20℃，并且与14.84ml DIBAL-H-溶液(1.0M甲苯溶液，3eq.)反应0.5h。用冰/稀HCl小心淬灭，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，留下的粗产物经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，最后得到0.877g标题化合物，为灰白色固体，mp.68-69℃。
MS：283.0(M)+。
C]3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶
将0.300g(1.059mmol)如上制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇溶解在5.3mlCH2Cl2中，在0℃滴加0.15ml(2eq.)SOCl2进行处理。将反应混合物在0℃和RT分别保持5分钟和30分钟，然后倾倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，得到0.315g纯的标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：301.0，303.0(M)+。
D]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
向溶解在4.7ml无水乙腈中的0.123g(0.516mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和0.163g(0.540mmol)如上制备的3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶中加入0.184g Cs2CO3(0.565mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜。倾倒在碎冰/NH4Cl溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到0.243g纯的标题化合物，为无色油状物。
MS：504.5(M+H)+。
E]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
将0.243g(0.483mmol)如上制备的2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯溶解在2.9mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.45ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在室温保持4h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；将合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干。用AcOEt/己烷重结晶，最后得到0.221g标题化合物，为白色固体，mp.149-151℃。
MS：474.1(M-H)-。
实施例40
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]3-氨基-3-环丙基-丙烯酸乙酯
向含有6.54g活化的(用2N HCl、水、EtOH和乙醚依次洗涤)并且干燥的Zn粉末(100mmol)的60ml无水EtOH中加入0.4ml溴乙酸乙酯，并且将混合物在Ar下回流20分钟，使其颜色变成浅绿色。然后加入1.342g环丙基氰(20mmol)，接着加入剩余的8.47ml溴乙酸乙酯(总共80mmol)，继续回流1小时。将反应混合物冷却，小心倾倒在碎冰/NaHCO3上，并且用C盐过滤。将水相用AcOEt再次萃取，将合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发至干。经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)，得到3.21g材料。根据NMR和GC/MS，该材料主要含有所需的标题化合物，此外还有一些3-环丙基-3-氧代-丙酸乙酯(水解产物)和3-氧代-丁酸乙酯(试剂的自缩合产物)；但是，将其照原样使用。
MS：155(M)+。
B]2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯
将0.657g(2.33mmol)如上制备的(实施例1L])3-二甲氨基-1-(4-三氟甲基-苯基)-丙-1-酮盐酸盐和0.362g(1.0eq.，未经杂质校正)如上合成的3-氨基-3-环丙基-丙烯酸乙酯溶解在7ml AcOH中，并且加热回流3h。待冷却后，i.V.蒸发除去大部分溶剂。经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝93/7)，得到0.101g标题化合物，为浅黄色固体。
MS：336.2(M+H)+。
C][2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
将0.193g(0.576mmol)如上制备的2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸乙酯的3.0ml无水THF溶液冷却到0℃，并且与1.5ml DIBAL-H-溶液(1.0M甲苯溶液，2.6eq.)反应1h。用冰小心淬灭，C盐过滤，分层。将水相用AcOEt再次萃取，合并的有机层用NH4Cl洗涤，硫酸镁干燥，接着蒸发溶剂。粗产物经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)纯化，最后得到0.128g标题化合物，为白色晶体。
MS：293.1(M)+。
D]3-氯甲基-2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
将0.127g(0.433mmol)如上制备的[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇溶解在2.0mlCH2Cl2中，在0℃用0.063ml(2eq.)SOCl2进行处理。将反应混合物在0℃和RT分别保持5分钟和60分钟，倾倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取两次，水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，得到0.137g纯的标题化合物，为灰白色固体。
MS：312.1，314.0(M+H)+。
E]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向溶解在2.5ml无水乙腈中的0.102g(0.428mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和0.134g(0.429mmol)如上制备的3-氯甲基-2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶中加入0.168g Cs2CO3(0.516mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜。倾倒在碎冰/NH4Cl溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝88/12)，得到0.221g纯的标题化合物，为无色油状物。
MS：514.5(M+H)+。
F]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将0.220g(0.428mmol)如上制备的2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶解在2.6mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.30ml(3eq.)1N NaOH处理并且在室温下保持2h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；将合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发至干。用AcOEt/己烷重结晶，最终得到0.198g标题化合物，为白色晶体，mp.170-171℃。
MS：484.2(M-H)-。
实施例41
[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-丙酸
A]类似实施例8，经由[外消旋]-2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例4B])代替3-氯甲基-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到白色泡沫。
MS：500.2(M-H)-。
实施例42
2-{4-[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
向0.953g(4.24mmol)商购的3-三氟甲基-苄脒盐酸盐的10ml乙醇溶液中加入0.408g(4.25mmol)叔丁醇钠。2分钟后，加入0.901g(4.25mmol)粗制的(E，Z)-2-环丙烷-羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(实施例27C]，含有一些Et-酯)，并且在RT让反应进行过夜。然后将混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相用AcOEt再次萃取，将合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干。经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)，最后得到1.253g标题化合物，为白色蜡状固体(Me/Et-酯的混合物)。
MS：322.1，336.0(M)+。
B][4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
将1.250g(3.717mmol)如上制备的4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯的19ml无水THF溶液冷却到-15℃，并且与11.2mlDIBAL-H-溶液(1.0M甲苯溶液，3eq.)反应1/2h。用冰/稀HCl小心淬灭，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，留下的粗产物经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)纯化，最后得到1.096g标题化合物，为白色固体，mp.108-09℃。
MS：294.1(M)+。
C]5-氯甲基-4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将0.300g(1.019mmol)如上制备的[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇溶解在5ml CH2Cl2中，并且在0℃用0.15ml(2eq.)SOCl2处理。将反应混合物在0℃和环境温度分别保持5分钟和30分钟，倾倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，得到0.315g纯的标题化合物，为白色固体，mp.92-95℃。
MS：312.1，314.0(M)+。
D]2-{4-[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-密啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向溶解于4.4ml无水乙腈中的0.114g(0.478mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和0.157g(0.502mmol)如上制备的5-氯甲基-4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶中加入0.171g Cs2CO3(0.525mmol)。将反应物在环境温度搅拌过夜。倾倒在碎冰/稀HCl溶液上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝8/2)得到0.240g纯的标题化合物，为白色蜡状固体。
MS：515.4(M+H)+。
E]2-{4-[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将0.240g(0.466mmol)如上制备的2-{4-[4-环丙基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶解在2.8mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.40ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持7h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；将合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干。用AcOEt/己烷重结晶，最后得到0.196g标题化合物，为白色固体，mp.175-176℃。
MS：485.2(M-H)-。
实施例43
2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
A][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙腈
将27.2g如上(实施例1N])制备的3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(95.2mmol)溶解在100ml二甲亚砜中；加入5.9g氰化钠(120mmol)，并且将混合物在室温搅拌18小时。然后将反应混合物倾倒在冰和水的混合物上，随后用3份400ml的叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用水、然后用盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得25.2g标题化合物，为浅黄色固体。
MS：276.1(M)+。
B][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸
将25g(90mmol)如上制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙腈、20g氢氧化钠(500mmol)、60ml水和250ml丙醇的混合物在100℃剧烈搅拌。2小时后水解完全。然后将反应混合物蒸发至干，并且将残余物再次溶解在70ml水中；然后加入60ml冷的8N HCl水溶液，并且将酸用三份250ml乙酸乙酯萃取；将合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干。获得25.1g标题产物，为浅黄色固体。
MS：296.0(M+H)+。
C][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯
将2.55g(8.63mmol)如上制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸的25ml甲醇溶液冷却到-10℃；加入1.88ml(25.9mmol)亚硫酰二氯，然后将反应混合物在环境温度搅拌2小时。接着，将溶液倾倒在冰水上，然后用三份50ml叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用水、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，得到2.60g标题化合物，为浅棕色固体。
MS：309.1(M)+。
D]2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇
将溶解在15ml无水四氢呋喃中的2.60g(8.40mmol)如上制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯在氩气气氛下于15分钟内加入到搅拌着的0.38g(10mmol)氢化铝锂的5ml四氢呋喃悬浮液中。反应是放热的。随后，将混合物在室温搅拌1小时以完成还原。然后滴加1ml乙酸乙酯以破坏过量的试剂，接着在氩气下，搅拌和冷却的条件下一滴接一滴地加入水。将反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，硫酸钠干燥并且过滤。i.V.蒸发溶剂，残余物用SiO2色谱法纯化，使用二氯甲烷和叔丁基甲基醚混合物(4∶1)作为洗脱液。从而获得1.88g标题化合物，为白色固体。
MS：281.1(M)+。
E]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯
将0.181g(0.642mmol)如上制备的2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇和0.153g(0.642mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)溶解在8ml无水THF中，并且在0℃用0.156g(0.771mmol)三丁基膦和0.133g(0.770mmol)N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺依次处理。然后除去冷却浴，继续搅拌一个晚上。用C盐垫过滤，蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝85/15)，得到0.070g标题化合物，为无色油状物。
MS：502.4(M+H)+。
F]2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
将0.070g(0.140mmol)如上制备的2-甲基-2-(2-甲基-4-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯溶解在0.84mlTHF/EtOH＝1/1中，用0.42ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度保持4h。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；将合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到0.057g标题产物，为浅黄色泡沫。
MS：472.1(M-H)-。
实施例44
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-羧酸甲酯
将0.400g(2.32mmol)己知的6-氯-哒嗪-3-羧酸甲酯溶解在12ml无水DMF中，并且用0.268g(0.232mmol)Pd(Ph3P)4处理。在加热到80℃后，加入0.572g(3.01mmol)4-(三氟甲基)苯硼酸(borinic acid)和1.133g(3.48mmol)Cs2CO3，并且让反应在相同温度下进行3.5h。待冷却后，将混合物倾倒在碎冰，用AcOEt萃取两次，用盐水和水洗涤，硫酸钠干燥。i.V.蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)得到0.316g微红的固体，将其用己烷/AcOEt重结晶除去残余杂质，分离出0.230g标题化合物。
MS：282.1(M)+。
B][6-(4-三氟甲基-基基)-哒嗪-3-基]-甲醇
将0.582g(2.062mmol)如上制备的6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-羧酸甲酯的20m]无水THF溶液冷却到-15℃，并且与5.16ml DIBAL-H-溶液(1.0M甲苯溶液，2.5eq.)反应1/2h。用冰/稀HCl小心淬灭，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，留下的粗产物经过快速色谱(SiO2，AcOEt)纯化，得到0.155g标题化合物，为浅棕色固体。
MS：254.1(M)+。
C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
将0.170g(0.669mmol)如上制备的[6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基]-甲醇和0.163g(0.684mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)溶解在8ml无水THF中，并且在0℃用0.162g(0.800mmol)三丁基膦和0.139g(0.804mmol)N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺依次处理。然后除去冷却浴，并且继续搅拌一个晚上。然后将反应混合物倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水洗涤，硫酸钠干燥。i.V.蒸发溶剂，接着进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝7/3)，在用己烷/AcOEt重结晶后，得到0.208g无色固体。
MS：475.4(M+H)+。
D]2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
将0.183g(0.386mmol)如上制备的2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲基-苯基)-哒嗪-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯溶解在8ml THF/EtOH＝1/1中，用1.16ml(3eq.)1N NaOH处理，并且在环境温度下保持过夜。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；将合并的有机层用水洗涤；硫酸钠干燥并且蒸发至干，在用己烷/AcOEt重结晶后得到0.160g标题化合物，为浅黄色晶体，mp.191-192℃。
MS：445.1(M-H)-。
实施例45
2-{4-[2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯
将1.97g(6.67mmol)2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])溶解在20ml CCl4中，并且用1.781g(10.0mmol)N-溴琥珀酰亚胺和0.126g(0.669mmol)过氧化二苯甲酰进行处理。将混合物回流(油浴温度95℃)，用GC跟踪溴化进程。5h后，将反应混合物倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤并且用硫酸镁干燥。i.V.蒸发溶剂，接着小心进行快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝92/8)，得到1.39g标题化合物，为白色晶体，其中含有约5％的二溴类似物杂质。
MS：373.9，375.9(M)+。
B]2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯
向溶解于4.0ml无水MeOH中的0.401g(1.072mmol)如上制备的2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯中加入0.116g(2.15mmol)甲醇钠，并且将混合物在环境温度搅拌4h，此时TLC显示原料完全消失。倾倒在碎冰/NH4Cl溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝9/1)得到0.279g纯的标题化合物，为白色固体。
MS：326.2(M+H)+。
C][2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
将0.364g(1.119mmol)如上制备的2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯的6ml无水THF溶液冷却到0℃，并且与2.8ml DIBAL-H-溶液(1.0M甲苯溶液，2.5eq.)反应1h。用冰水小心淬灭，C盐垫过滤，用AcOEt萃取两次，NH4Cl溶液洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，留下的粗产物经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝1/1)，最后得到0.312g标题化合物，为无色油状物。
MS：298.1(M+H)+。
D]3-氯甲基-2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
将0.311g(1.046mmol)如上制备的[2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇溶解在4ml CH2Cl2中，并且在0℃用0.15ml(2eq.)SOCl2处理。将反应混合物在0℃和环境温度分别保持5分钟和60分钟，倾倒在碎冰/NaHCO3上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发溶剂，得到0.330g纯的标题化合物，为无色油状物。
MS：316.0，318.0(M+H)+。
E]2-{4-[2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向溶解于2.5ml无水乙腈中的0.097g(0.407mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和0.145g(0.459mmol)如上制备的3-氯甲基-2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶中加入0.180g Cs2CO3(0.552mmol)。将反应物在环境温度搅拌22h。倾倒在碎冰/NH4Cl溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝88/12)，得到0.214g纯的标题化合物，为无色油状物。
MS：518.3(M+H)+。
F]2-{4-[2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将0.213g(0.412mmol)如上制备的2-{4-[2-甲氧基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶解在2.6mlTHF/EtOH＝1/1中，用1.3ml(3eq.)1N NaOH处理并且在环境温度下保持过夜。然后将反应混合物倾倒在碎冰/AcOEt/稀HCl上，水相再次用AcOEt萃取；将合并的有机层用水洗涤，硫酸镁干燥并且蒸发至干，在用己烷/AcOEt重结晶后得到0.186g标题化合物，为白色晶体，mp.121-122℃。
MS：488.2(M-H)-。
实施例46
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例35，经由[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，但是在步骤A]中使用(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(WO02092590)代替2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，得到无色粘稠油状物。
MS：472.1(M-H)-。
实施例47
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例46，经由[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例3C])代替[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到无色固体。
MS：444.1(M-H)-。
实施例48
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例47，经由[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例4B])代替[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到黄色油状物。
MS：472.1(M-H)-。
实施例49
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例48，经由[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丙氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例36B])代替[外消旋]-3-(1-氯-丁基)-2-甲基-6-(3-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到浅黄色泡沫。
MS：458.2(M-H)-。
实施例50
[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸
A]类似实施例49，经由[外消旋]-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯制备标题化合物，但是在步骤A]中使用[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例17C])代替[外消旋]-3-(1-氯-丙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶，得到灰白色泡沫。
MS：444.1(M-H)-。
实施例51
2-{4-[2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯
将0.102g(0.273mmol)如上(实施例45A])制备的2-溴甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯溶解在1.5m1乙腈中，并且用0.027g(0.331mmol)盐酸二甲胺和0.080ml(2eq.)三乙胺处理。在环境温度搅拌2h后，将反应混合物倾倒在碎冰/KHSO4溶液上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，并且蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，AcOEt/MeOH/NEt3＝9/1/0.05)，得到0.047g纯的标题化合物，为灰白色晶体。
MS：339.2(M+H)+。
B][2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
将0.046g(0.136mmol)如上制备的2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟-甲基-苯基)-烟酸甲酯溶解在1ml无水乙醚中并且冷却到-10℃。加入0.005g(1mol-eq.)LiAlH4并且在相同的温度下继续搅拌2h。然后将反应混合物用2滴浓NaOH淬灭，并且再剧烈搅拌3h后，用C盐垫过滤。用AcOEt仔细洗涤，蒸发溶剂，最后得到0.038g标题化合物，为浅黄色固体。
MS：311.2(M+H)+。
C]2-{4-[2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将0.170g(0.548mmol)如上制备的[2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇和0.122g(0.512mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)溶解在6ml无水THF中，并且在0℃用0.133g(0.658mmol)三丁基膦和0.114g(0.659mmol)N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺依次处理。除去冷却浴，再继续搅拌6h。然后将反应混合物倾倒在碎冰上，用AcOEt萃取两次，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥。i.V.蒸发溶剂，经过快速色谱(SiO2，己烷/AcOEt＝25/75)，得到0.016g标题产物，为黄色油状物。
MS：531.3(M+H)+。
D]2-{4-[2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将0.015g(0.028mmol)如上制备的2-{4-[2-二甲基氨基甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶解在1.0ml THF/EtOH＝1/1中，用0.5ml(18eq.)1N NaOH处理并且在环境温度下保持过夜。然后将反应混合物倾倒在碎冰/稀HCl上，将pH调节到3，水相用AcOEt萃取两次，将合并的有机层用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并且蒸发至干，得到0.014g标题化合物，为灰白色无定形固体。
MS：503.4(M+H)+。
实施例52
2-甲基-2-{3-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸
A]2-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将5.0g(42.0mmol)3-羟基基苄腈和16.25ml＝21.29g(109mmol)溴异丁基酸乙酯溶解在70ml乙腈中，然后加入17.40g(126mmol)碳酸钾，并且将反应混合物在80℃(回流)搅拌16小时。然后冷却到环境温度，并且蒸发溶剂。将残余物在水和乙醚之间分配，并且用乙醚萃取两次；将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。粗产物用快速色谱(SiO2，庚烷/AcOEt)纯化，最后得到9.10g标题化合物，为无色油状物。
MS：233.2(M)+。
B]2-(3-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将8.56g(36.7mmol)2-(3-氰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解在65ml乙醇中，然后加入6.5ml乙酸，随后加入0.9g Pd-C(10％)。将反应混合物在1大气压H2压下氢化5小时。然后过滤(C盐)，用乙醇冲洗滤饼两次，并且蒸发溶剂。将残余物在碎冰/1N NaOH/EtOAc之间分配，并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。粗产物用快速色谱(SiO2，MeCl2/MeOH)纯化，得到7.71g标题化合物，为无色油状物。
MS：238.3(M+H)+。
C]2-甲基-2-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
以类似于实施例5D]、5E]和5F]所述的程序，通过用二碳酸二叔丁酯和碳酸氢钠在二噁烷/水中于室温下处理，将2-(3-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯转化成相应的叔丁氧羰基氨基衍生物，在N上甲基化并且再次去保护，得到标题化合物，为黄色油状物。
MS：252.2(M+H)+。
D]2-甲基-2-{3-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-{3-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色泡沫。
MS：499.1(M-H)-。
实施例53
2-[3-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A]以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例52C])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[3-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：512.2(M-H)-。
用以下方法制备上述方法中使用的必需砌块4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸：
B]4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸
将3.6g(10.7mmol)4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例27D])的40ml乙醇溶液和1.07g(26.7mmol)氢氧化钠的5ml H2O溶液混和，然后回流1小时。待冷却到环境温度后，加入6.7ml 4N盐酸水溶液。将反应混合物用三份乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。通过蒸发浓缩溶液而使4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸结晶。在冰浴中冷却后，获得3.08g白色晶体(理论产量的84％)。
MS：307.2(M-H)-。
实施例54
2-甲基-2-[3-({甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例52C])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯制备(实施例1L])用类似于实施例53B]中所述的方法制备)反应，得到2-甲基-2-[3-({甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色无定形固体。
MS：485.3(M-H)-。
实施例55
2-甲基-2-[3-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
A]2-(3-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例52A]中所述的方法，将3-羟基-苯甲醛与溴异丁酸乙酯反应，得到灰色粘稠油状形式的标题化合物。
B]2-甲基-2-[3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基]-丙酸乙酯
将7.8g(33mmol)2-(3-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯溶解在50ml冰醋酸中，然后加入10.7ml＝12.09g(198mmol)硝基甲烷和7.93g(106mmol)乙酸铵，并且将反应混合物在回流温度加热30分钟。待冷却到环境温度后，将其倒入碎冰并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，粗产物用快速色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到6.56g标题化合物，为黄色油状物。
MS：279.2(M)+。
C]2-[3-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将7.82g(28.0mmol)2-甲基-2-[3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基]-丙酸乙酯溶解在150ml乙醇中，加入6.2ml(39.7mmol)盐酸的乙醇溶液和1.6g Pd-炭(10％)，然后将反应混合物在1大气压H2压下氢化5小时。随后将其过滤(C盐)，滤饼用乙醇洗涤两次，并且蒸发滤液。然后将残余物在碎冰/Na2CO3溶液/MeCl2之间分配，并且用MeCl2萃取两次；将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，MeCl2/MeOH)，得到4.36g标题化合物，为黄色油状物。
MS：252.1(M+H)+。
D]2-甲基-2-[3-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-[3-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：499.1(M-H)-。
实施例56
2-甲基-2-[3-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例55C])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])以类似于实施例53B]中所述的方法制备)反应，得到2-甲基-2-[3-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：485.3(M-H)-。
实施例57
2-[3-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例55C])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[3-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：512.2(M-H)-。
实施例58
2-[3-({2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲氨基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例26A])与[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从3-氧代-庚酸乙酯开始，以类似于实施例27C]至27F]以及实施例26D]和26E]所述的顺序制备)反应，得到2-[3-({2-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色无定形固体。
MS：528.1(M-H)-。
实施例59
2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸
A]3-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
将3.33g(14.1mmol)2-(3-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例55A])]溶解在60ml叔丁醇中；加入7.5ml(70.5mmol)2-甲基-2-丁烯，接着加入4.14g(36.6mmol)亚氯酸钠和3.30g(21.1mmol)磷酸二氢钠的35ml水溶液。2小时后，将反应混合物倒入碎冰/EtOAc中，并且用EtOAc萃取两次；将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并且蒸发。粗产物通过EtOAc/庚烷重结晶纯化，得到3.19g标题化合物，为无色固体。
MS：251.0(M-H)-。
B]2-甲基-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-丙酸乙酯
将1.0g(4.0mmol)3-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸溶解在50ml二氯甲烷中；然后加入1.5ml(4.0mmol)甲胺的乙醇溶液。将反应混合物冷却到0℃，加入0.91g(4.8mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和1.50g(11.9mmol)4-二甲基氨基吡啶。在环境温度搅拌2小时后，将其倒入碎冰/HCl(1N)中，并且用MeCl2萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，MeCl2/MeOH)，得到0.97g无色针状物形式的标题化合物。
MS：266.3(M+H)+。
C]2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸乙酯
将0.28g(1.05mmol)2-甲基-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-丙酸乙酯和0.36g(1.05mmol)甲磺酸2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲酯(实施例59E])溶解在15ml DMF中。将反应混合物冷却到0℃并且加入0.05g(1.20mmol)氢化钠(55％矿物油溶液)。在环境温度搅拌16小时后，将反应混合物倒入碎冰，并且用Et2O萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。溶剂蒸发后，粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到0.249g标题化合物，为黄色油状物。
MS：515.4(M+H)+。
D]2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例26C]中所述的方法，将2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸乙酯皂化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：485.2(M-H)-。
用以下方法合成实施例59C]中使用的甲磺酸2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲酯：
E]甲磺酸2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲酯
将2.60g(9.7mmol)[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(实施例1M])溶解在50ml MeCl2中，并且冷却到0℃。加入2.55ml＝1.93g(14.6mmol)N-乙基二异丙胺，随后一滴接一滴地加入0.85ml＝1.25g(10.7mmol)甲磺酰氯。在环境温度搅拌30分钟后，将反应混合物倒入碎冰，并且用MeCl2萃取两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发，得到3.44g粗的标题化合物，为黄色固体。
MS：345.0(M)+。
实施例60
3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
A](E)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯
将11.2g(50mmol)4-苄氧基-2-甲基-苯甲醛[PCT国际申请(2002)，WO 2002/092084/A1]和12.33g(55mmol)膦酰乙酸三乙酯在25ml无水乙醇中的混合物加入到冷却的(0℃)乙醇钠溶液中(从1.38g(60mmol)钠和25ml无水乙醇新鲜制备)。随后将混合物在环境温度搅拌2小时。然后，蒸发溶剂，并且将残余物在叔丁基甲基醚和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后蒸发。在用二氯甲烷和正庚烷混合物重结晶后，得到12.9g(E)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯，为米色晶体(理论产量的87％)。
MS：296.1(M)+。
B]3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯
将5g(16.8mmol)如上制备的(E)-3-(4-苄氧基-2-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯溶解在50ml四氢呋喃中，并且在作为催化剂的0.8g的10％披钯木炭上于环境温度和大气压下氢化。滤出催化剂并且蒸发溶剂，得到3.5g标题化合物，为浅黄色油状物(理论产量的100％)。
MS：208.1(M)+。
C]3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])反应，得到3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：455.8(M-H)-。
实施例61
3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-3-乙氧基-苯基}-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯[欧洲专利申请(1996)，EP 710659/A1]与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])反应，得到3-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-3-乙氧基-苯基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：485.3(M-H)-。
实施例62
3-{3-乙氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(3-乙氧基-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯[欧洲专利申请(1996)，EP 710659/A1]与3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例1N])反应，得到3-{3-乙氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：458.4(M-H)-。
实施例63
3-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸
A]以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例60B])与2-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例63C])反应，得到3-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-2-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：415.2(M-H)-。
用以下方法制备上述程序中使用的必需砌块2-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
B]2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将7.95g(75mmol)碳酸钠的15ml水溶液加入到2.6g(15mmol)5-溴-2-甲基嘧啶[Coll.Czech.Chem.Comm.14(1949)，223-235]、4g(21mmol)4-(三氟甲基)苯硼酸和在50ml 1，2-二甲氧基-乙烷和30ml乙醇混合物中的0.52g(0.45mmol)四(三苯膦)钯的混合物中。将反应混合物在80℃搅拌2小时；然后，将其通过蒸馏出大部分有机溶剂而浓缩。接着将残余物用3份叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，最后蒸发。将残余物进行硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/叔丁基甲基醚混合物(9/1vol./vol.)作为洗脱剂。获得3g标题化合物，为淡绿色固体。
MS：239.2(M+H)+。
C]2-溴甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将0.31g(1.3mmol)2-甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶、0.255g(1.43mmol)N-溴琥珀酰亚胺和0.15g(0.91mmol)2，2’-偶氮双-(2-甲基-丙腈)溶解在5ml四氯化碳中，并且将混合物在75℃搅拌。将2份0.13g(0.73mmol)N-溴琥珀酰亚胺和0.075g(0.046mmol)2，2’-偶氮双-(2-甲基-丙腈)在4和8小时后分别加入到反应混合物中，并且再继续加热16小时。待冷却到环境温度后，将混合物进行硅胶色谱，用二氯甲烷作为洗脱剂，获得0.145g标题化合物，为浅黄色固体。
MS：316.0(M)+，1Br。
实施例64
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲氨基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例26A])与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])以类似于实施例26D]和26E]所述的顺序制备)反应，得到2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：512.2(M-H)-。
实施例65
2-[3-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例55C])与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])以类似于实施例26D]和26E]所述的顺序制备)反应，得到2-[3-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：526.1(M-H)-。
实施例66
2-[3-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(3-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例52B])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[3-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色无定形固体。
MS：498.1(M-H)-。
实施例67
2-甲基-2-[3-({2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(3-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例52B])与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-[3-({2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：485.3(M-H)-。
实施例68
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(3-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例52B])与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])以类似于实施例26D]和26E]所述的顺序制备)反应，得到2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：512.2(M-H)-。
实施例69
2-甲基-2-[3-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(3-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例52B])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])以类似于实施例53B]中所述的方法制备)反应，得到2-甲基-2-[3-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无定形无色固体。
MS：471.1(M-H)-。
实施例70
2-甲基-2-(2-甲基-5-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
A]2-(5-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将5.10g(14.9mmol)2-(5-苄氧基-2-甲酰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(从4-苄氧基-2-羟基苯甲醛和溴异丁酸乙酯以类似于实施例52A]中所述的方法制备)溶解在100ml乙醇中，并且用1.0g Pd-C(5％)在2巴H2下于25℃氢化2小时。将反应混合物过滤(C盐)，滤饼用EtOH洗涤两次并且蒸发滤液。粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到3.37g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：237.0(M-H)-。
B]2-甲基-2-(2-甲基-5-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯
将0.24g(1.0mmol)如上制备的2-(5-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯、0.31g(1.10mmol)2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇(参见下面的实施例70E])和0.32g(1.20mmol)三苯膦溶解在10mlTHF中。将搅拌着的反应混合物冷却到0℃，并且一滴接一滴地加入0.27g(1.15mmol)偶氮二羧酸二叔丁酯的5ml THF溶液。然后，将反应物温热到环境温度。20小时后，蒸发溶剂，残余物用色谱法纯化(SiO2，庚烷/EtOAc＝95∶5至9∶1)，得到0.23g标题化合物，为无色油状物。
MS：502.4(M+H)+。
C]2-甲基-2-(2-甲基-5-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸
类似于实施例26C]中所述的方法，将2-甲基-2-(2-甲基-5-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：472.1(M-H)-。
用以下方法制备上述程序中使用的必需砌块2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇：
D][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯
将2.55g(8.63mmol)[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])的25ml甲醇溶液冷却到-10℃；加入1.88ml(25.9mmol)亚硫酰二氯。然后将反应混合物在环境温度搅拌2小时。接着将该溶液与冰水一起搅拌，然后用三份50ml叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。溶剂蒸发后，获得2.6g标题化合物，为浅棕色固体。
MS：309.1(M)+。
E]2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙醇
将2.6g(8.40mmol)如上制备的[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸甲酯溶解在15ml无水四氢呋喃中，并且在氩气气氛下15分钟内加入到搅拌着的0.38g(10mmol)氢化铝锂的5ml四氢呋喃悬浮液中。该反应是放热的。接着将混合物在室温搅拌1小时。然后在氩气下，在搅拌和冷却的条件下，将1ml乙酸乙酯，接着是水，一滴接一滴滴加到反应混合物中，直至不再有气体产生。然后将反应混合物用50ml乙酸乙酯稀释，无水硫酸钠干燥并且过滤。i.V.蒸发滤液，并且对残余物进行SiO2色谱，使用二氯甲烷和叔丁基甲基醚混合物(4/1vol./vol.)作为洗脱剂。从而获得1.88g标题化合物，为白色固体。
MS：281.1(M)+。
实施例71
2-甲基-2-{2-甲基-5-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例70B]和26C]所述的程序，将2-(5-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例70A])与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(实施例1M])在三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯存在下反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-5-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：458.2(M-H)-。
实施例72
[外消旋]-3-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例60B])与[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例17C])反应，得到[外消旋]-3-(2-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：442.2(M-H)-。
实施例73
3-{3-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
A]3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯
以类似于实施例60A]和60B]所述的程序，将4-苄氧基-3-甲基-苯甲醛[Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2003)，13(3)，399-403]与膦酰乙酸三乙酯反应，得到(E)-3-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-丙烯酸乙酯，随后将其氢化，得到灰色固体形式的标题化合物。
MS：208.1(M)+。
B]3-{3-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯与3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例1N])反应，得到3-{3-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：428.3(M-H)-。
实施例74
[外消旋]-3-(3-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(4-羟基-3-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例73A])与[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例17C])反应，得到[外消旋]-3-(3-甲基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：442.2(M-H)-。
实施例75
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A]2-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
以类似于实施例52A]中所述的方法，将3-硝基-5-三氟甲基-苯酚[PCT国际申请(1994)，WO 94/20467A1]与溴异丁酸乙酯反应，得到标题化合物，为黄色油状物。
MS：321.0(M)+。
B]2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将13.8g(43mmol)2-甲基-2-(3-硝基-5-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯溶解在300ml乙醇中，并且用1.14g Pd-C(10％)在1巴H2下于25℃氢化2小时。然后将反应混合物过滤(C盐)，滤饼用乙醇洗涤两次并且蒸发滤液。粗产物经过快速色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到11.0g标题化合物，为黄色油状物。
MS：292.2(M+H)+。
C]2-甲基-2-(3-甲氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
以类似于实施例5D]、5E]和5F]所述的程序，通过在室温下于二噁烷/水中用二碳酸二叔丁酯和碳酸氢钠将2-(3-氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯转化成2-(3-叔丁氧羰基氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，在氮原子处甲基化，得到2-[3-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，并且再次去保护，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：306.3(M+H)+。
D]2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])以类似于实施例26D]和26E]所述的顺序制备)反应，得到2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：580.1(M-H)-。
实施例76
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲氨基-5-三氟甲基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例75C])与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：553.1(M-H)-。
实施例77
2-[4-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])以类似于实施例26D]和26E]所述的顺序制备)反应，得到2-[4-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：512.2(M-H)-。
实施例78
2-甲基-2-[4-({2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-[4-({2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色无定形固体。
MS：485.2(M-H)-。
实施例79
2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：498.1(M-H)-。
实施例80
2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])以类似于实施例53B]中所述的方法制备)反应，得到2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：471.1(M-H)-。
实施例81
2-甲基-2-(3-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸
以类似于实施例59C]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例59B])与5-氯甲基-4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(以类似于实施例27C]至27F]所述的程序从乙酰乙酸甲酯制备)反应，得到2-甲基-2-(3-{甲基-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：486.3(M-H)-。
实施例82
2-(3-{[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
以类似于实施例59C]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(3-甲基氨基甲酰基-苯氧基)-丙酸乙酯(实施例59B])与5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例118G])反应，得到2-(3-{[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅棕色固体。
MS：544.2(M-H)-。
实施例83
2-甲基-2-{4-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-(4-甲氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯
以类似于实施例52A]中所述的方法，将(4-羟基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯与溴异丁酸乙酯反应，得到2-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯；然后以类似于实施例5E]中所述的方法，将该化合物与氢化钠、甲基碘反应，得到2-{4-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后用类似于实施例5F]中所述的方法去保护，得到标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：252.2(M+H)+。
B]2-甲基-2-{4-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-(4-甲氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-{4-[(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-甲基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：499.1(M-H)-。
实施例84
2-甲基-2-[4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
A]2-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例52A]中所述的方法，将[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与溴异丁酸乙酯反应，得到2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后用类似于实施例5F]中所述的方法去保护，得到标题化合物，为黄色油状物。
MS：252.2(M+H)+。
B]2-甲基-2-[4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(以类似于实施例53B]中所述的方法，从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])制备)反应，得到2-甲基-2-[4-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：485.2(M-H)-。
实施例85
2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例84A])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[4-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：512.2(M-H)-。
实施例86
2-甲基-2-[4-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例84A])与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-[4-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：501.3(M+H)+。
实施例87
2-[4-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例84A])与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])以类似于实施例26D]和26E]所述的顺序制备)反应，得到2-[4-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：528.4(M+H)+。
实施例88
2-甲基-2-{4-[2-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-乙基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-[4-(2-甲氨基-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯
以类似于实施例52A]中所述的方法，将[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯与溴异丁酸乙酯反应，得到2-[4-(2-叔丁氧羰基氨基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯；然后以类似于实施例5E]中所述的方法，将该化合物依次与氢化钠、甲基碘反应，得到2-{4-[2-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯；随后以类似于实施例5F]中所述的方法去保护，得到标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：266.2(M+H)+-。
B]2-甲基-2-{4-[2-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-乙基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-[4-(2-甲氨基-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-甲基-2-{4-[2-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-乙基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：513.3(M-H)-。
实施例89
2-甲基-2-[4-(2-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-甲基-2-[4-(2-甲氨基-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯(实施例88A])与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(用类似于实施例53B]中所述的方法，从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])制备)反应，得到2-甲基-2-[4-(2-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：501.4(M+H)+。
实施例90
2-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-(4-羟基-2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例52A]和60B]所述的程序，将4-苄氧基-2-甲氧基-苯酚[Journal of Organic Chemistry(1980)，45(2)，208-12]与溴异丁酸乙酯反应，得到2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其氢化，得到灰色粘稠油状形式的标题化合物。
MS：253.1(M-H)-。
B]2-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯与3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例1N])反应，得到2-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：474.1(M-H)-。
实施例91
[外消旋]-2-(2-甲氧基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例90A])与[外消旋]-3-(1-氯-乙基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例17C])反应，得到[外消旋]-2-(2-甲氧基-4-{1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙氧基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：488.1(M-H)-。
实施例92
3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
A]3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯
以类似于实施例60A]和60B]所述的程序，将4-苄氧基-2-甲氧基-苯甲醛与膦酰乙酸三乙酯反应，得到(E)-3-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)-丙烯酸乙酯，随后将其氢化，得到灰色固体形式的标题化合物。
MS：224.0(M)+。
B]3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]所述的程序，将3-(4-羟基-2-甲氧基-苯基)-丙酸乙酯与3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例1N])反应，得到3-{2-甲氧基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯基}-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：444.1(M-H)-。
实施例93
2-[3-甲氧基-5-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
A]2-[3-(2-氨基-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
类似于实施例52A]中所述的方法，将3-羟基-5-甲氧基-苯甲醛[Journal of Organic Chemistry(1985)，50(13)，2236-40]与溴异丁酸乙酯反应，得到2-(3-甲酰基-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯；随后用类似于实施例55B]和55C]中所述的程序，将该化合物转化成2-[3-甲氧基-5-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，然后氢化，得到2-[3-(2-氨基-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，为黄色油状物。
MS：282.2(M+H)+。
B]2-[3-甲氧基-5-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])以类似于实施例53B]中所述的方法制备)反应，得到2-[3-甲氧基-5-(2-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：515.2(M-H)-。
实施例94
2-[3-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例93A])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[3-(2-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：542.2(M-H)-。
实施例95
2-[3-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例93A])与[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酸(从5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])以类似于实施例26D]和26E]中所述的顺序制备)反应，得到2-[3-(2-{2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰氨基}-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：556.1(M+H)+。
实施例96
2-[3-甲氧基-5-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]所述的程序，将2-[3-(2-氨基-乙基)-5-甲氧基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯(实施例93A])与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酸(实施例26E])反应，得到2-[3-甲氧基-5-(2-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰氨基}-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：529.2(M-H)-。
实施例97
2-甲基-2-[2-甲基-4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
A]2-[4-(Z，E-羟基亚氨基-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯
将19.35g(77.3mmol)2-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(以类似于实施例52A]中所述的程序，从4-羟基-3-甲基-苯甲醛和溴异丁酸乙酯制备)溶解在200ml乙醇中；在搅拌的同时，加入8.68g(123.7mmol)羟胺盐酸盐，接着是19.22g(232.0mmol)乙酸钠的200ml水溶液。在环境温度将反应混合物搅拌18小时后，减压蒸发除去溶剂，然后将残余物倒入碎冰中并且用MeCl2萃取三次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物用快速色谱纯化(SiO2，庚烷/EtOAc)，得到20.61g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：266.2(M+H)+。
B]2-(4-氨基甲基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将19.9g(75.0mmol)2-[4-(Z，E-羟基亚氨基-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯溶解在300ml冰醋酸中并且加热到65℃。在搅拌的同时，将44.13g(675mmol)锌粉分成几个小份加入。90分钟后，将反应混合物冷却到环境温度，过滤(C盐)并且蒸发滤液。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配，用NaOH/H2O将pH调节到＞12，将混合物再次过滤(C盐)，并且用乙酸乙酯萃取滤液两次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物用快速色谱纯化(SiO2，MeCl2/MeOH)，得到15.72g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：252.2(M+H)+。
C]2-甲基-2-[2-甲基-4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])以类似于实施例53B]中所述的程序制备)反应，得到2-甲基-2-[2-甲基-4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS：485.3(M-H)-。
实施例98
2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例97B])与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS：512.2(M-H)-。
实施例99
2-[4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例97B])与4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(以类似于实施例27C]和27D]中所述的程序，从4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯制备，随后以类似于实施例53B]中所述的程序皂化)反应，得到2-[4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS：516.2(M-H)-。
实施例100
2-[4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例97B])与4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(以类似于实施例27C]和27D]中所述的程序，从5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯制备，随后以类似于实施例53B]中所述的程序皂化)反应，得到2-[4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-2-甲基-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：530.2(M-H)-。
实施例101
2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向133mg(0.40mmol)5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(实施例101F])和95mg(0.40mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)的12ml乙腈溶液中加入143mg(0.44mmol)碳酸铯。将反应混合物在RT搅拌16h。将混合物过滤，置于二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。将粗产物用硅胶快速色谱纯化，庚烷/AcOEt 9∶1洗脱，得到119mg标题化合物，为浅黄色粘稠油状物。
MS：534.5(M+H)+。
B]2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将110mg(0.21mmol)2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯的1.2mlTHF/EtOH(1∶1)溶液冷却(0℃)，用0.62ml 1N LiOH处理，并且在RT搅拌15h。将反应混合物置于乙醚中，用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并且蒸发。将粗产物悬浮在乙醚/戊烷(petane)中并且过滤，得到87mg标题化合物，为白色粉末，mp.122-124℃，分解。
MS：518.2(M-H)-。
用以下方法合成101A]中使用的5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶：
C](E，Z)-2-[1-乙氧基-亚甲基]-5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯
将21.96g(116.5mmol)5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯、35.25ml(233.1mmol)原甲酸三乙酯的240ml乙酸酐溶液在150℃回流2.5h。将反应混合物在50℃减压浓缩，得到29.06g粗的(E，Z)-2-[1-乙氧基-亚甲基]-5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯。
MS：217.2(M+H)+。
D]4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-羧酸甲酯和4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
向16.24g(72.0mmol)6-(三氟甲基)吡啶-3-苄脒HCl的200ml乙醇溶液中加入7.61g(96.1mmol)叔丁醇钠。5分钟后，加入15.57g(72.0mmol)粗的(E，Z)-2-[1-乙氧基-亚甲基]-5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯的70ml乙醇溶液。然后将反应混合物在90℃搅拌过夜。在减压下部分除去乙醇，将残余物置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。将乙醚溶液减压浓缩，粗产物用硅胶快速色谱纯化，二氯甲烷/乙醚99∶1至95∶5洗脱，得到18.36g 4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-羧酸甲酯和4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-羧酸乙酯的混合物。
MS：342.2和356.3(M+H)+。
E][4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基]-甲醇
在20分钟内，将50ml(60mmol)DIBALH(1.2M甲苯溶液)滴加到干冰冷却的(-30℃)6.83g(20mmol)4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-羧酸甲酯和4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-羧酸乙酯的100ml THF溶液中。将反应物温热(在0℃1h)，并且在RT搅拌1h。将反应物冷却(0℃)并且用KHSO4溶液(10％)中和。将混合物用乙醚(3x)萃取，有机相用NaCl溶液(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将粗产物结晶(二氯甲烷/乙醚，0℃)，得到6.72g纯的[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基]-甲醇。
MS：314.2(M+H)+。
F]5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶
将冷却的(0℃)0.94g(3mmol)[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基]-甲醇的30ml二氯甲烷溶液用0.44ml(6mmol)亚硫酰氯处理，并且在RT搅拌2.5h。将反应物蒸发，在庚烷中溶解两次并且蒸发，得到1.0g纯的5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶。
MS：332.2(M+H，1Cl)+。
实施例102
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将133mg(0.25mmol)2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例101A])的1.5ml THF/MeOH(1∶1)溶液冷却(0℃)，用0.75ml 1N LiOH处理，并且在RT搅拌15h。将反应混合物置于乙醚中并且用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)并且蒸发。将粗产物悬浮于乙醚中(RT至4℃)并且过滤，得到66mg标题化合物，为白色粉末，mp.140.5-141.5℃，分解。
MS：504.2(M-H)-。
实施例103
2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将133mg(0.25mmol)2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例101A])的1ml二氯甲烷溶液在-78℃用0.31ml BBr3(1M二氯甲烷溶液，0.31mmol)处理。将反应物温热(RT下2.5h)并且在RT搅拌30分钟。反应物用饱和NaHCO3溶液处理。将混合物用乙醚(3x)萃取，有机相用NaCl溶液(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将粗产物用硅胶快速色谱纯化，庚烷/AcOEt 9∶1至4∶1洗脱，得到21mg标题化合物，为灰白色粘稠油状物。
MS：520.5(M+H)+。
B]2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
类似于实施例102]中所述的皂化反应，从2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯得到标题化合物，为白色粉末，mp.187-188℃，分解。
MS：490.2(M-H)-。
实施例104
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(以类似于实施例101C]至101F]中所述的程序，从4-甲氧基乙酰乙酸甲酯和6-(三氟甲基)吡啶-3-苄脒盐酸盐制备)反应，得到2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为灰白色晶体，mp.120-121℃。
MS：489.1(M-H)-。
实施例105
2-{4-[4-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶(以类似于实施例101C]至101F]中所述的程序，从3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯和4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐制备)反应，得到2-{4-[4-环丙基-2-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为灰白色晶体，mp.185.0-185.5℃，
MS：486.3(M-H)-。
实施例106
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2，3-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将8.0g(57.9mmol)2，3-二甲基氢醌和39.6g(121.6mmol)碳酸铯在100ml DMF中的悬浮液用9.45ml(63.7mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯处理，并且在RT搅拌2天。将反应物倾倒在饱和NH4Cl溶液和冰的混合物上，用AcOEt(3x)萃取。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。将粗产物用硅胶快速色谱纯化，庚烷/AcOEt 9∶1洗脱，得到5.4g标题化合物，为暗棕色油状物。
MS：252.1(M+)。
B]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2，3-二甲基-苯基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2，3-二甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例106A])与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])反应，得到2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2，3-二甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙基，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为灰白色粉末，mp.214-215℃，分解。
MS：499.1(M-H)-。
实施例107
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例107D])反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为灰白色粉末，mp.149-151℃，分解。
MS：513.1(M-H)-。
用以下方法合成107A]中使用的5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
B]4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯
以类似于实施例101C]和101D]中所述的程序，从4，4，4-三氟乙酰乙酸乙酯和4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐得到标题化合物，为浅黄色粉末。
MS：363.9(M)+。
C][4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
在10分钟内，将5.5ml(6.6mmol)DIBALH(1.2M甲苯溶液)滴加到干冰冷却的(-30℃)1.09g(3.0mmol)4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯的15ml THF溶液中。将反应物在-30℃搅拌2.5h，温热(0℃下2h)，并且在0℃搅拌1h。将反应物用饱和NaHCO3溶液中和。将混合物用乙醚(3x)萃取，有机相用NaCl溶液(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。将粗产物用硅胶快速色谱纯化，庚烷/异丙醇9∶1洗脱，得到0.16g纯的[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇，为黄色固体。
MS：322.0(M)+。
D]5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将冷却的(0℃)0.081g(0.25mmol)[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇的2.5ml二氯甲烷溶液用0.04ml(0.50mmol)亚硫酰氯处理，并且在RT搅拌14h。将反应物蒸发，溶解在乙醚中，溶解在庚烷中两次，并且蒸发，得到0.077g纯的5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS：339.9(M，1Cl)+。
实施例108
2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例108D])反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为灰白色晶体，mp.148-149℃。
MS：512.1(M-H)-。
用以下方法合成108A]中使用的5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶：
B]4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯[按照Kaoru Inada和NorioMiyaura，Tetrahedron(2000)，56，8661-8664的程序]
将0.84g(1.2mmol)双(三苯膦)氯化钯(II)、9.58g(40mmol)6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯和10.08g(52mmol)4-(三氟甲基)苯硼酸的200ml脱气甲苯溶液用40ml 2M K3PO4水溶液处理，并且在80℃加热16h。将反应物冷却到RT，并且用H2O(0℃)/Et2O(3x)萃取。有机相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(NaSO4)并且蒸发。硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/庚烷2∶1至1∶1)得到9.91g标题化合物，为灰白色粉末。
MS：348.9(M)+。
C][4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
在15分钟内将25ml(30mmol)DIBALH(1.2M甲苯溶液)滴加到干冰冷却的(-30℃)3.49g(10mmol)5-(4-三氟甲基-苯基)-吡嗪-2-羧酸甲酯的50ml THF溶液中。将反应物在-30℃和0℃分别搅拌1.25h和1h。用10％KHSO4水溶液中和反应物。将混合物用乙醚(3x)萃取，有机相用NaCl溶液(10％)洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到3.21g纯的[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇，为浅黄色粉末。
MS：321.0(M)+。
D]5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
以类似于实施例101F]中所述的程序，从[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(实施例108C])得到标题化合物，为灰白色晶体。
MS：339.0(M，1Cl)+。
实施例109
2-{4-[4-氯-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-氯-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与4-氯-5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶盐酸盐(实施例109B])以及3.15当量碳酸铯反应，得到2-{4-[4-氯-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为白色晶体，mp.179-181℃，分解。
MS：494.2(M-H，1Cl)-。
用以下方法合成109A]中使用的4-氯-5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶盐酸盐：
B]4-氯-5-氯甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶盐酸盐
以类似于实施例108B]至108D]中所述的程序，从2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸得到标题化合物，为白色粉末。
MS：321.0(M，2Cl)+。
实施例110
2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与2-[5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-乙醇(实施例110C])以及5.1当量的碳酸铯在催化量的碘化钠存在下反应，得到2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为白色晶体，mp.155.0-155.5℃。
MS：489.1(M-H，)-。
用以下方法合成110A]中使用的2-[5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-乙醇：
B]5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
以类似于实施例101C]至101F]中所述的程序，从5-甲氧基-3-氧代戊酸甲酯和4-(三氟甲基)苄脒盐酸盐得到标题化合物，为黄色油状物。
MS：329.9(M，1Cl)+。
C]2-[5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基]-乙醇
以类似于实施例103A]中所述的程序，从5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶和BBr3(1M的二氯甲烷溶液)得到标题化合物，为黄色油状物，将其不经进一步纯化直接使用。
MS：317.1(M+H，Cl)+。
实施例111
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与氯亚硫酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基甲酯(实施例111F])反应，得到2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为白色粉末，mp.153.5-154.5℃。
MS：529.1(M-H)-。
用以下方法合成111A]中使用的氯亚硫酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基甲酯：
B]2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯
以类似于实施例108B]中所述的程序，从2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酸乙酯和4-(三氟甲氧基)苯基硼酸得到标题化合物，为灰白色粉末。
MS：379.9(M)+。
C]2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸
以类似于实施例101B]中所述的程序，从2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯得到标题化合物，为白色粉末。
MS：351.1(M-H)-。
D]2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-碳酰氯
将0.43g(1.22mmol)2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸的8ml二氯甲烷溶液在RT用2滴DMF处理。在5分钟内加入0.12ml(1.34mmol，1.1eq)草酰氯，并且继续搅拌2h。蒸发溶液并且减压干燥，得到0.45g标题化合物。
MS：370.0(M，1Cl)+。
E][2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-甲醇
将0.45g(1.21mmol)2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-碳酰氯的4ml四氢呋喃溶液冷却(-30℃)，并且在10分钟内用2.23ml(2.20mmol)DIBALH-溶液(1.2M甲苯溶液)处理。让溶液达到0℃(1.5h)。然后将反应物倾倒在冰冷却的10％KHSO4水溶液上，并且用乙醚萃取。将醚相用10％NaCl水溶液洗涤，干燥(NaSO4)并且蒸发。将粗产物用硅胶快速色谱纯化，庚烷/AcOEt 9∶1洗脱，得到0.29g标题化合物，为灰白色固体。
MS：338.0(M)+。
F]氯亚硫酸2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基甲酯
将冷却的(0℃)0.40g(1.20mmol)[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-基]-甲醇的12ml二氯甲烷溶液用0.10ml(1.32mmol)亚硫酰氯处理并且在RT搅拌30分钟。将反应物冷却(0℃)，用0.08ml(1.08mmol)亚硫酰氯处理，并且在RT搅拌30分钟。蒸发溶液，用乙醚溶解，用庚烷溶解两次，并且蒸发，得到0.44g标题化合物，为灰白色粉末。
MS：338.0(M-SOCl)+，IR：1227cm-1。
实施例112
2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
向冰冷的2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(35mg，147μmol；描述于WO 02/092590中)、[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇(52mg，148μmol，实施例112E])和三丁基膦(50μl，178μmol)的四氢呋喃溶液(3.5ml)中加入N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺(30mg，178mmol)。除去冷却浴，继续搅拌14h。将混合物用C盐过滤，减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到63mg(110μmol，75％)标题化合物，为无色油状物。
MS：572.3(M+H)+。
B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例26C]中所述的程序，将2-甲基-2-{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯用LiOH处理，获得标题化合物无色固体。
MS：544.2(M+H)+。
用以下方法合成112A]中使用的[2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇：
C](Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮
在氩气气氛下于10℃向叔丁醇钾(3.3g，29mmol)和1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮(3.9ml，24mmol)的甲苯(50ml)悬浮液中滴加三氟乙酸乙酯(3.4ml，29mmol)。将悬浮液在环境温度搅拌14h。用10％H2SO4将混合物的pH值调节到6，将溶液用叔丁基甲基醚萃取两次，并且用盐水/冰水1/1洗涤合并的萃取物。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩，将残余物用柱色谱(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到2.9g(9.7mmol，40％)标题化合物，为橙色油状物。
MS：319.2(M+NH4)+。
D]2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸乙酯
在氩气气氛下向(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮(2.9g，10mmol)的乙腈(35ml)溶液中加入3-氨基巴豆酸乙酯(2.5g，19mmol)。将混合物在回流下加热12h。减压除去溶剂，将残余物用柱色谱(硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到1.9g(4.8mmol，50％)标题化合物，为黄色油状物。
MS：394.0(M+H)+。
E][2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇
在氩气气氛和环境温度下，于5分钟内将2-甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸乙酯(400mg，1mmol)的乙醚(6ml)溶液加入到氢化铝锂(77mg，2mmol)的乙醚(12ml)悬浮液中。将混合物在回流下搅拌12h，冷却到0℃并且小心地用冰水(12ml)和10％NaOH(6ml)水溶液处理。将反应混合物用C盐过滤，加入叔丁基甲基醚，并且分离各层。水层用叔丁基甲基醚再萃取一次，将合并的有机层用冰水/盐水1/1洗涤，硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到橙色油状物，将其用柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到140mg(400mol，39％)标题化合物，为无色晶体。
MS：352.3(M+H)+。
实施例113
2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将200mg(0.56mmol)5-氯甲基-4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例113H)、134mg(0.56mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和237mg(0.73mmol)碳酸铯的3ml DMF溶液在RT搅拌3h。将反应混合物置于乙醚中，并且用1NHCl和水洗涤。粗产物用硅胶色谱纯化，用AcOEt/庚烷1∶3洗脱后，可以分离出257mg纯的2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。
MS：559.3(M+H)+。
B]2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将215mg(0.385mmol)2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯和1.1ml 1NLiOH溶液的2.5ml四氢呋喃溶液在RT搅拌2h。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。将粗的残余物悬浮在AcOEt/庚烷1∶19中。滤出得到的无定形晶体，得到164mg纯的2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
MS：529.3(M-H)-。
用以下方法合成113A]中使用的5-氯甲基-4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
C]2-环丙烷羰基-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯
向冰冷却的10g(70.35mmol)3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯和6.69g(70.35mmol)无水氯化镁的溶液中在10分钟内滴加11.32ml(1407mmol)吡啶。15分钟后，加入12.54g(77.38mmol)甲氧基乙酸酐，然后将反应混合物在RT搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，然后置于乙醚中，用水、1N HCl再用水洗涤。减压浓缩醚相，得到13.17g粗的2-环丙烷羰基-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯。
MS：215.4(M+H)+。
D](E，Z)-2-环丙烷羰基-3，4-二甲氧基-丁-2-烯酸甲酯
将冰冷却的6.43g(30mmol)2-环丙烷羰基-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯的60ml乙腈溶液用9.78g(30mmol)碳酸铯处理。除去冰浴后，加入3.39ml(30mmol)三氟甲磺酸甲酯。将反应混合物在RT搅拌过夜，减压浓缩，置于乙醚中，并且用水洗涤。减压浓缩醚层，得到6.48g粗的(E，Z)-2-环丙烷羰基-3，4-二甲氧基-丁-2-烯酸甲酯。
MS：229.3(M+H)+。
E]4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯和F]4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸
将7.4g(28.28mmol)4-三氟甲基-苄脒HCl的40ml乙醇溶液用2.81g(28.28mmol)叔丁醇钠处理。4分钟后，加入6.48g(28.28mmol)粗的(E，Z)-2-环丙烷羰基-3，4-二甲氧基-丁-2-烯酸甲酯的30ml乙醇溶液。将反应混合物搅拌过夜，置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物经硅胶色谱纯化，AcOEt/庚烷1∶3洗脱，得到2.86g纯的4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯(实施例E])
MS：367.1(M+H)+。
和1.2g纯的4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例F])。
MS：351.4(M-H)-。
G][4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
于-78℃向2.86g(7.8mmol)4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯的30ml四氢呋喃溶液中滴加20ml(24mmol)DIBALH溶液(1.2M甲苯溶液)。将反应物在-70℃搅拌15分钟，然后除去干冰浴，让反应温度回到RT并且在RT搅拌溶液2h。然后在冰冷却下向反应混合物小心滴加13ml 6N HCl。将反应混合物置于乙醚中，并且用水洗涤。减压浓缩醚相，得到1.29g纯的结晶[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇。
MS：339.1(M+H)+。
H]5-氯甲基-4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将1.29g(3.8mmol)[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇的12ml二氯甲烷溶液用0.29ml(3.99mmol)亚硫酰氯处理。在RT搅拌2h后，将混合物在乙醚和水之间分配。减压浓缩醚相，得到1.35g纯的结晶5-氯甲基-4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS：357.3(M+H)+。
实施例114
2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将200mg(0.56mmol)5-氯甲基-4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例113H)、125mg(0.56mmol)2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[Newman，Melvin S.；Cella，James A.Monoalkylation ofhydroquinone.Journal of Organic Chemistry(1974)，39(2)，p 214-15]和237mg(0.73mmol)碳酸铯的3ml DMF溶液在RT搅拌3h。将反应混合物置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。粗产物经硅胶色谱纯化，用AcOEt/庚烷1∶3洗脱后，分离出223mg纯的2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。
MS：544.58(M+H)+。
B]2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将198mg(0.385mmol)2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯和1.1ml 1NLiOH溶液的2.5ml四氢呋喃溶液在RT搅拌2h。将反应混合物置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。将粗残余物悬浮在乙酸乙酯/庚烷1∶19中。滤出得到的晶体，得到170mg纯的2-{4-[4-环丙基-6-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
MS：515.2(M-H)-。
实施例115
2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
向400mg(1.22mmol)4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例115C])和290mg(1.22mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)的4ml DMF溶液中加入90mg(2.06mmol)氢化钠(55％油溶液)。将反应混合物在RT搅拌2h，置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物用硅胶色谱纯化，AcOEt/庚烷1∶4洗脱，得到347mg纯的2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。
MS：531.0(M+H)+。
B]2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将324mg(0.61mmol)2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯和1.83ml 1N LiOH在3ml四氢呋喃中的溶液在RT搅拌过夜。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物悬浮在AcOEt/庚烷1∶19中。滤出得到的晶体，得到282mg纯的2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
MS：501.5(M-H)-。
用以下方法合成115A]中使用的4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
C]4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
以类似于实施例27F]中所述的程序，从3-氧代-庚酸甲酯和4-三氟甲基-苄脒HCl得到标题化合物。
MS：329.0(M+H，1Cl)+。
实施例116
2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将367mg(1.11mmol)4-丁基-5-氯甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例115C])和250mg(1.11mmol)2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[Newman，Melvin S.；Cella，James A.Monoalkylation of hydroquinone.Journal of Organic Chemistry(1974)，39(2)，p 214-15]的4ml DMF溶液用436mg(1.34mmol)碳酸铯处理。将反应混合物在RT搅拌24h，然后置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物用硅胶色谱纯化，AcOEt/庚烷1∶4洗脱，得到344mg纯的2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。
MS：517.3(M+H)+。
B]2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将297mg(0.575mmol)2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯和2ml 1N LiOH在3ml四氢呋喃中的溶液在RT搅拌过夜。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物悬浮于AcOEt/庚烷1∶19中。滤出得到的晶体，得到258mg纯的2-{4-[4-丁基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
MS：487.2(M-H)-。
实施例117
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将418mg(1.34mmol)5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶和300mg(1.34mmol)2-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[Newman，Melvin S.；Cella，James A.Monoalkylation of hydroquinone.Journal ofOrganic Chemistry(1974)，39(2)，p 214-15]的5ml DMF溶液用523mg(1.61mmol)碳酸铯处理。将反应混合物在RT搅拌4h，然后置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。减压浓缩醚层，将粗产物用硅胶色谱纯化，AcOEt/庚烷1∶4洗脱，得到550mg纯的2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。
MS：501.2(M+H)+。
B]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将445mg(0.889mmol)2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯和2.7ml 1N LiOH的5ml四氢呋喃溶液在50℃搅拌过夜。将反应混合物置于乙醚中，并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物用AcOEt/庚烷1∶19悬浮。滤出得到的晶体，得到393mg纯的2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
MS：471.1(M-H)-。
实施例118
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将350mg(1mmol)5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例118G])、235mg(1mmol)2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)和417mg(1mmol)碳酸铯的5ml DMF溶液在RT搅拌3h。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。粗产物用硅胶色谱纯化，AcOEt/庚烷1∶3洗脱后，分离出283mg纯的2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。
MS：547.3(M+H)+。
B]2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将244mg(0.446mmol)2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯和1.34ml 1NLiOH溶液的2.5ml四氢呋喃溶液在RT搅拌2h。将反应混合物置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。粗的残余物悬浮于AcOEt/庚烷1∶19中。滤出得到的晶体，得到188mg纯的2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸。
MS：517.2(M-H)-。
用以下方法合成118A]中使用的5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
C]2-乙酰基-5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯
向冰冷却的5.28g(32.96mmol)5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯和3.14g(32.96mmol)无水氯化镁的50ml二氯甲烷溶液中在3分钟内滴加5.3ml(65.92mmol)吡啶。然后在3分钟内加入3.27ml(34.61mmol)乙酸酐。将反应混合物在RT搅拌过夜，在减压浓缩后，将其在乙醚、1N HCl和水之间分配。减压浓缩乙醚溶液，得到5.87g纯的2-乙酰基-5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯。
MS：203.3(M+H)+。
D]5-甲氧基-2-[1-甲氧基-乙-(E，Z)-亚基]-3-氧代-戊酸甲酯
将冰冷却的5.87g(29.02mmol)2-乙酰基-5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯的50ml乙腈溶液用9.46g(29.02mmol)碳酸铯处理。在除去冰浴后，加入3.28ml(29.02mmol)三氟-甲磺酸甲酯。将反应混合物在RT搅拌2h，减压浓缩，置于乙醚中并且用水洗涤。真空浓缩醚层，得到6g粗的5-甲氧基-2-[1-甲氧基-乙-(E，Z)-亚基]-3-氧代-戊酸甲酯。
MS：217.3(M+H)+。
E]4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯
将7.23g(27.47mmol)4-三氟甲基-苄脒HCl的30ml乙醇溶液用2.67g(27.47mmol)叔丁醇钠处理。4分钟后，加入6g(27.74mmol)粗制的5-甲氧基-2-[1-甲氧基-乙-(E，Z)-亚基]-3-氧代-戊酸甲酯的30ml乙醇溶液。将反应混合物搅拌过夜，然后置于乙醚中并且用1N HCl和水洗涤。将粗产物用硅胶色谱纯化，AcOEt/庚烷1∶3洗脱，得到4.9g纯的4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯。
MS：355.4(M+H)+。
F][4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
向干冰冷却的4.9g(13.83mmol)4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸甲酯的50ml四氢呋喃溶液中滴加34.57ml(41.48mmol)DIBALH溶液(1.2M甲苯溶液)。将反应混合物在-70℃搅拌15分钟，然后除去干冰浴，让反应温度回到RT，并且将反应混合物在RT搅拌2h。然后在冰冷却下向反应混合物小心滴加10ml 6N HCl。4分钟后，整个置于乙醚中，用水洗涤。减压浓缩醚相，得到4.67g纯的结晶[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇。
MS：327.1(M+H)+。
G]5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
将2.47g(7.48mmol)[4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇的25ml二氯甲烷(Methylenchloride)溶液用0.57ml(7.85mmol)亚硫酰氯处理。在RT搅拌2h后，将混合物在乙醚和水之间分配。减压浓缩醚相，得到2.42g纯的5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶。
MS：345.3(M+H)+。
实施例119
2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸和2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸(3:2)
A]2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例110B])反应，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：533.5(M+H)+。
B]2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸和2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸(3:2)
以类似于实施例101B]中所述的程序，将2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯在THF/EtOH中皂化，得到标题化合物，为白色晶体。
MS：519.5和505.4(M-H)-。
实施例120
[外消旋]-3-(2-甲基-4-{3-甲基-1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸
以类似于实施例8A]和31B]中所述的程序，将3-(4-羟基-2-甲基-苯基)-丙酸乙酯(实施例60B])与[外消旋]-3-(1-氯-3-甲基-丁基)-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(用以下方法从[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(实施例1M])制备：i)以类似于实施例3A]中所述的程序用MnO2氧化，得到2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-甲醛；ii)用氯化异丁基镁处理和iii)以类似于实施例4A]和4B]所述的程序与SOCl2反应)反应，得到[外消旋]-3-(2-甲基-4-{3-甲基-1-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-丁氧基}-苯基)-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：484.3(M-H)-。
实施例121
2-[4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(以类似于实施例27C]和27D]中所述的程序从4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯制备，以类似于实施例53B]中所述的程序随后皂化)反应，得到2-[4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS：502.1(M-H)-。
实施例122
2-[4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(以类似于实施例27C]和27D]中所述的程序从5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯制备，随后以类似于实施例53B]中所述的程序皂化)反应，得到2-[4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：516.3(M-H)-。
实施例123
2-(3-甲氧基-5-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
A]以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺(实施例123D])与3-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸(从3-羟基-5-甲氧基-苯甲醛[Journal of OrganicChemistry(1985)，50(13)，2236-40]，通过与溴异丁酸乙酯反应，随后以类似于实施例52A]和59A]中所述的程序用亚氯酸钠氧化而制备)反应，得到2-(3-甲氧基-5-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：515.2(M-H)-。
用以下方法制备上述程序中使用的必要的砌块甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺：
B]2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮
将0.25g(0.94mmol)[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇(实施例1M])、0.15g(1.03mmol)苯邻二甲酰亚胺和0.32g(1.20mmol)三苯膦溶解在10ml THF中。将搅拌的反应混合物冷却到0℃，并且滴加0.27g(1.15mmol)偶氮二羧酸二叔丁酯的2ml THF溶液。然后，将反应物温热至环境温度。1小时后，蒸发溶剂，将残余物通过在MeCl2和正庚烷中结晶而纯化，得到0.32g标题化合物，为无色固体。
MS：396.0(M)+。
C][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲胺
将3.04ml＝3.13g(62.5mmol)水合肼在环境温度下加入到6.20g(15.6mmol)2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-异吲哚-1，3-二酮的130ml EtOH浆液中。然后，将反应混合物在回流下(油浴＝110℃)搅拌1小时。随后冷却到环境温度，过滤并且蒸发滤液。将残余物在水和MeCl2之间分配，并且用NaOH/H2O将pH调节到＞12。然后将混合物用MeCl2萃取两次，将合并的有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发。粗产物用快速色谱纯化(SiO2，MeCl2/MeOH)，得到4.10g标题化合物，为无色固体。
MS：267.2(M+H)+。
D]甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺
以类似于实施例5D]、5E]和5F]中所述的程序，通过于室温下在二噁烷/水中用二碳酸二叔丁酯和碳酸氢钠将[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲胺转化成相应的叔丁氧羰基氨基衍生物，在N处甲基化并且再次去保护，得到标题化合物，为黄色固体。
MS：281.2(M+H)+。
实施例124
2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
A]2-(4-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯
将6.27g(20.3mmol)2-(4-甲氧基羰基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(从4-羟基苯基乙酸甲酯和α-溴异丁酸叔丁酯以类似于实施例52A]中所述的程序制备)溶解在100ml二噁烷中；向搅拌的溶液中滴加40.7ml1N LiOH溶液。30分钟后，将反应混合物倒入碎冰中，用HCl/H2O将pH调节到＜3，并且用AcOEt萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发，得到6.01g标题化合物，为浅黄色固体。
MS：293.1(M-H)-。
B]2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔丁酯
以类似于实施例26B]中所述的程序，将2-(4-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯与[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-甲胺(实施例123C])反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：543.5(M+H)+。
C]2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
将0.23g(0.42mmol)2-甲基-2-[4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔丁酯溶解在10ml MeCl2中。然后，加入0.14ml＝0.139g(1.28mmol)茴香醚，接着加入0.32ml＝0.48g(4.2mmol)三氟乙酸。将反应混合物在回流下(油浴50℃)搅拌16小时。然后倒入碎冰中，并且用MeCl2萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物用快速色谱纯化(SiO2，MeCl2/MeOH)，得到0.17g标题化合物，为无色固体。
MS：485.3(M-H)-。
实施例125
2-甲基-2-(4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸
A]以类似于实施例26B]和124C]中所述的程序，将2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(实施例125C])与2-(4-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(实施例124A])反应，得到2-甲基-2-(4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯，随后用三氟乙酸分解，得到标题化合物，为无色固体。
MS：471.1(M-H)-。
用以下方法制备上述程序中使用的必要的砌块2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺：
B][2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯
将4.30g(15.3mmol)2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(以类似于实施例53B]中所述的程序从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])制备)溶解在85ml 2-甲基-2-丙醇中，并且加入3.18ml＝2.32g(22.9mmol)三乙胺。5分钟后，加入4.97ml＝6.64g(22.9mmol)的二苯基磷酰叠氮(95％)。然后将反应混合物在回流下(油浴100℃)搅拌。10分钟后，加入0.53g(3.1mmol)无水4-甲苯磺酸，在回流下继续搅拌1小时。然后在高真空下通过蒸发完全除去溶剂，将残余物溶解在Et2O中，并且用H2O、1N HCl和NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥并且蒸发。粗产物通过结晶(EtOAc，正庚烷)纯化，得到4.05g标题化合物，为无色固体。
MS：353.3(M+H)+。
C]2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺
以类似于实施例5F]中所述的程序，将[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯与三氟乙酸反应，得到标题化合物，为无色固体。
MS：253.1(M+H)+。
实施例126
2-[3-氯-4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-3-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(从2-氯-4-羟基-苯甲醛开始，通过如实施例52A]中所述的与溴异丁酸乙酯的反应，接着是如实施例97A]和97B]中所述的肟形成和还原而制备)与2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例1L])以类似于实施例53B]中所述的程序制备)反应，得到2-[3-氯-4-({[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物浅，为黄色泡沫。
MS：505.1(M-H，1Cl)-。
实施例127
2-[3-氯-4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-3-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(从2-氯-4-羟基-苯甲醛开始，通过如实施例52A]中所述的与溴异丁酸乙酯的反应，接着是如实施例97A]和97B]中所述的肟形成和还原而制备)与4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(实施例53B])反应，得到2-[3-氯-4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：532.2(M-H，1Cl)-。
实施例128
2-[3-氯-4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-3-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(从2-氯-4-羟基-苯甲醛开始，通过如实施例52A]中所述的与溴异丁酸乙酯的反应，接着是如实施例97A]和97B]中所述的肟形成和还原而制备)与4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(以类似于实施例27C]和27D]中所述的程序从4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯制备，随后以类似于实施例53B]中所述的程序皂化)反应，得到2-[3-氯-4-({[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。
MS：536.2(M-H，1Cl)-。
实施例129
2-[3-氯-4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-3-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(从2-氯-4-羟基-苯甲醛开始，通过如实施例52A]中所述的与溴异丁酸乙酯的反应，接着是如实施例97A]和97B]中所述的肟形成和还原而制备)与4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(以类似于实施例27C]和27D]中所述的程序从5-甲氧基-3-氧代-戊酸甲酯制备，随后以类似于实施例53B]中所述的程序皂化)反应，得到2-[3-氯-4-({[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：550.1(M-H，1Cl)-。
实施例130
2-(3-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酰基}-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸
A]以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-胺(实施例130C])与3-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸(从3-羟基-5-甲氧基-苯甲醛[Journal ofOrganic Chemistry(1985)，50(13)，2236-40]，通过与溴异丁酸乙酯反应，接着以类似于实施例52A]和59A]中所述的程序用亚氯酸钠氧化而制备)反应，得到2-(3-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酰基}-5-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：542.2(M-H)-。
用以下方法制备上述程序中使用的必要的砌块[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-胺：
B][4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酸乙酯
将1.00g(3.2mmol)5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])溶解在20ml DMF中。然后，将反应混合物冷却到0℃。向搅拌的溶液中加入0.36ml＝0.366g(3.52mmol)甲基-氨基甲酸乙酯，接着加入0.14g(3.2mmol)氢化钠(55％)。18小时后，将反应混合物倒入碎冰中，用HCl/H2O将pH调节到＜3，然后用Et2O萃取两次。将合并的有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发。将粗产物用快速色谱(SiO2，EtOAc/正庚烷梯度)纯化，得到0.87g标题化合物，为浅黄色固体。
MS：380.4(M+H)+。
C][4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-胺
将0.83g(2.2mmol)[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲基]-甲基-氨基甲酸乙酯溶解在15ml 1，2-乙二醇中。然后，加入1.72g(26.4mmol)氢氧化钾(86％)和0.44ml＝0.46g(9.0mmol)水合肼，并且将反应混合物加热到190℃(油浴，210℃)90分钟。在冷却到80℃以下后，向反应混合物中加入几片冰，接着加入EtOAc。然后用EtOAc萃取两次，将合并的有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥并且蒸发。粗产物用快速色谱纯化(SiO2，MeCl2/MeOH梯度)，得到0.59g标题化合物，为黄色固体。
MS：308.2(M+H)+。
实施例131
2-甲基-2-[4-({甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和124C]中所述的程序，将甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-胺(以类似于实施例5E]和5F]中所述的程序，从[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例125B])通过N-甲基化接着Boc-裂解而制备)与2-(4-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(实施例124A])反应，得到2-甲基-2-[4-({甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酰基}-甲基)-苯氧基]-丙酸叔丁酯，随后用三氟乙酸解离，得到标题化合物，为无色固体。
MS：485.3(M-H)-。
实施例132
2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-3-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(从2-氯-4-羟基-苯甲醛通过如实施例52A]中所述的与溴异丁酸乙酯的反应，接着是如实施例97A]和97B]中所述的肟形成和还原而制备)与4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(从4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例108B])通过类似于实施例53B]的皂化反应制备)反应，得到2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无定形浅黄色固体。
MS：559.2(M-H，1Cl)-。
实施例133
2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-3-氯-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(从2-氯-4-羟基-苯甲醛通过如实施例52A]中所述的与溴异丁酸乙酯的反应，接着是如实施例97A]和97B]中所述的肟形成和还原而制备)与4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(类似于实施例53B]，通过皂化从4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例107B])制备)反应，得到2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无定形浅黄色固体。
MS：560.2(M-H，1Cl)-。
实施例134
2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C]中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(类似于实施例53B]，从4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸甲酯(实施例108B])通过皂化制备)反应，得到2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无定形浅黄色固体。
MS：525.1(M-H)-。
实施例135
2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸
以类似于实施例26B]和26C中所述的程序，将2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCT Int.Appl.(2002)，WO 2002/096895A1]与4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸(类似于实施例53B]，通过皂化，从4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例107B])制备)反应，得到2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，随后将其皂化，得到标题化合物，为无色固体。
MS：526.1(M-H)-。
实施例136
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和124C]中所述的程序，将4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(参见实施例133]，从4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸以类似于实施例125B]和125C]中所述的程序制备)与2-(4-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(实施例124A])反应，得到2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯，随后用三氟乙酸解离，得到标题化合物，为黄色固体。
MS：498.1(M-H)-。
实施例137
2-(3-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26B]和124C]中所述的程序，将4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基胺(从4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羧酸，参见实施例133]，以类似于实施例125B]和125C]中所述的程序制备)与2-(3-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(以类似于实施例52A]中所述的程序，从(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯和α-溴异丁酸叔丁酯制备，随后以类似于实施例124A]中所述的程序皂化)反应，得到2-(3-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯，随后用三氟乙酸解离，得到标题化合物，为浅黄色无定形固体。
MS：498.1(M-H)-。
实施例138
2-甲基-2-(3-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸
以类似于实施例26B]和124C]中所述的程序，将2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(实施例125C])与2-(3-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(以类似于实施例52A]中所述的程序，从(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯和α-溴异丁酸叔丁酯制备，随后以类似于实施例124A]中所述的程序进行皂化)反应，得到2-甲基-2-(3-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯，随后用三氟乙酸解离，得到标题化合物，为浅黄色无定形固体。
MS：471.1(M-H)-。
实施例139
2-甲基-2-(4-{[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸
A]2-甲基-2-(4-{[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯
在室温下将0.295g(1.0mmol)2-(4-羧甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(实施例124A])溶解在10ml二氯甲烷中，然后，加入一滴DMF，接着加入0.09ml(0.130g＝1.0mmol)草酰氯；在搅拌反应物30分钟后，在20℃蒸发除去溶剂。将残余物溶解在5ml二氯甲烷中，并且加入到0.33ml＝0.25g(2.0mmol)N-乙基-二异丙胺的5ml二氯甲烷溶液中。在室温下加入0.279g(0.95mmol)4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基胺(以类似于实施例125B]和125C]中所述的程序，从4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-烟酸(实施例132])和2-甲基-2-丙醇/二苯基磷酰基叠氮制备，接着用三氟乙酸进行Boc)解离的5ml二氯甲烷溶液，并且将反应混合物搅拌16小时。然后，加入0.18g(1.5mmol)N，N’-二甲基氨基吡啶，并且将反应混合物在回流下加热8小时。随后，真空蒸发除去溶剂，将残余物用硅胶色谱纯化，MeCl2和MeOH梯度洗脱，得到0.39g标题化合物，为无色油状物。
MS：582.3(M)+。
B]2-甲基-2-(4-{[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸
以类似于实施例124C]中所述的程序，将2-甲基-2-(4-{[4-三氟甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸叔丁酯用三氟乙酸解离，得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：525.1(M-H)-。
实施例140
2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例110B])在催化量的碘化钠存在下反应，得到2-{4-[4-(2-甲氧基-乙基)-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后以类似于实施例102]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为白色晶体，mp.119.5-120.0℃。
MS：503.2(M-H)-。
实施例141
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-3-氟-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-(4-乙酰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将12.0g(77.9mmol)2-氟-4-羟基苯乙酮、27.9g(85.6mmol)碳酸铯和11.6ml(77.9mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯在200ml DMF中的悬浮液在50℃加热3天。一天两次加入另外的12.7g(38.9mmol)碳酸铯和5.8ml(38.9mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯(总共2.5当量)。将混合物用10％KHSO4水溶液中和，并且用乙醚(3x)萃取。将有机相用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。将粗产物用硅胶快速色谱纯化，庚烷/AcOEt 9∶1至6∶1洗脱，得到16.7g标题化合物，为无色油状物。
MS：268.2(M)+。
B]2-(4-乙酰氧基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将3.0g(11.2mmol)2-(4-乙酰基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯的30ml二氯甲烷溶液用4.1g(70％，16.8mmol)3-氯过苯甲酸处理。将反应物在RT下搅拌。将另外的1.2g(70％，4.7mmol)、0.8g(70％，3.1mmol)和0.6g(70％，2.3mmol)3-氯过苯甲酸分别在1天后、2天后和3天后加入。将混合物倾倒在冰/10％焦亚硫酸二钠水溶液中，并且用乙醚(3x)萃取。有机相用10％NaHCO3水溶液、饱和NH4Cl水溶液和10％NaCl水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥，得到3.2g标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：302.2(M+NH4)+。
C]2-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将3.10g(10.9mmol)2-(4-乙酰氧基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯的30ml乙醇溶液在0℃用2.26g(16.4mmol)K2CO3处理。将混合物在RT下搅拌1天，用10％KHSO4水溶液中和，并且用乙醚(3x)萃取。有机相用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。将粗产物用硅胶快速色谱纯化，庚烷/AcOEt 97.5∶2.5至4∶1洗脱，得到2.48g标题化合物，为无色晶体。
MS：242.3(M)+。
D]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-3-氟-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(3-氟-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])在催化量的碘化钠存在下反应，得到2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-3-氟-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，随后以类似于实施例101B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为白色晶体，mp.177.5-178.0℃。
MS：489.1(M-H)-。
实施例142
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]4，4′-二硫代二-邻-甲酚
在85℃下向33.0g(825.6mmol)NaOH的200ml水溶液中加入44.0g(266.3mmol)2-甲基-4-硫代氰酸根合-苯酚[Wei，Zhi-Liang；Kozikowski，Alan P.，A Short and Efficient Synthesis of the Pharmacological Research ToolGW501516 for the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor delta，Journal ofOrganic Chemistry(2003)，68(23)，9116-9118]。将温度升高到95℃，并且搅拌混合物过夜。在冷却(10℃)后，加入乙醚和90ml浓HCl水溶液。水相用乙醚(2x)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将残余物溶解在300ml DMSO中，并且在95℃加热2h。随后，将溶液倾倒在冰水上，并且用3份1升的TBME萃取。有机层用700ml水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发，得到42.1g标题化合物。
B]2-{4-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
在45℃下向25.0g(89.8mmol)4，4′-二硫代二-邻-甲酚和52.7ml(360mmol)溴异丁酸乙酯的600ml DMF溶液中缓慢加入117g(360mmol)碳酸铯。将反应混合物在45℃搅拌5h，过滤，蒸发，然后在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。用EtOAc萃取两次，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发溶剂，随后经快速色谱(SiO2，正己烷/EtOAc 5∶1)得到21.6g纯的标题化合物。
C]2-(4-乙酰硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯
将9.2g(31.7mmol)[(n-Bu)3PH]BF4[Netherton，Matthew R.；Fu，Gregory C.，Air-Stable Trialkylphosphonium Salts：Simple，Practical，andVersatile Replacements for Air-Sensitive Trialkylphosphines.Applications inStoichiometric and Catalytic Processes，Organic Letters(2001)，3(26)，4295-4298]的150ml DMF溶液(用氩气脱气)加入到11.5g(22.6mmol)2-{4-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯中。加入5.43ml(31.7mmol)N-乙基二异丙胺和0.416ml(23.1mmol)水。2小时40分钟后，加入5.14ml(54.4mmol)乙酸酐。在1小时20分钟后，将反应物用乙酸异丁酯稀释，0.1N HCl和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并且用硅胶色谱纯化，EtOAc/正庚烷1∶4洗脱，得到12.56g标题化合物，为无色油状物。
MS：319(M+Na)+。
D]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
将0.399g(1.2mmol)5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶(实施例150D])和0.300g(1.0mmol)2-(4-乙酰硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例142C])溶解在2.0ml乙腈和0.08ml MeOH中，并且用0.462g(1.4mmol)Cs2CO3处理。在环境温度下剧烈搅拌27h并且过滤后，蒸发溶剂，将残余物再次溶解在二氯甲烷中，再次过滤并且蒸发。快速色谱纯化(SiO2，二氯甲烷/正庚烷1∶2至4∶1，然后AcOEt)，得到0.428g标题化合物，为无色油状物。
MS：546.3(M)+。
E]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
将0.386g(0.7mmol)如上制备的2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯溶解在12mlTHF/EtOH(1∶1)中，在0℃用2.12ml(2.1mmol)1N LiOH处理，并且在环境温度下保持23h。将反应混合物置于乙醚中，用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗涤。水相用乙醚(2x)萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并且蒸发。将粗产物在乙醚/戊烷(RT至4℃)中沉淀并且过滤，得到0.289g标题化合物，为白色晶体，mp.127-128℃，分解。
MS：517.3(M-H)-。
实施例143
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例142D]中所述的程序，将2-(4-乙酰硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例142C])与3-氯甲基-2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶(实施例143F])反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：545.3(M)+。
B]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例142E]中所述的程序，将2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯皂化，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：516.2(M-H)-。
用以下方法制备143A]中使用的3-氯甲基-2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶：
C](E)-3-二甲氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮(按照描述于Gammill，R.B.A new and efficient synthesis of 3-halogenated 4H-1-benzopyran-4-ones.Synthesis(1979)，(11)，901-3中的程序)
将20.4g(100.0mmol)1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮的20ml(150.0mmol)二甲基甲酰胺二甲基缩醛溶液在100℃加热23.5h。蒸发反应物，并且从乙醚/正戊烷沉淀，得到23.1g标题化合物，为黄色固体。
MS：260.1(M+H)+。
D]2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酸甲酯(按照描述于Al-Saleh，Balkis；Abdelkhalik，Mervat Mohammed；Eltoukhy，Afaf Mohammed；Elnagdi，Mohammed Hilmy.Enaminones in heterocyclic synthesis：A new regioselectivesynthesis of 2，3，6-trisubstituted pyridines，6-substituted-3-aroylpyridines and1，3，5-triaroylbenzenes.Journal of Heterocyclic Chemistry(2002)，39(5)，1035-1038中的程序)
将2.0g(7.72mmol)(E)-3-二甲氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮、1.32g(9.26mmol)3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯和0.77(10.0mmol)乙酸铵在8ml乙酸中的混合物在回流下加热1.5h并且冷却到室温。用10％KHSO4水溶液中和反应物。将混合物用乙醚(3x)萃取，有机相用10％KHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并且蒸发。将副产物((4-三氟甲氧基-苯基)-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲酮)从乙醚/戊烷中沉淀，母液用快速色谱纯化(SiO2，正庚烷/AcOEt＝97.5/2.5)，得到1.07g标题化合物，为黄色油状物。
MS：337.1(M)+。
E][2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇
以类似于实施例108C]中所述的程序，还原2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-烟酸甲酯得到标题化合物，为白色固体。
MS：309.2(M)+。
F]5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶
以类似于实施例101F]中所述的程序，在0℃下从[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基]-甲醇得到标题化合物，为灰白色粉末。
MS：327.1(M，1Cl)+。
实施例144
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例142D]中所述的程序，将2-(4-乙酰硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(实施例142C])与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例27F])反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：531.3(M+H)+。
B]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例142E]中所述的程序，皂化2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲硫基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，在用乙醚/正戊烷(4℃)沉淀后，得到标题化合物，为白色晶体，mp.129-131℃。
MS：501.2(M-H)-。
实施例145
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例101A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例143F])反应，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：530.4(M+H)+。
B]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例101B]中所述的程序，皂化2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，得到标题化合物，为白色晶体，mp.131-133℃。
MS：500.1(M-H)-。
实施例146
{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯硫基]-乙酸
以类似于实施例20A]中所述的程序，将(4-羟基-2-甲基-苯硫基)-乙酸叔丁酯(实施例20C])与3-氯甲基-2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶(实施例1N])反应，得到{2-甲基-4-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-苯硫基]-乙酸叔丁酯，随后以类似于实施例20B]中所述的程序将其皂化，得到标题化合物，为白色固体，mp.168-169℃。
MS：446.1(M-H)-。
实施例147
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例113A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例147E])反应，得到标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：533.3(M+H)+。
B]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例113B]中所述的程序，皂化2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，得到标题化合物，为无色固体。
MS：503.1(M-H)-。
用以下方法制备147A]中使用的5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
C](E，Z)-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-丁-2-烯酸甲酯
以类似于实施例113C]和113D]中所述的程序，从4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯和甲氧乙酸酐(来自甲氧乙酰氯和甲氧乙酸与吡啶)，得到标题化合物，为浅棕色油状物。
MS：203.1(M+H)+。
D][4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
以类似于实施例113E]和113G]中所述的程序，从(E，Z)-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-丁-2-烯酸甲酯和4-三氟甲基-苄脒HCl，得到标题化合物，为浅黄色晶体。
MS：313.1(M+H)+。
E]5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶
以类似于实施例113H]中所述的程序，从[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和亚硫酰氯得到标题化合物，为浅红色油状物。
MS：331.1(M+H，1Cl)+。
实施例148
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例113A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶(实施例148D])反应，得到标题化合物，为浅黄色粘稠油状物。
MS：533.4(M+H)+。
B]2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例113B]中所述的程序，皂化2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，得到标题化合物，为浅黄色固体。
MS：503.3(M-H)-。
用以下方法制备148A]中使用的5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶：
C][4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
以类似于实施例113E]和113G]中所述的程序，从(E，Z)-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-丁-2-烯酸甲酯(实施例147C])和3-三氟甲基-苄脒HCl得到标题化合物，为浅黄色晶体。
MS：313.1(M+H)+。
D]5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶
以类似于实施例113H]中所述的程序，从[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和亚硫酰氯得到标题化合物，为棕色粘稠油状物。
MS：331.1(M+H，1Cl)+。
实施例149
2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例113A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶(实施例149D])反应，得到标题化合物，为浅黄色粘稠油状物。
MS：549.3(M+H)+。
B]2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例113B]中所述的程序，皂化2-{4-[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，得到标题化合物，为无色固体。
MS：519.5(M-H)-。
用以下方法制备149A]中使用的5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶：
C][4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
以类似于实施例113E]和113G]中所述的程序，从(E，Z)-3-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙酰基)-丁-2-烯酸甲酯(实施例147C])和4-三氟甲氧基-苄脒HCl得到标题化合物，为浅黄色油状物。
MS：329.3(M+H)+。
D]5-氯甲基-4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶
以类似于实施例113H]中所述的程序，从[4-甲氧基甲基-6-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和亚硫酰氯得到标题化合物，为棕色油状物。
MS：347.5(M+H，1Cl)+。
实施例150
2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例113A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶(实施例150D])反应，得到标题化合物，为浅黄色粘稠油状物。
MS：531.3(M+H)+。
B]2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例113B]中所述的程序，皂化2-{4-[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，得到标题化合物，为无色固体。
MS：501.4(M-H)-。
用以下方法制备150A]中使用的5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶：
C][4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
以类似于实施例27D]和27E]中所述的程序，从(E，Z)-2-环丙烷羰基-3-乙氧基-丙烯酸甲酯(实施例27C])和4-三氟甲氧基-苄脒HCl得到标题化合物，为无色固体。
MS：311.0(M+H)+。
D]5-氯甲基-4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶
以类似于实施例113H]中所述的程序，从[4-环丙基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和亚硫酰氯得到标题化合物，为浅棕色固体。
MS：329.0(M+H，1Cl)+。
实施例151
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯
以类似于实施例108B]中所述的程序，将4-(三氟甲氧基)-苯基硼酸与6-氯-4-(三氟甲基)烟酸甲酯在双(三苯膦)氯化钯(II)和2M K3PO4水溶液存在下反应，得到标题化合物，为黄色晶体。
MS：366.0(M+H)+。
B][6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇
以类似于实施例43D]中所述的程序，将6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸甲酯用氢化铝锂在四氢呋喃中于回流条件下处理12h，得到标题化合物，为黄色油状物。
MS：338.0(M+H)+。
C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
以类似于实施例43E]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：557.8(M+H)+。
D]2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例26C]中所述的程序，将2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯用1NLiOH水溶液处理，得到标题化合物，为黄色晶体。
MS：530.0(M+H)+。
实施例152
2-{4-[2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-环丙基-乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐
向11.2ml(120mmol)环丙基乙腈的60ml乙醚溶液加入4.9ml(120mmol)甲醇。将溶液冷却到4℃，并且将HCl气体鼓泡通过溶液，历时3h。将混合物在环境温度下搅拌14h，减压除去溶剂。将残余物用戊烷和乙醚洗涤，得到10.3g(69mmol，58％)标题化合物，为无色晶体，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
B]5-(1-氨基-2-环丙基-亚乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮
将1g(7mmol)2-环丙基-乙酰亚氨酸甲酯盐酸盐、963mg(7mmol)2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮和1.07ml(8mmol)三乙胺在回流下于7ml氯仿中加热14h。将混合物用二氯甲烷稀释，用盐水/冰水1/1洗至中性，并且将有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物用快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到128mg(0.6mmol，9％)标题化合物，为黄色晶体。
C]3-氨基-4-环丙基-丁-2-烯酸乙酯
将397mg(2mmol)5-(1-氨基-2-环丙基-亚乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4，6-二酮加入到45mg(2mmol)钠的3ml乙醇溶液中。将反应混合物在回流下加热14h，用二氯甲烷稀释，并且倾倒在冰水/盐水1/1上。有机层用硫酸钠干燥并且减压除去溶剂，得到231mg(1.4mmol，77％)标题化合物，为橙色油状物。
MS：170.3(M+H)+。
D](Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮
将25g(122mmol)1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酮加入到16.5g(147mmol)叔丁醇钾的250ml甲苯悬浮液中。将悬浮液冷却到2℃，在15分钟内加入17.5ml(147mmol)三氟乙酸乙酯。将混合物在环境温度下搅拌14h，冷却到2℃，并且用10％H2SO4水溶液调节到pH6。用叔丁基甲基醚萃取两次，随后将合并的萃取物用盐水/冰水1/1洗涤，有机层用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残余物用快速色谱(硅胶，二氯甲烷)纯化，得到30.5g(102mmol，83％)标题化合物，为红色油状物。
MS：301.9(M+H)+。
E]2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸乙酯
将231mg(1.4mmol)3-氨基-4-环丙基-丁-2-烯酸乙酯加入到819mg(2.7mmol)(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮的2.7ml乙腈溶液中。将混合物在回流条件下加热12h，减压除去溶剂，残余物用快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt)纯化，得到242mg(0.56mmol，41％)标题化合物，为黄色油状物。
MS：434.3(M+H)+。
F][2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇
以类似于实施例43D]中所述的程序，将2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸乙酯用氢化铝锂处理，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：392.3(M+H)+，
G]2-{4-[2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例43E]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与[2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下反应，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：593.3(M+H)+。
H]2-{4-[2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26C]中所述的程序，将2-{4-[2-环丙基甲基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用1N LiOH水溶液处理，得到标题化合物，为灰白色晶体。
MS：584.3(M+H)+。
实施例153
2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸乙酯
以类似于实施例152E]中所述的程序，将3-氨基-3-环丙基-丙烯酸乙酯(J.P.Célérier，E.Deloisy，P.Kapron，G.Lhommet，P.Maitte，Synthesis 1981，130-133)与(Z)-4，4，4-三氟-3-羟基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-2-烯-1-酮(实施例152D])反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：420.3(M+H)+。
B][2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇
以类似于实施例43D]中所述的程序，将2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-烟酸乙酯用氢化铝锂处理，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：378.3(M+H)+。
C]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例43E]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下反应，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：598.3(M+H)+。
D]2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例26C]中所述的程序，将2-{4-[2-环丙基-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯用1N LiOH水溶液处理，得到标题化合物，为无色泡沫。
MS：570.3(M+H)+。
实施例154
2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
A]6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯
以类似于实施例143D]中所述的程序，将(E)-3-二甲氨基-1-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙烯酮(实施例143C])与4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯在乙酸铵和乙酸存在下反应，得到标题化合物，为黄色油状物。
MS：380.3(M+H)+。
B][6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇
以类似于实施例43D]中所述的程序，将6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-烟酸乙酯用氢化铝锂处理，得到标题化合物，为无色晶体。
MS：338.0(M+H)+。
C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯
以类似于实施例43E]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-吡啶-3-基]-甲醇在N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺和三丁基膦存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：558.3(M+H)+。
D]2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸
以类似于实施例26C]中所述的程序，将2-甲基-2-{2-甲基-4-[6-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-吡啶-3-基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯用1NLiOH水溶液处理，得到标题化合物，为无色油状物。
MS：528.1(M-H)-。
实施例155
2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
A]2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯
以类似于实施例113A]中所述的程序，将2-(4-羟基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO 02/092590中)与5-氯甲基-4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶(实施例155E])反应，得到标题化合物，为棕色油状物。
MS：535.1(M+H)+。
B]2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸
以类似于实施例113B]中所述的程序，皂化2-{4-[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基甲氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：505.2(M-H)-。
用以下方法制备155A]中使用的5-氯甲基-4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶：
C](E，Z)-2-乙氧基亚甲基-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯
以类似于实施例27C]中所述的程序，从4-甲氧基乙酰乙酸甲酯和原甲酸三乙酯得到标题化合物，为橙色油状物。
MS：201.9(M)+。
D][4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇
以类似于实施例27D]和27E]中所述的程序，从(E，Z)-2-乙氧基亚甲基-4-甲氧基-3-氧代-丁酸甲酯和4-三氟甲氧基-苄脒HCl得到标题化合物，为灰白色固体。
MS：315.1(M+H)+。
E]5-氯甲基-4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶
以类似于实施例113H]中所述的程序，从[4-甲氧基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-嘧啶-5-基]-甲醇和亚硫酰氯得到标题化合物，为棕色油状物。
MS：333.1(M+H，1Cl)+。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                                    每片
核：
式(I)化合物                             10.0mg  200.0mg
微晶纤维素                              23.5mg  43.5mg
乳糖水合物                              60.0mg  70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                       12.5mg  15.0mg
淀粉羟乙酸钠                            12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁                                1.5mg   4.5mg
(核重)                                  120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                        3.5mg   7.0mg
聚乙二醇6000                            0.8mg   1.6mg
滑石                                    1.3mg   2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)                  0.8mg   1.6mg
二氧化钛(Titan dioxide)                 0.8mg   1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述的核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                                每个胶囊
式(I)化合物                         25.0mg
乳糖                                150.0mg
玉米淀粉                            20.0mg
滑石                                5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                         3.0mg
明胶                                150.0mg
苯酚                                4.7mg
碳酸钠                              使最终pH为7
注射液用水                          补足1.0ml
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内含物
式(I)化合物                         5.0mg
黄蜡                                8.0mg
氢化大豆油                          8.0mg
部分氢化的植物油                    34.0mg
大豆油                              110.0mg
胶囊内含物重量                      165.0mg
明胶胶囊
明胶                                75.0mg
甘油85％                            32.0mg
Karion 83                           8.0mg(干物质)
二氧化钛                            0.4mg
氧化铁黄                            1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                         50.0mg
乳糖，细粉                          1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)           1400.0mg
羧甲基纤维素钠                      14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                   10.0mg
硬脂酸镁                            10.0mg
香味添加剂                          1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (17)

1.式I化合物，
或它们的对映体或可药用盐，其中
X1是O；
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是甲基，
R3是甲基；
R4和R8彼此独立地为氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
R5、R6和R7彼此独立地为氢，C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；
并且R5、R6和R7中的一个是
Figure FSB00000401871800012
其中
X2是(CH2)PNR9CO或(CH2)PCONR9，
R9是氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，羟基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4是N或C-R12，并且Y1、Y2、Y3和Y4中的1或2个是N，其它是C-R12；
R10是C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11是氢，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R12每次出现时彼此独立地选自氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷硫基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，羧基，羧基-C1-7-烷基，单-或二-C1-7-烷基-氨基-C1-7-烷基，C1-7-烷酰基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基和C2-7-炔基；
R13是未取代的苯基或者被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基、氟代-C1-7-烷氧基和氰基的一个至三个基团取代的苯基；
m是0或1，n是0、1、2或3，p是0、1或2，并且m、n和p的总和为1、2、3或4。
2.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其中R9是C1-7-烷基。
3.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其为：
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-苯氧基]-丙酸。
4.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其选自：
2-甲基-2-(3-{甲基-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基甲酰基}-苯氧基)-丙酸，
2-[3-({2-[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[3-(甲基-{2-[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基]-乙酰基}-氨基)-5-三氟甲基-苯氧基]-丙酸，
2-[4-({[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，和
2-甲基-2-(4-{[2-甲基-6-(4-三氟甲基-苯基)-吡啶-3-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-丙酸。
5.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其选自：
2-[3-氯-4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸，
2-甲基-2-[4-({[4-三氟甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-羰基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸；和
2-(4-{[4-环丙基-2-(4-三氟甲基-苯基)-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸。
6.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其中R13是未取代的苯基或者被选自C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素、氟代-C1-7-烷基和氰基的一个至三个基团取代的苯基。
7.根据权利要求6的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其中R13是被卤素或氟代-C1-7-烷基取代的苯基。
8.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其中R13是被氟代-C1-7-烷氧基取代的苯基。
9.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其中R1是氢。
10.根据权利要求1的式I化合物或它们的对映体或可药用盐，其中Y1、Y2、Y3和Y4中的两个是N，其它是C-R12。
11.一种制造根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括
a)将式IV化合物
其中R1是C1-7-烷基，R2至R4和R8如权利要求1所定义，R5、R6和R7彼此独立地为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；并且R5、R6或R7中的一个是-(CH2)p-NHR9，其中R9和p如权利要求1所定义，
与式V化合物
其中Y1至Y4、R10、R11、R13、m和n如权利要求1所定义，
进行反应，以获得式I-2化合物
其中R5、R6和R7中的一个是
Figure FSB00000401871800043
其中X2是-(CH2)p-NR9CO-，R1是C1-7-烷基，X1、Y1至Y4、R2至R13以及m、n和p如权利要求1所定义，
并且任选水解酯基，以获得式I化合物，其中R1是氢；
或者，作为选择，
b)将式VI化合物
Figure FSB00000401871800051
其中R1是C1-7-烷基，R2至R4和R8如权利要求1所定义，R5、R6和R7彼此独立地为氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基，卤素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-链烯基，C2-7-炔基，氟代-C1-7-烷基，氰基-C1-7-烷基或氰基；R5、R6或R7中的一个是-(CH2)p-COOH，并且p如权利要求1所定义，
与式VII化合物
其中Y1至Y4、R9、R10、R11、R13、m和n如权利要求1所定义，
进行反应，以获得式I-3化合物
Figure FSB00000401871800053
其中R5、R6和R7中的一个是
Figure FSB00000401871800054
其中X2是-(CH2)p-CONR9，R1是C1-7-烷基，X1、Y1至Y4、R2至R13以及m、n和p如权利要求1所定义，
并且任选水解酯基，以获得式I化合物，其中R1是氢。
12.药物组合物，其包含根据权利要求1到10中任何一项的化合物以及药学可接受的辅料。
13.根据权利要求1到10中任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由过氧化物酶体增生剂活化的受体α激动剂调节的疾病的药物的用途。
14.根据权利要求13的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，提高的脂质和胆甾醇水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征，肥胖，升高的血压，内皮功能紊乱，促凝血状态，血脂异常，多囊卵巢综合征，炎性疾病，以及增殖疾病。
15.根据权利要求14的用途，其中所述糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病。
16.根据权利要求14的用途，其中所述提高的脂质和胆甾醇水平为低高密度脂蛋白-胆甾醇，高低密度脂蛋白-胆甾醇或高甘油三酯水平。
17.根据权利要求16的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防低高密度脂蛋白-胆甾醇水平，高低密度脂蛋白-胆甾醇水平，高甘油三酯水平，以及代谢综合征。
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