CN102348682B - 1,1,1-三氟-2-羟基丙基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物，其中R1a至R1e和R2至R5如说明书和权利要求书中所定义，及其药用盐。所述化合物是糖皮质激素受体拮抗剂，可用于治疗和/或预防疾病如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。

Description

1,1,1-三氟-2-羟基丙基化合物
本发明涉及新型的1，1，1-三氟-2-羟基-丙基化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们用作药物的应用。本发明的活性化合物起着糖皮质激素受体的调节剂的作用，优选拮抗剂的作用，并且可以用于治疗糖尿病和其它病症如异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病，肾上腺失调或抑郁症。 
具体而言，本发明涉及通式I的化合物 
其中 
A是C-R1b或N； 
R1c或R1d之一是-X-R6，其中 
X选自由键，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-O-，-C(＝O)-NR7-， 
-NR7-C(＝O)-，-S(＝O)2-NR7-，-NR7-S(＝O)2-和-NR8-组成的组，其由 
R7是氢或C1-7-烷基，并且 
R8选自由氢，C1-7-烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代， 
并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代， 
并且，如果X是-O-，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-， 
R6还选自羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基； 
并且其它的R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由下列基团组成的组： 
氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基和C1-7-烷基磺酰基氨基； 
R2选自由C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基 羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被1，2或3个卤素基团取代； 
R3是氢或C1-7-烷基； 
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环； 
R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基组成的组， 
所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由下列基团组成的组： 
卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基， 
R9R10N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R9和R10独立地选自氢或C1-7-烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉， 
苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基组成的组； 
吡啶基， 
杂环基，其选自由吡咯烷和哌啶组成的组，所述杂环基环是未取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代， 
苯基-C1-7-烷基， 
苯基氧基和 
苯基-C1-7-烷氧基；并且 
R5是氢或甲基； 
或其药用盐。 
式I化合物是糖皮质激素受体(GR)拮抗剂。 
糖皮质激素负责几种生理机能，包括对应激的应答、免疫和炎性响应以及刺激肝糖异生和在外周的葡萄糖利用。糖皮质激素经由属于核甾族受体家族的细胞内糖皮质激素受体(GR)作用。非活化的GR位于细胞的细胞质中，并且与几种侣伴蛋白相关。当配体活化该受体时，配合物在细胞核中转移并且与位于几种基因启动子中的糖皮质激素应答元件相互作用。受体可以作为同型二聚体或杂型二聚体在细胞核中起作用。此外，几种相关的共活化剂或共抑制剂也可以与该配合物相互作用。此大范围的可能组合导致几种GR构象和几种可能的生理应答。 
病理学如糖尿病，柯兴综合征或抑郁症已与中度到严重的皮质醇增多症相关(Chiodini等，Eur.J.Endocrinol.2005，卷153，第837-844页；Young，Stress2004，卷7(4)，第205-208页)。已经证明GR拮抗剂给药在抑郁症中是有临床活性的(Flores等，Neuropsychopharmacology2006，卷31，第628-636页)或在柯兴综合征中是有临床活性的(Chu等，J.Clin.Endocrinol.Metab.2001，卷86，第3568-3573页)。这些临床证据说明强力和选择性的GR拮抗剂在许多适应证如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，心血管疾病或抑郁症中的潜在临床价值(Von Geldern等，J.Med.Chem.2004，卷47(17)，第4213-4230页；Hu等，DrugDevelop.Res.2006，卷67，第871-883页；Andrews，Handbook of the stress and the brain2005，卷15，第437-450页)。此途径也可能改善外周胰岛素敏感性(Zinker等，Meta.Clin.Exp.2007，卷57，第380-387页)并且保护胰腺β细胞(Delauney等，J.Clin.Invest.1997，卷100，第2094-2098页)。 
糖尿病患者具有提高的空腹血糖水平，其已经在临床上与糖异生削弱的控制相关联(DeFronzo，Med.Clin.N.Am.2004，卷88，第787-835页)。肝糖异生过程处于糖皮质激素的控制之下。非特异性GR拮抗剂(RU486/米非司酮)的临床给药急性地导致在正常的志愿者中空腹血糖水平的降低(Garrel等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1995，卷80(2)，第379-385页)和慢性地导致在柯兴综合征患者中血浆HbAlc的降低(Nieman等，J.Clin.Endocrinol.Metab.1985，卷61(3)，第536-540页)。此外，对瘦蛋白缺失的动物给予此药使空腹血糖正常化(ob/ob小鼠，Gettys等，Int.J.Obes. 1997，卷21，第865-873页)以及糖异生酶的活性正常化(db/db小鼠，Friedman等，J.Biol.Chem.1997，卷272(50)，第31475-31481页)。已经生产出肝特异性敲除小鼠，并且这些动物在当它们禁食48h时显示中度的低血糖，排除了严重低血糖的危险(Opherk等，Mol.Endocrinol.2004，卷18(6)，第1346-1353页)。 
还已知米非司酮经由反馈机理的活化而刺激下丘脑-垂体腺-肾上腺(HPA)轴，这导致在血液中循环的内源性皮质类固醇类的增加(Gaillard等，Pro.Natl.Acad.Sci.1984，卷81，第3879-3882页)。米非司酮在长期(高达1年，综述参见：Sitruk-Ware等，2003，Contraception，卷68，第409-420页)治疗之后还诱导一些肾上腺皮质功能不全症状。 
对于将被用于适应证如糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压和心血管疾病中的GR调节剂，必须限制活化或抑制HPA轴的危险。可以采用几种策略以实现此目标，如获得具有中等至高的肝选择性的药物或得到不会渗入大脑的药物。肝选择性可以通过将肝靶向载体引入到分子中或通过限制该物质在身体中的分布的体积而得到。相反，对于将被用于适应证如肾上腺/HPA失调，失眠症或抑郁症中的GR调节剂，必须得到具有中度至高的大脑选择性的药物。 
因此，本发明的一个目的在于提供具有不同的组织选择性的有力和高度选择性的糖皮质激素受体(GR)调节剂，优选GR拮抗剂。这些GR调节剂可以用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节相关的疾病。 
在本发明的说明书中，术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。 
术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”，单独或组合地，表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，并且特别优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-7烷基的实例是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔-丁基，异构体的戊基，异构体的己基和异构体的庚基，优选甲基和乙基，并且最优选甲基。 
术语“低级烯基”或“C2-7-烯基”表示含有烯键并且1至7，优选1至6， 特别优选1至4个碳原子的直链或支链烃残基。烯基的实例是乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和异丁烯基。一个优选的实例是2-丙烯基。 
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丁基和环戊基。 
术语“低级环烷基烷基”或“C3-7-环烷基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被环烷基代替。一个优选的实例是环丙基甲基。 
术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基，并且最优选乙氧基。 
术语“低级烷氧基烷氧基”或“C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被另一个烷氧基代替。还包括其中第二个烷氧基被再一个烷氧基取代的基团。其中，优选的低级烷氧基烷氧基是1-甲氧基甲氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙基氧基和2-(2-甲氧基乙氧基)-乙氧基。 
术语“低级羟基烷基”或“羟基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羟基代替。其中，优选的低级羟基烷基是羟基甲基或羟基乙基。 
术语“低级羟基烷氧基”或“羟基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羟基代替。一个优选的低级羟基烷氧基是2-羟基乙氧基。 
术语“低级氨基烷氧基”或“氨基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被氨基代替。一个优选的低级氨基烷氧基是2-氨基乙氧基。 
术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘，其中优选氟，氯和溴。 
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被卤素原子代替，优选被氟或氯代 替，最优选被氟代替。其中，优选的卤代低级烷基是三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中特别优选三氟甲基或2，2-二氟乙基。 
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被卤素原子代替，优选被氟或氯代替，最优选被氟代替。其中，优选的卤代低级烷氧基是三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。 
术语“低级烷氧基羰基”或“C1-7-烷氧基羰基”是指基团-CO-OR’其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。 
术语“低级烷氧基羰基烷基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基代替。一个优选的低级烷氧基羰基烷基是-CH2-COOCH3。 
术语“低级烷氧基羰基烷氧基”或“C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基代替。一个优选的低级烷氧基羰基烷氧基是叔丁氧基羰基甲氧基(-O-CH2-COO-C(CH3)3)。 
术语“低级烷氧基羰基氨基烷氧基”或“C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷氧基羰基氨基代替。一个优选的低级烷氧基羰基氨基烷氧基是-O-CH2-CH2-NH-COO-C(CH3)3。 
术语“羧基”是指基团-COOH。 
术语“低级羧基烷基”或“羧基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被羧基代替。其中，优选的低级羧基烷基是羧基甲基(-CH2-COOH)和羧基乙基(-CH2-CH2-COOH)，其中特别优选羧基甲基。 
术语“低级羧基烷氧基”或“羧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被羧基代替。优选的低级羧基烷氧基是羧基甲氧基(-O-CH2-COOH)。 
术语“C1-7-烷基羰基”是指基团-CO-R，其中R是如上定义的低级烷基。 
术语“C1-7-烷基羰基氧基”是指基团-O-CO-R，其中R是如本文上面定义的低级烷基。 
术语“低级烷基羰基氧基烷氧基”或“C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被C1-7-烷基羰基氧基代替。一个优选的低级烷基羰基氧基烷氧基是-O-CH2-CH2-O-CO-CH3。 
术语“氨基羰基烷氧基”或“氨基羰基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的一个氢原子被氨基羰基代替。一个优选的氨基羰基烷氧基是基团-O-CH2-CO-NH2。 
术语“二-C1-7-烷基氨基”表示基团-NR’R”，其中R’和R”是如上定义的低级烷基。 
术语“二-C1-7-烯基氨基”表示基团-NR'R”，其中R’和R”是如上定义的低级烯基。一个优选的二烯基氨基是二烯丙基氨基。 
术语“C1-7-烷基磺酰基”是指基团-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。 
术语“C1-7-烷基磺酰基氨基”是指基团-NH-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。 
术语“卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基”是指基团-O-S(O)2-R”，其中R”是如上定义的低级卤代烷基。优选的卤代烷基磺酰基氧基是三氟甲磺酰基氧基。 
术语“苯基氧基”是指基团-O-苯基。 
术语“低级苯基烷基”或“苯基-C1-7-烷基”是指如上定义的低级烷基，其中所述低级烷基的氢原子中的至少一个被苯基代替。苯基可以被进一步取代。优选的低级苯基烷基是苄基或苯乙基。 
术语“低级苯基烷氧基”或“苯基-C1-7-烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中所述低级烷氧基的氢原子中的至少一个被苯基代替。苯基可以被进一步取代。优选的低级苯基烷氧基是苄氧基。 
术语“苯基羰基氨基”是指基团-NH-C(O)-苯基。 
术语“苯基磺酰基氧基”是指基团-O-S(O)2-苯基。 
术语“杂芳基”通常是指包含1、2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子 的芳香族或部分不饱和的5-或6-元环，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，唑基，二唑基，异唑基，噻二唑基，四唑基，吡唑基，咪唑基，噻唑基和噻吩基。术语“杂芳基”还指包含两个5-或6-元环的双环芳香族或部分不饱和的基团，其中一个或两个环可以含有1、2或3个选自氮、氧或硫中的原子，如喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基。优选的杂芳基是吡啶基，吡嗪基或2-氧代-1，2-二氢吡啶基。 
术语“药用盐”是指是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。所述盐使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。式I化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。 
式I化合物也可以被溶剂化，例如被水合。溶剂化可以在制备工艺过程中进行，或者可以例如由于最初无水的式I或II化合物的吸湿性质而发生(水合)。术语“药用盐”还包括生理学上可接受的溶剂化物。 
“异构体”是具有相同的分子式但是性质或它们的原子的结合顺序不同或它们的原子在空间中的排列不同的化合物。它们的原子在空间中的排列不同的异构体称作“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称作“非对映异构体”，并且不可重叠的镜像的立体异构体称作“对映异构体”，或有时称作光学异构体。 
术语化合物的“治疗有效量”是指化合物的有效预防、缓解或改善疾病 症状或延长所治疗对象存活的量。治疗有效量的确定属于本领域技术的范围。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内改变，并可以按照本领域已知的方式测定。可以在每种特定情况中根据个体需要调整这类剂量，包括所给药的具体化合物、给药途径、所治疗的疾病和所治疗的患者。一般来说，就对体重约为70kg的成年人的口服或非肠道给药而言，0.1mg至5g，优选约0.1mg至1g，更优选0.5mg至500mg并且最优选约1mg至300mg的每日剂量应是合适的，不过，当需要时，可以超过上限。可以将每日剂量作为单剂量或分剂量给药，或就非肠道给药而言，可以作为连续输注给药。 
术语″药用载体″意在包括与药物给药相容的任何和全部物质，包括溶剂，分散介质，包衣膜，抗细菌剂和抗真菌剂，等渗和吸收延迟剂和其它与药物给药相容的物质和化合物。除非到了任何常规的介质或试剂与活性化合物不相容的程度，否则其在本发明的组合物中的使用在考虑之列。还可以将辅助的活性化合物结合在组合物中。 
本发明涉及通式I的化合物： 
其中 
A是C-R1b或N； 
R1c或R1d之一是-X-R6，其中 
X选自由键，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-O-，-C(＝O)-NR7-，-NR7-C(＝O)-，-S(＝O)2-NR7-，-NR7-S(＝O)2-和-NR8-组成的组，其中 
R7是氢或C1-7-烷基，并且 
R8选自由氢，C1-7-烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代， 
并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代， 
并且，如果X是-O-，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-， 
R6还选自羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基； 
并且其它的R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由下列基团组成的组：氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7- 烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基和C1-7-烷基磺酰基氨基； 
R2选自由C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被1，2或3个卤素基团取代； 
R3是氢或C1-7-烷基； 
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环； 
R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基组成的组， 
所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由下列基团组成的组： 
卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基， 
R9R10N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R9和R10独立地选自氢或C1-7-烷基或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉， 
苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基组成的组； 
吡啶基， 
杂环基，其选自由吡咯烷和哌啶组成的组，所述杂环基环是未取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代， 
苯基-C1-7-烷基， 
苯基氧基和 
苯基-C1-7-烷氧基； 
R5是氢或甲基； 
或其药用盐。 
优选的本发明式I化合物是那些化合物，其中A是C-R1b，表示这些化合物是具有式I-A的化合物 
其中R1a，R1b，R1c，R1d，R1e，R2，R3，R4和R5如上文定义。 
另外，优选根据本发明的式I化合物，其中R1c和R1d之一是-X-R6，其中 
X选自由键，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-， 
-O-CH2-CH2-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-O-，-C(＝O)-NR7-， 
-NR7-C(＝O)-，-S(＝O)2-NR7-，-NR7-S(＝O)2-和-NR8-组成的组，其中 
R7是氢或C1-7-烷基，并且R8选自由氢，C1-7-烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素， 卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代， 
并且，如果X是-O-，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-， 
R6还选自羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基； 
并且其它的R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由氢，卤素和卤代-C1-7-烷基组成的组。 
更优选的一组式I化合物是那些化合物，其中R1c是-X-R6，其中 
X选自由键，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-O-，-C(＝O)-NR7-， 
-NR7-C(＝O)-，-S(＝O)2-NR7-，-NR7-S(＝O)2-和-NR8-组成的组，其中 
R7是氢或C1-7-烷基，并且R8选自由氢，C1-7-烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧 基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基 
-C1-7-烷氧基的基团取代， 
并且，如果X是-O-，-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-， 
R6还选自羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基； 
并且R1a，R1b，R1d和R1e彼此独立地选自由氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基和C1-7-烷基磺酰基氨基组成的组；更优选地，R1a，R1b，R1d和R1e彼此独立地选自由氢，卤素和卤代-C1-7-烷基组成的组。 
另一组优选的式I化合物是那些化合物，其中R1d是-X-R6，其中 
X选自由键，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-O-，-C(＝O)-NR7-， 
-NR7-C(＝O)-，-S(＝O)2-NR7-，-NR7-S(＝O)2-和-NR8-组成的组，其中 
R7是氢或C1-7-烷基，并且R8选自由氢，C1-7-烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代， 
并且，如果X是-O-，C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-， 
R6还选自羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基； 
并且R1a，R1b，R1c和R1e彼此独立地选自由氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰 基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基和C1-7-烷基磺酰基氨基组成的组；更优选地，R1a，R1b，R1c和R1e彼此独立地选自由氢，卤素和卤代-C1-7-烷基组成的组。还优选的根据本发明的式I化合物是那些化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e中至多3个是氢。特别优选式I化合物，其中R1a是卤素或卤代-C1-7-烷基，更优选R1a是卤素，最优选氯。 
优选的一组根据本发明的式I化合物还是那些化合物，其中R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团被取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组，和 
杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代。 
特别优选根据本发明的式I化合物，其中R6是 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的环烷基的基团取代， 
并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组，或 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素， 
卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组。 
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R6是杂芳基，并且所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组。优选地，所述杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，唑基，吡唑基和[1，2，4]二唑基组成的组，最优选所述杂芳基是吡啶基。 
还优选式I化合物，其中R6是杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代。最优选地，所述杂环基是哌啶基。 
优选其它的根据本发明的式I化合物，其中X选自由-O-，-O-CH2-，-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-组成的组。 
在该组中，优选式I化合物，其中X是-O-并且R6是羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基。 
还优选根据本发明的式I化合物，其中X选自由键，-CH2-CH2-和-CH＝CH-组成的组。 
另一组的优选式I化合物是那些化合物，其中X选自由-C(＝O)-，-S(＝O)2-O-，-C(＝O)-NR7-，-NR7-C(＝O)-，-S(＝O)2-NR7-，-NR7-S(＝O)2-和-NR8-组成的组，其中R7是氢或C1-7-烷基，并且R8选自由氢，C1-7-烷基 和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代。 
在该组中，优选式I化合物，其中X是-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-，R7是氢或C1-7-烷基并且R6是羧基-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基。 
另外，优选根据本发明的式I化合物，其中R2是C1-7-烷基。最优选地，R2是甲基。 
优选根据本发明的式I化合物，其中R3是氢。最优选式I化合物，其中R2是甲基并且R3是氢。 
此外，优选根据本发明的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，氰基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代。 
更优选地，R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，噻吩基，吡唑并[1，5-a]吡啶基和喹喔啉基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，氰基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代。 
特别优选式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基和2-氧代-1，2-二氢吡啶基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，氰基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代。 
还特别优选根据本发明的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由喹啉基，异喹啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基和喹喔啉基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，氰基，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代。最优选R4表示喹啉基。 
优选其它根据本发明的式I化合物，其中R5是氢。 
优选的式I化合物还有那些化合物， 
其中 
A是C-R1b或N； 
R1c或R1d之一是-X-R6，其中 
X选自由键，-CH2-CH2-，-CH＝CH-，-O-，-O-CH2-，-CH2-O-，-O-CH2-CH2-O-，-C(＝O)-，-S(＝O)2-O-，-C(＝O)-NR7-， 
-NR7-C(＝O)-，-S(＝O)2-NR7-，-NR7-S(＝O)2-和-NR8-组成的组，其中 
R7是氢或C1-7-烷基，并且 
R8选自由氢，C1-7-烷基和吡啶基组成的组，所述吡啶基环被羧基取代； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基， 
C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代， 
并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤 素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，C1-7-烷基磺酰基，C1-7-烷氧基和卤代-C1-7-烷氧基组成的组， 
杂环基，所述杂环基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代， 
并且，如果X是-C(＝O)-NR7-或-NR7-C(＝O)-， 
R6还选自羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基； 
并且其它的R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由下列基团组成的 
组： 
氢，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，卤素，卤代-C1-7-烷基，卤代-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷基-磺酰基氧基，羟基，羟基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，氨基-C1-7-烷氧基，氰基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基氨基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基羰基氧基-C1-7-烷氧基，氨基羰基-C1-7-烷氧基，二-C1-7-烷基氨基，二-C2-7-烯基氨基和C1-7-烷基磺酰基氨基； 
R2选自由C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，三唑基-C1-7-烷基和苯基组成的组，所述苯基是未取代的或被1，2或3个卤素基团取代； 
R3是氢或C1-7-烷基； 
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环； 
R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噻吩基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，吲唑基，3，4-二氢-1H-异喹啉基和3，4-二氢-2H-吡啶并[3，2-b][1，4]嗪基组成的组， 
所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由下列基团组成的组： 
卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7- 烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基， 
R9R10N-羰基-C1-7-烷氧基，其中R9和R10独立地选自氢或C1-7-烷基或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环，所述杂环选自吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉， 
苯基，所述苯基是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基，C1-7-烷基，羟基，氰基，羧基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基组成的组； 
吡啶基， 
杂环基，其选自由吡咯烷和哌啶组成的组，所述杂环基环是未取代的或被羧基或C1-7-烷氧基-羰基取代， 
苯基-C1-7-烷基， 
苯基氧基和 
苯基-C1-7-烷氧基；并且 
R5是氢或甲基；或其药用盐。 
下面是优选的本发明的式I化合物： 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯， 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯 氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯， 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯， 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
2-(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-丙酸甲酯， 
2-(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-丙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲 基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基磺酰基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-异烟酸甲酯， 
4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-异烟酸， 
4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-唑-4-甲酸， 
1-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯， 
1-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸， 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯， 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡唑-1-基)-乙酸， 
4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯， 
4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨 基}-甲基)-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯基)-乙酸甲酯， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯基)-乙酸， 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯， 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸， 
[4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯， 
[4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯基]-乙酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-甲酸， 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯， 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-[1，2，4]二唑-3-甲酸乙酯 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-[1，2，4]二唑-3-甲酸， 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯， 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸， 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯， 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸， 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4- 甲酸甲酯， 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸， 
3-{3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-丙酸， 
3′-氯-4′-{2-[2-(3-乙氧羰基-苯基)-吡啶-4-基]-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基}-联苯-3-甲酸乙酯， 
4′-{2-[2-(4-羧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基}-3′-氯-联苯-4-甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸， 
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-3-甲酸， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-烟酸， 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙酸， 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸， 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸， 
4-((E)-2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙烯基)-苯甲酸， 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙基)-苯甲酸， 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-对氨 甲酰苯甲酸甲酯， 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-对氨甲酰苯甲酸， 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-间氨甲酰苯甲酸， 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-琥珀酰胺酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨羰基}-丁酸， 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨羰基}-苯基)-乙酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨羰基}-苯基)-乙酸， 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨磺酰基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨基}-苯甲酸， 
6，6′-(3-氯-4-(3-(2-氯吡啶-4-基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)苯基氮烷二基)二烟酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2- 氟-苯甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸， 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯， 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲 基}-吡啶-2-甲酸， 
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-异烟酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-异烟酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡唑-1-基)-乙酸， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-烟酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲 基}-吡嗪-2-甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-哒嗪-3-甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯氧 基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸， 
4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
2-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
5-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸， 
1-{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-环丙烷甲酸甲酯， 
1-{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯 基}-环丙烷甲酸， 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸甲酯， 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸， 
{3-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸， 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸， 
3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-联苯-4-甲酸，4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸， 
(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯， 
(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸， 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯， 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸， 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯， 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸， 
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸， 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸， 
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯， 
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯， 
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯， 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸， 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯， 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸， 
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯， 
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸， 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸， 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸乙酯， 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸， 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯， 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸， 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯， 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸， 
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯， 
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯， 
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3--基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3--基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3--基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸， 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯， 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯， 
5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-联苯-4-甲酸， 
3′-氯-4-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-联苯-3-甲酸， 
5-氯-6-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯氧基]-烟酸， 
2-氯-4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯氧基]-苯甲酸， 
3′-氯-4′-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸， 
3′-氯-4′-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
5-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
2-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯， 
2-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
6-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-5-甲基-烟酸， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-烟酸， 
及其药用盐。 
特别优选的本发明的式I化合物是下列化合物： 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
及其药用盐。 
此外，式I化合物的药用盐构成本发明的优选实施方案。 
式I化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以旋光纯对映异构体、对映异构体的混合物如例如外消旋物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物的形式存在。例如通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)拆分外消旋物，可以获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。作为旋光纯非对映异构体的式I化合物构成本发明的优选实施方案。 
应当理解本发明中的通式I的化合物可以在官能团上衍生以提供能够在体内转变回为母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受和代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。 
本发明的再一个方面是制备如上定义的式I化合物的方法，所述方法包括： 
用三氟甲基三甲基硅烷和适宜的氟化物处理式II化合物 
其中A，R1a至R1e，R2，R3和R4如上面所定义， 
以得到式Ia化合物 
并且，如果需要，在碱如NaH存在下，用甲基碘将式Ia化合物烷基化，得到式Ib化合物， 
并且，如果需要，将得到的化合物转变成药用盐。 
可以由下面给出的方法，由在实施例中给出的方法或由类似的方法制备式I化合物。对于单个反应步骤的适宜反应条件对于本领域技术人员是已知的。用于合成通式I化合物的通用途径概述于下面的部分中。必须使用几条不同的合成途径以产生本专利申请中描述的不同亚类的式I化合物。方案1描述一种可行的途径，其中作为合成关键步骤，使用格氏类型反应，接着氧化得到的醇，以提供对于合成通式I化合物关键的式A8的中间体。 
方案1
用于此合成途径的合适的原料为例如式A1的杂环，如吡啶类，喹啉类和异喹啉类等，其在适当的位置具有合适的官能团如卤素(氯，溴，碘)。式A1的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。使用试剂如正丁基锂，氯化异丙基镁或单质金属如镁或锂，优选在-78℃至100℃范围内的温度，在合适的溶剂如THF，MTBE，二乙醚，二烷等中，卤素原子Y被金属如锂或镁交换，得到金属化中间体A2(方案1，步骤(a))，向其加入醛中间体A3以得到醇A4(步骤(b))。产生结构A2的金属化中间体另一种方式包括：用强碱如LDA，LHMDS，NaH等，在合适的溶剂如THF，MTBE，二乙醚，二烷等中，优选在-78℃至室温范围内的温度，将合适的杂环如噻吩类，吡咯类等去质子化。式A3的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。制备醛A3的一种可能是将适当的式A5的酮在维蒂希反应中转化，例如通过在适当的溶剂如THF，MTBE，二乙醚，二烷等中，在适当的温度，优选-78℃至100℃范围内的温度，用氯化(甲氧基甲基)-三苯 基和合适的碱如叔丁醇钾，LDA，LHMDS等处理，得到烯醇醚A6(步骤(c))，然后通过在不同温度，优选0℃至100℃范围内的温度，用酸如HCl，HBr或H2SO4等的水溶液处理，将其水解，以得到醛A3(步骤(d))。式A5的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。通过在合适的溶剂如二氯甲烷或乙腈等中，在不同温度，优选0℃至溶剂的回流温度范围内的温度，用合适的氧化剂如4-甲基-吗啉-4-氧化物和四丙铵过钌酸盐或戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)等处理，将醇A4氧化成酮A7(步骤(e))。许多其它氧化方法被描述于文献中并且可以用于氧化醇A4。然后通过在适当的溶剂如二氯甲烷，THF，乙醚等中，在-50℃至50℃范围内的合适的温度，用Ruppea试剂和合适的氟化物源如氟化四丁铵或氟化四甲铵等处理，将酮A7转化成关键的三氟甲基醇A8(步骤(f))。 
式A8的关键中间体通常在GR测定中显示高活性，但是通常需要进一步修饰以引入一些重要的其它性质如肝组织选择性。一些途径可以用于提供例如式(I)的羧酸衍生物。 
方案2
例如，如果中间体A5中的FG是合适位置上的卤素如氯或优选氟，可以使用合适的碱如碳酸铯，氢化钠，碳酸钾等，在合适的溶剂如DMF，DMSO，DMA等中，在不同温度，优选室温至溶剂的回流温度范围内的温度，使A5与式A9的带腈或酯基的酚反应(方案2，步骤(g))。掩蔽的羧 酸直接或经由多种连接基如烷基或烷氧基链与芳环连接。式A5和A9的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。然后在如上所述的步骤(a)-(f)中将式A10的芳基醚中间体转化成式A11的中间体。使用水性或碱性条件将腈或酯水解成式A12的酸(步骤(h))。例如，用水性LiOH，KOH，NaOH等，加入或不加入合适的有机溶剂或溶剂混合物如二烷，MeOH，THF等，在不同温度，优选在-20℃至本反应中使用的溶剂的回流温度范围内的温度，可以将腈或酯水解。 
方案3
如果中间体A8中的FG是卤素如氯或优选溴或碘，或适当活化的醇衍生物如三氟甲磺酸酯，硝基苯磺酸酯(nosylate)，甲磺酸酯等，A8可以通过在合适催化剂存在下与合适的带羧酸官能或掩蔽的羧酸官能(通常为相应的酯或腈)的硼酸或硼酸酯A13的钯催化偶联而进一步修饰，得到保护的羧酸衍生物A14(方案3，步骤(i))。许多不同的催化剂体系如Pd(PPh3)4可以潜在地用于此反应中，但是已经证明二氯(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(II)二氯甲烷加合物的使用是特别有益的。可以使用多种溶剂如二烷，THF，DMF等，含有或不含有水，和多种温度，优选-20℃至溶剂的回流温度范围内的温度。然后可以如上所述在步骤(h)中将偶联产物A14转化成游离羧酸衍生物A15。羧酸直接或经由多种连接基如烷基或烷氧基链与芳环连接。式A13的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。 
方案4
如果中间体A8中的FG是卤素如氯或优选溴或碘，或适当活化的醇衍生物如三氟甲磺酸酯，硝基苯磺酸酯，甲磺酸酯等，A8可以通过在合适催化剂存在下与带羧酸官能或掩蔽的羧酸官能(通常为相应的酯或腈)的合适烯烃A16的钯催化Heck-偶联而进一步修饰，得到保护的羧酸衍生物A17(方案4，步骤(j))。许多不同的催化剂体系如Pd(PPh3)4可以潜在地用于此反应中，但是已经证明乙酸钯与三邻甲苯基膦的使用是特别有益的。可以使用多种溶剂如二烷，THF，DMF和多种温度，优选在室温至此反应中采用的溶剂的回流温度范围内的温度。式A16的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。然后可以如上所述在步骤(h)中将偶联产物A17转化成游离羧酸衍生物A18。羧酸直接或经由多种连接基如烷基或烷氧基链与芳环连接。式A18的烯烃可以在合适催化剂如Pd/Al2O3等的存在下，在合适的溶剂如EtOAc，MeOH，EtOH等中，在不同温度，优选0℃至溶剂的回流温度范围内的温度氢化，得到式A19的烷烃衍生物(步骤(k))。 
方案5
可以将式A20的苯胺衍生物保护，例如作为式A21的二烯丙基衍生物(方案5，步骤(1))。用于此保护步骤的一种可能是用过量的烯丙基卤如烯丙基溴或烯丙基氯，用合适的碱如碳酸钾，氢化钠等，在合适的溶剂如DMF，DMA等中，在不同温度，优选室温至溶剂的回流温度范围内的温度，处理A20。式A20的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。例如，对应的硝基衍生物可以容易地还原成苯胺衍生物A20。如上所述通过步骤(a)-(f)将式A21的保护的苯胺转化，得到式A22的中间体。脱保护步骤得到式A23的苯胺，例如通过在合适的催化剂如Pd(PPh3)4存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷，DME等中，在不同温度，优选室温至溶剂的回流温度范围内的温度用二甲基巴比妥酸处理(步骤(m))。可以使用保护和脱保护这些胺的多种其它方法；实例可以在T.W.Green″Protective Groups in Organic Synthesis"，J.Wiley&Sons，(New York)中找到。将苯胺A23转化成式A24的酰胺，例如通过在合适的溶剂如二氯甲烷，DCE，二烷，THF，DMF，DMA等中，在碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺等存在下，在不同温度，优选室温至溶剂的回流温度范围内的温度，用合适的酰氯处理(步骤(n))。可以使用许多其它的已知用于酰胺键形成的各种方法。例如可以在合适偶联剂如HBTU，HATU，DCC，EDC等与合适的碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺等存在下，在不同温度，优选室温至溶剂的回流温度范围内的温度，用酸处理式A23的苯胺，得到相应的酰胺。如上所述通过步骤(h)将带掩蔽的羧酸的式A24的酰胺转化成羧酸A25。掩蔽的羧酸直接或经由多种连接基如烷基或烷氧基链与芳环连接。可以将苯胺A23N-烷基化，例如通过使用NaBH4，NaCNBH3，Na(OAc)3BH等，在合适的溶剂如MeOH，EtOH等中，在不同温度，优选-20℃至溶剂的回流温度范围内的温度，用醛如甲醛还原胺化(步骤(o))。上述步骤(n)中的酰胺键形成得到式A26的N-烷基化酰胺。掩蔽的羧酸A26可以通过上述步骤(h)水解，得到式A27的羧酸衍生物。羧酸直接或经由多种连接基如烷基或烷氧基链与芳环连接。苯胺A23还可以如下所述转化成式A28的磺酰胺：在碱如三乙胺，N，N-二异丙基乙胺等存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷，DCE，THF中，或使用碱如吡啶作为溶剂，在不同温度，优选-20℃至溶剂的回流温度范围内的温度，用合适的磺酰氯处理(步骤(p))，接着是上述步骤(h)，得到式A28的羧酸衍生物。羧酸直接或经由多种连接基如烷基或烷氧基链与芳环连接。酰氯和磺酰氯或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。 
方案6
可以用合适的硼酸或硼酸酯将式A23的苯胺转化成二芳基胺，例如通过在合适的溶剂如二氯甲烷，DCE，ACN中，在不同温度，优选0℃至溶剂的回流温度，用乙酸铜(II)和三乙胺，吡啶等处理(步骤(q))，接着是上述水解步骤(h)，得到式A29的羧酸衍生物(方案6)。在合适催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)等与2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯(X-Phos)等存在下，在合适的溶剂如甲苯或二烷等中，在不同温度，优选室温至200℃范围内的温度，在密封管中用合适的卤代烟酸酯如6-溴烟酸甲酯处理A23(步骤(r))，在如上所述的水解步骤(h)之后，得到式A30的二羧酸衍生物。 
方案7
式A31的酚是特别有用的用于进一步修饰的中间体。如果A8中的FG是例如保护的酚如甲氧基，它们可以容易地由式A8的中间体制备。在此情况下，可以例如通过在合适的溶剂如THF或二氯甲烷中，用强酸如HBr， HCl等在高温处理或备选地在更温和的条件下通过用BBr3或类似物处理，使A8的甲氧基断裂，提供式A31的酚(方案7，步骤(s0))。 
可以通过在乙酸铜(II)存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷，DCE，ACN等中，在三乙胺，DMAP或其它碱存在下，或使用碱如吡啶作为溶剂，在不同温度，优选0℃至溶剂的回流温度范围内的温度，用硼酸或硼酸酯A13处理，将式A31的这些酚转化成的式A32二芳基醚(方案7，步骤(s))。分子筛的存在可以促进反应。备选地，在合适的碱如碳酸铯，氢化钠，碳酸钾等存在下，在合适的溶剂如DMF，DMA等中，在不同温度，优选室温至200℃范围内的温度，在密封管中，具有合适的活性离去基团Y(例如：Y＝氟)的构造单元A34可以被酚A31取代(步骤(t))，得到式A32的二芳基醚。式A13和A34的原料或是可商购的，或描述于文献中或可以通过本领域中周知的方法制备。然后可以如上所述在步骤(h)中将掩蔽的羧酸衍生物A32转化成游离羧酸衍生物A33。羧酸官能直接或经由多种连接基如烷基或烷氧基链与芳环连接。 
酚A31可以由几种其它路径修饰。例如，A31可以通过烷基化而修饰。因此，将A31用碱如氢化钠，叔丁醇钾，碳酸钾，碳酸银等处理，接着在合适的溶剂如THF，DMF等中在不同温度用芳基-或杂芳基-甲基卤A34b处理，提供式A34a的烷基化化合物。作为备选，在类似条件下，杂芳基-甲基卤A34b可以被式A34c的杂芳基卤代替，这将提供式A34d的杂芳基-芳基醚。还可以通过在极性溶剂如DMF中用DABCO和另一种胺碱如三乙胺，二异丙基胺等处理，将酚A31与式A34c的适当官能化的杂芳基卤偶联，提供杂芳基-苯基醚A34d。A34a和A34d都可以使用在方案7，步骤(h)中描述的条件水解，提供式I的游离羧酸。 
方案8
通过同系化修饰式A31的酚的又另一种可能描述于方案8中。可以将式A31的酚转化成三氟甲磺酸酯或类似物(例如式A34e)，接着是钯催化的羰化反应(步骤(t2))，提供式A34f的羧酸或相应的酯。用于此转化的合适催化剂和配体是例如乙酸钯(II)和二齿1，3-双(二苯基膦基)丙烷，在适当的溶剂如DMF或DMSO中；但是也可以筛选并在该反应中潜在地使用其它合适组分。可以使用合适的还原剂如SMEAH，DIBAL，LAH等，在合适溶剂如THF，乙醚和甲苯或类似物中，在不同温度，将酯A34f还原成羟基甲基衍生物A34g。类似于方案7，步骤(t1)，可以通过用碱如氢化钠，叔丁醇钾，碳酸钾，碳酸银等处理，接着用将提供式A34h的醚衍生物的式A34c的杂芳基卤处理，将衍生物A34g延长。如果需要，可以使用之前在方案7，步骤(h)中描述的条件，将羧酸酯A34a水解，提供游离羧酸。 
制备式I化合物或用于进一步修饰的式A8的合适中间体的备选方法描述于方案9中。此途径基于作为关键反应步骤的合适前体的克莱森型缩合： 
方案9
R4是如上文定义的杂芳基环；R1a和R1e对应于如上文定义的取代基；R2如上文定义，R’典型地为甲基或乙基。 
杂芳基羧酸A34(R”＝H)被适当活化，例如通过与1，1’-羰基二咪唑(CDI)反应，并与苯基-乙酸酯A35反应，其原位被合适的碱，如NaH或叔丁醇钾等脱保护，得到式A36的化合物(步骤u)。所述反应在-10℃至0℃的温度，在合适的溶剂如DMF或THF中进行。然后将化合物A36皂化和脱羧基化，例如通过将A36在DMSO，水和NaCl的混合物中加热至140℃的温度，得到酮A37(步骤(v))。在一些实施例中，还可以在合适的溶剂如THF，二乙醚，二烷，DMF等中，优选在-20℃至100℃范围内的温 度，使用过量(＞2当量)的强碱如叔丁基氯化镁，LHMDS，LDA，NaH等将式A35的羧酸(R’＝H)去质子化两次，并且用式A34的酯(R”＝Me，Et等)处理得到的混合物，在酸化和通常自发的脱羧之后得到式A37的酮。 
备选地，酮A37可以如方案9中所述经由步骤(w)和(x)得到：在合适的溶剂如THF或DMF中，将苯基-乙腈A38用合适的碱，如叔戊基钾，氢化钠，叔丁醇钾等去质子化，并且与杂芳基羧酸酯A39反应，得到式A40的酮基腈(步骤(w))。然后将式A40的腈水解，接着脱羧，例如通过将A40与浓氢溴酸的混合物加热至回流，接着加入碱如NaHCO3，得到式A37的酮(步骤(x))。酮A37的进一步加工包括在合适的碱如LDA，KOtertBu，NaH，LiHMDS等存在下，在-78至100℃范围内的温度，在适当的溶剂如DMF，THF，二氯甲烷等中，用合适的烷基卤R2-X(X＝Cl，Br，I)烷基化A37，提供式A37b的烷基酮中间体(步骤(x2))。然后可以如以上在方案1，步骤(f)中所述将酮A37b转化成合适的式A8的中间体。 
方案10
方案10描述用于合成酮中间体A37的其它途径，其使用Negishi型反应作为合成关键步骤。Negishi型偶联步骤(步骤(aa))的第一先决条件是形成合适的式A41的酰氯。可以由标准方式例如通过在催化量的DMF存在下用草酰氯处理游离羧酸A34或通过用SOCl2处理制备酰氯(步骤(y))。酰氯A41可以原位制备或可以分离。Negishi偶联的另一先决条件是合适的 式A43的苄型卤，例如苄型溴的可得性。式A43的苄型溴或可商购，或可以从合适的式A42的甲苯衍生物通过用例如作为最常见溴化试剂的N-溴琥珀酰亚胺处理而容易地制备。用于合成A43的其它途径如用HBr处理合适的苄型醇也是可行的，但是未显示于方案10中。对于Negishi偶联自身，将合适的酰氯A41用锌粉和适当的钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)处理，接着用苄型溴组分A43处理，得到作为主要偶联产物的式A37的酮。同样，其它已知催化剂体系可以潜在地用于此反应中，并且条件如温度和溶剂可以广泛地改变。 
如前所述，然后可以如以上在方案9，步骤(x2)和方案1，步骤(f)中所述将酮A37转化成合适的式A8的中间体。 
方案11
方案11描述一种另外的用于合成酮中间体A37的途径，其使用得自苄基溴A43的锂阴离子与Weinreb酰胺A44的直接偶联。通过在优选-100℃至0℃的温度，在合适的溶剂如T0F或二烷等中，用合适的锂碱如n-BuLi处理苄基溴A43原位形成锂阴离子。Weinreb酰胺可以从酸A34通过本领域周知的方法制备。 
如上所述，然后可以如上在方案9，步骤(x2)和方案1，步骤(f)中所述将酮A37转化成合适的式A8中间体。 
全部原料或者可商购，或者已经描述于文献中，或者可以由本领域中周知的方法制备。 
式I化合物含有立体中心并且可以由本领域中周知的方法，例如由手性HPLC柱上的色谱法，任选分离成旋光纯的对映异构体或非对映异构体。 
如上所述，本发明的式I化合物可以用作药物，所述的药物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病。 
在此上下文中，表述‘与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病’是指可以通过糖皮质激素受体(GR)调节，即优选通过用糖皮质激素受体拮抗剂治疗而治疗和/或预防的疾病。这些疾病包括但不限于：糖尿病，优选2型糖尿病，异常脂血症，肥胖病，代谢综合征，高血压，肾上腺失调，心血管疾病，柯兴综合征，应激相关的免疫抑制和神经病症如抑郁症。 
在一个优选的方面，表述‘与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病’是指糖尿病，优选2型糖尿病，异常脂血症，肥胖病，高血压，肾上腺失调，心血管疾病和抑郁症。更优选地，表述‘与糖皮质激素受体(GR)调节相关的疾病’是指糖尿病，优选2型糖尿病。 
特别地，还可以将本发明化合物在它们选择性活化糖皮质激素受体时用于治疗免疫、自体免疫和炎性疾病。 
因此，本发明还涉及药物组合物，其包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂。 
此外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节相关的疾病的治疗活性物质。 
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的式I化合物对人类或动物给药。优选用于治疗和/或预防糖尿病的方法。 
本发明还涉及如上定义的式I化合物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病的应用。 
此外，本发明涉及如上定义的式I化合物用于制备药物的应用，所述的药物用于治疗和/或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病。优选如上定义的式I化合物用于制备用于治疗和/或预防糖尿病的药物的应用。 
本发明化合物还可以与其它抗糖尿病药在组合治疗中使用。用于与本发明化合物组合使用的适宜的抗糖尿病药包括但不限于胰岛素和胰岛素类似物(例如赖脯(LysPro)胰岛素，包含胰岛素的吸入制剂)；磺酰脲和类似物(例如氯磺丙脲，格列本脲(glibenclamide)，甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，醋磺己脲，格列吡嗪(glypizide)，格列本脲(glyburide)，格列美脲)；双胍类(例如盐酸二甲双胍，苯乙双胍，丁福明)；α-葡萄糖苷酶抑制剂类(阿卡波糖，依帕司他，米格列醇，伏格列波糖)，α2-拮抗药类和咪唑啉类(例如咪格列唑，伊格列哚，德格列哚，咪唑克生，依法克生，氟洛克生)；噻唑烷二酮和PPAR-y激动剂类(例如环格列酮，吡格列酮盐酸盐，曲格列酮，马来酸罗格列酮，巴格列酮)；PPAR-α激动剂类(例如非诺贝特，吉非贝齐)；PPARα/γ二元激动剂(例如莫格列扎，阿格列扎，培格列扎)：二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂(例如沙格列汀，西格列汀，维格列汀，阿乐格列汀(alogliptin)和地格列汀)；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(例如艾塞那肽(倍它(Byetta)TM)，NN2211(利拉糖肽)，GLP-1(7-36)酰胺及其类似物，GLP-1(7-37)及其类似物，AVE-0010(ZP-10)，R1583(他司鲁泰(Taspoglutide))，GSK-716155(阿必鲁泰(albiglutide)，GSK/Human GenomeSciences)，BRX-0585(Pfizer/Biorexis)和CJC-1134-PC(艾塞那肽(Exendin-4)：PC-DACTM)；胰岛素促分泌素(insulin secretagogue)(例如利诺格列，那格列奈，瑞格列奈，水合米格列奈钙，美格列奈)；SGLT-2抑制剂(例如达帕格列净(dapagliflozin)(BMS)，舍格列净(sergliflozin)(Kissei)，AVE2268(Sanofi-Aventis))；血管紧张素ATl拮抗药类(例如厄贝沙坦，缬沙坦)；胰岛淀粉样多肽(amylin)激动剂(例如普兰林肽，AC-137)和葡糖激酶活化剂如在例如WO00/58293A1中公开的化合物。 
如上所述，式I化合物及它们的药用盐具有有价值的药理性质。具体地，已经发现本发明化合物是优异的糖皮质激素受体拮抗剂。 
进行下列试验以测定式I化合物的活性。 
糖皮质激素受体结合分析
在由Panvera/Invitrogen提供的商业Glucocorticoid Receptor CompetitorAssay远红试剂盒(far red kit)(PV4302)的帮助下，测定物质结合到糖皮质激素受体上的能力。此试剂盒如由供应商所提供的使用。它含有一些部分 纯化的全长人类重组糖皮质激素受体，共活化剂相关的GR稳定化肽，作为标记示踪物的紧密结合的荧光GR配体FluormoneTM GS Far Red和筛选缓冲剂。根据试剂盒制造商的推荐，准备所有试剂和进行分析。 
简言之，将GR稳定化肽和人类重组糖皮质激素受体都用筛选缓冲剂(pH7.4)稀释，并且刚好在分析前温和地混合(不涡旋)并且保持在冰上，直到使用。将荧光标记的配体也刚好在分析前用筛选缓冲剂稀释并且保持在冰上，直到使用。将试验的物质预先稀释在纯DMSO中，然后加入一些水，以得到中间的4.2％DMSO贮备溶液。在384-孔板(低容积，超透明，得自Greiner的玻璃板，ref788896)，将10微升的中间贮备溶液与5μl稀释的荧光标记的配体和5μ1稀释的人类重组糖皮质激素受体温和地混合。将该板离心、密封并且在22℃，在黑暗中温育3小时。极化的荧光用Zeiss-HTS读数器或任何等价的设备测量(610-660nh)。 
在一系列稀释实验中试验全部化合物以测定IC50。在用浓度对数相对于不同浓度下测量的抑制百分比绘图的S形剂量-响应模型拟合后，测定得到荧光GR配体FluormoneTM GS Far Red的50％抑制时的浓度(IC50)。Ki由IC50基于Cheng-Prusoff方程计算(Cheng，Y，Prusoff，WH(1973)BiochemPharmacol22，3099-3108)：Ki＝IC50/[1+D/Kd]，其中D是荧光配体的浓度，并且Kd是在竞争实验中使用的条件下荧光配体结合到受体的结合常数。 
本发明化合物显示出在约1nM至约5000nM，优选约1nM至约1000nM，并且更优选约1nM至约30nM，最优选约1nM至约10nM的范围内的Ki值。下表显示了本发明的一些选择化合物的测量值。 
实施例 Ki(μM)
1 0.0766
2 0.0215
3 0.0527
4 0.1754
5 0.4183
6 0.0082
实施例 Ki(μM)
7 0.0381
8 0.4771
9 0.119
10 0.3074
11 0.084
12 0.0335
13 0.0118
14 0.0028
15 0.0723
16 0.0723
17 0.0339
18 0.1096
19 0.0459
20 0.0029
21 0.0075
22 0.0107
23 0.0133
24 0.0047
25 0.0115
26 0.1996
27 0.0947
28 0.1145
29 0.1712
32 0.2451
35 0.3374
36 0.1169
37 0.1405
38 0.1553
实施例 Ki(μM)
39 0.2745
40 0.1213
41 0.2887
42 0.2799
43 0.1558
44 0.2282
47 0.0471
48 0.1443
49 0.0186
50 0.0485
51 0.1497
53 0.0149
54 0.0297
55 0.0294
56 0.2074
57 0.2418
58 0.0024
59 0.0112
61 0.0049
62 0.3352
63 0.0064
64 0.0663
65 0.2137
66 0.0044
67 0.0244
69 0.1159
70 0.3148
73 0.0935
实施例 Ki(μM)
76 0.1781
77 0.0139
78 0.0767
79 0.0134
80 0.0021
81 0.0265
82 0.0051
83 0.0056
84 0.0355
85 0.0014
86 0.0164
87 0.0151
88 0.0012
89 0.0034
90 0.0045
91 0.0071
92 0.0058
93 0.0082
94 0.004
95 0.0036
96 0.0061
97 0.0091
98 0.0409
99 0.0091
100 0.0349
101 0.0094
102 0.0202
103 0.0683
实施例 Ki(μM)
104 0.0874
105 0.3613
106 0.0471
107 0.0308
109 0.0792
110 0.0064
111 0.013
112 0.0092
113 0.0136
114 0.0242
115 0.0968
116 0.0406
117 0.1112
118 0.0108
119 0.0204
120 0.0097
121 0.0188
122 0.0107
123 0.0343
124 0.0088
125 0.0247
126 0.0085
127 0.0055
129 0.2666
131 0.4368
133 0.2069
135 0.2528
137 1.5804
实施例 Ki(μM)
139 0.404
140 0.0034
141 0.0015
142 0.0066
143 0.0046
144 0.0036
145 0.0019
148 0.0013
149 0.0018
150 0.0095
151 0.0024
152 0.0033
153 0.0049
154 0.0063
155 0.0462
156 0.0009
157 0.0007
158 0.0071
159 0.002
160 0.0016
161 0.0031
162 0.0006
163 0.0238
164 0.0402
165 0.0283
166 0.0062
167 0.0459
168 0.0026
实施例 Ki(μM)
169 0.0181
170 0.0497
171 0.0793
172 0.0038
173 0.0073
174 0.0973
175 0.0764
176 0.0935
178 0.0721
179 0.5047
180 0.0384
182 0.4121
183 0.0075
184 0.0104
185 0.0121
186 0.0682
187 0.0074
188 0.0987
189 0.0055
190 0.0514
191 0.0176
192 0.1993
193 0.0103
194 0.0323
195 0.017
196 0.0458
197 0.0018
198 0.0034
实施例 Ki(μM)
199 0.0026
200 0.0023
202 0.0479
203 0.0008
204 0.0004
205 0.0013
206 0.0007
207 0.0009
208 0.0004
209 0.0014
210 0.002
211 0.0007
212 0.0019
213 0.0004
214 0.0005
215 0.0002
216 0.0002
217 0.0029
218 0.0014
219 0.0017
220 0.004
221 0.0034
222 0.0006
223 0.0047
224 0.0038
225 0.0071
226 0.0244
227 0.0143
实施例 Ki(μM)
228 0.0645
229 0.0112
230 0.0249
231 0.0017
232 0.0146
233 0.0039
234 0.0013
235 0.0018
236 0.0223
237 0.0243
238 0.1123
239 0.0145
240 0.0822
241 0.0017
242 0.0027
243 0.0018
244 0.6014
245 0.0004
246 0.0005
247 0.0148
248 0.0005
249 0.0042
250 0.003
251 0.0005
252 0.0011
253 0.0015
254 0.0095
255 0.0036
酪氨酸-氨基-转移酶分析
为了评估功能激动剂或拮抗剂活性，在初生大鼠肝细胞中试验物质调节酪氨酸氨基-转移酶(TAT)活性的能力。TAT是在糖皮质激素受体控制下的酶。激动剂到糖皮质激素受体上的结合导致在初生大鼠肝细胞中TAT活性的增加。 
为了得到初生细胞悬液，麻醉Sprague Dawley大鼠，将其肝导管插入并且用EDTA洗涤，然后用胶原酶灌注。将细胞通过机械作用解离，然后用珀可梯度洗涤并且纯化。将细胞在涂布有I型胶原的96-孔板上铺展(50000个细胞/孔)。为了评估潜在的激动剂活性，将物质提供给未处理的细胞24h。然后，如在Granner等，Method in Enyzmology，卷80，第633-637页中所述，测量TAT活性。 
为了评估潜在的拮抗剂活性，将细胞首先用潜在的拮抗剂预处理。30分钟后，进行用地塞米松的挑战(20nM)。24h后同样测量TAT的活性。 
式I化合物和它们的药用盐和酯可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油剂形式。 
药物制剂的制备可以是以本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物及其可药用盐与合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体物质以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。 
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可以不需要载体)。制备溶液剂和糖浆剂的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例 如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇和纤维素衍生物。 
考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。 
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约0.5mg到约100mg。根据剂量，将日剂量以数个剂量单位施用是方便的。 
药物制剂方便地包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式I化合物。 
如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。 
实施例
缩写：DCM＝二氯甲烷，DMAP＝N，N-二甲基-4-氨基吡啶，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMSO＝二甲亚砜，EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，EI＝电子碰撞(离子化)，HPLC＝高效液相色谱，ISP＝离子喷雾正(模式)，NMR＝核磁共振，MS＝质谱，LCMS＝液相色谱质谱，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱。 
一般说明：适宜时，反应在氮气或氩气的气氛下进行。 
实施例1 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯 
 
步骤1：(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯
在冷却(冰)下，将乙醇(8.72mL，150mmol)，DMAP(304mg，2mmol)，EDC(9.56g，50mmol)，和三乙胺(6.91mL，50mmol)加入(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸(10.00g，50mmol，[CAS Reg.No.91367-09-8])在CH2Cl2(200mL)中的溶液中。将反应混合物在r.t.搅拌过夜，然后稀释(CH2Cl2)，并洗涤(1NHCl)。将有机层干燥(Na28O4)，并将溶剂蒸发。残余物通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯＝100：0-70：30)纯化得到标题化合物(7.27g，64％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.18(1H，d)，6.94(1H，d)，6.79(1H，dd)，4.17(2H，q)，3.79(3H，s)，3.69(2H，s)，1.26(3H，t)。 
步骤2：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯
步骤2和3非常类似于Gibson等，J.Org.Chem.2002，67，9354的方法进行。 
将1，1’-羰基二咪唑(2.46g，15mmol)加入5-甲基吡嗪-2-甲酸(2.00g，14mmol，[CAS Reg.No.5521-55-1])在DMF(50mL)中的溶液中，并且将混合物在50℃搅拌1.5h。在-10℃，将(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯(3.48g，0.15mmol)加入该浅褐色溶液中，接着在30min内分小份加入氢化钠(50％在矿物油中，2.31g，48mmol)。将粘性反应混合物在0℃搅拌2h，直至反应完成(HPLC-UV)。将混合物倾倒入NH4Cl溶液/冰中，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用H2O和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并将溶剂蒸发。通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯＝100：0-70：30)从残余物获得标题化合物(700mg，14％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.15(1H，s)，8.50(1H，s)，7.28(1H，d)，6.97(1H，d)，6.82(1H，dd)，6.46(1H，s)，4.21(2H，q)，3.79(3H，s)，2.66(3H，s)，1.23(3H，t)。 
步骤3：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮
将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-3-氧代-丙酸乙酯(700mg，2mmol)，氯化钠(130mg)，水(55mg)和DMSO(10mL)的混合物加热5h至140℃。冷却后，将反应混合物放入乙酸乙酯中并洗涤(水然后盐水)。将有机层干燥(Na2SO4)，并将溶剂蒸发。残余物通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯＝100：0-80：20)纯化，得到标题化合物(370mg，67％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.13(1H，s)，8.54(1H，s)，7.18(1H，d)， 6.97(1H，d)，6.70(1H，dd)，4.57(2H，s)，3.80(3H，s)，2.68(3H，s)；MS(m/e)＝277.0[MH+]。 
步骤4：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙-1-酮
在30min内将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮(370mg，1.3mmol)在DMF(5mL)中的溶液慢慢加入NaH(50％在矿物油中，96mg，1.9mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中。在30min后，慢慢加入甲基碘(199mg，1.4mmol)，并且将混合物在r.t.搅拌2d。将反应混合物放入乙酸乙酯中，并洗涤(水，然后盐水)。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂得到残余物，将其通过柱色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯＝100：0-80：20)纯化，得到标题化合物(290mg，75％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(1H，s)，8.45(1H，s)，7.11(1H，d)，6.92(1H，d)，6.73(1H，dd)，5.53(1H，q)，3.75(3H，s)，2.61(3H，s)，1.49(3H，d)；MS(m/e)＝291.0[MH+]。 
步骤5：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇
在0℃将三氟甲基三甲基硅烷(2N在THF中，0.6mL，1.2mmol)加入2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙-1-酮(290mg，1.0mmol)在THF(7mL)中的溶液中，接着加入三水合氟化四丁铵(31mg，0.1mmol)。在r.t.搅拌过夜后，通过反相制备型HPLC(Agilent Zorbax XdB-C18柱，溶剂梯度5-95％CH3CN在0.1％TFA[aq]中)从反应混合物中分离标题化合物(87mg，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.75(1H，s)，8.13(1H，s)，7.44(1H，d)，6.64(1H，d)，6.59(1H，dd)，5.90(1H，s)，4-33(1H，q)，3.67(3H，s)，2.50(3H，s)，1.54(3H，d)；MS(m/e，ISP负离子)＝359.1[M-H+]。 
步骤6：3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(甲基-吡嗪-2-基)-丁-2-醇(486mg，1.35mmol)溶解在48％HBr(10ml)中并且于105℃(浴温)搅拌2h。然后将反应混合物倾倒在冰-水和饱和Na2CO3水溶液上，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物通过急骤色谱(10g硅胶，乙酸乙酯/庚烷9：1＝＞1：1)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(375mg)。MS(m/e)＝347.1[M+H+]。 
步骤7：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯
向3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(120mg，0.35mmol)在丙酮(3ml)中的溶液中加入4-(溴甲基)苯甲酸乙酯(197mg，0.78mmol)，碘化钾(9mg，0.05mmol)和碳酸钾(108mg，0.78mmol)。将混合物在60℃搅拌17h。将反应混合物浓缩。加入水和EtOAc并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。产物通过急骤色谱(20g硅胶，庚烷/EtOAc9：1)纯化，得到标题化合物，为无色粘性油状物(133mg)。MS(m/e，ISP负离子)＝507.1[M-H+]。 
实施例2 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸 
向4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(实施例1，130mg，0.26mmol)在四氢呋喃(2.5ml)和甲醇(0.5ml)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(0.31ml)。将混合物在60℃(浴温)搅拌4h。将冷却的混合物用1M HCl水溶液酸化。将四氢呋喃和甲醇真空蒸发。向悬浮液中加入水。将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为白色固体(105mg)。MS(m/e，ISP负离子)＝479.4[M-H+]。 
实施例3 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例1，步骤6)与3-(溴甲基)苯甲酸甲酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝492.6[M-H+]。 
实施例4 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(实施例3)水解。酸化后的处理：将混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝479.1[M-H+]。 
实施例5 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯 
通过手性HPLC，在ChiralpakAD柱上，使用在庚烷中的10％(乙醇+0.5％HCOOH)作为流动相，将4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(实施例1)分离成对映异构体，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝507.1[M-H+] 
实施例6 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(实施例5)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝479.0[M-H+]。 
实施例7 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯 
通过手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用在庚烷中的10％(乙醇+0.5％HCOOH)作为流动相，将4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(实施例1)分离成对映异构体，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝507.0[M-H+] 
实施例8 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(实施例7)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝479.0[M-H+]。 
实施例9 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例1，步骤6)与4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e)＝524.9[M+H+]。 
实施例10 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施例9)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝509.1[M-H+]。 
实施例11 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例1，步骤6)与4-(溴甲基)苯乙酸甲酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色蜡状固体。MS(m/e)＝509.0[M+H+]。 
实施例12 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例2，将(4-{3-氯-4-[(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例11)水解，得到标题 化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝493.0[M-H+]。 
实施例13 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例1，步骤6)与4-(溴甲基)-3-氯苯甲酸甲酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色蜡状固体。MS(m/e，ISP负离子)＝526.9[M-H+]。 
实施例14 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸 
类似于实施例2，将3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯(实施例13)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝513.5[M-H+]。 
实施例15 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例1，步骤6)与4-(溴甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色蜡状固体。MS(m/e，ISP负离子)＝523.1[M-H+]。 
实施例16 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(实施例15)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝509.1[M-H+]。 
实施例17 
2-(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-丙酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯酚(实施例1，步骤6)与甲基2-[4-(溴甲基)苯基]丙酸甲酯(CAS Reg.No.99807-54-2)和碳酸钾反应，得到标题化合物，为浅黄色粘性油状物。MS(m/e)＝523.2[M+H+]。 
实施例18 
2-(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-丙酸 
类似于实施例2，将2-(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-丙酸甲酯(实施例17)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝506.9[M-H+]。 
实施例19 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯 
步骤1：2-氯-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺
在0℃向2-氯异烟酸(20g，0.127mo1)，N，O-二甲基-羟基胺HCl(19.8g，0.203mol)，4-甲基吗啉(20.5g，0.203mol)和DMAP(1.55g，0.013mol)在二氯甲烷(300ml)中的悬浮液中加入EDCI HCl(29.2g，0.152mol)。将混合物在0℃搅拌10min并在室温搅拌17h。将混合物倾倒入水/1M HCl水溶液中并且用二氯甲烷萃取。合并的有机相用水，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(24.9g)，为白色固体。MS(m/e)＝201.2[M+H+]。 
步骤2：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮
将2-氯-N-甲氧基-N-甲基-异烟酰胺(24.6g，0.127mol)和1-溴甲基-2-氯-4-甲氧基-苯[CAS Reg.No.54788-17-9](34.7g，0.147mol)溶解在THF(720ml)中，冷却至-72℃，并在1.3h时间内用1.6M在己烷中的n-BuLi(157ml，0.251mol)在不超过-70℃的情况下处理。将反应混合物在-72℃搅拌15min，温热至-20℃(持续时间：35min)并用饱和NH4Cl水溶液(400ml)处理。5min后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出并真空浓缩，得到橙色油状物(46.5g)。残余物通过急骤色谱(600g硅胶，乙酸乙酯/庚烷1：1)纯化，得到标题化合物，为橙色粘性油状物(17.1g)。MS(m/e，负离子)＝294.2[M-H+]。 
步骤3：2-(2-氢-4-甲氢基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-酮
向2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-乙酮(17.1g，0.058mol)在四氢呋喃(550ml)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的55％-65％悬浮液，2.43g，0.063mol)。将混合物在45℃搅拌3h，然后放置在冰浴中。滴加甲基碘(9.01g，0.0635mol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液。移除冰浴并且将混合物在35℃搅拌3h。将混合物倾倒入冰水中，并用AcOEt萃取两次。有机相用用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt4：1)纯化，得到标题化合物(14.7g)，为黄色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝310.3[M-H+]。 
步骤4：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
在0℃向2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-酮(14.75g， 0.0475mol)在四氢呋喃(900ml)中的溶液中加入(三氟甲基)-三甲基硅烷(14.89g，0.104mol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液(持续时间：5min.)。加入1M在THF中的三水合氟化四甲铵(4.76ml，4.76mmol)并且将混合物在r.t.搅拌3h。加入第二部分的1M在THF中的三水合氟化四甲铵(4.76ml，4.47mmol)并且将混合物在r.t.搅拌1h。将混合物倾倒入冰水中并用AcOEt萃取两次。有机相用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状物，其过夜固化。将残余物用庚烷处理，滤出并干燥，得到标题化合物(13.85g)，为浅黄色结晶产物。MS(m/e，ISP负离子)＝378.4[M-H+]。 
步骤5：3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(13.35g，0.0351mol)溶解于48％HBr(250ml)中并且在105℃(浴温)搅拌7h。将混合物倾倒在冰-水-盐水和饱和NaHCO3水溶液上并且用AcOEt萃取。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并真空蒸发。残余物泡沫用庚烷处理过夜。将沉淀物过滤并干燥，得到标题化合物(12.5g)，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝364.3[M-H+]。 
步骤6：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19，步骤5)与乙基-4-(溴甲基)苯甲酸酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝528.3[M-H+]。 
实施例20 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1- 甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(实施例19)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝498.0[M-H+]。 
实施例21 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使(3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19，步骤5)与4-(溴甲基)-3-甲氧基-苯甲酸甲酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝542.1[M-H+]。 
实施例22 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(实施例21)水解。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，滤出，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝527.9[M-H+]。 
实施例23 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯 
类似于实施例1，步骤7，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19，步骤5)与4-(溴甲基)苯乙酸甲酯和碳酸钾反应，得到标题化合物，为无色蜡状固体。MS(m/e)＝528.1[M+H+]。 
实施例24 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例2，将(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例23)水解，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝512.5[M-H+]。 
实施例25 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基磺酰基}-苯甲酸 
将在二氯甲烷(8ml)中的3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19，步骤5，183mg，0.5mmol)用三乙胺(116ml，1.15mmol)处理并冷却至0℃。向冷却的溶液中，分三份(10min)加入4-(氯磺酰基)苯甲酸(132mg，0.6mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15min.并在r.t.搅拌2h，接着用二氯甲烷(8ml)稀释。反应混合物用1M HCl水溶液萃 取，有机相用水和盐水洗涤两次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将固体残余物在高真空下干燥，得到标题化合物(275mg)，为白色固体。MS(m/e)＝550.1[M+I+]。 
实施例26 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸 
步骤1：三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯：
将在二氯甲烷(80ml)中的3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19步骤5，1.83g)用三乙胺(1.6ml)处理，冷却至-20℃并且在10分钟内用三氟甲磺酸酐(0.99ml)处理。将反应混合物在-20℃搅拌15min.并在r.t搅拌1h，接着用二氯甲烷(80mL)稀释。有机相用水(2x)和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将固体残余物与少量庚烷/乙酸乙酯搅拌，过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为浅褐色固体(1.97g)。MS(m/e)＝498.0(M+H+)。 
步骤2：3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯
将在DMSO(19ml)和MeOH(1.73ml)中的三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(1.9g)用乙酸钯(43mg)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(DPPP)(79mg)处理。在搅动下将一氧化碳引入反应混合物中历时10分钟并且在CO气氛下在70℃(浴温)继续搅拌另外3h。将深色反应混合物倾倒入冰-水(200mL)和1N HCl水溶液(24mL)中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤(2x)，用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过急骤色谱(50g硅胶，庚烷/AcOEt75：25＝＞70：30)纯化，得到标题化合物，为白色泡沫(924mg)。MS(m/e)＝408.0(M+H+)。 
步骤3：3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸
将在TIHF(1.5mL)和MeOH(0.3ml)中的3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯(62mg)用1M LiOH水溶液(0.228ml)处理并在65℃(浴温)搅拌2h。将有机溶剂真空蒸发，将残余物用水(2ml)稀释并用1M-HCl(0.3ml)酸化。将沉淀物过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体(54mg)。MS(m/e，ISP负离子)＝392.2(M-H+)。 
步骤4：4-{3-氯-4-[242-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯
向3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸(80mg，0.2mmol)和4-氨基-苯甲酸甲酯(34mg，0.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入4-甲基吗啉(62mg，0.61mmo1)和HBTU(115mg，0.3mmol)。将混合物在室温搅拌17h。将反应溶液倾倒入水中，用AcOEt萃取两次，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过急骤色谱(5g硅胶，庚烷/AcOEt4：1)纯化，得到标题化合物(45mg)，为白色固体。MS(m/e)＝527.1[M+H+]。 
步骤5：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氢基}-苯甲酸
类似于实施例2，将4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯(40mg)水解(在55℃，3h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物(39mg)，为黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝511.4[M-H+]。 
实施例27 
2-{3-氯-4-[-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-异烟酸甲酯 
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸(实施例26，步骤3)与甲基-2-氨基吡啶4-甲酸酯和HBTU在80℃反应5h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝528.3[M+H+]。 
实施例28 
4-({3-氯-4-[-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯 
向3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸(实施例26，步骤3，80mg，0.2mmol)和4-甲基氨基-苯甲酸甲酯(35mg，0.21mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入N-乙基二异丙胺(29mg，0.22mmol)和PyBroP(95mg，0.2mmol)。将混合物在室温搅拌17h。反应溶液用盐水/水萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过急骤色谱(5g硅胶，庚烷/AcOEt8：2＝＞7：3)纯化，得到标题化合物(37mg)，为白色固体。MS(m/e)＝541.3[M+H+]。 
实施例29 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-异烟酸 
类似于实施例2，将2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-异烟酸甲酯(实施例27)水解(在r.t，历时6h)。酸化后的处理：过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝512.1[M-H+]。 
实施例30 
4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-({3-氯-44(2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-甲基-氨基)-苯甲酸甲酯(实施例28)水解(rt，17h)。酸化后的处理：过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝525.1[M-H+]。 
实施例31 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-唑-4-甲酸 
步骤1：2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}- 唑-4-甲酸乙酯
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸(实施例26，步骤3)与2-氨基唑-4-甲酸乙酯和HBTU在r.t反应17h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝532.3[M+H+]。 
步骤2：2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}- 唑-4-甲酸
类似于实施例2，将2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-唑-4-甲酸乙酯(实施例31，步骤1)水解(在45℃，1h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝502.9[M-H+]。 
实施例32 
1-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯 
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸，实施例26，步骤3，与哌啶-4-甲酸乙酯和HBTU在80℃反应1.5h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝532.8[M+H+]。 
实施例33 
1-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸 
类似于实施例2，将1-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰基}-哌啶-4-甲酸乙酯(实施例32)水解(在r.t.，2h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝503.3[M-H+]。 
实施例34 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯 
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸，实施例26，步骤3，与(3-氨基-吡唑基)-乙酸乙酯-盐酸盐和HBTU在80℃反应2h，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e)＝545.3[M+H+]。 
实施例35 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡唑-1-基)-乙酸 
类似于实施例2，将(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(实施例31，步骤1)，水解(在r.t.，2h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝515.3[M-H+]。 
实施例36 
4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯 
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸，实施例26，步骤3，与甲基-4-(氨基甲基)苯甲酸酯盐酸盐和HBTU在80C反应2h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝541.2[M+H+]。 
实施例37 
4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸 
类似于实施例2，将4-({3-氯-4-[(2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(实施例36)水解(在50℃，2h)。酸化后的处理：过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝525.2[M-H+]。 
实施例38 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯基)-乙酸甲酯 
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸，实施例26，步骤3，与甲基-(4-氨基苯基)乙酸酯和HBTU在80℃C反应4h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝541.3[M+H+]。 
实施例39 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例2，将(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例38)水解(在r.t，2h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝525.4[M-H+]。 
实施例40 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯 
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸，实施例26，步骤3，与甲基-3-氨基苯甲酸酯和HBTU在80℃C反应4h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝527.3[M+H+]。 
实施例41 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸 
类似于实施例2，将3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸甲酯(实施例40)水解(在50℃，3h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，庚烷/AcOEt1：2)纯化，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝511.0[M-H+]。 
实施例42 
[4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯 
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸，实施例26，步骤3，与4-(氨基甲基)苯基乙酸乙酯(CAS17841-69-9)和HBTU在80℃反应4h，得到标题化合物，为白色泡沫。MS(m/e)＝569.0[M+H+]。 
实施例43 
[4-({3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯基]-乙酸 
类似于实施例2，将[4-({3-氯-4-[-2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-甲基)-苯基]-乙酸乙酯(实施例43)水解(在50℃，2h)。酸化后的处理：过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝539.1[M-H+]。 
实施例44 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-甲酸 
步骤1：6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯
类似于实施例26，步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸(实施例26，步骤3)，与6-氨基吡啶甲酸甲酯和HBTU在80℃反应17h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝528.3[M+H+]。 
步骤2：6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-甲酸
类似于实施例2，将6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-吡啶-2-甲酸甲酯(实施例44，步骤1)水解(在r.t.，2h)。酸化后的处理：过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝513.7[M-H+]。 
实施例45 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸甲酯 
类似于实施例26，使步骤4，使3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸(实施例26，步骤3)与β-丙氨酸-甲酯盐酸盐和HBTU在80C反应2h，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝477.0[M-H+]。 
实施例46 
3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氨基}-丙酸 
类似于实施例2，将3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酰氮基}-丙酸甲酯(实施例45)水解(在r.t，1.5h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为无色粘性油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝463.1[M-H+]。 
实施例47 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-[1，2，4] 二唑-3-甲酸乙酯 
向3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸(实施例26，150mg，0.238mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的0℃溶液中加入CDI(68mg，0.42mmol)。将混合物在0℃搅拌30min.。加入另外的乙基-2-氧代亚氨基草氨酸酯(55mg，0.42mmol)。将反应混合物用水，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物黄色蜡状固体溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，在90℃搅拌3h并在140℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，倾倒在水(20mL)中，用AcOEt萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷/AcOEt3：1)纯化，得到标题化合物(113mg)，为白色蜡状固体。MS(m/e)＝490.0[M+H+]。 
实施例48 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-[1，2，4] 二唑-3-甲酸 
类似于实施例2，将5-{3-氯-4-[(2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-[1，2，4]二唑-3-甲酸乙酯(实施例47)水解(在r.t.，2h)。酸化后的处理：过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝462.1[M+H+]。 
实施例49 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯 
将在二烷(0.6ml)中的三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(实施例26，步骤1，92mg，0.2mmol)，(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(42mg，0.3mmol)和1，1，双(二苯基膦基)-二茂铁钯(II)二氯甲烷(8mg，0.01mmol)用水(0.44ml)和2N-Na2CO3(0.3ml，0.6mmol)处理，并在氩气下在70℃搅拌19h。将反应混合物冷却至r.t，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。残余物通过柱色谱(10g硅胶，庚烷/AcOEt4：1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(62mg)。MS(m/e)＝484.1[M+H+]。 
实施例50 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸 
类似于实施例2，将3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例49)水解(在65℃，3h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝470.1[M+H+]。 
实施例51 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯 
类似于实施例49，使三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯)(实施例26，步骤1)与3-乙氧基羰基苯基硼酸在70℃反应4h，得到标题化合物，为无色白色固体。MS(m/e)＝498.1[M+H+]。 
实施例52 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸 
类似于实施例2，将3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例51)水解(在50℃，3h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝468.1[M-H+]。 
实施例53 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例49，使三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三 氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯)(实施例26，步骤1)与3-氟-4-甲氧基苯基硼酸在70℃反应25h，得到标题化合物，为无色蜡状固体。MS(m/e)＝502.1[M+H+]。 
实施例54 
3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸 
类似于实施例2，将3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯(实施例54)水解(在55℃，2h)。酸化后的处理：过滤并在高真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝486.1[M-H+]。 
实施例55 
3-{3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-丙酸 
步骤1：3-{3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-丙酸甲酯
将在二烷(0.8ml)中的三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯(实施例26，步骤1，100mg，0.2mmol)，4-(2-甲氧基羰基乙基)苯基硼酸(53mg，0.24mmol)和氯-{2′-(二甲基氨基)-2-联苯基}-(二降冰片基膦)-钯(3mg，0.005mmol)用水(0.22ml)和K3PO4(128mg，0.6mmol)处理，并在100℃在氩气下搅拌3h。向反应混合物中加入二烷(0.5ml)，水(0.022ml)和氯-{2′-(二甲基氨基)-2-联苯}-(二降冰片 基膦)-钯(2mg)。将混合物在100℃在氩气下搅拌6h。将反应混合物冷却至r.t.，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将粗产物溶解在甲醇(2ml)中并用亚硫酰氯(56mg，0.5mmol)在0℃处理。将反应溶液在rt搅拌5h。将混合物倾倒在冰-水和饱和NaHCO3水溶液上，用AcOEt萃取两次。将合并的有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱(10g硅胶，庚烷/AcOEt3：1)纯化，得到标题化合物，为无色粘性油状物(0.028mg)。MS(m/e)＝512.2[M+H+]。 
步骤2：3-{3′-氯-4′-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-丙酸
类似于实施例2，将3-{3′-联苯-4-基}-丙酸甲酯(实施例55，步骤1)水解(在50℃，3h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝496.1[M-H+]。 
实施例56 
3′-氯-4′-{2-[2-(3-乙氧羰基-苯基)-吡啶-4-基]-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基}-联苯-3-甲酸乙酯 
类似于实施例49，使三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯)(实施例26，步骤1)与3-乙氧基羰基苯基硼酸在70℃反应4h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝612.2[M+H+]。 
实施例57 
4′-{2-[2-(4-羧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基}-3′-氯-联苯-4-甲酸 
步骤1：4′-{2-[2-(4-羧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基}-3′-氯-联苯-4-甲酸甲酯
类似于实施例49，使三氟甲磺酸3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酯)(实施例26，步骤1)与(4-甲氧基羰基-苯基)硼酸在70℃反应19h，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝584.2[M+H+]。 
步骤2：4′-{2-[2-(4-羧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基}-3′-氯-联苯-4-甲酸
类似于实施例2，将4′-{2-[2-(4-羧基-苯基)-吡啶-4-基]-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基}-3′-氯-联苯-4-甲酸甲酯(实施例57，步骤1)水解(在65℃，3h)。酸化后的处理：混合物用AcOEt萃取，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩并干燥，得到标题化合物，为白色固体。MS(m/e)＝556.1[M+H+]。 
实施例58 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
步骤1：4-(4-乙酰基-3-氯-苯氧基)-苄腈
向4-氰基苯酚(CAS Reg.No.767-00-0，1.2g)，2-氯-4-氟苯乙酮(CASReg.No.700-35-6，1.7g)在DMA(10ml)中的溶液中加入K2CO3(1.66g)。将混合物回流5h。TLC(庚烷/EtOAc2：1)显示转化完全。加入水并用DCM 萃取混合物。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1：2)纯化，得到标题化合物(1.8g)，为黄色油状物。MS(m/e)＝272.2[M+H+]。 
步骤2：4-[3-氯-4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈
在室温将叔丁醇钾(248mg)加入4-(4-乙酰基-3-氯-苯氧基)-苄腈(500mg)和(甲氧基甲基)-三苯基氯化(694mg)在THF(10ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌1h。加入25％HCl水溶液(4ml)。将得到的混合物在室温搅拌1h，然后小心地倾倒到饱和NaHCO3水溶液。中和后，将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1：2)纯化，得到标题化合物(450mg)，为黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝284.3[M-H+]。 
步骤3：4-{3-氯-4-[2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-苯氧基}-苄腈
在-78℃将1.6M的n-BuLi在己烷中的溶液(1.05ml)加入在THF(5ml)中的4-溴-2-甲基吡啶(CAS Reg.No.22282-99-1，289mg)中。将深红色溶液搅拌10min。在-78℃加入4-[3-氯-4-(1-甲基-2-氧代-乙基)-苯氧基]-苄腈(400mg)在THF(5ml)中的溶液。将混合物温热至0℃，并在该温度搅拌15min。加入饱和NH4Cl水溶液，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1：2)纯化，得到标题化合物(200mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝379.2[M+H+]。 
步骤4：4-{3-氯-4-[1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-苯氧基}-苄腈
将4-甲基-吗啉-4-氧化物(136mg)和四丙铵过钌酸盐(18mg)加入4-{3-氯-4-[2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙基]-苯氧基}-苄腈(190mg，0.5mmol)在含3A分子筛的DCM(5ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h，过滤并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(80mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝377.3[M+H+]。 
步骤5：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈
将2M的(三氟甲基)三甲基硅烷在THF中的溶液(0.23ml)和0.1M的三水合氟化四丁铵在THF中的溶液(0.42ml)加入在THF(1ml)中的4-{3-氯-4-[1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-2-氧代-乙基]-苯氧基}-苄腈(80mg)中。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1：1)纯化，得到标题化合物(60mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝447.1[M+H+]。 
步骤6：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
将4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈(50mg)在2M KOH水溶液(2ml)中的悬浮液在回流下加热2h。通过加入2N HCl水溶液将混合物酸化，然后用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥然后浓缩，得到标题化合物(30mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝466.0[M+H+]。 
实施例59 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例58，从3-羟基苄腈(CAS Reg.No.873-62-1)制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e)＝466.2[M+H+]。 
实施例60 
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸 
步骤1：3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
类似于实施例58，步骤2-5，从2-氯-4-溴苯乙酮(CAS Reg.No.252561-81-2)所述制备化合物。黄色油状物。MS(m/e)＝410.0[M+H+]。 
步骤2：3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-甲酸
将3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇(10mg)，Pd(PPh3)4(3mg)，Cs2CO3(24mg)和4-羧基苯硼酸(CAS Reg.No.14047-29-1，8mg)在二烷(2ml)中的混合物在微波炉中在160℃加热30min。通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化混合物，得到标题化合物(3mg)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝450.1[M+H+]。 
实施例61 
3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-3-甲酸 
类似于实施例60，步骤2，从3-羧基苯硼酸(CAS Reg.No.25487-66-5)制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)＝450.1[M+H+]。 
实施例62 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-烟酸 
步骤1：6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯
将双(频哪醇根合)二硼(28mg)，乙酸钾(29mg)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(2mg)，和3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例60步骤1，41mg)在二烷(2ml)中的混合物在100℃加热1.5h。冷却至室温后，加入水(0.2ml)，甲基-6-氯烟酸酯(CAS Reg.No.73781-91-6，34mg)，二氯[1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]钯(II)二氯甲烷复合物(11mg)和Cs2CO3(98mg)。将混合物加热至100℃历时3h，然后通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度20-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(22mg)，为黄色固体。MS(m/e)＝465.1[M+H+]。 
步骤2：6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-烟酸
向6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-烟酸甲酯(22mg)中加入1N LiOH水溶液(5ml)，MeOH(2.5ml)和THF(5ml)。将得到的溶液在室温搅拌2h。在真空中除去挥发性溶剂。将残余水溶液用水(10ml)稀释并用DCM(10ml)洗涤，然后用1N HCl水溶液酸化至pH6并且用EtOAc萃取。将合并的EtOAc层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(21mg)，为黄色油状物。MS(m/e)＝451.0[M+H+]。 
实施例63 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙酸 
步骤1：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基l-联苯-3-基}-乙腈
类似于实施例60，步骤2，从3-氰基甲基苯基硼酸(CAS Reg.No.220616-39-7)制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e)＝445.3[M+H+]。 
步骤2：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙酸
类似于实施例58，步骤6，从{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-3-基}-乙腈制备标题化合物，并通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度20-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(2mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝464.2[M+H+]。 
实施例64 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸 
类似于实施例63从4-氰基甲基苯基硼酸(CAS Reg.No.91983-26-5)制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)＝464.1[M+H+]。 
实施例65 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲酸 
 
步骤1：5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲腈
将3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例60步骤1，40mg)，二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)(7mg)，Cs2CO3(96mg)和2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(CAS Reg.No.741709-63-7，45mg)在二烷(2ml)和水(0.2ml)中的混合物在密封管中在100℃加热10min。混合物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(32mg)，为黄色固体。MS(m/e)＝432.2[M+H+]。 
步骤2：5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲腈
类似于实施例58，步骤6，从5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-吡啶-2-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝451.1[M+H++]。 
实施例66 
4-((E)-2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙烯基)-苯甲酸 
将三乙胺(0.02ml)，4-乙烯基苯甲酸(CAS Reg.No.1075-49-6，19mg)，三邻甲苯基膦(2mg)和乙酸钯(1mg)加入3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇(实施例60步骤1，41mg)在DMF(1ml)中 的溶液中。将混合物在100℃搅拌3h。加入水，并且用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0-＞100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(28mg)，为橙色油状物。MS(m/e)＝476.1[M+H+]。 
实施例67 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙基)-苯甲酸 
将4-((E)-2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯基}-乙烯基)-苯甲酸(实施例66，12mg)和钯/氧化铝(0.3mg)在EtOAc(2.5ml)中的混合物在氢气氛下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，得到标题化合物(2mg)为浅褐色油状物。MS(m/e)＝478.1[M+H+]。 
实施例68 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯 
步骤1：1-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酮
将铁(2.7g)和氯化铵(2.6g)加入2′-氯-4′-硝基苯乙酮(CAS Reg.No.67818-41-1，960mg)在乙醇(68ml)和水(8.1ml)中的溶液中。将混合物在回流下加热1h。加入DCM(35ml)并搅拌2min。将混合物经硅藻土(Celite)过滤。加入水(100ml)并且用DCM(200ml，和2x150ml)萃取。合并的有 机层用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(837mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝170.1[M+H+]。 
步骤2：1-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-乙酮
将烯丙基溴(10g)和碳酸钾(6.8g)加入1-(4-氨基-2-氯-苯基)-乙酮(1.4g)在DMF(15ml)中的溶液中。将混合物在90℃搅拌3h并在100℃搅拌3h。加入水(150ml)并且用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至15％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(2g)，为黄色油状物。MS(m/e)＝250.2[M+H+]。 
步骤3：3-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例58，步骤2-5，在步骤2中从1-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-乙酮制备标题化合物。在步骤3中在室温用异丙基氯化镁/LiCl代替正丁基锂处理2-氯-4-碘吡啶(CAS Reg.No.153034-86-7)进行金属化。黄色油状物。MS(m/e)＝445.2[M+H+]。 
步骤4：3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
将N，N-二甲基巴比妥酸(420mg)和Pd(PPh3)4(117mg)加入3-(2-氯-4-二烯丙基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(300mg)在DCM(60ml)中的溶液。将混合物在回流下加热3h。加入1N NaOH水溶液并且用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(170mg)，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝365.0[M+H+]。 
步骤5：N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯
将4-氯羰基苯甲酸甲酯(CAS Reg.No.7377-26-6，30mg和N，N-二异丙基乙胺(0.05ml)在DCM(5ml)中的溶液加入3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(50mg)在DCM(1ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h。加入另外的4-氯羰基苯甲酸酯(CAS Reg.No.7377-26-6，54mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.1ml)。将混合物在室温搅拌4h。将混合物倾倒在饱和NaHCO3水溶液(20ml)上并且用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0 至30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(57mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝527.0[M+H+]。 
实施例69 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-对氨甲酰苯甲酸 
类似于实施例62，步骤2，通过N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-对氨甲酰苯甲酸甲酯(实施例68)的水解制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝513.1[M+H+]。 
实施例70 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-间氨甲酰苯甲酸 
步骤1：N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-间氨甲酰苯甲酸甲酯
将间苯二甲酸单甲酯(CAS Reg.No.1877-71-0，22mg)，HBTU(CASReg.No.94790-37-1，62mg)，和N，N-二异丙基乙胺(0.06ml)加入3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例60步骤4，40mg)在DMF(2ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，在50℃搅拌1h，然后在80℃搅拌1h。加入另外的间苯二甲酸单甲酯(CAS Reg.No. 1877-71-0，20mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.02ml)。混合物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(13mg)，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝527.0[M+H+]。 
步骤2：N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-间氨甲酰苯甲酸
类似于实施例62，步骤2，通过N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-间氨甲酰苯甲酸甲酯的水解制备标题化合物。浅褐色泡沫。MS(m/e)＝513.1[M+H+]。 
实施例71 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-琥珀酰胺酸 
类似于实施例68步骤5从3-甲酯基-丙酰氯(CAS Reg.No.1490-25-1)制备标题化合物，类似于实施例69将得到的酯水解。白色泡沫。MS(m/e)＝467.0[M+H+]。 
实施例72 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨羰基}-丁酸 
类似于实施例71从4-(氯甲酰基)丁酸甲酯(CAS Reg.No.1501-26-4) 制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝479.0[M+H+]。 
实施例73 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨羰基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例70从3-羧基苯基乙酸甲酯(CAS Reg.No.113496-14-3)制备标题化合物，使用HATU(CAS Reg.No.148893-10-1)代替HBTU用于步骤1中的酰胺键形成。白色泡沫。MS(m/e)＝527.0[M+H+]。 
实施例74 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨羰基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例73从4-羧基苯基乙酸甲酯(CAS Reg.No.87524-66-1)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝527.0[M+H+]。 
实施例75 
N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸 
步骤1：3-(2-氯-4-甲基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
将3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例68步骤4，50mg)在MeOH(14ml)和多聚甲醛(21mg)中的溶液加入NaOMe(44mg)在MeOH(1ml)中的悬浮液中。将混合物在回流下加热2h，然后冷却至0℃。加入NaBH4(29mg)，将混合物在室温搅拌1.5h。加入另外的NaBH4(78mg)，并将混合物在回流下加热30min。加入水(30ml)并用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(19mg)，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝379.1[M+H+]。 
步骤2：N-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯基}-N-甲基-对氨甲酰苯甲酸
类似于实施例68步骤5从3-(2-氯-4-甲基氨基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇制备标题化合物。类似于实施例62步骤2将得到的酯水解。白色泡沫。MS(m/e)＝527.0[M+H+]。 
实施例76 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨磺酰基}-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨磺酰基}-苯甲酸乙酯
将4-氯磺酰基-苯甲酸乙酯(CAS Reg.No.10486-51-8，15mg)加入3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例68步骤4，20mg)在吡啶(0.8ml)中的溶液中。将溶液在室温搅拌30min。混合物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度20-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(18mg)，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝577.1[M+H+]。 步骤2：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨磺酰基}-苯甲酸
类似于实施例62步骤2从4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨磺酰基}-苯甲酸乙酯制备标题化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e)＝549.1[M+H+]。 
实施例77 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨基}-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨基}-苯甲酸甲酯
将乙酸铜(II)(60mg)，(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(CAS Reg.No.99768-12-4，59mg)，和三乙胺(44mg)加入3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例68步骤4，40mg)在DCM(4ml)中的溶液中。将混合物与分子筛在空气气氛下搅拌18h，然后浓缩成油状物。残余物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(10mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝499.1[M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨基}-苯甲酸
类似于实施例62步骤2从4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氨基}-苯甲酸甲酯制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e)＝485.2[M+H+]。 
实施例78 
6，6′-(3-氯-4-(3-(2-氯吡啶-4-基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)苯基氮烷二基)二烟酸 
步骤1：6，6′-(3-氯-4-(3-(2-氯吡啶-4-基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)苯基氮烷二基)二烟酸二甲酯
将6-溴烟酸甲酯(CAS Reg.No.26218-78-0，47mg)和K3PO4(70mg)加入3-(4-氨基-2-氯-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(实施例68步骤4，40mg)在甲苯中的溶液中。加入三(二亚苄基丙酮)二-钯(0)(19mg)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos，CAS Reg.No.564483-18-7，15mg)，并将得到的混合物在密封管中在120℃搅拌17h。加入另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19mg)和2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-Phos，CAS Reg.No.564483-18-7，15mg)，并将得到的混合物在密封管中在120℃搅拌22h。将混合物浓缩成油状物。残余物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(19mg)，为无色胶。MS(m/e)＝635.0[M+H+]。 
步骤2：6，6′-(3-氯-4-(3-(2-氯吡啶-4-基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)苯基氮烷二基)二烟酸
类似于实施例62步骤2从6，6′-(3-氯-4-(3-(2-氯吡啶-4-基)-4，4，4-三氟-3-羟基丁-2-基)苯基氮烷二基)二烟酸二甲酯制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)＝607.0[M+H+]。 
实施例79 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例58从4-羟基苯基乙酸甲酯(CAS Reg.No.14199-15-6)制备标题化合物。在步骤2中用异丙基氯化镁/LiCl代替正丁基锂将2-氯-4-碘吡啶(CAS Reg.No.153034-86-7)在室温处理进行金属化，在步骤6中类似于实施例62步骤2用LiOH将中间体酯水解。无色胶。MS(m/e)＝502.0[M+H+]。 
实施例80 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基)-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
将乙酸铜(II)(30mg)，(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(CAS Reg.No.99768-12-4，30mg)，和三乙胺(22mg)加入3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19步骤5，20mg)在DCM(2ml)中的溶液中。将混合物与分子筛在空气气氛下搅拌过夜，然后浓缩成油状物。残余物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(15mg)，为白色固体。MS(m/e)＝500.1[M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例62步骤2从4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝486.1[M+H+]。 
实施例81 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸 
步骤1：5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲腈
将乙酸铜(II)(55mg)，2-氰基吡啶-5-硼酸频哪醇酯(CAS Reg.No.741709-63-7，69mg)，和DMAP(61mg)加入3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19步骤5，37mg)在乙腈(3ml)中的溶液中。将混合物与分子筛在空气气氛下在80℃C搅拌4h，然后经硅藻土过滤，浓缩成油状物。残余物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度20-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(24mg)，为白色固体。MS(m/e)＝468.1[M+H+]。 
步骤2：5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸
类似于实施例58步骤6从5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲腈制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝487.2[M+H+]。 
实施例82 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例80从(3-氯-4-甲氧基羰基)苯硼酸(CAS Reg.No.603122-82-3)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝522.1[M+H+]。实施例83 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例80从3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS Reg.No.505083-04-5)制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝504.0[M+H+]。 
实施例84 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例81从(2-甲氧基羰基-苯基)硼酸(CAS Reg.No.374538-03-1)制备标题化合物。类似于实施例60步骤2用LiOH将中间体酯水解。浅黄色油状物。MS(m/e)＝486.1[M+H+]。 
实施例85 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸 
类似于实施例81从4-氰基甲氧基-苯基硼酸，频哪醇酯(CAS Reg.No.475272-13-0)制备标题化合物。浅黄色胶。MS(m/e)＝516.1[M+H+]。 
实施例86 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸 
类似于实施例81从3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸频哪醇酯(CASReg.No.603122-40-3)制备标题化合物。类似于实施例60步骤2用LiOH将中间体酯水解。无色油状物。MS(m/e)＝516.1[M+H+]。 
实施例87 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例81从3-氰基甲基苯基硼酸(CAS Reg.No.220616-39-7)制备标题化合物。浅黄色油状物。MS(m/e)＝500.0[M+H+]。 
实施例88 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈
将3，4-二氟苄腈(CAS Reg.No.64248-62-0，23mg)和Cs2CO3(13mg)加入3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(实施例19步骤5，50mg)在DMF(1ml)中的溶液中。在微波炉中将混合物加热至120℃历时30min。混合物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度30-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(43mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝485.2[M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
类似于实施例58步骤6从4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈制备标题化合物。白色固体。MS(m/e)＝504.0[M+H+]。 
实施例89 
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例88从3-氯-4-氟-苄腈(CAS Reg.No.117482-84-5)制备标题化合物。浅黄色胶。MS(m/e)＝522.1[M+H+]。 
实施例90 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例81从(4-氯-3-氰基苯基)硼酸(CAS Reg.No.871332-95-5)制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝522.1[M+H+]。 
实施例91 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
 
类似于实施例81从3-氰基-4-氟-苯基硼酸(CAS Reg.No.214210-21-6)制备标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝504.0[M+H+]。 
实施例92 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-甲氧基-苯甲酸 
类似于实施例58从4-羟基-3-甲氧基苄腈(CAS Reg.No.4421-08-3)制备标题化合物。在步骤3中，用异丙基氯化镁/LiCl代替正丁基锂在室温处理2-氯-4-碘吡啶(CAS Reg.No.153034-86-7)进行金属化。无色泡沫。MS(m/e)＝517.8[M+H+]。 
实施例93 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯 
步骤1：(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯
在冷却(冰)下将甲醇(12.13mL)，DMAP(609mg)，EDC(19.11g)，和三乙胺(13.88mL)加入(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸(20.00g，[CAS Reg.No.91367-09-8])在CH2Cl2(400mL)中的溶液。将反应混合物在于t.搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰/水中，并用1M HCl水溶液酸化至pH2。水层用CH2Cl2萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(18.77g，88％)。MS(m/e)＝215.1[MH+]。 
步骤2：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲酯
非常类似于Gibson等，J.Org.Chem.2003，67，9354的方法进行步骤2和3。 
将1，1’-羰基二咪唑(12.35g)加入2-甲基吡啶-4-甲酸(9.95g，[CAS Reg.No.4021-11-8])在DMF(500mL)中的溶液。将混合物在50℃搅拌1.5小时。将反应混合物在冰/甲醇浴中冷却至-10℃，并将(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(15.57g)(在实施例93，步骤1中获得)加入浅褐色溶液中，接着在30分钟内分小份加入氢化钠(50％在矿物油中，11.59g)。将粘性反应混合物在0℃搅拌1.5小时，直至反应完成。将反应混合物倾倒入饱和NHH4Cl溶液，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(13.95g，43％)。MS(m/e)＝334.2[MH+]。 
步骤3：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮
将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-3-氧代-丙酸甲酯(13.95g)，氯化钠(2.71g)，水(1.14mL)和DMSO(400mL)的混合物加热至140℃历时3小时。继续在r.t.搅拌过夜。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(7.56g，62％)。MS(m/e)＝276.2[MH+]。 
步骤4：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮
将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-乙酮(7.56g)在DMF(140mL)中的溶液在30分钟内慢慢加入NaH(50％在矿物油中，2.24g)在DMF(100mL)中的悬浮液中。在r.t.继续搅拌30分钟。然后，在15分钟时间内滴加甲基碘(2.57mL)。在r.t.继续搅拌2.5小时。将反应混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余的DMF通过与甲苯共蒸发除去。以与二甲基化的化合物4-[(E或Z)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-甲氧基-丙烯基]-2-甲基-吡啶的不可分离混合物的形式获得2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(10.22g)。如下处理该混合物： 
将2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮与4-[(E或Z)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-甲氧基-丙烯基]-2-甲基-吡啶的混合物(10.22g)用50％H2SO4水溶液(90mL)在100℃处理30分钟。将反应混合物冷却，倾倒入冰中并用饱和Na2CO3碱化至pH10。然后用乙酸乙酯萃取水相，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(5.99g，56％)。MS(m/e)＝290.1[MH+]。 
步骤5：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇
在0℃将三氟甲基三甲基硅烷(2M，在THF中，25.80mL)加入2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙-1-酮(5.98g)在THF(100mL)中的溶液，接着加入三水合氟化四丁铵(1.32g)。继续在r.t搅拌2小时。将反应混合物冷却，倾倒入冰中并用饱和Na2CO3碱化。然后将水相用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅 黄色泡沫(5.96g，80％)。MS(m/e)＝360.1[MH+]。 
步骤6：3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丁-2-醇(2.77g)在HBr水溶液(48％，50mL)中的溶液回流4小时。将反应混合物冷却，倾倒入冰中并用饱和Na2CO3碱化至pH10。然后将水相用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(2.34g，88％)。MS(m/e)＝346.1[MH+]。 
步骤7：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯
在20分钟时间内将3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(800mg)在DMF(10mL)中的溶液加入NaH(60％在矿物油中，204mg)在DMF(8mL)中的悬浮液中。继续在r.t搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并在15分钟时间内滴加溶解于DMF(7mL)中的乙基-4-(溴甲基)-苯甲酸酯(591mg，[CAS Reg.No.26496-94-6])。继续在r.t.搅拌1小时。将反应混合物倾倒入冰/水中，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(625mg，53％)。MS(m/e)＝508.0[MH+]。 
实施例94 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸 
将4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯(250mg)溶解于THF/甲醇＝5/1(6mL)中，接着加入LiOH水溶液(1.0M，0.54mL)。将混合物加热至50℃，3.5小时。将反应 物冷却并真空浓缩。将残余物溶解于水(5mL)中，并加入HCl水溶液(1.0M，0.54mL)。将混合物在r.t.搅拌15分钟，然后在0℃搅拌1小时。将得到的沉淀物滤出并用冷水洗涤。残余的水通过与甲苯共蒸发而除去。将得到的固体真空干燥。得到标题化合物，为无色固体(220mg，93％)。MS(m/e)＝480.1[MH+]。 
实施例95 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(在实施例93，步骤6中获得)通过用甲基-4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯[CAS Reg.No.70264-94-7]烷基化，制备标题化合物。MS(m/e)＝524.0[MH+]。 
实施例96 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸 
类似于实施例94从4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(在实施例95中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝509.9[MH+]。 
实施例97 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(在实施例93，步骤6中获得)通过用乙基-5-(氯甲基)-吡啶-2-甲酸酯[CAS Reg.No.39977-48-5]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝509.1[MH+]。 
实施例98 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸 
类似于实施例94从5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯(在实施例97中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝481.0[MH+]。 
实施例99 
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-异烟酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(在实施例93，步骤6中获得)通过用4-吡啶甲酸-2-(氯甲基)-甲酯[CAS Reg.No.125104-36-1]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝495.3[MH+]。 
实施例100 
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-异烟酸 
类似于实施例94从2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-异烟酸甲酯(在实施例99中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝481.0[MH+]。 
实施例101 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯 
将3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(100mg，在实施例93，步骤6中获得)和乙基-4-(溴甲基)-吡啶-2-甲酸酯(85mg，[CAS Reg.No.153994-03-7])溶解于DMF(5mL)中，接着加入碳酸银(80mg)。将混合物加热至80℃历时3小时。将反应混合物冷却，倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为黄色泡沫(98mg，63％)。MS(m/e)＝509.3[MH+]。 
实施例102 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸 
类似于实施例94从4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯(在实施例101中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝481.2[MH+]。 
实施例103 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲 基}-吡唑-1-基)-乙酸 
步骤1：4-(叔丁基-三甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吡唑
将(1H-吡唑-4-基)-甲醇(368mg，[CAS Reg.No.25222-43-9])溶解于DMF(15mL)中并冷却至0℃。向此溶液中加入三乙胺(455mg)，4-二甲基氨基吡啶(46mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(678mg)。继续在r.t.搅拌2小时。将反应混合物倾倒入冰中并用氯仿萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100，然后乙酸乙酯：甲醇＝95：5)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(348mg，42％)。MS(m/e)＝213.3[MH+]。 
步骤2：[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸甲酯
将4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-1H-吡唑(348mg)溶解于DMF(12mL)中并冷却至0℃。向此溶液中加入NaH(60％在矿物油中，111mg)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加溴乙酸甲酯(0.23mL)。将混合物在r.t.搅拌过夜。反应混合物倾倒入冰/水中并用氯仿萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯＝100：0至0：100)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(484mg，98％)。MS(m/e)＝285.0[MH+]。 
步骤3：(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-乙酸甲酯
将[4-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-吡唑-1-基]-乙酸甲酯(539mg)溶解于CH3CN(8mL)中，接着加入HF水溶液(47-51％，0.33ml)。继续在r.t.搅拌2小时。将反应混合物倾倒入磷酸盐缓冲溶液(pH7.0)中并用氯仿萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(229mg，67％)。MS(m/e)＝171.2[MH+]。 
步骤4：(4-氯甲基-吡唑-1-基)-乙酸甲酯
将(4-羟基甲基-吡唑-1-基)-乙酸甲酯(194mg)溶解于1，2-二氯乙烷(2mL)和亚硫酰氯(0.7mL)中。将溶液回流2.5小时。将反应物冷却并真空浓缩。将残余物倾倒入冰/水中并用饱和Na2CO3碱化至pH11。然后将水相用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷：乙酸乙酯＝100：0至50：50)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(81mg，36％)。MS(EI)＝188.0[M+]。 
步骤5：(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯
在10分钟内将3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(93mg，在实施例93，步骤6中获得)在DMF(2mL)中的溶液加入NaH(60％在矿物油中，24mg)在DMF(1mL)中的悬浮液中。继续在r.t.搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并在5分钟时间内滴加溶解于DMF(2mL)中的(4-氯甲基-吡唑-1-基)-乙酸甲酯(61mg，在实施例103，步骤4中获得)。继续在r.t.搅拌2小时，接着加入NaI(3mg)。将混合物加热至50℃过夜。将反应混合物冷却，倾倒入冰中并用氯仿萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，庚烷在乙酸乙酯中的梯度)纯化，得到标题化合物，为浅黄色胶(13mg，10％)。MS(m/e)＝498.2[MH+]。 
步骤6：(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡唑-1-基)-乙酸
类似于实施例94从(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡唑-1-基)-乙酸甲酯(在实施例103，步骤5中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝484.2[MH+]。 
实施例104 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯酚(在实施例93，步骤6中获得)通过用甲基-6-氯哒嗪-3-甲酸酯[CAS Reg.No.65202-50-8]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝482.0[MH+]。 
实施例105 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸 
类似于实施例94在以下改变情况下从6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯(在实施例104中获得)制备标题化合物：在用HCl水溶液(1.0M)沉淀并过滤后，得将到的固体通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇：乙酸＝100：0：0至85：15：0.5)纯化。MS(m/e)＝468.0[MH+]。 
实施例106 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯 
类似于实施例93，步骤2至7，从4-吡啶甲酸[CAS Reg.No.55-22-1]和(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯[CAS Reg.No.84706-18-6]通过用乙基-4-(溴甲基)-苯甲酸酯[CAS Reg.No.26496-94-6]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝494.2[MH+]。 
实施例107 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸 
类似于实施例94从4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯(在实施例106中获得)制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝464.0[(M-H)-]。 
实施例108 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 
类似于实施例93，步骤2至7，从4-吡啶甲酸[CAS Reg.No.55-22-1] 和2-氯-4-甲氧基-苯乙酸甲酯[CAS Reg.No.84706-18-6]通过用甲基-4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯[CAS Reg.No.70264-94-7]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝510.2[MH+]。 
实施例109 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-[啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸 
类似于实施例94从4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(在实施例108中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝496.4[MH+]。 
实施例110 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-烟酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例19，步骤5中获得)通过用甲基-6-(溴甲基)-烟酸酯[CAS Reg.No.131803-48-0]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝515.0[MH+]。 
实施例111 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-烟酸 
类似于实施例94从6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-烟酸甲酯(在实施例110中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝501.0[MH+]。 
实施例112 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-吡嗪-2-甲酸甲酯 
类似于实施例101从3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例19，步骤5中获得)和5-溴甲基-吡嗪-2-甲酸甲酯[CAS Reg.No.193966-70-0]制备标题化合物。MS(m/e)＝516.3[MH+]。 
实施例113 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-吡嗪-2-甲酸 
类似于实施例94从5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基 -1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-吡嗪-2-甲酸甲酯(在实施例112中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝502.1[MH+]。 
实施例114 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例19，步骤5中获得)通过用甲基-5-氯吡嗪-2-甲酸酯[CAS Reg.No.33332-25-1]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝502.0[MH+]。 
实施例115 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸 
类似于实施例94在以下改变情况下从5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯(在实施例114中获得)制备标题化合物：在用HCl水溶液(1.0M)沉淀并过滤后，将得到的固体通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇：乙酸＝100：0：0至85：15：0.5)纯化。MS(m/e)＝488.1[MH+]。 
实施例116 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯 
类似于实施例101从3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例19，步骤5中获得)和甲基-2-氯嘧啶-5-甲酸酯[CAS Reg.No.287714-35-6]制备标题化合物。MS(m/e)＝502.1[MH+]。 
实施例117 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸 
将2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯(27mg)溶解于THF/甲醇＝5/1(2.5mL)中。将反应混合物冷却至0℃并加入LiOH水溶液(1.0M，0.092mL)。将混合物在0℃搅拌1小时。将反应混合物倾倒入冰/水在并用1M HCl水溶液酸化至pH1。然后将水相用乙酸乙酯萃取两次并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：庚烷＝50：50至100：0)纯化，得到标题化合物，为无色不定型泡沫(2.2mg，8.4％)。MS(负离子，m/e)＝486.4[(M-H)-]。 
实施例118 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯 
类似于实施例101从3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例19，步骤5中获得)和甲基-6-氯烟酸酯[CAS Reg.No.73781-91-6]制备标题化合物。MS(m/e)＝501.0[MH+]。 
实施例119 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
类似于实施例117在以下改变情况下从6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(在实施例118中获得)制备标题化合物：在萃取和蒸发后，将残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇＝90：10)纯化。MS(m/e)＝487.2[MH+]。 
实施例120 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯 
步骤1：3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
在氩气下将3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯(450mg，在实施例26，步骤2中获得)溶解于CH2Cl2(10mL)中。将溶液在冰/甲醇浴中冷却至-15℃并滴加DIBAL-H的溶液(1M，在CH2Cl2中，2.76mL)。继续搅拌并使混合物在2小时时间内温热至0℃。然后将混合物倾倒入冰/水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(422mg，91％)。MS(m/e)＝ 380.1[MH+]。 
步骤2：5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯
类似于实施例93，步骤7，从3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(在实施例120，步骤1中获得)通过用甲基-5-氯-2-吡嗪甲酸酯[CAS Reg.No.33332-25-1]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝516.1[MH+]。 
实施例121 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸 
类似于实施例94在以下改变情况下从5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯(在实施例120，步骤2中获得)制备标题化合物：在用HCl水溶液(1.0M)沉淀并过滤后，将得到的固体通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇：乙酸＝100：0：0至85：15：0.5)纯化。MS(a/e)＝502.1[MH+]。 
实施例122 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(在实施例120，步骤1中获得)通过用甲基-6-氯哒嗪-3-甲酸酯[CAS Reg.No.65202-50-8]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝ 516.1[MH+]。 
实施例123 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-哒嗪-3-甲酸 
类似于实施例94从6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯(在实施例122中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝502.0[MH+]。 
实施例124 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(在实施例120，步骤1中获得)通过用甲基-2-氯嘧啶-5-甲酸酯[CAS Reg.No.287714-35-6]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝516.1[MH+]。 
实施例125 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-嘧啶-5-甲酸 
类似于实施例94在以下改变情况下从2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯(在实施例124中获得)制备标题化合物：在用HCl水溶液(1.0M)沉淀并过滤后，将得到的固体通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇：乙酸＝100：0：0至90：10：0.5)纯化。MS(负离子，m/e)＝499.9[(M-H)-]。 
实施例126 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸甲酯 
类似于实施例93，步骤7，从3-(2-氯-4-羟基甲基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(在实施例120，步骤1中获得)通过用甲基-6-氯烟酸酯[CAS Reg.No.73781-91-6]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝515.1[MH+]。 
实施例127 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸 
类似于实施例94从6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸甲酯(在实施例126中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝501.0[MH+]。 
实施例128 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯 
类似于实施例93，步骤2至7，从吡唑并[1.5-a]吡啶-3-甲酸[CAS Reg.No.16205-46-2]和(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯[CAS Reg.No.84706-18-6]通过用甲基-4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸酯[CAS Reg.No.70264-94-7]烷基化制备标题化合物。MS(m/e)＝549.2[MH+]。 
实施例129 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸 
类似于实施例94从4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(在实施例128中获得)制备标题化合物。MS(m/e)＝535.1[MH+]。 
实施例130 
4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯 
步骤1：2-氯-5-甲氧基-苯乙酸甲酯
将2-氯-5-甲氧基-苯乙酸(10g，[CAS Reg.No.91367-10-1])溶解于MeOH(210mL)中并加入H2SO4(0.7mL)。然后将混合物回流过夜。将甲醇在真空中除去并将残余物溶解在乙酸乙酯中。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。得到标题化合物，为浅褐色油状物(10.16g，95％)，并且不经进一步纯化地使用。1H-NMR(δ，CDCl3)：7.27(d，1H)，6.83(d，1H)，6.77(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，2H)，3.72(s，3H)。 
步骤2：2-氯-5-甲氧基-苯乙酸甲酯
将2-氯-5-甲氧基-苯乙酸甲酯(994mg)溶解于THF中并冷却至-78℃。滴加二异丙氨基锂(2M，在THF中，3.72mL)并继续搅拌30分钟。加入碘甲烷(879mg，0.39mL)并继续搅拌30分钟。将冷却浴移走并使反应物在45分钟内温热至r.t.。将混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：庚烷＝1：3)纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(859mg，76％)。 1H-NMR(δ，CDCl3)：7.27(d，1H)，6.85(d，1H)，6.74(dd，1H)，4.17(q，lH)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，1.48(d，3H)。 
步骤3：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙醛
将2-氯-5-甲氧基-苯乙酸甲酯(850mg)溶解在甲苯(40mL)中并冷却至-78℃。在15分钟时间内加入氢化二异丁基铝(20％，在甲苯中，3.69mL)。继续在-78℃搅拌45分钟。加入甲醇(2mL)，接着加入1M酒石酸钾钠溶液(10mL)。移走冷却浴并使混合物温热至rt。将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。得到标题化合物，为浅黄色油状物(710mg，96％)，并且不经进一步纯化地使用。 1H-NMR(δ，CDCl3)：9.72(s，1H)，7.34(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.10(q，1H)，3.79(s，3H)，1.43(d，3H)。 
步骤4：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-醇
在r.t.将2-氯-4-碘吡啶(1.03g，[CAS Reg.No.153034-86-7])溶解于THF(50mL)中并在3分钟时间内加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物的溶液(14％，在THF中，3.13mL)。将混合物在冰浴中冷却并在10分钟时间内滴加溶解于THF(20mL)中的2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙醛(710mg)。继续搅拌1.5小时。反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中的梯度)纯化，得到所需化合物，为黄色油状物(734mg，66％)。MS(m/e)＝312.0[MH+]。 
步骤5：2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-酮
将2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-醇(140mg)溶解于CH2Cl2(20mL)中。向此溶液中加入3分子筛(140mg)，然后加入四丙铵过钌酸盐(15.8mg)和4-甲基-吗啉-4-氧化物(121mg)。将混合物搅拌2小时。将反应混合物直接施加于硅胶柱，并将柱用乙酸乙酯：庚烷＝3：7洗脱。将合适的级分合并和蒸发，得到标题化合物，为无色胶(113mg，81％)。MS(负离子，m/e)＝308.4[(M-H)-]。 
步骤6：3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇
类似于实施例93，步骤5，从2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-(2-氯-吡啶-4-基)-丙-1-酮(110mg)通过用三氟甲基三甲基硅烷(2M，在THF中，0.39mL)和三水合氟化四丁铵(78mg)处理得到此物质。得到标题化合物，为无色胶(70mg，52％)。MS(m/e)＝380.1[MH+]。 
步骤7：4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚
将3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-2-(2-氯-吡啶-4-基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇(293mg)溶解于CH2Cl2(30mL)中并冷却至0℃。滴加三溴化硼的溶液(1M，在CH2Cl2中，3.08mL)并继续在0℃搅拌1小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯在庚烷中＝3：7)纯化，得到标题化合物，为无色固体(230mg，81％)。MS(m/e)＝366.0[MH+]。 
步骤8：4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(50mg)溶解于CH3CN(2mL)中。向此溶液中加入3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基硼酸频哪醇酯(120mg，[CAS Reg.No.603122-40-3])，乙酸铜(II)(74.5mg)和4-二甲基氨基吡啶(66.7mg)。将反应混合物在80℃搅拌18小时。将混合物冷却，倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过氨基相色谱(乙酸乙酯：庚烷＝2：3)纯化，得到所需化合物，为无色固体(24mg，33％)。MS(负离子，m/e)＝527.9[(M-H)-]。 
实施例131 
4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸 
将4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(23mg，在实施例130，步骤8中获得)溶解于THF/甲醇＝5/1(2.5mL)中，接着加入LiOH水溶液(1.0M，0.074mL)。混合物在r.t.搅拌过夜，然后在50℃搅拌1小时。将反应混合物冷却并蒸发。将残余物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将水相用2M HCl水溶液酸化至pH1 并用CH2Cl2萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。得到标题化合物，为无色固体(14mg，63％)，并且不经进一步纯化地使用。MS(负离子，m/e)＝514.1[(M-H)-]。 
实施例132 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯 
将4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例130，步骤7中获得)加入甲基-6-氯-烟酸酯(41mg，[CAS Reg.No.73781-91-6])在DMF(0.6mL)中的溶液中，接着加入三乙胺(0.021mL)。继续在r.t.搅拌10分钟。然后加入1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(1.9mg)并将混合物在r.t.搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取并将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。残余物通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：庚烷＝3：7)纯化，得到所需化合物，为无色胶(14mg，25％)。MS(负离子，m/e)＝499.1[(M-H)-]。 
实施例133 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
将6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧 基}-烟酸甲酯(14mg，在实施例132中获得)溶解于THF(5mL)中。将混合物在冰浴中冷却并加入LiOH水溶液(1.0M，0.048mL)。将混合物在r.t.搅拌过夜。将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将水相用2M HCl水溶液酸化至pH l，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发。得到标题化合物，为灰白色固体(12mg，88％)，并且不经进一步纯化地使用。MS(负离子，m/e)＝485.0[(M-H)-]。 
实施例134 
2-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯 
类似于实施例132从4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例130，步骤7中获得)与甲基-2-氯嘧啶-5-甲酸酯[CAS Reg.No.287714-35-6]制备标题化合物。MS(负离子，m/e)＝500.0[(M-H)-]。 
实施例135 
2-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸 
类似于实施例133在以下改变情况下从2-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯(在实施例 134中获得)制备标题化合物：在萃取和蒸发后，通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇＝75：25)纯化残余物。MS(负离子，m/e)＝486.1[(M-H)-]。 
实施例136 
5-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯 
类似于实施例132从4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例130，步骤7中获得)与甲基-5-氯吡嗪-2-甲酸酯[CAS Reg.No.33332-25-1]制备标题化合物。MS(m/e)＝502.1[MH+]。 
实施例137 
5-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸 
类似于实施例133在以下改变情况下从5-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯(在实施例136中获得)制备标题化合物：在萃取和蒸发后，通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇＝75：25)纯化残余物。MS(负离子，m/e)＝486.0[(M-H)-]。 
实施例138 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯 
类似于实施例132从4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯酚(在实施例130，步骤7中获得)与甲基-6-氯哒嗪-3-甲酸酯[CAS Reg.No.65202-50-8]制备标题化合物。MS(m/e)＝502.1[MH+]。 
实施例139 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸 
类似于实施例133在以下改变情况下从6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯(在实施例138中获得)制备标题化合物：在萃取和蒸发后，通过急骤色谱(硅胶，乙酸乙酯：甲醇＝75：25)纯化残余物。MS(m/e)＝488.1[MH+]。 
实施例140 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯 
步骤1至4：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇
类似于实施例189，步骤1至4，从(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和喹啉-3-甲酸制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)＝396.0[M+H+]。 
步骤5：3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇(2.60g)悬浮在HBr水溶液(48％，52ml)中。将混合物在80℃搅拌16h，在105℃搅拌20h，在110℃搅拌7h并在120℃搅拌6h。将反应混合物倾倒入冰水/EtOAc中，用饱和Na2CO3水溶液中和并用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。产物通过色谱(SiO2，环己烷＝＞环己烷/EtOAc1：1＝＞EtOAc/MeOH9：1＝＞1：1)纯化，并随后从热EtOAc中沉淀，得到标题化合物(1.83g)，为灰白色固体。MS(m/e)＝382.1[M+H+]。 
步骤6：4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯
在0℃向3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚(68mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的悬浮液中加入NaH(在矿物油中的55％分散体，8.5mg)。将混合物在0℃搅拌1h并在室温搅拌1h。加入乙基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(48mg)并将混合物搅拌过夜。由于反应未完成，加入碘化四丁铵(6.5mg)和NaH(在矿物油中的55％分散体，8.5mg)，将混合物在室温搅拌过夜，并在50℃搅拌2h。加入乙基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(4mg)并将混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水中并用EtOAc萃取。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。产物通过色谱(SiO2，环己烷＝＞环己烷/EtOAc1：1)纯化，得到标题化合 物(40mg)，为橙色固体。MS(m/e)＝543.8[M+H+]。 
实施例141 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸 
在0℃向4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯(实施例140，30mg)在四氢呋喃(1ml)和乙醇(1ml)中的溶液中加入1M LiOH水溶液(0.3ml)。将混合物在0℃搅拌2h。加入更多LiOH溶液(0.23ml)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却并使用1M HCl水溶液酸化。加入水后形成沉淀。将悬浮液过滤，将固体用二乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物，为无色固体(19mg)。MS(m/e)＝515.9[M+H+]。 
实施例142 
1-{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-环丙烷甲酸甲酯 
类似于实施例140，步骤6，使3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚(实施例140，步骤5)与1-(4-溴甲基-苯基)-环丙烷甲酸甲酯(CAS873372-30-6)反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝570.4[M+H+]。 
实施例143 
1-{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯 基}-环丙烷甲酸 
类似于实施例141，将1-{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-环丙烷甲酸甲酯(实施例142)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝556.1[M+H+]。 
实施例144 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸甲酯 
类似于实施例140，步骤6，使3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚(实施例140，步骤5)与(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝543.7[M+H+]。 
实施例145 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸 
类似于实施例141，将{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸甲酯(实施例144)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝529.8[M+H+]。 
实施例146 
{3-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸 
类似于实施例140，步骤6，使3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯酚(实施例140，步骤5)与(3-氯甲基-苯基)-乙酸甲酯反应，得到{3-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸甲酯。类似于实施例141将此化合物水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝530.1[M+H+]。 
实施例147 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯 
步骤1至4：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇
类似于实施例189，步骤1至4，从(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和异喹啉-5-甲酸制备标题化合物。褐色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝368.0[M-H+]。 
步骤5：3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酚
将3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-异喹啉-5-基-丁-2-醇(50mg)在二氯甲烷(1.3ml)中的溶液冷却至-70℃。加入1M三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(0.505ml)，将混合物在-70℃搅拌30Min并在0℃搅拌1h。加入冰水和饱和NaHCO3水溶液的混合物并将混合物用二氯甲烷萃取。有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：0＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(45mg)，为无色固体。MS(m/e)＝382.1[M+H+]。 
步骤6：4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯
向3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酚(40mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1ml)中的溶液中加入乙基-4-(溴甲基)苯甲酸酯(18mg)和碳酸铯(23mg)。将混合物在室温搅拌1h。加入冰水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：0＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(28mg)，为灰白色固体。MS(m/e)＝544.2[M+H+]。 
实施例148 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸 
类似于实施例141，将4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯(实施例147)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝516.2[M+H+]。 
实施例149 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸 
类似于实施例140，步骤6，使3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酚(实施例147，步骤5)与(4-溴甲基-苯基)-乙酸甲酯反应，得到{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸甲酯。类似于实施例141将此化合物水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.0[M-H+]。 
实施例150 
3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-联苯-4-甲酸 
步骤1：三氟甲磺酸3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酯
向3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酚(实施例147，步骤5，190mg)在二氯甲烷(8ml)中的悬浮液中加入三乙胺(116mg)。将混合物冷却至-20℃并加入三氟甲磺酸酐(172mg)。将混合物在-20℃搅拌20min并在室温搅拌1h。将混合物用二氯甲烷稀释并用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：0＝＞3：2)纯化产物，得到标题化合物(88mg)，为无色固体。 
步骤2：3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-联苯-4-甲酸甲酯
在氩气下向三氟甲磺酸3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯酯(86mg)，3-氟-4-甲氧基羰基苯基-硼酸(50mg)和二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯甲烷加合物(7mg)在二烷(0.5ml)中的悬浮液中加入水(0.4ml)和2M碳酸钠水溶液(0.25ml)。将混合物在80℃搅拌5h。将混合物过滤并向滤液中加入水。将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：0＝＞2：3)纯化产物，得到标题化合物(12mg)，为无色固体。 
步骤3：3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-联苯-4-甲酸
类似于实施例141，将3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-联苯-4-甲酸甲酯水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝502.1[M-H+]。 
实施例151 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 
步骤1至4：3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇
类似于实施例189，步骤1至4，从(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和6-甲氧基烟酸制备标题化合物。浅黄色固体。MS(m/e)＝376.1[M+H+]。 
步骤5：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮
向3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(212mg)在二烷(8.5ml)中的溶液中加入浓HCl(0.934ml)。将混合物在100℃搅拌1h。在冷却至室温后，加入EtOAc和水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥，得到标题化合物(207mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝360.0[M-H+]。 
步骤6：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)中的溶液中加入粉末K2CO3(42mg)和碘甲烷(41mg)。将混合物在室温搅拌3天。加入EtOAc和水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：1＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(113mg，含10.7质量％的N，N-二甲基乙酰胺)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝376.1[M+H+]。 
步骤7：5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-]H-吡啶-2-酮
类似于实施例147，步骤5，使5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-]H-吡[啶-2-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝360.0[M-H+]。 
步骤8：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(64mg)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中加入4-甲氧基羰基苯基-硼酸(96mg)，乙酸铜(II)(96mg)，分子筛和吡啶(70mg)。将混合物在空气气氛下排除水分在室温搅拌18小时。将混合物过滤，用CH2Cl2稀释并用1M HCl洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc4：1＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(91mg)，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝494.1[M-H+]。 
实施例152 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例151)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝480.1[M-H+]。 
实施例153 
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7)与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝530.1[M+H+]。 
实施例154 
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例153)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝514.3[M-H+]。 
实施例155 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应。类似于实施例141将此反应的产物水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝498.1[M-H+]。 
实施例156 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7，100mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中加入3，4-二氟苄腈(46mg)和碳酸铯(272mg)。将混合物在室温搅拌18h。加入EtOAc和冰水，并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc95：5＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(133mg)，为无色固体。MS(m/e)＝481.1 [M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
向4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈(100mg)在2M KOH水溶液(5.2ml)中的悬浮液中加入二烷(1ml)。将混合物在90℃搅拌30分钟。加入水并用2M HCl水溶液将混合物酸化。通过过滤收集固体，用水洗涤并干燥，得到标题化合物(99mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝498.1[M-H+]。 
实施例157 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
步骤1：3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈
类似于实施例156，步骤1，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7)与3-氯-4-氟苄腈和碳酸铯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝497.3[M+H+]。 
步骤2：3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苄腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝514.3[M-H+]。 
实施例158 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7)与4-氰基甲基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应。类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将此反应的产物水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝494.1[M-H+]。 
实施例159 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯 
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7，150mg)在乙腈(8ml)中的溶液中加入乙基苯氧基乙酸酯-4-硼酸频哪醇酯(393mg)，乙酸铜(II)(231mg)，分子筛和4-二甲基氨基吡啶(203mg)。将混合物在空气气氛下排除水分在室温搅拌18小时，在80℃搅拌6小时并在70℃搅拌16小时。在冷却至室温后，将混合物过滤，用EtOAc稀释并用1M HCl洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：0＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(100mg)，为无色固体。MS(m/e)＝540.4[M+H+]。 
实施例160 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸 
类似于实施例141，将(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯(实施例159)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝510.2[M-H+]。 
实施例161 
(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯 
步骤1：5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-]H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7)与4-氟-3-甲氧基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝486.3[M+H+]。 
步骤2：5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-羟基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例147，步骤5，使5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基-苯氧基)- 苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝472.2[M+H]。 
步骤3：(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯
类似于实施例147，步骤6，使5-{2-[2-氯-4-(4-氟-3-羟基-苯氧基)-苯基]-1-羟基-1-三氟甲基-丙基}-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与溴乙酸乙酯和碳酸铯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝558.2[M+H+]。 
实施例162 
(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸 
类似于实施例141，将(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯(实施例161)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.2[M-H+]。 
实施例163 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯 
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7，180mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中加入甲基-6-氯-4-(三氟甲基)-烟酸酯(119mg)，三乙胺(65mg)和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(8mg)。将混合物在室温搅拌4h，然后用EtOAc稀释。加 入水。将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc7：3＝＞EtOAc)纯化产物，得到标题化合物(273mg)，为无色泡沫。MS(m/e)＝565.3[M+H+]。 
实施例164 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸 
在0℃向6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯(实施例163，65mg)在四氢呋喃(0.5ml)中的溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.23ml)。将混合物在0℃搅拌30min并在室温搅拌3h。将混合物在冰浴中冷却。加入2M HCl水溶液(0.12ml)和EtOAc。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：1＝＞EtOAc＝＞EtOAc/MeOH4：1)纯化产物，得到标题化合物(61mg)，为无色固体。MS(m/e)＝551+3[M+H+]。 
实施例165 
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸 
步骤1：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(606mg)在CH2Cl2(5ml)中的悬浮液中加入-滴N，N-二甲基甲酰胺和草酰氯(803mg)。将混合物在室温搅拌1.5h然后浓缩至干燥。加入1，2-二甲氧基乙烷并再次蒸发溶剂，得到粗制酰氯。向锌粉(517mg)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的悬浮液中加入四 (三苯基膦)钯(0)(55mg)。加入所述酰氯在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的悬浮液。将混合物在冰浴中冷却，在30min内慢慢加入4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯(1.125g)在1，2-二甲氧基乙烷(5ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌30min并在室温搅拌1.5h。将混合物过滤并将滤液浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc7：3＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(603mg，不完全纯)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝338.0[M-H+]。 
步骤2：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向在步骤1中获得的5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(583mg)在四氢呋喃(12ml)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，72mg)。将混合物在室温搅拌2h并在40℃搅拌30min。将混合物在冰浴中冷却。滴加甲基碘(267mg)。在10min后，移除冰浴并将混合物在室温搅拌4h。加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，35mg)和甲基碘(121mg)，将混合物在室温搅拌过夜。将反应物用冰水猝灭并用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc7：3＝＞0：1)纯化产物，得到标题化合物(353mg)，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝352.0[M-H+]。 
步骤3：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
在0℃向5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(328mg)在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入(三氟甲基)三甲基硅烷(2M在四氢呋喃中的溶液，0.69ml)。加入氟化四甲铵(9mg)，将混合物在0℃搅拌50min并在室温搅拌30min。加入1M氟化四甲铵在四氢呋喃中的溶液(0.83ml)，将混合物在室温搅拌2小时并在冰箱中于4℃放置过夜。加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过色谱(SiO2，CH2C12/MeOH1：0＝＞95：5)纯化产物，得到标题化合物(156mg)，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝421.8[M-H+]。 
步骤4：3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲腈
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与3-氰基-4-氟苯基硼酸反应，得到标题化合 物，为无色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝463.2[M-H+]。 
步骤5：3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝482.0[M-H+]。 
实施例166 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例165，步骤3)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝498.2[M+H+]。 
实施例167 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸 
类似于实施例141，将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例166)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝482.1[M-H+]。 
实施例168 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例165，步骤3)与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝514.4[M+H+]。 
实施例169 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸 
类似于实施例141，将3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例168)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝498.0[M-H+]。 
实施例170 
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸 
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲 基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例165，步骤3)与4-氯-3-乙氧基羰基苯基硼酸反应。类似于实施例141将此反应的产物水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝498.1[M-H+]。 
实施例171 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸 
步骤1：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-一二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例165，步骤3)与4-氰基甲基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝461.3[M+H+]。 
步骤2：{3一氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将{3′-氯-4L[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝478.1[M-H+]。 
实施例172 
3′-氯-4-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯 
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲 基-丙基]-1-甲基-]H-吡啶-2-酮(实施例165，步骤3)与4-氟-3-乙氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝512.4[M+H+]。 
实施例173 
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例165，步骤3)与3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝510.2[M+H+]。 
实施例174 
3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸 
类似于实施例141，将3′-氯-3-甲氧基-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例173)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝494.1[M-H+]。 
实施例175 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
步骤1：2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮
类似于实施例165，步骤1，将6-甲氧基烟酸转化成酰氯，随后与4-溴-1-溴甲基-2-氯-苯反应，得到标题化合物(不完全纯)，为浅黄色固体。 
步骤2至3：3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇
类似于实施例165，步骤2和3，用碘甲烷将2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酮烷基化，得到2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，将其进一步转化成标题化合物。无色油状物。MS(m/e)＝424.0[M+H+]。 
步骤4和5：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
向3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(200mg)在四氢呋喃(4.1ml)中的溶液中加入三异丙基硼烷(338mg)。将混合物冷却至-78℃。滴加1.6M正丁基锂在己烷中的溶液(0.62ml)。将混合物在-78℃搅拌5h，并在室温搅拌1h。加入水(4ml)并搅拌15min。将混合物用EtOAc萃取。将有机相浓缩至干燥。类似于实施例151，步骤8，使粗制硼酸与甲基-4-羟基苯甲酸酯，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物(22mg)。 
步骤6：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
向4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(22mg)在二烷(0.65ml)中的溶液中加入浓HCl水溶液(88mg)。将混合物在100℃搅拌1h。将混合物浓缩至干燥。将剩余 物溶解于四氢呋喃(0.1ml)和甲醇(0.1ml)中。加入2M NaOH水溶液(0.22ml)并将混合物在室温搅拌2h。混合物用2M HCl水溶液酸化。蒸发有机溶剂。将沉淀物过滤，用水洗涤并干燥，得到标题化合物，为无色固体(15mg)。MS(m/e，ISP负离子)＝466.0[M-H+]。 
实施例176 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例150，步骤2，使3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(实施例175，步骤3)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝498.2[M+H+]。 
实施例177 
3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸 
类似于实施例175，步骤6，首先将3′-氯-3-氟-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例176)在二烷中用HCl水溶液处理，接着在四氢呋喃/甲醇中用NaOH水溶液处理，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝468.1[M-H+]。 
实施例178 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例150，步骤2，使3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(实施例175，步骤3)与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝514.4[M+H+]。 
实施例179 
3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-甲酸 
类似于实施例175，步骤6，首先将3，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-4-甲酸甲酯(实施例178)在二烷中用HCl水溶液处理，接着在四氢呋喃/甲醇中用NaOH水溶液处理，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝484.1[M-H+]。 
实施例180 
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯 
类似于实施例150，步骤2，使3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(实施例175，步骤3)与4-氯-3-乙氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝528.2[M+H+]。 
实施例181 
4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-3-甲酸 
类似于实施例175，步骤6，首先将4，3′-二氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-3-甲酸乙酯(实施例180)在二烷中用HCl水溶液处理，接着在四氢呋喃/甲醇中用NaOH水溶液处理，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝484.1[M-H+]。 
实施例182 
{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸 
步骤1：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]-联苯-4-基}-乙腈
类似于实施例150，步骤2，使3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(实施例175，步骤3)与4-氰基甲基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝461+3[M+H+] 
步骤2：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈
向{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1-甲基-丙基]- 联苯-4-基}-乙腈(87mg)在二烷(2.8ml)中的溶液中加入浓HCl水溶液(0.31ml)。将混合物在100℃搅拌1.5h。在冷却至室温后，加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相浓缩至干燥并通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH1：0＝＞9：1)纯化产物，得到标题化合物(59mg)，为无色固体。MS(m/e)＝447.3[M+H+]。 
步骤3：{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-一二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将{3′-氯-4′-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-联苯-4-基}-乙腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝464.1[M-H+]。 
实施例183 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸乙酯 
步骤1：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例182，步骤2，通过在二烷中用浓HCl处理将3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丁-2-醇(实施例175，步骤3)转化成标题化合物。无色固体。MS(m/e)＝410.1[M+H+]。 
步骤2：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮
向5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1H-吡啶-2-酮(354mg)在N，N-二甲基乙酰胺(4.7ml)中的溶液中加入粉末碳酸钾(131mg)和乙基碘(141mg)。将混合物在室温搅拌过夜。加入水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相用水洗涤并干燥(MgSO4)。通过色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH1：0＝＞9：1)纯化产物，得到标题化合物(324mg)，为浅黄色油状物。MS(m/e)＝438.2[M+H+]。 
步骤3：3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸乙酯
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮与4-氟-3-乙氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝526.3[M+H+]。 
实施例184 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸 
类似于实施例141，将3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-4-氟-联苯-3-甲酸乙酯(实施例183)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝496.1[M-H+]。 
实施例185 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮(实施例183，步骤2)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝512.3[M+H+]。 
实施例186 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸 
类似于实施例141，将3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸甲酯(实施例185)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝496.1[M-H+]。 
实施例187 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯 
类似于实施例150，步骤2，使5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-乙基-1H-吡啶-2-酮(实施例183，步骤2)与3-甲氧基-4-甲氧基羰基苯基硼酸反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝524.2[M+H+]。 
实施例188 
3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸 
类似于实施例141，将3′-氯-4′-[2-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-联苯-4-甲酸甲酯(实施例187)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝508.1[M-H+]。 
实施例189 
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 
步骤1和2：5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(7.95g)在N，N-二甲基甲酰胺(385ml)中的溶液中加入1，1’-羰基二咪唑(8.42g)。将混合物在50℃搅拌70min。将混合物冷却至-10℃并加入(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(10.61g)。在30min内分份加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，6.59g)。将混合物慢慢温热至室温并搅拌6h。将混合物倾倒入冰水(800ml)和饱和氯化铵水溶液(250ml)中，并用乙酸乙酯萃取(5x)。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。将残余物溶解于二甲亚砜(100ml)中。加入NaCl(3.15g)和水(1.32ml)，并将混合物加热至140℃历时5h。在冷却至室温后，加入冰水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥，得到浅褐色固体。将固体用环己烷和少量二氯甲烷洗涤，得到标题化合物，为无色固体。更多产物可以通过母液的色谱纯化((SiO2，环己烷/EtOAc7：3＝＞EtOAc)得到。无色固体(9.37g)。MS(m/e)＝292.1[M+H+]。 
步骤3：5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
向5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-乙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(9.35g)在四氢呋喃(110ml)中的悬浮液中分三份加入氢化钠(在矿物油中的60％分散体，1.35g)。将混合物在40℃搅拌1h，然后放在冰浴中。滴加甲基碘 (5.01g)。将混合物在0℃搅拌10min并在室温搅拌2h。加入乙酸乙酯并将混合物用水和盐水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩至干燥。将残余物用环己烷洗涤，过滤并干燥，得到标题化合物，为灰白色固体(9.45g)。MS(m/e)＝306.2[M+H+]。 
步骤4：5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例165，步骤3，使5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为浅灰色泡沫。MS(m/e)＝376.2[M+H+]。 
步骤5：5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例147，步骤5，使5-[2-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡[啶-2-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝360.0[M-H+]。 
步骤6：2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与3-氯-4-甲氧基-羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝530.1[M+H+]。 
实施例190 
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例189)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝514.3[M-H+]。 
实施例191 
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例189，步骤5)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝514.4[M+H+]。 
实施例192 
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例141，将4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(实施例191)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝498.1[M-H+]。 
实施例193 
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例189，步骤5)与4-氟-3-乙氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝528.2[M+H+]。 
实施例194 
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例141，将5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯(实施例193)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝498.1[M-H+]。 
实施例195 
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-5-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例189，步骤5)与4-氯-3-乙氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝544.2[M+H+]。 
实施例196 
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯(实施例195)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝514.3[M-H+]。 
实施例197 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 
步骤1至3：5-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基+)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例189，步骤1-3，从(2，3-二氯-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯和1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸制备标题化合物。无色固体。MS(m/e)＝340.1[M+H+]。 
步骤4：5-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例165，步骤3，使5-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与(三氟甲基)三甲基硅烷和氟化四甲铵反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝408.2[M-H+]。 
步骤5：5-[2-(2，3-二氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例147，步骤5，使5-[2-(2，3-二氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝393.8[M-H+]。 
步骤6：4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2，3-二氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.2[M-H+]。 
实施例198 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例197)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝514.3[M-H+]。 
实施例199 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2，3-二氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例197，步骤5)与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝546.2[M-H+]。 
实施例200 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例141，将4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(实施例199)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝532.1[M-H+]。 
实施例201 
4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯 
步骤1：5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例165，步骤1，将1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸转化成酰氯，随后与1-溴甲基-2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯(CAS Reg.No.[853569-69-4])反应，得到标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)＝310.2[M+H+]] 
步骤2至3：5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例165，步骤2和3，将5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮用碘甲烷烷基化，得到5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧 基-苯基)-丙酰基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，将其进一步转化成标题化合物。无色固体。MS(m/e)＝394.1[M+H+]。 
步骤4：5-[2-(2-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例147，步骤5，使5-[2-(2-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为浅黄色泡沫。MS(m/e)＝380.3[M+H+]。 
步骤5：4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-5-氟-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝532.2[M+H+]。 
实施例202 
4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例141，将4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(实施例201)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝516+3[M-H+]。 
实施例203 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯 
步骤1至4：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例189，步骤1至4，从(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(CAS[677762-39-9])制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)＝390.1[M+H+]。 
步骤5：5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例147，步骤5，使5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮与BBr3反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝376.2[M+H+]。 
步骤6：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮与3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝528.2[M+H+]。 
实施例204 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例141，将4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯(实施例 203)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝512.2[M-H+]。 
实施例205 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯 
类似于实施例163，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与甲基-6-氯-4-(三氟甲基)-烟酸酯在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝579.3[M+H+]。 
实施例206 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸 
类似于实施例164，将6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯(实施例163)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝563.2[M-H+]] 
实施例207 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝544.2[M+H+]。 
实施例208 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例207)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.2[M-H+]。 
实施例209 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸 
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5，60mg)在N，N-二甲基乙酰胺(2ml)中的溶液中加入叔丁醇钾(21.5mg)和6-氯-2-三氟甲基-烟酸乙酯(81mg)。将混合物在室温搅拌1.5h。加入0.2M LiOH水溶液(4.79ml)并将混合物在室温搅拌3h，然后在冰浴中冷却。将混合物用1M HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相浓缩至干燥并通过色谱((SiO2，CH2Cl2/MeOH1：0＝＞3：1)纯化产物。灰白色固体(22mg)。MS(m/e)＝565.2[M+H+]。 
实施例210 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与4-氯-3-乙氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝558.2[M+H+]。 
实施例211 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟 
基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将2-氯-5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯(实施例210)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.2[M-H+]。 
实施例212 
5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯 
类似于实施例151，步骤8，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与3-乙氧羰基-4-氟苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝542.2[M+H+]。 
实施例213 
5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
类似于实施例141，将5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯(实施例212)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝512.2[M-H+]。 
实施例214 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲醛
向5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5，80mg)在N，N-二甲基乙酰胺(1.5ml)中的搅拌溶液中加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(63mg)和碳酸铯(208mg)。将混合物在室温搅拌3h。加入水并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。产物通过色谱(SiO2，环己烷/EtOAc1：0＝＞0： 1)纯化，得到标题化合物(111mg)，为灰白色固体。MS(m/e)＝548.2[M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸
在0℃向4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲醛(105mg)在叔丁醇(1ml)和2-甲基-2-丁烯(0.12ml)中的溶液中加入亚氯酸钠(28mg)和二水合磷酸二氢钠(34mg)在水(0.8ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌4.5h。将混合物用1M HCl水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(104mg)，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝562.1[M-H+]。 
实施例215 
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
步骤1：3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈
类似于实施例156，步骤1，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡[啶-2-酮(实施例203，步骤5)与3-氯-4-氟苄腈和碳酸铯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝511.2[M+H+]。 
步骤2：3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧 基}-苄腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝530.0[M+H+]。 
实施例216 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈
类似于实施例156，步骤1，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与3，4-二氟苄腈和碳酸铯反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝495.2[M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苄腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝514.4[M+H+]。 
实施例217 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯 
类似于实施例163，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟-甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与甲基-6-氯-烟酸酯在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝511.2[M+H+]。 
实施例218 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
类似于实施例164，将6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例217)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝495.1[M-H+]。 
实施例219 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲醛
类似于实施例214，步骤1，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛在碳酸铯存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝548.1[M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸
类似于实施例214，步骤2，用亚氯酸钠氧化4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲醛，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝562.0[M-H+]。 
实施例220 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲醛
类似于实施例214，步骤1，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例151，步骤7)与4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛在碳酸铯存在下反应，得到标题化合物，为无色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝532.0[M-H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸
类似于实施例214，步骤2，用亚氯酸钠氧化4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲醛，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝548.1[M-H+]。 
实施例221 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 
步骤1至4：3-氯-5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例189，步骤1至4，从(2-氯-4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯和5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸(CAS[677762-31-1])制备标题化合物。灰白色固体。MS(m/e)＝410.1[M+H+]。 
步骤5：3-氯-5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
类似于实施例147，步骤5，使3-氯-5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与BBr3反应，得到标题化合物， 为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝393.8[M-H+]。 
步骤6：2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例151，步骤8，使3-氯-5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮与3-氯-4-甲氧基羰基苯基硼酸，乙酸铜(II)和吡啶反应，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(m/e)＝564.1[M+H+]。 
实施例222 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例141，将2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯(实施例221)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝550.0[M-H+]。 
实施例223 
6-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯 
类似于实施例163，使3-氯-5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例221，步骤5)与甲基-6-氯-4-(三氟甲基)-烟酸酯在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝599.1[M+H+]。 
实施例224 
6-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸 
类似于实施例164，将6-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯(实施例223)水解，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝583.0[M-H+]。 
实施例225 
3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-联苯-4-甲酸 
步骤1：3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇
类似于实施例58，步骤2-5，从2-氯-4-溴苯乙酮(CAS Reg.No.252561-81-2)和3-溴喹啉(CAS Reg.No.5332-24-1)制备所述化合物。浅黄色油状物。MS(m/e)＝446.1[M+H+]。 
步骤2：3′-氯-3-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-联苯-4-甲酸
类似于实施例60，步骤2，从3-(4-溴-2-氯-苯基)-1，1，1-三氟-2-喹啉-3-基-丁-2-醇和3-氟-4-甲氧基羰基苯基-硼酸(oronic acid)(CAS Reg.No.505083-04-5)制备所述化合物。通过向反应混合物加入LiOH水溶液(1N)将得到的酯水解。浅黄色油状物。MS(m/e)＝504.1[M+H+]。 
实施例226 
3′-氯-4-氟-4′-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-联苯-3-甲酸 
类似于实施例225从3-乙氧羰基-4-氟苯基硼酸(CAS Reg.No.874219-36-0)制备所述化合物。浅黄色油状物。MS(m/e)＝504.1[M+H+]。 
实施例227 
5-氯-6-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯氧基]-烟酸 
步骤1：2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-喹喔啉-6-基-乙酮
将2M氯化叔丁基镁(CAS Reg.No.677-22-5)在二乙醚中的溶液(5.9ml)加入在THF(10ml)中的2-氯-4-甲氧基苯基乙酸(1.173g，CAS Reg.No.91367-09-8)。将混合物在室温搅拌30min。加入6-喹喔啉甲酸甲酯(1g，CAS Reg.No.23088-23-5)在THF(3ml)中的溶液，并将得到的混合物搅拌过夜。加入HCl水溶液(25％，1.5ml)和水(30ml)并用EtOAc萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥然后浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，EtOAc/庚烷1：2)纯化，得到标题化合物(480mg)，为浅褐色固体。MS(m/e)＝313.2[M+H+]。 
步骤2：3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯酚
类似于实施例1，步骤4至5，并类似于实施例147，步骤5用BBr3脱保护，从2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-喹喔啉-6-基-乙酮制备所述化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e)＝381.2[M+H+]。 
步骤3：5-氯-6-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯氧基]-烟酸
将DABCO(2mg)加入5，6-二氯烟酸甲酯(27mg，CAS.Reg.No.56055-54-0)，3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯酚(50mg)，和三乙胺(17mg)在DMF(5ml)中的混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。加入LiOH水溶液(1N，1ml)，然后搅拌2小时以水解中间体酯。混合物通过制备型HPLC(C18-柱，溶剂梯度20-98％CH3CN在0.1％HCOOH[aq]中)纯化，得到标题化合物(10mg)，为白色泡沫。MS(m/e)＝536.1[M+H+]。 
实施例228 
2-氯-4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯氧基]-苯甲酸 
类似于实施例82从3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯酚(实施例227，步骤2)制备所述化合物。浅黄色泡沫。MS(m/e)＝537.2[M+H+]。 
实施例229 
3′-氯-4′-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸 
 
步骤1：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈
在0℃将正丁基锂(1.6M)在己烷(0.18ml)中的溶液加入二异丙胺(0.212ml)在THF(2ml)中的溶液中。将混合物搅拌5min，然后冷却至-78℃。在-78℃加入3-甲基噻吩-2-甲腈(184mg，CAS Reg.No.55406-13-8)，然后搅拌30min。在-78℃加入2-(4-溴-2-氯苯基)乙酮(248mg，CAS Reg.No.749932-89-6，类似于实施例58，步骤2，从2-氯-4-溴苯乙酮[cAS Reg.No.252561-81-2]制备)在THF(1ml)中的溶液。将混合物搅拌20min，然后加入水(0.2ml)。混合物经硅藻土过滤，并浓缩成油状物。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至100％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(100mg)，为无色油状物。MS(m/e)＝370.0[M+H+]。 
步骤2：5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈
类似于实施例58，步骤4和5，从5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈制备所述化合物。浅黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子) ＝436.3[M-H+]。 
步骤3：3′-氯-4′-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸
类似于实施例60，步骤2，从5-[2-(4-溴-2-氯-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈和3-氟-4-甲氧基羰基苯基硼酸(CAS Reg.No.505083-04-5)制备所述化合物。通过向反应混合物加入LiOH水溶液(1N)将得到的酯水解。浅黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝496.3[M-H+]。 
实施例230 
3′-氯-4′-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-3-氟-联苯-4-甲酸 
 
类似于实施例229从1-甲基吡咯-2-甲腈(CAS Reg.No.34884-10-1)制备所述化合物。浅黄色泡沫。MS498.1[M+H2O]。 
实施例231 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
步骤1：5-碘-3-甲基-吡啶-2-甲腈
在0℃将NaNO2(738mg)在水(3.2ml)中的溶液加入5-氨基-3-甲基吡啶-2-甲腈(950mg，CAS Reg.No.252056-70-5)在5N HCl水溶液(8.2ml) 中的混合物中，然后在0℃搅拌10min。在0℃慢慢加入KI(2.6g)在水(3.2ml)中的溶液。在室温5min后，加入水(10ml)，并在室温搅拌另外5min。在0℃加入EtOAc(25ml)，接着加入6N NaOH水溶液(5.9ml)。将各相分离。有机层用Na2S2O3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。残余物通过急骤色谱(SiO2，0至30％EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(1.2g)，为浅黄色固体。MS(m/e)＝254.0[M+H+]。 
步骤2：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈
类似于实施例58，步骤2-5，从1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-乙酮(CAS Reg.No.41068-36-4)制备标题化合物。在步骤3中用在-20℃的氯化异丙基镁/LiCl代替正丁基锂处理5-碘-3-甲基-吡啶-2-甲腈，进行金属化。浅黄色固体。MS(m/e)＝383.2[M+H+]。 
步骤3：5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈
类似于实施例147，步骤5，从5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝369.2[M-H+]。 
步骤4：5-氯-6-{3-氯-4-[2-(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例227，步骤3，从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-吡啶-2-甲腈制备标题化合物。MS(m/e，ISP负离子)＝524.1[M-H+]。 
实施例232 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
步骤1：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
类似于实施例58，步骤2-5从1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-乙酮(CAS Reg.No.41068-36-4)制备标题化合物。在步骤3中用在-70℃的LDA代替正丁基锂处理吡咯-2-甲腈(CAS Reg.No.34884-10-1)，进行金属化。浅黄色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝371.1[M-H+]。 
步骤2：5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈
类似于实施例147，步骤5，从5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈制备标题化合物。白色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝357.1[M-H+]。 
步骤3：2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例82从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈制备所述化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝512.1[M-H+]。 
实施例233 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
类似于实施例227，步骤3，从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(实施例232步骤2)制备标题化合物。MS(m/e)＝516.0[M+H+]。 
实施例234 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
步骤1：5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈
类似于实施例58，步骤2-5从1-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1-乙酮(CAS Reg.No.41068-36-4)制备标题化合物。在步骤3中用在-70℃的LDA代替正丁基锂处理3-甲基噻吩-2-甲腈(CAS Reg.No.55406-13-8)，进行金属化。 
黄色油状物。MS(m/e，ISP负离子)＝388.3[M-H+]。 
步骤2：5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈
类似于实施例147，步骤5，从5-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈制备标题化合物。浅褐色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝374.2[M-H+]。 
步骤3：5-氯-6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸
类似于实施例227，步骤3，从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝530.0[M-H+]。 
实施例235 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例82从5-[(1S，2R)-2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-3-甲基-噻吩-2-甲腈(实施例234，步骤2)制备所述化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负离子)＝529.1[M-H+]。 
实施例236 
6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
类似于实施例227，步骤3，从5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡咯-2-甲腈(实施例232步骤2)和6-氯烟酸甲酯(CAS Reg.No.73781-91-6)制备标题化合物。白色泡沫。MS(m/e，ISP负 离子)＝477.9[M-H+]。 
实施例237 
5-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯 
类似于实施例163，使5-[2-(2，3-二氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例197，步骤5；150mg，0.38mmol)与甲基-5-氯-2-哒嗪甲酸酯(67mg，0.38mmol)，0.069ml TEA和6mg DABCO在2ml DMF中在rt反应4h，得到184mg的标题化合物，为灰白色固体。MS(M+H+)＝532.1 
实施例238 
5-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸 
将在1.2ml THF中的5-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯(实施例237；160mg，0.3mmol)用0.6ml1N NaOH水溶液处理并在rt搅拌2h。在加入1ml1N HCl后，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，滤出并真空浓缩，得到156mg的标题化合物，为白色固体。MS(M+H+)＝518.1 
实施例239 
2-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯 
将5-[2-(2，3-二氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例197，步骤5；198mg，0.50mmol)和2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(0.23mL，1.5mmol)溶解在1ml二甲基乙酰胺中并用60mg NaOH(细粉化的)处理。在rt搅拌3h后，加入2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(0.11mL，0.75mmol)，接着加入30mg NaOH(细粉化的)。在rt搅拌19h后，将反应混合物倾倒在冰-水(10mL)上，并用2N HCl水溶液将pH调节至3。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，滤出并真空浓缩。残余物通过急骤色谱(8g SiO2，EtOAc/庚烷2：1)纯化，得到118mg的标题化合物，为无色粘性油状物。MS(M+H+)＝510.2 
实施例240 
2-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸 
类似于实施例238，将2-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯(实施例239；104mg，0.2mmol)在50℃水解3h，得到96mg的标题化合物，为白色固体。MS(M+H+)＝482.0 
实施例241 
4-{3-氯4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸 
步骤1：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲醛
类似于实施例214，步骤1，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与4-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛在N，N-二甲基乙酰胺中在碳酸铯存在下反应，得到标题化合物，为灰白色固体。MS(m/e)＝548.1[M+H+]。 
步骤2：4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸
类似于实施例214，步骤2，在叔丁醇，2-甲基-2-丁烯和水中，在二水合磷酸二氢钠存在下用亚氯酸钠处理4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲醛，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝562.0[M-H+]。 
实施例242 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯 
类似于实施例163，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸酯在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝580.2[M+H+]。 
实施例243 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸 
类似于实施例141，将2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例242)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝566.1[M+H+]。 
实施例244 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
步骤1：3-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈和3-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈
通过手性HPLC，在Chiralpak AD柱上使用在庚烷中的5％乙醇作为流动相，将3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈(实施例215，步骤1)分离成对映 异构体，得到标题化合物，为无色固体。 
步骤2：3-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将3-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.1[M-H+]。 
实施例245 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-一二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸 
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将3-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苄腈(实施例244，步骤1)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.1[M-H+]。 
实施例246和247 
6-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸和 
6-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
通过手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用在庚烷中的15％(乙醇+0.5％HCOOH)作为流动相，将6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸(实施例218)分离成对映异构体，得到6-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，为无色固体，MS(m/e，ISP负离子)＝495.1[M-H+]和6-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸，为无色固体，MS(m/e，ISP负离子)＝495.1[M-H+]。 
实施例248和249 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸和 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸 
通过手性HPLC，在Chiralpak AD柱上，使用在庚烷中的15％(乙醇+0.5％HCOOH)作为流动相，将4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸(实施例204)分离成对映异构体，得到4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，为无色固体，MS(m/e，ISP负离子)＝512.2[M-H+]和4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸，为无色固体，MS(m/e，ISP负离子)＝512.2[M-H+]。 
实施例250 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯 
类似于实施例163，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与甲基-5，6-二氯烟酸酯在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝545.2[M+H+]。 
实施例251 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸 
类似于实施例164，将5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯(实施例250)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝528.8[M-H+]。 
实施例252 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-5-甲基-烟酸 
类似于实施例163，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与5-氰基-2-氟-3-甲基吡啶在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应。类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将此反应的产物水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝509.1[M-H+]。 
实施例253 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯 
类似于实施例163，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与甲基-2-氯嘧啶-5-甲酸酯在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝512.2[M+H+]。 
实施例254 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸 
类似于实施例164，将2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯(实施例253)水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e，ISP负离子)＝496.1[M-H+]。 
实施例255 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-烟酸 
步骤1：6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-烟腈(nicotinonitrile)
类似于实施例163，使5-[2-(2-氯-4-羟基-苯基)-1-羟基-1-三氟甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮(实施例203，步骤5)与5-氰基-2-氟-6-甲基吡啶在三乙胺和1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷存在下反应，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝492.1[M+H+]。 
步骤2：6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-烟酸
类似于实施例156，步骤2，用KOH水溶液将6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-烟腈水解，得到标题化合物，为无色固体。MS(m/e)＝511.2[M+H+]。 
实施例A
可以以常规方式制备含有下列成分的薄膜包衣片剂： 
筛分活性成分，与微晶纤维素混和，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混和并且压制，分别获得120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液包衣。 
实施例B
可以以常规方式制备含有下列成分的胶囊： 
筛分各组分并混合和填充到2#胶囊中。 
实施例C
注射液可以具有下列组成： 
实施例D
可以以常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊： 
胶囊内容物 
明胶胶囊 
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，将混合物填充到适当尺寸的软明胶胶囊中。按照常用方法处理填充的软明胶胶囊。 
实施例E
可以以常规方式制备含有下列成分的小药囊： 
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混和，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混和并装入小药囊。 

Claims (19)

1.通式I的化合物 
其中 
A是C-R1b或N； 
R1c或R1d之一是-X-R6，其中 
X选自由-O-，-O-CH2-，-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O组成的组； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代， 
并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，和吡唑基组成的组，并且所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷基组成的组； 
并且其它的R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由以下基团组成的组： 
氢，C1-7-烷基和卤素； 
R2是C1-7-烷基； 
R3是氢或C1-7-烷基； 
或R2和R3与它们连接的碳原子一起形成C3-C5-环烷基环； 
R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，噻吩基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，和喹喔啉基组成的组， 
所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由下列基团组成的组： 
卤素，卤代-C1-7-烷基，氰基，C1-7-烷基，C3-7-环烷基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷氧基，羟基-C1-7-烷氧基，卤代-C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基； 
R5是氢或甲基； 
或其药用盐。 
2.根据权利要求1的式I化合物，其中A是C-R1b。 
3.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1c和R1d之一是-X-R6，其中 
X选自由-O-，-O-CH2-，-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-组成的组； 
R6选自由下列基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素， 卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，和吡唑基组成的组，并且所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷基组成的组； 
并且其它的R1a，R1b，R1c，R1d和R1e彼此独立地选自由氢和卤素组成的组。 
4.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1c是-X-R6，其中 
X选自由-O-，-O-CH2-，-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O组成的组； 
R6选自由以下基团组成的组： 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组， 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组， 
杂芳基，所述杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，和吡唑基组成的组，并且所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷基组成的组， 
并且R1a，R1b，R1d和R1e彼此独立地选自由氢和卤素组成的组。 
5.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R1a，R1b，R1c，R1d和R1e中至多3个是氢。 
6.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R6是 
苯基，所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，C1-7-烷氧基羰基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷氧基和被羧基或C1-7-烷氧基羰基取代的C3-7-环烷基的基团取代，并且，另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组，或 
苯基-C1-7-烷基，其中所述苯基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基羰基和C1-7-烷氧基羰基-C1-7-烷基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组。 
7.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R6是 
杂芳基，所述杂芳基选自由吡啶基，哒嗪基，吡嗪基，嘧啶基，和吡唑基组成的组，并且所述杂芳基被选自羧基，羧基-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基羰基的基团取代，并且， 
另外，任选被一个或两个取代基取代，所述取代基选自由卤素，卤代-C1-7-烷基和C1-7-烷基组成的组。 
8.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R3是氢。 
9.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吡咯基，噻吩基，吡唑并[1，5-a]吡啶基和喹喔啉基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，氰基，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基组成的组。 
10.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由吡啶基，吡嗪基和2-氧代-1，2-二氢吡啶基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，氰基，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基组成的组。 
11.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R4是杂芳基环，其选自由喹啉基，异喹啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基和喹喔啉基组成的组，所述杂芳基环是未取代的或被1，2或3个取代基取代，所述取代基选自由卤素，氰基，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基组成的组。 
12.根据权利要求1或2的式I化合物，其中R5是氢。 
13.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下化合物组成的组： 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯， 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基卜苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯， 
4-(2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯， 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲 基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
2-(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-丙酸甲酯， 
2-(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-丙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸甲酯， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯基)-乙酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧 基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸， 
(3-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲 基}-吡啶-2-甲酸乙酯， 
5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸， 
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-异烟酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-异烟酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸乙酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-甲酸， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基甲基}-吡唑-1-基)-乙酸， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-烟酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲 基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-吡嗪-2-甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-哒嗪-3-甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟 酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸， 
4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酯， 
4-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
2-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
5-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸甲酯， 
6-{4-氯-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-哒嗪-3-甲酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸， 
1-{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯 基}-环丙烷甲酸甲酯， 
1-{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-环丙烷甲酸， 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸甲酯， 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸， 
{3-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 
4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸， 
{4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-2-异喹啉-5-基-1-甲基-丙基)-苯氧基甲基]-苯基}-乙酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-丙基]-苯氧基}-苯基)-乙酸 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸乙酯， 
(4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯氧基)-乙酸， 
(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸乙酯， 
(5-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-乙酸， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3.-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯， 
5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯， 
2-氯-5-{4-氯-3-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶 -3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{5-氯-2-氟-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-烟酸， 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯， 
2-氯-5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟 基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸乙酯， 
5-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸甲酯， 
6-{3-氯-4-[2-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
5-氯-6-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯氧基]-烟酸， 
2-氯-4-[3-氯-4-(3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-喹喔啉-6-基-丙基)-苯氧基]-苯 甲酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(6-氰基-5-甲基-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(5-氰基-4-甲基-噻吩-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
5-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸甲酯， 
5-{2，3-二氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3.-基)-丙基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-三氟甲基-苯甲酸， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-嘧啶-5-甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
6-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2- 羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸甲酯， 
5-氯-6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-5-甲基-烟酸， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸甲酯， 
2-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-嘧啶-5-甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-烟酸， 
及其药用盐。 
14.根据权利要求1的式I化合物，其选自由以下化合物组成的组： 
4-{3-氯-4-[(1R，2R)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(5-甲基-吡嗪-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
4-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苄氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-2-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3- 基)-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-烟酸， 
2-氯-4-{3-氯-4-[2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
3-氯-4-{3-氯-4-[(1R，2R)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 
6-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酸， 
4-{3-氯-4-[(1S，2S)-2-(1，5-二甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 
及其药用盐。 
15.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项的式I化合物的方法，所述方法包括： 
用三氟甲基三甲基硅烷和氟化四丁铵或氟化四甲铵处理式II化合物 
其中A，R1a至R1e，R2，R3和R4如权利要求1中所定义， 
以得到式Ia化合物 
其中R5是氢，并且如果需要，在NaH存在下，用甲基碘将式Ia化合物烷基化，以得到式Ib化合物， 
其中R5是甲基，并且如果需要，将得到的化合物转变成药用盐。 
16.药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项的化合物以及药用载体。 
17.药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项的化合物以及辅剂。 
18.根据权利要求1至14中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和／或预防与糖皮质激素受体调节有关的疾病。 
19.根据权利要求18的应用，其用于治疗和／或预防糖尿病。 
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