CN102395567A - 在治疗糖尿病和肥胖症中用作的tgr5激动剂的三唑和咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明包括结构式I的TGR5激动剂、它们的N-氧化物和其可药用盐，其中X、R1、R2和R5如本申请所定义。本发明还包括包含所述化合物、其N-氧化物和/或可药用盐的组合物。本发明也包括所述化合物和组合物用于治疗其中TGR5作为介质或与TGR5有关的疾病的用途。本发明也包括所述化合物在用于制备药物，特别是用于制备治疗其中TGR5作为介质或与TGR5有关的疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及G蛋白偶联受体TGR5的激动剂、包含它们的组合物、制备所述化合物和组合物的方法以及将它们用于治疗由TGR5调节或与TGR5有关的疾病的方法。
背景技术
胆汁酸在膳食脂质的吸收和胆汁酸生物合成的调节中发挥关键作用。尽管长久以来已知道胆汁酸在膳食脂质的吸收和胆固醇的异化中是关键的，但近些年来已发现胆汁酸作为信号传导分子的重要作用。胆汁酸激活促分裂原活化蛋白激酶通路，是G蛋白偶联受体(GPCR)TGR5的配体，并激活细胞核激素受体诸如法尼醇X受体(FXR-α)。通过激活这些不同的信号传导通路，胆汁酸可以调节它们本身的肝肠循环以及甘油三酯、胆固醇、能量和葡萄糖稳态。因此，由胆汁酸(BA)控制的信号传导通路是用于治疗常见代谢病的有希望的新颖药物靶点，所述常见代谢病为诸如肥胖症、II型糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化。Houten et al.，The EMBOJournal(2006)25，1419-1425。
Watanabe et al.，Nature 2006，439(7075)484-489显示将胆汁酸给予小鼠增加棕色脂肪组织的能量消耗、预防肥胖症和胰岛素抵抗。胆汁酸对代谢的这一新发现的作用在很大程度上取决于对由环状AMP依赖性甲状腺激素激活的2型碘化甲腺氨酸脱碘酶(D2)的诱导，这是因为其在D2-/-小鼠中是缺失的。用胆汁酸处理棕色脂肪细胞和人骨骼肌细胞增加D2活性和耗氧量。这些作用不依赖于FXR-a，而是通过cAMP产生的增加来调节，所述cAMP产生的增加是由于胆汁酸和TGR5的结合。在啮齿类和人类中，上述机制都特异性地靶向于就产热而言最重要的组织，这是因为它们共表达D2和TGR5。因此，BA-TGR5-cAMP-D2信号传导通路是用于精细调节能量稳态的可以被靶向以改善代谢控制的关键机制。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由消化道末端中的L-细胞产生并影响多种代谢参数，包括增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素和降低血糖。TGR5在L-细胞中的表达与增加的GLP-1分泌有关。Katsuma，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.2005，329(1)，386-390显示胆汁酸在鼠类肠内分泌细胞系STC-1中通过TGR5促进胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。RNA干扰实验显示TGR5表达的降低导致GLP-1分泌的减少。此外，用包含TGR5的表达质粒暂时转染的STC-1细胞显著地增加了GLP-1的分泌。
TGR5和其调节剂已经作为一些专利申请的主题：
WO/2008/097976-Heterocyclic Modulators of TGR5 for Treatment ofDisease
WO/2008/091540-Substituted Bile Acids as TGR5 Modulators andMethods of Use
WO/2008/067219-Quinazolinone Modulators of TGR5
WO/2008/067222-Heterocyclic Modulators of TGR5
WO/2004/067008-Receptor Agonists
WO/2004/043468-Screening Method
US 2006/0199795-Receptor Agonists
US 2008/0031968-Methods for Increasing Cellular Energy Expenditure
发明内容
本发明包括结构式I的TGR5激动剂、它们的N-氧化物和其可药用盐，
其中X、R1、R2和R5如下面所定义。本发明还包括包含所述化合物、其N-氧化物和/或可药用盐的组合物。本发明也包括所述化合物和组合物用于治疗其中TGR5作为调节剂或与TGR5有关的疾病的用途。本发明也包括所述化合物在用于制备药物，特别是用于制备治疗其中TGR5作为调节剂或与TGR5有关的疾病的药物中的用途。
所有式I或式VIII的化合物及其所有实施方案都不被认为包括季铵部分。式I或式VIII的化合物及其所有实施方案都包括这样的可药用盐，所述可药用盐不是季铵部分。
附图说明
图1为说明在经处理的小鼠肠内分泌STC-1细胞中的GLP-1水平的图。
图2为说明在经处理的鼠类肠内分泌GLUTag细胞中的GLP-1水平的图。
图3为说明化合物在禁食和饲喂的正常C57BL6小鼠中对口服葡萄糖耐量的作用的图。
图4为说明化合物11和259在C57BL6小鼠中对血浆总GLP-1分泌的作用的图。
具体实施方式
在第一个方面，本发明包括TGR5激动剂。作为实施方案(1)，本发明包括结构式(I)的TGR5激动剂、其N-氧化物或其可药用盐，
其中
X为＝C(R4)-或＝N-，其中R4为RA、RC、RD或R10；
R1为RC、RD或R10；
R2为RA、RD或R10；和
R5为RA、RC、RD或R10；
条件是RA、RC和RD中的每个出现一次且只出现一次，其中
RA为-[C(R8)2]-芳基或-[C(R8)2]-杂芳基，其中所述芳基和杂芳基取代有1、2或3个RA10基团，其中
每个RA10独立为-RA11、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OC1-C4烷基-RA11，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个任选取代有1、2或3个RA11基团，其中
每个RA11独立为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)(RA12)、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(＝NRA12)N(RA12)2、杂环基或杂芳基，其中每个RA12独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
或两个RA10连接至相邻的碳原子且
(i)一起形成-O(CH2)x-O-，其中x为1、2或3；或
(ii)与它们所连接的碳原子一起形成稠合的苯基或者5或6元杂芳基环，其中所述稠合的苯基或者杂芳基环中的每个任选取代有1、2或3个RA20基团，其中
每个RA20独立为-RA21、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OC1-C4烷基-RA21，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个任选取代有1、2或3个RA21基团，其中
每个RA21独立为卤素、氰基、硝基、-N(RA22)2、-ORA22、-SRA22、-C(O)RA22、-C(O)ORA22、-C(O)N(RA22)2、-S(O)N(RA22)2、-S(O)2N(RA22)2、-S(O)2RA22、-OC(O)RA22、-OC(O)ORA22、-OC(O)N(RA22)2、-N(RA22)C(O)RA22、-N(RA22)S(O)2RA22、-N(RA22)C(O)ORA22、-N(RA22)C(O)N(RA22)2、-N(RA22)C(＝NRA22)N(RA22)2、杂环基或杂芳基，其中每个RA22独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
且每个R8独立为氢、卤素或甲基，或两个R8与它们两者所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
RC为
(i)芳基、杂芳基或芳基(C1-C2)烷基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RC10基团，其中
每个RC10独立为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环基、-RC11、-C1-C4烷基-RC11或-OC1-C4烷基-RC11，其中
RC11为氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或-N(RC12)C(＝NRC12)N(RC12)2，其中每个RC12独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或
(ii)C1-C4烷基、-C1-C4烷基-N(RC13)2、-C1-C4烷基-ORC13、-C1-C4烷基-SRC13、C3-C8环烷基或杂环基，其中
所述环烷基和杂环基中的每个任选取代有1至6个各自独立为-RC15或-C1-C4烷基-RC15的基团，其中
每个RC15独立为氰基、硝基、-N(RC14)2、-ORC14、-SRC14、-C(O)RC14、-C(O)ORC14、-C(O)N(RC14)2、-S(O)N(RC14)2、-S(O)2N(RC14)2、-S(O)2RC14、-OC(O)RC14、-OC(O)ORC14、-OC(O)N(RC14)2、-N(RC14)C(O)RC14、-N(RC14)C(O)ORC14、-N(RC14)C(O)N(RC14)2或-N(RC14)C(＝NRC14)N(RC14)2，其中每个RC14独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
且每个RC13独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
RD为
(a)-LD-RD1，其中
LD为键、-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-、-Y1-、-C(H)＝C(H)-或-CH2CH2-，其中每个R独立为氢、氟、氯、甲基、乙基或羟基甲基；
p为0、1或2；
q为选自0至(2-p)的整数；
Y为-(CQ2)-、-C(H)(OH)-、-N(RY)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-或Y1，其中每个Q独立为卤素；和
Y1为-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(RY)-、-N(RY)C(O)-、-S(O)N(RY)-、-S(O)2N(RY)-、-N(RY)S(O)-、-N(RY)S(O)2-、-N(RY)C(O)N(RY)-、-OC(O)O-、-OC(O)N(RY)-或-N(RY)C(O)O-，其中
每个RY独立为氢、C1-C4烷基或羟基(C1-C4)烷基；和
RD1为(i)芳基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RD10基团，其中
每个RD10独立为-RD12、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-OC1-C4烷基-RD12，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的每个任选取代有1、2或3个RD12基团，其中
每个RD12独立为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、-ORD11、-SRD11、-N(RD11)2、-C(O)RD11、-C(O)ORD11、-C(O)N(H)C1-C4烷基-RD13、-C(O)N(RD11)2、-C(O)N(RD11)ORD11、-C(＝NRD11)N(RD11)2、-S(O)N(RD11)2、-S(O)2N(RD11)2、-S(O)2RD11、-OC(O)RD11、-OC(O)ORD11、-OC(O)N(RD11)2、-N(RD11)C(O)RD11、-N(RD11)C(O)ORD11、-N(RD11)C(O)N(RD11)2、-N(RD11)C(NRD11)N(RD11)2、-C(O)N(RD11)S(O)2RD11、-S(O)2N(RD11)C(O)RD11、-S(O)2N(RD11)C(O)N(RD11)2或-S(O)2N(RD11)C(O)N(RD11)(NRD11 2)，其中
每个RD11独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选取代有1、2或3个各自独立为卤素、氰基、硝基、-ORD15、-N(RD15)2、-SRD15、-C(O)RD15、-C(O)ORD15、-C(O)N(RD15)2、-S(O)RD15、-S(O)2RD15、-S(O)ORD15、-S(O)2ORD15、-S(O)N(RD15)2、-S(O)2N(RD15)2、-OC(O)RD15、-OC(O)O(RD15)、-OC(O)N(RD15)2、-N(RD15)C(O)RD15、-N(RD15)S(O)2RD15、-N(RD15)C(O)ORD15或-N(RD15)C(O)N(RD15)2的基团，其中每个RD15为氢或C1-C4烷基；和
RD13为-ORD14、-N(RD14)2、-C(O)ORD14、-C(O)N(RD14)2、-S(O)2ORD14、杂环基或杂芳基，其中每个RD14为氢或C1-C4烷基；
或(ii)5或6元环烷基或杂环基，所述基团各自任选稠合至苯基环且各自任选取代有1、2或3个RD20，其中
每个RD20独立为-RD21、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每个任选取代有1、2或3个RD21基团，其中
每个RD21独立为卤素、氰基、硝基、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、-ORD22、-N(RD22)2、-SRD22、-C(O)RD22、-C(O)ORD22、-C(O)N(RD22)2、-S(O)RD22、-S(O)2RD22、-S(O)ORD22、-S(O)2ORD22、-S(O)N(RD22)2、-S(O)2N(RD22)2、-OC(O)RD22、-OC(O)O(RD22)、-OC(O)N(RD22)2、-N(RD22)C(O)RD22、-N(RD22)S(O)2RD22、-N(RD22)C(O)ORD22、-N(RD22)C(O)N(RD22)2或-C(O)N(RD22)S(O)2RD22，其中
每个RD22独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每个任选取代有1、2或3个RD23基团，其中
每个RD23独立为卤素、氰基、硝基、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、-ORD24、-N(RD24)2、-SRD24、-C(O)RD24、-C(O)ORD24、-C(O)N(RD24)2、-S(O)RD24、-S(O)2RD24、-S(O)ORD24、-S(O)2ORD24、-S(O)N(RD24)2、-S(O)2N(RD24)2、-OC(O)RD24、-OC(O)O(RD24)、-OC(O)N(RD24)2、-N(RD24)C(O)RD24、-N(RD24)S(O)2RD24、-N(RD24)C(O)ORD24或-N(RD24)C(O)N(RD24)2，其中每个RD24为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或
(b)-CH2N(RD2)2、-C(O)N(RD2)2、-S(O)N(RD2)2或-S(O)2N(RD2)2，其中
一个RD2为氢或甲基且另一个RD2为C1-C4烷基或C3-C8环烷基，其中
所述环烷基任选稠合至苯基环，和
所述烷基和环烷基中的每个任选取代有1或2个独立为卤素、-ORD30、-N(RD30)2或杂环基的基团，其中
每个RD30独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和
每个杂环基独立任选取代有1或2个C1-C4烷基，
或两个RD2与它们两者所连接的氮一起形成5-8元杂环基，其任选取代有
(i)一个芳基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RD31基团，其中
每个RD31独立为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORD32、-SRD32、-N(RD32)2、-C(O)RD32、-C(O)ORD32、-C(O)N(RD32)2、-C(NR32)N(RD32)2、-S(O)N(RD32)2、-S(O)2N(RD32)2、-S(O)2RD32、-S(O)2N(RD32)C(O)RD32、-S(O)2N(RD32)C(O)N(RD32)2或-S(O)2N(RD32)C(O)N(RD32)(NRD32 2)，其中每个RD32独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或
(ii)一个或两个独立选自下组的基团：卤素、羟基、-C(O)OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基(C1-C4)烷基和杂环基(C1-C4)烷基，
其中RD2中的每个杂环基独立任选稠合至苯基环，其中所述苯基环任选取代有1、2或3个基团，每个所述基团独立为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基，-C(O)OH，C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH2、C1-C4烷基氨基羰基，二(C1-C4烷基)氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基；和
R10为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、苯基或-C(O)OH，其中所述烷基任选取代有R100，其中
R100为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基、杂环基、-OR101、-N(R101)2、-SR101、-C(O)OR101、-C(O)N(R101)2、-S(O)OR101、-S(O)2OR101、-S(O)N(R101)2、-S(O)2N(R101)2、-OC(O)R101、-OC(O)O(R101)、-OC(O)N(R101)2、-N(R101)C(O)R101、-N(R101)S(O)2R101、-N(R101)C(O)OR101或-N(R101)C(O)N(R101)2，其中每个R101独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
条件是
(i)当同时出现R1为RC、R2为RD、X为CH或N和R5为RA，和
R1为甲基、环己基、4-氯苯基、4-甲基苯基，4-氯苄基或6-甲基-吡啶-3-基，
RD为-S-(CR2)q-RD1，和
RD1为3-苯基-1，2，4-三唑-5-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并噻唑-2-基、4-甲氧基苯基、咪唑-2-基、2-甲基噻唑-5-基、噻唑-2-基或吡啶基时，
然后至少一个R8不为氢；和
(ii)所述化合物不为
1-(4-氯苯基)-2-(4-氟苄基)-1H-咪唑-4-基甲基]-(4-氟苯基)甲胺；
3-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-5-苯基-4-(2-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑；
3-(3-氯苯基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]-5-[1-甲基-1-(4-甲基苯基)乙基]-4H-1，2，4-三唑；
3-[1-(2-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-苯基-4-(2-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑；
3-[1-(3-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-苯基-4-(2-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑；和
3-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-5-苯基-4-(2-苯基乙基)-4H-1，2，4-三唑。
本发明还包括实施方案(1)的亚类，其中取代基选自结构式I、RC、RC10、RD、RD1、RD10、LD、Y、Y1、RA、RA10和R10的以下定义的任何和全部组合：
·结构式(I)
·RC
-芳基、杂芳基或芳基(C1-C2)烷基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RC10基团，
-芳基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RC10基团，
-苯基，其取代有1、2或3个RC10基团，
-苯基，其取代有1或2个卤素基团，
-4-氟苯基，
其中RC21为卤素(例如氟)且RC20为-ORC12或-OC1-C4烷基-RC11，
-杂芳基，其任选取代有1、2或3个RC10基团，
-吡啶基，其任选取代有1、2或3个RC10基团，
-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、-C1-C4烷基-N(RC13)2、-C1-C4烷基-ORC13或-C1-C4烷基-SRC13，其中每个RC13独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，
-C1-C4烷基-N(RC13)2或-C1-C4烷基-ORC13，其中每个RC13独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或
-C3-C8环烷基或杂环基，其中所述环烷基和杂环基中的每个任选取代有1至6个各自独立为-RC15或-C1-C4烷基-RC15的基团，
·RC10
-每个RC10独立为卤素、杂环基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORC12、-C1-C4烷基-RC11或-OC1-C4烷基-RC11，
-每个RC10独立为卤素，
-一个RC10为-C1-C4烷基-RC11或-OC1-C4烷基-RC11，
-一个RC10为-C1-C4烷基-RC11或-OC1-C4烷基-RC11且一个RC10为卤素，或
-一个RC10为-C1-C4烷基-RC11或-OC1-C4烷基-RC11，其中RC11为-N(RC12)2、-ORC12或-C(O)ORC12；
·RD
--LD-RD1，
--[C(R)2]p-Y-RD1，
--Y-[C(R)2]q-RD1，
--CH2N(RD2)2、-C(O)N(RD2)2、-S(O)N(RD2)2或-S(O)2N(RD2)2，
--C(O)N(RD2)2或-S(O)2N(RD2)2，
--C(O)N(RD2)2或-S(O)2N(RD2)2，其中两个RD2与它们两者所连接的氮一起形成5-8元杂环基，其任选取代有(i)一个芳基或杂芳基，每个所述基团任选取代有1、2或3个RD31基团，其中每个RD31独立为卤素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-ORD32、-SRD32、-N(RD32)2、-C(O)RD32、-C(O)ORD32、-C(O)N(RD32)2、-C(NRD32)N(RD32)2、-S(O)N(RD32)2、-S(O)2N(RD32)2或-S(O)2RD32，其中每个RD32独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；或(ii)1或2个独立选自下组的基团：卤素、羟基、-C(O)OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基(C1-C4)烷基和杂环基(C1-C4)烷基，其中每个杂环基独立任选稠合至苯基环，其中所述苯基环任选取代有1、2或3个基团，每个所述基团独立为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、-C(O)OH、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH2、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基，
--C(O)N(RD2)2或-S(O)2N(RD2)2，其中两个RD2与它们两者所连接的氮一起形成5-8元杂环基，其任选取代有1或2个独立选自下组的基团：卤素、羟基、-C(O)OH、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基(C1-C4)烷基和杂环基(C1-C4)烷基，其中每个杂环基独立任选稠合至苯基环，其中所述苯基环任选取代有1、2或3个基团，每个所述基团独立为卤素、氰基、硝基、羟基、C1-C4烷氧基、-C(O)OH、C1-C4烷氧基羰基、-C(O)NH2、C1-C4烷基氨基羰基、二(C1-C4烷基)氨基羰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二(C1-C4烷基)氨基，
--S(O)2N(RD2)2，其中一个RD2为氢或甲基且另一个RD2为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基任选取代有1或2个独立为卤素、-ORD30、-N(RD30)2或杂环基的基团，其中每个RD30独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和每个杂环基独立任选取代有1或2个C1-C4烷基，
-S(O)2N(RD2)2，其中一个RD2为氢或甲基且另一个RD2为C1-C4烷基，所述C1-C4烷基取代有一个-ORD30、-N(RD30)2或杂环基，其中每个RD30独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；和所述杂环基独立任选取代有1或2个C1-C4烷基，
--LD-RD1，其中RD1为5或6元环烷基或杂环基，其任选稠合至苯基环和任选取代有1、2或3个RD20，或
其中RD20如就式(I)所定义；q为0或1；z为0、1或2；和RD25为-C(O)RD22、-C(O)ORD22、-C(O)N(RD22)2、-S(O)RD22、-S(O)2RD22、-S(O)ORD22、-S(O)2ORD22、-S(O)N(RD22)2、-S(O)2N(RD22)2、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每个任选取代有1、2或3个RD21基团，其中
每个RD21独立为卤素、氰基、硝基、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、-ORD22、-N(RD22)2、-SRD22、-C(O)RD22、-C(O)ORD22、-C(O)N(RD22)2、-S(O)RD22、-S(O)2RD22、-S(O)ORD22、-S(O)2ORD22、-S(O)N(RD22)2、-S(O)2N(RD22)2、-N(RD22)C(O)RD22、-N(RD22)S(O)2RD22、-OC(O)RD22、-OC(O)N(RD22)2、-OC(O)O(RD22)、-N(RD22)C(O)ORD22或-N(RD22)C(O)N(RD22)2，其中每个RD22独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环基，或
-式(RD-a)-(RD-t)中的任意一个，其中q为0或1；z为0、1或2；和RD25为-C(O)RD22、-C(O)ORD22、-C(O)N(RD22)2、-S(O)2RD22、-S(O)2ORD22或-S(O)2N(RD22)2，其中每个RD22独立为氢或C1-C4烷基，
·RD1
-芳基或杂芳基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RD10基团，
-芳基，其任选取代有1、2或3个RD10基团，
-苯基，其任选取代有1、2或3个RD10基团，
其中每个Z独立为卤素(例如氟或氯)，
其中每个Z独立为卤素(例如氟或氯)和RD10为-C(O)ORD11、-C(O)N(RD11)2、-S(O)2N(RD11)2、-S(O)2RD11、-C1-C4烷基-ORD11或四唑基，
-杂芳基，其任选取代有1、2或3个RD10基团，
-吡啶基、嘧啶基、吲哚基或咪唑并吡啶基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RD10基团，
-5或6元环烷基或杂环基，所述基团各自任选稠合至苯基环且各自任选取代有1、2或3个RD20，
-哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RD20基团，
-哌啶基或吡咯烷基，所述基团各自任选取代有1、2或3个RD20基团，
-哌啶基，其任选取代有1、2或3个RD20基团，
-吡咯烷基，其任选取代有1、2或3个RD20基团，
-环己基，其任选取代有1、2或3个RD20基团，
其中q为0或1；z为0、1或2；和RD25为-C(O)RD22、-C(O)ORD22、-C(O)N(RD22)2、-S(O)RD22、-S(O)2RD22、-S(O)ORD22、-S(O)2ORD22、-S(O)N(RD22)2、-S(O)2N(RD22)2、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环基，其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基中的每个任选取代有1、2或3个RD21基团，其中
每个RD21独立为卤素、氰基、硝基、-C1-C4烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基、杂环基、-ORD22、-N(RD22)2、-SRD22、-C(O)RD22、-C(O)ORD22、-C(O)N(RD22)2、-S(O)RD22、-S(O)2RD22、-S(O)ORD22、-S(O)2ORD22、-S(O)N(RD22)2、-S(O)2N(RD22)2、-N(RD22)C(O)RD22、-N(RD22)S(O)2RD22、-OC(O)RD22、-OC(O)N(RD22)2、-OC(O)O(RD22)、-N(RD22)C(O)ORD22或-N(RD22)C(O)N(RD22)2，其中
每个RD22独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、芳基、杂芳基、C3-C8环烷基或杂环基，或
-式(RD1-a)-(RD1-j)中的任意一个，其中q为0或1；z为0、1或2；和RD25为-C(O)RD22、-C(O)ORD22、-C(O)N(RD22)2、-S(O)2RD22、-S(O)2ORD22或-S(O)2N(RD22)2，其中每个RD22独立为氢或C1-C4烷基；
·RD10
-至少一个RD10为卤素，
-一个RD10为-C(O)N(H)C1-C4烷基-RD13，
-一个RD10为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-ORD11、-C(O)ORD11、-C(O)N(RD11)2、-C(＝NRD11)N(RD11)2、-N(RD11)C(NRD11)N(RD11)2、-S(O)2N(RD11)2、-S(O)2RD11、-OC1-C4烷基-RD12、-C1-C4烷基-ORD11、-C(O)N(H)C1-C4烷基-RD13、5或6元杂环基(例如哌嗪基)或5或6元杂芳基(例如四唑基)，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有1、2或3个RD12基团，
-至少一个RD10为卤素和一个RD10为卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基、硝基、-ORD11、-C(O)ORD11、-C(O)N(RD11)2、-C(＝NRD11)N(RD11)2、-N(RD11)C(NRD11)N(RD11)2、-S(O)2N(RD11)2、-S(O)2RD11、-OC1-C4烷基-RD12、-C1-C4烷基-ORD11、-C(O)N(H)C1-C4烷基-RD13、5或6元杂环基(例如哌嗪基)或5或6元杂芳基(例如四唑基)，其中所述杂环基和杂芳基任选取代有1、2或3个RD12基团，
-一个RD10为-S(O)2N(RD11)C(O)RD11、-S(O)2N(RD11)C(O)N(RD11)2或-S(O)2N(RD11)C(O)N(RD11)(NRD11 2)，或
-一个RD10为-S(O)2N(RD11)C(O)N(RD11)(RD110)，其中RD110为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8环烷基或杂环基；
·LD
--[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-，其中p为0、1或2；和q为选自0至(2-p)的整数，条件是p或q不为0；
--(CH2)p-Y-(CH2)q-，
--Y-(CH2)q-或-(CH2)p-Y-，
--Y-CH2-或-CH2-Y-，
--S-(CH2)q-或-(CH2)p-S-，
--S-CH2-或-CH2-S-，
--O-(CH2)q-或-(CH2)p-O-，
--O-CH2-或-CH2-O-，
--N(RY)-(CH2)q-或-(CH2)p-N(RY)-，
--N(RY)-CH2-或-CH2-N(RY)-，
--CH2CH2-或-C(H)＝C(H)-，
--S(O)2N(H)-[C(R)2]q-，其中q为1或2，
--S(O)2N(H)-(CH2)q-，其中q为1或2，
--C(O)N(RY)-、-N(RY)C(O)-、-S(O)2N(RY)-或-N(RY)S(O)2-，
-Y1，或
-键；
·Y
--N(RY)-、-O-或-S-，或
--S(O)2-或-C(O)-；
·Y1
--C(O)N(RY)-或-N(RY)C(O)-，
--S(O)2N(H)-或-N(H)S(O)2-，
--C(O)N(H)-或-S(O)2N(H)-，或
--S(O)2N(H)-；
·RA
--[C(R8)2]-芳基，其中所述芳基取代有1、2或3个RA10基团，
--[C(R8)2]-苯基，其中所述苯基取代有1、2或3个RA10基团，
--[C(R8)2]-杂芳基，其中所述杂芳基取代有1、2或3个RA10基团，
--[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基取代有1、2或3个RA10基团，
--[C(R8)2]-苯基，其中所述苯基取代有两个RA10基团，
其中两个RA10与它们所连接的碳原子一起形成稠合的苯基或者5或6元杂芳基环(例如吡啶基)，其中所述稠合的苯基或者杂芳基环中的每个任选取代有1、2或3个RA20基团；
·RA10
-卤素、羟基或甲氧基，
-至少一个RA10为卤素，
-卤素、-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-C1-C4烷基-RA11(例如-C1-C4烷基-OH)或-OC1-C4烷基-RA11(例如-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-COOH、-OC1-C4烷基-吗啉基或-OC1-C4烷基-咪唑基)，
-一个RA10为-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-C1-C4烷基-RA11(例如-C1-C4烷基-OH)或-OC1-C4烷基-RA11(例如-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-COOH、-OC1-C4烷基-吗啉基或-OC1-C4烷基-咪唑基)，或
-一个RA10为卤素且一个RA10为-ORA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、氰基、硝基、吡咯基、四唑基、-C1-C4烷基-RA11(例如-C1-C4烷基-OH)或-OC1-C4烷基-RA11(例如-OC1-C4烷基-OH、-OC1-C4烷基-COOH、-OC1-C4烷基-吗啉基或-OC1-C4烷基-咪唑基)；
·R10
-氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-C1-C4烷基-R100或-C(O)OH，
-羟基(C1-C2)烷基或-C(O)OH，
-氢或卤素，
--C1-C4烷基-R100，或
-氢。
RD11B选自-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2和-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2。
本发明的另一个方面涉及式VIII的化合物或其可药用盐：
其中：
X为＝N-或＝C(R4)-；
R1为RC；
或仅当R1为任选取代有1、2或3个RC10基团的苯基时，X可以是＝C(RC)-；
RC选自苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基、杂芳基和任选取代有-ORC13、-N(RC13)2或-S(RC13)的-(C1-C4)烷基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2、3、4或5个RC10基团，其中所述1、2、3、4或5个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于2个RC10B基团所取代，且条件是RC10对RC的取代仅可发生于代替共价结合于RC中的碳或氮的氢，其中
每个RC10A独立选自卤素、氰基和任选取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基；
每个RC10B独立选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-O-(C1-C4)烷基-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12和任选取代有-OH或-C(O)OH的-O-(C1-C4)烷基；
RC11为氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或-N(RC12)C(＝NRC12)N(RC12)2；
每个RC12独立选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
每个RC13独立选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R2为-LD-RD1；
LD为-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p为0或1：
q为0或1；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1可以任选取代有1、2、3、4或5个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可发生于代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢，其中所述1-5个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于2个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
每个B基团，当其出现时，独立选自-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、任选取代有RD11B的-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-N(RD11)RD11C、-S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B、-C(＝NH)-NH2、任选取代有RD11B的-C(O)O-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、其中可以任选取代有RD11B的-C(O)-杂环烷基，条件是RD11B对-C(O)-杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基、任选取代有氧代或RD11的杂环烷基，条件是RD11对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有氧代或RD11的杂环烯基，条件是RD11对杂环烯基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烯基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11的杂芳基，条件是RD11对杂芳基的取代仅可发生于代替共价结合于杂芳基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11C的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是RD11C对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11B的-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有RD11B的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个RD11B的-(C1-C6)烷基和任选取代有RD11B的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-(C1-C4)卤代烷基、任选取代有卤素、-OH、-C(O)OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、PEG聚合物、-N(RD11)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NC(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1、2或3个RD11的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基，条件是RD11对-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基和任选取代有1-5个卤素的芳基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以与它们所连接的氮一起形成(5-6元)杂环烷基，其任选取代有选自下组的基团：-(C3-C6)环烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基，条件是对(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢；
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有一个(5-6元)杂芳基的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是(5-6元)杂芳基对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、和任选在芳基上取代有1-3个卤素的-(C0-C3)烷基-芳基；
R4为H、-(C1-C3)烷基或卤素；
R5为-[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或-[C(R8)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2，3，4a，8a-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基，其中R5中的环状基团任选取代有1、2、3、4或5个RA10，条件是RA10对R5的取代仅可发生于代替共价结合于R5中的碳或氮的氢，其中所述1-5个RA10基团独立选自RA10A基团和RA10B基团，条件是R5不能被多于2个RA10B基团所取代；
每个RA10A，当其出现时，独立选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF3、-(C1-C4)烷基和-NH2，
每个RA10B，当其出现时，选自-O-(C1-C4)烷基-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-C(O)NH2和取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基；
RA11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C1-C4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(＝NRA12)N(RA12)2和杂芳基，其中每个RA12独立为氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)卤代烷基；和
每个R8独立为氢、卤素或甲基，或两个R8与它们两者所连接的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基。在式VIII的化合物的另一个实施方案中，RC取代有1、2、3、4或5个RC10A基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，RC取代有0、1、2、3或4个RC10A基团和1个RC10B基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，RC取代有0、1、2或3个RC10A基团和1或2个RC10B基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，RD1取代有0-4个A基团和1个B基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，RD1取代有0-3个A基团和1-2个B基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有1-5个RA10A基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有0-4个RA10A基团和1个RA10B基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有0-3个RA10A基团和1-2个RA10B基团。
化合物VIII的另一个实施方案涉及结构式(VI)或(VII)或其可药用盐，
其中：
RA为-[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基或-[C(CH3)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2，3，4a，8a-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基，其中RA中的环状基团任选取代有1、2或3个RA10；
每个RA10独立选自卤素、烷氧基、羟基、-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3、-C(O)NH2和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基；
RC为苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10，其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A独立选自卤素和任选取代有1-3个选自-OH、甲氧基、-CF3和卤素的基团的-(C1-C3)烷基；
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-C(O)OH、-N[-(C1-C4)烷基]2、任选取代有-OH的-O-(C1-C4)烷基和取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基；
RD为-LD-RD1；
LD为-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p为0或1：
q为0或1；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自苯基、-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、-(C5-C6)环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中RD1可以任选取代有1、2、3或4个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可发生于代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢，其中所述1-4个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于2个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
每个B基团，当其出现时，独立选自-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-N(RD11)RD11C、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B、-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-C(O)-杂环烷基，条件是RD11B对-C(O)-杂环烷基的取代仅可发生于用RD11B代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基、任选取代有氧代或RD11的杂环烷基，条件是RD11对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有氧代或RD11的杂环烯基，条件是RD11对杂环烯基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烯基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11的杂芳基，条件是RD11对杂芳基的取代仅可发生于代替共价结合于杂芳基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11C的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是RD11C对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有RD11B的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个RD11B的-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-NH2和任选取代有RD11B的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-N(RD11)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、(5-6元)杂芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选取代有1-3个独立选自卤素和-OH的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1、2或3个RD11的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基，条件是RD11对-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基和任选取代有1-3个卤素的-(C6-C10)芳基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以与它们所连接的氮一起形成(5-6元)杂环烷基、其任选取代有选自下组的基团：-OH、-(C1-C4)卤代烷基、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-(C3-C6)环烷基、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基，条件是对(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有-(5-6元)杂芳基的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、和任选在芳基上取代有1-3个卤素的-(C0-C3)烷基-芳基。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，RC取代有1、2、3、4或5个RC10A基团。
在式VI的化合物的另一个实施方案中，RC取代有0、1、2、3或4个RC10A基团和1个RC10B基团。
在式VI的化合物的另一个实施方案中，RC取代有0、1、2或3个RC10A基团和1或2个RC10B基团。
在式VI的化合物的另一个实施方案中，RD1取代有0-4个A基团和0-1个B基团。
在式VI的化合物的另一个实施方案中，RD1取代有0-3个A基团和0-1个B基团。
在式VI的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有1-5个RA10A基团。
在式VI的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有0-4个RA10A基团和1个RA10B基团。
在式VI的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有0-3个RA10A基团和1-2个RA10B基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，RC取代有1、2、3、4或5个RC10A基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，RC取代有0、1、2、3或4个RC10A基团和1个RC10B基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，RC取代有0、1、2或3个RC10A基团和1或2个RC10B基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，RD1取代有0-4个A基团和1个B基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，RD1取代有0-3个A基团和1-2个B基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有1-5个RA10A基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有0-4个RA10A基团和1个RA10B基团。
在式VII的化合物的另一个实施方案中，R5任选取代有0-3个RA10A基团和1-2个RA10B基团。
在式VIII的化合物的另一个实施方案中，
X为＝C(R4)-；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基、-OH和-CH2OH；
Y为-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(C1-C4)烷基-S-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
RD1选自苯基、-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、-(C5-C6)环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中RD1可以任选取代有1、2、3或4个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可发生于代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢，其中所述1-4个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于2个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
每个B基团，当其出现时，独立选自-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-N(RD11)RD11C、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B、-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-C(O)-杂环烷基，条件是RD11B对-C(O)-杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于被RD11B取代的-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基、任选取代有氧代或RD11的杂环烷基，条件是RD11对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有氧代或RD11的杂环烯基，条件是RD11对杂环烯基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烯基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11的杂芳基，条件是RD11对杂芳基的取代仅可发生于代替共价结合于杂芳基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11C的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是RD11C对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有RD11B的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个RD11B的-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-NH2和任选取代有RD11B的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-N(RD11)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、(5-6元)杂芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1、2或3个RD11的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基，条件是RD11对-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基和任选取代有1-3个卤素的-(C6-C10)芳基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以与它们所连接的氮一起形成(5-6元)杂环烷基，其任选取代有选自下组的基团：-OH、-(C1-C4)卤代烷基、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-(C3-C6)环烷基、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基，条件是对(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有-(5-6元)杂芳基的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、和任选在芳基上取代有1-3个卤素的-(C0-C3)烷基-芳基。
在式VI、VII或VIII的化合物或其可药用盐的另一个实施方案中，其中：
X为＝C(R4)-；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基，
每个R独立选自H、-CH3、-OH、F和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、-(C3-C6)环烷基、-(5-6元)杂环烷基、-(5-6元)杂芳基-(5-6元)杂环烷基和-(5-6元)杂芳基，其中RD1任选取代有1、2或3个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可发生于代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢，其中所述1-3个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于1个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团选自-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-(5-6元)杂芳基、-C(＝NH)-NH2、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(5-6元)杂环烷基、-S(O)2-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-NH2、任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基的-C(O)-(5-6元)杂环烷基，条件是对-C(O)-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C(O)-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有氧代或RD11的-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C6)烷基和任选取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-(C1-C4)卤代烷基、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基和任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-N(RD11)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、(5-6元)杂芳基、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基和任选取代有1-3个卤素的苯基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基、任选取代有(5-6元)杂芳基的-C(O)-(5-6元)杂环烷基，条件是对-C(O)-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C(O)-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、取代有1-3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-(C0-C3)烷基-苯基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
p为0；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基，-N(H)-苯基，环己基、环戊基，哌啶基、哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基，1，2，3，6-四氢吡啶基，杂芳基杂环烷基，吡啶基，噁唑基，吡嗪基，喹啉基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3，4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1可以任选取代有1、2或3个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可发生于代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢，其中所述1-3个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于1个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团选自-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吗啉基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吡咯烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-哌啶基、-S(O)2-CH3、-C(＝NH)-NH2、2，3-二氢-1H-四唑基、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH或-NH2的-C(O)-杂环烷基，条件是对-C(O)-杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、任选取代有氧代或-(C1-C4)烷基的选自1H-四唑基、哌嗪基、2，3-二氢-1，3，4-噁二唑基和4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基的杂环烷基，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH或-C(O)OH的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的(C1-C6)烷基和任选在烷基上取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2，任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基和-(C1-C4)卤代烷基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-NH2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选取代有1-3个独立选自卤素和-OH的基团的-(C1-C4)烷基、-(CH2)1-4-C(O)OH、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、环丙基、环戊基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、1(H)-四唑基和任选取代有1-3个卤素的苯基，
或者RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以一起形成任选取代有R11的(5-6元)杂环烷基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有(5-6元)杂芳基、-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基，其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的(5-6元)杂环烷基选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基并且其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的取代基，条件是对-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-C0-C3烷基-咪唑基、-C0-C3烷基-吡啶基和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-C0-C3烷基-苯基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
X为＝C(H)-；
p为0；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1取代有1、2或3个RD10，条件是对RD1的取代仅可发生于代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢，其中所述1-3个RD10基团为0-2个A基团和0-1个B基团；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团，当其出现时，选自任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH的-C(O)-杂环烷基，条件是对-C(O)-杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢、-C(O)OH、-NH2、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、2，3-二氢-1H-四唑基，选自1H-四唑基、哌嗪基、2，3-二氢-1，3，4-噁二唑基和4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有氧代或-(C1-C4)烷基，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-NH2、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2)的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吗啉基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吡咯烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-哌啶基、-S(O)2-CH3，任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-NH2和任选在烷基上取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基和-(C1-C4)卤代烷基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-NH2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-(CH2)1-4-C(O)OH、环丙基、环戊基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、1(H)-四唑基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、和任选取代有1-3个卤素的苯基，
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以一起形成任选取代有R11的(5-6元)杂环烷基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基，-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2，-C0-C3烷基-咪唑基、-C0-C3烷基-吡啶基，选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有(5-6元)杂芳基，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基，其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的(5-6元)杂环烷基选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基并且其中所述-(5-6元)杂环烷基取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团，条件是对-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-C0-C3烷基-苯基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
X为＝C(R4)-；
R为0；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1取代有1、2或3个RD10，条件是对RD10的取代仅可发生于代替共价结合于RD10中的碳或氮的氢，其中所述1-3个RD10基团为0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团选自-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)OH、-NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、2，3-二氢-1H-四唑基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吗啉基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吡咯烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-哌啶基、-S(O)2-CH3、-C(＝NH)-NH2、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基，任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选取代有-S(O)2OH的-C(O)-杂环烷基、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、选自1H-四唑基、哌嗪基、2，3-二氢-1，3，4-噁二唑基和4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基的杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选取代有氧代或-(C1-C4)烷基，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个基团选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C6)烷基和任选在烷基上取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-(C1-C4)卤代烷基、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-NH2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-(CH2)1-4-C(O)OH、环丙基、环戊基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、1(H)-四唑基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、和任选取代有1-3个卤素的苯基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以一起形成任选取代有R11的(5-6元)杂环烷基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-C0-C3烷基-咪唑基、-C0-C3烷基-吡啶基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环烷基的基团的-(C1-C4)烷基，其中所述杂环烷基任选取代有(5-6元)杂芳基，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢、-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基，其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的(5-6元)杂环烷基选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基并且其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团，条件是对-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-C0-C3烷基-苯基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
LD选自-(C1-C3)烷基-O-、-(C0-C3)烷基-NRY-(C0-C3)烷基-、-(C0-C3)烷基-S-(C0-C3)烷基-、-(C0-C3)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-；-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(RY)-(C0-C3)烷基-、-C(O)-(C0-C3)烷基-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-、-c≡c-(C0-C3)烷基-和-(C0-C3)烷基-。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中、LD选自：-(CH2)1-3-O-、-(CH2)1-3-NRY-、-(C0-C3)烷基-S-(C0-C3)烷基-、-(CH2)1-3-S-、-S-(CH2)1-3、-S(O)2-(CH2)1-3-、-S(O)2-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-、-c≡c-(C0-C3)烷基-和键。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基-。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基-。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基-。
本发明的另一个方面涉及式VIII的化合物或其可药用盐，
其中：
X为＝N-或＝C(R4)-；
R1为RC；
或仅当R1为任选取代有1、2或3个RC10基团的苯基时，X可以是＝C(RC)-；
RC选自苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基、杂芳基和任选取代有-ORC13、-N(RC13)2或-S(RC13)的-(C1-C4)烷基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2、3、4或5个RC10基团，其中所述1、2、3、4或5个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于2个RC10B基团所取代，并且条件是RC10对RC的取代仅可发生于代替共价结合于RC中的碳或氮的氢，其中
每个RC10A独立选自卤素、氰基和任选取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基；
每个RC10B独立选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-O-(C1-C4)烷基-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12和任选取代有-OH或-C(O)OH的-O-(C1-C4)烷基；
RC11为氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或-N(RC12)C(＝NRC12)N(RC12)2；
每个RC12独立选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
每个RC13独立选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R2为-LD-RD1；
LD为-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p为0或1：
q为0或1；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1取代有0-3个A基团和1-2个B基团，
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
每个B基团独立选自-C(O)-N(H)-RD11C、取代有RD11B的-C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(RD11)RD11C、-S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B、-C(＝NH)-NH2、取代有RD11B的-C(O)O-(C1-C4)烷基、在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-杂环烷基，其中所述-C(O)-杂环烷基取代有RD11B，条件是RD11B对-C(O)-杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢、在烷基上取代有1或2个RD11B的-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基、取代有RD11C的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是RD11C对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢、取代有RD11B的-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、取代有RD11B的-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、取代有RD11B的-S(O)2-(C1-C4)烷基、在烷基上取代有1或2个RD11B的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、在烷基上取代有RD11B的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、取代有1或2个RD11B的-(C1-C6)烷基和取代有RD11B的-c≡c-(C1-C3)烷基；
RD11B选自-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2和-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2；
RD11C选自-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2和取代有1个-N(H)C(＝NH)NH2的-(C1-C4)烷基；
R4为H、-(C1-C3)烷基或卤素；
R5为-[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或-[C(R8)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2，3，4a，8a-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、其中所述R5中的环状基团任选取代有1、2、3、4或5个RA10，条件是RA10对R5的取代仅可发生于代替共价结合于R5中的碳或氮的氢，其中所述1-5个RA10基团独立选自RA10A基团和RA10B基团，条件是R5不能被多于2个RA10B基团所取代；
每个RA10A，当其出现时，独立选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF3、-(C1-C4)烷基和-NH2，
每个RA10B，当其出现时，选自-O-(C1-C4)烷基-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-C(O)NH2和取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基；
RA11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C1-C4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(＝NRA12)N(RA12)2和杂芳基，其中每个RA12独立为氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)卤代烷基；和
每个R8独立为氢、卤素或甲基，或两个R8与它们两者所连接的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD1中的B基团选自：
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RC为苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基或吡啶基，其中RC可以任选取代有1、2或3个RC10，条件是对RC的取代仅可发生于代替共价结合于RC中的碳或氮的氢并且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自卤素、任选取代有1-3个选自卤素和-OH的基团的-(C1-C3)烷基、甲氧基、-CF3和卤素；和
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基和取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
RC为苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10基团且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自甲氧基、-CF3、卤代和任选取代有1-3个选自卤素和-OH的基团的-(C1-C3)烷基；和
RC10B选自(5-6元)杂环烷基、取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2和任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
RC为苯基、-CH2-苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10，条件是对RC的取代仅可发生于代替共价结合于RC中的碳或氮的氢且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自任选取代有1-3个选自-OH的基团的-(C1-C3)烷基、甲氧基、-CF3和卤素；
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基和任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，
RC为苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10，条件是对RC的取代仅可发生于代替共价结合于RC中的碳或氮的氢且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自甲氧基和卤素；和
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基，取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基和任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RC为苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1或2个选自甲氧基、甲基和卤素的基团，条件是对RC的取代仅可发生于代替共价结合于RC中的碳或氮的氢。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RC为苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1或2个选自甲氧基、甲基、氟和氯的基团，条件是对RC的取代仅可发生于代替共价结合于RC中的碳或氮的氢。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RC为取代有1或2个选自甲氧基、氟或氯的基团的苯基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，所述化合物为式IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV中的一个：
在式IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案中：
每个RA10选自氟、氯和甲氧基；
每个RC10选自氟、氯和甲氧基；
R2为-LD-RD1，其中：
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C3)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基-；和
RD1为以下基团中的一个：
其中每个A为氯或氟，且B选自：
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(C0-C3)烷基-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-和-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，LD选自-S-(C1-C3)烷基-、-(CH2)2-和-(C1-C3)烷基-O-。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为H。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-OH。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-CF3。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-C(O)OH。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-O-(C1-C4)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-S(O)2OH。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-C(O)-(C1-C3)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII和IX的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为(5-6元)杂芳基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为任选取代有1-3个独立选自卤素和-OH的基团的-(C1-C4)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为任选在杂环烷基上取代有1至3个RD11的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基。
在式VI、VII和VIII的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII和VIII的化合物的上述任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为任选取代有1-3个卤素的芳基。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B选自-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2和-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B选自-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH和-(CH2)1-4-C(O)OH。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可发生于代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-C(＝NH)-NH2。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-N(H)C(＝NH)NH2。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-C(O)-(C1-C3)烷基。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH。
在式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的其它实施方案或当可适用时本申请描述的式VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物的任何实施方案或任何这些化合物的可药用盐中，RD11B为-(CH2)1-4-C(O)OH。
作为另一个实施方案，本发明也包括包含根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物以及可药用的稀释剂、赋形剂和/或载体的组合物。这样的组合物基本上不含非可药用的组分，即所包含的非可药用的组分的量低于美国规章要求在提交本申请时允许的量。在该方面的一些实施方案中，如果将所述化合物溶解或混悬于水中，则所述组合物还任选包括额外的可药用载体、稀释剂或赋形剂。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中治疗或预防代谢病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物。可以被治疗或预防的代谢病包括但不限于代谢综合症、胰岛素抵抗和1型和2型糖尿病。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中治疗肥胖症或II型糖尿病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物或药物组合物。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中治疗高脂血症的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物或药物组合物。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物或药物组合物。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中降低血糖的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物或药物组合物。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中增加胰岛素分泌的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物或药物组合物。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中治疗与胆汁酸代谢紊乱有关的疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物或药物组合物。这样的疾病包括但不限于胆结石、胆囊炎、胆管炎、胆总管结石病、黄疸和产科胆汁淤积及与其相关的瘙痒。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在需要所述治疗的受试者中治疗肥胖症或II型糖尿病的方法，所述方法包括同时或先后联合给予所述受试者有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物和第二种抗糖尿病药物或包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物和第二种抗糖尿病药物的药物组合物。抗糖尿病药物的非限制性实例包括：
●磺脲类(例如甲苯磺丁脲(3-丁基-1-(4-甲基苯基)磺酰脲)、醋磺环己脲(4-乙酰基-N-(环己基氨甲酰基)苯磺酰胺)、妥拉磺脲(3-(氮杂环庚烷-1-基)-1-(4-甲基苯基)磺酰脲)、氯磺丙脲(N-(4-氯苯基)磺酰基甲酰胺)、格列吡嗪(N-[2-[4-(环己基氨甲酰基氨磺酰基)苯基]乙基]-5-甲基-吡嗪-2-甲酰胺)、格列本脲(5-氯-N-[2-[4-(环己基氨甲酰基氨磺酰基)苯基]乙基]-2-甲氧基-苯甲酰胺)、格列美脲(3-乙基-N，N-二(3-乙基-4-甲基-2-氧代-5H-吡咯-2-基)-4-甲基-2-氧代-5H-吡咯-1-甲酰胺)、格列齐特(3-(7-氮杂二环[3.3.0]辛-7-基)-1-(4-甲基苯基)磺酰脲)和格列喹酮(3-环己基-1-[4-[2-(7-甲氧基-4，4-二甲基-1，3-二氧代-异喹啉-2-基)乙基]苯基]磺酰脲))；
●氯茴苯酸类(例如瑞格列奈(S-(+)-2-乙氧基-4-(2-((3-甲基-1-(2-(哌啶-1-基)苯基)丁基)氨基)-2-氧代乙基)苯甲酸)、那格列奈(3-苯基-2-(4-(丙-2-基)环己基)羰基氨基-丙酸)和米格列奈((2S)-2-苄基-4-[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]-4-氧代丁酸))；
●双胍类(例如二甲双胍(N，N-二甲基亚氨基二亚氨代甲酰胺)、苯乙双胍(2-(N-苯乙基亚氨代甲酰氨基)胍)和丁福明(2-丁基-1-(二氨基亚甲基)胍))；
●α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如米格列醇((2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)哌啶-3，4，5-三醇)、阿卡玻糖
((2R，3R，4R，5S，6R)-5-{[(2R，3R，4R，5S，6R)-5-{[(2R，3R，4S，5S，6R)-3，4-二羟基-6-甲基-5-{[(1S，4R，5S，6S)-4，5，6-三羟基-3-(羟基甲基)环己-2-烯-1-基]氨基}四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-3，4-二羟基-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2-基]氧基}-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-2，3，4-三醇)和伏格列波糖
((1S，2S，3R，4S，5S)-5-(1，3-二羟基丙-2-基氨基)-1-(羟基甲基)环己烷-1，2，3，4-四醇))；
●胰高血糖素样肽(GLP)类似物和激动剂(例如艾塞那肽和利拉鲁肽)；
●糊精类似物(例如醋酸普兰林肽(Symlin))；
●二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(例如维达列汀、(2S)-1-{2-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基{吡咯烷-2-甲腈和西格列汀((3R)-3-氨基-1-[9-(三氟甲基)-1，4，7，8-四氮杂二环[4.3.0]壬-6，8-二烯-4-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮))；和
●噻唑烷二酮类(例如罗格列酮、5-((4-(2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-噻唑烷-2，4-二酮、匹格列酮((+-)-5-((4-(2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基)苯基)甲基)-噻唑烷-2，4-二酮)和曲格列酮(5-(4-((6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-基-甲氧基)苄基)-噻唑烷-2，4-二酮))。
作为另一个实施方案，本发明也包括用于在体外诱导细胞GLP-1分泌增加的方法，所述方法包括使所述细胞与诱导有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物接触。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于在需要所述治疗的受试者中治疗代谢病的药物中的用途。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于在需要所述治疗的受试者中治疗肥胖症或II型糖尿病的药物中的用途。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于在需要所述治疗的受试者中治疗高脂血症的药物中的用途。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于在需要所述治疗的受试者中治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于在需要所述治疗的受试者中降低血糖的药物中的用途。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于在需要所述治疗的受试者中增加胰岛素分泌的药物中的用途。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物在制备用于在需要所述治疗的受试者中治疗与胆汁酸代谢紊乱有关的疾病的药物中的用途。
作为另一个实施方案，本发明也包括有效量的根据前述任何一个实施方案的TGR激动剂化合物和第二种抗糖尿病药物在制备用于在需要所述治疗的受试者中治疗肥胖症或II型糖尿病的药物中的用途。
药物制剂和剂型
可以通过任何常规给药方法或服务于类似的用途的试剂来进行纯净或合适的药物组合物的形式的本公开的化合物或它们的可药用盐的给药。因此，给药可以通过例如口服、经鼻、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、局部、经皮、阴道内、膀胱内、池内或经直肠、以固体、半固体、冻干粉末或液体剂型、诸如例如片剂、栓剂、丸剂、软质弹性和硬明胶胶囊、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂或类似物的形式进行、优选为适合于简单给药精密剂量的单位剂型的形式。
组合物将会包括常规药物载体，赋形剂和/或稀释剂和作为活性剂的本公开的化合物并且除此之外可以包括载体和辅剂等。
辅剂包括防腐剂、润湿剂、助悬剂、甜味剂、矫味剂、香味剂、乳化剂和分散剂。可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂来确保防止微生物的作用。例如，尼泊金类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。包括等渗剂例如糖、氯化钠等也可以是合乎需要的。可注射的药物形式的延长吸收可以通过使用延迟吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来实现。
如果需要，本公开的化合物的药物组合物也可包含少量辅助物质诸如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，诸如例如柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
制剂的选择依赖于多种因素，诸如给药方式(例如用于口服给药，优选以片剂、丸剂或胶囊剂形式的制剂)和药物物质的生物利用度。最近，基于可以通过增加表面积即降低粒径来增加生物利用度的原理，已经开发出尤其适合于显示出差的生物利用度的药物的药物制剂。例如美国专利4,107,288描述了具有粒径范围在10至1,000nm的颗粒的药物制剂，其中活性材料被支持在大分子的交联基质中。美国专利5,145,684描述了药物制剂的制备方法，其中药物物质在表面改性剂的存在下被粉末化成纳米粒(平均粒径为400nm)然后被分散在液体介质中，得到显示出非常高的生物利用度的药物制剂。
适合于胃肠外注射的组合物可以包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液、分散液、混悬剂或乳剂，以及用于在无菌可注射的溶液或分散液中重构的无菌粉末。合适的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)，其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯类诸如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣诸如卵磷脂、通过在分散液的情况下维持所需的粒径和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。
一个优选的给药途径是口服，使用可以根据所要进行治疗的疾病状态的严重程度进行调节的便利的每日给药方案。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性常规赋形剂(或载体)混合，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填充剂或增充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如纤维素衍生物、淀粉、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，(c)润湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、复合硅酸盐和碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，例如石蜡、(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁等(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土和(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型也可包括缓冲剂。
如上面所描述的固体剂型可以被制备成带有包衣和外壳的形式，诸如肠溶衣和其它本领域公知的。它们可以包含缓和剂，也可以为这样的在肠道的特定部分以延迟的方式释放活性化合物的组合物。可以使用的植入组合物的实例为聚合物质和蜡。活性化合物也可以为微囊化的形式，如果适当的话，与一种或多种上面提到的赋形剂。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的剂型是通过例如溶解、分散等本公开的化合物或其可药用盐和任选载体中的药物辅剂，诸如例如水、盐水、含水右旋糖、甘油、乙醇等；增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺；油类，特别是棉子油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油芝麻油、甘油，四氢糠醇、聚乙二醇去水山梨糖醇脂肪酸酯；或这些物质的混合物等，由此形成溶液或混悬剂来制备的。
混悬剂，除活性化合物以外，可以包含助悬剂，例如异硬脂醇乙氧基化物、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、膨润土、琼脂和西黄蓍胶或这些物质的混合物等。
用于直肠给药的组合物为例如栓剂，可通过混合本公开的化合物和例如合适的非刺激性的赋形剂或载体来制备，诸如可可豆脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在通常温度下为固体但在体温下为液体并且由此在合适的体腔中溶化并在那里释放活性组分。
用于局部给药本公开的化合物的剂型包括软膏剂、粉末、喷雾剂和吸入剂。活性组分在无菌条件下与生理上可接受的载体和任何可被需要的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏剂、粉末和溶液也适用于本公开的化合物。
压缩气体可用于分散气雾剂形式的本公开的化合物。适合于上述目的惰性气体为氮、二氧化碳等。
通常，取决于意欲的给药方式，可药用组合物将会包含约1％至约99％重量的本公开的化合物或其可药用盐，以及99％至1％重量的合适的药物赋形剂。在一个实例中，组合物中将会有约5％和约75％重量的本公开的化合物或其可药用盐，其余为合适的药物赋形剂。
制备这样的剂型的实际方法是公知的或对那些本领域的技术人员而言将会是显而易见的；例如参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thEd.，(Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1990)。无论如何，用于治疗与本公开的教导相一致的疾病状态的将要给药的组合物将会包含治疗有效量的本公开的化合物或其可药用盐。
本公开的化合物或它们的可药用盐是以将会根据多种因素而变化的治疗有效量进行给药，包括所使用的特定化合物的活性、代谢稳定性和化合物的作用持续时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、联合给药、特定疾病状态的严重程度和经受治疗的宿主。可以给予受试者剂量范围在每天约0.1至约1,000mg之间的本公开的化合物。对于具有约70千克体重的正常成年人，每天约0.01至约100mg每千克体重的剂量范围是一个实例。然而，所使用的特定剂量可以变化。例如剂量可取决于很多因素，包括受试者的需要量，被治疗的状况的严重程度以及所使用的化合物的药理活性。确定特定受试者的最佳剂量对于一个本领域普通技术人员而言是公知的。
组合物将会包括常规药物载体或赋形剂和作为活性剂的本公开的化合物以及另外可包括其它药用剂和药物。本公开的化合物的组合物可以与抗癌和/或其它通常给予被治疗的癌症受试者的药物联合使用，例如手术、放疗和/或化学治疗剂。可用于与式I的化合物联合给药以治疗癌症的化学治疗剂包括烷化剂、含铂药物。
如果以固定剂量的方式制备，这样的联合产品使用在上面描述的剂量范围内的本公开的化合物和在其批准的剂量范围内的其它药物活性剂。可替换地，当联合制剂是不合适时，可以相继使用本公开的化合物与已知的可药用剂。
本申请描述的化合物，以及它们的可药用盐或其其它的衍生物可以以核素标记的形式存在，其中所述化合物的一或多个原子被具有相同的原子序数但不同于在自然界中通常发现的原子质量的原子质量的原子所代替。可被结合至本发明化合物的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素。诸如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的核素标记的化合物以及可药用盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或其其它衍生物通常可以通过进行公开于下面的方案和/或实施例和制备的方法，通过用容易获得的核素标记的试剂取代非核素标记的试剂来制备。
在本发明化合物中，除非另有说明，任何没有被明确指定为特定的同位素的原子表示表示该原子的处于其天然丰度的任何稳定的同位素。出于依赖于在合成中所使用的材料的来源，一些天然同位素的丰度在合成的化合物中发生改变的理解，当一个位置被指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有处于其同位素组合物天然丰度的氢。当一个特定位置被指定为“D”或“氘”时，被理解为该位置上的氘的丰度基本上大于氘的天然丰度，其为0.015％，并且典型地在该位置上具有至少50％的氘的结合。
本申请公开的方法也包括通过单独或以药物组合物的形式给予氘化的本发明化合物或其它核素标记的本发明化合物的治疗疾病的方法。在这些情况下的一些中，用重同位素诸如氘取代氢原子可提供某些由更好的代谢稳定性(例如增加体内半衰期或降低的所需剂量)所导致的治疗方面的优势。
此外，某些核素标记的化合物，例如结合有放射性同位素诸如3H和14C的那些，在药物和/或底物组织分布测定诸如正电子发射计算机断层摄片(PET)中是有用的。由于它们的可探测性，氚标记的、(3H)和碳-14(14C)同位素可用于这些实施方案中。
定义
本申请所使用的术语可在其前面和/或后面具有单个破折号“-”或双重破折号“＝”以表明在所提及的取代基和其母体部分之间的键的键级；单个破折号表明为单键，双重破折号表明为双键。在没有单个或双重破折号的情况下，理解为在取代基和其母体部分之间形成单键；另外，意在“从左到右”读取取代基，除非破折号表明其它含义。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)OC1-C6烷基表明相同的官能团。类似地，例如当式VIII(Q)中的变量X被定义为＝N-或＝C(R4)-时，所述键仅表明连接点并且所述键不表示给母体结构增加额外的键。因此，例如当式VIII(Q)中的变量X被定义为＝N-时，其表示与X被定义为N相同的情况。
本申请所使用的某些变量被表示为二价连接基团，例如当RD为-LD-RD1时，LD为连接RD1至母体结构的二价基团。对于这样的二价变量，可写明定义LD的具体组成部分，例如以-X-Y-或-Y-X-的形式。这样的组成部分意在代替所定义的术语，在LD的情况下，如所写明的那样，当LD为-X-Y-时，RD为-X-Y-RD1；另外，当LD为-Y-X-时，RD为-Y-X-RD1。
涉及本发明化合物的“给予”和其变化形式(例如“给予”化合物)表示将所述化合物或所述化合物的前药引入至需要治疗的动物的系统中。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性物质(例如手术、放疗、化疗等)一起提供时，“给予”和其变化形式中的每个被理解为包括同时或先后引入所述化合物或其前药和其它物质。
“烷氧基”表示基团-OR，其中R为如本申请所定义的烷基。代表性的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、4-甲基己氧基、4-甲基庚氧基、4，7-二甲基辛氧基等。
“烷氧基羰基”表示如本申请所定义的烷氧基，其通过羰基连接至母体部分(即-C(O)OR0形式的基团，其中R0为如本申请所定义的烷基)。烷氧基羰基的实例包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基和正己氧基羰基。
除非另有定义，“烷基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烃基。烷基的代表性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、4-甲基己基、4-甲基庚基、4，7-二甲基辛基等。(C1-4)烷基表示选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基的基团。
“烷基氨基”表示如本申请所定义的烷基，其通过-NH-基团连接至母体部分(即-N(H)R0形式的取代基，其中R0为烷基)。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、己基氨基等。
“烷基氨基羰基”表示如本申请所定义的烷基氨基，其通过羰基连接至母体部分(即-C(O)N(H)R0形式的基团，其中R0为如本申请所定义的烷基)。烷基氨基羰基的实例包括但不限于甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基和正己基氨基羰基。
“氨基”表示-NH2基团。
“芳基”表示一价的具有6至14个环碳原子的单环或多环基团。单环芳基为芳香性的，而多环芳基可以为部分饱和的，多环基团所包含的环中的至少一个是芳香性的。多环芳基包括稠环、桥环和螺环系统。多环芳基所包含的任何非芳环中的任何1或2个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团所代替。除非另有说明，如果化合价规则允许，则化合价可以位于芳基的任何环的任何原子上。代表性的实例包括苯基、萘基、茚满基等。
“羰基”表示-C(O)-基团。
“环烷基”表示具有3至13个环碳原子的单环或多环烃基。环烷基可以为饱和的或部分不饱和的，但不能包含芳环。环烷基包括稠环、桥环和螺环系统。这样的基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“二烷基氨基”表示各自独立如本申请所定义的两个烷基，其通过氮原子连接至母体部分(即-N(R0)2形式的取代基，其中每个R0为烷基)。二烷基氨基的实例包括但不限于N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-乙基-N-己基氨基等。
“二(C1-C4烷基)氨基羰基”表示如本申请所定义的二烷基氨基，其通过羰基连接至母体部分(即-C(O)N(R0)2形式的基团，其中每个R0为如本申请所定义的烷基)。二烷基氨基羰基的实例包括但不限于N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-异丙基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-己基氨基羰基等。
“稠合环系”和“稠环”是指包含桥环或稠环的多环环系，即两个环在它们的环结构中具有多于一个的共用原子。在本申请中，稠合多环和稠合环系未必全部是芳环系统。典型地但不限于此，稠合多环共用相邻的一系列原子，例如萘或1，2，3，4-四氢-萘。对于上述定义，螺环系统不是稠合多环，但本发明的稠合多环环系本身可具有通过所述稠合多环中的单个环原子连接至所述稠合多环的螺环。在一些实例中，如本领域普通技术人员所理解的那样，芳族系统上的两个相邻基团可稠合在一起以形成环结构。稠环结构可包含杂原子并可任选取代有一个或多个基团。还应当理解的是，所述稠合基团中的饱和碳原子(即饱和环结构)可以包含两个取代基。
“卤代”和“卤素”表示氟、氯、溴或碘基团。
“卤代烷基”表示取代有一个或多个卤素原子的如本申请所定义的烷基。例如，被卤素取代的(C1-4)烷基包括三氟甲基、2，2-二氯乙基、2，2，2-三氟乙基、全氯乙基、2-溴丙基等。
“杂芳基”表示具有5至14个环原子的单价的单环或多环基团，其中一个或多个环原子，例如1、2、3或4个环原子，为独立选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N-或-N(Rx)-的杂原子，且剩余环原子为碳原子，其中Rx为氢、烷基、羟基、烷氧基、-C(O)R0或-S(O)2R0，其中R0为烷基。单环杂芳基为芳香性的，而多环杂芳基可以为部分饱和的，多环基团所包含的环中的至少一个是芳香性的。多环杂芳基包括稠环、桥环和螺环系统。多环杂芳基所包含的任何非芳环中的任何1或2个环碳原子可以被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团所代替。除非另有说明，如果化合价规则允许，则化合价可以位于杂芳基的任何环的任何原子上。特别地，当化合价位于氮上时，RX不存在。更具体地，术语杂芳基包括但不限于1，2，4-三唑基、1，3，5-三唑基、酞酰亚氨基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、2，3-二氢-1H-吲哚基(包括例如2，3-二氢-1H-吲哚-2-基、2，3-二氢-1H-吲哚-5-基等)、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、苯并二氧杂环戊二烯-4-基、苯并呋喃基、噌啉基、吲嗪基、萘啶-3-基、酞嗪-3-基、酞嗪-4-基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基(包括例如四氢异喹啉-4-基、四氢异喹啉-6-基等)、2，3，3a，7a-四氢-1H-异吲哚基、吡咯并[3，2-c]吡啶基(包括例如吡咯并[3，2-c]吡啶-2-基、吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基等)、苯并吡喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基及其N-氧化物衍生物。
“杂环基”表示具有3至13个环原子的单价的单环或多环烃基，其中一个或多个环原子，例如1、2、3或4个环原子，为独立选自-O-、-S(O)n-(n为0、1或2)、-N＝和-N(Ry)-(其中Ry为氢、烷基、羟基、烷氧基、-C(O)R0或-S(O)2R0，其中R0为如本申请所定义的烷基)的杂原子，且剩余环原子为碳。杂环烷基可以为饱和的或部分不饱和的，但不能包含芳环。杂环烷基包括稠环、桥环和螺环系统。任何1或2个环碳原子可独立被-C(O)-、-C(S)-或-C(＝NH)-基团所代替。除非另有说明，如果化合价规则允许，则所述基团的化合价可以位于所述基团的任何环的任何原子上。特别地，当化合价位于氮原子上时，RY不存在。更具体地，术语杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、2，5-二氢-1H-吡咯基、哌啶基、4-哌啶酮基、吗啉基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、四氢吡喃基、2-氧代哌啶基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、全氢氮杂
基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、奎宁环基、异噻唑烷基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基和四氢吡喃基及其N-氧化物衍生物。
“杂环基烷基”表示如本申请所定义的杂环基，其通过烷基连接至母体部分。杂环基烷基的实例包括但不限于吗啉-4-基甲基、2-(吗啉-4-基)乙基、吗啉-2-基甲基、2-(吗啉-2-基)乙基、吗啉-3-基甲基、2-(吗啉-3-基)乙基、哌嗪-1-基甲基、2-(哌嗪-1-基)乙基、哌啶-1-基甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、哌啶-2-基甲基、2-(哌啶-2-基)乙基、哌啶-4-基甲基、2-(哌啶-4-基)乙基、吡咯烷-1-基甲基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、吡咯烷-2-基甲基或2-(吡咯烷-2-基)乙基。
“羟基烷基”表示取代有至少一个例如1、2或3个羟基的如本申请所定义的烷基，条件是如果存在两个羟基，则它们两者不在同一个碳原子上。代表性的实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基、2-(羟基甲基)-3-羟基丙基、2-羟基乙烯基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基等。
术语“任选取代”表示可以发生或可以不发生取代并且包括其中发生所述取代的情况和其中不发生所述取代的情况。本领域普通技术人员应该理解的是，对于被描述为包含一个或多个取代基的任何分子，仅包括就立体化学而言实际存在的和/或就合成而言可行的化合物。除非在本说明书中另有说明，当变量被描述为任选取代有取代基或取代有取代基时，应该理解的是，该取代如下发生：用所述取代基代替共价连接于所述变量的氢。上述含义应该适用于在本说明书中被描述为被取代或任选被取代的所有变量。例如，当变量RC被描述为可以任选取代有RC10时，这表示该取代，当其发生时，如下发生：用RC10代替共价连接于RC的氢。在本说明书的某些实例中被描述为任选取代有或取代有多种取代基的变量的其它非限制性实例包括但不限于RD1、A基团、B基团和R5。
“饱和桥环系统”是指非芳香性的二环或多环环系。这样的系统可包含分开的或共轭的不饱和度，但在其核心结构中不包含芳环或杂芳环(但在其核心结构上可具有芳香族取代基)。例如，六氢-呋喃并[3，2-b]呋喃、2，3，3a，4，7，7a-六氢-1H-茚、7-氮杂-二环[2.2.1]庚烷和1，2，3，4，4a，5，8，8a-八氢-萘都包括在“饱和桥环系统”的范围内。
“螺环”是指源于另一个环的特定环碳的环。例如下述结构：
饱和桥环系统(环C和C’)中的环原子，但不是桥头原子，可以为在饱和桥环系统和与其连接的螺环(环D)之间的共用原子。螺环系统的代表性实例为2，3-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基。
“异构体”表示具有相同分子式但性质不同或其中原子连接顺序不同或其中原子空间排列不同的化合物。其中原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不互为镜象的立体异构体被称为“非对映异构体”，互为不可重叠镜象的立体异构体被称为“对映异构体”或有时称为“光学异构体”。与四个不同取代基连接的碳原子被称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物的两个手性相反的对映异构体形式被称为“外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1个对映异构体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可按单独的非对映异构体或非对映异构体的混合物(其被称为“非对映异构体混合物”)形式存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型来表征。绝对构型是指与手性中心连接的取代基在空间中的排列。对映异构体通过其手性中心的绝对构型来表征并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-排序规则来描述。立体化学的命名规则、确定立体化学的方法和立体异构体的分离是本领域公知的(例如参见“Advanced Organic Chemistry，”3rd edition，March，Jerry，John Wiley&Sons，New York，1985)。除非另有说明，在本申请中用于描述本发明化合物的名称和示例意在包括所有可能的立体异构体和其任何混合物、外消旋混合物或其它混合物。
本发明也包括本发明化合物的N-氧化物衍生物。N-氧化物衍生物表示本发明化合物的衍生物，在所述衍生物中氮呈氧化态(即N→O)(例如吡啶N-氧化物)，且所述衍生物具有所需的药理活性。
“代谢物”是指由在动物或人体内的代谢或生物转化产生的化合物或其盐的降解或最终产物；例如诸如通过氧化、还原或水解或形成结合物来生物转化成更具极性的分子(参见Goodman and Gilman，″The PharmacologicalBasis of Therapeutics″8.sup.th Ed.，Pergamon Press，gilman et al.(eds)，1990 fora discussion of biotransformation)。如本申请所使用的，本发明化合物或其盐的代谢物可以为化合物在体内的生物活性形式。在一个实例中，可以这样使用前药，即生物活性形式的代谢物在体内释放。在其它实例中，有生物活性的代谢物是偶然发现的，亦即本身并没有进行前药的设计。在本公开的教导下，对本发明化合物的代谢物的活性进行测定是一个本领域的技术人员所知晓的。
用于本发明目的“患者”和“受试者”包括人和其它动物，特别是哺乳动物，以及其它生物体。因此所述方法适用于对人的治疗和兽医上的用途。在另一个实施方案中所述受试者是哺乳动物，在另一个实施方案中所述受试者是人。
聚乙二醇(PEG)是氧化乙烯的聚合物。聚乙二醇是指分子量低于50,000的聚合物。所述聚合物是通过以重复的方式将氧化乙烯和水分子连接在一起来制备的。聚乙二醇具有下述结构：-(CH2-CH2-O)n-。
化合物的“可药用盐”表示可药用并具有母体化合物所需的药理活性的盐。应当理解，可药用盐是无毒的。合适的可药用盐的附加的信息可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985中找到，其在本申请中引入作为参考或S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977；66：1-19，上述两者在本申请中引入作为参考。也应当理解，所述化合物可具有一种或多种与其相关的可药用盐。
可药用酸加成盐的实例包括与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；以及有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟乙酸、丙酮酸、乳酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基二(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸、对甲苯磺酸、水杨酸等形成的那些。
可药用碱加成盐的实例包括当母体化合物中出现的为酸性质子被金属离子所代替时形成的那些、诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。优选的盐为铵、钾、钠、钙和镁盐。得自可药用有机无毒碱的盐包括但不限于盐伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱离子交换树脂。有机碱的实例包括异丙基胺、三甲胺、二乙基胺、三乙基胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺、胆碱、甜菜碱、氨茶碱、葡糖胺、泛影葡胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺、多胺树脂等。示例性的有机碱为异丙基胺、二乙基胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
如上面所定义的可药用盐不包括季铵基团。如上面所定义的可药用盐，为酸加成或碱加成盐，其在天然状态下为离子态。为阳离子的季铵基团在本公开中为带正电荷的结构NR4 +的多原子离子，其中R为烷基。不同于铵离子(NH4 +)和伯、仲或叔铵阳离子，季铵阳离子永久带有电荷，不依赖于它们的溶液的pH。式I或式VIII的化合物及其所有的实施方案为季铵基团，并且这些是独立的且不同于可药用盐。
“前药”是指在体内转化(典型地是快速的)，例如通过在血液中水解以产生上述式的母体化合物的化合物。常见的实例包括但不限于酯和酰胺形式的具有活性形式、包含羧酸基团的化合物。本发明化合物的可药用酯的实例包括但不限于烷基酯(例如在约一个至约六个碳之间的)，所述烷基为直连或支链的。可接受的酯也包括环烷基酯和芳基烷基酯诸如但不限于苄基酯。本发明化合物的可药用酰胺的实例包括但不限于伯酰胺以及仲和叔烷基酰胺(例例如在约一个至约六个碳之间的)。本发明化合物的酰胺和酯可以根据常规方法来制备。关于前药的详细讨论被提供于T.Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol 14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，为所有的目的将上述两者引入至本申请中作为参考。
“治疗有效量”为本发明化合物的量，当给予受试者时，有效地治疗所述疾病。构成本发明化合物的“治疗有效量”的量将会取决于很多因素，包括其活性、代谢稳定性、排泄率和化合物活性的持续时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食和受试者的种属、化合物的给药方式和时间、共同给予的辅剂或附加的治疗和所寻求治疗效果的疾病的严重程度。对于给定情况的治疗有效量是不需要花费过度的实验即可确定的。
对本申请所使用的疾病、障碍或综合征的“治疗”包括(i)预防所述疾病、障碍或综合征在人体中发生，即导致所述疾病、障碍或综合征的临床症状不在动物体中发展，所述动物可以被暴露于或易患有所述疾病、障碍或综合征，但还没有经历或显示所述疾病、障碍或综合征的症状；(ii)抑制所述疾病、障碍或综合征，即阻止其发展；和(iii)缓解所述疾病、障碍或综合征，即导致所述疾病、障碍或综合征的消退。正如本领域已知的，对于系统与局部的给药的调整，年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食和受试者的种属、化合物的给药方式和时间、共同给予的辅剂或附加的活性成分和所寻求治疗效果的疾病的严重程度可能是必要的，并且将会是通过例行试验即可确定的。
下面的实施例和方案描述了用于本申请公开的化合物的一般合成方法。本申请公开的式I或VIII的化合物的合成和其实施方案并不限于这些实施例和方案。一个本领域的技术人员将会理解其它方法可用于合成本申请公开的式I或VIII的化合物，并且描述于实施例和方案中的方法仅仅是一个这样的方法。在下面的描述中，一个本领域普通技术人员将会明白特定的反应条件、加入的试剂、溶剂和反应温度可为落入本公开范围内的特定化合物的合成而改变。除非另有说明，所有下面描述的中间体化合物，若在下面的这些实施例中没有描述如何合成这样的中间体，则是商业上可获得的化合物。
合成
除非另有说明，在下面的一般方法中，LD、X、R2、R1、R4、R8、RA10、RD1、RD10、RD11和RY如前述式(I)和VIII及其实施方案的化合物的定义。下面的缩写和缩略词是本申请所使用的。
当LD表示-SCH2-和X表示＝C(H)-时，则式(IA)的化合物可以如方案1的描述来制备。
方案1
式(II)的化合物是商业上可获得的或可使用下面制备方法中所例示的标准方法从已知化合物来制备。
步骤(a)：式(III)的醛可以通过在合适的溶剂诸如THF中使腈(II)与氢化二异丁基铝反应来制备。
步骤(b)：醇(carbinol)(IV)的形成可通过在合适的溶剂诸如乙醚或THF中用甲基溴化镁处理醛(III)来实现。
步骤(c)：醇(IV)向酮(V)的转化可在标准条件下发生，诸如斯黄氧化反应(Swern oxidation)-化学领域的技术人员已知的。
步骤(d)：溴代酮(VI)可通过在通常条件下将酮(V)溴化来制备，诸如用于MeOH-DCM1∶2混合物中的三溴化四丁基铵。
步骤(e)：使溴代酮(VI)与叠氮化钠在合适的溶剂诸如DMF中反应，随后在标准条件下，将得到的叠氮基-酮用诸如锌粉和盐酸/THF还原，可得到氨基-酮盐酸盐(VII)。
步骤(f)：在合适的溶剂诸如DCM或甲苯中以及在碱诸如三乙基胺的存在下和在高温，异硫氰酸酯R1NCS可与氨基-酮盐酸盐(VII)反应得到相应的硫脲，其在高温用HOAc处理即可浓缩得到式(VIII)的化合物。
步骤(g)：在合适的溶剂诸如丙酮或MeCN中和在碱诸如碳酸钾的存在下，用亲电子试剂RD1CH2Br将咪唑-2-硫酮(VIII)烷基化，可得到式(IA)的化合物。
式(IB)的化合物可按照如方案2所示的方法来制备。
方案2
步骤(h)：在合适的溶剂诸如DCM中，使硫醚(IA)与合适的氧化剂诸如mCPBA(2.5-3.0当量)反应，可得到式(IB)的化合物。
式(IC)的化合物可按照方案3中所示的方法来合成。
方案3
步骤(i)：可在标准条件下将硫酮(IA)转化成相应的磺酰氯(IX)，诸如在低温优选低于0℃，将NaOCl(3当量)加入至硫酮(IA)于DCM和1N HCl的1∶1混合物中。
步骤(j)：式(IC)的化合物可通过在合适的溶剂诸如DCM中和在碱诸如三乙胺的存在下使胺HN(RY)RD1与磺酰氯(IX)三乙胺反应来制备。
式(ID)的化合物可按照方案4所描述的方法来合成。
方案4
步骤(k)：硫酮(VIII)可在标准条件下(诸如用于HOAc-DCM的混合物中的H2O2)经历脱硫作用以得到咪唑(X)。
步骤(l)：使咪唑(X)与丁基锂在合适的溶剂(例如THF)中在低温优选在-78℃反应30-40分钟，可得到相应的有机锂，所述有机锂可与合适的亲电子试剂在相同温度反应(例如异氰酸酯或氨基甲酰氯)以得到式(ID)的化合物。
式(IE)和(IF)的化合物可按照如方案5所示的方法来制备。
方案5
步骤(m)：咪唑(X)可如前面所描述被转化成相应的有机锂，然后用DMF处理，优选在-78℃处理30-40分钟，以得到醛(XI)。
步骤(n)：式(IE)的化合物可通过使醛(XI)与磷叶立德在维蒂希(Wittig)或Horner-Emmons条件下-两种条件都是化学领域技术人员所知晓的-反应来制备。
步骤(o)：式(IF)的化合物可通过在标准条件下催化氢解烯(IE)来制备，诸如在MeOH中在50-60psi的氢气以及PtO2(10-20摩尔％)的条件下。
式(IG)的化合物，其中Y选自NRY、O或S，可以如方案6的描述来制备。
方案6
步骤(p)：使用标准条件还原醛(XI)，诸如在环境温度使用于EtOH中的NaBH4，可得到相应的醇(XII)。
步骤(q)：在本领域的技术人员已知的三信(Mitsunobu)条件下，可从醇(XII)与合适的亲核试剂HYRD1(诸如苯酚或苯硫酚，其中Y分别表示O或S，且RD1为芳基)来制备式(IG)的化合物。可选择地，醇(XII)可被转化成相应的氯化物，例如通过用于氯仿中的亚硫酰氯(2当量)处理，随后在MeCN(或丙酮)中和在碱(例如K2CO3)的存在下与合适的亲核试剂HYRD1反应，从而得到式(IG)的化合物。
式(IH)的化合物(其中R4选自Br、Cl或F)可按照如方案7所示的方法来制备。
方案7
步骤(r)：式(IH)的化合物可从咪唑(IA)通过用合适的卤素源例如N-溴琥珀酰亚胺/DCM处理来制备。在合适的溶剂诸如DCM或MeCN中，N-氯琥珀酰亚胺和SelectfluorTM，可分别被用于生成相应的氯取代的化合物和氟取代的化合物(IH)。
当LD表示-SCH2-且X为N时，式(IJ)的化合物可按照方案8所描述的方法来合成。
方案8
式(XIII)的化合物是商业上可获得的或可使用标准方法学从已知化合物来制备。
步骤(s)：在合适的溶剂诸如MeOH中，在高温和密封容器内，酯(XIII)(其中R表示烷基(例如甲基))可与肼反应，从而得到酰肼(XIV)。可选择地，酸(XIII)(其中R为H)可在本领域的技术人员已知的标准条件下被转化成其酰肼(XIV)。
步骤(t)：在合适的溶剂诸如EtOH中在高温优选在回流温度，酰肼(XIV)可与异硫氰酸酯R1NCS反应，以产生硫脲(XV)。
步骤(u)：在碱性条件下诸如在5-10％NaOH水溶液中和在高温优选在回流温度，使硫脲(XV)反应，可浓缩得到硫醇(XVI)。
下面的式(IJ)的化合物可在前述步骤(g)的条件下从硫醇(XVI)来制备。
式(IK)的化合物可以如方案9的描述来制备。
方案9
步骤(v)：使硫醚(IJ)与合适的氧化剂诸如mCPBA(1-1.1当量)/DCM反应，可得到式(IK)的化合物。
式(IL)的化合物(其中R8为H)可以如方案10的描述来制备。
方案10
在前述步骤(k)的条件下，硫醇(XVI)可经历脱硫作用以得到三唑(XVII)。
步骤(w)：三唑(XVII)的羟基甲基化可在标准条件下进行，诸如用回流加热的多聚甲醛/甲苯，从而得到相应的羟基甲基三唑，将其用合适的氧化剂诸如在THF中的MnO2处理即经历氧化反应，从而得到相应的醛(XVIII)。
步骤(x)：在通常的还原胺化的条件下诸如用NaB(OAc)3H/合适的溶剂，使醛(XVIII)与胺HN(RY)RD1反应，可得到式(IL)的化合物。
式(IM)的化合物(其中Y选自NRY、O或S)可以如方案11的描述来制备。
方案11
步骤(y)：使用标准条件诸如亚硫酰氯/氯仿将醇(XII)氯化，可得到相应的中间体(XIX)。
步骤(z)：在标准条件下，用经适当保护的氨基-醇(Y＝O)或二胺(Y＝NRY)处理中间体(XIX)，可得到相应的胺(XX)。
步骤(aa)：在通常条件下使胺(XX)脱保护，诸如使用三氟乙酸/DCM，从而除去氨基甲酸叔丁酯基团(PG)，可得到游离胺(XXI)。
步骤(ab)：使胺(XXI)与磺酰氯/合适的溶剂和碱(例如Et3N)反应，可得到式(IM)的化合物。
式(IN)的化合物(其中Y选自NRY、O或S)可以如方案12的描述来制备。
方案12
步骤(ac)：使胺(XXI)与溴化氰/合适的溶剂和碱(例如Et3N)反应，可得到相应的N-氰基胺(XXII)。
步骤(ad)：在合适的溶剂诸如DMF中，用叠氮化钠和氯化铵处理氰基胺(XXII)，可得到式(IN)的化合物。
式(IO)的化合物可如方案13所示来制备。
方案13
步骤(ae)：在合适的溶剂(例如丙酮)中，用亲电子试剂RD1CH2Br(其中RD1为被保护的环状胺)与碱(例如碳酸钾)使咪唑-2-硫酮(VIII)烷基化，可得到相应的中间体(XXIII)。
步骤(aa)：使中间体(XXIII)在前述步骤(aa)的条件下脱保护，可得到胺(XXIV)。
步骤(ac)至(ad)：在前述步骤(ac)和(ad)的条件下，胺(XXIV)可经历相继的转化，从而得到式(IO)的化合物。
式(IP)的化合物可如方案14所示来制备。
方案14
步骤(af)：，咪唑(X)可如前面所描述被转化成相应的有机锂，然后在合适的溶剂中(例如THF)中优选在-78℃用对甲苯磺酰基叠氮化物处理30分钟，从而得到叠氮化物(XXV)。
步骤(ag)：叠氮化物(XXV)可在标准条件下经历催化氢化反应，诸如用合适的钯催化剂优选Lindlar催化剂，在环境压力的氢气条件下，从而得到胺(XXVI)。
步骤(ah)：在合适的溶剂(例如DCM)中，使胺(XXVI)2与酰氯和碱(例如吡啶)反应，可得到式(IP)的化合物。
式(IQ)的化合物(例如其中R4选自芳基或杂芳基)可如方案15所示来制备。
方案15
步骤(r)：在前述步骤(r)的条件下，咪唑(XXVII)可被溴化以得到溴代咪唑(XXVIII)。
步骤(ai)：可使用标准的交联条件从溴代咪唑(XXVIII)制备式(IQ)的化合物，诸如与合适的亚硼酸在化学领域技术人员所知晓的苏楚基(Suzuki)条件下反应。
式(IR)的化合物可以如方案16的描述来制备。
方案16
步骤(aj)：在标准的还原胺化条件下，使醛(XI)与合适的胺HN(RY)RD1反应，诸如在环境温度先后用甲苯磺酸和硼氢化钠/EtOH，可得到式(IR)的化合物。
式(IS)的化合物可以如方案17的描述来制备。
方案17
步骤(ak)：在合适的溶剂(例如丙酮)中，用亲电子试剂RD1CH2Br(其中RD1为苯磺酰胺基)和用碱(例如碳酸钾)将咪唑-2-硫酮(VIII)烷基化，可得到式(IS)的化合物。
式(IT)的化合物可以如方案18的描述来制备。
方案18
步骤(al)：在溶剂诸如甲苯中，优选在80℃，使磺酰胺(IS)与合适的异氰酸酯和路易斯酸(例如三氯化铝)反应12小时，可得到式(IT)的化合物。
式(IU-IW)的化合物可以如方案19的描述来制备。
方案19
步骤(am)：在合适的溶剂(例如丙酮)中，用亲电子试剂RD1CH2Br(其中RD1为苯甲酸酯基)和用碱(例如碳酸钾)将咪唑-2-硫酮(VIII)烷基化，可得到式(IU)的化合物。
步骤(an)：酯(IU)的水解可在标准条件下进行，例如NaOH/含水甲醇，从而得到式(IV)的化合物。
步骤(ao)：酸(IV)向式(IW)的化合物转化可在标准的肽偶合条件下发生，例如在合适的溶剂诸如DCM或DMF中一旦加入胺HN(RD11)2和偶合剂HATU即发生。
式(IX-IY)的化合物可以如方案20的描述来制备。
方案20
在前述步骤(ao)的条件下，可以用经适当保护的氨基酯(例如丙氨酸甲酯)和HATU于DCM中的溶液处理酸(IV)，从而得到式(IY)的化合物。
步骤(ap)：酯(IX)的水解可在标准条件下进行，例如LiOH/THF-水混合物，从而得到式(IY)的化合物。
式(IZ-IAA)的化合物可按照方案21中所示的方法来合成。
方案21
在前述步骤(ao)的条件下，酸(IV)可以用经适当保护的氨基酯诸如得自于鸟氨酸(其中n＝2)的一种氨基酯和HATU于DCM中的溶液处理，从而得到式(IZ)的化合物。
步骤(aq)：酯(IX)的水解和胺基团的脱保护可在标准条件下进行，例如HCl/二噁烷(其中R＝叔丁基，以及PG＝BOC)，从而得到式(IAA)的化合物。
式(IAB)的化合物可如方案22中所示来合成。
方案22
步骤(ar)：在常规的库克斯(Curtius)重排条件下，酸(IV)可与叠氮化磷酸二苯酯、合适的醇(例如叔丁醇)、有机碱(例如Et3N)和甲苯在高温优选80至100℃反应，从而得到式(IAB)的化合物。
式(IAC-IAD)的化合物可如方案23中所示来合成。
方案23
步骤(as)：氨基甲酸酯(IAB)(其中RD11为叔丁基)的脱保护可在标准条件下发生，诸如用1∶1的TFA-DCM，从而得到式(IAC)的化合物。
步骤(at)：胺(IAC)可与酰氯在碱诸如Et3N的存在下反应，从而得到式(IAD)的化合物。
式(IAE-IAF)的化合物可如方案24中所示来合成。
方案24
步骤(au)：胺(IAC)可在碱诸如Et3N的存在下与磺酰氯反应，从而得到式(IAE)的化合物。
步骤(au)：胺(IAC)可在碱诸如Et3N的存在下与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，从而得到式(IAF)的化合物，其中Y分别为O或S。
式(IAG)的化合物可如方案25中所示来合成。
方案25
步骤(aw)：胺(IAC)可在常规条件下经历重氮化反应，诸如用亚硝酸钠水溶液，然后可通过与氯化铜(II)、二氧化硫、HCl和HOAc的混合物反应而被转化成相应的磺酰氯(XXIX)。
步骤(ax)：磺酰氯(XXIX)2可与胺HN(RD11)2在碱诸如K2CO3的存在下反应，从而得到式(IAG)的化合物。此外，氨可与磺酰氯(XXIX)反应，从而得到磺酰胺(IAG)，其中两个RD11都为H。
式(IAQ)的化合物可以如方案26的描述来制备。
方案26
在前述步骤(q)的条件下，苯酚(XXXIII)可与醇(XII)反应以得到式(IAQ)的化合物。
式(IAR)的化合物可以如方案27的描述来制备。
方案27
步骤(bc)：苯酚(XXXIII)可在标准条件下反应，例如在NMP中在50℃与二甲基氨基硫代甲酰氯(1当量)和DABCO(1.25当量)反应，从而得到各自的O-芳基-硫代氨基甲酸酯(XXXIV)。
步骤(bd)：一经在微波装置中在例如240℃加热20分钟，硫代氨基甲酸酯(XXXIV)可经历Newmann-Kwart重排，从而得到S-芳基-硫代氨基甲酸酯(XXXV)。
步骤(be)：水解硫代氨基甲酸酯(XXXV)，例如用氢氧化钠/甲醇，可得到相应的苯硫酚(XXXVI)。
在前述步骤(q)的条件下，苯硫酚(XXXVI)可与醇(XII)反应，从而得到式(IAR)的化合物。
式(IAS-IAT)的化合物可以如方案28的描述来制备。
方案28
在前述步骤(an)的条件下，酯(IAQ或IAR)可以被水解，从而得到式(IAS)的化合物，其中Y分别为O或S。
在前述步骤(ao)的条件下，酸(IAS)可与胺反应以得到式(IAT)的化合物，其中Y为O或S。
式(IAU-IAV)的化合物可以如方案29的描述来制备。
方案29
在前述步骤(ar)至(as)的条件下，酸(IAS)可被转化成式(IAU)的化合物，其中Y为O或S。
在前述步骤(aw)至(ax)的条件下，胺(IAU)可被转化成式(IAV)的化合物，其中Y为O或S。
式(IAW-IAX)的化合物可以如方案30的描述来制备。
方案30
步骤(bf)：在化学领域技术人员知晓的标准的Sonogashira条件下，溴代芳基(XXXVII)可与炔基-醇(XXXVIII)诸如炔丙醇反应，从而得到式(IAW)的化合物。
步骤(bg)：在标准的三信条件下，醇(IAW)可与经保护的胍诸如1，3-二-BOC-胍反应，从而得到烷基胍(XXXIX)。
在前述步骤(aa)的条件下，胍(XXXIX)可以被脱保护，从而得到式(IAX)的化合物。
式(IBC-IBD)的化合物可以如方案31的描述来制备。
方案31
步骤(bi)：醛(XLI)可以在标准的三信条件下用单保护的二醇烷基化，从而得到相应的中间体(XLII)。
步骤(bj)：在常规条件下还原醛(XLII)，诸如用硼氢化钠/乙醇，可提供各自的醇(XLIII)。
步骤(bk)：醇(XLIII)可与硫酮(VIII)在标准的三信条件下反应，从而得到相应的中间体(XLIV)。
步骤(bl)：中间体(XLIV)(其中PG为叔丁基-二甲基甲硅烷基)的脱保护可在标准条件下发生，例如，诸如用HF/MeCN，从而得到式(IBC)的化合物。
在前述步骤(bg)和(aa)的条件下，醇(IBC)可被转化成式(IBD)的化合物。
具体实施方式
实施例
实施例12-(2-氯-4-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑
将5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(170mg，0.46mmol)和K2CO3(95mg，0.69mmol)于丙酮(5mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。向得到的混合物中加入2-氯-1-(氯甲基)-4-氟苯(98mg，0.55mmol)，然后回流加热过夜。将反应混合物冷却至室温并用CeliteTM垫过滤。将滤液在真空中蒸发以得到粗产物，将其用快速色谱法纯化以得到标题中的产物(208mg，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，1H)，7.20(s，1H)，7.04(dd，1H)，6.86(td，1H)，6.74(m，2H)，6.64(d，1H)，6.45-6.43(m，2H)，6.21(m，2H)，4.25(s，2H)，3.86(s，3H)，3.71(s，3H)，1.47(s，6H)；MS(EI)m/z 515(MH+)。
2-(2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑
以类似于描述在实施例1中的方式，从2-氯-6-氟苄基溴和5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.17-7.10(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.75-6.71(m，2H)，6.65(d，1H)，6.52(d，1H)，6.47(dd，1H)，6.34(m，2H)，4.24(s，2H)，3.87(s，3H)，3.77(s，3H)，1.49(s，6H)；MS(EI)m/z 515(MH+)。
2-(2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑
向5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(138mg，0.362mmol)和K2CO3(76mg，0.543mmol)于丙酮(6mL)中的混合物中加入2-氯-6-氟苄基氯(79mg，0.434mmol)。在搅拌2小时之后，过滤反应混合物、浓缩和用快速色谱法纯化以提供标题产物(77mg，33％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，1H)，7.22(s，1H)，7.16-7.11(m，2H)，7.03(d，1H)，6.91(m，1H)，6.83(dd，1H)，6.78(t，2H)，6.34(m，2H)，4.25(s，2H)，1.49(s，6H)；MS(EI)m/z 523，525(MH+)。
3-(2，6-二氟苄基硫基)-5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑
向5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(119mg，0.345mmol)和Et3N(53μL，0.379mmol)于CH2Cl2(1.8mL)中的溶液中加入2，6-二氟苄基溴(88mg，0.414mmol)。搅拌2小时之后，浓缩反应混合物并用快速色谱法(30％EtOAc/己烷)纯化以得到标题产物(107mg，66％)，其为白色泡沫。1H NMR(400MHz，(CD3)2CO)δ7.25(m，1H)，7.10(m，2H)，6.98(m，2H)，6.84(m，2H)，6.63(d，J＝8.2Hz，1H)，6.4(d，J＝2.0Hz，1H)，6.31(m，1H)，4.45(s，2H)，3.82(s，2H)，3.61(s，3H)，3.54(s，3H)；MS(EI)m/z 472.3(MH+)。
3-(2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑
将3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮(200mg，0.54mmol)和K2CO3(111mg，0.80mmol)于丙酮(15mL)中的混合物在室温搅拌30分钟。将2-氯-6-氟苄基氯(206μL，1.61mmol)加入至反应混合物中，得到的混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温、用硅藻土过滤并浓缩。用快速色谱法[Hex/EtOAc，1∶4至1∶1]纯化，得到标题产物(230mg，0.45mmol，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.12(m，2H)，6.95-6.91(m，1H)，6.84-6.80(m，2H)，6.68(d，1H)，6.54(d，1H)，6.50(dd，1H)，6.45-6.40(m，2H)，4.45(s，2H)，3.87(s，3H)，3.77(s，3H)，1.65(s，6H)；MS(EI)m/z 516(MH+)。
2-(4-溴-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(1.00g，2.65mmol)和K2CO3(0.51g，3.70mmol)于丙酮中(13mL)的混合物中加入5-溴-2-(溴甲基)-1，3-二氟苯(0.91g，3.18mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后过滤。将滤液减压浓缩并用色谱法(10％MeOH/DCM)纯化以得到标题化合物，其为黄褐色固体(1.34g，87％)。MS(EI)m/z 581(MH+)。
2-溴-5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯
将5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(700mg，1.7mmol，1.0当量)、2-溴-5-(溴甲基)苯甲酸甲酯(630mg，2.0mmol，1.2当量)和碳酸钾(350mg，2.6mmol，1.5当量)于丙酮中(9mL)的混合物在室温搅拌1小时。过滤固体并浓缩有机物和纯化(硅胶(silica)，0至60％EtOAc/Hex)以得到标题化合物(900mg，83％)。MS(EI)m/z 638.9(MH+)。
实施例25-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-氟苄腈
将2-氟-5-甲基苄腈(3.00g，22mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(4.12g，23mmol)和过氧化苯甲酰(1.07g，4.4mmol)于CCl4(100mL)中的溶液回流加热6小时。将反应混合物冷却至室温，然后与水混合。用MgSO4干燥分离的有机相，用CeliteTM垫过滤，并减压蒸发。用快速色谱法纯化(Hex/EtOAc，20∶1)得到5-(溴甲基)-2-氟苄腈(1.58g，33％收率)，其为油状物。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ4.45(s，2H)，7.21(m，1H)，7.65(m，2H)。
向预搅拌的5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(1.50g，3.93mmol)和K2CO3(0.82g，5.90mmol)于丙酮(60mL)中的混合物中加入5-(溴甲基)-2-氟苄腈(1.09g，5.11mmol)，使反应混合物回流加热2小时。冷却之后，将反应混合物用CeliteTM过滤并浓缩。用快速色谱法(Hex/EtOAc，2∶1)纯化，得到标题产物(1.74g，3.38mmol，86％)，其为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.53(s，6H)4.21(s，2H)，6.36(m，2H)，6.84(m，3H)，6.96(s，1H)，7.11(t，1H)，7.18(s，1H)，7.26(d，1H)，7.52(m，2H)；MS(EI)m/z 514(MH+)。
2-氯-5-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苄腈
向5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(125mg，0.33mmol)于丙酮(2mL)中的溶液中加入K2CO3(70，mg，0.50mmol)和5-(溴甲基)-2-氯苄腈(92mg，0.40mmol)。将混合物在室温搅拌2小时并过滤。将母液浓缩并用柱色谱法(硅胶，0至30％EtOAc/Hex)纯化以得到标题化合物(105mg，60％)，其为白色固体。MS(EI)m/z 526(MH+)。
4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苄腈
将5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(760mg，2mmol)、4-(溴甲基)-3，5-二氟苄腈(464mg，2mmol)和K2CO3(414mg，3mmol)于丙酮(10mL)中的混合物在56℃搅拌4小时。冷却之后，过滤除去固体并用丙酮冲洗。浓缩合并的滤液并用快速色谱法纯化(用EtOAc-己烷(1∶1)洗脱)以得到标题化合物(89mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.26(t，J＝4.2，2H)，7.17(d，J＝6.5，2H)，7.03(d，J＝2.2，1H)，6.88-6.79(m，3H)，6.50-6.44(m，2H)，4.08(d，J＝9.1，2H)，2.04(s，1H)，1.49(s，7H)；MS(EI)m/z432(MH+)。
实施例35-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-氟苯甲酰胺
将5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-氟苄腈(270mg，0.527mmol)于TFA/H2SO4(6mL，4∶1，v/v)中的溶液在65℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温，并将残余物在DCM和水中分层。分离的有机层用饱和NaHCO3洗涤，用MgSO4干燥，用CeliteTM过滤并浓缩。用快速色谱法(DCM/EtOAc，1∶1)纯化，得到标题产物(217mg，77％)，其为白色泡沫。1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.47(s，6H)4.13(s，2H)，6.04(br s，1H)，6.36(m，2H)，6.65(br s，1H)，6.81(m，3H)，6.96(s，1H)，7.06(m，1H)，7.27(m，2H)，7.40(m，1H)，7.91(m，1H)；MS(EI)m/z 532(MH+)。
实施例45-(2-氯-5-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基)-1H-四唑
将2-氯-5-((5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苄腈(104mg，0.20mmol)、叠氮化钠(130mg，2.0mmol，10.0当量)和NH4Cl(110mg，2.0mmol)于DMF(2mL，无水)中的混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在水和乙酸乙酯中分配。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。用柱色谱法(硅胶，0至20％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物(85mg，76％)，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59(d，J＝1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.95-6.89(m，3H)，6.78-6.74(m，2H)，6.37-6.31(m，2H)，4.17(s，2H)，3.81(s，3H)，1.39(s，6H)；MS(EI)m/z 569(MH+)。
实施例54-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸
将4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苄腈(800mg，1.5mmol)于H2O/浓H2SO4(7mL，3∶4，v/v)中的溶液在110℃加热8小时。冷却之后，将反应混合物用水稀释。过滤收集固体，用水冲洗，然后溶解于MeOH中。加入水，过滤收集沉淀的固体，用水冲洗并在高真空条件下干燥以得到标题化合物(778mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(d，J＝7.7，2H)，7.38(d，J＝8.4，1H)，7.31(s，1H)，7.01(d，J＝2.2，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.2，1H)，6.84(t，J＝8.6，2H)，6.31(dd，J＝8.9，4.8，2H)，3.97(s，2H)，1.52(s，6H)；MS(EI)m/z 551(MH+)。
实施例64-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸
将5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(60g，0.16mmol)、3，5-二氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(51g，0.16mol，1.0当量.)和Cs2CO3(62g，0.19mol，1.2当量.)于MeCN(680mL)中的混合物搅拌2小时并蒸发以得到残余物。将残余物用水(1.5L)稀释并用CH2Cl2(1L)萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以得到4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸叔丁酯(95g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.42(d，2H)，7.19(s，1H)，7.14-7.16(d，1H)，6.76-6.80(t，2H)，6.51(s，1H)，6.41-6.49(m，3H)，4.07(s，2H)，3.75(s，3H)，1.58(s，9H)，1.47(s，6H)。
在0℃向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸叔丁酯(95g，0.16mmol)于CH2Cl2(500mL)中的溶液中加入TFA(500mL)，然后在室温搅拌。3小时后，蒸发反应混合物并将残余物用CH2Cl2(1.5L)稀释，用水洗涤(600mLx2)。向有机层中加入更多的水(600mL)，通过缓慢加入NaHCO3水溶液将其中和，并分离有机层。将水(600mL)加入至有机层中并用1N HCl调节含水层至pH为3-4。分离有机层，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到残余物。将甲苯(600mL)加入至残余物中、蒸发溶液并重复相同的过程一次以上以得到标题化合物，其为白色固体(88g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.46-7.49(d，2H)，7.16-7.19(m，1H)，6.92-6.97(t，2H)，6.69-6.71(t，2H)，6.62(s，1H)，6.49-6.51(d，1H)，3.84(s，3H)，3.53(s，2H)，1.58(s，6H)；MS(EI)m/z547(MH+)。
4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸叔丁酯
将3，5-二氟-4-((甲基磺酰基氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯(355mg，1.10mmol)和5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(402mg，0.98mmol)-以类似于实施例3中描述的方式从商业上可获得的反应物制备-的混合物悬浮于丙酮中(4mL)并用K2CO3(223mg，1.6mmol)处理。将得到的白色混悬液在环境温度搅拌。反应混合物快速地变成稠厚的浆状物，加入丙酮(5mL)以促进搅拌。75分钟之后，用EtOAc和水稀释反应。含水层用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗制产物，其用快速色谱法(硅胶，EtOAc/Hex，0∶100至80∶20)纯化以得到标题化合物(541mg，87％收率)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.40(m，2H)，7.30-7.24(m，1H)，7.19(s，1H)，7.10(d，J＝2.2小时z，1H)，6.87(ddd，J＝10.7，9.5，5.4Hz，2H)，6.28(ddd，J＝8.5，3.8，2.5Hz，1H)，5.85(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，4.20-4.07(m，2H)，3.46(s，3H)，1.57(s，9H)，1.54(s，3H)，1.46(s，3H)；MS(EI)m/z 637(MH+)。
4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸
在环境温度用TFA(2.0mL)处理4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸叔丁酯(540mg，0.85mmol)于DCM中的溶液(2mL)。40分钟之后，减压浓缩反应混合物以得到无色油状物。将该油状物吸收于DCM和甲苯中并再次减压浓缩以除去任何残留的TFA，得到标题化合物。MS(EI)m/z 581(MH+)。
4-((5-(2-(3-氯-4-氨基磺酰基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸
1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD)δ7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(m，1H)，5.89(m，1H)，5.81(dd，J＝7.2Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.40(s，3H)，1.51(d，J＝13.6Hz，6H)；MS(EI)m/z626(MH+)。
3，5-二氟-4-((1-(4-氟苯基)-5-(2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯甲酸
1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD)δ7.94(d，J＝8.4，1H)，7.46(d，J＝7.6，2H)，7.33(s，1H)，7.12(d，J＝2.0，1H)，7.04(dd，J＝8.4，1H)，6.81(m，1H)，5.89(m，1H)，5.80(dd，J＝7.2，1H)，4.04(s，2H)，3.40(s，3H)，1.52(d，J＝13.6，6H)；MS(EI)m/z 626(MH+)。
3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.63(s，1H)，7.72(s，1H)，7.59(dd，J＝9.6，1.5Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H)，6.51-6.45(m，3H)，4.08(s，2H)，3.67(s，3H)，1.46(s，6H)；MS EI)m/z 563.3(MH+)。
4-((5-(2-(3-氰基-4-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸
1H NMR(400MHz，CDCl3δ7.52(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.12(m，4H)，6.87(t，J＝2.0Hz，1H)，6.05-5.98(m，2H)，4.01(dd，J＝7.8，4.4Hz，2H)，3.61(s，3H)，1.59(s，6H)；MS(EI)m/z 556(MH+)。
4-((5-(2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸
1H NMR(400MHz，CDCl3δ7.52(d，J＝7.2Hz，2H)，7.32-7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(t，J＝9.6Hz，1H)，6.05(bs，1H)，5.74(d，J＝5.6Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.25(s，3H)，1.52(d，J＝24Hz，6H)；MS(EI)m/z 569(MH+)。
实施例73-(4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酰氨基)丙酸
在环境温度将4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸(0.85mmol，得自前述步骤)和β-丙氨酸甲酯盐酸盐(139mg，1.0mmol)于DCM(10mL)中的混合物用Et3N(0.36mL，2.6mmol)和HATU(390mg，1.0mmol)处理。在环境温度搅拌16小时之后，通过加入H2O、1N HCl和DCM将反应混合物淬灭。用DCM萃取水层。将合并的萃取物用饱和NaHCO3洗涤、用Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗制产物。该物质用快速色谱法(硅胶，EtOAc/Hex，0∶100至100∶0)纯化以得到3-(4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯，其为澄清的浆液，并将其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.23(m，2H)，7.19(s，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(t，J＝5.5Hz，1H)，6.88(ddd，J＝10.7，9.6，5.4Hz，2H)，6.26(ddd，J＝8.5，3.8，2.5Hz，1H)，5.91(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，4.16-4.08(m，2H)，3.76-3.66(m，5H)，3.50(s，3H)，2.66(t，J＝5.9Hz，2H)，1.89(s，1H)，1.54(s，3H)，1.47(s，3H)；MS(EI)m/z666(MH+)。
在环境温度用NaOH溶液(0.6mL，浓度为5M的水溶液，3mmol)处理3-(4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酰氨基)丙酸甲酯(0.85mmol，得自前述步骤)于MeOH(10mL)中的溶液.搅拌100分钟之后，将反应混合物滴加至1N HCl中。所述加入得到稠厚、白色油状物，其从酸的水溶液中分离出来。用EtOAc萃取含水混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并减压浓缩以得到粗制产物。该物质用快速色谱法(硅胶，MeOH/DCM，0∶100至10∶90)纯化以得到标题化合物(220mg，三个步骤的收率为40％)，其为白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(dt，J＝9.4，6.0Hz，5H)，7.07(d，J＝2.2小时z，1H)，6.95(dd，J＝10.5，8.6Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.4，2.2小时z，1H)，6.34-6.25(m，1H)，5.94(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.76-3.67(m，2H)，3.53(s，3H)，2.65(s，2H)，1.54(s，3H)，1.48(s，3H)；MS(EI)m/z 652(MH+)。
实施例82-(4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酰氨基)乙磺酸
在0℃向4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸(735mg，1.27mmol)于DCM中的溶液中加入浓度为2M的草酰氯/DCM溶液(2.53mmol，2当量)中的溶液，随后加入DMF(3滴)。在环境温度搅拌1小时之后，减压浓缩反应混合物并在高真空条件下保持20分钟。
在0℃，向得到的酰氯于DCM中的溶液中加入牛磺酸(613mg，4.9mmol)和Et3N(9.78mmol，1.4mL)。在环境温度搅拌16小时之后，减压浓缩反应混合物，然后用EtOAc稀释。滤出白色固体(NEt3.HCl)，浓缩滤液并用柱色谱法纯化(硅胶，20％MeOH/DCM)。合并产物的馏分并浓缩以得到白色固体，将其悬浮在NH4Cl水溶液(10mL)中并用Et2O(3x15mL)洗涤以除去原料酸。将所需的产物萃取至EtOAc(3x20mL)中。用NH4Cl水溶液洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)和浓缩以得到标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.46-7.36(m，3H)，7.27(s，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99-6.89(m，2H)，6.14(d，J＝8.5Hz，1H)，5.96(d，J＝7.3Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.80(t，J＝6.2小时z，2H)，3.49(s，3H)，3.11(t，J＝6.9Hz，2H)，1.57(s，3H)，1.51(s，3H)；MS(EI)m/z 688.3(MH+)。
2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3-氟苯甲酰氨基)乙磺酸钠
在0℃，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3-氟苯甲酸(50mg，0.095mmol)于DCM(3mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(14μL，0.19mmol)。回流13小时之后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗物质溶解于DCM(3mL)中。向该溶液中加入牛磺酸(12.4mg，0.099mmol)和Et3N(26μL，0.19mmol)。将混合物在室温搅拌5小时并真空浓缩。用EtOAc(10mL)研磨粗制的残余物，并用CeliteTM过滤。将滤液真空浓缩并用色谱法(硅胶，DCM-MeOH＝10∶1)纯化以得到2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3-氟苯甲酰氨基)乙磺酸三乙基铵(45mg，65％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ7.54-7.47(m，2H)，7.27(s，1H)，7.15(d，1H)，7.06(t，1H)6.81-6.77(m，2H)，6.48-6.45(m，2H)，6.06-6.03(m，2H)，4.04(s，2H)，3.85(t，2H)，3.69(s，3H)，3.24(q，6H)，3.13(t，2H)，1.50(s，6H)，1.33(t，9H)；MS(EI)m/z 637(MH+)。
向2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3-氟苯甲酰氨基)乙磺酸三乙基铵(45mg，0.061mmol)于水(3mL)中的溶液中加入NaHCO3(5.1mg，0.061mmol)。搅拌4小时之后，用Et2O(5mL)洗涤含水混合物。真空浓缩水层，并将残余物用DCM-MeOH(2∶1＝v/v，6mL)研磨。将混合物用CeliteTM过滤、真空浓缩滤液以得到标题化合物(25mg，63％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53-7.48(m，2H)，7.27(s，1H)，7.15(d，1H)，7.06(t，1H)6.79(t，2H)，6.48-6.45(m，2H)，6.07-6.03(m，2H)，4.05(s，2H)，3.84(t，2H)，3.66(s，3H)，3.12(t，2H)，1.50(s，6H)。
实施例9(S)-2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸
在0℃，向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸(0.96g，1.70mmol)和(S)-2-氨基-5-胍基戊酸叔丁酯(0.54g，1.79mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(0.69g，1.79mmol)和DIPEA(0.82mL，5.27mmol)。使反应在室温搅拌1小时，用饱和NaHCO3淬灭反应并用EtOAc稀释。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤混合物并用Na2SO4干燥。用柱色谱法(硅胶，MeOH/DCM)纯化残余物以得到(S)-2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸叔丁酯(1.2g)，其为白色固体。将固体溶解于4N HCl/二噁烷(8mL)中并搅拌3小时。浓缩反应混合物并用色谱法纯化(硅胶，MeOH/DCM)以得到标题化合物(380mg)，其为白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.84(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.21(d，J＝8.30Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.01-6.93(m，2H)，6.61-6.57(m，1H)，6.54-6.49(m，3H)，4.37-4.31(m，1H)，4.07(s，2H)，3.68(s，3H)，3.15-3.11(m，2H)，1.88-1.70(m，2H)，1.61-1.54(m，2H)，1.47-1.46(m，6H)，1.42(s，9H)；MS(EI)m/z 719[MH]+。
(R)-2-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸
1H NMR(400MHz，
δ7.66(s，1H)，7.51-7.43(m，1H)，6.90(dd，J＝11.11，8.54Hz，1H)，6.81(td，J＝8.34，6.29Hz，2H)，6.57(dd，J＝8.07，2.08Hz，1H)，6.47(ddd，J＝8.47，3.98，2.28Hz，1H)，6.35-6.18(m，2H)，4.50(dd，J＝8.54，4.91Hz，1H)，4.00(d，J＝2.93Hz，2H)，3.70(d，J＝4.92Hz，3H)，3.48(d，J＝7.01Hz，1H)，3.29-3.12(m，4H)，1.99(s，1H)，1.88(s，1H)，1.77-1.63(m，2H)，1.50(d，J＝4.50Hz，7H)，1.33-1.24(m，1H)；MS(EI)m/z 703[MH]+。
(R)-2-(3-氯-4-((5-(2-(3-氯-4-氨磺酰基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸
1H NMR(400MHz，
δ7.94-7.86(m，1H)，7.71(s，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.28(d，J＝0.98Hz，1H)，7.15(d，J＝1.84Hz，1H)，7.13-7.07(m，1H)，6.91-6.78(m，1H)，6.00-5.91(m，2H)，4.56-4.38(m，1H)，4.07(s，2H)，3.40(d，J＝5.52Hz，3H)，3.23(dd，J＝7.22，4.30Hz，7H)，2.06-1.89(m，1H)，1.89-1.76(m，1H)，1.67(s，3H)，1.59-1.46(m，9H)，1.25(d，J＝6.40Hz，6H)；MS(EI)m/z 798[MH]+。
(R)-2-(4-((5-(2-(3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3-氯-5-氟苯甲酰氨基)-5-胍基戊酸
1H NMR(400MHz，δ7.82-7.67(m，1H)，7.63-7.49(m，1H)，7.37(d，J＝1.46Hz，1H)，7.32-7.18(m，3H)，6.87-6.74(m，1H)，6.10-6.01(m，1H)，5.73-5.59(m，1H)，4.55-4.42(m，1H)，4.09(d，J＝0.71Hz，2H)，3.16-3.08(m，2H)，2.08-1.92(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)，1.65(d，J＝3.38Hz，4H)，1.58(s，4H)，3.22(s，2H)；MS(EI)m/z 741[MH]+。
实施例10(S)-5-氨基-2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)戊酸盐酸盐
向0℃的3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸(0.94g，0.17mmol)、(S)-2-氨基-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊酸叔丁酯(0.050g，0.18mmol)和HATU(0.067g，0.18mmol)于DMF(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.058mL，0.33mmol)。移去冰浴使反应在室温搅拌2小时。用饱和NaHCO3淬灭反应并用EtOAc稀释。用H2O(2x5mL)、盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂并用柱色谱法纯化残余物以得到114mg的(S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)戊酸叔丁酯。然后当通过LCMS确定反应结束时，将化合物溶解于4N的HCl/二噁烷溶液中并搅拌2小时。加入乙醚至反应混合物中。然后过滤收集固体并真空干燥以得到标题化合物(75mg)。1H-NMR(DMSO6，400MHz)δ9.00(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(s，3H)，7.93(s，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06-6.99(m，2H)，6.67-6.64(m，1H)，6.61-6.57(m，1H)，6.53-6.52(m，1H)，6.50-6.47(m，1H)，4.43-4.38(m，1H)，4.19(s，2H)，3.70(s，3H)，2.84-2.80(m，2H)，1.97-1.80(m，2H)，1.75-1.66(m，2H)，1.51(m，6H)；MS(ES)：677[M]+。
(S)-2-氨基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)戊酸
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.27(s，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝9.9Hz，1H)，7.86(d，J＝9.9Hz，1H)，7.52(d，J＝8.41H)，7.24-7.16(m，2H)，6.84-6.72(m，2H)，6.69-6.60(m，2H)，4.52(s，2H)，4.35(t，J＝6.2Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.74(dd，J＝11.6，6.6Hz，2H)，2.38-1.92(m，4H)，1.87(s，6H)。LC-MS：677.1[M+1]+。
实施例11(S)-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)-2-胍基戊酸
将(S)-2-氨基-5-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酰氨基)戊酸(268mg，0.40mmol)、N，N’-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(135mg，0.44mmol)和三乙胺(175L，1.19mmol)于MeOH(10mL)中的溶液在25℃搅拌18小时。浓缩反应混合物并重新溶解于EtOAc中。用1N HCl(3x5mL)、饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤有机层、用Na2SO4干燥并浓缩成无色油状物。在25℃向油状物中加入4N HCl/二噁烷溶液(10mL)并搅拌18小时。一旦结束即浓缩反应混合物并用快速色谱法(MeOH/DCM，0-20％)纯化以得到标题产物(64mg，28％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(t，J＝5.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.61(dd，J＝10.1，1.0Hz，1H)，7.50-7.10(br s，4H)，7.45(d，J＝6.6Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17(s，1H)，6.95(t，J＝8.4Hz，2H)，6.58-6.43(m，4H)，4.06(s，2H)，3.77(d，J＝4.6Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.23(s，2H)，1.71-1.59(m，2H)，1.58-1.46(m，2H)，1.46(s，6H)。MS(EI)m/z 719(MH+)。
实施例12 3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯胺
向冷却至0℃的3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯甲酸(540mg)于甲苯(5mL)和t-BuOH(1.5mL)的混合物中的混悬液中加入叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(302mg，1.1当量)，随后加入DIPEA(1.3当量，0.23mL)。在加入碱的过程中，白色浆液变成澄清溶液。在80℃加热反应混合物过夜。LC-MS显示完全转化。冷却至环境温度之后，用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3洗涤。将有机层干燥、浓缩并用色谱法(硅胶，EtOAc/Hex，10-60％)纯化以得到3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(230mg)。MS(EI)m/z 634(MH+)。
搅拌条件下用TFA(1mL)处理3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(200mg)于DCM(1mL)中的溶液。1小时之后，减压浓缩溶液，用DCE(5mL)稀释。用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)和浓缩以得到标题化合物(152mg，90％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.40(s，1H)，7.36(d，J＝9.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.4，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.68-6.61(m，2H)，6.53(s，1H)，6.40-6.27(m，3H)，4.01(s，2H)，3.76(s，3H)，1.58(s，6H)；MS(EI)m/z 534(MH+)。
实施例13(S)-3-氨基-4-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基氨基)-4-氧代丁酸
向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯胺(50mg，93.6μmol)和(S)-4-叔丁氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代丁酸(2.4当量，66mg，0.244mmol)于DCM(3mL)中的溶液加入HATU(2.2当量，80mg，0.204mmol)，随后加入DIPEA(3.0当量，49mL，0.281mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。经柱色谱法纯化，以提供被保护的产物。通过与TFA(1mL)和DCM(1mL)搅拌1小时进行脱保护。通过HPLC进行纯化(使用NH4CO3作为改性剂)，得到标题化合物，其为白色固体(11mg，18％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.43(s，1H)，7.37(d，J＝11.6Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80(m，2H)，6.56-6.49(m，2H)，6.38-6.30(m，1H)，6.22(m，1H)，4.19(t，J＝7.6，1H)，4.00(dd，J＝13.5，7.4Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.89-2.78(m，1H)，2.67(dd，J＝17.0，8.1Hz，1H)，1.54(s，3H)，1.53(s，3H)；MS(EI)m/z 649(MH+)。
实施例14(S)-2-(3-(3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基)脲基)-5-胍基戊酸
在0℃，向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯胺(175mg，0.322mmol)于CHCl3(10mL)中的溶液中加入三光气(97mg，0.322mmol)，随后加入Et3N(227.6mg，2.254mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟。将PMC保护的L-精氨酸加入至反应混合物中并在相同温度搅拌过夜。经柱色谱法纯化，得到被保护的产物。通过与TFA(2mL)和DCM(2mL)搅拌1小时进行脱保护。用HPLC纯化，得到标题化合物(52mg)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.24(s，1H)，7.26-7.12(m，3H)，6.81(d，J＝8.7Hz，H)，6.79(d，J＝8.7Hz，1H)，6.54-6.48(m，2H)，6.25-6.14(m，2H)，4.22(t，J＝5.7Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.68(s，3H)，3.23(dt，J＝13.6，6.7Hz，2H)，2.08-1.77(m，4H)，1.53(s，6H)；MS(EI)m/z734(MH+)。
实施例15 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯磺酰胺
将5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(170mg，0.45mmol，1.0当量)、4-(溴甲基)-3，5-二氟苯磺酰胺(155mg，0.54mmol，1.2当量)和K2CO3(94mg，0.68mmol，1.5当量)于丙酮(2.3mL)中的混合物搅拌30分钟。过滤反应混合物，浓缩滤液并纯化(硅胶，0-75％EtOAc/Hex)以得到标题化合物(252mg，96％)，其为白色固体。MS(EI)m/z 584(MH+)。
3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酰胺
类似地，标题化合物从5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮和4-(溴甲基)-3-氯苯磺酰胺制备。MS(EI)m/z 584(MH)+。
4-氯-5-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-氟苯磺酰胺
向2-氯-4-氟-5-氨磺酰基苯甲酸(3.2g，12.65mmol)于THF(10mL)中的溶液中加入1M BH3·THF(38mL，38.0mmol)。搅拌12小时之后，用MeOH使反应混合物淬灭反应并真空浓缩。残余物用色谱法(硅胶，EtOAc-Hex)纯化以得到4-氯-2-氟-5-(羟基甲基)苯磺酰胺(1.9g)。向4-氯-2-氟-5-(羟基甲基)苯磺酰胺(1.78g，7.43mmol)于DCM中(10mL)的混悬液中加入PBr3(2.21g，8.17mmol)。当GCMS确定反应结束时，将反应搅拌24小时。小心地用H2O淬灭反应，然后在THF和盐水之间分配。用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩以得到5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺(1.98g)，其为灰白色固体。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(s，2H)，7.80(d，J＝9.9Hz，1H)，4.83(s，2H)。
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(0.94g，2.49mmol)和K2CO3于丙酮(5mL)中的混合物中加入5-(溴甲基)-4-氯-2-氟苯磺酰胺(0.83g，2.73mmol)。搅拌3小时之后，过滤反应混合物。浓缩滤液并用色谱法(硅胶，EtOAc-Hex)纯化以得到标题化合物(1.21g)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.77(s，2H)，7.70(d，J＝9.7Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.16(s，1H)，7.01-6.97(m，2H)，6.56-6.49(m，4H)，4.26(s，2H)，3.64(s，3H)，1.46(s，6H)；MS(EI)m/z 598[M]+。
3-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2，4-二氟苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.68(m，3H)，7.27-7.12(m，3H)，7.03-6.92(m，2H)，6.61-6.46(m，4H)，4.06(s，2H)，3.67(s，3H)，1.46(s，6H)；MS(EI)m/z 582[M]+。
3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氟-5-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.44-7.46(d，2H)，7.25(s，1H)，6.87-6.90(t，2H)，6.40-6.43(d，2H)，6.36-6.38(m，2H)，4.02(s，2H)，3.75(s，3H)，1.49(s，6H)；MS(EI)m/z 600[M]+。
实施例16 3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-(异丙基氨甲酰基)苯磺酰胺
向经过搅拌的三氯化铝(75mg，513μmol，3.0当量)于甲苯(1mL，无水)中的溶液中加入异氰酸异丙基酯(17μL，170μmol，1.0当量)。在室温搅拌3分钟之后，加入纯3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酰胺(100mg，170μmol，1.0当量)。将反应混合物在80℃加热16小时，然后在乙酸乙酯和水中分配。用乙酸乙酯(3×)萃取水层，用水、盐水洗涤，然后干燥并浓缩。纯化(硅胶色谱法，20％甲醇/乙酸乙酯)以提供标题化合物(50mg)，其为灰白色泡沫。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.33(s，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.98-6.87(m，4H)，6.41-6.35(m，2H)，6.05(br s，1H)，4.22(s，2H)，3.61-3.50(m，1H)，1.44(s，6H)，0.97(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(EI)m/z 671(MH)+。
实施例17 3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-N-(吡咯烷-1-基氨甲酰基)苯磺酰胺
向经过搅拌的3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯磺酰胺(76mg，0.13mmol，1.0当量)于MeOH(0.5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(5mg，0.13mmol，1.0当量，溶解于0.5mL MeOH中)。将混合物在室温搅拌16小时，然后真空浓缩。用无水DMF(0.5mL)稀释残余物，然后向其中加入吡咯烷-1-基氨基甲酸苯酯(30mg，0.14mmol，1.1当量)于0.5mL DMF中的溶液。吡咯烷-1-基氨基甲酸苯酯是通过用1-氨基吡咯烷处理氯甲酸苯酯来制备的。然后在50℃加热反应混合物过夜。冷却混合物，用1M HCl酸化并用乙酸乙酯萃取(3×)。用盐水洗涤有机层，干燥(硫酸镁)并浓缩。用柱色谱法纯化(30％甲醇/乙酸乙酯)以提供标题化合物(15mg)，其为白色泡沫。1H NMR(CD2Cl2，400MHz)：δ8.98(br s，1H)，8.00(s，1H)，7.82(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.00(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85-6.78(m，4H)，6.32-6.27(m，2H)，4.33(s，2H)，3.22-3.13(2H)，2.48-2.38(m，2H)，1.86-1.78(m，4H)，1.47(s，6H)；MS(EI)m/z 695(MH)+。
实施例18 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基磺酰基氨基甲酸乙酯
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯磺酰胺(100mg，0.17mmol，1.0当量)和氯甲酸乙酯(0.022mL，0.21mmol，1.2当量)于DCM中的混合物中加入Et3N(0.05mL，0.34mmol，2.0当量)。搅拌3小时之后，用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，并用色谱法(硅胶，0至80％EtOAc/Hex，然后是10％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物(76mg，68％)。MS(EI)m/z 655(MH+)。
实施例19 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟-N-(吗啉代氨甲酰基)苯磺酰胺
将4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基磺酰基氨基甲酸乙酯(76mg，0.12mmol，1.0当量)和4-氨基吗啉(0.045mL，0.46mmol，4.0当量)于甲苯(2.5mL，无水)中的溶液回流加热2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤，随后用盐水洗涤。用(MgSO4)干燥之后，浓缩有机物并用色谱法(硅胶，0至80％EtOAc/Hex，然后是10％MeOH/DCM)纯化以提供标题化合物(40mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.41-7.16(m，4H)，7.03-6.90(m，3H)，6.57-6.43(m，4H)，4.02-3.98(m，2H)，3.71-3.65(m，3H)，3.57-3.50(m，3H)，3.48-3.38(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，2.69-2.58(m，3H)，1.46(s，6H)；MS(EI)m/z 710.1(MH+)。
实施例20 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟-N-(3-胍基丙基)苯磺酰胺
将N-(3-氨基丙基)-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯磺酰胺(172mg，0.27mmol)、N，N’-二-Boc-1H-吡唑-1-甲脒(100mg，0.32mmol)和Et3N(190L，1.35mmol)于MeOH(10mL)中的溶液在25℃搅拌18小时。浓缩反应混合物并重新溶解于EtOAc中。有机层用1N HCl(3x5mL)、饱和NaHCO3(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩成无色油状物。在25℃向油状物中加入4N HCl/二噁烷(10mL)中的溶液并搅拌18小时。一旦结束即浓缩反应混合物并用制备性HPLC纯化(MeCN/H2O(含有0.1％TFA)，10-99％)以得到标题产物(54mg，28％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.99(s，1H)，7.51(s，2H)，7.37(s，1H)，7.28(d，J＝5.7Hz，1H)，6.98(s，2H)，6.62(s，2H)，6.56(s，2H)，4.14(s，2H)，3.73(s，3H)，3.70-3.54(m，3H)，3.30-3.21(m，2H)，3.00(s，2H)，1.80(s，2H)，1.63(s，6H)；MS(EI)m/z 681(MH+)。
实施例21 3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯磺酸
在5℃，向3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(12.0g，19mmol)于DCM(无水，30mL)中的溶液中缓慢加入TFA(30mL)。将烧瓶从冰浴中移出并在环境温度搅拌。60分钟之后，通过LCMS和TLC判断脱保护结束。浓缩混合物至最小体积，然后用HOAc(64mL)稀释。缓慢加入浓HCl(21mL)和水(12mL)的混合物，然后将烧瓶浸入至冰浴中以达到5℃的温度。在保持温度为4-6℃的条件下，滴加亚硝酸钠(3.1g，1.24当量，44.9mmol)于水(4mL)中的溶液。
向1000mL3颈烧瓶(3-neck flask)中加入CuCl2(0.509g，0.2当量，3.8mmol)、乙酸(61mL)和水(1.0mL)。使二氧化硫慢速鼓泡通过混合物，保持10分钟，然后将烧瓶浸入5℃冰浴中。搅拌条件下继续使二氧化硫鼓泡通过混合物。在重氮化反应已经在5℃搅拌30-40分钟之后，在5℃通过套管将混合物分小份加入至其它烧瓶中。花费20分钟加入重氮盐并将温度稳定保持在5℃。搅拌60分钟之后，LCMS显示混合物等分样中存在90-95％磺酰氯。用水(400mL)稀释，将磺酰氯萃取至DCM(2x400mL)中并减压浓缩以除去DCM。将该物质溶解于THF(200mL)中，用冰浴冷却至5℃，然后用2N NaOH逐滴处理直到略微呈碱性(pH 8)。搅拌10分钟之后，减压浓缩混合物，用水稀释(100mL)并用1N HCl酸化。用萃取水层DCM(4x150mL)。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。用柱色谱法(硅胶，DCM/MeOH，0-20％)纯化残余物以得到标题化合物(8.05g，70.9％)。1HNMR(400MHz，MeOD)δ7.63(s，1H)，7.48(s，1H)，7.40(dd，J＝9.1，1.4Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，6.90(d，J＝8.7，1H)，6.88(d，J＝8.7，1H)，6.56-6.50(m，2H)，6.44-6.36(m，2H)，4.10(s，2H)，3.71(s，3H)，1.57(s，6H)；MS(EI)m/z599(MH+)。
4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯磺酸
在0℃，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯甲酸(88g，0.16mmol)于甲苯(590mL)和叔丁醇(200mL)中的溶液中加入DPPA(49g，0.178mol)和DIPEA(272g，0.21mol)。将反应混合物温热至室温，搅拌30分钟并在80℃加热过夜。冷却之后，用EtOAc(800mL)稀释反应混合物并用10％枸橼酸(1.5L)、饱和NaHCO3(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到残余物。得到的残余物用柱色谱法纯化(Hex/EtOAc＝3∶1至2∶1，v/v)以得到4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(75g，74％)，其为浅粉色泡沫。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.22(s，1H)，7.14-7.16(d，1H)，6.88-6.92(d，2H)，6.85(s，1H)，6.75-6.80(t，2H)，6.48-6.53(m，2H)，6.33-6.37(m，2H)，3.99(s，2H)，3.76(s，3H)，1.52(s，9H)，1.49(s，6H)。
在0℃，向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基氨基甲酸叔丁酯(75g，0.12mmol)于DCM(300mL)中的溶液中加入TFA(300mL)。将反应混合物加热至室温，搅拌2小时并蒸发以得到4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯胺，其为浅粉色泡沫(62g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.65(s，1H)，7.20-7.23(d，1H)，6.92-6.96(t，2H)，6.41-6.50(m，6H)，3.91(s，2H)，3.79(s，3H)，1.58(s，6H)。
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯胺(62g，0.12mol)于AcOH(330mL)中的溶液中缓慢加入浓HCl(104mL)和水(40mL)，然后将烧瓶浸入至冰浴中以达到5℃恒温。将NaNO2(9.52g，0.14mol)于水(20mL)中的溶液中滴加至反应混合物中，同时保持温度在4-6℃。在含有CuCl2(3.22g，0.02mol)、AcOH(288mL)和水(12mL)的烧瓶中使二氧化硫慢速鼓泡通过10分钟，然后将混合物浸入至5℃冰浴中。在5℃搅拌条件下使二氧化硫鼓泡通过混合物，保持30分钟。在5℃通过套管将所制备的重氮盐的分小份转移至混合物中。花费20分钟加入重氮盐并将温度稳定保持在5℃。在相同温度下30分钟之后，然后将反应混合物倒入至冰水中并搅拌30分钟。过滤之后，将得到的固体溶解于THF(250mL)中，然后将溶液用冰浴冷却至5℃。滴加2N NaOH溶液直到混合物呈碱性。将溶液搅拌10分钟并蒸发以得到残余物。用水稀释残余物，用1N HCl酸化，搅拌30分钟并过滤得到残余物，其用柱色谱法(MC/MeOH＝20∶1，10∶1至5∶1，v/v)纯化以得到标题化合物(23g，33％)，其为浅米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.55(s，1H)，7.16-7.24(d，1H)，7.14-7.16(d，2H)，7.00-7.04(t，2H)，6.63-6.66(t，2H)，6.55(s，1H)，6.46-6.48(d，1H)，3.96(s，2H)，3.70(s，3H)，1.48(s，6H)；MS(EI)m/z 581.0(M+)。
实施例22(R)-2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基磺酰氨基)丙酸甲酯
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯磺酸(3.0g，5.1mmol)于DCM(15mL)中的溶液中加入亚硫酰氯(7.5mL)和DMF(0.1mL)。将混合物在65℃加热1小时然后真空浓缩并与甲苯(10mL)和DCM(10mL)共沸。将浅黄色泡沫溶解于DCM(15mL)中并在剧烈搅拌下向其中滴加D-丙氨酸甲基酯(2.9g，20.6mmol)于2MNa2CO3(30mL)中的溶液。一旦加入结束即分层，用Na2SO4干燥有机物，过滤和真空浓缩。残余物通过快速色谱法纯化(用0-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)以得到白色泡沫(2.4g，77％)。MS(EI)m/z 601.3(M+)。
实施例23 3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)丙-2-炔-1-醇
用氩气吹洗2-(4-溴-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(0.79g，1.35mmol)、炔丙醇(122μL，2.03mmol)、吡咯烷(169μL，2.03mmol)、CuI(26mg，0.13mmol)和PdCl2(dppf)2(50mg，0.07mmol)于DMF(6.80mL)中的混合物，然后将其加热至80℃，保持3小时。将反应混合物用CeliteTM过滤以除去固体。用EtOAc(3×75mL)冲洗过滤剂。用水和盐水洗涤滤液，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速色谱法纯化(80％EtOAc/Hex)以得到标题化合物(714mg，94％)，其为黄色固体。MS(EI)m/z 557(MH+)。
实施例24 3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)丙-1-醇
将3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)丙-2-炔-1-醇(714mg，1.28mmol)于MeOH(75mL)中的溶液用氩气鼓泡，向其中加入PtO2(30wt％，214mg)，然后将其在帕尔振荡器中在氢气气氛下加压至65psi，保持36小时。通过LCMS监测反应，一旦结束即将混合物用CeliteTM过滤以除去催化剂。浓缩滤液并用快速色谱法(80％EtOAc/Hex)纯化以得到标题化合物(560mg，0.99mmol)。MS(EI)m/z561(MH+)。
实施例25 5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-(3-羟基丙基)苯甲酸甲基酯
向经过搅拌的2-溴-5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯甲酸甲酯(506mg，0.79mmol，1.0当量)、炔丙醇(0.07mL，1.2mmol，1.5当量)和吡咯烷(0.1mL，1.2mmol，1.5当量)于无水脱气DMF(4mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf)2(30mg，0.04mmol，5mol％)和CuI(15mg，0.08mmol，10mol％)。将反应混合物在80℃加热5小时，此时LCMS显示85％的转化。用EtOAc稀释混合物，用盐水洗涤，干燥并浓缩。用柱色谱法(0至75％EtOAc/己烷)纯化以提供378mg(78％收率)的5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯。MS(EI)m/z615(MH+)。
向装有5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酸甲酯(140mg，0.23mmol)于脱气乙醇(10mL)中的溶液的帕尔瓶中加入PtO2(100mg)。用氢气将反应容器加压至60psi并在室温搅动16小时。在LCMS分析显示转化完成之后，将反应混合物用CeliteTM过滤并真空浓缩以得到标题化合物(120mg，85％)。MS(EI)m/z 619(MH+)。
实施例26 2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙醇
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(400mg，1.06mmol)于无水THF(1.2mL)中的溶液中加入PPh3(347mg，1.32mmol)、(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯基)甲醇(458mg，1.37mmol)和DIAD(275μL，1.32mmol)。将反应混合物搅拌24小时并通过LCMS来监测。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。用盐水洗涤机层，减压浓缩，并用快速色谱法(45％EtOAc/Hex)纯化以得到2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(620mg，87％)。MS(EI)m/z677.40(MH+)。
向2-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑于CH3CN(1mL)中的溶液中加入5％含水HF于CH3CN(3mL)中的溶液。反应在1小时内完成，粗制产物用EtOAc萃取(3×75mL)。用H2O和盐水洗涤合并的萃取物，并用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速色谱法(20％MeOH/DCM)纯化以得到标题化合物(493mg，95％)，其为白色固体。MS(EI)m/z 563.30(MH+)。
3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)丙-1-醇
采用类似于前面描述的方式，将5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(580mg，1.53mmol)、(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2，6-二氟)苄醇(919mg，2.76mmol)、PPh3(604mg，2.30mmol)和DIAD(477μL，2.30mmol)于THF(2mL)中的混合物搅拌24小时，进行前述方法并用色谱法纯化(80％EtOAc/Hex)以得到2-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(785mg，74％)。MS(EI)m/z 691.5(MH+)。
用5％HF于CH3CN/H2O(8∶2)中的溶液处理2-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(785mg，1.13mmol)于CH3CN中的溶液，并用色谱法纯化以得到标题化合物(330mg，50％)，其为白色固体。MS(EI)m/z577.4(MH+)。
3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯氧基)丙-1-醇
向经过搅拌的5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(548mg，1.52mmol)和甲磺酸(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯-6-氟苄基)酯(681mg，1.60mmol)于CH3CN(5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(743mg，2.28mmol，1.5当量)。将反应混合物搅拌2小时，过滤并真空蒸发以得到残余物，其用快速柱色谱法(EtOAc/Hex＝1∶4)纯化以得到2-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(756mg，72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，1H)，6.85(dd，J＝11.04，8.48Hz，1H)，6.80-6.72(m，2H)，6.66(dd，J＝2.37，1.50Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.11，2.19Hz，1H)，6.48(ddd，J＝8.41，4.28，2.19Hz，2H)，6.44(d，J＝2.45Hz，1H)，6.39-6.32(m，2H)，4.19(d，J＝1.41Hz，2H)，3.99(t，J＝6.19Hz，2H)，3.83-3.72(m，5H)，1.95(dd，J＝12.08，6.05Hz，2H)，1.48(s，6H)，0.96-0.84(m，10H)，0.03(t，J＝4.73Hz，6H)。
向2-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(750mg，1.08mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加TBAF(1.0M于THF中，0.54mL，0.54mmol)。在反应结束之后，通过加入AcOH(0.5mL)淬灭反应。真空蒸发并将残余物用快速色谱法(EtOAc/Hex＝1∶2)纯化以得到标题化合物(592mg，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3δ7.29-7.26(m，1H)，7.21(d，J＝0.96Hz，1H)，6.91-6.84(m，1H)，6.76(dt，J＝8.18，0.81Hz，3H)，6.70-6.65(m，1H)，6.58(d，J＝8.03Hz，1H)，6.52-6.43(m，2H)，6.38-6.30(m，2H)，4.15(s，3H)，4.06(t，J＝5.98Hz，3H)，3.84(t，J＝5.89Hz，2H)，3.79(t，J＝10.73Hz，4H)，2.13-1.97(m，4H)，1.48(s，8H)。
实施例27 1-(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)丙基)胍
向3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)丙-1-醇(407mg，0.73mmol)于无水THF(0.97mL)中的溶液中依次加入PPh3(285mg，1.08mmol)、1，3-二(叔丁氧基羰基)胍(384mg，1.45mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(225μL，1.08mmol)。搅拌过夜之后，用EtOAc稀释反应混合物，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用快速色谱法(80％EtOAc/己烷)纯化粗物质以得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)丙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯(740mg)，将其直接用于下一步骤而不经过进一步地纯化。MS(EI)m/z 802.50(MH+)。
在环境温度，向(叔丁氧基羰基氨基)(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯基)丙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯(740mg)于DCM(1mL)中的溶液中滴加TFA(2mL)。1小时之后用EtOAc稀释反应反应混合物，用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩合并的有机层并用制备性HPLC(30％至100％CH3CN/H2O)纯化以得到标题化合物(280mg，64％，2个步骤)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.10(m，4H)，6.91(m，4H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.38(m，2H)，3.97(s，2H)，3.68(s，3H)，3.10(t，J＝6.8Hz，2H)，2.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.75(m，2H)，1.44(s，6H)；MS(EI)m/z602.40(MH+)。
氨基(3-(2-羧基-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯基)丙基氨基)甲亚铵2，2，2-三氟乙酸盐
向5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-(3-羟基丙基)苯甲酸甲酯(90mg，0.15mmol，1.0当量)、氨基(叔丁氧基羰基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.29mmol，2.0当量)和三苯基膦(59mg，0.22mmol，1.5当量)于四氢呋喃(0.7mL)中的混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.04mL，0.22mmol，1.5当量)。搅拌16小时之后，将反应混合物直接倒入至硅胶上并纯化(0至75％乙酸乙酯/己烷)。在室温用1∶2三氟乙酸/二氯甲烷(2mL)处理该产物16小时。浓缩反应混合物以得到77mg(70％)5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-(3-胍基丙基)苯甲酸甲酯：MS(EI)m/z 759[(M-Boc)H+]。
用Ba(OH)2(77mg，4.1mmol，4.0当量，于1mL水中)处理5-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-2-(3-胍基丙基)苯甲酸甲酯(77mg，0.1mmol，1.0当量)于MeOH(2.5mL)中的溶液。另加入MeOH(1mL)使溶液均质化。将反应混合物在50℃加热2.5小时，此时通过LCMS观察到起始原料被消耗完全。加入饱和氯化铵并用EtOAc萃取混合物(3x)。浓缩合并的萃取物并用制备性HPLC(30-70％MeCN/H2O，0.1％TFA)纯化以得到标题化合物(20mg，27％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ11.32(br s，4H)，7.79(s，1H)，7.59(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.16(m，2H)，7.11-6.92(m，2H)，6.83(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.70(br s，2H)，6.39-6.08(m，1H)，5.91(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，4.61-4.14(m，2H)，3.57(s，3H)，3.26-3.16(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，1.88-1.74(m，2H)，1.59(d，J＝24.9Hz，6H)；MS(EI)m/z659(M+)。
氨基(2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙基氨基)甲亚铵2，2，2-三氟乙酸盐
向2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙醇(153mg，0.27mmol)于THF(0.39mL)中的溶液中加入PPh3(107mg，0.41mmol)、1，3-二(叔丁氧基羰基)胍(144mg，0.55mmol)和DIAD(85μL，0.41mmol)。搅拌过夜之后，反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗制物质用快速色谱法(80％EtOAc/己烷)纯化以得到(叔丁氧基羰基氨基)(2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁基酯(279mg)，将其不经过进一步的纯化用于最后一步。MS(EI)m/z 804.5(MH+)。
向(叔丁氧基羰基氨基)(2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯(273mg)于DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(5mL)。1小时之后用EtOAc稀释反应混合物，用H2O、饱和NaHCO3和盐水洗涤。浓缩合并的有机层并用制备性HPLC(30-100％，CH3CN/H2O(含0.05％TFA))纯化以得到标题化合物，其为白色固体(112mg，68％，2个步骤)。1HNMR(400MHz，CD3CN)δ8.01(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，6.88-6.78(m，2H)，6.57(d，J＝2.1Hz，1H)，6.55-6.48(m，3H)，6.44-6.38(m，2H)，4.08(t，J＝5.0Hz，2H)，3.92(s，2H)，3.71(s，3H)，3.52(dd，J＝10.6，5.4Hz，2H)，1.49(s，6H)；MS(EI)m/z 604.4(MH+)。
氨基(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)丙基氨基)甲亚铵2，2，2-三氟乙酸盐
按前述的方式，使3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)丙-1-醇(330mg，0.57mmol)、1，3-二(叔丁氧基羰基)胍(266mg，1.02mmol)、PPh3(225mg，0.85mmol)和DIAD(177μL，0.85mmol)的混合物在THF中反应，处理并用快速色谱法(80％EtOAc/Hex)纯化以得到(叔丁氧基羰基氨基)(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)丙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯。MS(EI)m/z 818.6(MH+)。
将TFA(5mL)和(叔丁氧基羰基氨基)(3-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)丙基氨基)亚甲基氨基甲酸叔丁酯(559mg，0.57mmol)于DCM(1mL)中的溶液搅拌1小时并用制备性HPLC(30-100％，CH3CN/H2O(含0.05％TFA))纯化以得到标题化合物，其为白色固体(157mg，45％，2个步骤)。1HNMR(400MHz，CD3CN)δ7.25-7.10(m，2H)，6.88-6.78(m，2H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.50(m，3H)，6.46-6.30(m，2H)，4.04(t，J＝6.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.71(s，3H)，3.28(t，J＝6.7Hz，2H)，2.06-1.98(m，2H)，1.48(s，6H)；MS(EI)m/z 618.4(MH+)。
实施例28 2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙胺盐酸盐
在0℃，向经过搅拌的2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙醇(3.8g，6.75mmol)和DIPEA(3.52mL，20.3mmol)于DCM(100mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(603μL，7.8mmol)。在历时30分钟将反应混合物缓慢温热至环境温度后，将其在DCM(100mL)和水(100mL)中分配。用MgSO4干燥有机层并真空蒸发。用柱色谱法(Hex/EtOAc＝1∶3)纯化残余物以得到甲磺酸(2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙基)酯(4.1g，95％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3δ7.16(d，J＝8.25Hz，1H)，7.22(s，1H)，6.82-6.72(m，2H)，6.58-6.47(m，2H)，6.42-6.32(m，4H)，4.55(dd，J＝5.27，3.62Hz，2H)，4.18(dd，J＝5.26，3.64Hz，2H)，4.04(s，2H)，3.78(s，3H)，3.09(s，3H)，1.50(d，J＝10.49Hz，6H)。
在0℃，向甲磺酸(2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙基)酯(400mg，0.624mmol)于DMF(6mL)中的溶液加入NaN3(60mg，0.922mmol)。搅拌1小时之后，将残余物在EtOAc(20mL)和水(20mL)中分配。接连用1M HCl(10mL)和水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。用柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)纯化残余物以得到2-(4-(2-叠氮基乙氧基)-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(320mg，87％收率)，其为白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.16(d，J＝8.24Hz，1H)，6.77(t，2H)，6.55(d，J＝2.09Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.25Hz，1H)，6.39-6.32(m，4H)，4.05(m，4H)，3.78(s，3H)，3.60(t，2H)，1.49(s，6H)。
向压力瓶中加入2-(4-(2-叠氮基乙氧基)-2，6-二氟苄基硫基)-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(340mg，0.56mmol)于EtOH(10mL)中的溶液、浓HCl(0.5mL)和PtO2(170mg)。用氢气(2x40psi)吹洗该瓶，用氢气(45psi)增压并将其搅动5小时。将反应混合物用CeliteTM过滤并蒸发滤液以得到残余物。用乙醚研磨残余物，过滤收集固体并干燥以得到标题化合物(290mg，99％)。1H NMR(400MHz，
)δ7.21(s，1H)，7.17(d，J＝8.24Hz，1H)，6.76(t，2H)，6.55(m，1H)，6.51(m，3H)，6.29(m，2H)，4.07(t，2H)，3.83(s，2H)，3.68(s，3H)，3.62(t，2H)，1.49(s，6H)。
3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯氧基)丙-1-胺盐酸盐
在0℃，向经过搅拌的3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯氧基)丙-1-醇(420mg，0.73mmol)和DIPEA(0.32mL，1.83mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加甲磺酰氯(113μL，1.45mmol)。搅拌30分钟之后，将反应混合物在DCM(20mL)和水(20mL)中分配。水层用DCM再萃取(20mLx2)。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并用柱色谱法(EtOAc/Hex＝1∶2)纯化以得到甲磺酸(3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯氧基)丙基)酯(470mg，99％收率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3δ7.25(d，J＝8.65Hz，1H)，6.87(dd，J＝11.04，8.48Hz，1H)，6.81-6.73(m，2H)，6.69-6.66(m，1H)，6.58(dd，J＝8.13，2.23Hz，1H)，6.50-6.43(m，2H)，6.38-6.31(m，1H)，4.42(t，J＝6.04Hz，2H)，4.18(s，2H)，4.03(t，J＝5.88Hz，2H)，3.77(d，J＝5.83Hz，2H)，3.68(s，4H)，3.10-2.98(m，3H)，2.22(p，J＝5.94Hz，2H)，1.51(t，J＝4.73Hz，5H)。
在0℃，向甲磺酸(3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯氧基)丙基)酯(470mg，0.72mmol)于DMF(3mL)中的溶液加入NaN3(186mg，2.87mmol)。搅拌16小时之后，将混合物在EtOAc(20mL)和水(20mL)中分配。接连用1M HCl(10mL)和水(10mL)洗涤分离的有机层，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。用柱色谱法(EtOAc/Hex＝1∶3)纯化混合物以提供2-(4-(3-叠氮基丙氧基)-2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(344mg，80％收率)，其为白色泡沫。1H NMR(400MHz，CDCl3δ7.21(s，1H)，6.87(dd，J＝10.99，8.49Hz，1H)，6.76(t，J＝8.49Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.58(dd，J＝8.15，2.15Hz，1H)，6.52-6.42(m，2H)，6.38-6.29(m，2H)，4.16(t，J＝4.34Hz，2H)，3.98(t，J＝5.89Hz，2H)，3.77(d，J＝5.67Hz，3H)，3.50(t，J＝6.51Hz，2H)，2.17(s，1H)，2.13-1.97(m，3H)，1.60(s，2H)，1.49(s，6H)。
向压力瓶中加入2-(4-(3-叠氮基丙氧基)-2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(340mg，0.56mmol)于EtOH(10mL)的溶液、浓HCl(1mL)和PtO2(170mg)。用氢气(3x40psi)吹洗该瓶，用氢气增压(45psi)，然后搅动5小时。将反应混合物用CeliteTM过滤并蒸发滤液。用乙醚研磨残余物，过滤收集固体并干燥以得到标题化合物(344mg，99％收率)。1H NMR(400MHz，
δ7.21(s，1H)，6.87(dd，J＝10.99，8.49Hz，1H)，6.76(t，J＝8.49Hz，2H)，6.67(s，1H)，6.58(dd，J＝8.15，2.15Hz，1H)，6.52-6.42(m，2H)，6.38-6.29(m，2H)，4.16(t，J＝4.34Hz，2H)，3.98(t，J＝5.89Hz，2H)，3.77(d，J＝5.67Hz，3H)，3.50(t，J＝6.51Hz，2H)，2.65(s，2H)，2.17(s，1H)，2.43-2.15(m，3H)，1.49(s，6H)。
实施例29(E)-1-(2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙基)-2-氰基胍
向2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙胺盐酸盐(100mg，0.167mmol)于异丙醇(5mL)中的溶液中加入二氰胺(19.3mg，0.217mmol)并将反应混合物回流加热24小时。真空蒸发溶剂并用柱色谱法(CH2Cl2/MeOH＝20∶1)纯化残余物以得到标题化合物(60mg，57％)，其为乳白色固体。1H NMR(400MHz，δ7.22(s，1H)，7.17(d，J＝8.2Hz，1H)，6.77(t，J＝8.43Hz，2H)，6.60-6.42(m，5H)，6.25(dd，J＝7.8，4.7Hz，2H)，4.02(t，J＝4.54Hz，2H)，3.83(s，2H)，3.71(s，3H)，3.56(t，J＝4.65Hz，2H)，3.51-3.41(m，1H)，1.49(s，6H)，1.20(d，J＝44.2Hz，3H)，0.93-0.80(m，1H)；MS(EI)m/z 629(MH+)。
实施例30
向3-(3-氯-5-氟-4-((5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)苯氧基)丙-1-胺盐酸盐(140mg，0.23mmol)于1-丁醇(0.5mL)中的溶液中加入N-氰基胍(100mg，1.19mmol)。在140℃微波中照射反应混合物1小时。蒸发掉挥发物之后，用柱色谱法(DCM/MeOH＝10∶1)纯化残余物以得到标题产物(28mg，18％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，δ7.21(s，1H)，6.90(dd，J＝11.17，8.49Hz，1H)，6.78(dd，J＝11.98，5.11Hz，3H)，6.70-6.56(m，2H)，6.48(s，1H)，6.35-6.19(m，1H)，4.01(dd，J＝11.15，5.29Hz，2H)，3.95(d，J＝11.18Hz，2H)，3.70(d，J＝13.62小时z，3H)，3.40(t，J＝6.74Hz，2H)，2.00(dd，J＝12.53，6.07Hz，2H)，1.48(s，6H)；MS(EI)m/z 660(MH+)。
实施例31 5-((4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-四唑
采用类似的方式，使5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(227mg，0.60mmol)、2-(3，5-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基)乙腈(156mg，0.78mmol)、PPh3(173mg，0.66mmol)和DIAD(137μL，0.66mmol)在THF(0.8mL)中反应，处理并用快速色谱法(80％EtOAc/Hex)纯化以提供2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙腈(129mg，39％)。MS(EI)m/z 558.3(MH+)。
将2-(4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-3，5-二氟苯氧基)乙腈(129mg，0.23mmol)、NH4Cl(124mg，2.3mmol)和NaN3(16.60mg，0.25mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在90℃加热17小时。使反应混合物在EtOAc和H2O中分配。用H2O和盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并用快速色谱法(20％MeOH/DCM)纯化以得到标题化合物(93mg，67％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23(d，J＝8.3Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.96(m，2H)，6.82(m，2H)，6.57-6.45(m，4H)，5.30(s，2H)，3.95(s，2H)，3.68(s，3H)，1.46(s，6H)；MS(EI)m/z 601.3(MH+)。
实施例32 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(0.557g，1.48mmol)和K2CO3(0.306g，2.22mmol)于丙酮(4mL)中的混悬液中加入4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.431g，1.55mmol)。回流加热进行反应。4小时之后，浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化(使用Hex：EtOAc作为洗脱剂)以得到标题化合物(0.765g)，其为白色固体。MS(EI)m/z 574[M+H]+。
实施例33 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
向0℃的4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.755g，1.31mmol)于DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(1mL)。在室温搅拌2小时之后，当通过LCMS确定反应结束之时，真空浓缩反应混合物。用DCM稀释残余物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩以得到4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)哌啶(0.491g)，其为白色固体。MS(ES)：474[M+H]+。
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)哌啶(0.154g，0.33mmol)和三乙胺(0.089mL，0.65mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.027mL，0.34mmol)。2小时之后真空浓缩反应混合物并通过柱色谱法纯化(使用Hex：EtOAc作为洗脱剂)，以得到标题化合物(0.136g)，其为白色固体。MS(EI)m/z 552[M+H]+。
实施例34 4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基磺酰基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
向4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基硫基)甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶(0.130g，0.24mmol)于DCM(2mL)中的溶液加入3-氯过氧化苯甲酸(3-chlorobenzoperoxoic acid)(0.125g，0.72mmol)。搅拌5小时之后，真空浓缩反应混合物并用HPLC(10-99％，CH3CN/H2O(含0.05％TFA))纯化残余物以得到标题化合物(40mg)，其为白色固体。MS(EI)m/z 584[M+H]+。
实施例35 3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸
向0℃的5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(737mg，1.9mmol)于DCM(4mL)中的混悬液中加入0.6mL H2O2(35％wt.)于HOAc(2mL)中的溶液。搅拌40分钟之后，使混合物升温至室温。搅拌6小时之后，用2N NaOH将反应混合物中和至pH＝9并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用色谱法纯化粗制物质(硅胶，0-95％EtOAc/Hex)以得到5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑，其为白色固体(455mg，69％收率)。
向-78℃的5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(770mg，2.2mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中滴加n-BuLi(1.4mL，2.0M于己烷中的溶液，2.8mmol)。在-78℃搅拌1小时之后，一次性加入无水DMF(0.85mL)。另在-78℃搅拌3小时之后，用水淬灭反应。温热至环境温度之后，用EtOAc萃取混合物。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用柱色谱法(硅胶，0-90％EtOAc/Hex)纯化粗制物质以得到5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醛，其为白色固体(740mg，89％收率)。
向5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醛(740mg，1.96mmol)于无水乙醇(15mL)中的溶液中加入NaBH4(91mg，2.4mmmol)。搅拌3小时之后，将混合物倒入至水中，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩以得到(5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇，其为白色固体(670mg，88％收率)。
向0℃的5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲醇(402mg，1.06mmol)于CH3CN(6mL)中的溶液中加入亚硫酰氯。搅拌3小时之后，减压浓缩溶液，并与DCM(3x)共沸以得到2-(氯甲基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑，其为黄色固体(420mg)，将其未经纯化直接用于下一步骤。
将2-(氯甲基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(154mg，0.39mmol)、3-氯-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(118mg 0.57mmol)、碳酸钾(79mg，0.57mmol)和18-冠-6(11mg，0.04mmol)于CH3CN(4mL)中的混合物在60℃加热8小时。冷却之后，过滤反应混合物，与水和DCM合并，然后用DCM进一步萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。用色谱法(硅胶，0-70％EtOAc/Hex)纯化所得物质以得到3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯，其为白色固体(150mg，68％收率)。MS(EI)m/z 567.3[M+H]+。
将3-氯-4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(120mg，0.21mmol)和2N NaOH(0.31mL，0.63mmol)于MeOH(3mL)中的混合物在65℃加热3小时。冷却之后，用3N HCl将反应中和至pH＝3，减压浓缩，用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过HPLC纯化粗制物质(MeCN/H2O，10-99％)以得到标题化合物，其为灰白色固体(45mg，39％)。MS(EI)m/z 553.5[M+H]+。
3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸
在类似条件下，从5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.72(t，J＝1.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝11.0，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，6.82-6.76(m，2H)，6.57(d，J＝2.0Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.68(s，3H)，1.49(s，6H)。
实施例36 3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯磺酸
在前述条件下，从3-氯-4-((5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-5-氟苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.87(s，1H)，7.42(t，J＝1.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝10.1，1.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.214(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97-6.92(m，2H)，6.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.71(s，3H)，1.56(s，6H)；MS(EI)m/z 583.2[M+1]+。
实施例37 2-氯-N-((5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲基)-6-氟苯胺
将5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醛(280mg，0.76mmol)、2-氯-6-氟苯胺(332mg，2.28mmol)、TsOH(72mg，0.38mmol)于THF(8mL)的溶液在分子筛(
)存在下回流加热15小时。将溶液冷却至0℃，并分批加入NaBH4(57mg，1.52mmol)。将得到的混合物搅拌1小时，并用CeliteTM过滤以除去分子筛。用H2O(5mL)、2N NaOH(5mL)淬灭滤液并用DCM(2x10mL)萃取。用MgSO4干燥有机层并浓缩以得到残余物，将其用快速色谱法纯化以提供标题化合物，其为白色固体(157mg，0.315mmol，42％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49(s，6H)，3.72(s，3H)，3.85(s，3H)，4.13(d，2H)，4.65(br，1H)，6.45(dd，1H)，6.48(m，2H)，6.51(d，1H)，6.60(m，1H)，6.64(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.80(t，2H)，7.00(dt，1H)，7.13(s，1H)。MS(EI)m/z 498[M+H]+。
实施例38 4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-(1H-四唑-5-基)哌啶
向4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(202mg，1mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％于矿物油中，53mg，1.32mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，然后加入2-(氯甲基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(262mg，0.66mmol)于THF(2mL)中的溶液。在环境温度搅拌过夜之后，通过加入MeOH淬灭反应并真空浓缩。将残余物在水和EtOAc中分配。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩，并用柱色谱法(硅胶，0-90％EtOAc/Hex)纯化以得到4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，其为白色固体(215mg，60％)。
向0℃的4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(101mg，0.18mmol)于DCM(2mL)中的溶液加入TFA(0.2mL)。在室温搅拌2小时之后，用DCM稀释反应混合物，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并真空浓缩以得到4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)哌啶，其为白色固体，将其直接用于下一步骤。
向4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)哌啶(上面制备的)于无水DCM(2mL)中的溶液中加入Et3N(37uL，0.27mmol)，随后加入溴化氰(20mg，0.18mmol)。搅拌过夜之后，用DCM稀释反应混合物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以得到4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-腈，其为白色固体，将其直接用于下一步骤。
将4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)哌啶-1-甲腈、NaN3(59mg，0.9mmol)和NH4Cl(50mg，0.9mmol)于DMF(2mL)中的混合物在100℃加热过夜。用HPLC(10-99％，MeCN/H2O(含0.05％TFA))纯化粗制产物以得到标题产物，其为白色固体(45mg，47％)。MS(EI)m/z 530.3[M+H]+。
4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶
向0℃的4-((5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶于无水DCM(2mL)中的溶液中加入Et3N(75uL，0.54mmol)和MeSO2Cl(31mg，0.27mmol)。然后将混合物在室温搅拌3小时，用DCM稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。用HPLC纯化粗制物质(10-99％，MeCN/H2O(含0.05％TFA))以得到标题产物，其为白色固体(50mg，52％)。MS(EI)m/z 540.5[M+H]+。
实施例39 3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸
向4-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯(531mg，1.797mmol)于甲苯(10mL)中的溶液加入PPh3(471mg，1.797mmol)。将溶液在90℃回流过夜。冷却之后形成白色沉淀。用己烷稀释混合物，过滤并真空干燥以得到(2-氯-4-(乙氧基羰基)-6-氟苄基)三苯基溴化鏻(0.874g，86％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.87(m，3H)，7.85-7.58(m，13H)，7.20(tt，J＝15.1，7.1Hz，1H)，5.21(d，J＝15.0Hz，2H)，4.34(dq，J＝14.2，7.1Hz，2H)，1.33(dt，J＝14.2，7.1Hz，3H)。
向5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-甲醛(304mg，0.815mmol)和(2-氯-4-(乙氧基羰基)-6-氟苄基)三苯基溴化磷(454mg，0.815mmol)于MeCN(5mL)中的混合物中滴加DBU(136mg，0.896mmol)。在50℃搅拌过夜之后，用H2O稀释混合物并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤，浓缩并用快速色谱法(20-90％EtOAc/己烷)纯化以得到3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5-氟苯甲酸乙酯(0.241g，51％)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.87(m，3H)，7.85-7.58(m，13H)，7.20(tt，J＝15.1，7.1Hz，1H)，5.21(d，J＝15.0Hz，2H)，4.34(dq，J＝14.2，7.1Hz，2H)，1.33(dt，J＝14.2，7.1Hz，3H)。
在加入PtO2(42mg，0.184mmol)之前将3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙烯基)-5-氟苯甲酸乙酯(224mg，0.392mmol)于EtOH(10mL)中的溶液用N2脱气5-10分钟。用70psi H2加压得到的混悬液并搅动过夜。通过用CeliteTM过滤以除去催化剂并用更多的EtOH洗脱。真空浓缩滤液以提供3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯(153mg，68％)，其为灰色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.61(m，1H)，7.50(td，J＝9.4，1.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11-6.98(m，1H)，6.98-6.65(m，2H)，6.65-6.32(m，4H)，4.38(dq，J＝21.4，7.1Hz，2H)，3.74(d，J＝3.3Hz，3H)，3.25-2.83(m，2H)，2.52(dd，J＝16.6，8.9Hz，2H)，1.50(s，6H)，1.39(dt，J＝14.3，7.2小时z，3H)。
向3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸乙酯(151mg，0.263mmol)于MeOH(1.0mL)中的溶液中滴加2N的NaOH于H2O(0.5mL)中溶液。搅拌1小时之后，减压浓缩反应混合物，用H2O(1.5mL)稀释，用1N HCl中和，然后用DCM萃取(10mLx2)。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤并浓缩以得到标题化合物(116mg，81％)，其为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.69(s，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.27-7.17(m，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.6，4.8Hz，2H)，6.54(s，1H)，6.53-6.48(m，1H)，3.69(s，3H)，2.94(t，J＝7.2小时z，2H)，2.57(t，J＝7.2小时z，2H)，1.48(s，6H)。
实施例40 3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯磺酸
向冷却至0℃的3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯甲酸(540mg)于甲苯(5mL)和叔丁醇(1.5mL)的混合物中的溶液中加入叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)(1.1当量，302mg)，随后加入DIPEA(1.3当量，226μL)。在加入碱的过程中，白色浆状物转变成澄清溶液，将其在80℃加热。16小时之后，转化通过LC-MS观察到完全的转化。用EtOAc稀释反应混合物，用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并用色谱法(硅胶，EtOAc/Hex，10-60％)纯化以得到3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(230mg)。MS(EI)m/z 616(MH+)。
向5℃的3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯基氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.373mmol)于DCM(无水，3mL)中的溶液中缓慢加入TFA(3mL)。将烧瓶从冰浴中移出并在环境温度搅拌。30分钟之后，通过LCMS和TLC判断完成脱保护。将混合物浓缩至最小体积并用HOAc(1.34mL)稀释。向烧瓶中缓慢加入浓HCl(387μL)和水(231μL)。然后将烧瓶浸入冰浴中以达到5℃恒温。向该酸性混合物中滴加亚硝酸钠(31.7mg，0.458mmol)于最少量的水中的溶液，同时保持4-6℃的温度。在另一个烧瓶中，使二氧化硫慢速鼓泡通过CuCl2(10mg，0.0746mmol)、HOAc(1mL)和H2O(4滴)的混合物，保持10分钟，然后将烧瓶浸入5℃冰浴中。在重氮化反应已经于5℃搅拌30-40分钟之后，将该混合物分小份转移至第二个烧瓶中。搅拌1小时之后，通过LCMS显示来自混合物中的等分样中存在90-95％的磺酰氯。混合物用H2O稀释(5mL)并用DCM萃取(2x5mL)。减压浓缩合并的萃取物，然后溶解于THF(3mL)中。向该冷却至5℃的溶液中滴加2N NaOH直到混合物的pH达到8。搅拌10分钟之后，减压浓缩反应混合物，用H2O稀释(3mL)并用1N HCl酸化。用DCM(4x5mL)萃取含水混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并浓缩。用色谱法(硅胶，MeOH/DCM，0-20％)纯化残余物以得到3-氯-4-(2-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)乙基)-5-氟苯磺酸(201mg)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.68(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，6.87-6.81(m，2H)，6.55(d，J＝2.0Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，3.70(d，J＝8.1Hz，3H)，2.84(t，J＝7.2小时z，2H)，2.68(t，J＝7.3Hz，2H)，1.51(s，6H)。
实施例41 2-氯-N-(5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基)-6-氟苯甲酰
向0℃的溶液5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-胺(93mg，0.26mmol)和吡啶(0.05mL，0.52mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中加入2-氯-6-氟苯甲酰氯(0.050g，0.26mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液。在环境温度搅拌2小时之后，用水终止反应。用DCM(3x5mL)萃取混合物并用MgSO4干燥。残余物用HPLC(10-99％，MeCN/H2O(含0.05％TFA))纯化以得到标题化合物(9mg)，其为白色固体。MS(EI)m/z 516[M+H]+。
实施例42 4-溴-2-(2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑
在0℃向2-(2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(950mg，1.81mmol)和碳酸钠(634mg，5.98mmol)于DCM∶H2O(5mL∶5mL)中的溶液中滴加溴(0.1mL，2.00mmol)。将得到的混合物搅拌3h并用DCM稀释(15mL)。用H2O和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。用快速色谱法纯化粗物质以得到标题化合物(970mg，89％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(s，6H)，4.35(s，2H)，6.43(m，2H)，6.80(t，2H)，6.84(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.16(m，2H)，7.25(t，1H)；MS(EI)m/z 602[M+H]+。
实施例43 2-(2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑
将4-溴-2-(2-氯-6-氟苄基硫基)-5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(100mg，0.166mmol)、苯基硼酸(40.5mg，0.332mmol)、Pd(OAc)2(2mg，0.008mmol)、三(2-甲氧基苯基)膦(6mg，0.017mmol)和K3PO4(106mg，0.498mmol)于EtOH-H2O(3mL，10∶1v/v)中的混合物回流过夜。将反应混合物过滤通过CeliteTM。真空浓缩滤液，溶解于DCM(5mL)中并用H2O(5mL)洗涤。用MgSO4干燥有机层并真空浓缩。粗物质用快速色谱法(Hex/EtOAc＝9∶1)纯化以得到标题产物(17mg，17％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(s，6H)，4.57(s，2H)，6.10(m，2H)，6.30(t，2H)，6.50(dd，1H)，6.75(m，1H)，6.80(d，1H)，6.85(dd，1H)，7.19(m，1H)，7.25(t，2H)，7.70(s，1H)，7.71(s，1H)；MS(EI)m/z 601[M+H]+。
中间体
在0℃向NaH(3.60g，90.0mmol)于THF(50mL，无水)中的分散液中加入2-(3，4-二甲氧基苯基)乙腈(5.32g，30.0mmol)。将混合物搅拌30min，并向反应混合物中加入CH3I(9.4mL，150mmol)。在搅拌12h之后，用饱和NH4Cl(100mL)使反应混合物淬灭并用EtOAc(150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(5.77g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01-6.97(m，2H)，6.86(d，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，1.72(s，6H)。
向-78℃的2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0g，4.87mmol)于己烷(50mL)中的溶液中加入1.5MDIBAH(6.5mL，9.74mmol)于甲苯中的溶液。在-78℃搅拌1h之后，将混合物温热至室温，用饱和NH4Cl(10mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，浓缩以得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙醛(680mg，67％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.45(s，1H)，6.89-6.85(m，2H)，6.73(s，1H)，3.88(s，6H)，1.45(s，6H)。
向2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙醛(1.0g，4.8mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中加入KF(335mg，5.8mmol)和CH3NO2(1.56mL，28.8mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜。浓缩溶液，用EtOAc稀释，并用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤和浓缩以得到3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-醇(1.25g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.91-6.84(m，3H)，4.44(m，1H)，4.24(d，2H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，2.38(d，1H)，1.40(s，3H)，1.38(s，3H)。
向3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-醇(700mg，2.60mmol)于DCM(30mL)中的溶液中加入PCC(3.36g，15.60mmol)和CeliteTM(3.36g)。在搅拌48h之后，加入另外的PCC(3.36g，15.60mmol)和CeliteTM(3.36g)。在再搅拌24h之后，用Et2O稀释混合物并过滤，浓缩滤液并用快速色谱法纯化，得到3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-酮(502mg，72％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.91-6.84(m，2H)，6.69(s，1H)，5.13(s，2H)，3.90(s，3H)，3.89(s，3H)，1.56(s，6H)。
在耐压容器中向3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基-1-硝基丁-2-酮(400mg，1.50mmol)于乙酸(6mL)和浓HCl(2mL)中的溶液中加入10％Pd/C(400mg)。将混合物在60psi氢气条件下氢化48h，然后滤过。浓缩残余物并用Et2O研磨以得到1-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮盐酸盐(306mg，75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(brs，2H)，6.90(d，1H)，6.80(dd，1H)，6.72(d，1H)，3.73(s，3H)，3.70(s，3H)，3.68(s，2H)，1.42(s，6H)。
将1-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮盐酸盐(210mg，0.77mmol)、异硫氰酸4-氟苯酯(141mg，0.92mmol)和Et3N(0.16mL，1.15mmol)于苯(7mL，无水)中的混合物回流8h。减压除去挥发物。将残余物与乙酸(5mL)合并并在回流状态下加热4h。浓缩之后，用快速色谱法纯化粗产物，得到5-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(260mg，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(s，1H)，6.87(t，2H)，6.80(d，1H)，6.67(d，1H)，6.62-6.59(m，2H)，6.48(d，1H)，6.46(s，1H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)，1.44(s，6H)。
在0℃氩气环境下向CH3I(50mL，0.806mol)和3，4-二氯苯基乙腈(50g，0.268mol)于THF(200mL)中的溶液中滴加叔丁醇钾(95g，0.806mol)于THF(800mL)中的混悬液。在搅拌1.5h之后，用饱和NH4Cl溶液(250mL)使反应混合物淬灭，用H2O(300mL)稀释并用EtOAc(3x200mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以得到残余物，其用柱色谱法纯化以得到2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙腈(56g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55(d，1H)，7.48(d，1H)，7.32(dd，1H)，1.72(s，6H)。
在-78℃向1.0M DIBAH(340mL，0.340mol)于甲苯中的溶液中滴加2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙腈(56g，0.261mol)于甲苯(650mL)中的溶液。在2h搅拌之后，在-78℃用6N HCl溶液(500mL)使混合物淬灭。将混合物温热至室温，再搅拌1h，并用EtOAc(2x250mL)萃取。向合并的萃取物中加入饱和罗谢尔盐溶液(Rochelle’s salt)(300mL)并搅拌混合物直至有机层澄清。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱色谱法纯化粗产物以得到2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙醛(47.1g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，7.44(d，1H)，7.36(m，1H)，7.10(d，1H)，1.46(s，6H)。
在0℃向2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基丙醛(47.13g，0.217mol)于Et2O(223mL)中的溶液中加入3.0M的MeMgBr(217mL，0.651mol)于Et2O中的溶液。在0℃搅拌2h之后，历时1h将反应混合物温热至室温。然后将反应混合物冷却至0℃，用H2O(100mL)和3N HCl(200mL)淬灭，用EtOAc萃取并用盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机层并浓缩以得到粗产物，将其用柱色谱法纯化以得到3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(45.9g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46(d，1H)，7.37(d，1H)，7.21(dd，1H)，3.83(m，1H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H)，1.05(d，3H)。
将DMSO(14.7mL，205mmol)滴加至-78℃的草酰氯(9.0mL，103mmol)于CH2Cl2(200mL)中的溶液。将反应将混合物搅拌30min并通过套管用15min时间加入3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(12g，51.4mmol)于CH2Cl2(50mL)中的溶液。搅拌30min之后，加入Et3N(43mL，308mmol)，并历时1h将反应混合物温热至室温。加入水(200mL)，并分离有机层。进一步用CH2Cl2(3×50mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱法纯化以得到3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(10.7g，89％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(d，1H)，7.37(m，1H)，7.08(d，1H)，1.95(s，3H)，1.59(s，6H)。
向3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(9.60g，41.5mmol)于MeOH-DCM(160mL，1∶2，v/v)中的溶液中加入三溴化四丁基铵(20.4g，41.5mmol)。在搅拌24h之后，减压浓缩反应混合物，然后与EtOAc(80mL)合并。接连用H2O(50mL)、1N HCl(50mL)和H2O(20mL)洗涤有机层。用盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并浓缩。用柱色谱法纯化，得到1-溴-3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(11.8g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(d，1H)，7.38(d，1H)，7.08(d，1H)，3.86(s，2H)，1.56(s，6H)。
将1-溴-3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(4.0g，13mmol)和HMTA(六亚甲基四胺，2.0g，14mmol)于DCM(25mL)中的混合物在室温搅拌48h。真空蒸发挥发物。将粗物质溶解于EtOH(80mL)中并与浓HCl(40mL)合并。将得到的混合物在回流状态下加热2h，冷却至室温，并真空浓缩以得到1-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮氢溴化物(6.75g)，将其直接用于下一步反应而未经纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(bs，3H)，7.61(d，1H)，7.52(d，1H)，7.29(dd，1H)，3.94(m，2H)，1.47(s，6H)。
将1-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-3-甲基丁-2-酮氢溴化物(900mg，2.75mmol)、异硫氰酸4-氟苯酯(464mg，3.029mmol)和Et3N(570uL，4.13mmol)于无水苯(20mL)中的混合物在回流状态下加热6h。减压浓缩反应混合物，用乙酸(9mL)稀释，然后回流状态下加热5h。在冷却至室温并浓缩之后，用快速柱色谱法纯化粗产物以得到5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(370mg)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，2H)，6.91(m，2H)，6.80(m，2H)，6.62(m，2H)，1.61(s，6H)。
向2-氯-5-甲基酚(10)(250g，1.75mol)于CH3N(2.5L)中的溶液中加入Me2SO4(184mL，1.93mol)和K2CO3(314g，2.28mol)。将反应混合物在机械搅拌条件下加热回流6h。将反应混合物冷却至环境温度并过滤通过Celite。蒸发滤液。用EtOAc(1.5L)稀释残余物，接连用水(1.5L*2)和盐水(1.5L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到2-氯-5-甲基苯甲醚(11)，为淡黄色油状物(274g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.20-7.25(d，1H)，6.73(s，1H)，6.68-6.71(d，1H)，3.86(s，3H)，2.31(s，3H)。
向2-氯-5-甲基苯甲醚(11)(274g，1.75mol)于CCl4中(2.5L)中的溶液中加入过氧化苯甲酰(4.23g，0.02mol)和NBS(321g，1.80mol)。将反应混合物在机械搅拌条件下回流加热1h。冷却反应混合物，用1N HCl(2L)、饱和NaHCO3(2L)和盐水(2L)洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到5-(溴甲基)-3-氯苯甲醚(12)，为淡黄色固体(412g，定量)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.34(d，1H)，6.95(s，1H)，6.91-6.93(d，1H)，4.45(s，2H)，3.92(s，3H)。
向5-(溴甲基)-3-氯苯甲醚(12)(412g，1.75mol)于EtOH(2L)和H2O(0.5L)中的溶液中加入NaCN(129g，2.63mol)并将反应混合物在机械搅拌条件下回流加热2h。冷却反应混合物并用水稀释(3.5L)。用乙醚(2L x 2)萃取混合物并用5％HCl水溶液(2.5L)、饱和NaHCO3(2.5L)和盐水(2.5L)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。得到的残余物用柱色谱法(Hex/EtOAc＝5∶1)纯化以得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(13)(240g，75％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.36(d，1H)，6.86(s，1H)，6.84-6.86(d，1H)，3.92(s，3H)，3.74(s，2H)。
将叔丁醇钾(370g，3.3mol)溶解于THF(1.7L)中并-20℃在搅拌。30min之后，向反应混合物中加入2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈(13)(240g，1.32mol)于THF(0.5L)中的溶液，然后将得到的混合物在相同温度另搅拌30min。加入CH3I(563g，3.96mol)并在机械搅拌条件下历时2h将混合物缓慢温热至室温。用于冰浴中的水使反应混合物淬灭并用EtOAc(1.5L x 2)萃取。用盐水(3L)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(14)，为琥珀色液体(269g，97％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.37(d，1H)，7.05(s，1H)，6.95-6.97(d，1H)，3.94(s，3H)，1.72(s，6H)。
将2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(14)(269g，1.28mol)溶解于50％H2SO4(2.7L)中并在机械搅拌条件下加热回流20h。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(5L)，并用CH2Cl2(1.5L x 3)萃取。用盐水(5L)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(15)，为棕色固体(268g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.32(d，1H)，6.92-6.96(m，3H)，3.89(s，3H)，1.59(s，6H)。
向2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(15)(268g，1.17mol)于CH2Cl2(1.7L)中的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(137g，1.4mol)、EDCI(270g，1.4mol)和DMAP(172g，1.4mol)。将得到的混合物搅拌3h并接连用10％柠檬酸溶液(1.5L)、饱和NaHCO3(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤。用MgSO4干燥有机相，过滤，并减压浓缩以得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(16)，为棕色固体(276g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.30-7.32(d，1H)，6.81-6.84(m，3H)，3.89(s，3H)，3.12(s，3H)，2.78(s，3H)，1.53(s，6H)。
在-78℃向2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(16)(290g，1.06mmol)于THF(1.5L)中的溶液中加入MeLi(3M于THF中的溶液，462mL，1.38mol)并将反应混合物温热至室温，历时2h。用2N的于冰浴中的HCl(1L)使反应混合物淬灭，用EtOAc萃取(2L)。用盐水(2L)洗涤分离的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(17)，为棕色固体(241g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.32-7.34(d，1H)，6.82-6.84(d，1H)，6.75(s，1H)，3.88(s，3H)，1.94(s，3H)，1.47(s，6H)。
在0℃向3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(17)(241g，1.06mmol)于CH2Cl2(2.2L)和MeOH(1.1L)中的溶液中加入Bu4NBr3(514g，1.06mol)并将反应混合物温热至室温，历时3h。用1N HCl(1L)使反应混合物淬灭并蒸发。用EA(1.5L)稀释残余物并接连用水(1.5L)、1N HCl(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤EtOAc层。用MgSO4干燥有机层，过滤和减压浓缩以得到1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(18)，为棕色固体(326g，定量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.35-7.37(d，1H)，6.81-6.84(d，1H)，6.72(s，1H)，3.89(s，3H)，3.86(s，2H)，1.53(s，6H)。
在0℃向1-溴-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(18)(326g，1.06mmol)于DMF(1L)中的溶液中加入NaN3(90g，1.39mol，1.3eq.)并将反应混合物温热至室温并搅拌2h。用水(4L)稀释反应混合物并用乙醚(2L x2)萃取。用盐水(4L x 3)洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。从乙醇中重结晶残余物，得到1-叠氮基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(19)(146g，0.54mol，51％，白色固体)和不纯的产物(120g)。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.35-7.36(d，1H)，6.90(s，1H)，6.86-6.88(d，1H)，3.92(s，2H)，3.88(s，3H)，1.52(s，6H)。
向耐压瓶中加入1-叠氮基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮(19)(146g，0.54mol)于MeOH(1.4L)中的溶液、PtO2(2.5g，0.01mol.)和浓HCl(10mL，1.1mol)。用氢气(40psi x 2)清洁该瓶，用氢气增压(65psi)并搅动5h。将反应混合物过滤通过CeliteTM并蒸发滤液以得到残余物，将其用Et2O研磨以得到1-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮盐酸盐(20)(131g，0.47mol)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.37-7.39(d，1H)，6.96(s，1H)，6.91-6.93(d，1H)，3.91(s，3H)，3.84(s，2H)，1.59(s，6H)。
在0℃向1-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-甲基丁-2-酮HCl(20)(179g，0.643mmol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(93.6g，0.61mol)于CH2Cl2(1.5L)中的溶液中加入TEA(179mL，1.29mol)并将混合物温热至室温并搅拌1h。接连用10％柠檬酸(1.5L)、饱和NaHCO3(1.5L)和盐水(1.5L)洗涤反应混合物，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到残余物，将其用Et2O/Hex处理以得到1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)硫脲(21)(230g，90％，白色固体)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.30-7.32(d，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.11-7.15(t，2H)，6.78-6.80(d，1H)，6.76(s，1H)，6.64(s，1H)，3.38(d，2H)，3.86(s，3H)，1.53(s，6H)。
将1-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)-硫脲(21)(230g，0.58mmol)于HOAc(1L)中的溶液在机械搅拌条件下加热回流4h。冷却反应混合物并蒸发以得到残余物，将其用乙醚处理以得到5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇(22)(207g，95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.91-7.19(d，1H)，6.86-6.88(t，2H)，6.81(s，1H)，6.86-6.91(t，2H)，6.81(s，1H)，6.59-6.63(m，2H)，6.50-6.53(d，2H)，6.45(s，1H)，3.74(s，3H)，1.46(s，6H)。
在类似条件下，从合适的起始物质制备下面的中间体：
5-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-硫醇
1H NMR(400MHz，CDCl3δ11.71(s，1H)，6.93(t，J＝3.10Hz，1H)，6.92-6.86(m，3H)，6.82-6.77(m，3H)，6.76-6.71(m，1H)，6.61(ddd，J＝6.83，5.15，2.70Hz，2H)，3.89(s，4H)，1.43(s，8H)。
5-(2-(3，4-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-硫醇
1H NMR(400MHz，CDCl3δ11.80(dd，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.07(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.83(s，1H)，6.83-6.76(m，1H)，6.46(ddd，1H)，6.03(dd，1H)，3.55(s，3H)，2.11(s，1H)，1.48(d，7H)。
5-(2-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-硫醇
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.99(br s，1H)，7.03-6.96(m，3H)，6.86-6.82(m，2H)，6.41-6.37(m，1H)，6.10(d，1H)，3.58(s，3H)，1.48(d，6H)。
向5-溴-2-氟苯甲醚(109g，0.54mol)、ZnF2(2.52g，24.39mmol)、Pd(dba)2(3.08g，5.35mmol)和PtBu3(5.2mL，50％的于甲苯中的溶液，11mmol)于DMF(1L)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基甲基乙烯酮缩二乙醇(121g，0.7mol)。将反应混合物在80-90℃氮气环境下搅拌5h，然后使其冷却至室温并用EtOAc稀释。将反应混合物过滤通过CeliteTM。用H2O(2L)洗涤滤液并用EtOAc(2.5L)萃取水层。用盐水洗涤(2L x 2)合并的萃取物，用MgSO4干燥并减压浓缩以得到2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(151g)，将其直接用于下一步骤而不经过进一步的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.04-6.98(m，1H)，6.95-6.92(dd，1H)，6.88-6.85(m，1H)，3.89(s，3H)，3.67(s，3H)，1.57(s，6H)。
将2-(4-氟-3-甲氧基苯基)2-甲基丙酸甲酯(146g)于MeOH(2L)中的溶液和25％NaOH于H2O(590mL)中的溶液在加热状态下回流5h。然后使反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶解于H2O(2L)中并用乙醚(500mL)洗涤。用浓HCl将水层小心地酸化至pH＝2。用DCM(3L)萃取得到的混合物，用MgSO4干燥合并的萃取物并减压浓缩以得到2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(95g，84％，2步)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06-7.00(m，2H)，6.93(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，2H)，1.60(s，6H)。
向2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(114.75g，4.71mmol)于DCM(2L)中的溶液中加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(79g，0.81mol)、EDCI(145g，0.72mol)、DMAP(33g，0.27mol)和DIPEA(471mL，2.7mol)。将得到的混合物搅拌5h并用H2O(1L)淬灭。接连用1N HCl(1L x 2)、饱和NaHCO3(1L)和盐水(1L)洗涤有机层。用MgSO4干燥有机相并减压浓缩以得到2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺，为黄色油状物(123g，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.03(t，1H)，6.83(d，1H)，6.80(m，1H)，3.89(s，3H)，3.12(s，3H)，2.77(s，3H)，1.53(s，6H)。
向-78℃的2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-N-甲氧基-N，2-二甲基丙酰胺(123g，0.48mol)于THF(1L)中的溶液中加入3M MeLi(210mL，0.627mol)的含醚溶液。将得到的溶液加热至环境温度并搅拌16h。用3N HCl(400mL)使反应混合物淬灭并用EtOAc(600mL x 2)萃取。用饱和NaHCO3(1.0L)和盐水(1.0L)洗涤合并的萃取物，然后用MgSO4干燥并减压浓缩以得到3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮，为黄色油状物(92.5g，91％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.05(m，1H)，6.83-6.78(m，2H)，3.88(s，3H)，1.95(s，3H)，1.47(s，6H)。
在0℃向3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(92.52g，0.44mmol)于DCM-MeOH(2∶1，1.2L)中的溶液中加入Bu4NBr3(222.8g，0.462mol)。将混合物缓慢温热至室温并搅拌16h。用0.5N Na2S2O35H2O溶液(2L)使反应混合物淬灭并用EtOAc(3L)萃取。接连用1N HCl(2L)、饱和NaHCO3(1.0L)和盐水(1.0L)洗涤合并的萃取物，然后用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩以得到1-溴-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮，为棕色固体(125.4g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.10(m，1H)，6.82(m，1H)，6.76(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.86(s，2H)，1.53(s，6H)。
在0℃向1-溴-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(125.4g，0.44mol)于DMF(500mL)中的溶液中加入NaN3(37.2g，0.572mol)，并在搅拌条件下将混合物温热至室温，历时3h。用水(2L)稀释反应混合物并用EtOAc(1L x2)萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并浓缩以得到1-叠氮基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(99.5g)，将其直接用于下一步骤而不经过进一步的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.07(m，1H)，6.79(m，2H)，3.92(s，3H)，3.78(s，2H)，1.53(s，6H)。
向耐压瓶中加入1-叠氮基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮(99.5g，0.396mol)于MeOH(1.0L)中的溶液，50％湿的10％Pd/C(25g，25％w/w)和浓HCl(105mL，1.19mol)。用氢气(40psi x 2)净化该瓶，用氢气增压(45psi)并搅动过夜。将反应混合物过滤通过CeliteTM垫。蒸发滤液以得到残余物，将其用Et2O研磨以得到1-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮盐酸盐(57.4g，55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(b，2H)，7.22(m，1H)，6.99(dd，1H)，6.89(m，1H)，3.87(s，3H)，3.81(s，2H)，1.50(s，6H)。
在0℃向1-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮盐酸盐(35.4g，0.135mol)和异硫氰酸4-氟苯酯(21.75g，0.142mol)于DCM(500mL)中的混合物中加入Et3N(37.6ml，0.27mol)，并历时1h将反应混合物温热至室温。接连用1N HCl(500mL)、饱和NaHCO3(500mL)和盐水(500mL)洗涤反应混合物，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩得到残余物，将其用Hex-EtOAc研磨以得到1-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)硫脲(45g，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(b，1H)，7.25(m，2H)，7.15(m，2H)，7.05(m，1H)，6.79(m，2H)，6.67(b，1H)，3.88(s，3H)，1.54(s，6H)。
将1-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟苯基)-硫脲(45g，0.119mol)于AcOH(500mL)中的溶液在回流状态下加热过夜。浓缩冷却的反应混合物并用Et2O研磨以得到5-(2-(4-氟-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(40.5g，94％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(t，3H)，6.81(s，1H)，6.61(m，2H)，6.50(m，2H)，3.76(s，3H)，1.46(s，6H)；MS(ESI)m/z 361(MH+)。
2-氯-4-(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-巯基-1H-咪唑-5-基)丙烷-2-基)苯磺酰胺的制备
在0℃向NaH(3.96g，99mmol，3当量)于THF(100mL)中的混悬液中滴加3-氯苄腈(5g，33mmol)于THF(60mL)中的溶液。在搅拌1h之后，加入碘甲烷(10.3mL，165mmol，5当量)至反应混合物中。在0℃搅拌2h之后，将反应混合物温热至室温，小心地加入水淬灭，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤将合并的萃取物，用MgSO4干燥并真空蒸发以得到2-(3-氯苯基)-2-甲基丙腈，将其直接用于下一步骤而不经过进一步的纯化(5.5g，92％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(m，1H)，7.37(m，2H)，7.29(m，1H)，1.72(s，6H)。
在-78℃向2-(3-氯苯基)-2-甲基丙腈(5.3g，29.2mmol)于THF(80mL，无水)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M于甲苯中，87mL，87mmol，3当量)，历时2h。在-78℃搅拌30min之后，将反应混合物温热至室温，用2N HCl淬灭并用EtOAc萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物并真空蒸发以得到2-(3-氯苯基)-2-甲基丙醛(4.6g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.48(s，1H)，7.32(m，3H)，7.14(m，1H)，1.51(s，6H)。
在0℃向搅拌着的2-(3-氯苯基)-2-甲基丙醛(4.6g，25.7mmol)于THF(150mL)中的溶液中滴加MeMgBr(3M于醚中的溶液，17.1mL，51.3mmol，2当量)，历时2h。在0℃搅拌1h之后，使反应混合物温热至室温，用1N HCl淬灭，然后用EtOAc萃取。用MgSO4干燥萃取物并真空蒸发。用色谱法(硅胶，Hex/EtOAc＝20∶1至10∶1)纯化残余物以得到3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(3.9g，78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(s，1H)，7.28(m，2H)，7.18(m，1H)，3.85(q，1H)，1.32(d，J＝6.4Hz，6H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)。
向-78℃的搅拌着的草酰氯(3.4mL，40mmol，2当量)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中滴加DMSO(4.9mL，70mmol，3.5当量)。搅拌1h之后，用3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-醇(3.98g，20mmol)于CH2Cl2(100mL)的溶液滴加处理反应混合物。在搅拌1h之后，将Et3N(13.9mL，100mmol，5当量)加入至反应混合物中并将得到的将混合物缓慢温热至室温。将反应混合物在CH2Cl2和水中分配。分离有机层，用1N HCl和水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发以得到3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(3.9g，99％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，3H)，7.13(m，1H)，1.97(s，3H)，1.47(s，6H)。
在0℃向3-(3-氯苯基)-3-甲基丁-2-酮(15g，76mmol)于CHCl3(100mL)中的溶液中加入氯磺酸(101mL，20当量)，历时2h。接下来在氮气下向反应混合物中滴加SOCl2(20mL)，历时30min。将反应混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。将混合物缓慢加入至冰水中，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并蒸发。用色谱法(硅胶，Hex/EtOAc＝9∶1至4∶1)纯化残余物以得到2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体(9.8g，43％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.37(d，J＝2.2Hz，1H)，2.03(s，3H)，1.56(s，6H)。
在0℃向搅拌着的NH4OH溶液(30mL)中加入2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯-1-磺酰氯(9.8g，33.2mmol)于THF(150mL)的溶液。在搅拌2h之后，减压除去挥发物。用水稀释残余物并用EtOAc(100mL x 2)萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物，浓缩并用柱色谱法(Hex/EtOAc＝4∶1至2∶1)纯化以得到2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.9g，96％收率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.27(d，J＝2.2Hz，1H)，5.09(s，2H)，2.04(s，3H)，1.52(s，6H)。
向2-氯-4-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.9g，32.1mmol)于CH2Cl2/MeOH(150mL，2∶1，v/v)中的溶液中一次性加入Bu4NBr3(16.3g，33.7mmol，1.05当量)。20h之后，除去挥发物，然后将残余物在EtOAc和水中分配。接连用1M HCl溶液和水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到4-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(11.4g的量)，为黄色油状物，将其直接用于下一反应而不经过进一步的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，5.16(s，2H)，3.88(s，2H)，1.61(s，6H)。
在0℃向4-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(11.3g，31.8mmol)于DMF(50mL)中的溶液中加入NaN3(3.1g，47.8mmol，1.5当量)。在搅拌2h之后，用水稀释残余物并用EtOAc萃取。接连用1M HCl和水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，过滤和蒸发。用色谱法(Hex/EtOAc＝4∶1至2∶1)纯化残余物以得到4-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(8.0g，79％收率)，为黄色粘稠油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，4.11(s，2H)，1.58(s，6H)。
向耐压瓶中加入4-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺(8g，25.2mmol)于EtOH(100mL)中的溶液，浓HCl(20mL)和PtO2(114mg，0.5mmol，0.02当量)，然后用氢气(2x45psi)净化。用氢气(45psi)增压该瓶并搅动2h。将反应混合物过滤通过CeliteTM并蒸发滤液。将残余物用Et2O研磨，过滤并干燥以得到4-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺盐酸盐(7.8g，94％收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.22(br s，3H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.60(s，2H)，7.50(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(m，2H)，1.49(s，6H)。
向搅拌着的4-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氯苯磺酰胺盐酸盐(7.8g，23.7mmol)于DCM(150mL)中的混合物中加入Et3N(9.9mL，71.1mmol，3当量)和1-氟-4-异氰硫基-2-甲氧基苯(4.35g，23.7mmol)。搅拌2h之后，向反应混合物中加入DCM和水。分离有机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。用快速柱色谱法(Hex/EtOAc＝1∶1至EtOAc/DCM＝1∶1)纯化残余物以得到2-氯-4-(4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲基)-2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.6g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(m，2H)，5.30(s，2H)，4.43(d，J＝4.4Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.59(s，6H)。
将2-氯-4-(4-(3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲基)-2-甲基-3-氧代丁-2-基)苯磺酰胺(8.6g，18.1mmol)于AcOH(100mL)中的溶液回流3h。在反应完成之后，将溶液冷却至室温并与甲苯共沸。将残余物用Et2O研磨，过滤并干燥，得到标题化合物(6.8g，82％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3+MeOD)δ7.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(t，J＝8.4Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.38(m，1H)，6.13(d，J＝7.2Hz，1H)，3.58(s，3H)，1.54(s，6H)；MS(EI)m/z 456(MH+)。
2-氟-5-(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-巯基-1H-咪唑-5-基)丙烷-2-基)苄腈的制备
在0℃向3-溴-4-氟苯甲醛(50g，0.246mol)于MeOH(500mL)中的溶液中分批加入NaBH4(9.3g，0.246mol)。1h之后，真空浓缩反应，用水稀释并用DCM萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物并真空浓缩以得到(3-溴-4-氟苯基)甲醇(53g)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58-7.56(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.09(t，J＝4.4Hz，1H)，4.65(d，J＝5.2Hz，2H)，1.82(t，J＝5.6Hz，1H)。
在0℃向(3-溴-4-氟苯基)甲醇(53g，0.258mol)于DCM(500mL)中的溶液中接连加入Et3N(108mL，775mmol，3当量)和甲磺酰氯(24mL，310mmol，1.2当量)。搅拌30min之后，将反应混合物在DCM和水中分配。用MgSO4干燥有机层并真空蒸发以得到甲磺酸3-溴-4-氟苄酯(60g)，将其用于下一步骤而不经过进一步的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.65-7.62(m，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.16(t，J＝4.4Hz，1H)，5.17(s，2H)，2.99(s，3H)。
在0℃向搅拌着的甲磺酸3-溴-4-氟苄酯(60g，0.212mol)于DMF(300mL)中的溶液中分批加入NaCN(31.1g，0.635mol，3当量)。在室温搅拌4h之后，将反应混合物在EtOAc和水中分配。用MgSO4干燥有机层并真空蒸发。用柱色谱法(Hex/EtOAc＝4∶1)纯化残余物以得到2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈(30g，3步总收率：55％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.54(m，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.14(t，J＝4.4Hz，1H)，3.73(s，2H)。
在0℃向搅拌着的NaH(16.3g，406mmol，3当量)于无水THF(100mL)中的混悬液中滴加2-(3-溴-4-氟苯基)乙腈(29g，135mmol)于无水THF(200mL)中的溶液。搅拌1h之后，将MeI(42.1mL，675mmol，5当量)加入至反应混合物中。在0℃搅拌2h之后，使反应混合物温热至室温，小心地用H2O淬灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发以得到2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(29g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66-7.64(m，1H)，7.44-7.40(m，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，1H)，1.72(s，6H)。
向-78℃的搅拌着的2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙腈(29g，120mmol)于THF(500mL)中的溶液中滴加DIBALH(1M于甲苯中，360mL，3当量)，历时2h。在相同温度搅拌反应混合物30分钟之后，将其温热至室温。在反应完成之后，用1N HCl使混合物淬灭并用EA萃取。用MgSO4干燥分离的有机层并真空蒸发以得到2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙醛(27g，92％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，1H)，7.47-7.44(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，1H)，1.45(s，6H)。
在0℃向搅拌着的2-(3-溴-4-氟苯基)-2-甲基丙醛(27g，110mmol)于无水THF(300mL)中的溶液中滴加加MeMgBr(3M于醚中的溶液，73mL，220mmol，2当量)，历时2h。搅拌1h之后，使反应混合物温热至室温，小心地用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。用柱色谱法(Hex/EA＝10∶1)纯化残余物以得到3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-醇(19g，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.54(m，1H)，7.32-7.28(m，1H)，7.07(t，J＝8.4Hz，1H)，3.84-3.79(m，1H)，1.31(d，J＝6.4Hz，6H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)。
在0℃向搅拌着的3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-醇(18g，69mmol)于DCM(300mL)中的溶液中分批加入PCC(29.7g，2当量)。在室温搅拌24h之后，将反应混合物与水合并并用DCM萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物并真空蒸发。用快速柱色谱法(Hex/EtOAc＝10∶1)纯化残余物以得到3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-酮(13g，73％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.45(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.09(t，J＝8.8Hz，1H)，1.98(s，3H)，1.45(s，6H)。
向3-(3-溴-4-氟苯基)-3-甲基丁-2-酮(13g，50mmol)于NMP(100mL)中的溶液中加入CuCN(17.9g，200mmol，4当量)。将混合物在160℃加热24h。冷却之后，用EtOAc稀释反应，接连用2N HCl(200mL)、饱和NaHCO3(200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥并真空蒸发。用柱色谱法(Hex/EtOAc＝4∶1)纯化残余物以得到2-氟-5-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苄腈(7.1g，69％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56-7.54(m，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.20(t，J＝8.4Hz，1H)，1.96(s，3H)，1.50(s，6H)。
向搅拌着的2-氟-5-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)苄腈(7.1g，34.5mmol)于CH2Cl2和MeOH(2∶1，100mL)中的溶液中分批加入Bu4NBr3(17.5g，36.5mmol，1.05当量)。搅拌反应混合物48h并真空蒸发。用1N HCl(300mL)稀释残余物并用EtOAc(150mL)萃取。用饱和NaHCO3溶液(200mL)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并真空蒸发以得到5-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苄腈(10g)，将其用于下一步骤而不经过进一步的纯化。
在0℃向搅拌着的5-(4-溴-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苄腈(10g，35.2mmol)于DMF(100mL)中的溶液中分批加入NaN3(2.52g，38.7mmol，1.1当量)。在搅拌2h之后，用水稀释残余物并用EtOAc萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并真空蒸发用快速柱色谱法(硅胶，Hex/EtOAc＝4∶1)纯化残余物以得到5-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苄腈(6.6g，2步总收率78％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.57-7.55(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，3.8(s，2H)，1.55(s，6H)。
向搅拌着的5-(4-叠氮基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苄腈(6.1g，24.7mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中加入浓HCl(20mL)和PtO2(112mg，0.49mmol，0.02当量)。将混合物在1大气压的H2气下搅拌12h，过滤通过CeliteTM并真空蒸发。将残余物在DCM和水中分配，并将水层真空蒸发。将得到的残余物用Et2O-Hex研磨以得到5-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苄腈盐酸盐，为黄色固体(6g，65％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74-7.68(m，2H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)，3.89(s，2H)，1.58(s，6H)。
向5-(4-氨基-2-甲基-3-氧代丁-2-基)-2-氟苄腈盐酸盐(2.8g，10.9mmol)于DCM(50mL)中的混悬液中加入Et3N(4.6mL，32.7mmol，3当量)和1-氟-4-异氰硫基-2-甲氧基苯(2.2g，12mmol，1.1当量)。搅拌2h之后，将反应混合物在DCM和水中分配。分离有机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。用快速柱色谱法(硅胶，Hex∶EA＝1∶1)纯化残余物以得到1-(3-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲(3.7g，84％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(bs，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.26-7.18(m，2H)，6.89-6.79(m，2H)，6.70(bs，1H)，4.44(d，J＝4.4Hz，2H)，3.90(s，3H)，1.58(s，6H)。
将1-(3-(3-氰基-4-氟苯基)-3-甲基-2-氧代丁基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)硫脲(3.7g，9.17mmol)于AcOH(50mL)中的溶液在110℃回流2h。在反应完成之后，将其冷却至室温并与甲苯在真空中共蒸发。用快速柱色谱法(Hex∶EA＝1∶3)纯化残余物以得到2-氟-5-(2-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-巯基-1H-咪唑-5-基)丙烷-2-基)苄腈(2.3g，65％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.6(bs，1H)，7.26-7.23(m，1H)，7.08(t，J＝9.2Hz，1H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.84(d，J＝2.0Hz，1H)，6.25-6.25(m，1H)，6.17-6.15(m，1H)，3.59(s，3H)，1.51(s，6H)。
在0℃向3，5-二氟-4-甲酰基苄腈(1.0g，6.0mmol)于EtOH(15mL)中的溶液中加入NaBH4(113mg，0.5当量)。在0℃搅拌2h之后，用水使反应混合物淬灭并减压浓缩。将粗残余物溶解于DCM中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以得到3，5-二氟-4-(羟基甲基)苄腈，为固体。将所有物质用于下一步骤。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29-7.15(m，2H)，4.82(d，J＝6.2，2H)，2.02(dd，J＝12.0，5.6，1H)；GC-MS(ES)m/z 169(M)。
在0℃向3，5-二氟-4-(羟基甲基)苄腈(所有的物质来自于上述反应)于DCM中的溶液中加入PBr3(283μL，3mmol)。在0℃搅拌1h之后，用水使反应混合物淬灭，然后用DCM萃取。用饱和NaHCO3洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥并浓缩以得到4-(溴甲基)-3，5-二氟苄腈(0.88g，63％，合并收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31-7.18(m，1H)，4.51(d，J＝10.1，1H)；GC-MS(ES)m/z 231(M)。
3，5-二氟-4-((甲基磺酰氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯的制备
将浓H2SO4(1.74mL，31.6mmol)加入至剧烈搅拌的MgSO4(15.2g，126.4mmol，4当量)于甲苯(100mL)中的混悬液中。将混合物搅拌15分钟，之后接连加入3，5-二氟苯甲酸(5g，31.6mmol)和t-BuOH(14.9mL，158mmol，5当量)。将混合物紧紧地密闭住并在室温搅拌直至通过TLC分析显示反应结束。然后用饱和NaHCO3溶液使反应混合物淬灭并搅拌直至所有的MgSO4已经溶解。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并浓缩以得到粗产物。用色谱法(硅胶，Hex)纯化残余物以得到3，5-二氟苯甲酸叔丁酯(5.3g，78％)，为无色油状物。
在低于0℃时向搅拌着的二异丙基胺(5mL，35.5mmol，1.2当量)于THF(100mL，无水)中的溶液中缓慢加入BuLi(1.6M于己烷中的溶液，20mL，32.3mmol，1.1当量)。加入完成之后，将溶液冷却至-78℃，然后向其中滴加3，5-二氟苯甲酸叔丁酯(6.3g，29mmol)于THF(50mL，无水)中的溶液，历时1h。将得到的溶液在-78℃再搅拌2h。接下来滴加无水DMF(2.5mL，32.3mmol，1.1当量)并在30min之后，接连加入AcOH(4mL)和水以淬灭反应。将反应混合物温热至室温并用EtOAc(100mL)稀释。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空浓缩。用快速柱色谱法(Hex/EtOAc＝4∶1)纯化残余物以得到3，5-二氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(5.8g，83％)，为白色固体。
在0℃向搅拌着的3，5-二氟-4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(21g，86.7mmol)于MeOH中的溶液中分批加入NaBH4(3.28g，86.7mmol)。20min之后，真空蒸发反应混合物并将产物用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥并真空蒸发。用快速柱色谱法(Hex/EtOAc＝4∶1)纯化残余物以得到3，5-二氟-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯(20.7g，97％)，为白色固体。
在0℃向搅拌着的3，5-二氟-4-(羟基甲基)苯甲酸叔丁酯(1.9g，7.78mmol)于DCM中的溶液中接连加入Et3N(3.27mL，23.4mmol，3当量)和甲磺酰氯(0.72mL，9.3mmol，1.2当量)。在搅拌反应混合物30min之后，将其用CH2Cl2C和水萃取。用MgSO4干燥有机层并真空蒸发。用柱色谱法(Hex/EtOAc＝4∶1)纯化残余物以得到3，5-二氟-4-((甲基磺酰氧基)甲基)苯甲酸叔丁基酯(2.25g，89％收率)，为乳白色固体。
在类似条件下，从3-氯-5-氟苯甲酸制备3-氯-5-氟-4-((甲基磺酰氧基)甲基)苯甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87-7.85(m，1H)，7.67-7.62(m，1H)，5.42(d，2H)，3.07(s，3H)，1.60(s，9H)。
向0℃的3-氟-4-甲基苯甲酸(13.23g，85.85mmol)于EtOH(200mL)中的溶液中滴加入SOCl2(3mL)。将反应混合物在60℃加热过夜，然后冷却至室温，减压浓缩并用DCM稀释。用1N NaOH(100mL x 2)洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩以得到3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(15.02g，96％)。
向3-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(15.02g，82.42mmol)和双(频那醇合)二硼烷(bispinacolotodiboron)(20.93g，82.42mmol)于THF(200mL，无水)中的溶液中加入4，4’-二叔丁基联吡啶(930mg，3.46mmol)，随后在氮气气氛下加入1-5-环辛二烯(甲氧基)铱(I)二聚体(710mg，1.07mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。GC-MS显示起始物质向两种异构体(55∶45)混合物的转化(＞74％)。向反应混合物中缓慢加入冰，然后将其减压浓缩，用DCM稀释并用H2O(150mL x 2)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，浓缩并用快速色谱法(20-80％EtOAc/己烷)纯化，得到3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸乙酯(8.664g，34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝14.2，7.1Hz，1H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，2.47(d，J＝2.5Hz，3H)，1.37-1.29(m，15H)。
向3-氟-4-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯甲酸乙酯(8.664g，28.12mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中加入CuCl2(11.34g，84.35mmol)于H2O(10mL)中的溶液。将反应混合物在90℃加热过夜。GC-MS确认完成向产物的转化。真空除去挥发物。将得到的物质另用10mL的H2O稀释，并用DCM(50mL x 2)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，浓缩并用快速色谱法纯化，得到3-氯-5-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(5.3g，87％)，为澄清和无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.61(dd，J＝9.5，1.5Hz，1H)，4.37-4.24(m，2H)，2.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.37-1.25(m，3H)。
向3-氯-5-氟-4-甲基苯甲酸乙酯(5.3g，24.46mmol)于CCl4(100mL)中的溶液中加入NBS(4.79g，26.91mmol)，随后加入AIBN(0.4g，2.45mmol)。将反应混合物在80℃加热过夜。冷却之后，用H2O稀释反应混合物并用DCM(2x)洗涤。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，浓缩并用快速色谱法(12％EtOAc/Hex)纯化，得到4-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯甲酸乙酯(3.53g，49％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96-7.85(m，1H)，7.83(dd，J＝9.6，1.5Hz，1H)，4.80(t，J＝5.7Hz，2H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，3.47(s，1H)，1.47-1.30(m，3H)。
4-(溴甲基)-3，5-二氟苯磺酰胺的制备
将4-溴-3，5-二氟苯磺酰胺(1.09g，4mmol)，CsF(1.34g，3当量)、甲基硼酸(494mg，2当量)和Pd(PPh3)4(140mg，0.3当量)于1，2-二甲氧基乙烷(16mL)的混合物在微波照射下加热至120℃，保持4h。冷却之后，过滤除去固体并用EtOAc洗涤。浓缩滤液，然后用柱色谱法(硅胶，EtOAc-Hex，1∶4至4∶1)纯化，得到3，5-二氟-4-甲基苯磺酰胺(776mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(d，2H)，2.46(s，3H)；GC-MS(ES)m/z 207(M)。
在卤素光下将3，5-二氟-4-甲基苯磺酰胺(1.237g，6mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.4g，1.3当量)和过氧化苯甲酰(87mg，0.1当量)于四氯化碳(24mL)中的混合物加热至回流并保持6h。在用GC-MS确定反应完成之后，浓缩混合物并用柱色谱法(硅胶，EtOAc-己烷，1∶4至4∶1)纯化，得到标题化合物(524mg)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，2H)，4.83(s，3H)；GC-MS(ES)m/z 285(M)，287(M+2)。
甲磺酸4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-2，6-二氟苄酯的制备
在冰浴中向3，5-二氟苯磺酰氯(25g，0.117mol)于THF(150mL)中的溶液中加入35％NH4OH水溶液(120mL)，历时1h。在反应完成之后，将其真空蒸发。向该残余物于水(150mL)中的溶液中加入2N HCl(1mL)。在搅拌1h之后，滤过反应混合物并在高真空下干燥，得到3，5-二氟苯磺酰胺，为淡棕色固体(19.9g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49-7.44(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)。
向3，5-二氟苯磺酰胺(154g，0.797mol)于CH3CN(1L)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(224mL，1.67mmol，2.1当量)。在搅拌1h之后，减压浓缩反应混合物。将该物质用Et2O研磨并真空干燥，得到N’-(3，5-二氟苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(190g，96％)，为淡棕色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.44-7.38(m，2H)，6.98-6.91(m，1H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)。
在0℃向二异丙基胺(231mL，1.63mmol，2.1当量)于THF(1L)中的溶液中缓慢加入BuLi(2.5M于己烷中，653mL，1.63mmol，2.1当量)。将溶液冷却至-78℃，然后在-78℃将N’-(3，5-二氟苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(193g，777mmol)于THF(1L)中的溶液滴加至搅拌着的LDA溶液中，历时1h，并在相同温度另搅拌2h。向反应混合物中加入无水DMF(72mL，932mmol，1.2当量)并在30分钟后加入AcOH(50mL)和水。用EtOAc(500mL x3)萃取反应混合物。用盐水(1L)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并真空浓缩，得到N’-(3，5-二氟-4-甲酰基苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(171g)，将其直接用于下一步骤而不经过进一步的纯化。
在0℃向N’-(3，5-二氟-4-甲酰基苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(171g，619mmol)于MeOH(1L)中的溶液中加入NaBH4(23.4g，619mmol)。1h之后，浓缩反应混合物，用1N HCl中和至pH＝6并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥并真空蒸发。向该残余物于CH3CN(1L)中的溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(166mL，1.24mmol，2当量)。真空蒸发溶液，然后用色谱法(硅胶，DCM/EtOAc，1∶1)纯化，得到N’-(3，5-二氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(80g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，4.8(d，J＝3.6Hz)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)。
在0℃向N’-(3，5-二氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N，N-二甲基-甲脒(80g，287mmol)于DCM(500mL)中的溶液中接连加入Et3N(121mL，862mmol，3当量)和甲磺酰氯(27mL，245mmol，1.2当量)。30min之后，用DCM(300mL x3)萃取反应混合物。用水(1L)洗涤合并的萃取物，用MgSO4干燥，浓缩，然后用色谱法(硅胶，DCM/EtOAc，1∶1)纯化，得到甲磺酸4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-2，6-二氟苄酯(77.5g，28％，4步)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.59-7.39(m，2H)，5.32(s，2H)，3.18(s，3H)，3.09(s，3H)，3.08(s，3H)。
N’-(4-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒的制备
在0℃N2下向乙酸4-(叔丁氧基羰基氨基)-2-氯-6-氟苄酯(8.5g，24mmol)于CH3CN(300mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基碘化物(4.12mL，28mmol)。在搅拌15min之后，用冰浴中的5％Na2S2O3(10mL)使反应混合物淬灭，真空浓缩并用EtOAc萃取。接连用H2O和盐水洗涤合并的萃取物，用无水MgSO4干燥，浓缩并用柱色谱法(Hex/DCM＝1∶1)纯化，得到乙酸4-氨基-2-氯-6-氟苄酯，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.55-6.49(m，1H)，6.33-6.27(m，1H)，5.15(d，2H)，3.97(d，2H)，2.07(s，3H)。
在0℃向乙酸4-氨基-2-氯-6-氟苄酯(5.2g，0.024mol)于DMF(10mL)中的溶液中缓慢加入3M HCl(100mL)，随后加入NaNO2(2g，0.029mol)。在相同温度搅拌20min之后，向混合物中滴加Na2SO3(12g，0.096mol)和CuSO45H2O于3N HCl(100mL)中的溶液。在搅拌30min之后，然后将反应混合物倒入冰水中并用EtOAc萃取。浓缩合并的萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。将该物质溶解于THF中并在5℃滴加至搅拌着的NH4OH(17mL)于THF(17mL)中的溶液中。搅拌30min之后，减压浓缩混合物并用EtOAc萃取。用H2O洗涤合并的萃取物，用无水MgSO4干燥，浓缩并用柱色谱法(Hex/EtOAc＝5∶1)纯化，得到乙酸2-氯-6-氟-4-氨磺酰基苄酯(1.02g，15％，3步骤)，为橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(t，1H)，7.59(dd，1H)，5.28(d，2H)，5.16(s，2H)，2.10(d，3H)；MS(EI)m/z303(M+Na+)。
在N2下在0℃向乙酸2-氯-6-氟-4-氨磺酰基苄酯(1g，3.6mmol)于CH3CN(20mL)中的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.7ml，5.4mmol)。将得到的溶液在室温搅拌1h，减压浓缩，并用柱色谱法(DCM/EtOAc＝9∶1)纯化，得到2-氯-4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-6-氟苄基乙酸酯(850mg，76％)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.76(s，1H)，7.55(d，1H)，5.26(s，2H)，3.18(s，3H)，3.05(s，3H)，2.08(s，3H)。
在0℃向KCN(82mg，1.26mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中加入乙酸2-氯-4-(N-((二甲基氨基)亚甲基)氨磺酰基)-6-氟苄酯(850mg，2.52mmol)。使混合物达到室温，然后回流1h。冷却之后，用H2O使反应混合物淬灭，浓缩，并用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤和减压浓缩，得到N’-(3-氯-5-氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(600mg，80％)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.74(s，1H)，7.55(d，1H)，4.86(d，2H)，3.17(s，3H)，3.05(s，3H)，2.07(s，1H)。
在0℃向N’-(3-氯-5-氟-4-(羟基甲基)苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(600mg，2mmol)于DCM(10mL)中的溶液中加入PPh3(1.06g，4.06mmol)和CBr4(1.3g，4.06mmol)。将得到的溶液在室温搅拌30min，浓缩，并用柱色谱法(硅胶，DCM/EtOAc＝20∶1)纯化，得到N’-(4-(溴甲基)-3-氯-5-氟苯基磺酰基)-N，N-二甲基甲脒(673mg，92％)，为乳白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18-8.11(m，1H)，7.78(d，1H)，7.57(dd，1H)，4.64(d，2H)，3.22(d，3H)，3.10(t，3H)；MS(EI)m/z 379(M+Na+)。
(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟)苄醇的制备
向2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(5.00g，31.60mmol)于DMF(80mL)中的溶液中加入K2CO3(6.50g，47.40mmol)和(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(8.90mL，41.10mmol)。将反应混合物加热至85℃并保持3h，并通过LCMS分析反应完成。将冷却的混合物与水合并并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速色谱法(20％EtOAc/Hex)纯化，得到4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯甲醛，为白色固体(10.00g，100％)。MS(EI)m/z 317.3(MH+)。
向4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙氧基)-2，6-二氟苯甲醛(10.00g，31.60mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中一次性加入NaBH4(1.45g，37.90mmol)。在搅拌1h之后，通过LCMS分析反应完成并用H2O淬灭。用EtOAc(3×150mL)萃取粗混合物，用H2O和盐水洗涤，并用快速色谱法纯化，得到标题化合物(9.15g，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.48(m，2H)，4.71(s，2H)，4.04-3.98(m，4H)，0.9(s，9H)，0.1(s，6H)。
(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2，6-二氟)苄醇
如前面实验中所述的，使2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(515mg，3.25mmol)、K2CO3(675mg，4.88mmol)和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(1.00mL，4.23mmol)于DMF(8mL)中的混合物发生反应，进行前述方法并用快速色谱法(15％EtOAc/Hex)纯化，得到4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2，6-二氟苯甲醛，为白色固体(1.03g，96％)。MS(EI)m/z 331.3(MH+)。
将4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丙氧基)-2，6-二氟苯甲醛(1.02g，3.10mmol)、NaBH4(140mg，3.70mmol)和EtOH(10mL)的混合物搅拌1h，进行如前面所描述的方法并用快速色谱法(15％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(933mg，90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ6.46(m，2H)，4.71(s，2H)，4.04(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(t，J＝5.9Hz，2H)，1.97(m，2H)，0.89(s，9H)，0.05(s，6H)。
2-(3，5-二氟-4-(羟基甲基)苯氧基)乙腈的制备
按前述的方式，使2，6-二氟-4-羟基苯甲醛(538mg，3.40mmol)、K2CO3(705mg，5.10mmol)和溴乙腈(303μL，4.40mmol)于DMF(9mL)中的混合物发生反应，进行前述方法并用快速色谱法(0至100％EtOAc/Hex)纯化，得到2-(3，5-二氟-4-甲酰基苯氧基)乙腈(553mg，83％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，6.75-6.52(m，2H)，4.85(s，2H)。
将2-(3，5-二氟-4-甲酰基苯氧基)乙腈(531mg，2.69mmol)和NaBH4(123mg，3.20mmol)于EtOH(7mL)中的混合物搅拌1h，进行如前面所描述的方法并用快速色谱法(80％EtOAc/Hex)纯化，得到标题化合物(264mg，49％)。GCMS(EI)m/z 199.0(M+)。
5-(3，4-二甲氧基苄基)-4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇的制备
向异硫氰酸4-氟苯酯(2.0g，13mmol)于EtOH(15mL，无水)中的溶液中滴加3，4-二甲氧基苯基乙酰肼(1.4g，6.5mmol)于EtOH(80mL，无水)中的溶液。将反应混合物轻轻回流1.5h。冷却至室温之后，减压浓缩反应混合物并用CH2Cl2稀释。沉淀出白色固体，将其过滤并真空干燥，得到2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-N-(4-氟苯基)肼-硫代甲酰胺(carbothioamide)(2.03g，86％)，将其直接使用而不经过进一步的纯化。
将2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基)-N-(4-氟苯基)肼-硫代甲酰胺(2.03g)于2N NaOH(200mL)中的溶液在回流状态下加热3h。使反应冷却并用2NHCl酸化其至pH＝5。沉淀出白色固体，将其过滤收集并用水洗涤。真空干燥固体，得到标题化合物(1.56g，81％)。
3-(2-(3，4-二甲氧基苯基)丙烷-2-基)-4-(4-氟苯基)-1H-1，2，4-三唑-5(4H)-硫酮
在0℃氮气下向NaH(60％于矿物油中的溶液，3.60g，90mmol)于THF(50mL)中的分散液中加入3，4-二甲氧基苄腈(5.316g，30mmol)。将混合物搅拌30min，并加入碘甲烷(9.4mL，150mmol)。将得到的混合物搅拌12h，小心地用饱和NH4Cl淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗制的产物2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(5.77g，94％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.01-6.97(m，2H)，6.86(d，1H)，3.92(s，3H)，3.89(s，3H)，1.72(s，6H)。
将2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(4.59g，22.36mmol)于H2O/H2SO4(60mL，8∶7，v/v)中的溶液在回流状态下加热7h。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，然后用DCM(50mL x 2)萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物，过滤并浓缩，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(5.01g，99％)，将其直接使用而不经过进一步的纯化。H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.00-6.91(m，2H)，6.82(d，1H)，3.87(s，3H)，3,86(s，3H)，1.58(s，6H)。
将2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(2.5g，11.15mmol)于EtOH(50mL)和H2SO4(催化量)中的溶液在回流状态下加热12h。将混合物冷却至室温并减压蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc中并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(2.81g的量)，将其直接使用而不经过进一步的纯化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.95-6.78(m，3H)，4.14(q，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，1.56(s，6H)，1.19(t.3H)。
在封闭管中将2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酸乙基酯(2.84g，11.26mmol)和水合肼(7.00mL，112.56mmol)于MeOH(15mL)中的溶液在110℃加热。12h之后，加入另外的水合肼(10mL)至反应混合物中，然后另加热16h。浓缩冷却的混合物，得到2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙烷酰肼(2.75g，定量)，其为液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.94-6.91(m，1H)，6.87-6.81(m，2H)，3.88(s，3H)，3.87(s，3H)，3.69(br s，3H)，1.56(s，6H)。
将2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙烷酰肼(1.04g，4.37mmol)和异硫氰酸4-氟苯酯(1.34g，8.73mmol)于EtOH(30mL)中的混合物在回流状态下加热2h。冷却反应混合物并滤过。真空浓缩滤液并将残余物用Et2O研磨。过滤收集固体并真空干燥，得到2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)-N-(4-氟苯基)肼硫代甲酰胺(1.23g，72％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.70(brs，1H)，9.65(br s，1H)，7.38(b，1H)，7.17(t，3H)，6.94-6.82(m，4H)，3.73(s，3H)，3.71(s，3H)，1.52(s，6H)。
将2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)-N-(4-氟苯基)-肼硫代甲酰胺(1.23g，3.14mmol)和2N NaOH(25mL)的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并用3N HCl酸化至pH＝5。用DCM(30mL x 2)萃取含水溶液。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，并蒸发。残余物用快速色谱法纯化，得到标题化合物(760mg，65％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.52(s，1H)，6.94-6.90(m，2H)，6.70(d，1H)，6.60-6.57(m，2H)，6.50-6.46(m，2H)，3.89(s，3H)，3.77(s，3H)，1.57(s，6H)。
5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-4-(4-氟苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇
向羧酸1(10g，0.04mol)于CH2Cl2(100mL)中的溶液中加入DIPEA(38mL，0.22mol，5.0eq.)，氨基甲酸叔丁酯(6.94g，0.05mol，1.2eq.)、HOBt(0.3g，0.002mol，0.05eq.)和EDCI(25.15g，0.13mol，3.0eq.)。将反应混合物搅拌15h并将混合物接连用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤和减压浓缩，得到2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)肼羧酸叔丁酯，为棕色固体(12.63g，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.34(d，1H)，6.99(s，1H)，6.96-6.93(dd，1H)，6.86(s，1H)，6.28(s，1H)，3.94(s，3H)，1.60(s，6H)，1.45(s，9H)。
向0℃的2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)肼羧酸叔丁酯(12.63g，0.04mol)于EtOAc(100mL)中的溶液中加入2M HCl于Et2O(92mL)中的溶液。将得到的溶液在室温搅拌18h并真空浓缩。将残余物用Et2O研磨，过滤收集并干燥，得到2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷酰肼盐酸盐(6.88g，67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.64(s，1H)，7.41-7.39(d，1H)，7.01(s，1H)，6.92-6.89(d，1H)，3.91(s，3H)，1.53(s，6H)。
向0℃的2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙烷酰肼盐酸盐(6.88g，0.02mol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(3.96g，0.03mol，1.05eq.)于DCM(500mL)中的溶液中加入Et3N(7mL，1.29mol，2.0eq.)。将得到的溶液在室温搅拌1.5h。用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤反应混合物，用MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。将残余物与DCM/Et2O研磨，过滤收集并干燥，得到2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)-N-(4-氟苯基)肼硫代甲酰胺(8.13g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.30(d，1H)，7.25-7.22(m，2H)，7.01-7.05(t，2H)，6.95-6.94(d，1H)，6.93-6.90(dd，1H)，3.88(s，3H)，1.64(s，6H)。
在机械搅拌条件下将2-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-甲基丙酰基)-N-(4-氟苯基)-肼硫代甲酰胺(8.13g，0.02mol)于3N NaOH(270mL)中的溶液在回流状态下加热4h。反应混合物冷却至5℃并用5N HCl酸化至pH＝4。过滤收集得到的白色固体，用Et2O洗涤并干燥，得到标题化合物(7.5g，96％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.21(d，1H)，6.95-6.91(t，2H)，6.54(d，1H)，6.52-6.49(dd，1H)，6.45-6.41(m，2H)，3.67(s，3H)，1.45(s，6H)。
向-78℃的5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(0.215g，0.62mmol)于3mL的THF(3mL)中的溶液中加入1.67M BuLi(0.45mL，0.75mmol)。在-78℃搅拌反应混合物30min，然后滴加甲苯磺酰基叠氮化物(0.160g，0.81mmol)于THF(0.5mL)中的溶液。当通过LCMS确定反应完成时，将反应在-78℃搅拌1h。在-78℃用pH 7的缓冲液使反应终止并温热至室温。用DCM(3x10mL)萃取混合物并用MgSO4干燥。用使用Hex：EtOAc作为洗脱剂的柱色谱法纯化残余物，得到2-叠氮基-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(131mg)，为黄色油状物。MS(EI)m/z 386[M+H]+。
向2-叠氮基-5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑(0.126g，0.33mmol)的溶液中加入MeOH-THF(3mL，1∶1，v/v)，并用氩气短暂地鼓泡。接下来将用5％铅中毒的Pd/CaCO3(Pd on CaCO3 poisoned withlead)加入至烧瓶中，然后将其用氢气净化并在1个大气压的氢气下搅拌。3h之后，当通过LCMS显示反应完成之时，将混合物过滤通过CeliteTM并真空浓缩，得到5-(2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙烷-2-基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-胺(93mg)，为米色固体。MS(EI)m/z 360[M+H]+。
化合物对禁食和常规饲料喂养的正常C57BL6小鼠的口服葡萄糖耐量的作用
过夜禁食之后，给予64个雄性C57BL6小鼠口服葡萄糖大丸剂(3g/kg)，随后通过尾静脉获取血样以通过血糖测计仪进行葡萄糖的测量。在对葡萄糖剂量体积计算的研究的前一天采集动物的体重。
在给予葡萄糖之前15分钟时给予化合物或媒介物。使用购自SIGMA(St.Louis，MO)的葡萄糖(45％)。组1-4的媒介物为80％PEG 400、20％TweenTM80，组5-8的媒介物为CMC。动物每次通过带有饲喂针头的5cc的注射器(0.1mL/小鼠)PO给予3g/kg剂量。
使用血糖测计仪，在口服葡萄糖给药(3g/kg)后0、15、30、60和120分钟时从尾静脉测量血糖水平。
各组为：
| 组别# | 动物 | 给药 |
| 1 | 1-8 | 媒介物-PEG |
| 2 | 9-16 | 化合物11-30mg/kg-PEG |
| 3 | 17-24 | 化合物259-30mg/kg-PEG |
| 4 | 25-32 | 媒介物-CMC |
| 5 | 33-40 | 化合物11-30mg/kg-CMC |
| 6 | 41-48 | 化合物259-30mg/kg-CMC |
对每个前述的组的血糖的作用的结果示于图3。
实施例1化合物11和259对C57BL6小鼠的血浆总GLP-1分泌的作用
用化合物处理24个禁食过夜的雄性C57BL6小鼠，随后通过眼窝窦获取血样(250μL，给药后15分钟)用于GLP-1(总)的测量。在T0取血点15分钟前给予化合物或媒介物。将收集自(经异氟烷麻醉)眼窝窦的血液置于涂铺EDTA的管中，其含有500KIU抑酞酶/mL血液(MP Biomedicals，#190779)和10μL DPP-IV抑制剂/mL血液(Linco，#DPPIV-010)。
通过MSD分析血浆总GLP-1。
各组为：
| 组别# | 动物 | 给药 |
| 1 | 1-8 | 媒介物 |
| 2 | 9-16 | 化合物11-30mg/kg |
| 3 | 17-24 | 化合物259-30mg/kg |
对每个前述的组的GLP-1分泌的作用的结果示于图4。
用CisbioTM cAMP dynamic2人转铁蛋白测定试剂盒进行的TGR5 cAMP测定
在96孔板中将化合物稀释于DPBS和5％DMSO(通过半对数进行8-点系列稀释)中并转移一式四份的1μL至384-孔测定板中。根据CisbioTM(Bedford，MA)试剂盒中的说明书制备d2-cAMP和抗cAMP Ab-穴状化合物储备液。用细胞解离缓冲液收集细胞(hTGR5CRE-luc HEK 293和mTGR5CRE-luc HEK 293)并重悬于DPBS中。将细胞调节至0.44X106细胞/ml随后加入IBMX至终浓度为0.5mM。然后将细胞与d2-cAMP溶液(7.1mL细胞+100ul d2-cAMP)混合并转移4000个细胞(9μL)至384孔测定板的每个孔中。将没有d2-cAMP的细胞加入至8个孔中作为阴性对照。覆盖测定板并在室温孵育30min。然后将10μL的Ab-穴状化合物溶液加入至测定板的每孔中并孵育1hr。用EnVisionTM plate reader(Perkin-Elmer，Waltham，MA)读取所述板并根据CisbioTM试剂盒中的说明书计算DeltaF值。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)分泌测定
将小鼠肠内分泌STC-1细胞培养和保持在补充有2mML-GlutaMAX-I(35050-079；Invitrogen)、15％马血清、5％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/链霉素的高葡萄糖DMEM(31053-036；Invitrogen，Carlsbad，CA)中。在进行对GLP-1分泌的分析的两天之前，将2x105细胞接种于24孔培养板中的500μL含有2mM GlutaMAX-I、10％右旋糖酐碳末(charcoal-dextran)处理的胎牛血清(CD-FBS)(100-119；GEMINI，WestSacramento，CA)和50μg/mL庆大霉素的高葡萄糖DMEM培养基中。实验当天，细胞用Hanks平衡盐溶液(HBSS)(H8264；Sigma，St.Louis，MO)洗涤两次并在500μL HBSS中预先孵育1小时。移去HBSS之后，用于含有蛋白酶抑制剂混合剂(cocktail)(11836153001；Roche，Indianapolis，IN)、DPP-IV抑制剂(DPP4-010；St.Charles，MO)、抑酞酶和0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白(FAF-BSA)(A-0281，Sigma)的HBSS中的测试化合物处理细胞。然后收集上清液并取25μL，用小鼠/大鼠总活性GLP-1MSD测定试剂盒(K150HZC；Meso Scale Discovery，Gaithersburg，MD)测量GLP-1。数据示于图1中。
将鼠肠内分泌GLUTag细胞培养和保持在补充有2mM L-GlutaMAX-I、10％FBS和1％青霉素/链霉素的低葡萄糖DMEM(10567-014；Invitrogen)中。在进行对GLP-1分泌的分析的当天前，将2.5x105个细胞接种于24孔涂覆了基质胶的板中的500μL含有3mM葡萄糖、10％CD-FBS和50μg/mL庆大霉素的DMEM中。实验当天，将细胞用PBS洗涤并用于200μL含有15mM葡萄糖、蛋白酶抑制剂混合剂、DPP-IV抑制剂、抑酞酶和0.1％FAF-BSA的DMEM中的测试化合物处理1小时。然后收集上清液并取25μL，用小鼠/大鼠总活性GLP-1MSD测定试剂盒测量GLP-1。数据示于图2中。
TGR5/CRE-荧光素酶测试
从HEK 293CRE-荧光素酶细胞得到稳定表达人TGR5(h-TGR5)或小鼠TGR5(m-TGR5)的HEK 293细胞。在测试当天前，将HEK 293hTGR5/CRE-Luc细胞以25k细胞/45μL每孔的密度接种在384孔测定板的DMEM中，并生长18-20小时。将连续稀释在含有5％DMSO和5μL化合物的DMEM中的化合物或单独的培养基转移至每个孔中，并将板孵育6个小时。赋予之后，将30μL溶胞/荧光素酶缓冲液加入至每个孔中。然后用EnVisionTM plate reader测量荧光素酶活性，并用ActivityBase分析剂量响应数据。
TGR5测定结果
下面的表为根据本申请所述的TGR5 cAMP测定确定的EC50值(cAMP)和根据本申请所述的TGR5/CRE-荧光素酶测定确定的EC50值(CRE-Luc)。表1和2列出了h-TGR5CRE-Luc EC50(nM)和h-TGR5 cAMP EC50(nM)数据，编码如下：A＜100nM；C＝100-1000nM；D＞1000nM并小于10,000nM。下面于表1和2中的化合物是通过使用描述于前面的方案和实施例的方法来制备的，并在可适用时，通过本领域的技术人员通常懂得如何去做的方式对已知材料进行任何必要的替换来制备。
表1
表2
从上述内容中将会理解，尽管本公开的特定实施方案已经在本申请中为说明的目的而进行了描述，但在不偏离本发明的精神和范围的基础上可以作出各种修饰。相应地，本发明除随附的权利要求以外并不被限制。
Claims (45)
1.式VIII的化合物或其可药用盐，
其中：
X为＝N-或＝C(R4)-；
R1为RC；
或仅当R1为任选取代有1、2或3个RC10基团的苯基时，X可以为＝C(RC)-；
RC选自苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基、杂芳基和任选取代有-ORC13、-N(RC13)2或-S(RC13)的-(C1-C4)烷基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2、3、4或5个RC10基团，其中所述1、2、3、4或5个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于2个RC10B基团所取代，且条件是RC10对RC的取代仅可通过代替共价结合于RC中的碳或氮的氢而发生，其中
每个RC10A独立选自卤素、氰基和任选取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基；
每个RC10B独立选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、-O-(C1-C4)烷基-RC11、-C(O)ORC12、-OC(O)ORC12和任选取代有-OH或-C(O)OH的-O-(C1-C4)烷基；
RC11为氰基、硝基、-N(RC12)2、-ORC12、-SRC12、-C(O)RC12、-C(O)ORC12、-C(O)N(RC12)2、-S(O)N(RC12)2、-S(O)2N(RC12)2、-S(O)2RC12、-OC(O)RC12、-OC(O)ORC12、-OC(O)N(RC12)2、-N(RC12)C(O)RC12、-N(RC12)C(O)ORC12、-N(RC12)C(O)N(RC12)2或-N(RC12)C(＝NRC12)N(RC12)2；
每个RC12独立选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
每个RC13独立选自氢、-(C1-C4)烷基和-(C1-C4)卤代烷基；
R2为-LD-RD1；
LD为-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p为0或1；
q为0或1；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1可以任选取代有1、2、3、4或5个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可通过代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-5个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于2个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
每个B基团，当其出现时，独立选自-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、任选取代有RD11B的-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-N(RD11)RD11C、-S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B、-C(＝NH)-NH2、任选取代有RD11B的-C(O)O-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、其中可以任选取代有RD11B的-C(O)-杂环烷基，条件是RD11B对-C(O)-杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基、任选取代有氧代或RD11的杂环烷基，条件是RD11对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有氧代或RD11的杂环烯基，条件是RD11对杂环烯基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烯基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有RD11的杂芳基，条件是RD11对杂芳基的取代仅可通过代替共价结合于杂芳基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有RD11C的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是RD11C对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有RD11B的-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有RD11B的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个RD11B的-(C1-C6)烷基和任选取代有RD11B的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-(C1-C4)卤代烷基、任选取代有卤素、-OH、-C(O)OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、PEG聚合物、-N(RD11)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NC(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1、2或3个RD11的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基，条件是RD11对-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基和任选取代有1-5个卤素的芳基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以与它们所连接的氮一起形成(5-6元)杂环烷基，其任选取代有选自下组的基团：-(C3-C6)环烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基，条件是对(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生；
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有一个(5-6元)杂芳基的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是(5-6元)杂芳基对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选在芳基上取代有1-3个卤素的-(C0-C3)烷基-芳基；
R4为H、-(C1-C3)烷基或卤素；
R5为-[C(R8)2]-苯基、-[C(R8)2]-萘基或-[C(R8)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2，3，4a，8a-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基，其中R5中的环状基团任选取代有1、2、3、4或5个RA10，条件是RA10对R5的取代仅可通过代替共价结合于R5中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-5个RA10基团独立选自RA10A基团和RA10B基团，条件是R5不能被多于2个RA10B基团所取代；
每个RA10A，当其出现时，独立选自卤素、烷氧基、羟基、-CN、-OCF3、-(C1-C4)烷基和-NH2，
每个RA10B，当其出现时，选自-O-(C1-C4)烷基-RA11、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-S(O)2N(H)-CH3、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-C(O)NH2和取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基；
RA11选自-C(O)OH、(5-6元)杂环烷基、卤素、氰基、硝基、-(C1-C4)烷基、-N(RA12)2、-ORA12、-SRA12、-N(ORA12)RA12、-C(O)RA12、-C(O)ORA12、-C(O)N(RA12)2、-N(RA12)S(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-S(O)N(RA12)2、-S(O)2N(RA12)2、-S(O)2RA12、-OC(O)RA12、-OC(O)ORA12、-OC(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(O)RA12、-N(RA12)S(O)2RA12、-N(RA12)C(O)ORA12、-N(RA12)C(O)N(RA12)2、-N(RA12)C(＝NRA12)N(RA12)2和杂芳基，其中每个RA12独立为氢、-(C1-C4)烷基或-(C1-C4)卤代烷基；和
每个R8独立为氢、卤素或甲基，或两个R8与它们两者所连接的碳一起形成(C3-C6)环烷基或(3-6元)杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的具有结构式(VI)或(VII)的化合物或其可药用盐，
其中：
RA为-[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基或-[C(CH3)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2，3，4a，8a-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基，其中RA中的环状基团任选取代有1、2或3个RA10，条件是RA10对RA中的环状基团的取代仅可通过代替共价结合于RA中的环状基团中的碳或氮的氢而发生；
每个RA10独立选自卤素、烷氧基、羟基、任选取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基、-NH2、-S(O)2-NH2、-S(O)2CH3、-N(H)-S(O)2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3和-C(O)NH2；
RC为苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基、-CH2-苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10，条件是RC10对RC中的环状基团的取代仅可通过代替共价结合于RC中的环状基团中的碳或氮的氢而发生，且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A独立选自卤素和任选取代有1-3个选自-OH、甲氧基、-CF3和卤素的基团的-(C1-C3)烷基；
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基和取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基；
RD为-LD-RD1；
LD为-Y-[C(R)2]q-；
q为0或1；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基(-CH3)、卤素、-OH和-CH2OH；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-、-C(H)(OH)-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD为-LD-RD1；
LD为-[C(R)2]p-Y-[C(R)2]q-；
p为0或1：
q为0或1；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基、卤素、-OH和-CH2OH；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-S-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-(C1-C4)烷基-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基或-c≡c-(C1-C3)烷基-；
RD1选自-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、环烷基、杂环烷基和杂芳基，其中RD1可以任选取代有1、2、3或4个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可通过代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-4个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于2个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
每个B基团，当其出现时，独立选自-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-N(RD11)RD11C、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B、-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-C(O)-杂环烷基，条件是RD11B对-C(O)-杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基、任选取代有氧代或RD11的杂环烷基，条件是RD11对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有氧代或RD11的杂环烯基，条件是RD11对杂环烯基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烯基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有RD11的杂芳基，条件是RD11对杂芳基的取代仅可通过代替共价结合于杂芳基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11C的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是RD11C对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有RD11B的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个RD11B的-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-NH2和任选取代有RD11B的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C1-C4)卤代烷基、-(C3-C6)环烷基、-OH、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基和任选取代有卤素、-C(O)OH、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-(C1-C4)烷基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-NH2、-C(O)OH、-(CH2)1-4-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-(C3-C6)环烷基、(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1、2或3个RD11的-(5-6元)杂环烷基，条件是RD11对-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选取代有1-3个卤素的芳基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以与它们所连接的氮一起形成(5-6元)杂环烷基，其任选取代有选自下组的基团：-(C3-C6)环烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基，条件是对(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有-(5-6元)杂芳基的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选在芳基上取代有1-3个卤素的-C0-C3)烷基-芳基。
3.根据权利要求1的化合物或其可药用盐，其中：
X为＝C(R4)-；
每个R独立选自H、-(C1-C3)烷基、-OH和-CH2OH；
Y为-S-、-S(O)2-、-CH(OH)-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(C1-C4)烷基-S-、-(C1-C4)烷基-N(RY)-、-C(H)(卤素)-、-(C1-C4)烷基-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(C1-C4)烷基-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
RD1选自苯基、-(C6-C10)芳基、-N(H)-苯基、-(C5-C6)环烷基、杂环烷基或杂芳基，其中RD1可以任选取代有1、2、3或4个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可通过代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-4个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于2个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选在烷基上取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
每个B基团，当其出现时，独立选自-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-N(RD11)RD11C、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(RD11)RD11B、-S(O)2-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11B的-C(O)-杂环烷基，条件是RD11B对-C(O)-杂环烷基的取代仅可通过用RD11B代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-C(O)-N(H)-(C1-C6)烷基、任选取代有氧代或RD11的杂环烷基，条件是RD11对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有氧代或RD11的杂环烯基，条件是RD11对杂环烯基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烯基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有RD11的杂芳基，条件是RD11对杂芳基的取代仅可通过代替共价结合于杂芳基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11C的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是RD11C对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有RD11B的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个RD11B的-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-NH2和任选取代有RD11B的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-(C1-C4)卤代烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-N(RD11)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、(5-6元)杂芳基、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选取代有1-3个独立选自卤素和-OH的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1、2或3个RD11的-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基，条件是RD11对-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基和任选取代有1-3个卤素的-(C6-C10)芳基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以与它们所连接的氮一起形成(5-6元)杂环烷基，其任选取代有选自下组的基团：-OH、-(C1-C4)卤代烷基、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-(C3-C6)环烷基、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基，条件是对(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2，-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基，任选取代有1-3个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有-(5-6元)杂芳基的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选在芳基上取代有1-3个卤素的-(C0-C3)烷基-芳基。
4.根据权利要求1或3所述的化合物或其可药用盐，其中：
X为＝C(R4)-；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C3)烷基或羟基(C1-C3)烷基，
每个R独立选自H、-CH3、-OH、F和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、-(C3-C6)环烷基、-(5-6元)杂环烷基、-(5-6元)杂芳基-(5-6元)杂环烷基和-(5-6元)杂芳基，其中RD1任选取代有1、2或3个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可通过代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-3个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于1个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团选自-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-(5-6元)杂芳基、-C(＝NH)-NH2、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(5-6元)杂环烷基、-S(O)2-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-NH2、任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基的-C(O)-(5-6元)杂环烷基，条件是对-C(O)-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C(O)-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有氧代或RD11的-(5-6元)杂环烷基，条件是对-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C6)烷基和任选取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-(C1-C4)卤代烷基、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基和任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-N(RD11)2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、(5-6元)杂芳基、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-(C0-C3)烷基-(5-8元)杂环烷基、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选取代有1或2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有RD11的-(C0-C3)烷基-(C3-C6)环烷基和任选取代有1-3个卤素的苯基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基、任选取代有(5-6元)杂芳基的-C(O)-(5-6元)杂环烷基，条件是对-C(O)-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C(O)-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、取代有1-3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团的-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂环烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-(C0-C3)烷基-(5-6元)杂芳基和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-(C0-C3)烷基-苯基。
5.根据权利要求1、3或4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：
p为0；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1可以任选取代有1、2或3个RD10，条件是RD10对RD1的取代仅可通过代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-3个RD10基团独立选自A基团和B基团，条件是RD1不能被多于1个B基团所取代；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团选自-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吗啉基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吡咯烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-哌啶基、-S(O)2-CH3、-C(＝NH)-NH2、2，3-二氢-1H-四唑基、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH或-NH2的-C(O)-杂环烷基，条件是对-C(O)-杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、选自1H-四唑基、哌嗪基、2，3-二氢-1，3，4-噁二唑基和4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基的杂环烷基，所述杂环烷基任选取代有氧代或-(C1-C4)烷基，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的(C1-C6)烷基和任选在烷基上取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基和-(C1-C4)卤代烷基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-NH2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、任选取代有1-3个独立选自卤素和-OH的基团的-(C1-C4)烷基、-(CH2)1-4-C(O)OH、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、环丙基、环戊基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、1(H)-四唑基和任选取代有1-3个卤素的苯基，
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以一起形成任选取代有R11的(5-6元)杂环烷基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有(5-6元)杂芳基、-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基，其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的(5-6元)杂环烷基选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基并且其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的取代基，条件是对-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-C0-C3烷基-咪唑基、-C0-C3烷基-吡啶基和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-C0-C3烷基-苯基。
6.根据权利要求1、3、4或5中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：
X为＝C(H)-；
p为0；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(H)-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1取代有1、2或3个RD10，条件是对RD1的取代仅可通过代替共价结合于RD1中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-3个RD10基团为0-2个A基团和0-1个B基团；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团，当其出现时，选自任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH的-C(O)-杂环烷基，条件是对-C(O)-杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C(O)-杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、-C(O)OH、-NH2、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、2，3-二氢-1H-四唑基、选自1H-四唑基、哌嗪基、2，3-二氢-1，3，4-噁二唑基和4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有氧代或-(C1-C4)烷基，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-NH2、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2)的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吗啉基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吡咯烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-哌啶基、-S(O)2-CH3、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-NH2和任选在烷基上取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基、任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基和-(C1-C4)卤代烷基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-NH2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-(CH2)1-4-C(O)OH、环丙基、环戊基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、1(H)-四唑基、任选取代有1-3个独立选自卤素和-OH的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选取代有1-3个卤素的苯基，
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以一起形成任选取代有R11的(5-6元)杂环烷基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2、-C0-C3烷基-咪唑基、-C0-C3烷基-吡啶基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有(5-6元)杂芳基，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基，其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的(5-6元)杂环烷基选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基并且其中所述-(5-6元)杂环烷基取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团，条件是对-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-C0-C3烷基-苯基。
7.根据权利要求1、3、4、5或6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：
X为＝C(R4)-；
p为0；
Y为键、-S-、-S(O)2-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(CH3)-S-、-CH(CH3)-S(O)2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-O-、-C(H)＝C(H)-、-C(O)-、-(CH2)-S-、-CH2-N(RY)-、-CH(卤素)-、-CH2-S(O)2-、-S(O)2-N(RY)-、-(CH2)-O-或-C(O)-N(RY)-，其中RY为H、-(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基；
每个R独立选自H、-(C1-C2)烷基、氟、-OH和-CH2OH；
RD1选自苯基、-N(H)-苯基、环己基、环戊基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、1，2，3，6-四氢吡啶基、杂芳基杂环烷基、吡啶基、噁唑基、吡嗪基、喹啉基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基和吡唑基，其中RD1取代有1、2或3个RD10，条件是对RD10的取代仅可通过代替共价结合于RD10中的碳或氮的氢而发生，其中所述1-3个RD10基团为0-2个A基团和1个B基团；
每个A基团，当其出现时，独立选自卤素、-CF3、-CN、-NO2、-OH、任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-O-(C1-C4)烷基和任选取代有1-3个独立选自-OH和卤素的取代基的-(C1-C4)烷基；
B基团选自-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)-(C1-C3)烷基、-C(O)OH、-NH2、-(C1-C4)烷基-C(O)OH、2，3-二氢-1H-四唑基、-O-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-O-(C1-C4)烷基-N(H)-C(＝NH)-NH2、-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂芳基、-(C1-C4)烷基N(RD11)2、-C(O)-NH2、-C(O)-N(H)-OH、-C(O)-N(H)-RD11C、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-(C1-C4)烷基-N(RD11)2、-S(O)2-NH2、-S(O)2-N(H)C(O)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)O-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吗啉基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-吡咯烷基、-S(O)2-N(H)C(O)-N(H)-哌啶基、-S(O)2-CH3、-C(＝NH)-NH2、任选在烷基上取代有1或2个RD11B的-O-(C1-C4)烷基、任选取代有氧代或甲基的-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基，条件是对-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-O-(C1-C4)烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选取代有-S(O)2OH的-C(O)-杂环烷基、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-C(O)-N(H)-(C1-C4)烷基、选自1H-四唑基、哌嗪基、2，3-二氢-1，3，4-噁二唑基和4，5-二氢-1，2，4-噁二唑基的杂环烷基，其中所述杂环烷基可以任选取代有氧代或-(C1-C4)烷基，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-S(O)2-N(H)-(C1-C4)烷基、任选在(C1-C4)烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团-S(O)2-N(C1-C3)烷基-(C1-C4)烷基、任选取代有-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2或-N(H)C(＝NH)NH2的-S(O)2-(4-6元)杂环烷基，条件是对-S(O)2-(4-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-S(O)2-(4-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、任选在烷基上取代有1或2个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-(C1-C4)烷基、任选在烷基上取代有选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-N(H)-C(O)-N(H)-(C1-C3)烷基、任选取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C6)烷基和任选在烷基上取代有1个选自-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-c≡c-(C1-C3)烷基；
每个RD11独立选自H、-(C3-C6)环烷基、-OH、-(C1-C4)卤代烷基、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、任选取代有卤素、-OH或-C(O)OH的-(C1-C4)烷基和任选在苯基上取代有1-3个选自甲氧基、羟基和卤素的取代基的-(C1-C3)烷基-苯基；
RD11B选自H、-OH、-CF3、-NH2、-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基、-S(O)2OH、-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2、-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2、-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-(CH2)1-4-C(O)OH、环丙基、环戊基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、1(H)-四唑基、任选取代有1-3个独立选自卤素和-OH的基团的-(C1-C4)烷基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选取代有1-3个卤素的苯基；
或RD11和RD11B，当它们两者均存在并且各自与氮相连时，可以一起形成任选取代有R11的(5-6元)杂环烷基；和
RD11C选自H、-OH、-CF3、-O-(C1-C4)烷基、-(C1-C4)烷基-N(H)C(＝NH)-NH2，-C0-C3烷基-咪唑基、-C0-C3烷基-吡啶基、任选取代有1-2个独立选自卤素、-OH、-S(O)2OH、-C(O)OH、-NH2和-N(H)C(＝NH)NH2的基团的-(C1-C4)烷基、选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有(5-6元)杂芳基，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基，其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的(5-6元)杂环烷基选自吗啉基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基并且其中所述-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基取代有1、2或3个选自-OH和-(C1-C3)烷基的基团，条件是对-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于-C0-C3烷基-(5-6元)杂环烷基中的碳或氮的氢而发生、和任选在苯基上取代有1-3个卤素的-C0-C3烷基-苯基。
8.根据权利要求1或2中任一的化合物或其可药用盐，其中：
LD选自-(C1-C3)烷基-O-、-(C0-C3)烷基-NRY-(C0-C3)烷基-、-(C0-C3)烷基-S-(C0-C3)烷基-、-(C0-C3)烷基-S(O)2-(C0-C3)烷基-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(RY)-(C0-C3)烷基-、-C(O)-(C0-C3)烷基-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-、-c≡c-(C0-C3)烷基-和-(C0-C3)烷基-。
9.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中LD选自：-(CH2)1-3-O-、-(CH2)1-3-NRY-、-(C0-C3)烷基-S-(C0-C3)烷基-、-(CH2)1-3-S-、-S-(CH2)1-3-、-S(O)2-(CH2)1-3-、-S(O)2-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-、-c≡c-(C0-C3)烷基-和键。
10.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基-。
11.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NRY-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(RY)-(C0-C3)烷基-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基-。
12.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中：LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C4)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基-。
13.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中RD1中的B基团选自：
14.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中RC为苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基或吡啶基，其中RC可以任选取代有1、2或3个RC10，条件是对RC的取代仅可通过代替共价结合于RC中的碳或氮的氢而发生、并且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自卤素、任选取代有1-3个选自卤素和-OH的基团的-(C1-C3)烷基、甲氧基、-CF3和卤代；和
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基和取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基。
15.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中：
RC为苯基、-CH2-苯基、-(C5-C6)-环烷基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10基团且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自甲氧基、-CF3、卤代和任选取代有1-3个选自卤素和-OH的基团的-(C1-C3)烷基；和
RC10B选自(5-6元)杂环烷基、取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2和任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基。
16.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中RC为苯基、-CH2-苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10，条件是对RC的取代仅可通过代替共价结合于RC中的碳或氮的氢而发生且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自任选取代有1-3个选自-OH、甲氧基、-CF3和卤素的基团的-(C1-C3)烷基；
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基和任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基。
17.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中RC为苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1、2或3个RC10，条件是对RC的取代仅可通过代替共价结合于RC中的碳或氮的氢而发生且其中所述1、2或3个RC10基团独立选自RC10A和RC10B，条件是RC不能被多于1个RC10B基团所取代；
每个RC10A，当其出现时，独立选自甲氧基和卤代；和
RC10B选自-C(O)NH2、(5-6元)杂环烷基、取代有-N[-(C1-C4)烷基]2的-(C1-C4)烷基和任选取代有-OH、-C(O)OH或-N[-(C1-C4)烷基]2的-O-(C1-C4)烷基。
18.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中RC为苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1或2个选自甲氧基、甲基和卤素的基团，条件是对RC的取代仅可通过代替共价结合于RC中的碳或氮的氢而发生。
19.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中RC为苯基或吡啶基，其中RC中的环状基团可以任选取代有1或2个选自甲氧基、甲基、氟和氯的基团，条件是对RC的取代仅可通过代替共价结合于RC中的碳或氮的氢而发生。
20.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中RC为取代有1或2个选自甲氧基、氟或氯的基团的苯基。
21.根据权利要求1或3-17中任一项所述的化合物或其可药用盐，所述化合物具有式IX、X、XI、XII、XIII、XIV或XV：
22.根据权利要求21所述的化合物或其可药用盐，其中
每个RA10选自氟、氯和甲氧基；
每个RC10选自氟、氯和甲氧基；
R2为-LD-RD1，其中：
LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-、-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-、-C(O)-(CH2)1-2-、任选取代有卤素或-OH的-(C1-C3)烷基-和-c≡c-(C2-C3)烷基；和
RD1为以下基团中的一个：
其中每个A为氯或氟，且B选自：
23.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中LD选自-(CH2)-O-、-(CH2)-NH-、-(CH2)-S-、-S-(CH2)-、-S(O)2-、-S(O)2-(CH2)-、-C(O)N(H)-(C0-C3)烷基-、-C(O)N(H)-(CH2)1-3-和-S(O)2-N(H)-(CH2)1-3-。
24.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用盐，其中LD选自-S-(C1-C3)烷基-、-(CH2)2-和-(C1-C3)烷基-O-。
25.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中R5为-[C(CH3)2]-苯基、-[C(CH3)2]-萘基或-[C(CH3)2]-(5-10元)杂芳基，其中所述杂芳基选自苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]异噁唑基、喹喔啉基、喹啉基和2，3，4a，8a-四氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基，其中R5中的环状基团任选取代有1、2或3个RA10基团，其中所述1、2或3个RA10基团独立选自RA10A和RA10B，条件是R5不能被多于1个RA10B基团所取代；和
每个RA10A，当其出现时，独立选自卤素、-(C1-C3)烷氧基和羟基；
RA10B为任选取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3或-C(O)NH2。
26.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中R5为-[C(CH3)2]-苯基，并且R5中的苯基任选取代有1、2或3个RA10基团，其中所述1、2或3个RA10基团独立选自RA10A和RA10B，条件是R5不能被多于1个RA10B基团所取代；和
每个RA10A，当其出现时，独立选自卤素、甲氧基和羟基；
RA10B为任选取代有1-3个选自-OH和卤素的基团的-(C1-C4)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH、-O-(C1-C4)烷基-N[(C1-C3)烷基]2、-NH2、-S(O)2-NH2、-SO2CH3、-N(H)-SO2CH3、-SO2N(H)-CH3、-CN、-C(O)OH、-(C1-C4)烷基-OH、-OCF3或-C(O)NH2。
27.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中R5为-[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基任选取代有一个或两个选自卤素、甲氧基和羟基的基团。
28.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中R5为-[C(CH3)2]-苯基，其中所述苯基任选取代有一个或两个选自卤素和甲氧基的基团。
29.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中R5为：
30.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中RD11B选自-C(＝NH)-NH2、-N(H)C(＝NH)NH2、-C(H)＝NN(H)C(＝NH)NH2和-N(H)C(＝NH)-N(H)C(＝NH)NH2。
31.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中RD11B选自-C(O)-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C4)烷基-C(O)OH和-(CH2)1-4-C(O)OH。
32.根据前述任一项权利要求所述的化合物或其可药用盐，其中RD11B为选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基和哌啶基的杂环烷基，其中所述杂环烷基任选取代有1、2或3个RD11，条件是对杂环烷基的取代仅可通过代替共价结合于杂环烷基中的碳或氮的氢而发生。
33.根据权利要求1的化合物，其选自表1和2中的那些化合物。
34.根据权利要求1的化合物，其选自下述化合物之一：
5-{[3，4-二(甲氧基)苯基]甲基}-2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-1-甲基乙基]-2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基)-1-甲基乙基]-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[3，4-二(甲氧基)苯基]-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2，4-二氯苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(3，4-二氯苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-2-({[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}硫基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-6-基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己-6-基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2-氯-5-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(3-氯-5-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯-1，2-二醇；
4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯-1，2-二醇；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲氧基)苯基]乙基}-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[1-(2-氯-6-氟苯基)-1-甲基乙基]磺酰基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-[(E)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙烯基]-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺酰基}-5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-氯-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-4-氯-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-[(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]-N，N-二甲基乙胺；
N-{[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-氯-6-氟苯胺；
N-{[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-氯-4-氟苯胺；
3-(2，4-二氯苯基)-1-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}丙-1-醇；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-1H-咪唑；
2-[(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]乙醇；
[(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]乙酸；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]磺酰基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(3-氯-4-氟苯基)甲基]磺酰基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(3，4-二氯苯基)甲基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
3-(2，4-二氯苯基)-1-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}丙-1-酮；
N-{[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-3-氯-4-氟苯胺；
N-{[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-3，4-二氯苯胺；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[2-(3，4-二氯苯基)乙基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-2-({[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]甲基}磺酰基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2，4-二氯苯基)甲基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2，6-二氯苯基)甲基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2，5-二氯苯基)甲基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯磺酰胺；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[2-(3-氯-4-氟苯基)乙基]磺酰基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基}-1-(4-氯苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基}-1-(3，4-二氯苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(3，4-二氯苯基)硫基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑；
1-(2-氯-4-氟苯基)-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]磺酰基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(3，4-二氯苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑；
1-(2-氯-4-氟苯基)-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)氧基]甲基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-({[(2-氯-4-氟苯基)甲基]氧基}甲基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
N-(4-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)甲烷磺酰胺；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2-氯-6-氟苯基)氧基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
1-(3-氯-4-氟苯基)-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(2，4-二氯苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-N-环己基-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-羧酰胺；
1-[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]甲胺；
1-(4-氯-3-氟苯基)-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑；
1-(4-氯-2-氟苯基)-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
5-[1-(4-氯-3-氟苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑；
3-(2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)吡啶；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-4-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑；
N-[(2-氯-4-氟苯基)甲基]-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺；
N-(2-氯-4-氟苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺；
4-[4-(2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)苯基]吗啉；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-{[(2-氯-6-氟苯基)硫基]甲基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑；
2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯甲酰胺；
2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苄腈；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯甲酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苄腈；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(1-甲基乙基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-环戊基-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯甲酰胺；
2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
5-(2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯甲酰胺；
5-(2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-氟苄腈；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-2-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3，5-二氟苯基)-1H-咪唑；
2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯甲酸；
2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯磺酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯甲酸；
{5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}甲醇；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯磺酰胺；
{2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯基}甲醇；
2-{2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯基}丙-2-醇；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]甲基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}-N-甲基苯磺酰胺；
4-{[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]羰基}吗啉；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基羰基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-羧酰胺；
5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑；
{2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}甲醇；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-({[4-氟-2-(甲基磺酰基)苯基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-({[4-氟-3-(甲基磺酰基)苯基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
3-氯-2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
1-[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]-N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]甲胺；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-1H-咪唑-2-磺酰胺；
5-[1-({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}磺酰基)哌啶-2-基]-2-(甲氧基)吡啶；
N-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-磺酰胺；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-5-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酰胺；
5-{2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-1H-四唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[(3，4-二氯苯基)(二氟)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-氯-3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苄腈；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苄腈；
4-氯-3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酰胺；
5-[1-(4-氯-2-氟苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；
2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯磺酰胺；
[5-(2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯基]甲醇；
2-{[5-(2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯基]氧基}-2-甲基丙酸；
{[5-(2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)-2-氟苯基]氧基}乙酸；
({5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}氧基)乙酸；
2-({5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}氧基)-2-甲基丙酸；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-4-苯基-1H-咪唑；
5-氯-2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
4-氯-3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺；
2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯甲酸；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酰胺；
5-{4-氯-3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-1H-四唑；
5-{3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-1H-四唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2，6-二氯苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{[(2，6-二氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-2-{[(2，4，6-三氟苯基)甲基]硫基}-1H-咪唑；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯甲酸；
5-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯甲酸；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-N-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-2-磺酰胺；
2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苄腈；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-(2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺；
2-(2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-1-基)乙醇；
N-({4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯基}羰基)甘氨酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-({5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}羰基)甘氨酸；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟-N-(2-吗啉-4-基乙基)苯甲酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟-N-(2-羟基-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
4-({[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯甲酰胺；
5-({[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯甲酰胺；
5-({[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯磺酰胺；
2-({[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯甲酸；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲脒；
2-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苄腈；
2-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酰胺；
2-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲脒；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苄腈；
1-({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}磺酰基)-6-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉；
4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯甲酸；
4-氯-3-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
5-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-N-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-羧酰胺；
(2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)甲醇；
2-(2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)丙-2-醇；
({2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}氧基)乙酸；
5-{5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}-1H-四唑；
2-{4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯基}-2-甲基丙酸；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟-N-[2-(甲氧基)乙基]苯甲酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酰胺；
4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苄腈；
2-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲脒；
5-{2-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-1H-四唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[3，5-二氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-氯-5-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯甲酸；
4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯甲酸；
5-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯甲酸；
5-{4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}-1H-四唑；
3-氯-4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯甲酸；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[3，5-二氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
3-氯-4-({[5-{1-[3，5-二氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯磺酰胺；
5-[2-氯-5-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]-1H-四唑；
2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-5-(1-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1-甲基乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
1-[(2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]-2-甲基丙-2-醇；
[(2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]乙酸；
2-[(2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]-2-甲基丙酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯甲酸；
2-{5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}-2-甲基丙酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺；
2-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-2-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-氯-3-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯甲酸；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯甲酸；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑；
2-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]苯甲酰胺；
4-({[5-{1-[3，5-二氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯磺酰胺；
5-({[5-{1-[3，5-二氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯磺酰胺；
2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯磺酰胺；
2，4-二氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯磺酰胺；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-N-(2-氯-4-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-羧酰胺；
1-({2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}氧基)-2-甲基丙-2-醇；
2-({2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯基}氧基)-2-甲基丙酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯甲酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯甲酰胺；
2-{2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}丙-2-醇；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯甲酸；
2-氯-4-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯甲酰胺；
5-{4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯基}-1H-四唑；
5-{4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}-1H-四唑；
5-[2，4-二氯-5-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]-1H-四唑；
4-氯-3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]苯甲酸；
5-{3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]苯基}-2H-四唑；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-N-(3，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-羧酰胺；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-N-[(4-氯-3-氟苯基)甲基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-羧酰胺；
1-({5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}氧基)-2-甲基丙-2-醇；
2-{3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酸；
2-{4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯基}丙-2-醇；
2-{3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}丙-2-醇；
2-{5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}丙-2-醇；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯甲酸；
5-[4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]-1H-四唑；
1-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]-2-甲基丙-2-醇；
4-{3-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]丙基}吗啉；
1-{5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}-4-甲基哌嗪；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]哌啶；
5-[2-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]-1H-四唑；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(甲基磺酰基)哌啶；
2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯酚；
2-[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]丙-2-醇；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(4-氯-3-羟基苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
5-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]-1H-四唑；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯甲酸；
2-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]-N，N-二乙基乙胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-{[(2-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}-2-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯；
4-{2-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]乙基}吗啉；
5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-N-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4-氟苯基)-N-甲基-1H-咪唑-2-羧酰胺；
N-{[5-{1-[3，4-二(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-氯-6-氟-N-甲基苯胺；
5-(2-氯-5-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}苯基)-1H-四唑；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧基)-5-氟苯甲酸；
2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-4-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯磺酰胺；
1-{2-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-4-甲基哌嗪；
1-{4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}-4-甲基哌嗪；
4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(甲基磺酰基)哌啶；
3-[(2-氯-5-{1-[2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯基)氧基]丙-1-醇；
5-[5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯基]-1H-四唑；
3-氯-4-({[5-(1-{4-氯-3-[(3-吗啉-4-基丙基)氧基]苯基}-1-甲基乙基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯甲酸；
3-{4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]哌啶-1-基}丙烷-1，2-二醇；
2-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)哌啶-1-基]乙醇；
[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)哌啶-1-基]乙酸；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯甲酸；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]-5-氟苯甲酸甲酯；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}-4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-5-氟苯甲酸；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]磺酰基}甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
2-氯-4-{1-[2-({[4-氯-3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-5-氟苯甲酸；
4-({[5-{1-[3-(氨基磺酰基)-4-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-5-氟苯甲酸；
2-氯-5-{1-[2-({[4-氯-3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯磺酰胺；
2-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯基]羰基}氨基)乙磺酸；
3-氯-4-{[(5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-{4-氟-3-[(3-羟基丙基)氧基]苯基}-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-5-氟苯甲酸；
5-[2-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}氧基)苯基]-1H-四唑；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]-5-氟苯甲酸；
2-({4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-(1H-四唑-5-基)苯基}氧基)-N，N-二乙基乙胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(4-氟苯基)哌啶；
2-({4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]哌啶-1-基}磺酰基)-N，N-二乙基乙胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
1-乙酰基-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]哌啶；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-[(3-羟基丙基)氧基]苄腈；
2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯甲酸；
4-({[5-{1-[3-(氨基磺酰基)-4-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯甲酸；
3，5-二氟-4-({[1-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1-萘-2-基乙基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯甲酸；
6-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]吡啶-3-腈；
6-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]吡啶-3-羧酰胺；
1-{5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟苯基}胍；
N-({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]-1-(甲基磺酰基)哌啶；
3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]哌啶-1-羧酸1，1-二甲基乙酯；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯甲酸乙酯；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯甲酸；
3-氯-4-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-5-氟苯甲酸；
3-(2-{[(2-氯-6-氟苯基)甲基]硫基}-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1H-咪唑-1-基)吡啶；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯甲酸；
({2-(氨基磺酰基)-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}氧基)乙酸；
2-氯-N-({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)-6-氟-N-甲基苯胺；
4-[({4-氯-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(甲基磺酰基)哌啶；
3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙酯；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-{[2-(二乙基氨基)乙基]氧基}苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟-N-羟基苯甲酰胺；
4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
5-氯-2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]吡啶；
6-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]吡啶-3-羧酸；
2-[({4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氟苯基}羰基)氨基]乙磺酸-钠(1∶1)；
3，5-二氟-4-{[(1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-5-{1-甲基-1-[3-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}苯甲酸；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-氟-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
N-({3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}磺酰基)乙酰胺；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1，2-二(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{[(2-氯-6-氟苯基)氧基]甲基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-2-({[1-(甲基磺酰基)吡咯烷-3-基]甲基}硫基)-1H-咪唑；
5-{3-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]吡咯烷-1-基}-1H-四唑；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-(1-甲基乙基)哌啶-1-羧酰胺；
N-[(4-氯-2-氟苯基)甲基]-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)环丙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
3-氯-2-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]-5-(三氟甲基)吡啶；
3，5-二氟-4-{[(1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}苯甲酸；
4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3，5-二氟苯甲酸；
2-{1-[(2-氯-4-氟苯基)硫基]乙基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-{1-[(2-氯-4-氟苯基)磺酰基]乙基}-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
4-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}-1-(甲基磺酰基)-1，2，3，6-四氢吡啶；
4-({[4-氯-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-(2-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}-2-氟乙基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-2-{1-[(3，4-二氯苯基)氧基]乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑；
2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}-1-(甲基磺酰基)哌啶；
4-({[4-氯-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}氧基)甲基]-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-[(2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯磺酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-[(2-氧代丙基)氧基]苯磺酰胺；
6-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]喹啉；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]喹啉；
1-{3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}甲基)氧基]苯基}乙酮；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-4-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟-N-羟基苯甲酰胺；
{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基甲酸乙酯；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(丙基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-(1-甲基乙基)哌啶-1-羧酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
({3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}磺酰基)氨基甲酸乙酯；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
5-{2-氯-5-[({1-(3-氯苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-1H-四唑；
5-{2-氯-4-[({4-氯-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-1H-四唑；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟-N-羟基苯甲酰胺；
4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(甲基磺酰基)哌啶；
5-{2-氯-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯基}-1H-四唑；
4-[({1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(甲基磺酰基)哌啶；
{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯基]磺酰基}氨基甲酸乙酯；
{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯基]磺酰基}氨基甲酸乙酯；
3-氯-4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
{[3-氯-4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基甲酸乙酯；
3-氯-4-(2-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}乙基)苯磺酰胺；
4-[({1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-1-(1H-四唑-5-基)哌啶；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
3-氯-4-(2-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}乙基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氯苯基)磺酰基]氨基甲酸乙酯；
({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯基]羰基}氨基)甲磺酸；
N-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟苯基]羰基}-β-丙氨酸；
4-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}-N-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酰胺；
5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-2-[(2-羟基乙基)氧基]苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3，5-二氟苯甲酸；
3，5-二氟-4-({[1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯甲酸；
2-氯-4-(1-{2-({[4-氯-3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}硫基)-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}-1-甲基乙基)苯磺酰胺；；
{[4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯苯基]磺酰基}氨基甲酸乙酯；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(乙基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-{[(2-羟基-2-甲基丙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
[({4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}羰基)氨基]甲磺酸；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氟-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-(2-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}乙基)-5-氟苯甲酸；
3-氯-4-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}苯磺酰胺；
N-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}吡咯烷-1-羧酰胺；
3-氯-4-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯甲酸；
4-({[1-(3，4-二氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯甲酸；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(环丙基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(环戊基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({1-(3，4-二氟苯基)-5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
2-[({4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}羰基)氨基]乙磺酸；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[1-(3-氯-4-氟苯基)-5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-({4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}羰基)-β-丙氨酸；
N-[({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]-β-丙氨酸；
3-氯-4-[({1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-(1-{2-({[4-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]甲基}硫基)-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-5-基}-1-甲基乙基)-2-氯苯磺酰胺；
4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氯-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-{[(1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[1-(5-氟吡啶-2-基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({1-(3，4-二氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯甲酸；
2-氯-4-{1-[2-({[4-氯-3-(1H-四唑-5-基)苯基]甲基}硫基)-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}苯磺酰胺；
5-[2-氯-5-({[1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]-1H-四唑；
2-({[3-氯-4-(2-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}乙基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙磺酸；
3-氯-4-({[1-(3，4-二氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(4-氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3，5-二氟-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[3-氯-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(3，5-二氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯磺酸；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(3，4-二氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({1-(2，4-二氟苯基)-5-[1-(3，4-二氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-N-[(吗啉-4-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯甲酸；
3，5-二氟-4-({[1-(5-氟吡啶-2-基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯甲酸；
5-(2-氯-5-{[(1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}苯基)-1H-四唑；
5-[2-氯-5-({[1-(3，4-二氟苯基)-5-{1-甲基-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]-1H-四唑；
3-氯-4-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(1H-吡咯-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[({(2R)-2-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-1-基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N～2～-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}-L-精氨酸；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-{[(5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(羟基甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)甲磺酸；
3-氯-4-[({1-(4-氟-3-甲基苯基)-5-[1-(4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]-L-α-天冬酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-{[(4-甲基哌嗪-1-基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)乙磺酸；
4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氯-N-[(哌啶-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[({(2S)-2-[(甲氧基)甲基]吡咯烷-1-基}氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3，5-二氟苯基)羰基]-β-丙氨酸；
N-[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氟苯基)羰基]-β-丙氨酸；
2-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]羰基}氨基)乙磺酸；
[({4-[({1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}羰基)氨基]甲磺酸；
2-[({4-[({1-(3-氯-4-氟苯基)-5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}羰基)氨基]乙磺酸；
({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]羰基}氨基)甲磺酸；
N～5～-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}-L-鸟氨酸；
2-{[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3，5-二氟苯基)羰基]氨基}乙磺酸；
2-{[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氟苯基)羰基]氨基}乙磺酸；
N～2～-{[3-氯-4-(2-{5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}乙基)-5-氟苯基]羰基}-L-精氨酸；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(1，3-噻唑-2-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
N-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯胺；
N-[({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]磺酰基}氨基)羰基]甘氨酸；
3-氯-4-({[5-{1-[3-(二氟甲基)-4-氟苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-(二氟甲基)-3-氟苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
2-氯-4-{1-[2-({[2-氯-4-({[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}-N-甲基苯磺酰胺；
N～2～-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}-L-鸟氨酸；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(5-氟-4-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
N～2～-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}-D-精氨酸；
3-氯-4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-{[(5-{1-[3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
2-(3-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}丙-1-炔-1-基)-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸甲酯；
N～2～-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]氨基}羰基)-L-精氨酸；
2-(3-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}丙-1-炔-1-基)-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
2-(3-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}丙基)-5-[({5-[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]苯甲酸；
N～6～-[氨基(亚胺基)甲基]-N～2～-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}-L-赖氨酸；
3-氯-4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3-氰基-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-{[(1-甲基乙基)氨基]羰基}苯磺酰胺；
3-氯-4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
N～2～-[氨基(亚胺基)甲基]-N～5～-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}-L-鸟氨酸；
1-{3-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]丙-2-炔-1-基}胍；
2-(3-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}丙基)-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯甲酸；
1-{3-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]丙基}胍；
2-(3-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}丙-1-炔-1-基)-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯甲酸；
3-氯-4-({[1-(4-氟苯基)-5-{1-甲基-1-[3-(甲氧基)-4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-({[5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3-氯-N-[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
4-{1-[2-({[2-氯-4-({[(吡咯烷-1-基氨基)羰基]氨基}磺酰基)苯基]甲基}硫基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-1-甲基乙基}-N-甲基-2-(甲氧基)苯磺酰胺；
1-{4-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]丁基}胍；
1-{5-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]戊基}胍；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯磺酰胺；
N-(3-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}丙基)-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯磺酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟-N-[1-(1H-四唑-5-基)哌啶-4-基]苯甲酰胺；
N-(3-{[氨基(亚胺基)甲基]氨基}丙基)-3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯甲酰胺；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺；
N～2～-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]羰基}-D-精氨酸；
4-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]羰基}氨基)丁酸；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-N-[(1H-四唑-5-基氨基)羰基]苯磺酰胺；
1-(2-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]氧基}乙基)胍；
4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)吡啶-2-胺；
5-[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]-1，3，4-噁二唑-2(3H)-酮；
N～2～-({4-[({5-[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基乙基]-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氯-5-氟苯基}羰基)-D-精氨酸；
3-[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮；
5-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]氧基}甲基)-1H-四唑；
N～2～-[(4-{[(5-{1-[4-(氨基磺酰基)-3-氯苯基]-1-甲基乙基}-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基)硫基]甲基}-3-氯-5-氟苯基)羰基]-D-精氨酸
N～2～-({4-[({5-[1-(3-氨基-1，2-苯并异噁唑-5-基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3-氯-5-氟苯基}羰基)-D-精氨酸；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯磺酸；
3-{4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}-N，N-二甲基丙-1-胺；
2-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯磺酰胺；
2-({[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]磺酰基}氨基)乙磺酸；
2-({[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]磺酰基}氨基)乙磺酸；
1-(3-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]氧基}丙基)胍；
1-(2-{[3，5-二氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]氧基}乙基)胍；
4-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2-氟苯磺酰胺；
1-(3-{[3，5-二氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]氧基}丙基)胍；
2-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-4-氟苯磺酰胺；
1-(2-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]氧基}乙基)胍；
1-(2-{[2-氯-5-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-4-氟苯基]氧基}乙基)胍；
3-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-2，4-二氟苯磺酰胺；
1-[2-({4-[({5-[1-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基乙基]-1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}硫基)甲基]-3，5-二氟苯基}氧基)乙基]胍；
(2E)-2-(3-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]氧基}亚丙基)肼甲脒；
1-(2-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]氧基}乙基)胍；
1-(3-{[3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟苯基]氧基}丙基)胍；
1-(3-{[3-氯-5-氟-4-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]氧基}丙基)胍；
3-氯-4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-5-氟-N-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30，33，36，39，42-十四氧杂四十三烷-1-基苯磺酰胺；
N-(2-{[4-({[5-{1-[4-氯-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)-3，5-二氟苯基]氧基}乙基)亚胺基缩二脲；和
1-(3-{[2-氯-4-氟-3-({[5-{1-[4-氟-3-(甲氧基)苯基]-1-甲基乙基}-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]硫基}甲基)苯基]氧基}丙基)胍；
或上述任一化合物的可药用盐。
35.一种组合物，其包括根据权利要求1-34中任一项所述的化合物和可药用稀释剂、赋形剂或载体。
36.用于在需要所述治疗的受试者中治疗肥胖症或II型糖尿病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物。
37.用于在需要所述治疗的受试者中治疗肥胖症或II型糖尿病的方法，所述方法包括同时或先后联合给予所述受试者有效量的根据权利要求1-34中任一项所述的化合物和第二种抗糖尿病药物。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗糖尿病药物为磺酰脲、氯茴苯酸、双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰高血糖素样肽(GLP)类似物或激动剂、支链淀粉类似物、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂或噻唑烷二酮。
39.根据权利要求36所述的方法，其中所述抗糖尿病药物为(2S)-1-{2-[(3-羟基金刚烷-1-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-甲腈或5-((4-(2-(甲基吡啶-2-基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-噻唑烷-2，4-二酮。
40.用于在体外诱导细胞GLP-1分泌增加的方法，所述方法包括使所述细胞与诱导有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物接触。
41.用于在需要所述治疗的受试者中治疗高脂血症的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物。
42.用于在需要所述治疗的受试者中治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物。
43.用于在需要所述治疗的受试者中降低血糖的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物。
44.用于在需要所述治疗的受试者中增加胰岛素分泌的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物。
45.用于在需要所述治疗的受试者中治疗与胆汁酸代谢紊乱有关的疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1-34中任一项所述的化合物。
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