CN101970420A - 噁二唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I化合物：
Figure 200880110421.2_AB_0
其中R1、R2、Ra、Rb、W、Q和S具有权利要求1中所述的意义。本发明的化合物用于例如治疗自身免疫性疾病，如多发性硬化症。

Description

噁二唑衍生物
本发明涉及噁二唑衍生物，其作为药物的应用及其用于治疗多发性硬化症和其它疾病的用途。
特别是，本发明涉及式(I)所示的化合物：
Figure GPA00001087217000011
其中
R1，R2表示H、Hal、CF3、OCF3、CN或NO2、OH、A、OA，
S是COOR3、SO2NH2、CON(R3)2或Z，
Q表示X(CH2)m、(CH2)mX(CH2)m或一个单键，
X是-O-、-NR3-、-COO-或-CONR3-，
W表示CH或N，
Ra是Ar、Het、NA2、NO2，或者如果R1或R2是Hal、或者如果Q是(CH2)mX(CH2)m时也可以是OA，
Rb是A、Hal、OCF3、(CH2)nOH、(CH2)nOA、CN、NO2、N(R3)2、(CH2)nSO2N(R3)2、SO2N(R3)2、(CH2)nNR3SO2A、(CH2)nSO2A、(CH2)nN(SO2A)2、NR3CON(R3)2或NR3COA、NR3SO2N(R3)2，或者如果R1或R2是Hal时也可以是CF3、OR3，
A是含1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选是1至7个)氢原子可以被Hal、OR3、COOR3、CN、N(R3)2或Het替代，且其中一个或多个(优选是1至7个)非相邻的CH2基可以被O、NR3、CO或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-或含3至7个碳原子的环烯基替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基烷撑基，
Z是含1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个(优选是1至7个)氢原子可以被OR3、COOR3、CON(R3)2、CN、SO2A、N(R3)2或Het替代，和/或其中一个或多个(优选是1至7个)非相邻的CH2基可以被-O-、-COO-、-NR3-、-NBoc-、-CO-或-S-、-SO2-和/或被-CH＝CH-或-C≡C-或含3至7个碳原子的环烯基替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基烷撑基，
Hal是F、Cl、Br或I，
Ar表示一个单环或双环的饱和、不饱和或芳香族碳环，含6至14个碳原子，环上可以被单取代、双取代或三取代，取代基可以是Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA或SO2A、苯基、吡啶基、-[C(R3)2]n-COOR3和/或-O[C(R3)2]n-CON(R3)2，使得至少有一个与连接Ar基团与分子其余部分的原子相邻的原子含有上面所述取代基其中之一，
Het表示一个单环或双环的饱和、不饱和或芳香族杂环，含1至4个N，O和/或S原子，环上可以被单取代、双取代或三取代，取代基可以是Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、CF3、OCF3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R3)2]n-COOR3、-[C(R3)2]n-CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA、苯基、吡啶基和/或SO2A，使得至少有一个与连接Het基团与分子其余部分的原子相邻的原子含有上面所述取代基其中之一，
R3是H或A，两个R3基团通过它们互相连接的原子一起可以形成一个环。
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，
并且
m是1、2、3、4、5、6、7或8，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、异构体、盐类及其立体异构体，包括各种比例的混合物。
式(I)所示的化合物与鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)受体能较好地结合。S1P是一个活性鞘磷脂代谢物，由造血细胞分泌，在活化的血小板中储存和释放。它作为一个G蛋白偶联受体(GPCR)家族的激动剂起作用。已经有五种鞘氨醇1-磷酸酯受体被识别(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5，也被称作内皮细胞分化基因，分别是Edg1、Edg5、Edg3、Edg6和Edg8)，它们的细胞和组织分布广泛，并且在人类和啮齿动物中是高度保守的。
S1P参与了多种细胞功能，如生存、增殖和免疫反应。本发明的化合物能较好的发挥S1P1/Edg1受体激动剂的作用，因而具有免疫抑制活性，它能调节白细胞的转运，将淋巴细胞封存于次级淋巴组织中，并能干扰有效免疫反应所需的细胞-细胞间相互作用。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及治疗或预防疾病的方法。
FTY720或fingolimod是一个非选择性的S1P1激动剂，具有免疫抑制活性，对复发-缓解型多发性硬化症具有治疗效果。已有大量文献报道了这个化合物：Cyster JG Annu Rev Immunol 23：127-59，2005，Rosen HNat Rev Immunol 5：560-570，2005，Rosen H Trends Immunol 28：102-107，2007，Yopp AC Clin Transplant 20：788-795，2006，Kappos L N Engl JMed 355：1124-1140，2006，Massberg S N Engl J Med 355：1088-1089，2006。
免疫抑制剂广泛应用于各种自身免疫性疾病和慢性炎症，包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎症性肠道疾病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎和一些其他疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿、鱼鳞病、Graves眼病、特应性皮炎和哮喘。它们也可作为癌症、淋巴瘤和白血病治疗的化疗方案的一部分。
专利申请号WO2006/131336描述了含有联苯环的噁二唑衍生物。Bioorg Med.Chem.Lett.16(2006)3679-3683进一步报道了含有一个环烷基取代苯基的噁二唑衍生物。
研究发现，本发明的化合物是药理学性质和/或其他性质改善的选择性S1P1激动剂。
本发明将式(I)所示化合物及其药学上可用的衍生物、盐、异构体、溶剂化物及其立体异构体，包括各种比例的混合物，用于制备治疗和/或预防疾病的药物制剂。在这类疾病中，S1P1受体信号转导的抑制、激活、调节和/或调整起了重要作用。
因此，本发明的化合物优选由S1P1/Edg1受体激动剂组成，特别是与S1P3/Edg3受体相比的选择性要好。S1P1/Edg1受体选择性激动剂具有优于现有治疗方法的优势，并能扩大淋巴细胞隔离剂的治疗窗，以便获得更好的高剂量耐受性，从而提高其疗效。
本发明还涉及单独或与其他活性化合物或治疗药物联合用于改善血管功能的药物的制备。
式(I)所示噁二唑化合物可以从易得的起始原料出发，采用下面的一般方法和步骤合成。值得注意的是，虽然只给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，在其他实验条件下也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件可能会随特定反应物或溶剂的不同而变化，不过这些条件可以由本技术领域的专业人员用常规的优化程序确定。
下面的缩写分别指的是以下定义：
aq(水溶性的)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，μM(微摩尔的)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔的)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，BINAP(2，2’-双(二苯基磷酰基)-1，1’-联萘，BOC(叔丁氧羰基)，CBZ(苄氧羰基)，CDCl3(氘代氯仿)，CD3OD(氘代甲醇)，CH3CN(乙腈)，c-hex(cHex)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，dppf(1，1′-双(二苯基膦)二茂铁)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氘代二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(乙醚)，EtOH(乙醇)，FMOC(芴甲氧羰基)，HATU(二甲氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸酯)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(异丙醇)，K2CO3(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MD Autoprep(质谱导向的Autoprep)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)，MW(微波)，NBS(N-溴代丁二酰亚胺)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，POA(苯氧乙酸酯)，Py(吡啶)，PyBOP
Figure GPA00001087217000051
(六氟磷酸苯并三唑-1-氧基-三吡咯烷基磷)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相萃取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟醋酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，UV(紫外)。
根据R1、R2、Ra、Rb、W、Q和S的性质，可以选择不同的合成策略来合成式(I)所示的化合物。在下列流程所示的方法中，R1、R2、Ra、Rb、W、Q和S按上面描述的定义。
一般来说，本发明中式(I)所示的噁二唑化合物可以从易得的起始原料制备。如果这些起始原料都尚未能购得，也可以用标准的合成技术制备。以下实施例中描述的一般方法和步骤可被用来制备式(I)化合物。下列流程中标注的反应条件，如温度、溶剂或试剂，仅作为实例给出，并非仅限于此。
一般来说，式(I’)所示的化合物，其中R1、R2、Ra、Rb、W和Q如上定义，可以通过对式(I”)所示的酯衍生物的水解来制备，其中R3如上定义，R3更优选自甲基或叔丁基。采用本技术领域的专业人员所熟知的条件，例如用金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在合适的溶剂如THF、甲醇、乙醇或水或其混合物中反应；或使用酸如HCl或TFA，在合适的溶剂如二噁烷、DCM中反应；反应温度为20℃至50℃之间，优选室温；反应时间为几个小时，如1小时至24小时(流程1)。
流程1
Figure GPA00001087217000061
式(I)所示的化合物，其中R1、R2、Ra、Rb、W、Q和S如上定义，可以采用流程2所示的两步合成法获得。第一步由式(VII)所示的羧酸与式(VI)所示的胺肟进行偶联反应，其中R1、R2、Ra、Rb、W、Q和S如上定义。下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，使用本技术领域的专业人员所熟知的条件和方法，由羧酸(VII)和芳胺肟(VI)合成O-取代胺肟(V)。所使用的标准偶联剂包括但不限于EDC、HATU、TBTU；在有碱或无碱存在的条件下反应，如TEA、DIEA、NMM；合适的溶剂如DCM、ACN、THF或DMF；反应温度在20℃至50℃之间，优选室温；反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。另一个方案是，将羧酸衍生物(如酰氯VIIa)与胺肟(VI)进行偶联，使用本技术领域的专业人员所熟知的条件和方法，在碱的存在下反应，如TEA、DIEA、NMM；合适的溶剂如DCM、THF或DMF；反应温度在20℃至50℃之间，优选室温；反应时间为几个小时，例如1小时至24小时(流程3)。第二步包括O-取代胺肟(V)的环化和脱水，生成噁二唑(I)。下面的实施例中给出了用本技术领域的专业人员所熟知的方法制备噁二唑的反应条件，例如在室温至150℃的温度范围内进行热分解，优选的是150℃，也可以使用微波炉；反应时间为15分钟至24小时，优选30分钟；合适的溶剂如ACN、THF、吡啶、DMF或混合溶剂；在有碱或无碱存在的条件下反应，如DIEA、TEA或四丁基氟化铵。
流程2
Figure GPA00001087217000071
流程3
Figure GPA00001087217000072
制备下列式(I”)所示化合物的方法：
2-氟-4-{5-[2′-(三氟甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-[5-(2′-氯联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
4-[5-(2′，6′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2′-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2′-甲氧基-2-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-硝基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2-甲氧基-2′-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(3-硝基-4-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(3-甲基-4-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(3-甲基-4-吗啉-4-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-[5-(2′，4′-二甲氧基-2-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(4-硝基-3-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[4-(4-甲基-3-噻吩)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-[5-(2′，5′-二甲氧基-2-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
4-{5-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
3-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
3-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2-甲基-1，1′：2′，1″-三联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2′-羟基-2-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氟-5-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
5-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯
2-羟基-5-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
(2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
{4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基}乙酸叔丁酯
{4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基}乙酸叔丁酯
N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}甘氨酸甲酯
N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}-β-丙氨酸甲酯
N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}甘氨酸叔丁酯
N-甲基-N-[3-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]甘氨酸叔丁酯
2-氟-4-{5-[2-(羟基甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧]甲基}联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
4-{5-[2-(乙氧基甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-(5-{4-异丁氧基-3-[(甲磺酰)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
4-{5-[3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-(5-{4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
4-{5-[3-[(乙磺酰基)氨基]-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氯-4-[5-(2，2′-二甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氯-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氯-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
4-{5-[3-(丙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[3-[(丙磺酰基)氨基]-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2′-甲氧基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2′-氟-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[2′，3′-二甲氧基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[5′-氟-2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[2，2′-双(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-(三氟甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2′-(甲氧甲基)-2-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氯-4-(5-{2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯-4-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[5′-氟-2′-甲氧基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[2′-乙氧基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
4-{5-[2′，5′-二氟-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
3-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[4′-氟-2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′，3′-二甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2，5-二氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
4-{5-[2′-氯-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
2-氟-4-[5-(2-羟基-2′-甲基联苯-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
2-氯-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氯-5-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氟-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
2-氯-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(2-氟-5-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]乙酸叔丁酯
[2-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙氧基]乙酸叔丁酯
4-(4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯氧基)丁酸乙酯
4-(3-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯
(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
4-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯
(2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
在实施例中有比较详细的描述。
式(VII)所示的化合物，其中Ra、Rb和W如上定义，可从商业途径购买或者用标准的合成技术，如下文的实施例中所描述的方法，例如由金属催化偶联反应，或由相应的卤代苯甲酸或苯甲酸烷基酯的芳香亲核取代反应来制备。
另外，式(VII)所示化合物，其中Ra、Rb和W如上定义，也可以由金属催化交叉偶联反应，接着水解所生成的酯(XI)而获得，如下面流程4所示。特别是，它们可以通过采用如流程4所示的共知Suzuki-Miyura反应条件，由苯甲酸烷基酯(VIII)(其中Rc较佳为Br、I或磺酸酯，如三氟甲磺酸酯)与硼酸(Xa)或硼酸酯(Xb)经Suzuki-Miyura偶联反应获得(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Takahiro I.andToshiaki M.，Tetrahedron Lett.2005，46，3573-3577)。经典的合成步骤是，苯甲酸烷基酯(VIII)与硼酸(Xa)或硼酸酯(Xb)用传统的加热方法或使用微波技术加热到不同温度，在碱的存在下，包括但不限于碳酸盐，例如：K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，以及催化量的钯催化剂如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2的存在下，并加入合适的膦配体如PPh3、S-Phos、X-Phos，在适当的溶剂或混合溶剂如THF、甲苯、二噁烷、MeOH、CAN、DMF、水中进行反应。所有上述不同的组合均可使用。或者，可按与上文所述相同的钯催化反应，将苯甲酸烷基酯(IX)(其中Rc如上定义)与硼酸(Xc)或硼酸酯(Xd)进行偶联。所得的酯(XI)可以再用本技术领域的专业人员所熟知的反应条件进行水解，包括但不限于使用金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，在合适的溶剂如THF、甲醇、乙醇或水及其混合物中进行反应，反应温度在20℃至60℃范围内，较佳为室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
流程4
Figure GPA00001087217000151
另一条制备式(VII)化合物的合成路线，其中Ra、Rb和W如上定义，是采用诸如下面的流程5或上文所述公知的Suzuki-Miyura反应条件，由式(XII)或式(XIII)所示的苯甲酸烷基酯的硼酸或硼酸酯衍生物(其中Rd是硼酸或四甲基二噁硼烷)分别与任意取代的芳基(Xe)和(Xf)(其中Rc较佳为Br、I或磺酸酯如三氟甲磺酸酯)，经Suzuki-Miyura偶联反应获得的。由此产生的酯可根据上述和下文实施例中描述的条件水解生成式(VII)化合物。
流程5
另一条制备式(VII)化合物(其中Ra、Rb和W如上定义)的合成路线，是在式(VIIIa)苯甲酸烷基酯或式(VIIIb)苯甲酸中加入式(Xg)氨基衍生物RaH，如流程6所示，在合适的碱(如TEA、DIEA、NMM)存在下，在溶剂如THF或DMF中，在约20℃升至约100℃的温度下(较佳为室温)，反应几个小时，例如1小时至24小时。式(Xg)所示氨基衍生物RaH也可以作为纯溶剂使用。或者，如流程6所示，可通过苯甲酸烷基酯(IXa)或苯甲酸(IXb)与式(Xh)氨基衍生物RbH的加成反应，在上述和下文实施例中描述的反应条件下制得式(VII)化合物。在第一次获得式(XI)酯的情况下，可按上述和下文实施例描述的条件水解成式(VII)化合物。此外，式(Xg)和(Xh)氨基衍生物可以分别与苯甲腈(XIVa)和(XIVb)加成，反应条件与上述和下文实施例的描述类似。反应产生的式(XIV)苯甲腈可用本技术领域的专业人员所熟知的条件水解成相应的酯(XI)，这包括但不限于：使用酸如HCl，在合适的溶剂如THF、甲醇或水或其混合物中，在约20℃升至约100℃(较佳为78℃)的温度下，反应12小时至48小时。
流程6
Figure GPA00001087217000171
式(VIIIa)和(IXa)化合物，其中Ra、Rb和W如上定义，可从商业途径购买或者可用诸如下文实施例中描述的标准合成技术进行制备。通常它们可以分别由相应的苯甲酸(VIIIb)和(IXb)经酯化反应制得。这包括但不限于：与草酰氯反应生成相应的酰氯，接着加入适当的醇，如MeOH或羧酸甲酯，在约0℃到约50℃的温度范围内反应，较佳为室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
另外，式(VII)化合物(其中Ra、Rb和W如上定义)可以由金属催化交叉偶联反应，接着水解所生成的酯(XI)而获得，如下面的流程7所示。特别是，可以采用如流程7所示的公知Buchwald-Hartwig反应条件，由苯甲酸烷基酯(VIII)或(IX)(其中Rc较佳可为Br、I或磺酸酯，如三氟甲磺酸酯)分别与氨基衍生物(Xg)或(Xh)之间的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应获得(Muci，A.R.；Buchwald，S.L.Top.Curr.Chem.2002，219，131-209；Jiang，L.；Buchwald，S.L.Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(2nd Edition)2004，2，699-760)。在一个经典的合成程序中，将苯甲酸烷基酯(VIII)和(IX)分别与氨基衍生物(Xg)或(Xh)用传统加热方法或使用微波技术加热到不同温度，在碱的存在下，包括但不限于碳酸盐，例如：K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，以及催化量的钯催化剂如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2的存在下，并加入合适的膦配体如BINAP、X-Phos，在适当的溶剂或混合溶剂如THF、甲苯、二噁烷、MeOH、ACN、DMF、水中进行反应。所有上述不同的组合均可使用。所得的酯(XI)可以再用本技术领域的专业人员所熟知的反应条件进行水解，包括但不限于使用金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在合适的溶剂如THF、甲醇、乙醇或水或其混合物中反应，反应温度在约20℃至约60℃的范围内，最好是室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
流程7
Figure GPA00001087217000181
另外，式(VII)化合物(其中W按上述定义，Ra或Rb为OA)可以采用在式(VIIIp)或(IXc)相应的中间体中加入烷基溴(Xi)或(Xj)的方法，在碱如K2CO3的存在下，DMF溶剂中，约90℃条件下制备得到。这种转变也可以在式(I)化合物(其中Ra或Rb为OH)上进行，如以下实施例中所述。
流程8
Figure GPA00001087217000191
制备下列式(VII)所示化合物的方法：
2，2′-二甲基-1，1′-联苯-4-羧酸
2′-甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
2-甲基-2′-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸
2′-甲基-2-硝基-1，1′-联苯-4-羧酸
3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸
2-甲氧基-2′-甲基联苯-4-羧酸
3-硝基-4-哌啶-1-基苯甲酸
4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸
3-甲基-4-哌啶-1-基苯甲酸
4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯甲酸
3-甲基-4-吗啉-4-基苯甲酸
4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
4-(2，6-二甲基苯基)苯甲酸
2′，4′-二甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
4-硝基-3-哌啶-1-基苯甲酸
2′-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-羧酸
4-(4-甲基-3-噻吩基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
2′，5′-二甲氧基-2-甲基联苯-4-羧酸
4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯甲酸
4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸
3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸
2-甲基-1，1′：2′，1″-三联苯基-4-羧酸
2′-羟基-2-甲基联苯-4-羧酸
2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯-4-羧酸
6-[2-(甲氧甲基)吡咯烷-1-基]-5-甲基烟酸
2-(羟甲基)-2′-甲基联苯-4-羧酸
4-异丁氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸
3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯甲酸
4-(二甲氨基)-3-硝基苯甲酸
2′-乙基-2-(甲氧甲基)-1，1′-联苯-4-羧酸
4-溴-3-(甲氧甲基)苯甲酸
2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯-4-羧酸
2′-(甲氧甲基)-2-甲基联苯-4-羧酸
2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯-4-羧酸
2-(3-甲氧基-1-丙炔-1-基)-2′-甲基联苯-4-羧酸
2-(乙氧基甲基)-2′-甲基联苯-4-羧酸
2-羟基-2′-甲基-1，1′-联苯-4-羧酸
2-(3-甲氧基丙基)-2′-甲基联苯-4-羧酸
4-异丙氧基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸
3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
在实施例中有比较详细的描述。
式(VIII)化合物可从商业途径购买或者可用标准合成技术制备，在下文的实施例中有说明。通常，当Rb是(CH2)OH、(CH2)OA、(CH2)N(R3)2或(CH2)SO2Me，Rc是F、Cl、Br、I或磺酸酯如三氟甲磺酸酯，并且R3如上定义时，制备式(VIII)化合物，分别是(VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)和(VIIIj)，可先进行相应甲苯甲酰衍生物(VIIIc)的溴化，紧接着进行苄溴衍生物(VIIId)的SN2反应。这个苄溴衍生物上有一个合适的基团取代，包括但不仅限于醋酸盐，如NaOAc的HOAc溶液；醇盐，如NaOA的相应醇、THF或DMF溶液；醇，如HOA，可作为溶剂；胺，如HN(R3)2；或硫醇盐，如NaSA。合适的溶剂包括但不限于THF、MeCN、DMF。反应温度在室温至130℃范围内，也可使用微波(见流程9)。式(VIIIe)化合物醋酸酯基的水解采用本技术领域的专业人员所熟知的条件，包括但不限于在氢氧化钠的EtOH溶液中于60℃左右反应，得到式(VIIIf)化合物。式(VIIIi)化合物硫化物的氧化采用本技术领域的专业人员所熟知的条件，包括但不限于mCPBA，反应得到式(VIIIj)化合物。当Rb是(CH2)OH时，式(VIIIf)化合物可以进一步转化成相应的烷基磺酸酯(VIIIk)，这个磺酸酯类似于(VIIIb)，可以用作SN2反应的起始原料，如流程9所示。这种多样化也可以在稍后的阶段在诸如Rb是(CH2)OH的式(I)化合物上进行，如下面的实施例中所述。
流程9
Figure GPA00001087217000211
另外，式(VIIIf)化合物可由(VIIIc)双溴化、再由(VIIIm)经水解反应制备，如流程10中所示。所得的式(VIIIn)苯甲醛衍生物用合适的还原剂还原生成苄基醇(VIIIf)、化合物(VIIIo)，还原剂包括但不限于NaBH4。可以先通过金属催化交叉偶联反应或SNAr反应将式(VIIIn)化合物转化成式(XIa)化合物，然后还原得到相应的醇(XIa)，流程10所示。
流程10
Figure GPA00001087217000221
当Rb是(CH2)nNR3SO2A或(CH2)nNR3COA时，其中n＝0且Ra、R3和W如上定义，化合物(XIe)或(XIf)可以分别由式(XIc)化合物合成，如流程11所示。硝基还原后，所生成的苯胺(XId)可以加ASO2Cl转换成磺胺(XIe)或加入ACOCl转换成酰胺(XIf)，反应通常在碱的存在下，包括但不限于TEA、DIEA、NMM、吡啶，在溶剂或混合溶剂中进行，如DCM、DMF、吡啶。这种多样化也可以进行在稍后的阶段，如Rb是NH2的式(I)化合物上，如下面的实施例中所述。
流程11
Figure GPA00001087217000231
式(VIIb)化合物(其中Rb是(CH2)3OA)可由化合物(VIIIp)经连续的Sonogashira和Suzuki-Miyura交叉偶联反应合成，如流程12所示。所生成的式(VIIa)化合物可以再用本技术领域的专业人员所熟知的标准技术还原，包括但不限于Pd/C氢气还原，最后得到式(VIIb)化合物。
流程12
Figure GPA00001087217000232
另外，式(VII)化合物(其中Ra、Rb和W如上定义)可以由式(XV)化合物经两步反应制备，如流程13所示。第一步是卤素-金属交换，用的通常但不完全是烷基锂盐，如nBuLi或tBuLi。第二步是气体或固体状态的CO2作为亲电试剂的加成反应。
流程13
Figure GPA00001087217000233
式(VI)化合物(其中R1、R2、Q和S如上定义)可以根据流程14所示的方法制备，在相应的取代苯甲腈(XVI)中加入羟胺，在溶剂或混合溶剂如EtOH、水中反应，反应温度在约20℃至约50℃的范围内，较佳为室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
流程14
Figure GPA00001087217000241
制备下列式(VI)所示化合物的方法：
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-3-氟苯甲酸甲酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苯甲酸甲酯
2-氟-5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯
2-羟基-5-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯
4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯氧基}乙酸叔丁酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯基}甘氨酸叔丁酯
[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙酸叔丁酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯
5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苯甲酸甲酯
2-氯-5-氟-4-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
{叔丁氧羰基-[3-(N-羟基甲脒基)-苄基]-氨基}-乙酸叔丁酯
3-[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯
N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N′-羟基-3-(甲磺酰基)苯甲脒
(2-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}乙氧基)乙酸叔丁酯
4-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯氧基}丁酸乙酯
4-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯氧基}丁酸乙酯
3-(1，3-二氧杂环戊-2-基)-N′-羟基苯甲脒
{3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
{3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯甲脒
N′-羟基-3-(羟基甲基)苯甲脒
N′-羟基-3-(2-羟基乙基)苯甲脒
N′-羟基-4-(羟基甲基)苯甲脒
N′-羟基-3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯甲脒
N′-羟基-3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯甲脒
N-羟基-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲脒
N-羟基-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲脒
在实施例中有比较详细的描述。
流程15
Figure GPA00001087217000251
式(XVI)化合物(其中的R1、R2、Q和S如上定义)可从商业途径购买或者可以用本技术领域的专业人员所熟知的标准合成技术加以制备。通常，当S是上面定义的COOR3时，式(XVIa)化合物可以通过相应的式(XVII)羧酸与醇的偶联反应制备，使用的条件包括但不限于式(XVII)化合物与草酰氯生成相应酸的酰氯，随后加入合适的醇，如MeOH，在约0℃到约50℃的温度范围内反应，优选室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时，如流程15所示。还可以用标准偶联剂(包括但不限于EDC、HATU、TBTU)在有碱或没有碱如TEA、DIEA、NMM存在的条件下，于合适的醇如MeOH中进行制备，反应温度在约20℃至约50℃的范围内，优选室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
另外，式(XVIb)化合物(其中Q＝(CH2)mX(CH2)m，X＝-O-且R1、R2、m和S如上定义)可由醇(XVIII)与亲电试剂LG-(CH2)mS(其中LG-是一个离去基团，包括但不仅限于Br、I、OMs)反应加以制备，反应条件为在碱如LiHMDS、NaH、NaOH存在下，于溶剂或混合溶剂如THF或甲苯-水中，在相转移催化剂存在下，包括但不仅限于(Bu4N)HSO4，反应温度在室温到100℃范围内，如流程16所示。另外，醇(XVIII)可以转化成相应的甲磺酰基或对甲苯磺酰基，然后与醇反应(对于X＝-O-)或与胺反应(对于X＝-NR3-)，分别得到式(XVIb)和(XVIc)化合物，其中Q＝(CH2)mX(CH2)m且R1、R2、m和S的定义如上(流程16)。根据流程16，醇(XVIII)可以被氧化成相应的醛(XVIIIb)。
随后对式(XVIIIb)化合物用合适的胺进行还原氨化，得到式(XVIc)化合物，其中Q＝(CH2)mX(CH2)m，X＝-NR3-，且R1、R2、m和S的定义如上，如流程16所示。流程16中描述的不同转化可以运用到具有合适取代模式的式(I)化合物上，如实施例中所述。
流程16
Figure GPA00001087217000271
另外，如流程17所示，将醇或胺加入到式(XVIIIc)所示的溴苄中，在碱存在下，包括但不限于DIEA、TEA、K2CO3、Cs2CO3，于合适的溶剂如MeCN、THF、DMF中反应，制得式(XVIb)和(XVIc)化合物，其中Q＝(CH2)X(CH2)m，X＝-O-或-NR3-，R1、R2、m和S的定义如上。
流程17
Figure GPA00001087217000281
式(XIX)所示的苯酚衍生物可以经Mitsunobu或烷基化反应转化成式(XVId)化合物，采用的是本技术领域的专业人员所熟知的条件，如下面的实施例中所述。通常情况下，苯酚烷基化采用LG-(CH2)mS，其中LG-是一个离去基团，包括但不仅限于Br、I、OMs，在溶剂如THF或DMF中，碱如DIEA、TEA、K2CO3或Cs2CO3存在下，在室温到约100℃的温度范围内进行反应。
流程18
此外，式(XX)所示的苯胺衍生物可以经烷基化反应转化成式(XVIe)化合物，采用的是本技术领域的专业人员所熟知的条件，如下面的流程19和实施例所述。通常情况下，苯胺烷基化采用LG-(CH2)mS，其中LG-是一个离去基团，包括但不仅限于Br、I、OMs，在溶剂如THF或DMF中，碱如DIEA、TEA、K2CO3或Cs2CO3的存在下，在室温到约100℃的温度范围内进行反应。
流程19
Figure GPA00001087217000291
另外，式(XVI)化合物(其中Q、S、R1和R2如上定义)可由相应的芳基氟化物(XIII)与氰化盐通过芳香亲核取代反应获得，氰化盐包括但不限于氰化钠，通常在四丁基溴化铵的存在下，于溶剂如DMF中，约20℃至约100℃的温度范围内，优选约60℃，反应几个小时，例如12小时，如流程20所示。文献依据Jenkins，T.J.et al.J.Med.Chem.2007，50，566。
式(XIV)所示的芳基溴化物的金属催化氰化反应可以作为一种替代方法，如流程20所示。加入Zn(CN)2，在钯催化剂存在下，包括但不限于Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，可任选地加入配体如dppf(根据Maligres，P.E.et al Tetrahedron Lett.1999，40，8193-8195)，和锌衍生物，包括但不仅限于锌粉和Zn(OAc)2(根据Chidambaram，R.et al Tetrahedron Lett.2004，45，1441-1444)，于溶剂如DMF中反应，反应温度在室温到150℃的范围之间，通常为100℃，反应产生式(XI)化合物。式(XIV)所示的芳基溴化物的氰化反应也可以在没有钯存在的情况下进行，使用CuCN在DMF中反应(根据Couture.C.；Paine，A.J.Can.J.Chem.1985，63，111-120)。
氰基可用Sandmeyer反应引入，以式(XXI)所示的苯胺为起始原料，如流程20所示。在无机酸如盐酸的存在下，与亚硝酸盐反应，可使其实现向相应的重氮盐的转化。它可以再进一步与由CuCN和KCN混合物制成的氰化亚铜在水中于约20℃到约100℃进行反应，获得式(XI)化合物(根据Barraclough，P.et al.Arch.Pharm.1990，323，507-512)。起始原料苯胺衍生物(XXI)可以直接购买，也可以由相应的硝基物用Pd/C催化氢化还原得到，如下面的实施例中所述。
流程20
Figure GPA00001087217000301
如果上述的常规合成方法不能获得式(I)化合物，应该使用本技术领域的专业人员认为适当的其他合成方法。
本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐可由酸的形式与适当的碱在共溶剂中反应容易地制备，通常用一当量的碱。常用的碱有氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苄胺、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇。溶液浓缩至干或加入非溶剂可以将盐分离出来。在某些情况下，要制备盐可以通过将酸溶液与阳离子溶液(乙基己酸钠，油酸镁)混合，采用能使所需的阳离子盐沉淀的溶剂，也可以其他方式分离，如浓缩和加入非溶剂。
根据更通用的方法，式(I)化合物及其子结构可以采用本技术领域的专业人员所熟知的合适的相互转换技术转换为式(I)化合物及其子结构的另一些化合物。
一般来说，单个式(I)化合物的合成途径取决于每个分子的具体取代基和获得必要中间体的容易程度，再由本技术领域的专业人员对这些因素进行评价。关于所有的保护和脱保护方法，请参见Philip J.Kocienski编著的“保护基”，Georg Thieme Verlag Stuttgart出版社，纽约，1994年，和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts编著的“有机合成中的保护基”，Wiley Interscience出版社，第3版，1999年。
本发明的化合物可以通过适当溶剂的蒸发结晶而与溶剂分子分离。包含一个碱性中心的式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐，可以按照常规的方法加以制备。例如，可将游离碱溶液与一个合适的酸反应，无论是无溶剂或是在适当的溶液中，所得的盐用过滤或减压蒸发反应溶剂的方法进行分离。包含一个酸性中心的式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐，可以采用类似的方法与合适的碱作用得到。这两种类型的盐可采用离子交换树脂技术生成或互相转化。
根据采取的反应条件，反应时间一般为几分钟至14天之间，反应温度在-30℃和140℃之间，通常为-10℃和90℃之间，优选约0℃和约70℃之间。
式(I)化合物还可以通过从它们的一种官能团衍生物与溶媒分解剂或氢解剂作用释放式(I)化合物而得到。
优选的溶剂解或氢解的起始原料是符合通式(I)，但含有相应的保护氨基和/或羟基，而不是含一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物。优选那些带有氨基保护基而不是H原子连接在N原子上的化合物，特别是带有R′-N基团而不是HN基团的化合物，其中R′表示一个氨基保护基，和/或可以是那些带有羟基保护基而不是羟基H原子的化合物，例如符合通式(I)，但带有-COOR”基团，其中R”是指羟基保护基，而不是-COOH基团。
也有可能起始原料分子中存在大量的-相同或不同的-保护氨基和/或羟基。如果存在的保护基团是彼此不同的，在多数情况下它们可以被选择性裂解去除。
术语“氨基保护基”是通用术语，指的是适用于保护(阻止)氨基发生化学反应的基团，但它在分子其他部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)之后会被移除，它们的类型和大小都不是太重要的，但是，优先考虑的还是那些有1-20个，尤其是1-8个碳原子的基团。术语“酰基”是与本方法有关的最广义的理解。它包括来自脂肪族的、芳基脂肪族的、芳香族的或杂环的羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。这样的酰基的例子有烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还可以是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也同样是通用术语，指的是适用于保护羟基不发生化学反应的基团，它在分子其他部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有上面提到的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还可以是烷基。羟基保护基的类型和大小并不是太重要，因为它们在所需的化学反应或反应序列之后会被移除，优先考虑的是有1-20个，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子有，特别是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基特别优选。
式(I)化合物由它们的官能团衍生物释放得到-根据所使用的保护基-例如使用强酸，最好是用TFA或高氯酸，也可使用强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。额外的惰性溶剂的存在是可能的，但并非总是必要的。合适的惰性溶剂较佳为有机溶剂，例如羧酸如醋酸，醚类如THF或二氧六环，酰胺如DMF，卤代烃如DCM，也可以是醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外上述溶剂的混合物也是适用的。TFA以过量使用为佳，不需要进一步加入溶剂，而高氯酸最好是以乙酸与70％高氯酸按9∶1的比例混合的形式使用。裂解反应的温度最好控制在月0至约50℃之间，优选15至30℃之间(室温)。
例如，BOC、OBut和Mtr基团，最好使用TFA在DCM溶液中或使用大约3-5N HCl在二噁烷中于15-30℃裂解，而FMOC基团可以使用大约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液于15-30℃裂解。
能用氢解去除的保护基(如CBZ，苄基或从噁二唑衍生物分解释放出脒基)可以在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，最好固定在如碳一类的载体上)存在下通过与氢气作用被裂解。此处合适的溶剂如上所示，特别是例如醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氢解一般在约0到100℃之间的温度下和约1至200巴之间的压力下进行，优选的是20-30℃和1-10巴。CBZ基团的氢解很容易成功，例如，用5至10％Pd/C在甲醇中，或用甲酸铵(而不是氢气)在Pd/C上、甲醇/DMF中、于20-30℃反应。
合适的惰性溶剂的例子有烃类，如正己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲苯、氯仿或DCM；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸和乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如EtOAc，或上述溶剂的混合溶剂。
酯可以皂化，例如，使用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二氧六环中，在0到100℃之间的温度下反应。此外，酯可以水解，例如，使用醋酸、TFA或HCL。
游离氨基可以进一步以传统方式用酰氯或酸酐酰化，或用未取代的或取代的卤代烷烷基化，或与CH3-C(＝NH)-OEt反应，有利的条件是在惰性溶剂如DCM或THF中，和/或在诸如三乙胺和吡啶的碱的存在下，在-60℃和+30℃之间的温度下进行反应。
因此，本发明还涉及式(I)所示化合物及其盐类的制备，其特征如下：
a)式A化合物
其中W、Ra和Rb的意义如上所述，且T是OH，或一个离去基团，如Cl、Br、I、咪唑、五氟苯氧基或异丁基氯甲酸酯与式A反应的产物，其中T是OH，
与式B化合物进行反应，
其中R1和R2、Q和S的意义如上所述，最好是在溶剂和适当的碱存在下，如TEA、DIEA或NMM等胺类，或者当T是OH时，在合适的缩合剂如EDC、HATU存在下，所得的产品进行环化，优选在诸如DIEA、TEA或四丁基氟化铵存在下。
也可以将具有式I结构的碱或酸转化为它的盐类之一。
在整个说明书中，术语离去基团主要表示的是Cl、Br、I或用化学反应修饰的OH基团，例如，一个活化的酯，咪唑盐或有1-6个碳原子的烷磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
在典型的酰化反应中活化羧基的这一类基团在文献中有描述(例如权威的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)。
活性酯可以很方便地在原位形成，例如通过加入HOBt或N-羟基丁二酰亚胺。
通式(I)还包括光学活性形式(立体异构体)、对映异构体的单体、外消旋体、非对映异构体以及这些化合物的水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，单水合物或双水合物或醇化物。
术语“药学上可用的衍生物”用来表示，例如，通式I所示化合物的盐类和所谓的药物前体化合物。
术语“前体药物衍生物”用来表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的通式I化合物，它们在机体内迅速裂解形成活性形式的化合物。
其中也包括可生物降解的本发明化合物的聚合衍生物，例如见Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
通式(I)还包括式I所示化合物的混合物，例如两个非对应异构体的混合物，比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000。
这些化合物尤其优选的是立体异构化合物的混合物。
本发明还包括式(I)所示化合物，其中Ra是有3-7个原子的环烷基、OA、NA2、或NO2，Rb是H、CN、CF3或OR3，且其中Ar和Het可以在Ar或Het基团与分子其余部分连接的原子相毗邻以外的位置未取代或有取代。
优选的实施方案是，本发明涉及式(I)所示的化合物，其中R1、R2、W、Q、S和Rb如上定义，且其中Ra是在其与连接分子其余部分的碳相毗邻的碳上有单取代的Ar或Het基团。
另一个优选的实施方案是，本发明涉及式(I)所示的化合物，其中Q的取代位置在噁二唑部分的间位。
更特别的是，式(I)化合物的优选实施方案是式IA、IB、IC和ID所示的化合物：
Figure GPA00001087217000361
其中R1、R2、R3、Ra、Rb、Q、S和W如上定义。式ID是特别首选的，较佳为式ID中的W是CH。
式(I)化合物的一个优选实施方案还涉及式(IE)所示的化合物
Figure GPA00001087217000362
其中W，Rb，R1，R2，Q，S如上定义，且其中Z’指Ar或Het，Rx表示Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA或SO2A、苯基、吡啶基、-[C(R3)2]n-COOR3或-O[C(R3)2]n-CON(R3)2。优选的Rx处在由于空间位阻或与Rb静电相互作用而限制Z’环相对于Rb连接环旋转的位置。Rx优选自含有1至5个碳原子的烷基或烷氧基链。Rx最好是取代在与连接Z环与分子其余部分的原子相毗邻的原子上。Rx最优选为-CH3、-C2H5、F、Cl、-OCH3、-OC2H5、-CH2OCH3，同时Rb是-CH3、-C2H5、F、Cl、-OCH3、-OC2H5、-CH2OCH3、-CH2OH、-CH2N(CH3)2、CF3。
式(I)化合物的另一个优选实施方案涉及式(IF)所示的化合物
Figure GPA00001087217000371
其中W、Rx、Rb、R1和Z’如上定义，且其中G表示末端为羧酸、羧酸酯、酰胺、胺或醇类官能团的直链或支链碳链，碳链上可以含有1-2个氧原子和/或氮原子、或-CONR3-基团或C3-C6环烷基。G优选自-CH2OH、-OCH2COOH、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2H、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2H、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3，
其中n和R3如上定义。
式(I)化合物的另一个优选实施方案涉及式(IG)所示的化合物
Figure GPA00001087217000381
其中Rb、R1、R2、Q、S、Z’和Rx如上定义。
式(I)化合物的另一个优选实施方案涉及式(IH)所示的化合物
Figure GPA00001087217000382
其中Rb、Rx、R1、Z’和G如上定义。
式(I)化合物的另外两个优选实施方案是式(IJ)和式(IK)所示的化合物
Figure GPA00001087217000391
其中
D表示R2或Q-S，更优选的是D表示H、F、Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-SO2NH2、-CH2OH、-OH、-OCH2COOH、-CONH2、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-alkyl-CO2R3、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2H、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2H、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、
Figure GPA00001087217000392
Figure GPA00001087217000393
-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3，
E表示R1，更优选的是E表示H、F、Cl、-CO2H、-CO2CH3、-CO2C2H5、-SO2NH2、-CH2OH、-OH、-OCH2COOH、-CONH2、-CO-NH-(CH2)n-CO2R3、-CO-NR3-烷基-CO2R3、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2H、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2CH3、-CO-NR3-(C3-C6环烷基)-CO2C2H5、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2H、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2CH3、-CH2NR3-(C3-C6环烷基)-CO2C2H5、-CONH(CH2)nCN、-CH2NH(CH2)nCN、-CONH(CH2)nOCH3、-CONH(CH2)nOH、-CON(CH3)(CH2)nOCH3、-CON(CH3)(CH2)nOH、-CONH(CH2)nNHCOCH3、
Figure GPA00001087217000401
Figure GPA00001087217000402
-NH(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2H、-CON(CH3)-(CH2)nCO2H、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CH2N(CH3)-(CH2)nCO2C(CH3)3、-CON(CH3)-(CH2)nCO2CH3、-CONH(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2CH3、-CONHCH(CH3)(CH2)nCO2C2H5、CONHCH(CH3)(CH2)nCO2H、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2CH3、CONHC(CH3)2(CH2)nCO2C2H5、-CONHC(CH3)2(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2H、-CH2O(CH2)nCO2CH3、-CH2O(CH2)nCO2C2H5、-CH2O(CH2)nCO2C(CH3)3、-O(CH2)nCO2H、-O(CH2)nCO2CH3、-O(CH2)nCO2C2H5、-O(CH2)nCO2C(CH3)3，
其中R3和n如上定义。
式(I)化合物的另一个优选实施方案是式IL所示的化合物
Figure GPA00001087217000403
其中R2如上定义，K表示A，L表示-(CH2)mX(CH2)mS，其中m和S如上定义，X表示-NR3-、-COO-或-CONR3，其中R3如上定义。更优选的是，K表示C1-C6烷基。更优选的是，K是一个支链的C1-C6烷基，更优选的是，K是-CH3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、甲基丁基，L优选自-CH2-N(CH3)CH2CO2H、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2H、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2H、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2H、-CH2-NHCH2CO2H、-(CH2)2-NHCH2CO2H、-CH2-NH(CH2)2CO2H、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2H、-CH2-N(CH3)CH2CO2Me、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2Me、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2Me、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2Me、-CH2-NHCH2CO2Me、-(CH2)2-NHCH2CO2Me、-CH2-NH(CH2)2CO2Me、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2Me、-CH2-N(CH3)CH2CO2Et、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2Et、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2Et、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2Et、-CH2-NHCH2CO2Et、-(CH2)2-NHCH2CO2Et、-CH2-NH(CH2)2CO2Et、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2Et、-CH2-N(CH3)CH2CO2tBu、-(CH2)2-N(CH3)CH2CO2tBu、-CH2-N(CH3)(CH2)2CO2tBu、-(CH2)2-N(CH3)(CH2)2CO2tBu、-CH2-NHCH2CO2tBu、-(CH2)2-NHCH2CO2tBu、-CH2-NH(CH2)2CO2tBu、-(CH2)2-NH(CH2)2CO2tBu。
另一个优选实施方案是，式(I)化合物显示对S1P1受体比对S1P3受体的选择性强20多倍，更优的强50多倍，再更优的强100多倍，再更优的甚至强1000多倍。
优先考虑从下列组1至I27中选择出来的本发明化合物：
Figure GPA00001087217000421
Figure GPA00001087217000431
Figure GPA00001087217000451
Figure GPA00001087217000461
Figure GPA00001087217000471
Figure GPA00001087217000481
Figure GPA00001087217000491
Figure GPA00001087217000511
Figure GPA00001087217000531
Figure GPA00001087217000541
Figure GPA00001087217000561
Figure GPA00001087217000571
Figure GPA00001087217000581
Figure GPA00001087217000591
Figure GPA00001087217000601
Figure GPA00001087217000611
Figure GPA00001087217000621
Figure GPA00001087217000631
Figure GPA00001087217000651
Figure GPA00001087217000661
Figure GPA00001087217000701
Figure GPA00001087217000711
Figure GPA00001087217000721
Figure GPA00001087217000731
Figure GPA00001087217000741
Figure GPA00001087217000751
Figure GPA00001087217000771
Figure GPA00001087217000781
Figure GPA00001087217000791
Figure GPA00001087217000801
Figure GPA00001087217000811
Figure GPA00001087217000821
Figure GPA00001087217000831
Figure GPA00001087217000851
Figure GPA00001087217000861
Figure GPA00001087217000871
Figure GPA00001087217000891
Figure GPA00001087217000901
Figure GPA00001087217000911
Figure GPA00001087217000921
Figure GPA00001087217000931
Figure GPA00001087217000941
Figure GPA00001087217000951
Figure GPA00001087217000961
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐类及其立体异构体，包括各种比例的混合物。
对于所有在同一个化学结构中不止出现一次的基团和标志符如m，它们的意思是相互独立的。
在上下文中，基团或参数Ra、Rb、R1、R2、R3、W、Q、S、T、X、X1、X2、A、Ar、Het、m和n具有与结构式(I)及其子结构式下标明的意义相同的定义，除非另有明确规定。
A表示烷基，是非支链(直链)或支链的，且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。A较佳为表示甲基，还可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更优选地为例如三氟甲基。
更特别优选的是，A表示含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A还可以表示(CH2)nO(CH2)nOR3、(CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2，尤其是(CH2)2O(CH2)2OR3或(CH2)2NH(CH2)2N(R3)2。
环烷基表示含有3至12个碳原子的环状烷基。环烷基优选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
环烷基亚烃基表示通过碳链与分子其余部分相连且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子的环烷基。环烷基亚烃基优选自环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、环己基亚甲基或环庚基亚甲基。
亚烃基表示含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的二价碳链。亚烃基优选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，还可以是支链的亚烃基。
Ra优选Ar、Het或OA，特别是Ar或Het。
Ar或Het较佳为被甲基、三氟甲基甲氧基或NO2取代。
如果Het表示一个含N-原子的饱和杂环，那么Het最好是通过N-原子与分子其余部分相连。它的α-位与这个N-原子相邻。
Ra更优选地代表以下基团之一：
Figure GPA00001087217000971
Rb优选H、A、OR3、NO2、NH3、Hal、CH2OR3、(CH2)mOA，特别是CH2OCH3、CH2NHSO2A、NHSO2A，如NHSO2CH3、CH2NHCOCH3、CH2N(CH3)2、CH2NH2、NHCONH2或CF3。Rb更优选地为以下基团之一：
-CH3、-OH、NO2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CH2OCH(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-(CH2)3OCH3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-CF3、CN、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2N(CH3)2、Cl、
Figure GPA00001087217000982
R3优选自H、(C1-C6烷基)、(C1-C6氟烷基)，R3更优选的是H。连接在一个N原子上的两个相同的R3基团较佳为
Figure GPA00001087217000983
其中n是0、1、2或3。
Hal较佳为F、Cl或Br，特别是F或Cl。
最好的是，R1和R2之中至少有一个是F或Cl。
R1较佳为F或烷氧基，特别是F或OCH3，
R2较佳为H。
W较佳为CH。
Q最好取代在噁二唑部分的对位。
Q较佳为一个单键。
S较佳为COOR3，特别是COOH。
Q-S基团最优选的是COOH、SO2NH2或OCH2COOH。
如果Q-S基团表示SO2NH2，R1较佳为H。更优选的是R1和R2
在这种情况下都是H。
n较佳为0、1、2、3、4或5，更佳为0、1、2、3或4。
m较佳为1、2或3。
芳香碳环优选自苯基、萘基或联苯基。
Ar表示，例如，苯基，邻-、间-或对-甲基苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰苯基，邻-、间-或对-苯氧基苯基，更优选自2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-or 3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基苯基，3-硝基-4-氯苯基，3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基氨基苯基，2，3-二氨基苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2-羟基-3，5-三氯苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基苯基，4-氟-3-氯苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴苯基，3-溴-6-甲氧基苯基，3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优先表示，例如，未取代或单取代、双取代或三取代的苯基，取代基是A、Hal、OR3、CF3、OCF3、NO2和/或CN。如果Ar是苯基，最好在连接Ar与分子其余部分的碳原子的邻位有基团取代。在化学命名中邻位也可以用数字“2”来表示。Ar上优选的取代基是-CH3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nNR3SO2A。
Ar特别优先表示，例如，未取代或单取代或双取代的苯基，最好是OCH3、OH、CH3、CF3单取代的苯基，例如，2’-甲氧基-苯基-、2’-三氟甲基-苯基-，和至少具有一个2’取代基的芳基，例如，2’-氯-苯基、2’，6’-二甲基-苯基-或2’-烷基-苯基-，优选是2’-甲基-苯基-。
Ar特别优先表示下列基团之一：
Figure GPA00001087217000991
优选是
Figure GPA00001087217001001
其中X1和X2互相独立地选自F、Cl、-OCH3、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCF3、-O-异丙基、-O-异丁基、-OCH2CN、-OCH2环丙基、-CH2OH、-CH2O-异丙基、-CH2O-异丁基、-CH2OCH2环丙基、-CH2NMe2、-CH2OC2H5、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHSO2NMe2、-NHSO2丙基、-CH2吗啉、-CH2吡咯烷、-CH2NHMe、-SO2Me、-CH2SO2Me、-C≡C-CH2OMe、-(CH2)3OMe、-O(CH2)2OMe、-CO2H、-OH、-NO2、-CN、-NHSO2CH3和/或苯基、吡啶基或哌啶，或未取代的吗啉。
Het较佳为6至14元环系统，表示未被进一步取代的，例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，还可以优选自1，2，3-三氮唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三氮唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四氮唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，吲唑基，4-或5-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-辛啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹噁啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还可以优选自1，3-苯并二唑-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团也可以部分或全部被氢化。
因此，Het也可以表示，例如2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧杂环戊-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧杂环己烷基，1，3-二氧杂环乙烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，也可以优选自2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烷-6-或-7-基，也可以优选自2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het特别优先表示下列基团之一：
Figure GPA00001087217001011
Figure GPA00001087217001021
其中X1、X2和R3如上定义。
通式I所示的化合物可以有一个或多个手性中心，因此可以不同的立体异构体形式出现。通式I涵盖了所有这些形式。
因此，本发明特别涉及的是通式(I)及其用途，其中至少一个上述基团具有如上所示的优选意义。化合物的某些优选基团可用以下子结构式Ia到Io表示，它们符合通式(I)，并且在没有指定更详细的含义时这些基团具有如通式I下面所指定的意义，但是在
Ia中Ra为Ar或Het
Ib中Ra为未取代、单取代或双取代的苯基，优选单取代，取代基为F、OCH3、CH3、CF3，例如，2’-甲氧基-苯基-、2’-三氟甲基-苯基-、2’-氯-苯基、2’，6’-甲基-苯基-、2’-烷基-苯基-或吡啶基，
Ic中R1表示F，
Id中R2表示H，
Ie中Q表示位于噁二唑对位的一个单键，
S表示COOH，
If中Ra表示杂环烷基，最好至少具有一个α-取代基，如2-甲基哌啶-1-基，
Ig中R1是F，
R2是H，
Ra表示杂环烷基，最好至少具有一个α-取代基，如2-甲基哌啶-1-基，
Rb是三氟烷基，
Ih中R1是F，
R2是H，
Ra表示杂环烷基，最好至少具有一个α-取代基，如2-甲基哌啶-1-基，
Rb是硝基，
Ii中R1是F，
R2是H，
Ra是Ar，最好至少具有一个2’-取代基，如2’-甲基-苯基-、2’-甲氧基-苯基-、2’-三氟甲基-苯基-，
Rb是烷基、硝基、烷氧基，
Ij中R1是F，
R2是H，
Ra是Het，如4-甲基-3-噻吩基-
Rb是烷基、烷氧基，
Ik中R1是F，
R2是H，
Ra是Ar，如2’-三氟甲基-苯基-，2’-氯-苯基，2’，6’-甲基-苯基-，2’-甲基-苯基，
Rb是H，
Il中R1是F，
R2是H，
Ra是杂环烷基，优选自非取代的杂环烷基，如哌啶-1-基、吗啉基
Rb是硝基、甲基、三氟甲基，
Im中R1是F，
R2是H，
Ra是Ar，如2’-烷基-苯基-，
Rb是烷基，
In中R1是F，
R2是H，
Ra是A或杂环烷基，最好是未取代的，如苯基、哌啶-1-基，
Rb是甲基，
Io中R1是F，
R2是H，
Ra是邻位取代的Ar或邻位取代的Het，如2-甲基苯基、2-甲基哌啶、2-甲基吗啉、2-甲基噻吩基，
Rb是-CH2OCH3。
另外，在结构式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In和Io中，W是CH，Q是处于噁二唑对位的一个单键，S是COOH。
另外，在结构式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In和Io中，QS表示：
-COOR3、-CON(R3)(CH2)nCO2R3、-CONR3(C3-C6环烷基)CO2R3、-CH2N(R3)(CH2)nCO2R3、-CH2NR3(C3-C6环烷基)CO2R3、-CH2O(CH2)nCO2R3、-CH2O(C3-C6环烷基)CO2R3、-O(CH2)nCO2R3、-O(C3-C6环烷基)CO2R3，其中n和R3如上定义，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐类和立体异构体，包括各种比例的混合物。
此外，式I化合物及其合成用的起始原料，按照文献所述，由已知的方法(例如标准的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischenChemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)，在已知的并适合上述反应的反应条件下进行制备。对于所有的保护和脱保护方法，请参见Philip J.Kocienski编写的“保护基”，Georg Thieme VerlagStuttgart出版社，纽约，1994年，和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts编写的“有机合成中的保护基”，Wiley Interscience出版社，第3版，1999年。
也可以使用本身已知但在本说明书中没有更详细提及的变化情况。
如果需要，起始原料也可原位生成，它们不从反应混合物中分离，而是立即进一步转换为式I所示的化合物。
制备式I化合物的起始原料通常是已知的。如果是新颖的，那么也可以由本身已知的方法制备。
这些反应最好在惰性溶剂中进行。
合适的惰性溶剂的例子有：烃类，如正己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合物。
药用盐类和其他形式
上述式I所示的化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涉及这些化合物以其药学上可接受的盐的形式使用，可以采用本技术领域的专业人员已知的程序，从各种有机和无机的酸和碱衍生而来。式I化合物的药学上可接受的盐形式，绝大部分是用传统方法合成的。如果式I化合物含有一个酸性中心，如羧基，其合适的盐可以通过此化合物与合适的碱反应而生成相应的碱加成盐。这样的碱包括，如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钠或乙醇钾和丙醇钠或丙醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、苯乙基苄胺、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇。式I所示化合物的铝盐也同样包括在内。对于通式I中包含一个碱性中心的某些化合物的情况，可以将这些化合物与药学上可接受的有机酸和无机酸作用形成它们的酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其他矿物酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸，如乙基磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸，以及其他有机酸及其相应的盐，如醋酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，式I化合物药学上可接受的酸加成盐包括以下盐：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、粘液酸盐(从粘液酸制得)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸钠、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表仅限于此。这两种类型的盐可以使用离子交换树脂技术方便地形成或互相转化。
此外，通式I所示化合物的碱式盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、亚铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、亚锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表仅限于此。在上述盐中，优先考虑铵盐，碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。通式I所示化合物与药学上可接受的无毒有机碱形成的盐包括下列胺的盐，即伯、仲和叔胺、取代胺，也包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)、吗啉、哌嗪、哌啶、聚酰胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)，但这并不代表仅限于此。
含有碱性N2基团的本发明式I化合物，可以使用诸如(C1-C4)卤代烃的试剂进行季铵化，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)卤代烃，例如癸烷基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基-(C1-C4)烷基卤化物，例如氯化苄和苯乙基溴。这些盐类化合物可以用来制备水溶性和油溶性的式I化合物。
上述较优选的药用盐类包括醋酸盐、三氟醋酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酰基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这并不代表仅限于此。
通式I所示碱性化合物的酸加成盐，通过将游离碱的形式与足够量的所需酸混合接触的方法制备，使按照常规方式生成相应的盐类。这种游离碱是可以再生的，通过使盐类形式与碱接触，用常规方式分离游离碱。这种游离碱的形式在某种意义上与其相应的盐形式在某些物理特性上是不同的，如在极性溶剂中的溶解性；但是，出于本发明的目的，这些盐类在另一方面也对应于其各自的游离碱形式。
如上所述，式I化合物的药学上可接受的碱加成盐，通过与金属或胺的反应生成，如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
通式I所示酸性化合物的碱加成盐，通过将游离酸的形式与足够量的所需碱混合接触的方法制备，使按照常规方式生成相应的盐类。这种游离酸是可以再生的，通过使盐类形式与酸接触，用常规方式分离游离酸。这种游离酸的形式在某种意义上与其相应的盐形式在某些物理特性上是不同的，如在极性溶剂中的溶解性；但是，出于本发明的目的，这些盐类在另一方面也对应于其各自的游离酸形式。
如果某个式I化合物上含有不止一个可以形成这种类型药学上可接受盐的基团，该式I化合物也包括复盐。典型的复盐的形式包括，例如，二酒石酸盐、二醋酸盐、二富马酸盐，二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表仅限于此。
根据上面所述可以看出，术语“药学上可接受的盐”一词在本说明书前后关联中是指一种活性成分，包括以盐形式之一存在的式I化合物，特别是如果这种盐的形式赋予了活性成分较其游离形式或任何前面使用的活性成分的其他盐形式更为改善的药代动力学特性。该活性成分的药学上可接受的盐的形式也可以是首次给活性成分提供这种理想的药代动力学性质，这种性质是它以前所没有的，并对于其体内疗效来说，它甚至可以对该活性成分的药效学产生积极的影响。
根据其分子结构，式I化合物可以是手性的，因此可以各种对映异构体的形式出现。因此，它们可以以外消旋体或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能会有所不同，可能需要使用单一的对映体。在这种情况下，最终产品，甚至中间体，都可能需要采用本技术领域的专业人员所熟知的化学或物理方法将其拆分成单一的对映体化合物，或者在合成过程中使用这种对映体化合物。
对于外消旋胺类的情况，通过与光学活性拆分剂的反应从混合物中生成非对映异构体。合适的拆分剂有例如光学活性酸，如R和S构型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各种光学活性樟脑磺酸。有优势的是色谱法对映体拆分，借助于光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物，或手性衍生化硅胶固载异丁烯酸聚合物)。适合作此用途的洗脱剂是水或醇的混合溶剂，例如，正己烷/异丙醇/乙腈，比例为例如82∶15∶3。
本发明还涉及式I化合物与至少一个其他药物有效成分联合使用的用途。用于治疗多发性硬化症的优选合用药物如克拉屈滨或另一个合用药如干扰素，例如聚乙二醇和非聚乙二醇干扰素，优选β-干扰素和/或改善血管功能的化合物。这些合用药物，如β-干扰素，可以通过如皮下、肌肉注射或口服途径伴随给药或顺序给药。
这些成分可以用作人用和兽用药品。
药物制剂可以剂量单位的形式给药，剂量单位由每单位剂量的活性成分的预设量组成。根据所治疗的病情、给药方式和病人年龄、体重和身体状况的差别，这样一个单位包括的本发明化合物的量可以是，例如，0.5mg到1g，优选是1mg至700mg，尤其是优选5mg至100mg，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，其中包括每单位剂量的活性成分的预设量。优选的剂量单位制剂包括如上所述活性成分的每日剂量或部分剂量，或相应的其中一部分。此外，这种类型的药物制剂可以用药学领域的专业人员普遍熟知的方法加以制备。
药物制剂可适应于经所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉注射、静脉注射或皮内)方法。这种制剂可以用药学领域的专业人员已知的各种方法制备，例如，将有效成分与辅料或佐剂混合。
适合于口服给药的药物制剂可作为独立的单元给药，例如，胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水和非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液体乳剂与油包水型液体乳剂。
因此，举例来说，在口服片剂或胶囊的情况下，活性组成成分可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性辅料混合，例如，乙醇、甘油、水等。粉剂则通过将化合物粉碎到一个合适的粒度尺寸，并将它与以类似方式粉碎的药物赋形剂(例如食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇)混合的方法来制备。香味剂、防腐剂、分散剂和染料同样也可存在。
胶囊剂的制备是先按照上面所述制备粉末混合物，然后充填到成型的明胶壳中。可在充填操作前将助流剂和润滑剂(例如，高度分散硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇)添加到粉末混合物中。崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠，同样可以添加进去，以提高服用胶囊后药物的生物利用度。
此外，如果有需要或有必要，适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料同样可以被添加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成橡胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡，等等。这些剂量形式中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不是仅限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制剂过程如下，例如，制备粉末混合物、混合物制粒或干压、添加润滑剂和崩解剂、全部混合物压片制成药片。粉末混合物的制备，按照上面所述，将以适当方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，也可任意选择地与粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻缓剂(如石蜡)、促吸收剂(如季铵盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸氢钙)混合。粉末混合物先经粘合剂加湿再经过筛处理可以形成颗粒，粘合剂为例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘胶或纤维素或高分子材料溶液。制备颗粒的另一种可选方法是，粉末混合物可运行通过制片机，获得形状不均匀的小块，再碎裂形成颗粒。为防止片剂粘附在压片模具上，可以在颗粒中加入润滑剂，硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油。然后将该润滑混合物压片制得药片。活性成分还可以与自由流动的惰性辅料混合，然后不经过制粒或干压的步骤，直接压片得到片剂。也可存在由虫胶密封层组成的透明或不透明的保护层，糖或高分子材料层，以及蜡光层。染料可以被添加到这些包衣材料中，以便能够区分不同剂量单位。
口服液，例如，溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位的形式制备，以便使某一特定量的制剂包含预定数量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解在水溶液中并加入合适的香味剂来制备，而酏剂的制备则用的是无毒醇类溶媒。配制悬浮剂，可以将化合物分散在一种无毒溶媒中。同样可以添加增溶剂和乳化剂(如，乙氧基异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)，防腐剂，芳香添加剂，例如，薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其他人工甜味剂等。
如果需要的话，口服给药的剂量单位制剂可以封装在微胶囊中。这种制剂也可以制备成药物释放被延长或减缓的形式，例如，将颗粒材料覆盖或包埋于聚合物、蜡等材料中。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物以及其它活性成分也可以以脂质体递送系统的形式给药，例如，小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由各种磷脂形成，例如，胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
式I化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物以及其它活性成分，也可以用单克隆抗体作为与该化合物分子相偶联的单个载体进行递药。该化合物也可以偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。这种聚合物可包括棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚乙烯氧化聚赖氨酸。此外，该化合物还可以偶联到一类适合于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的嵌段共聚物水凝胶。
适合于透皮给药的药物制剂可作为独立的贴膏剂给药，并与受治疗者的表皮长时间紧密接触。因此，举例来说，活性成分可以用离子电渗疗法从贴膏剂中递送进入体内，如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中描述的一般条件。
适合于局部给药的化合物可以制成软膏剂、乳膏剂、悬浮剂、乳剂、散剂、溶液剂、贴膏剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼部或其他外部组织的治疗，例如口腔和皮肤，应用的最好制剂是局部软膏剂或乳膏剂。在制备软膏剂的制剂过程中，活性成分可以与石蜡基质或可与水混溶的霜类基质一起使用。另外，活性成分与水包油性霜类基质或油包水性基质一起可以制成乳膏剂。
适合于眼部局部应用的药物制剂，包括眼药水，其活性成分是溶解或悬浮在合适的载体中的，尤其是水性溶剂。
适合于口腔局部应用的药物制剂包括锭剂、含片和漱口液。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适合于鼻腔给药其载体物质是固体的药物制剂，由具有一定粒度的粗粉组成，例如，粒度范围在20-500微米，采取鼻吸的方式给药，即迅速从置于鼻子附近的装有粉末的容器中，经由鼻腔吸入。作为鼻腔喷雾剂或滴鼻液给药的合适制剂以液体作为载体物质，它包含活性成分的水或油溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包含颗粒细粉尘或烟雾，可用各种类型的加压分配器、雾化器、喷雾器或吹药器产生。
适合于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、贴膏、泡沫或喷雾制剂给药。
适合于非肠道给药的药物制剂，包括水和非水无菌注射液，由抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质组成，通过这一手段使制剂与受治疗者的血液呈现等渗；还包括水和非水无菌悬浮液，其中可包括悬浮介质和增稠剂。该制剂可以装在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封安瓿和小瓶，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，这样只需要在临用前立即加入无菌载体液体，例如注射用水。
注射液和悬浮液按照处方可以从无菌粉、颗粒剂和片剂制备。
不用说，除上述特别提到的成分以外，这些制剂也可包括关于特定制剂类型的本技术领域人员通用的其他物质，因此，例如，适合口服给药的制剂可以包含芳香剂。
式I所示化合物和其他活性成分的治疗有效量取决于多种因素，包括，例如，动物的年龄和体重、需要治疗的准确病情及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由主治医生或兽医确定剂量。然而，一个化合物的有效剂量一般在每日0.1至100mg/kg受治疗者(哺乳动物)体重的范围内，特别是通常在每日1到10mg/kg体重的范围内。因此，一个体重70kg的成年哺乳动物每日的实际剂量通常在70至700mg之间，这个剂量可以作为单一剂量每天服用，通常也可以系列部分剂量每天多次服用(例如，二、三、四、五、六次)，使每日总剂量保持相同。盐类或溶剂化物或其生理功能衍生物的有效剂量可确定为化合物本身有效剂量的分数。
本发明还涉及治疗罹患鞘氨醇1-磷酸酯相关疾病的受治疗者的方法，包括给予所述受治疗者有效量的式I化合物。本发明更优选地涉及一种方法，其中鞘氨醇1-磷酸酯-1相关的疾病是一种自身免疫性疾病或一种与过度活跃的免疫反应有关的病症。
本发明还涉及一种治疗罹患免疫调节异常的受治疗者的方法，包括给予所述受试者对治疗所述免疫调节异常有效的剂量的式I化合物。本发明优选涉及一种方法，其中免疫调节异常是一种自身免疫性疾病或慢性炎症疾病，选自下列组成的疾病：肌萎缩侧索硬化症(ALS)，系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠道疾病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，Crohn′s病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，Wegener′s肉芽肿，鱼鳞病，Graves眼病和哮喘。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是选自下列组成的疾病：器官或组织移植，移植所带来的移植物抗宿主疾病，自身免疫综合征包括类类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，Hashimoto′s甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，过敏性脑脊髓炎，肾小球肾炎，感染后自身免疫性疾病包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎性和过度增殖性皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸细胞增多，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角膜结膜炎，春季卡他性结膜炎，Behcet′s病相关性眼葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，蚕蚀性角膜溃疡，巩膜炎，Graves′眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，郝-伯二氏病，花粉变态反应，可逆性气道阻塞性疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应，支气管炎，胃溃疡，局部缺血性疾病和血栓症引起的血管损伤，缺血性肠道疾病，炎症性肠病，坏死性小肠结肠炎，与热烧伤相关的肠病变，腹部疾病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，Crohn′s病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，肺出血肾炎综合征，溶血尿毒综合症，糖尿病性肾病变，多发性肌炎，Guillain-Barre综合征，美尼尔氏病，多发性神经炎，多神经炎，单神经炎，神经根病变，甲状腺功能亢进，Basedow′s病，单纯性红细胞再生障碍，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼细胞性贫血，红细胞生成不能，骨质疏松症，结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常型白癜风，鱼鳞病，光变应性敏感，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，非炎性心肌病，硬皮病，Wegener′s肉芽肿，Sjogren′s综合征，肥胖病，嗜酸性筋膜炎，牙龈损伤，牙周组织病，牙槽骨，骨质牙病，肾小球肾炎，男性型脱发或老年性秃发防止头发脱落或使头发长出和/或促进毛发生成和头发生长，肌肉萎缩症，脓皮病和Sezary′s综合征，Addison′s病，器官在保存、移植或缺血性疾病后的缺血再灌注损伤，内毒素引发的休克，伪膜性结肠炎，药物或放疗引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，肺氧或药物造成的中毒症，肺癌，肺气肿，白内障，高铁血症，视网膜色素变性，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，角膜碱烧伤，多形性红斑性皮炎，线状IgA大疱性皮炎和粘固剂皮炎，牙龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，环境污染引发的疾病，衰老，癌变，癌转移和低气压病，组胺或白三烯-C4释放引发的疾病，Behcet′s病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除，急性肝坏死，毒素引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝功能衰竭，化疗效果增强，巨细胞病毒感染，HCMV感染，艾滋病，癌症，老年痴呆症，创伤，及慢性细菌感染。
优选的式(I)化合物显示在GTPγS试验中S1P1受体结合的EC50值低于约10μM，更优的是低于约5μM，还更优的是低于约1μM，甚至更优的是低于约0.1μM。最优的是，式(I)化合物显示对S1P1受体结合的EC50值低于0.01μM。
优选的式(I)化合物显示对S1P1受体相对于S1P3受体超过20个数量级的选择性。更好的是，式(I)化合物对S1P1的选择性比对S1P3高50倍，更好的是，高100倍。
本发明的化合物根据Advanced Chemistry Development Inc.公司的“ACD/Name Batch”程序ACD/Labs(7.00版本)中使用的标准进行命名。产品版本：7.10，建立：2003年9月15日。
下面将通过一些实施例来对本发明进行举例说明，这些实施例不会被解释为视作对本发明保护范围的限制。
实施例
式I所示噁二唑类化合物可从商品化易得的原料出发，采用液相和固相技术或混合溶液及固相合成技术，通过多步合成反应制备。合成方法的实施例如以下实施例所示。
除了特殊注明之外，下列所述实验中所采用的商品化起始原料均购自Aldrich或Fluka。
实施例中所提供的HPLC、NMR以及MS数据采用如下方法获取：
HPLC数据：
方法A：HPLC液相柱：XbridgeTM C8柱50mm×4.6mm，流速为2mL/min；8min洗脱梯度从0.1％三氟醋酸水溶液至0.07％三氟醋酸的乙腈溶液。
方法B：HPLC液相柱：ATLANTIS C1875×4.6mm 5U，流速为1mL/min；A-0.1％甲酸B-乙腈。
方法C：HPLC液相柱：C18BDS，50×4.6mm，SC\307，流速为0.8mL/min；A-0.1％TFA，B-乙腈：流速为0.8mL/min。
UV检测(最大吸收)：适用于所有方法。
质谱数据：
方法A：LC/MS Waters ZMD(ESI)；GC/MS：GC Agilent 6890N & MSAgilent 5973。
方法B：UPLC/MS：Waters Acquity，柱Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7m 2.1×50mm，质谱条件：溶剂A(10mM醋酸铵水溶液+5％乙腈)，溶剂B(乙腈)，在3分钟内洗脱梯度5％B至100％B，UV检测(PDA，230-400nm)以及MS检测(SQ检测器，正离子与负离子ESI模式，锥电压设定为30V)。
1H-NMR数据：
除特殊注明外均采用Bruker DPX-300MHz设备测定。
制备型HPLC纯化：
除特殊注明外，制备型HPLC纯化均采用配备有
Figure GPA00001087217001161
PrepMS C1810m，50×300mm液相柱的HPLC水Prep LC 4000系统制备；所有HPLC纯化过程所采用的洗脱梯度均为乙腈/水或乙腈/水/TFA(0.1％)。
质谱导向型Autoprep纯化系统：
除特殊注明外，制备型HPLC纯化方法可通过配备有Sunfire PrepC18OBD色谱柱19×100mm 5m的Waters公司Fractionlynx系统以质谱导向型自动化纯化系统进行纯化。所有HPLC纯化过程中所采用的洗脱梯度为乙腈/水或乙腈/水/甲酸(0.1％)。
微波反应在Personal Chemistry公司提供的单模式EmrysTMOptimiser微波反应器中进行。
中间体1：4-[氨基(羟脒基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001171
步骤1：4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯
将4-氰基-2-氟苯甲酸(ABCR，16g；96.90mmol)悬浮于300mL二氯甲烷中。加入草酰氯(9mL；106.59mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)。室温条件下搅拌反应3小时候，所得黄色溶液减压浓缩蒸除溶剂，得黄色油状物。该油状物溶于干燥四氢呋喃(150mL)，并逐滴滴加至4℃的甲醇(50mL)和三乙胺(25.80mL；193.79mmol；2当量)混合溶液中。加入盐酸溶液(0.1N，200mL)，所得产物经乙酸乙酯(3×100mL)萃取。所得有机相合并后分别经半饱和的碳酸氢钠溶液(200mL)和水(200mL)洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后得标题化合物，为浅黄色固体(17.84g，定量)。HPLC(方法A)Rt 2.81min(纯度：93.9％)。
步骤2：4-[氨基(羟脒基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
将步骤1所得的4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(17.76g；99.13mmol)悬浮于乙醇(200mL)中。加入羟胺(50％水溶液，30mL；495.67mmol)，所得黄色混悬液加热至75℃反应1小时，之后冷却至室温条件继续搅拌反应过夜。过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤两次后真空干燥，得标题化合物，为无色固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ10.09(s，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.70-7.62，m，2H)，6.05(s，2H)，3.89(s，3H)。LC/MS(方法A)：210.9(M-H)-；212.9(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：0.97min(纯度100％)。
中间体2：4-[氨基(羟脒基)甲基]-3-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001172
步骤1：4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯
将4-氰基-3-氟苯甲酸(Carbocore，1g；6.06mmol)溶于甲醇(12.50mL)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.39g；7.27mmol)以及4-二甲基氨基吡啶(0.07g；0.61mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌过夜，反应结束后浓缩反应液，加入乙酸乙酯处理，该有机相分别经0.1N盐酸、0.1N氢氧化钠和饱和食盐水(2×50mL每次)洗涤，硫酸镁干燥后得标题化合物，为类白色固体(0.95g；87％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.16(dd，J＝6.40Hz，J＝7.91Hz，1H)，8.02(dd，J＝1.50Hz，J＝9.80Hz，1H)，7.97(dd.J＝1.50Hz，J＝7.91，1H)，3.95(s，3H)。GC/MS(M+.)：179(EI)。HPLC(方法A)Rt 3.17min(纯度：87.3％)。
步骤2：4-[氨基(羟脒基)甲基]-3-氟苯甲酸甲酯
于步骤1所得的4-氰基-3-氟苯甲酸甲酯(834.5mg；4.66mmol)的乙醇(9mL)溶液中加入羟胺(50％水溶液，1.37mL；23.29mmol)。反应混合物加热至74℃反应4h。蒸除溶剂后，残留物中加入乙酸乙酯(20mL)处理，所得有机相经饱和食盐水(3×15mL)，硫酸镁干燥，蒸除溶剂后得标题化合物，为黄色固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ9.89(s，1H)，7.92(t，J＝7.91Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.70Hz，J＝8.10Hz，1H)，7.64(dd，J＝1.51Hz，J＝12.81Hz，1H)，5.97(s，2H)，3.92(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 2.90min(纯度：90.3％)。
中间体3：2，2′-二甲基-1，1′-二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001181
步骤1：2，2′-二甲基-1，1′-二苯基-4-羧酸甲酯
于4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(ABCR，15g，65mmol)的甲苯(200mL)和水(200mL)混合溶液中加入2-甲基苯硼酸(10.68g，78mmol)、碳酸钾(45.25g，32.7mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(3.78g，3.3mmol)。反应液通入氮气进行脱气置换，加热至120℃回流反应6小时。反应完成后，反应混合物冷却至室温。分离有机相，减压蒸除溶剂。粗品经硅胶(60-120目)(以己烷作为洗脱剂)柱层析纯化后得标题化合物，为白色固体(15g，95％)。1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.33-7.30(m，2H)，7.28-7.26(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，7.07-7.05(d，1H)，3.86-3.81(s，3H)，2.09-2(s，3H)，1.97-1.92(s，3H)。HPLC(方法B)，Rt：3.01min(纯度98.71％)。
步骤2：2，2′-二甲基-1，1′-二苯基-4-羧酸
于步骤1所得的2，2′-二甲基-1，1′-二苯基-4-羧酸甲酯(15g，62.2mmol)四氢呋喃(100mL)溶液中加入10％氢氧化钠(100mL)溶液，反应混合物加热至100℃反应过夜。减压蒸除四氢呋喃，水性残留物经乙酸乙酯洗涤。水层经3N HCl酸化至pH 2-3，经二氯甲烷萃取。有机相经水洗涤后、硫酸钠干燥，减压浓缩后得标题化合物，为白色固体(13.5g，95％)。1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)δ12.89(bs，1H)，7.89(s，1H)，7.82-7.80(d，1H)，7.32-7.23(m，3H)，7.19-7.11(d，1H)，7.07-7.05(d，1H)，2.04(s，3H)，1.98(s，3H)。LC/MS(方法A)：227.0(M+H)+。HPLC(方法B)，Rt：4.1min(纯度99.6％)。
中间体4：2′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001191
步骤1：2′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸甲酯
在氮气保护下，于甲苯(24.5mL)和水(24.5mL)的混合液中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(ABCR，4.90g；21.39mmol；1当量)、2-甲氧基苯基硼酸(3.575g；23.53mmol；1.10当量)、碳酸钾(14.781mg；107mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(2.5mg；2.14mmol；0.10当量)。反应混合物充入氮气置换脱气10分钟，反应混合物加热至回流，反应6小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(500mL)洗涤。滤液减压浓缩后得棕色油状物。该油状物用乙酸乙酯(500mL)处理。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)、水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩得棕色油状物。该油状物经快速柱层析(环己烷/乙酸乙酯9∶1)纯化后得标题化合物，为无色油状物(4.38g，80％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ7.94(s，1H)，7.89-7.86(dd，J＝8.06Hz，J＝1.61Hz，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.34-7.31(d，J＝8.13Hz，1H)，7.21-7.09(m，3H)，3.95(s，3H)，3.79(s，3H)，2.19(s，3H)。LC/MS(方法A)：257.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.85min(纯度：98.9％)。
步骤2：2′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸
在室温条件下，向步骤1所制备的2′-甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸甲酯(2g；7.80mmol；1当量)的乙醇(60mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(4.68mL；5M；23.41mmol；3当量)。反应混合物加热至60℃搅拌反应1小时。反应混合物减压浓缩后得橙色固体。该固体经水(400mL)处理后，水相经乙酸乙酯(200mL)洗涤两次。水相经浓盐酸(2mL)酸化至pH2。随后减压浓缩至析出沉淀(1/5体积)。过滤，滤饼真空干燥后得标题化合物，为棕色固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.89(s，1H)，7.86(s，1H)，7.82-7.79(dd，J＝7.99Hz，J＝1.23Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.26-7.23(d，J＝7.68Hz，1H)，7.16-7.04(m，3H)，3.75(s，3H)，2.13(s，3H)。LC/MS(方法A)：240.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.05min(纯度：98.5％)。
中间体5：2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001211
步骤1：2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯
在氮气保护下，于甲苯(15mL)和水(15mL)的混合液中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(ABCR.3g；13.10mmol；1当量)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(2.736g；14.41mmol；1.10当量)、碳酸钾(9.049g；65.48mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(1.51g；1.31mmol；0.10当量)。反应混合物充入氮气脱气置换10分钟，回流反应3小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(500mL)洗涤。滤液减压浓缩蒸除溶剂后得棕色油状物。该油状物收集在乙酸乙酯(500mL)中。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)、水(200mL)以及饱和食盐水(200mL)洗涤。硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后得棕色油状物(3.7g，96％)。不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：294.5(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.34min。
步骤2：2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
在室温条件下，在步骤1所制备的2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(3g；10.19mmol；1当量)的乙醇(90mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(6.12mL；5M；30.58mmol；3当量)。The反应混合物加热至60℃，搅拌反应1小时。反应混合物减压浓缩后棕色固体。该固体加入水(400mL)处理，水相经乙酸乙酯(200mL)洗涤两次。水相经浓盐酸(2mL)酸化至pH 2。减压浓缩至出现固体(1/3体积)。将该混悬液过滤，滤饼真空干燥后得标题化合物，为米色固体(2.41g，84％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ13.03(s，1H)，7.91-7.68(m，5H)，7.38-7.36(d，J＝8.27Hz，1H)，7.27-7.25(d，J＝8.24Hz，1H)，2.05(s，3H)。LC/MS(方法A)：279.0(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.49min(纯度：95.7％)。
中间体6：3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸
Figure GPA00001087217001221
步骤1：3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸甲酯
以4-甲基-3-噻吩硼酸(5.11g；36.01mmol；1.10当量)为原料，按照中间体5，步骤1的制备工艺制备标题化合物。分离得到为棕色油状物(2.96g，92％)，不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：246.8(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.14min(纯度：58.3％)。
步骤2：3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸
以3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸甲酯(2.0g；8.12mmol；1当量)为原料，按照中间体5，步骤2的制备工艺制备标题化合物，所得中间体6为米色固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.97(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84-7.81(dd，J＝8.12Hz，J＝1.87Hz；1H)，7.41(d，J＝3.20Hz，1H)，7.35-7.34(m，1H)，7.28-7.26(d，J＝7.80Hz，1H)，2.18(s，3H)，2(s，3H)。LC/MS(方法A)：232.9(M+H)+；231.0(M-H)-。HPLC(最大吸收峰)Rt 4.26min(纯度：99.6％)。
中间体7：2′-甲基-2-硝基-1，1′-二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001222
步骤1：2′-甲基-2-硝基-1，1′-二苯基-4-羧酸甲酯
于4-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(Chess，3g，11.53mmol)的甲苯(100mL)和水(100mL)混合溶液中加入2-甲基苯硼酸(1.88g，13.84mmol)、碳酸钾(7.972g，57.68mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(0.668g，0.577mmol)。反应混合物在120℃条件下回流反应14小时。反应结束后，冷却至室温，分离有机相。减压浓缩至干。粗品硅胶板过滤(60-120目)，采用正己烷为洗脱剂，得标题化合物，为白色固体(2.5g，79％)。1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.29-8.26(m，1H)，7.63-7.61(m，1H)，7.34-7.33(m，2H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，3.94(s，3H)，2.04(s，3H)。
步骤2：2′-甲基-2-硝基-1，1′-二苯基-4-羧酸
将步骤1所得的2′-甲基-2-硝基-1，1′-二苯基-4-羧酸甲酯(2.5g，9.2mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)，反应体系冷却至0℃。于此溶液中加入氢氧化锂(1.15g，27.6mmol)的水(5mL)溶液，反应混合物在室温条件下搅拌反应4小时。浓缩蒸除溶剂后，所得水性残留物经乙酸乙酯洗涤。1.5N HCl酸化至pH 2-3后分离水层，水层经二氯甲烷萃取。二氯甲烷层经水洗涤后经硫酸钠干燥，减压浓缩至干后得标题化合物，为黄色固体(1.6g，70％)。1H NMR：(DMSO-d6，400MHz)δ13.67(bs，1H)，8.49(s，1H)，8.26-8.24(d，1H)，7.58-7.56(m，1H)，7.35-7.32(m，2H)，7.27-7.12(d，1H)，7.10(d，1H)，2.09-1.99(s，3H)。LC/MS(方法A)：255.9(M-H)-。HPLC(方法B)Rt 1.79min(纯度：99.16％)。
中间体8：3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸
Figure GPA00001087217001231
步骤1：3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸甲酯
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Combi-Blocks，2.50g；10.20mmol；1当量)和4-甲基-3-噻吩硼酸(1.59g；11.22mmol；1.10当量)为原料，按照中间体5，步骤1所述的制备工艺制备标题化合物，分离得到为棕色油状物，不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：262.8(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.79min。
步骤2：3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸
以3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯甲酸甲酯(2.30g；8.77mmol；1当量)为原料，按照中间体5，步骤2的制备工艺制备标题化合物，得标题化合物，为棕色固体(1.81g，83％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ13.05(s，1H)，7.62-7.59(m，2H)，7.40-7.39(d，J＝3.23Hz，1H)，7.32-7.29(d，J＝7.48Hz，1H)，7.25-7.23(m，1H)，3.82(s，3H)，2.99(s，3H)。LC/MS(方法A)：248.8(M+H)+；246.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.99min(纯度：97.4％)。
中间体9：2-甲氧基-2′-甲基二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001241
步骤1：2-甲氧基-2’-甲基二苯基-4-羧酸甲酯
以4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(Combi-Blocks，2.50g；10.20mmol；1当量)和2-甲基苯硼酸(1.53g；11.22mmol；1.10当量)为原料，按照中间体5，步骤1的制备工艺制备标题化合物，所分离到的标题化合物为棕色油状物。不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：256.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.93min。
步骤2：2-甲氧基-2′-甲基二苯基-4-羧酸
以2-甲氧基-2′-甲基二苯基-4-羧酸甲酯(2.50g；9.75mmol；1当量)为原料，按照中间体5步骤2的制备工艺制备标题化合物，所制备的标题化合物为米色固体(1.95g，83％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ13.06(s，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.31-7.23(m，4H)，7.15-7.13(d，J＝7.28Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.07(s，3H)。LC/MS(方法A)：240.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.05min(纯度：97.3％)。
中间体10：3-硝基-4-哌啶-1-基苯甲酸
Figure GPA00001087217001251
将4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(Chontech 01072，500mg；2.35mmol；1当量)和哌啶(599.2mg；7.04mmol；3当量)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)后加热至50℃反应3小时。反应液冷却至室温后加水稀释。水相经乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥，减压浓缩至干得3-硝基-4-哌啶-1-基苯甲酸乙酯，为黄色油状物。残留物加入四氢呋喃(15mL)和氢氧化锂(280.86mg；11.73mmol；5当量)处理，加入水(15mL)。反应混合物在室温条件下搅拌反应5小时。浓缩后残留物加水稀释。水相经乙醚洗涤后用醋酸酸化至pH 5。水相经乙醚萃取后，有机相经硫酸镁干燥，浓缩至干得标题化合物，为黄色固体(562mg，96％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ13.07(s，1H)，8.29-8.28(d，J＝2.11Hz，1H)，8.03-8(dd，J＝8.91Hz，J＝2.20Hz，1H)，7.35-7.33(d，J＝8.91Hz，1H)，3.15-3.13(m，4H)，1.64-1.60(m，6H)。LC/MS(方法A)：252.9(M+H)+；250.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.69min(纯度：99.7％)。
中间体11：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸
4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(Chontech01072，1g；4.69mmol；1当量)与2-甲基哌啶(1.395g；14.07mmol；3当量)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中混合后加热至50℃反应3小时。反应液冷却至室温，加水稀释。水层经乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸钠干燥后，减压浓缩至干，得4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸乙酯，为黄色油状物。将残留物收集在四氢呋喃(10mL)中，加入氢氧化锂(561.73mg；23.46mmol；5当量)，然后加水(10mL)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。反应液浓缩蒸除溶剂后加水稀释，水相经乙醚洗涤。水层用醋酸酸化至pH 5，乙醚萃取，有机相经硫酸镁干燥、浓缩至干得标题化合物，为黄色固体(1.17g，94％)。1HNMR：(DMSO-d6，300MHz)δ13.07(s，1H)，8.23-8.22(d，J＝2.13Hz，1H)，8.04-8(dd，J＝8.96Hz，J＝2.28Hz，1H)，7.44-7.41(d，J＝8.88Hz，1H)，3.64-3.60(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，2.90-2.84(m，1H)，1.82-1.43(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.43Hz，3H).LC/MS(方法A)：265.0(M+H)+；263.0(M-H)-.
中间体12：3-甲基-4-哌啶-1-基苯甲酸
Figure GPA00001087217001262
步骤1：3-甲基-4-哌啶-1-基-苯甲酸甲酯：
于搅拌条件下，向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(ABCR，5g，21.8mmol)的干燥1，4-二氧六环(100mL)溶液中加入碳酸铯(10.65g，32.7mmol)和哌啶(2.2g，26mmol)。反应混合物充入氮气脱气置换10分钟。在氮气保护条件下加入BINAP(0.67g，1.1mmol)和醋酸钯(II)(0.24g，1.1mmol)，所得混合物在回流条件下反应15小时。反应混合物经砂芯漏斗过滤后，滤液浓缩至干。粗品经快速柱层析纯化后得标题化合物，为类白色固体(4.9g，96％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82-7.84(m，2H)，6.97-6.99(d，1H)，3.92(s，3H)，2.90-2.93(m，4H)，1.67-1.76(m，4H)，1.62-1.63(m，2H)。LC/MS(方法A)：233.9(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 4.18min(纯度：95.4％)。
步骤2：3-甲基-4-哌啶-1-基苯甲酸：
于步骤1所得的3-甲基-4-哌啶-1-基苯甲酸甲酯(4.8g，20.6mmol)的四氢呋喃(100mL)和水(5mL)溶液中，加入氢氧化锂(2.5g，10.3mmol)。所得混合物加热至50℃反应12小时。减压蒸除溶剂，所得固体加水稀释。水层经氯甲烷(2×50mL)洗涤后用浓盐酸酸化(pH＝4)。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。乙酸乙酯层经饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥得标题化合物，为黄色固体(4.0g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70-7.71(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，2.82-2.84(m，4H)，2.25(s，3H)，1.59-1.64(m，4H)，153-1.54(m，2H)。LC/MS(方法A)：219.9(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 2.41min(纯度：92.3％)。
中间体13：4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001271
步骤1：4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯甲腈：
在氮气保护下，将4-氟-3-三氟-甲基苯甲腈(Fluorochem2223，10g，52.8mmol)与吗啉(9.25mL，105.7mmol)的混合物于60℃加热反应8小时。混合物冷却后加水(100mL)稀释。过滤后得标题化合物，为白色固体(12.9g，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.92(s，1H)，7.78-7.81(d，1H)，7.32-7.35(d，1H)，3.84-3.87(m，4H)，3.04-3.06(m，4H)。LC/MS(方法A)：257.1(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 3.61min(纯度：99.1％)。
步骤2：4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1所得4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯甲腈(5g，19.5mmol)和氯化氢甲醇(250mL)混合物于60℃加热反应24小时。反应混合物浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(200mL)和10％碳酸氢钠水溶液(100mL)，分液。有机相分别经水、饱和食盐水洗涤后，减压浓缩得标题化合物，为黄色油状物(4.45g，97％)。不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.32(s，1H)，8.17-8.19(d，1H)，7.31-7.33(d，1H)，3.94(s，1H)，3.85-3.89(m，4H)，3.02-3.07(m，4H)。
步骤3：4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯甲酸
在步骤2所得的4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(5g，17.2mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(5mL)混合溶液中于搅拌条件下加入氢氧化锂(1.5g，34.4mmol)。所得混合物在室温条件下搅拌反应12小时。减压蒸除溶剂，所得残留物加水稀释。水层经二氯甲烷(2×50mL)洗涤后，用浓盐酸酸化至(pH＝4)。水相用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。乙酸乙酯层经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.5(bs，1H)，8.13-8.16(m，2H)，7.55-7.57(d，1H)，3.69-3.71(m，4H)，2.94-2.96(m，4H)。LC/MS(方法A)：275.9(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 2.97min(纯度：99.7％)。
中间体14：3-甲基-4-吗啉-4-基苯甲酸
Figure GPA00001087217001291
步骤1：3-甲基-4-吗啉-4-基苯甲酸甲酯：
于搅拌条件下，在4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5g，21.8mmol)的干燥1，4-二氧六环(100mL)溶液中加入碳酸铯(10.65g，32.7mmol)和吗啉(2.3g，26mmol)。反应混合物脱气置换10分钟。在氮气保护下加入BINAP(0.67g，1.1mmol)和醋酸钯(II)(0.24g，1.1mmol)，所得反应混合物回流反应15小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，滤液浓缩至干。粗品经快速柱层析纯化后得标题化合物，为黄色固体(4.3g，84％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.86-7.90(m，2H)，7.13-7.16(d，1H)，3.98-4.0(m，4H)，3.91(3H，s)，3.10-312(m，4H)，2.45(3H，s)。LC/MS(方法A)：236.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 2.24min(纯度：95.3％)。
步骤2：3-甲基-4-吗啉-4-基苯甲酸：
于搅拌条件下，在步骤1所得3-甲基-4-吗啉-4-基苯甲酸甲酯(4g，169.3mmol)的四氢呋喃(100mL)和水(5mL)混合液中加入氢氧化锂(2g，84.6mol)。所得反应混合物加热至50℃反应12小时。减压蒸除溶剂，所得固体加水稀释。水层经二氯甲烷(2×50mL)洗涤后，用浓盐酸酸化至(pH＝4)。水相经乙酸乙酯(2×100mL)萃取。乙酸乙酯层经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后得标题化合物，为黄色固体(3.6g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.5(bs，1H)，7.72-7.74(m，2H)，7.04-7.06(m，1H)，3.72-3.75(m，4H)，2.88-2.90(m，4H)，2.33(s，3H)。LC/MS(方法A)：222.1(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 1.42min(纯度：98.3％)。
中间体15：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001301
步骤1：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈
在氮气保护下，将4-氟-3-三氟-甲基苯甲腈(5g，26.4mmol)和2-甲基哌啶(6.25mL，52.9mmol)的混合物于100℃加热反应12小时。反应混合物加水(100mL)稀释后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相分别经水(2×100mL)和饱和食盐水溶液(100mL)洗涤。溶剂经硫酸钠干燥后浓缩。残留物经硅胶(60-120目)快速柱层析纯化，以石油醚/乙酸乙酯作为洗脱剂，得标题化合物，为类白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.87(s，1H)，7.71-7.74(d，1H)，7.50(bs，1H)，2.95-3.03(m，2H)，2.49-2.54(m，1H)，1.71-1.77(m，3H)，1.58-1.59(m，1H)，1.36-1.39(m，2H)，0.75-0.77(d，3H)。HPLC(方法C)Rt 5.09min(纯度：98.8％)。
步骤2：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
将步骤1所得的4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲腈(7.4g，27.6mmol)与HCl甲醇溶液(250mL)混合后于75℃加热反应48小时。反应混合物浓缩至干，残留物中加入乙酸乙酯(200mL)和10％碳酸氢钠溶液(100mL)，分液。有机相分别经水、饱和食盐水洗涤，减压浓缩得标题化合物，为黄色液体。不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.38(s，1H)，8.21-8.25(d，1H)，7.45-7.47(d，1H)，3.94(s，3H)，2.99-3.04(m，3H)，2.50(t，1H)，1.78-1.81(m，3H)，1.72-1.77(m，3H)，1.42-1.45(m，3H)。
步骤3：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
在步骤2所得4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.6g，21.9mmol)的四氢呋喃(50mL)和水(5mL)溶液中，在搅拌条件下加入氢氧化锂(1.84g，43.8mmol)。所得混合物在室温条件下反应12小时。减压浓缩蒸除溶剂，所得固体加水溶解。水层经二氯甲烷(2×50mL)洗涤，用浓盐酸酸化至(pH＝4)。水相经乙酸乙酯(2×100mL)提取。乙酸乙酯层经饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥，得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.30(bs，1H)，8.15-8.19(m，2H)，7.67-7.70(d，1H)，3.08(m，1H)，2.86-2.89(m，1H)，2.49-2.50(m，1H)，1.89-1.90(m，2H)，1.74-1.76(m，2H)，1.43-1.46(m，1H)，1.40-1.41(m，1H)，0.77(d，3H)。LC/MS(方法A)：288.1(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 3.71min(纯度：98.3％)。
中间体16：4-(2，6-二甲基苯基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001311
于干燥N，N-二甲基甲酰胺(400mL)中加入2，6-二溴苯(20g，0.10mol)、4-羧基苯硼酸(15g，0.1mol)、醋酸钯(5g，0.02mol)、三苯基膦(5g，0.02mol)和三乙胺(100mL)，将混合物于150℃加热回流20小时。反应混合物经硅藻土垫过滤，滤液加水稀释，并酸化至pH＝2。过滤固体沉淀，滤饼经水洗涤后真空干燥，得标题化合物，为类白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.05(d，J＝8.62Hz，2H)，7.31-7.17(m，5H)，1.98(s，6H)。LC/MS(方法A)：224.1(M-H)-。HPLC(方法B)Rt 4.38min(纯度：97.2％)。
中间体17：2′，4′-二甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001321
步骤1：4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯:
在氮气保护下，于4-溴-3-甲基苯甲酸(Aldrich 532819，30g；139.5mmol)的甲醇(600mL)溶液中逐滴滴加氯化亚砜(40.5mL；558.0mmol)，控制10分钟内滴加完成。反应混合物在室温条件下搅拌反应12小时。浓缩蒸除溶剂，粗品残留物溶于乙酸乙酯(700mL)。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)、水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩得标题化合物，为橙色固体(31.3g，98％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.96-7.95(m，1H)，7.79-7.69(m，2H)，3.89(s，3H)，2.45(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.37min(纯度：96.4％)。
步骤2：2′，4′-二甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸甲酯：
在氮气保护下，于甲苯(15mL)与水(15mL)混合液中加入步骤1所得的4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(3g；13.10mmol)、2，4-二甲氧基苯基硼酸(2.62g；14.4mmol)、碳酸钾(9.05g；65.48mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.51g；1.31mmol)。反应混合物抽真空后充入氮气脱气置换，回流反应6小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩得棕色油状物，将该油状物收集在乙酸乙酯(300mL)中。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至干得标题化合物，为棕色油状物，不经纯化直接用于下一步反应(3.7g，98％)。HPLC(方法A)Rt 4.74min(纯度：59.9％)。
步骤3：2′，4′-二甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸：
在室温条件下，将步骤2所得2′，4′-二甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸甲酯(2g；6.99mmol)的乙醇(60mL)溶液用氢氧化钠(4.19mL；5M；20.96mmol)处理。反应混合物于60℃搅拌反应1小时。将反应混合物浓缩至干，得棕色固体，该固体收集在水(40mL)中，水相用乙酸乙酯洗涤两次，盐酸酸化至pH 2。浓缩溶剂直至出现沉淀(1/5体积)。过滤，真空干燥后得标题化合物，为橘黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.59(br s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，6.97-6.95(d，J＝8.03Hz，1H)，6.81-6.79(d，J＝8.39Hz，1H)，6.44-6.37(m，2H)，3.59(s，3H)，3.49(s，3H)，1.88(s，3H)。LC/MS(方法A)：272.9(M+H)+；270.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.87min(纯度：99.7％)。
中间体18：4-硝基-3-哌啶-1-基苯甲酸
将3-氟-4-硝基苯甲酸(Combi-Blocks CA-4022，5g；27.01mmol)溶于乙醇(30mL)，加入哌啶(8.02mL；81.03mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应24小时，浓缩至干，残留物收集在水(300mL)中。水相经乙醚洗涤后，用醋酸酸化至pH 5。水相经乙醚(900mL)萃取。有机相合并后经硫酸镁干燥，浓缩至干，得标题化合物，为橘黄色固体(6.18g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.55(br s，1H)，7.89-7.86(d，J＝8.42Hz，1H)，7.77-7.76(d，J＝1.40Hz，1H)，7.60-7.57(dd，J＝8.42Hz，1.50Hz，1H)，3.23-2.98(m，2H)，3.21-3.05(m，4H)，1.63-1.58(m，6H)。HPLC(方法A)Rt 3.88min(纯度：99.9％)。
中间体19：2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001341
步骤1：4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：
于室温条件下，在4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(Acceledev 000625，15g；55.76mmol)的甲醇(300mL)溶液中逐滴滴加氯化亚砜(16.18mL；223.04mmol)，控制15分钟内完成滴加。反应混合物在室温条件下搅拌反应12小时。浓缩蒸除溶剂后所得残留物加乙酸乙酯(500mL)稀释。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(200mL)、水(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩后得标题化合物，为橙黄色固体(14.80g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.26(m，1H)，8.14-8.13(m，2H)，3.93(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.71min(纯度：99.0％)。
步骤2：2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯：
在氮气保护下，于甲苯(30mL)和水(30mL)混合液中加入4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6g；21.20mmol；1当量)、2-甲基苯硼酸(3.17g；23.32mmol；1.10当量)、碳酸钾(14.65g；105.99mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(2.45g；2.12mmol；0.10当量)。将反应混合物真空减压5分钟，随后充入氮气进行脱气置换，反应液回流反应3小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，用甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩后得棕色油状物，将该油状物收集在乙酸乙酯(200mL)中。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)、水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩至干得标题化合物，为棕色油状物(6.4g，定量)。HPLC(方法A)Rt 5.33min(纯度：60.0％)。
步骤3：2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸：
在室温条件下，于2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(5g；16.99mmol；1当量)的乙醇(150mL)溶液中加入氢氧化钠(10.19mL；5M；50.97mmol；3当量)。将反应混合物于60℃搅拌反应2小时。反应混合物浓缩至干，得棕色固体，将该固体加水(300mL)收集，水相经乙酸乙酯洗涤两次。水相经盐酸稀溶液酸化至pH 2，浓缩蒸除溶剂直至出现沉淀(1/2体积)。过滤后得标题化合物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.55(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.26-8.23(d，J＝7.90Hz，1H)，7.51-7.48(d，J＝7.90Hz 1H)，7.37-7.12(m，4H)，1.99(s，3H)。LC/MS(方法A)：278.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.57min(纯度：98.7％)。
中间体20：4-(4-甲基-3-噻吩)-3-(三氟甲基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001351
步骤1：4-(4-甲基-3-噻吩)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯：
在氮气保护下，于甲苯(17.50mL)和水(17.50mL)混合液中加入4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(中间体19，步骤1)(3.50g；12.37mmol；1当量)、4-甲基-3-噻吩硼酸(1.93g；13.60mmol；1.10当量)、碳酸钾(8.54g；61.83mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(1.43g；1.24mmol；0.10当量)。反应混合物真空减压后充入氮气脱气置换5分钟，回流反应24小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼用甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩至干得棕色油状物，该油状物用乙酸乙酯(300mL)收集。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥浓缩至干得标题化合物，为棕色油状物(3.7g，99％)。HPLC(方法A)Rt 5.21min(纯度：68.1％)。
步骤2：4-(4-甲基-3-噻吩)-3-(三氟甲基)苯甲酸：
在室温条件下，于4-(4-甲基-3-噻吩)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3g；9.99mmol；1当量)的乙醇(90mL)溶液中加入氢氧化钠(5.99mL；5M；29.97mmol；3当量)。反应混合物在60℃条件下搅拌反应2小时。将反应混合物浓缩后得棕色固体，该固体加水(300mL)处理，水相经乙酸乙酯洗涤两次。水相经盐酸稀溶液酸化至pH 2，经乙酸乙酯(250mL)萃取。有机相经硫酸镁，浓缩至干得标题化合物，为棕色油状物(2.60g，90％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.07(br s，1H)，8.34-8.24(m，2H)，7.57-7.54(m，1H)，7.47-7.46(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，1.98(s，3H)。LC/MS(方法A)：284.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.53min(纯度：95.5％)。
中间体21：2′，5′-二甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001361
在氮气保护下，于甲苯(20mL)和水(20mL)混合液中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(中间体17，步骤1)(4g；17.46mmol；1当量)、2，5-二甲氧基苯基硼酸(3.50g；19.21mmol；1.10当量)、碳酸钾(12.07g；87.31mmol；5当量)和四(三苯基膦)钯(0)(2.02g；1.75mmol；0.10当量)。反应混合物中充入氮气脱气置换，回流反应24小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩至干得棕色油状物，该油状物经乙酸乙酯(300mL)处理。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(1000mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至干得2′，5′-二甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸甲酯，为棕色油状物(5.1g)，不经纯化直接用于下一步反应。(HPLC(方法A)Rt 4.73min(纯度：59.7％))。在室温条件下于2′，5′-二甲氧基-2-甲基二苯基-4-羧酸甲酯(4.50g；15.72mmol；1当量)的乙醇(135mL)溶液中加入氢氧化钠(9.43mL；5M；47.15mmol；3当量)。反应混合物加热至60℃反应2小时。反应混合物浓缩至干，得米色固体，该固体加水(100mL)处理，水相经乙酸乙酯洗涤两次。水相经盐酸稀溶液酸化至pH 2。浓缩水相直至出现沉淀(体积为原体积的1/2)。混悬液过滤后得标题化合物，为米色固体(3.43g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(br s，1H)，7.85-7.78(m，2H)，7.27-7.24(d，J＝7.17Hz，1H)，7.08-6.96(m，2H)，6.72-6.71(d，J＝3.01Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.68(s，3H)，2.14(s，3H)。LC/MS(方法A)：270.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.84min(纯度：97.8％)。
中间体22：4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯甲酸
在氮气保护下，于甲苯(20mL)和水(20mL)的混合液中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(中间体17，步骤1)(4g；17.46mmol；1当量)、3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)异噁唑(4.28g；19.21mmol；1.10当量)、碳酸钾(12.07g；87.31mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(2.02g；1.75mmol；0.10当量)。反应混合物经氮气脱气置换后回流反应4小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩至干得棕色油状物，该油状物经乙酸乙酯(250mL)处理。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至干得4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(4.2g，99％，HPLC(方法A)Rt 3.93min)，为橙黄色固体。不经纯化直接用于下一步反应。在室温条件下，于4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(3g；12.23mmol；1当量)的乙醇(90mL)溶液中加入氢氧化钠(7.34mL；5M；36.69mmol；3当量)。反应混合物于60℃搅拌反应1小时。反应混合物浓缩后得到棕色固体，该固体用水(100mL)处理，水相经乙酸乙酯洗涤两次。水相经盐酸稀溶液酸化至pH 2。浓缩蒸除溶剂直至出现沉淀(体积为原体积的1/2)。混悬液过滤后得到标题化合物，为棕色固体。该固体经乙醚洗涤后得标题化合物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.03(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.84(dd，J＝7.88，1.31Hz，1H)，7.34-7.32(d，J＝7.88Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，2.07(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 3.13min(纯度：97.1％)。
中间体23：4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸
在氮气保护下，于甲苯(10mL)和水(10mL)的混合液中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(中间体17，步骤1)(2g；8.73mmol；1当量)、2-甲氧基吡啶-3-基硼酸(1.47g；9.60mmol；1.10当量)、碳酸钾(6.03g；43.65mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(1.01g；0.87mmol；0.10当量)。反应混合物减压真空处理后充入氮气脱气置换，回流反应24小时。J2反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼用甲苯(100mL)洗涤。滤液浓缩后得黄色油状物，该油状物经乙酸乙酯(100mL)处理。有机相分别用碳酸氢钠饱和水溶液、水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至干，得4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯，为黄色油状物(2.4g，HPLC(方法A)Rt4.02min)。在室温条件下于4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(2.50g；9.72mmol；1当量)的乙醇(75mL)溶液中加入氢氧化钠(5.83mL；5M；29.15mmol；3当量)。反应混合物在60℃条件下搅拌反应2小时。反应混合物浓缩至干，得棕色固体，该固体用水(50mL)收集，水相经乙酸乙酯洗涤两次。水相用盐酸稀溶液酸化至pH 2，浓缩(至原三分之一体积)，析出沉淀，过滤后得标题化合物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.96(br s，1H)，8.28-8.26(dd，J＝5.07Hz，1.86Hz，1H)，7.89(m，1H)，7.84-7.82(dd，J＝7.94Hz，1.52Hz，1H)，7.64-7.62(dd，J＝7.26Hz，1.86Hz，1H)，7.31-7.29(d，J＝7.94Hz，1H)，7.16-7.12(m，1H)，3.90(s，3H)，2.15(s，3H)。LC/MS(方法A)：241.9(M-H)-.HPLC(方法A)Rt 3.19min(纯度：99.1％)。
中间体24：3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001391
步骤1：3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
在以2-氟-5-甲酰基苯甲腈(Aldrich；49，408-9)为原料、按照J.Med.Chem.2004，47，1339-1350所述制得的3-氰基-4-氟苯甲酸甲酯(727mg；4.06mmol；1当量)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中，加入2-甲基哌啶(2.38mL；20.29mmol；5当量)。所得反应混合物在室温条件下搅拌反应2天。反应液中加入乙酸乙酯和水，分液，有机相分别经0.1M HCl以及氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后得绿色油状物。该油状物用四氢呋喃(10mL)收集，然后加氢氧化锂(340.57mg；8.12mmol；2当量)和水(10mL)，反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。所得反应液加水稀释，用乙醚.洗涤。水层用1M盐酸酸化至(pH 2)，加入乙酸乙酯萃取水相。有机相经硫酸镁干燥，减压浓缩后得浅黄色油状物。该油状物中加入乙酸乙酯和正戊烷，研磨，过滤所得沉淀，干燥后得标题化合物，为类白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13(br s，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.18(d，J＝8.9Hz，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.35-3.25(m，2H)，1.84-1.53(m，6H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：243.2(M-H)-；245.2(M+H)+。
中间体25：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸
步骤1：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸：
将4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(Chontec 01072，25g；117.28mmol；1当量)与2-甲基哌啶(41.54mL；351.84mmol；3当量)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温后加水(100mL)稀释，经乙酸乙酯萃取、硫酸镁干燥和浓缩后得黄色油状物。该残留物用四氢呋喃(250mL)收集并加氢氧化锂(14.04g；586.41mmol；5当量)然后加水(250mL)。反应混合物在室温条件下搅拌反应2日。反应液蒸除四氢呋喃后，加水稀释并经乙醚洗涤。水相用醋酸调节pH至5，乙醚萃取，有机相经硫酸镁干燥后得到标题化合物，为黄色固体(24.81g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.09(br s，1H)，8.23-8.22(d，J＝2.14Hz，1H)，8.04-8.01(dd，J＝8.72Hz，2.19Hz，1H)，7.44-7.41(d，J＝8.94Hz，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.22-3.18(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，1.78-1.44(m，6H)，1.06-1.04(d，J＝6.65Hz，3H)。LC/MS(方法B)：265.2(M+H)+；263.2(M+H)-。HPLC(方法A)Rt 3.96min(纯度：97.9％)。
步骤2：3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯：
将4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸乙酯(5g；17.10mmol；1当量)的甲醇/乙酸乙酯1∶1(340mL，0.05M)溶液注入到连续流动氢化反应系统(H-Cube)中，调节钯/碳负载量(44mm)，流速为1mL/min，不设置加热条件同时并选择完全氢化，蒸除溶剂后得标题化合物，为白色固体(4.34g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.34-7.33(d，1H)，7.21-7.18(dd，J＝8.28Hz，1.81Hz，1H)，7.06-7.03(d，J＝8.18Hz 1H)，5.09(br s，2H)，4.28-4.26(q，J＝7.43Hz，2H)，3.11-3.07(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.47-2.3(m，1H)，1.83-1.65(m，6H)，1.32(t，J＝7.43Hz，3H)。LC/MS(方法B)：263.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.60min(纯度：97.8％)。
步骤3：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸：
在冷却至(0℃)条件下，于吡啶(10mL)和3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸乙酯(5.18g；19.74mmol；1当量)的二氯甲烷(40mL)溶液中逐滴滴加甲磺酰氯(1.68mL；21.72mmol；1.10当量)(滴加过程耗费5分钟时间)。反应混合物在1小时内逐步升温至室温，反应混合物在室温条件下搅拌反应3小时。浓缩反应液后，残留物用水收集。用乙酸乙酯萃取水相。有机相合并后分别经1M盐酸和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩蒸除溶剂后得黄色油状物。该油状物中加入四氢呋喃(30mL)处理后加入氢氧化锂(2.36g；98.72mmol；5当量)，随后加入水(30mL)。所得反应混合物在室温条件下搅拌反应2日。减压浓缩蒸除四氢呋喃，残留物加水稀释。所得溶液经乙醚洗涤后，用浓盐酸调节pH至2。水相经乙酸乙酯萃取后，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩得标题化合物，为米色固体(5.48g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.98(br s，1H)，8.53(br s，1H)，8.07-8.06(d，J＝1.91Hz，1H)，7.77-7.73(dd，J＝8.34Hz，1.97Hz，1H)，7.47-7.45(d，J＝8.34Hz，1H)，3.43-2.58(m，6H)，1.84-1.46(m，6H)，0.83-0.81(d，J＝6.09Hz，3H)。HPLC(方法A)Rt 2.29min(纯度：99.0％)。
中间体26：2-甲基-1，1′：2′，1″-三联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001411
步骤1：2-甲基-1，1′：2′，1″-三联苯基-4-羧酸甲酯：
在氮气保护下，将甲基4-溴-3-甲基苯甲酸酯(中间体17，步骤1)(3g；13.10mmol；1当量)、2-联苯基硼酸(2852.77mg；14.41mmol；1.10当量)、碳酸钾(9.05g；65.48mmol；5当量)，四(三苯基膦)钯(0)(1.51g；1.31mmol；0.10当量)放入甲苯(15mL)和水(15mL)混合液中。反应混合物减压抽真空后充入氮气置换，然后回流反应3小时。反应混合液冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩后得棕色油状物，该油状物用乙酸乙酯(200mL)收集。有机相分别经饱和碳酸氢钠水溶液(70mL)、水(70mL)和饱和食盐水(70mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩后得2-甲基-1，1′：2′，1″-三联苯基-4-羧酸甲酯，为棕色油状物(3.9g，98％，HPLC(方法A)Rt 5.51min)，不经进一步纯化后直接用于下一步反应。将2-甲基-1，1′：2′，1″-三联苯基-4-羧酸甲酯(3.50g；11.58mmol；1当量)的乙醇(105mL)溶液在室温条件下用氢氧化钠(6.95mL；5M；34.73mmol；3当量)处理。反应混合物于60℃搅拌1小时。反应混合物浓缩后得棕色固体。将其收集在水(400mL)中，水相用乙酸乙酯萃取两次。水相经盐酸稀溶液(2mL)调节pH至2。减压浓缩直至水相出现沉淀物(此时溶液体积仅为原体积的五分之一)。该混悬液经过滤后得标题化合物，为橘黄色固体(2.41g，72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.71(br s，1H)，7.54-6.91(m，12H)，1.76(s，3H)。LC/MS(方法A)：286.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.85min(纯度：97.1％)。
中间体27：2′-羟基-2-甲基联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001421
步骤1：2′-羟基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯：
在氮气保护下，于甲苯(15mL)和水(15mL)的混合液中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(中间体17，步骤1)(3g；13.10mmol；1当量)、2-羟基苯基硼酸(1.99g；14.41mmol；1.10当量)、碳酸钾(9.05g；65.48mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(1.51g；1.31mmol；0.10当量)。反应混合物减压抽真空后再用氮气脱气，加热至回流后反应2日。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩后得棕色油状物，该油状物用乙酸乙酯(200mL)收集。有机相分别经碳酸氢钠饱和溶液(75mL)、水(75mL)和饱和食盐水(75mL)洗涤后，经硫酸镁干燥并浓缩得标题化合物，为黄色油状物(3.0g，94％)。LC/MS(方法B)：241.2(M-H)-。
步骤2：2′-羟基-2-甲基联苯基-4-羧酸：
在室温条件下，于2′-羟基-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(3g；12.38mmol；1当量)的乙醇(90mL)溶液中加入氢氧化钠(7.43mL；5M；37.15mmol；3当量)。反应混合物在60℃条件下搅拌反应2小时。浓缩反应混合物蒸除溶剂得棕色固体。该固体加水(250mL)收集后，水相用乙酸乙酯洗涤两次。水相用盐酸稀溶液酸化至pH 2。浓缩水相后，加入乙酸乙酯萃取，得标题化合物，为橘黄色油状物。以乙酸乙酯∶环己烷(1∶1)为洗脱溶剂，经快速柱层析得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.88(br s，1H)，9.49(s，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.24-7.18(m，2H)，7.05-7.02(m，1H)，6.94-6.84(m，2H)，2.16(s，3H)。LC/MS(方法B)：227.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.26min(纯度：95.1％)。
中间体28：2-(甲氧基甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001431
步骤1：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯：
在氮气保护下，于4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(Aldrich 532878，50g；218.27mmol；1当量)的氯仿(1000mL)溶液中一次性加入N-溴代丁二酰亚胺(46.62g；261.93mmol；1.20当量)和α，α′-偶氮二异丁腈(0.72g；4.37mmol；0.02当量)。反应混合物加热至70℃搅拌反应2日。反应混合物冷却至室温后加入水(500mL)。有机相分别经50mL碳酸氢钠饱和溶液、水(340mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩得标题化合物，为黄色固体。该固体经正戊烷(2×500mL)洗涤后得标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.24(d，J＝1.91Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，4.87(s，2H)，3.91(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.44min(纯度：97.9％)。
步骤2：4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯：
将4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(37.50g；121.77mmol；1当量)的甲醇(1125mL)溶液在回流条件下反应4日。反应液浓缩后加入乙酸乙酯(500mL)和水(200mL)分液。有机相分别经5％碳酸氢钠水溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩得标题化合物，为米色固体(29.8g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.06-8.05(m，1H)，7.83(d，J＝1.23Hz，2H)，4.54(m，2H)，3.90(s，3H)，3.45(s，3H)。LC/MS(方法B)：227.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.42min(纯度：93.0％)。
步骤3：2-(甲氧基甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸甲酯
在氮气保护下，于甲苯(200mL)和水(200mL)的混合溶液中加入4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(40g；154.38mmol；1当量)、邻甲基苯基硼酸(23.09g；169.82mmol；1.10当量)、碳酸钾(106.68g；771.90mmol；5当量)和四(三苯基膦)钯(0)(1.78g；1.54mmol；0.01当量)。反应混合物抽真空脱气后充入氮气置换，回流反应1小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经乙酸乙酯(1000mL)洗涤。滤液浓缩至干得黄色油状物，该油状物经乙酸乙酯(800mL)处理。有机相分别经饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)、水(250mL)和饱和食盐水(250mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩得标题化合物，为黄色油状物，不经纯化直接用于下一步反应(41.9g，定量)。HPLC(方法A)Rt 5.34min(纯度：89.4％)。
步骤4：2-(甲氧基甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸：
在室温条件下，于2-(甲氧基甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸甲基酯(40g；147.97mmol；1当量)的乙醇(1200mL)溶液中加入氢氧化钠(88.78mL；5M；443.90mmol；3当量)。将反应混合物于60℃搅拌反应1小时。反应混合物冷却至室温，浓缩蒸除溶剂后得黄色固体。该固体经水(800mL)处理，水相用乙酸乙酯洗涤两次。水相用盐酸稀溶液(40mL)调节pH至2，水相用乙酸乙酯(2×400mL)萃取。有机相合并后，经饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩得标题化合物，为黄色固体(35.1g，92％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.99(br s，1H)，8.09(s，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.33-7.22(m，4H)，7.10-7.08(m，1H)，4.11(m，2H)，3.18(s，3H)，1.99(s，3H)。LC/MS(方法B)：255.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.52min(纯度：96.4％)。
中间体29：6-[2-(甲氧基甲基)吡啶-1-基]-5-甲基烟酸
Figure GPA00001087217001451
步骤1：6-[2-(甲氧基甲基)吡啶-1-基]-5-甲基3-氰基吡啶：
于5-氰基-2-氟-3-甲基吡啶(400mg；2.94mmol；1当量)的1-丁醇(1mL)溶液中加入2-(甲氧基甲基)吡啶(406mg；3.53mmol；1.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(1.52mL；8.82mmol；3当量)。反应混合物在90℃条件下搅拌反应16小时。反应混合物冷却至室温后，加入乙酸乙酯稀释，有机相经水洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩得标题化合物，为黄色油状物(0.59g，87％)。LC/MS(方法A)：200.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.42min(纯度99.1％)。
步骤2：6-[2-(甲氧基甲基)吡啶-1-基]-5-甲基烟酸
将6-[2-(甲氧基甲基)吡啶-1-基]-5-甲基烟腈(591mg；2.56mmol；1当量)和氢氧化钾(717mg；12.8mmol；5当量)在水(20mL)中的混合物于回流条件下搅拌反应16小时。采用1M的盐酸调节pH至5-6，水相经乙酸乙酯萃取。合并有机相后，经硫酸镁干燥，减压浓缩后得标题化合物，为白色固体(0.63g，99％)。LC/MS：219.1(M+H)+。HPLC(方法A)：Rt1.44min(纯度96.6％)。
中间体30：2-(羟基甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001461
步骤1：4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯
于4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(Aldrich 532878，50g；218mmol；1当量)的氯仿(1L)溶液中一次性加入N-溴代丁二酰亚胺(46.6g；262mmol；1.2当量)和α，α′-偶氮二异丁腈(0.72g；4.37mmol；0.02当量)。反应混合物在70℃条件下搅拌反应2日。反应液冷却至室温后加入水(500mL)。有机相分别经碳酸氢钠水溶液(400mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩至干。残留物经正戊烷(2×500mL)洗涤后得标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.24(d，J＝1.9Hz，1H)，7.88-7.82(m，2H)，4.87(s，2H)，3.91(s，3H)。HPLC(方法A)：Rt 4.44min(纯度97.9％)。
步骤2：3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯甲酸甲酯
于4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(6.5g；21mmol；1当量)的醋酸(32.5mL)溶液中加入醋酸钠(3.46g；42mmol；2当量)，反应混合物于100℃搅拌反应12小时。减压浓缩蒸除溶剂后，残留物中加入乙酸乙酯和水进行分液。有机相分别经5％碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，经硫酸镁干燥后减压浓缩至干。经柱层析纯化(洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯，5/1)后得标题化合物，为白色固体(4.78g，79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.03(m，1H)，7.85-7.84(d，J＝1.3Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.87(s，3H)，2.11(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.37min(纯度98.1％)。
步骤3：2-[(乙酰氧基)甲基]-2′-甲基联苯基-4-羧酸甲酯
将3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯甲酸甲酯(4.7g；16.4mmol；1当量)、邻甲基苯基硼酸(2.45g；18mmol；1.1当量)、碳酸钾(11.3g；82mmol；5当量)和四(三苯基膦)钯(1.89g；1.64mmol；0.1当量)在甲苯(23.5mL)和水(23.5mL)中的混合液回流反应2小时。冷却至室温后，经硅藻土垫过滤，滤饼经甲苯(50mL)洗涤。滤液减压浓缩，残留物用乙酸乙酯(250mL)收集后，有机相分别用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥和减压浓缩蒸除溶剂后，得标题化合物(4.9g，定量)，为棕色油状物。HPLC(方法A)Rt 5.23min(纯度62.3％)。
步骤4：2-(羟基甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
于2-[(乙酰氧基)甲基]-2′-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(6g；20mmol；1当量)的乙醇(180mL)溶液中加入氢氧化钠(5M；12.1mL；60.3mmol；3当量)。反应混合物于60℃搅拌反应2小时。减压浓缩后，残留物用水(500mL)收集，水相经乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。水相进一步经浓盐酸酸化至pH 2后，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机相合并后经硫酸镁干燥，减压浓缩蒸除溶剂后得标题化合物，为黄色固体(3.46g，71％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.97(br s，1H)，8.20-8.19(m，1H)，7.87-7.84(dd，J＝8.0Hz，1.86Hz，1H)，7.37-7.06(m，5H)，5.23-5.19(m，1H)，4.25-4.09(m，2H)，2.01(s，3H)。LC/MS(方法A)：241.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.77min(纯度96.1％)。
中间体31：4-异丁氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸
Figure GPA00001087217001471
步骤1：4-异丁氧基-3-硝基苯甲酸异丁酯
于4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(CHONTECH；01072；2 131.63mg；10mmol；1当量)和2-甲基-1-丙醇(2.78mL；30mmol；3当量)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(30mL；1M；30mmol；3当量)。所得反应混合物在室温下搅拌反应2小时。反应液中加入水和0.1N盐酸后得到pH＝6-7。反应液经乙酸乙酯萃取后经饱和食盐水洗涤，得标题化合物，为橙色油状物(2.6g；89％)。不经纯化直接用于下一步反应。HPLC(方法A)，Rt 6.11min(纯度：66.4％)。
步骤2：3-氨基-4-异丁氧基苯甲酸异丁酯
将步骤1所得的4-异丁氧基-3-硝基苯甲酸异丁酯(2510.35mg；8.50mmol；1当量)溶于甲醇(200mL)。所得溶液注入到连续流动氢化反应系统(H-Cube)中，调整钯/碳负载量(70mm)，流速为1.7mL/min，不设置加热条件并选择完全氢化，蒸除溶剂后分离得到标题化合物，为橙色固体(2.2g；95％)。HPLC(方法A)，Rt 4.05min(纯度：65.4％)。
步骤3：4-异丁氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸
在吡啶(5mL)和步骤2所得的3-氨基-4-异丁氧基苯甲酸异丁酯(2150mg；8.10mmol；1当量)的二氯甲烷(20mL)溶液中于冷却(0℃)条件下加入甲磺酰氯(690μL；8.91mmol；1.10当量)，反应混合物温度升至室温。反应3小时后，将溶剂减压蒸发至干，残留物加入水和乙酸乙酯进行分液。两相分离，水层用乙酸乙酯萃取。有机相合并后分别经1M盐酸和氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩至干，得黄色油状物。该油状物加入四氢呋喃(15mL)和氢氧化锂(970.2mg；40.51mmol；5当量)处理，随后加入水(15mL)。所得反应混合物在室温条件下搅拌反应2日。溶剂减压浓缩至干后，混合物加水稀释。水相经乙醚洗涤两次后用5N盐酸酸化至pH2，水相经乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩至干。所得混合物溶于四氢呋喃，经制备型HPLC纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.76(br s，1H)，9.04(br s，1H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，3.86(d，J＝6.6Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.17-2.04(m，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，6H)。HPLC(方法A)Rt 3.24min(纯度：99.2％)。
中间体32：3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001491
步骤1：4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸
将4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(25g；117.28mmol)和2-甲基哌啶(41.54mL；351.84mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物加热至50℃反应2小时。反应液冷却至室温后加水(100mL)稀释。水相经乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后减压浓缩至干，得黄色油状物，该油状物经四氢呋喃(250mL)处理后，加入氢氧化锂水溶液(14.0g；586.4mmol，2.3M)。反应混合物在室温条件下搅拌反应48小时。浓缩蒸除四氢呋喃后，溶液加水稀释并用乙醚洗涤。水层用醋酸调节pH至5后，乙醚萃取。有机相经硫酸镁干燥，浓缩至干得标题化合物，为黄色固体(24.8g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.1(bs，1H)，8.23(d，J＝2Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.7，2Hz，1H)，7.41(d，J＝8.7Hz，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.23-3.18(m，1H)，2.89-2.85(m，1H)，1.79-1.54(m，6H)，1.47(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：265.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.96min(纯度：97.9％)。
步骤2：3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸：
将步骤1所得4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯甲酸(500mg；1.89mmol；0.01M)的甲醇溶液泵入含有10mol％Pd/C载量(30×4mm)的H-Cube氢化反应器中(1mL/min)，加热至25℃，设定完全加压氢化。反应结束后减压蒸除溶剂，得标题化合物，为粉红色油状物(443mg，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.39(bs，1H)，7.28(d，J＝1.86Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，5.01(bs，1H)，3.07-3.03(m，1H)，2.91-2.88(m，1H)，2.43-2.35(m，1H)，1.79-1.70(m，2H)，1.62-1.61(m，2H)，1.41-1.31(m，2H)，0.79(d，J＝6Hz，3H)。HPLC(方法A)Rt1.66min(纯度：99.2％)。
步骤3：3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸：
于步骤2所得3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸(100mg；0.43mmol)的吡啶(69.04μL，0.85mmol)/二氯甲烷(4mL)混悬液中滴加乙酰氯(36.42μL；0.51mmol)。然后将反应混合物于40℃搅拌反应5小时。反应结束后减压蒸除溶剂，固体残留物加入乙酸乙酯研细后再蒸干。最后，在反应混合物中加入水，经超声处理后过滤，真空干燥后得标题化合物，为白色固体(95mg，81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.76(bs，1H)，8.97(s，1H)，8.66(s，1H)，7.64(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，3.07-3.01(m，1H)，2.86-2.82(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.15(s，3H)，1.82-1.77(m，4H)，1.47-1.42(m，2H)，0.78(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：277.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.77min(纯度：91.3％)。
中间体33：4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]-苯甲酸
Figure GPA00001087217001501
步骤1：4-[异丁基(丙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯
于4-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(7.4g，0.035mol)的乙醇(100mL)溶液中在室温条件下加入N-异丁基-N-丙基胺(11.98g，0.104mol)。反应混合物加热至60℃反应12小时。减压浓缩蒸除溶剂。残留物溶于水(40mL)并用1M盐酸溶液酸化至pH＝4。水相用乙酸乙酯(2×75mL)萃取两次。有机相合并后经饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥并浓缩至干，得标题化合物(10g，93％)，为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(s，1H)，7.92(m，1H)，7.38(m，1H)，4.28(m，2H)，3.15(m，2H)，3.03(m，2H)，1.86(m，1H)，1.51(m，2H)1.28(m，3H)，0.78(m，9H)。LC/MS(方法A)：309.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 5.05min(纯度：99.4％)。
步骤2：3-氨基-4-[异丁基(丙基)氨基]苯甲酸乙酯
于4-[异丁基(丙基)氨基]-3-硝基苯甲酸乙酯(6g，0.0194mol)的乙酸乙酯(100mL)溶液中加入Pd/C(600mg)。。反应混合物在5kg压力下加压氢化反应3小时。反应混合物滤除Pd/C，滤液减压浓缩至干后得标题化合物，为黄色油状物(5g，92％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.29(s，1H)，7.16(d，1H)，7.01(d，1H)，4.93(s，2H)，4.23(q，2H)，2.80(t，2H)，2.71(t，3H)，1.65(m，1H)1.40(m，2H)，1.28(t，3H)，0.82(m，9H)。LC/MS(方法A)：279.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 3.94min(纯度：97.9％)。
步骤3：4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯
在室温条件下，于3-氨基-4-[异丁基(丙基)氨基]苯甲酸乙酯(5g，0.0179mol)的干燥二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(7.24g，0.0716mol)。降温至0℃后在该条件下逐滴滴加甲磺酰氯(2.67g，0.0233mol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应4小时。减压蒸除溶剂。将残留物溶于水，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，有机相分别经0.5M盐酸和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后浓缩至干得标题化合物，为黄色油状物(6g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.45(s，1H)，7.86(s，1H)，7.65(m，1H)，7.28(m，1H)，4.28(m，2H)，3.09(s，3H)3.01(m，2H)，2.86(m，2H)，1.68(m，1H)，1.42(m，2H)，1.28(m，3H)，0.80(m，9H)。LC/MS(方法A)：357.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 5.09min(纯度：94.40％)。
步骤4：4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸
于4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]苯甲酸乙酯(7g，0.0196mol)的四氢呋喃(70mL)溶液中加入氢氧化锂(4.12g，0.098mol)和水(70mL)。将反应混合物加热至70℃反应5小时。反应完成后，反应混合物加水稀释(30mL)，水相经乙醚(50mL)洗涤。水相用1M盐酸酸化至pH＝2后，经乙酸乙酯(2×75mL)萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥后减压浓缩至干，得标题化合物，为类白色固体(5.6g，86％)。1HNMR：(DMSO-d6，400MHz)，δ12.78(s，1H)，8.39(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(m，1H)，7.28(m，1H)，3.09(s，3H)，2.97(m，2H)2.84(m，2H)，1.67(m，1H)，1.41(m，2H)，0.84(m，9H)。LC/MS(方法A)：329.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 4.53min(纯度：99.12％)。
中间体34：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯代苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001521
步骤1：4-溴-2-氯代苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氯苯甲酸(COMBI-BLOCK；CA-4187；1000mg；4.25mmol；1当量)溶于甲醇(20mL)中。所得溶液冷却至0℃后逐滴滴加氯化亚砜(1.23mL；16.99mmol；4当量)。滴加完成后，反应混合物在室温下搅拌反应。反应结束后，减压蒸除溶剂。所得粗品混合物溶于乙酸乙酯，有机相分别经饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥后，过滤，减压浓缩，得标题化合物(871mg，82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，3.93(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.22min(纯度：98.5％)。
步骤2：2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯
三苯基膦树脂(238.69mg；0.72mmol；0.15当量)、醋酸钯(II)(75.02mg；0.33mmol；0.07当量)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)混合后，体系用氮气脱气，在室温条件下搅拌反应2小时。开启反应瓶并加入氰化锌(560.56mg；4.77mmol；1当量)以及步骤1所得的4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1191mg；4.77mmol；1当量)，所得混合物在微波反应器中于140℃加热反应50分钟。反应混合物经玻璃漏斗过滤，树脂经乙醚(3×10mL)洗涤。有机相合并后，经水(3×5mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤一次，然后用硫酸镁干燥。蒸除溶剂后得标题化合物，为白色粉末状固体(543mg；58％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)8.23-8.22(m，1H)，7.96-7.95(m，2H)，3.90(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 3.39min(纯度：97.6％)。
步骤3：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯代苯甲酸甲酯
将步骤2所得的2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯(543mg；2.78mmol；1当量)溶于甲醇(30mL)中。加入羟胺(50％水溶液)(409.33μL；13.88mmol；5当量)，所得反应混合物在室温条件下搅拌反应过夜。蒸除溶剂后得标题化合物(631mg；99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)10.02(br s，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.75(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.03(br s，2H)，3.86(s，3H)。LC/MS(方法B)：227.2(M-H)-，229.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.44min(纯度：63.4％)。
中间体35：4-(二甲基氨基)-3-硝基苯甲酸
Figure GPA00001087217001531
于4-氟-3-硝基苯甲酸(1g；5.4mmol)的乙醇(5mL)中加入二甲胺(730mg；16.2mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌反应18小时后，加热至70℃继续反应4小时。加入水(10mL)和乙醚(15mL)分液，水相经乙醚洗涤(10mL)一次。用醋酸酸化水相至pH～5，并经乙醚(2×15mL)洗涤。有机相合并后经硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得标题化合物，为黄色粉末状固体(1.02g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.9(bs，1H)，8.24(d，J＝2Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.9，2Hz，1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，1H)，2.92(s，6H)。HPLC(方法A)Rt 2.44min(纯度：97.2％)。
中间体36：2′-乙基-2-(甲氧基甲基)-1，1′-联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001541
步骤1：2′-乙基-2-(甲氧基甲基)-1，1′-联苯基-4-羧酸甲酯
向4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(中间体28，步骤2)(12g，0.0463mol)的甲苯(150mL)和水(35mL)混合溶液中，在氮气保护下加入2-乙基苯基硼酸(9.02g，0.0601mol)，随后加入碳酸钾(19g，0.1389mol)和Pd(PPh3)4(2.67g，023)。反应混合物在加热反应前通入氮气脱空气处理10分钟。加热至100℃反应12小时后，所得反应混合物加乙酸乙酯稀释。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)、水(2×100mL)和饱和食盐水(1×100mL)洗涤。有机相经硫酸钠干燥后，减压浓缩蒸除溶剂。残留物经柱层析纯化(硅胶，60-120目，洗脱剂乙醚/乙酸乙酯)，得标题化合物，为浅黄色液体(12g，83％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.24-8.26(1H，s)，7.99-8.01(1H，d)，7.32-7.38(2H，m)，7.22-7.27(2H，m)，7.07-7.09(1H，d)，4.12-4.21(2H，d)，3.93-3.95(3H，s)，3.28-3.30(3H，s)，2.28-2.43(2H，m)，1.01-1.05(3H，t)。
步骤2：2′-乙基-2-(甲氧基甲基)-1，1′-联苯基-4-羧酸
于2′-乙基-2-(甲氧基甲基)-1，1′-联苯基-4-羧酸甲酯(12g，0.0422mol)的四氢呋喃(150mL)和水(30mL)溶液中分批次加入氢氧化锂单水合物(5.31g，0.1266mol)。在室温条件下反应12小时后，将反应混合物浓缩，水相经浓盐酸酸化后加入乙酸乙酯萃取。有机相分别经水和饱和食盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥后，减压浓缩至干得标题化合物，为白色固体(9g，80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.9(1H，bs)，8.08(1H，s)，7.88-7.90(1H，m)，7.34-7.35(2H，m)，7.21-7.25(2H，m)，7.03-7.05(1H，m)，4.04-4.13(2H，m)，3.16-3.18(3H，s)，2.29-2.38(1H，m)，2.19-2.24(1H，m)，0.92-0.95(3H，m)。LC/MS(方法A)：269.0(M-H)-。HPLC(方法B)Rt 5.06min(纯度：97.4％)。
中间体37：4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001551
于4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(中间体28，步骤2)(7g；27.02mmol)的乙醇(210mL)溶液中加入氢氧化钠(16.21mL；5M；81.05mmol)。所得反应混合物于60℃加热反应1小时。冷却至室温后，减压浓缩得黄色固体。加入水，水相经乙酸乙酯洗涤，然后将水相用盐酸(1M)酸化并加入乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥、过滤、减压浓缩后得标题化合物，为黄色固体(5.81g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)13.19(br s，1H)，8(m，1H)，7.77-7.76(m，2H)，4.49(s，2H)，3.40(s，3H)。LC/MS(方法B)：245.0(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.63min(纯度：97.4％)。
中间体38：2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001552
步骤1：4-氯-3-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯
将4-氯-3-(甲磺酰基)苯甲酸(Enamine，500mg；2.13mmol；1当量)溶于甲醇(10mL)。所得溶液冷却至0℃。逐滴滴加氯化亚砜(0.62mL；8.52mmol；4当量)。滴加完毕后，反应混合物在室温条件下搅拌反应过夜。反应完成后，蒸除溶剂。粗品溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥、过滤、蒸发后得标题化合物，为类白色固体(482mg，91％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.72(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.1，8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.22(s，3H)。
步骤2：2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-羧酸甲酯
于氩气置换的施兰克瓶中加入4-氯-3-(甲磺酰基)苯甲酸甲酯(124.34mg；0.50mmol；1当量)、甲苯基硼酸(84.97mg；0.62mmol；1.25当量)、醋酸钯(II)(22.45mg；0.10mmol；0.20当量)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯(82.11mg；0.20mmol；0.40当量)、氟化钾(87.14mg；1.50mmol；3当量)、甲苯(2.49mL)、甲醇(2.49mL)和水(5.40μl)。反应体系经氩气脱气后在回流条件下反应2小时。随后，反应液冷却至室温。蒸除溶剂后所得粗品混合物溶于乙酸乙酯，有机相分别经水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。所得粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从9∶1至5∶5)，得标题化合物，为浅黄色油状物(135mg；88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.89(d，J＝1.77Hz，1H)，8.32(dd，J＝1.77，7.90Hz，1H)，7.43-7.19(m，5H)，4(s，3H)，2.76(s，3H)，2.09(s，3H)。LC/MS(方法B)：305.1(M+H)+。HPLC(最大峰面积)99.2％；Rt 4.51min。
步骤3：2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-羧酸
将2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-羧酸甲酯(270mg；0.89mmol；1当量)溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中。加入氢氧化钠(0.89mL；5M；4.44mmol；5当量)，反应混合物在室温条件下搅拌反应过夜。蒸除溶剂后粗品混合物中加入乙酸乙酯和水进行分液萃取。水相经5N盐酸溶液酸化。两相分离后，有机相经饱和食盐水洗涤和硫酸镁干燥。过滤，蒸除溶剂后，分离得到标题化合物，为米色固体(215mg，83％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.53(br s，1H)，8.64(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.8，8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.91Hz，1H)，7.42-7.23(m，4H)，2.90(s，3H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法B)：289.2(M-H)-。HPLC(max plot)97.9％；Rt 3.83min。
中间体39：2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-羧酸
步骤1：2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯：
在氮气保护下，于甲苯(10mL)和水(10mL)中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(Aldrich 532878，2g；8.73mmol；1当量)、(2-甲氧基甲基苯基)硼酸(1.59g；9.60mmol；1.10当量)、碳酸钾(6.03g；43.65mmol；5当量)和四(三苯基膦)钯(0)(1.01g；0.87mmol；0.10当量)。反应混合物抽真空脱气后充入氮气置换，反应2小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，并经乙酸乙酯(500mL)洗涤。滤液浓缩后得黄色油状物，该油状物用乙酸乙酯(100mL)收集。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(30mL)、水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，并经硫酸镁干燥，浓缩后得标题化合物，为棕色油状物。不经纯化直接用于下一步反应(3g，定量)。HPLC(方法A)Rt 5.20min(纯度：64.5％)。
步骤2：2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-羧酸：
在室温条件下，于2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-羧酸甲酯(3g；11.10mmol；1当量)的乙醇(90mL)溶液中加入氢氧化钠(6.66mL；5M；33.29mmol；3当量)。反应混合物在60℃条件下搅拌反应2小时。反应混合物浓缩后得棕色固体，该固体加水(100mL)处理后，所得水相用乙酸乙酯洗涤两次。水相经盐酸稀溶液调节pH 2后，加入乙酸乙酯萃取。有机相合并后加入饱和食盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩后得标题化合物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.95(br s，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.84-7.81(dd，J＝7.83Hz，1.91Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.25-7.22(d，J＝7.86Hz，1H)，7.15-7.14(m，1H)，4.09(m，2H)，3.17(s，3H)，2.07(s，3H)。LC/MS(方法B)：255.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.35min(纯度：96.8％)。
中间体40：2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001581
步骤1：4-溴-3-[(甲硫醚基)甲基]苯甲酸甲酯
按中间体28，步骤1所述工艺制备的4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2g；6.49mmol；1当量)的乙腈(10mL)和四氢呋喃(10mL)溶液中加入甲硫醇钠(0.50g；7.14mmol；1.10当量)，该反应混合物加热回流1小时后，在室温下搅拌反应过夜。减压浓缩后，加入乙酸乙酯和水分液。有机相经氯化钠饱和水溶液洗涤后经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得标题化合物，为黄色油状物(1.7g，94％)。1H NMR(CDCl3)7.99(d，J＝2.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.83(s，2H)，2.06(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.31min(纯度：87.4％)。
步骤2：4-溴-3-[(甲磺酰基)甲基]苯甲酸甲酯
于步骤1所得的4-溴-3-[(甲巯基)甲基]苯甲酸甲酯(1360mg；4.94mmol；1当量)和碳酸氢钠(2 075.98mg；24.71mmol；5当量)的二氯甲烷(100mL)混悬液中加入3-氯代过氧苯甲酸(2985.17mg；17.30mmol；3.50当量)，所得反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。加入二氯甲烷和水。有机相经碳酸氢钠水溶液洗涤后，硫酸镁干燥，减压浓缩。粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱)，得标题化合物，为白色固体(1.4g；95％)。1H NMR(CDCl3)8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，1H)，4.56(s，2H)，3.93(s，3H)，2.86(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 2.88min(纯度：96.4％)。
步骤3：2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-羧酸甲酯
在氮气保护下，将步骤2所得的4-溴-3-[(甲磺酰基)甲基]苯甲酸甲酯(1449mg；4.72mmol；1当量)、邻甲基苯基硼酸(705.49mg；5.19mmol；1.10当量)、碳酸钾(3259.77mg；23.59mmol；5当量)、四(三苯基膦)钯(0)(545.13mg；0.47mmol；0.10当量)加入到甲苯(7.24mL)和水(7.24mL)的混合液中。反应混合物抽真空脱气后充入氮气置换5分钟，然后加热回流反应45分钟。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼用甲苯(50mL)洗涤。滤液浓缩后得棕色油状物，该油状物中加入乙酸乙酯(50mL)处理。有机层分别经碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，经硫酸镁干燥后浓缩得标题化合物，为黄色油状物(2.1g；91％)。HPLC(方法A)Rt 3.97min(纯度：64.5％)。
步骤4：2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-羧酸
于步骤3所得的2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-羧酸甲酯(1502.82mg；4.72mmol；1当量)的乙醇(45mL)溶液中加入氢氧化钠(5.66mL；5M；28.32mmol；3当量)，反应混合物于60℃搅拌反应1小时30分钟。将反应混合物减压浓缩后得橙色油状物。该油状物用水收集后，水相经乙酸乙酯洗涤两次。然后用5N盐酸将水相酸化至pH＝2，加入乙酸乙酯萃取。有机相合并后经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后得标题化合物(1.3g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，7.98(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.34-7.25(m，4H)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49(d，J＝13.8Hz，1H)，4.15(d，J＝13.7Hz，1H)，2.83(s，3H)，1.99(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 3.38min(纯度：90.5％)。
中间体41：2-(3-甲氧基丙基-1-炔基-1-基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
步骤1：4-氯-3-(3-甲氧基丙基-1-炔基-1-基)苯甲酸
于4-氯-3-碘苯甲酸(ABCR；TWC2211-D1；2 824.60mg；10mmol；1当量)、二氯双(三苯基膦)钯(II)(701.91mg；1mmol；0.10当量)和碘化铜(190.45mg；1mmol；0.10当量)的四氢呋喃(20mL)与三乙胺(10mL)混合液中逐滴滴加甲基炔丙基醚(Fluka；68898；1.27mL；15mmol；1.50当量)。反应液在室温下搅拌反应2小时。将反应混合物加入饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取两次。合并萃取液，减压蒸发得橙色固体。所得橙色固体溶于乙酸乙酯后用0.1M氢氧化钠萃取4次。水相过滤，用1M盐酸酸化至pH＝3-4，加入乙酸乙酯萃取。有机相合并后经硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得标题化合物，为浅橘黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.42(br.s.，1H)，8.03(d，J＝2.07Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.17，8.38Hz，1H)，7.71(d，J＝8.48Hz，1H)，4.41(s，2H)，3.19-3.37(m，3H)。LC/MS(方法B)：223.0(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.51min(纯度：98.8％)。
步骤2：2-(3-甲氧基丙基-1-炔基-1-基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
将步骤1所得的4-氯-3-(3-甲氧基丙基-1炔基-1-基)苯甲酸(336.97mg；1.50mmol；1当量)，2-甲基苯硼酸(254.92mg；1.88mmol；1.25当量)、醋酸钯(II)(67.35mg；0.30mmol；0.20当量)、2-二环己基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯(286.03mg；0.60mmol；0.40当量)、氟化钾(261.43mg；4.50mmol；3当量)、甲苯(6.7mL)、甲醇(6.7mL)和水(16.2μL)的混合液用氮气脱气。反应液在室温下搅拌反应1小时，然后于50℃加热反应1小时30分钟。混合物经硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇淋洗。减压蒸除溶剂后，加入0.1M盐酸和乙酸乙酯。有机层用0.1M氢氧化钠洗涤两次。水相合并后经5M盐酸酸化至pH＝1，水相经乙酸乙酯萃取。有机相合并后经硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得标题化合物，为橙色油状物(307mg；73％)。LC/MS(方法B)：279.1(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.19min(纯度：70.9％)。
中间体42：2-(乙氧甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
步骤1：4-溴-3-(乙氧甲基)苯甲酸乙酯
于4-溴-3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(中间体28，步骤1)(2.50g；8.12mmol；1当量)的乙醇(12.50mL)溶液中加入醋酸钠(1 104.83mg；16.24mmol；2当量)，反应混合物于80℃搅拌反应过夜。蒸除溶剂后，混合物中加入乙酸乙酯和水分液。有机相分别经5％碳酸氢钠水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空干燥后得黄色油状物。用快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯为洗脱剂)后得标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.38(q，J＝7.2Hz，2H)，3.64(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.30(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS(方法B)：382.2((M-H)+ACN)-；330.2((M+H)+ACN)+。HPLC(方法A)，Rt 4.90min(纯度：78.5％)。
步骤2：2-(乙氧甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
将步骤2所得的4-溴-3-(乙氧甲基)苯甲酸乙酯(495mg；1.72mmol；1当量)、2-甲基苯硼酸(257.80mg；1.90mmol；1.10当量)、碳酸钾(1191.19mg；8.62mmol；5当量)和四(三苯基膦)钯(0)(199.20mg；0.17mmol；0.10当量)在氮气保护下溶于甲苯(2.5mL)和水(2.5mL)。反应混合物抽真空后充入氮气置换，回流反应3小时30分钟。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤。滤液浓缩后得棕色油状物，该油状物加入乙酸乙酯(100mL)处理。有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(20mL)、水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥、浓缩后得2-(乙氧甲基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸甲酯。后者溶于乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)中。加入氢氧化钠溶液(500μL；5M)，在室温条件下搅拌反应6小时。加入盐酸(500L；5M)，减压蒸除溶剂。所得白色固体中加入水(20mL)，有机相用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。有机相合并后经硫酸镁干燥、过滤、浓缩后得标题化合物，为白色固体(256mg；30％)。LC/MS(方法B)：269.3(M-H)-。HPLC(方法A)，Rt 4.42min(纯度：54.7％)。
甲间体43：2-羟基-2′-甲基-1，1′-联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001621
步骤1：2-羟基-2′-甲基-1，1′-联苯基-4-羧酸甲酯
于4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(25g，0.108mol)和2-甲基苯硼酸(22g，0.162mol)的甲苯(500mL)/水(100mL)混合液中加入无水碳酸钾(44g，0.324mol)，随后加入四(三苯基膦)钯(0)(6.25g，0.054mol)。反应混合物经氮气脱气后，于110℃加热反应12小时。冷却至室温后，将反应混合物经硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液合并后分别用10％碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。溶剂经硫酸钠干燥后，减压蒸发。所得残留物经柱层析纯化(以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂)，得标题化合物，为浅黄色固体(20g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.85(1H，s)，7.52(1H，s)，7.44-7.46(1H，m)，7.20-7.25(3H，m)，7.14-7.16(1H，m)，7.09-7.11(1H，m)，3.84(3H，s)，2.09(3H，s)。
步骤2：2-羟基-2′-甲基-1，1′-联苯基-4-羧酸
在2-羟基-2′-甲基-1，1′-联苯基-4-羧酸甲酯(12g，0.05mol)的四氢呋喃/水(150mL∶15mL)混合溶液中于搅拌条件下分批次加入氢氧化锂(6.23g，0.1485mol)。在室温下搅拌反应24小时后，反应物减压蒸发至干，残留物溶于少量水。水相用浓盐酸酸化后经乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤后，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后得标题化合物，为白色固体(10g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.72(1H，bs)，9.78(1H，bs)，7.50(1H，s)，7.41-7.43(1H，m)，7.08-7.24(5H，m)，2.09(3H，s)。LC/MS(方法A)：227(M-H)-。HPLC(方法B)，Rt 4.09min(纯度：99.69％)。
中间体44：2-(3-甲氧基丙基)-2′-甲基联苯基-4-羧酸
Figure GPA00001087217001631
将中间体41(625.12mg；2.23mmol；1当量)溶于甲醇(50mL)中。将该溶液注入到连续流动氢化反应系统(H-Cube)中，调整钯/碳载量为10％，流速为0.5mL/min，反应液体系温度控制为60℃，控制完全加氢反应。蒸除溶剂后得标题化合物，为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.99(d，J＝1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.23-7.14(m，4H)，7.02(d，J＝7.1Hz，1H)，3.25(t，J＝6.5Hz，2H)，3.20(s，3H)，2.56-2.47(m，1H)，2.41-2.31(m，1H)，1.97(s，3H)，1.65(quintuplet，J＝7.2Hz，2H)。LC/MS(方法B)：281.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.25min(纯度：97.7％)。
中间体45：5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001632
步骤1：3-氰基-4-氟苯甲酸甲酯
于微波反应管中加入三苯基膦树脂(200mg；0.60mmol；0.15当量)、醋酸钯(II)(60.17mg；0.27mmol；0.07当量)和N，N-二甲基甲酰胺(12mL)，用氮气脱气，在室温条件下搅拌反应2小时。开启微波反应管后加入氰化锌(469.70mg；4mmol；1当量)和以5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(COMBI-BLOCKS；CA-4097)为原料按文献工艺制备的5-溴-2-氟苯甲酸甲酯(932.15mg；4mmol；1当量)，所得混合物再通过氮气脱气后封管。在微波反应器中于140℃加热反应50分钟。反应混合物经玻璃滤器过滤后，树脂经乙醚(3×10mL)洗涤。有机相合并后分别经水(3×5mL)洗涤、饱和食盐水(10mL)洗涤一次，经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后得标题化合物，为白色固体(638mg；89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.35(dd，J＝6.8，2.2Hz，1H)，8.2-8.17(m，1H)，7.63(dd，J＝10.6.8.6Hz，1H)，3.89(s，3H)。GC/MS：179。HPLC(方法A)，Rt 2.74min(纯度：93.9％)。
步骤2：5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
于步骤2所得的5-氰基-2-氟苯甲酸甲酯(804.60mg；4.49mmol；1当量)的乙醇(8.05mL)溶液中加入羟胺(50％水溶液)(1.35mL；22.46mmol；5当量)。反应混合物在室温条件下搅拌反应1小时40分钟。反应液中加入水(25mL)然后加乙醚(25mL)。水相经乙醚(2×25mL)萃取两次。有机相合并后经饱和食盐水洗涤后，硫酸镁干燥，过滤，浓缩后得标题化合物，为黄色固体(931mg；98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.78(br s，1H)，8.21(dd，J＝7.1，2.4Hz，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.38(dd，J＝10.8，8.8Hz，1H)，5.97(br s，2H)，3.87(s，3H)。HPLC(方法A)，Rt 0.92min(纯度：90.6％)。LC/MS(方法B)：211.1(M-H)-；213.0(M+H)+。
中间体46：5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-羟基苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001641
于5-氰基-2-羟基-苯甲酸甲酯(ASTATECH；63806；1g；5.64mmol；1当量)的乙醇(10mL)悬浮液中加入羟胺(50％水溶液)(1.69mL；28.22mmol；5当量)。反应混合物于60℃加热搅拌30分钟。冷却至室温后，生成白色沉淀。浓缩蒸除溶剂至干，所得白色固体经乙醇洗涤后得标题化合物，为白色粉末状固体，纯度为66％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.7Hz，1H)，5.82(br s，2H)，5.69(br s，1H)，3.91(s，3H)。LC/MS(方法A)：210.8(M+H)+。
中间体47：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001651
步骤1：4-氰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯
三苯基膦树脂(50mg；0.15mmol；0.15当量)、醋酸钯(II)(15.04mg；0.07mmol；0.07当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合后，充入氮气置换，在室温条件下搅拌反应2小时。开启反应管后加入氰化锌(117.43mg；1mmol；1当量)和4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(COMBI-BLOCKS；CA-4192；245.07mg；1mmol；1当量)，所得反应混合物再充入氮气置换一次，然后于140℃加热50分钟。反应混合物经玻璃过滤漏斗过滤后，树脂经乙醚(3×10mL)洗涤。有机相合并后经水(3×5mL)洗、并用饱和食盐水(10mL)洗涤一次后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后得标题化合物，为白色固体(137mg；72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.91(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66-7.62(m，2H)，4(s，3H)，3.90(s，3H)。LC/MS(方法A)：232.8(M+ACN)+。GC/MS：191.HPLC(方法A)，Rt 3.14min(纯度：99.3％)。
步骤2：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
于步骤1所得的4-氰基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(135mg；0.71mmol；1当量)的乙醇(1.35mL)混悬液中加入羟胺(50％水溶液)(0.21mL；3.53mmol；5当量)。反应混合物在60℃条件下加热反应3小时。将溶剂蒸发至干得标题化合物，为白色粉末状固体(191mg；定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.58(br s，1H)，7.56-7.51(m，3H)，5.71(br s，2H)，3.87-3.85(m，6H)。HPLC(方法A)，Rt 1.17min(纯度：95.0％)。
中间体48：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001661
步骤1：4-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
三苯基膦树脂(50mg；0.15mmol；0.15当量)、醋酸钯(II)(15.04mg；0.07mmol；0.07当量)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合后，充入氮气置换，在室温条件下搅拌反应2小时。开启反应管后加入氰化锌(117.43mg；1mmol；1当量)和4-溴-2-甲氧基苯甲酸酯(ALDRICH；653098-10G；245.07mg；1mmol；1当量)，所得反应混合物再经充入氮气置换一次，然后于140℃加热反应50分钟。反应混合物经玻璃过滤漏斗过滤后，树脂经乙醚(3×10mL)洗涤。有机相合并后经水(3×5mL)洗、并用饱和食盐水(10mL)洗涤一次后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后得标题化合物，为白色固体(157mg；82％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.68(d，J＝1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.82(s，3H)。LC/MS(方法A)：190.8(M-H)-；191.8(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 2.67min(纯度：94.8％)。
步骤2：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
于步骤1所得的4-氰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯(155mg；0.81mmol；1当量)的乙醇(1.55mL)溶液中加入羟胺(50％水溶液)(0.24mL；4.05mmol；5当量)。反应混合物于60℃搅拌反应1小时。减压蒸除溶剂至干，得标题化合物，为黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.62(br s，1H)，9.85(s，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.35-7.31(m，2H)，5.95(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)。
中间体49：{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯氧基}醋酸叔丁酯
Figure GPA00001087217001671
步骤1：(4-氰基-2-氟苯氧基)醋酸叔丁酯：
将3-氟-4-羟基苯甲腈(ABCR F03756F.AB，2g；14.59mmol；1当量)溶于乙腈(120mL)中。加入碳酸铯(5.70g；17.50mmol；1.20当量)和溴乙酸甲酯(2.26mL；15.32mmol；1.05当量)，将混合物在室温条件下搅拌反应12小时。将反应混合物浓缩，粗混合物用乙酸乙酯稀释，用水(3x)然后用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至干后得标题化合物，为黄色固体(3.58g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.91-7.84(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.37-7.24(m，1H)，4.92(s，2H)，1.42(s，9H)。HPLC(方法A)Rt 4.72min(纯度：97.6％)。
步骤2：{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯氧基}醋酸叔丁酯：
将(4-氰基-2-氟苯氧基)醋酸叔丁酯(3.50g；13.93mmol；1当量)悬浮于乙醇(70mL)中。一次性加入羟胺(2.05mL；69.65mmol；5当量)。反应混合物在室温条件下搅拌反应12小时。反应混合物浓缩后得标题化合物，为白色固体(3.57g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.61(brs，1H)，7.51-7.41(m，2H)，7.09-7.03(t，J＝8.84Hz 1H)，5.81(br s，2H)，4.78(s，2H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：285.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.91min(纯度：94.3％)。
中间体50：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯基}甘氨酸叔丁酯
Figure GPA00001087217001672
步骤1：N-(4-氰基-2-氟苯基)甘氨酸叔丁酯
将4-氨基-3-氟苯甲腈(FLROCHEM，500mg；3.67mmol；1当量)溶于乙腈(4mL)。加入碳酸铯(1.44g；4.41mmol；1.50当量)，将混合物在室温条件下搅拌反应1小时。加入溴乙酸甲酯(504.76μl；3.42mmol；0.93当量)，将混合物在微波反应器中于150℃搅拌15分钟。由于反应尚未结束，再于150℃重新启动15分钟。得到起始原料、预期产物以及双加成产物的混合物(分别为48％，33％和14％)。经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从95∶5至50∶50)，得标题化合物。HPLC(方法A)Rt4.33min(纯度：72.2％)。
步骤2：N-{4-{氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯基}甘氨酸叔丁酯
将步骤1所得的N-(4-氰基-2-氟苯基)甘氨酸叔丁酯(290mg；1.16mmol；1当量)溶于甲醇(1mL)后加入羟胺(0.34mL；5.79mmol；5当量)。反应混合物在室温条件下搅拌过夜。蒸除溶剂后得标题化合物，为类白色固体(302mg，92％)，不经纯化直接用于下一步反应。HPLC(方法A)Rt 2.23min(纯度：74.2％)。
中间体51：[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]醋酸叔丁 酯
Figure GPA00001087217001681
步骤1：[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]醋酸叔丁酯
在氮气保护下，于搅拌下在肌氨酸叔丁酯盐酸盐(8.1g，44.9mmol)和三乙胺(17mL，122.4mmol)的乙腈(100mL)溶液中分批次加入3-(溴甲基)苯甲腈(8g，40.8mmol)，控制反应体系温度维持0℃，10分钟内加完。在室温条件下搅拌反应3小时后，将反应混合物倾入水中并用二氯甲烷萃取。有机层经饱和食盐水洗涤、硫酸钠干燥，减压浓缩后得标题化合物，为浅绿色液体(9g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71-7.72(2H，m)，7.63-7.65(1H，m)，7.53-7.55(1H，m)，3.66(2H，s)，3.18(2H，s)，2.22(3H，s)，1.41(9H，s)。
步骤2：[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]醋酸叔丁酯
在氮气保护下，向[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]醋酸叔丁酯(9g，34.6mmol)的乙醇(60mL)溶液中一次性加入羟胺(6g，178.8mmol)。在室温条件下搅拌反应12小时后，将反应混合物减压浓缩得到无色油状物。该油状物加入异丙醚研磨后得标题化合物，为白色固体，过滤后真空干燥(8.5g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.57(1H，s)，7.59(1H，s)，7.52-7.53(1H，m)，7.29-7.31(2H，m)，5.75(2H，s)，3.61(2H，s)，3.15(2H，s)，2.23(3H，s)，1.41(9H，s)。LC/MS(方法A)：294.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 3.31min(纯度：97.5％)。
中间体52：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
步骤1：4-氰基-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将2，4，5-三氟苯甲酸甲酯(DSL Chemicals；950.61mg；5mmol；1当量)、氰化钠(306.30mg；6.25mmol；1.25当量)和溴化四丁基铵(2014.82mg；6.25mmol；1.25当量)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。反应混合物于60℃加热过夜。由于反应尚未结束，加入氰化钠(306.30mg；6.25mmol；1.25当量)，混合物在60℃继续搅拌24小时。所得深粉红色溶液用乙酸乙酯稀释并经饱和食盐水洗涤数次。经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得到深红色粘稠油状物，该油状物经快速柱层析纯化(硅胶100g，乙酸乙酯/环己烷，洗脱梯度从1∶9至1∶1)，得标题产物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.77(dd，J＝5.45，8.41Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.99，8.88Hz，1H)，3.96(s，3H)。LC/MS(方法A)：463.2(M-H)-；465.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.63min(纯度：99.9％)。
步骤2：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将4-氰基-2，5-二氟苯甲酸甲酯(265mg；1.34mmol；1当量)溶于甲醇。加入羟胺(0.40mL；6.72mmol；5当量)后，将混合物在室温下搅拌反应。搅拌过夜后，反应完成，蒸除溶剂，得标题化合物，为白色固体(304mg；98％)。LC/MS(方法A)：229.0(M-H)-；231.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.08min(纯度：98.7％)。
中间体53：3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001701
将3-氰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(518mg，2.71mmol)与羟胺(810μL，50％水溶液，13.55mmol)的乙醇(20mL)溶液于60℃加热18小时。反应结束后减压浓缩蒸除溶剂，固体残留物加水研磨后过滤，真空干燥过夜，得标题化合物，为类白色固体(600mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.48(s，1H)，7.97-7.95(m，2H)，7.20-7.17(m，1H)，5.70(bs，2H)，3.87(s，3H)，3.82(s，3H)。LC/MS(方法B)：225.1(M+H)+。
中间体54：5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001702
步骤1：5-溴-2-氯苯甲酸甲酯：
将5-溴-2-氯苯甲酸(E-Merck 8.14989.0101，20g；84.94mmol；1当量)溶于甲醇(400mL)。该溶液冷却至0℃。逐滴滴加氯化亚砜(18.49mL；254.82mmol；3当量)(滴加过程控制在30分钟内完成，反应液内温升高至9℃)。完成滴加后，反应混合物在室温条件下搅拌反应2日。将反应混合物浓缩，粗品溶于乙酸乙酯(400mL)，有机相分别经碳酸氢钠饱和水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩后得标题化合物，为白色固体(20.15g，95％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.98-7.97(d，J＝2.40Hz，1H)，7.80-7.67(dd，J＝8.74Hz，2.40Hz，1H)，7.56-7.54(d，J＝8.23Hz，1H)，3.86(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.15min(纯度：99.9％)。
步骤2：2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯：
于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中加入5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(2g；8.02mmol；1当量)、氰化锌(564.79mg；4.81mmol；0.60当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(58.73mg；0.06mmol；0.01当量)、1，1’-双(联苯基膦)二茂铁(71.11mg；0.13mmol；0.02当量)、锌粉(20.97mg；0.32mmol；0.04当量)和醋酸锌(58.83mg；0.32mmol；0.04当量)。反应混合物中充入氮气置换后，加热至90℃反应3小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼经乙酸乙酯洗涤。有机相分别经水和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩蒸除溶剂后得褐色固体，经快速柱层析纯化(以环己烷-乙酸乙酯8∶2洗脱)，得标题化合物，为黄色固体。该固体经乙醇洗涤后真空干燥，得标题化合物(1.55g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.29(m，1H)，8.09-8.06(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，3.89(s，3H)。LC/MS(方法B)：197.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.70min(纯度：83.7％)。
步骤3：5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苯甲酸甲酯：
将2-氯-5-氰基苯甲酸甲酯(1.55g；7.92mmol；1当量)悬浮于乙醇(31mL)中，一次性加入羟胺(1.17mL；39.62mmol；5当量)。反应混合物在室温下搅拌反应6小时。反应结束后，将混合物浓缩蒸除溶剂，得标题化合物，为米色固体(1.65g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.92(br s，1H)，8.19-8.18(m，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，6.04(br s，2H)，3.95(s，3H)。LC/MS(方法B)：229.0(M+H)+；227.0(M-H)-。
中间体55：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001721
步骤1：4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯：
将4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸(Apollo PC9723，5g；19.73mmol；1当量)溶于甲醇(100mL)。该溶液冷却至0℃。逐滴滴加氯化亚砜(4.29mL；59.18mmol；3当量)(滴加过程控制在15分钟内完成，反应体系内温升高至9℃)。将反应混合物在室温条件下搅拌反应3日。浓缩反应混合物，粗品混合物溶于乙酸乙酯(200mL)，经碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩至干得标题化合物，为白色固体(5.04g，95％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10-8.08(d，J＝6.30Hz)，1H)，7.86-7.83(d，J＝8.82Hz，1H)，3.87(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.32min(纯度：99.7％)。
步骤2：2-氯-4-氰基-5-氟苯甲酸甲酯：
于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(18mL)中加入4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(1.80g；6.73mmol；1当量)、氰化锌(474.13mg；4.04mmol；0.60当量)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(49.30mg；0.05mmol；0.01当量)、1，1′-双(联苯基膦)二茂铁(59.69mg；0.11mmol；0.02当量)、锌粉(17.60mg；0.27mmol；0.04当量)和醋酸锌(49.39mg；0.27mmol；0.04当量)。反应混合物充入氮气置换后，加热至90℃反应12小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤。有机相分别经水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得棕色固体。该固体粗品用乙醇洗涤，得标题化合物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.37-8.35(d，J＝5.86Hz，1H)，8-7.97(d，J＝9.18Hz，1H)，3.91(s，3H)。
步骤3：4-[氨基(羟基脒基)甲基]-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯
将2-氯-4-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(1.65g；7.72mmol；1当量)悬浮于乙醇(33mL)中。一次性加入羟胺(1.14mL；38.62mmol；5当量)。反应混合物在室温下搅拌反应6小时。所得混悬液过滤后得标题化合物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.98(br s，1H)，7.74-7.67(m，2H)，6(br s，2H)，3.87(s，3H)。LC/MS(方法B)：247.0(M+H)+；245.1(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 1.80min(纯度：90.4％)。
中间体56：4-异丙氧基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001731
步骤1：3-醛甲基-4-羟基苯甲酸甲酯：
将3-甲酰基-4-羟基苯甲酸(Aldrich 633488，20g；120.39mmol；1当量)溶于甲醇(400mL)。将此溶液冷却至0℃，逐滴加入氯化亚砜(26.20mL；361.16mmol；3当量)(滴加过程控制在60分钟内完成，反应体系内温升至7.6℃)。将反应混合物在室温下搅拌反应24小时。浓缩反应混合物，将粗品混合物溶于乙酸乙酯(500mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)、1N HCl(300mL)和饱和食盐水(300mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得标题化合物，为米色固体(19.86g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.25-8.24(d，J＝2.33Hz，1H)，8.08-8.03(dd，J＝8.79Hz，2.33Hz，1H)，7.12-7.09(d，J＝8.75Hz，1H)，3.83(s，3H)。LC/MS(方法B)：179.1(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.04min(纯度：91.6％)。
步骤2：4-羟基-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯：
在0℃反应条件下于3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(19.80g；109.90mmol；1当量)的甲醇(396mL)溶液中以分批次的方式加入硼氢化钠(6.24g；164.85mmol；1.50当量)(分批次加入时间控制在20分钟)。反应混合物在室温条件下搅拌反应2小时。浓缩反应混合物，残留物悬浮于乙酸乙酯(500mL)中。有机层分别用饱和氯化铵水溶液(2×200mL)、水(200mL)和饱和食盐水(200mL)洗涤。水层含有大量目标化合物，因此水层加入氯化钠至饱和后，用乙酸乙酯(4×600mL)萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，浓缩后得标题化合物，为米色固体(10.52g，52％)。LC/MS(方法B)：181.1(M-H)-。
步骤3：4-羟基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯：
将4-羟基-3-(羟基甲基)苯甲酸甲酯(10g；54.89mmol；1当量)和对甲苯磺酸(1.89g；10.98mmol；0.20当量)加到甲醇(100mL)中。所得混悬液加热至130℃反应1小时。浓缩反应混合物，得黄色固体。该固体溶于乙酸乙酯(400mL)，分别用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、饱和食盐水(200mL)洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得标题化合物，为橙色固体(9.59g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.48(br s，1H)，7.87-7.86(d，J＝2.11Hz，1H)，7.76-7.28(dd，J＝8.44Hz，2.31Hz，1H)，6.91-6.88(d，J＝8.48Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.79(s，3H)，3.33(s，3H)。LC/MS(方法B)：195.2(M-H)-。
步骤4：4-异丙氧基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯：
将4-羟基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(9.50g；48.42mmol；1当量)溶于N，N-二甲基甲酰胺(142.50mL)。随后加入碳酸钾(26.77g；193.68mmol；4当量)和2-溴丙烷(18.18mL；193.68mmol；4当量)，该反应混合物加热至90℃反应3小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯稀释。分别经水(3x)及饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得标题化合物，为黄色油状物(11.35g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.95-7.84(m，2H)，7.13-7.11(d，J＝8.63Hz，1H)，4.81-4.69(sept，J＝6.07Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.81(s，3H)，3.36(s，3H)，1.31-1.29(d，J＝6.01Hz，6H)。LC/MS(方法B)：239.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.25min(纯度：95.8％)。
步骤5：4-异丙氧基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸：
在室温条件下，于4-异丙氧基-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(11.30g；47.42mmol；1当量)的乙醇(339mL)溶液中加入氢氧化钠(47.42mL；5M；237.11mmol；5当量)。反应混合物在室温条件下搅拌反应12小时。反应混合物浓缩后得黄色固体。该固体收集在水中，水相经乙酸乙酯洗涤，然后用盐酸稀溶液酸化至pH2。水层用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得标题化合物，为米色固体(9.71g，91％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.39(br s，1H)，7.89-7.82(m，2H)，7.11-7.07(d，J＝8.75Hz，1H)，4.79-4.67(sept，J＝5.92Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.35(s，3H)，1.31-1.28(d，J＝6.06Hz，6H)。LC/MS(方法B)：223.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.71min(纯度：92.8％)。
中间体57：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
步骤1：2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯
将2，5-二氟-4-硝基苯甲酸甲酯(Apollo，500mg；2.30mmol；1当量)溶于甲醇(10mL)。该溶液冷却至0℃。加入双(三甲基硅基)氨锂(2.30mL；1M；2.30mmol；1当量)的四氢呋喃溶液。完成上述滴加操作后，反应混合物在室温条件下搅拌过夜。蒸除溶剂后，将粗混合物溶于乙酸乙酯，用水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。所得粗品经快速柱层析纯化(洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯90∶10)，得标题化合物，为黄色固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.60-7.52(m，2H)，3.93(s，3H)，3.91(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 3.88min(纯度：88.6％)。
步骤2：4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-氟-5-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(549mg；1.13mmol；1当量)溶于甲醇(50mL)。所得溶液注入到连续流动氢化反应器(H-Cube)中，调整钯/碳负载量(44mm)，流速为1mL/min，温度为60℃并选择完全氢化，蒸除溶剂后，得到标题化合物，为类白色固体(220mg；97％)。LC/MS(方法B)：200.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3min(纯度：91.9％)。
步骤3：4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
将4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(100mg；0.50mmol；1当量)溶于甲醇(2mL)。加入氢氧化钠(0.50mL；5M；2.51mmol；5当量)，混合物于50℃加热过夜。蒸除溶剂。加入乙酸乙酯，所得溶液用氯化铵饱和溶液洗涤。水相用乙酸乙酯提取，有机相合并后经硫酸镁干燥、过滤、蒸发，得标题化合物(92mg；99％)。HPLC(方法A)Rt 1.92min(纯度：96.4％)。
步骤4：4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸
于搅拌下，在4-氨基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(72mg；0.39mmol；1当量)、盐酸(388.86μl；1M；0.39mmol；1当量)和水(1.5mL)的0-5℃混合溶液中逐滴滴加亚硝酸钠(29.51mg；0.43mmol；1.10当量)的水(1mL)溶液。然后将混合物在0-5℃条件下搅拌反应1h，所得重氮盐溶液在50℃温度下分批次加入到新鲜制备的氰化亚铜溶液中。氰化亚铜溶液是用氰化亚铜(I)(43.54mg；0.49mmol；1.25当量)溶于氰化钾(63.30mg；0.97mmol；2.50当量)水溶液(500uL)中制得的。完成加料后，将混合物搅拌加热回流2小时。所得暗红色溶液用1N盐酸稀释后用乙酸乙酯萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得标题化合物(75mg；99％)。1H NMR(DMSO-d6)δ13.9(br s，1H)，7.95-7.85(m，1H)，7.56-7.47(m，1H)，3.96(s，3H)。LC/MS(方法B)：193.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 2.40min(纯度：99.2％)。
步骤5：4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸(75mg；0.38mmol；1当量)溶于甲醇(1mL)。溶液冷却至0℃。逐滴滴加氯化亚砜(0.11mL；1.54mmol；4当量)。滴加完成后，反应混合物在室温条件下搅拌过夜。反应结束后，蒸除溶剂。粗混合物溶于乙酸乙酯，用碳酸氢钠饱和溶液和饱和食盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和蒸发，得标题化合物，为橙色固体(64mg；80％)。HPLC(方法A)Rt 3.68min(纯度：94.5％)。
步骤6：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将4-氰基-2-氟-5-甲氧基苯甲酸甲酯(64mg；0.31mmol；1当量)溶于甲醇。加入羟胺(90.23μl；1.53mmol；5当量)，混合物于室温条件下搅拌过夜。由于反应尚未完成，将反应液于50℃加热一天。蒸除溶剂后得标题化合物，为橙色油状物，不经纯化直接用于下一步反应(74mg；100％)。LC/MS(方法B)：243.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.24min(纯度：80.3％)。
中间体58：3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217001771
步骤1：5-溴-2-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲醛
在5-溴-2-氟苯甲醛(13.20g；65.02mmol)的DMSO(160mL)和水(40mL)混合溶液中加入2-甲基哌啶(15.35mL；130.04mmol)和无水碳酸钠(13.78g；130.04mmol)。所得混合物在120℃条件下加热反应16h，反应完成后冷却至室温。将反应混合物加入水(1L)和乙醚(2×750mL)分液萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(500mL，用HCl调节pH至5-6)，硫酸镁干燥，过滤和减压干燥，得标题化合物，为棕黄色油状物(16.3g，89％)。LC/MS(方法B)：282.1(M+H)+。HPLC(方法A)：Rt 2.20min(纯度：93.7％)。
步骤2：[5-溴-2-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]甲醇
在5-溴-2-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲醛(16.30g；57.76mmol)的甲醇(300mL)溶液中，于5℃分批加入硼氢化钠(2.19g；57.76mmol)，搅拌30min。反应结束后，将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(300mL)稀释，乙酸乙酯萃取。有机相分别用NH4Cl水溶液(150mL)、饱和食盐水(300mL)洗涤，MgSO4干燥，减压蒸发，得标题化合物，为黄色油状物(15.9g，97％)。LC/MS(方法A)：285.6(M+H)+，HPLC(方法A)：Rt2.13min(纯度：94.9％)，
步骤3：1-[4-溴-2-(甲氧甲基)苯基]-2-甲基哌啶
将[5-溴-2-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]甲醇(7.9g；27.8mmol)和n-乙基-二异丙基胺(10.40mL；61.15mmol)溶于干燥的二氯甲烷(150mL)，溶液冷却至0℃，加入甲磺酰氯(2.36mL；30.57mmol)。反应混合物用MeOH(150mL)稀释，加热至50℃反应3h，反应结束后减压蒸除溶剂，得到棕色油状物。将残留物收集在乙醚(450mL)中，用水(150mL，NaOH水溶液调节pH至8)、饱和NH4Cl水溶液(2×150mL)和饱和食盐水(150mL)洗涤。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得标题化合物，为棕黄色油状物(12.97g，92％)。LC/MS(方法B)：298.1(M+H)+。
步骤4：3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
在-78℃条件下，于无水Et2O(130mL)中加入叔丁基锂(63.79mL；1.50M；95.68mmol)(戊烷溶液)，然后缓慢滴加1-[4-溴-2-(甲氧甲基)苯基]-2-甲基哌啶(12.97g；43.49mmol)的无水Et2O溶液(20mL)。40min后，将反应混合物倾入过量新鲜制备的碎干冰中，搅拌30min，此后用乙醚/乙酸乙酯(1∶1，800mL)和水(200mL，pH 4-5)稀释反应混合物。合并有机层，用MgSO4干燥，减压除去溶剂，得到黄色油状物，将其在异丙醚(～20mL)和戊烷(～20mL)中研磨，过滤，用戊烷洗涤，得到标题化合物，为米黄色粉末。LC/MS(方法B)：264.1(M+H)+。
中间体59：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217001791
步骤1：4-溴-2-氯-5-氟代苯甲酸甲酯：
将4-溴-2-氯-5-氟代苯甲酸(Apollo PC9723，5g；19.73mmol；1当量)溶于甲醇(100mL)。该溶液冷却至0℃，逐滴滴加氯化亚砜(4.29mL；59.18mmol；3当量)(15min内完成滴加，反应液温度升至9℃)。将反应混合物在室温下搅拌反应2日。浓缩反应混合物，粗混合物溶于乙酸乙酯(100mL)，并经饱和NaHCO3(30mL)及饱和食盐水(30mL)洗涤。MgSO4干燥并真空浓缩，得到标题化合物，为白色粉末状固体(5.26g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.10-8.08(d，J＝6.28Hz，1H)，7.86-7.83(d，J＝8.63Hz，1H)，3.87(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.32min(纯度：99.6％)、
步骤2：2-氯-4-氰基-5-氟代苯甲酸甲酯：
将4-溴-2-氯-5-氟苯甲酸甲酯(2.10g；7.85mmol；1当量.)、氰化锌(553.15mg；4.71mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(57.52mg；0.06mmol)、1，1′-双(联苯基膦)二茂铁(69.64mg；0.13mmol；0.02当量)、锌粉(20.54mg；0.31mmol；0.04当量)和醋酸锌(57.62mg；0.31mmol；0.04当量)加入到干燥DMF(21mL)中，反应混合物经N2饱和后加热至90℃反应12小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。有机相经水、饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为棕色固体。将其通过用乙醇洗涤纯化，得标题化合物，为米白色固体，不经进一步纯化直接使用。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.36-8.35(m，1H)，8-7.97(m，1H)，3.90(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.02min(纯度：92.5％)。
步骤3：2-氯-4-氰基-5-甲氧基苯甲酸：
将2-氯-4-氰基-5-氟代苯甲酸甲酯(840mg；3.93mmol；1当量)与K2CO3(2717.55mg；19.66mmol；5当量)在甲醇中的混合液于室温条件下搅拌反应24小时。反应混合物浓缩后残渣收集在水中，水相经EtOAc洗涤后采用HClcc酸化，经乙酸乙酯萃取。合并有机相，经水、饱和食盐水洗涤后MgSO4干燥，浓缩后得标题化合物，为黄色固体，不经纯化直接用于进一步反应(0.63g，75％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.05(br s，1H)，8.04(s，1H)，7.51(s，1H)，3.96(s，3H)。HPLC(方法A)Rt3.11min(纯度88.5％)。
步骤4：2-氯-4-氰基-5-甲氧基苯甲酸甲酯：
将2-氯-4-氰基-5-甲氧基苯甲酸(600mg；2.84mmol；1当量)溶于甲醇(12mL)。溶液冷却至0℃。逐滴滴加氯化亚砜(0.62mL；8.51mmol；3当量)。滴加完成后反应液在室温下继续搅拌反应24小时。将反应混合物浓缩，残渣用EtOAc收集。有机相用NaHCO3饱和水溶液洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩后得到标题化合物，为黄色固体(0.58g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.09(s，1H)，7.57(s，1H)，3.96(s，3H)，3.89(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.08min(纯度：94.3％)。
步骤5：4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯：
将2-氯-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯(580mg；2.57mmol；1当量)溶于乙醇(11.60mL)。一次性往该溶液中加入羟胺(0.38mL；12.85mmol；5当量)。反应混合物在室温下搅拌反应24小时。反应混合物浓缩后得到标题化合物，为黄色固体(0.65g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.67(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.43(s，1H)，5.77(br s，2H)，3.88(s，3H)，3.85(s，3H)。LC/MS(方法B)：259.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.91min(纯度：95.9％)。
中间体60：N-{5-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟苯基}-N-甲基-甘氨酸 叔丁酯
Figure GPA00001087217001811
步骤1：N-(5-氰基-2-氟卞基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
将5-氰基-2-氟代苄基溴(CARBOCORE；CO-0137；1.50g；7.01mmol；1当量)，肌氨酸叔丁酯盐酸盐(BACHEM；F-1135；1527.73mg；8.41mmol；1.20当量)和碳酸钾(2.91g；21.02mmol；3当量)在乙腈(25mL)中的混合物，于60℃条件下搅拌反应6小时，然后于室温下搅拌过夜。减压蒸发除去乙腈，所得混合物用水稀释，乙酸乙酯萃取，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥后真空浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.9g；97％)。1H NMR(CDCl3)7.86(dd，J＝6.5，2.0Hz，1H)，7.59-7.53(m，1H)，7.13(t，J＝9.0Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.23(s，2H)，2.38(s，3H)，1.49(s，9H)。19F NMR(CDCl3)δ-108.3.GC/MS：278.LC/MS(方法B)：279.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.25min(纯度：91.4％)。
步骤2：N-{5-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟卞基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
将步骤1中所得的N-(5-氰基-2-氟代苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(500mg；1.80mmol；1当量)溶于乙醇(20mL)后，加入羟胺溶液(50％水溶液)(539.42μL；8.98mmol；5当量)，所得反应混合物在室温下搅拌反应24小时。真空蒸去溶剂，所得油状物残渣经冷冻干燥后，得到标题化合物，为无色油状物(602mg；定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.61(br s，1H)，7.73(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.62-7.56(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，5.81(s，2H)，3.71(s，2H)，3.20(s，2H)，2.28(s，3H)，1.43(s，9H)。LC/MS(方法B)：310.1(M-H)-，312.2(M+H)+。
中间体61：{叔丁氧羰基-[3-(N-羟基甲脒基)-苯基]-氨基}-醋酸叔丁 酯
Figure GPA00001087217001821
步骤1：[(3-氰基苄基)氨基]醋酸叔丁酯
在氮气保护和搅拌条件下于甘氨酸叔丁酯(5g，0.038mol)的甲苯溶液(100mL)中加入3-氰基苯甲醛(5g，0.0381mol)，在140℃回流反应2h。反应结束后蒸除甲苯，反应混合物冷却至室温并溶解于干燥甲醇。在0℃条件下分批次加入硼氢化钠(2.17g，0.0571mol)。反应12h后，真空蒸发反应液，用水(100mL)洗涤后用DCM(100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为黄色液体(8.1g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71-7.72(m，2H)，7.63-7.65(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，5.40-5.41(m，1H)，4.53-4.54(m，2H)，3.17(s，2H)，1.39(s，9H)。
步骤2：{叔丁氧羰基-[3-氰基苄基]-氨基}-醋酸叔丁酯
于[(3-氰基苄基)氨基]醋酸叔丁酯(8.1g，0.0329mol)的干燥四氢呋喃(100mL)溶液中在搅拌条件下加入二碳酸二叔丁酯(15.79mL，0.0724mol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.1g，0082mol)，反应混合物于50℃回流条件下反应12小时。然后将反应混合物减压浓缩，所得粗品经中性硅胶(60-120目)柱层析，以石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂，得到标题化合物，为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71-7.73(m，2H)，7.61-7.63(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，4.40-4.42(s，2H)，3.84(s，2H)，1.35-1.37(m，18H)。
步骤3：{叔丁氧羰基-[3-(N-羟基甲脒基)-苄基]-氨基}-酯酸叔丁酯
于氮气保护下，在{叔丁氧羰基-[3-氰基苄基]-氨基}-醋酸叔丁酯(3.5g，0.010mol)的乙醇(100mL)溶液中一次性加入羟胺(1.66mL，0.0505mol)。室温下搅拌反应12小时，将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色粘稠液体(3.8g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.59(s，1H)，7.53-7.56(m，2H)，7.29-7.33(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，5.76(s，2H)，4.37-4.39(s，2H)，3.74(s，2H)，1.35-1.37(s，18H)。LC/MS(方法A)：380.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 5.91min(纯度：90.3％)。
中间体62：3-[{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丙酸叔丁 酯
Figure GPA00001087217001831
步骤1：3-[(甲基氨基)甲基]苯甲腈
在氮气保护和搅拌下，在甲胺溶液(40％水溶液)(200mL)中于0℃缓慢小批量加入3-(溴甲基)苯甲腈(10g，0.051mol)，控制10分钟加完。在室温条件下搅拌3小时后，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相经饱和食盐水洗涤后，采用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到的粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为淡黄色液体(6.1g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，3.66(s，2H)，2.22(s，3H)。
步骤2：3-[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯
在氮气保护下，向3-[(甲氨基)甲基]苯甲腈(6.1g，0.0417mol)和碳酸氢钠(7g，0.0834mol)的乙腈(70mL)溶液中于搅拌条件下逐滴滴加3-溴-丙酸叔丁酯(7mL，0.0417mol)。在室温条件下搅拌反应12h后，将反应混合物过滤，滤液减压浓缩，所得粗品用中性硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物，为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69-7.70(s，2H)，7.59-7.61(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，3.49(s，2H)，2.56-2.59(m，2H)，2.34-2.38(m，2H)，2.09(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤3：3-[{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯
在氮气保护下，于3-[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯(4.5g，0.0164mol)的乙醇溶液(60mL)中一次性加入羟胺(2.5mL，0.082mol)。反应混合物于室温条件下搅拌反应12小时后，减压浓缩，得到标题化合物(4.5g，84％)，为白色胶状固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.56(s，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.27-7.31(m，2H)，5.74(s，2H)，3.44(s，2H)，2.55-2.59(m，2H)，2.34-2.38(m，2H)，2.09(s，3H)，1.37(s，9H)。LC/MS(方法A)：308.2(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 5.18min(纯度：96.5％)。
中间体63：N-{5-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟代苄基}-N-甲基-β-丙 氨酸叔丁酯
Figure GPA00001087217001841
步骤1：N-(5-氰基-2-氟代苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
将5-氰基-2-氟代苄基溴(CARBOCORE；CO-0137；1.50g；7.01mmol；1当量)、N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(1.34g；8.41mmol；1.20当量)(根据Howard N.，I.等在Bioorg.Med.Chem.11(2003)，3083-3099中报道的工艺制备)和碳酸钾(1.94g；14.02mmol；2当量)在乙腈(25mL)中的混合物于60℃搅拌反应6小时，然后于室温条件下继续反应16小时。减压蒸除乙腈，残留混合物用水溶解稀释。乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥和减压浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(1.9g；92％)。1H NMR(CDCl3)δ7.79(dd，J＝6.7，2.1Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.11(t，J＝8.9Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.45(s，9H)。LC/MS(方法B)：293.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.44min(纯度：86.4％)。
步骤2：N-{5-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟代苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
于步骤1中得到的N-(5-氰基-2-氟代苄基)-N-甲基-β-丙酸叔丁酯(500mg；1.71mmol；1当量)的乙醇(20mL)溶液中加入羟胺(50％水溶液)(513.54μL；8.55mmol；5当量)，得到的反应混合物在室温下搅拌反应24小时。减压除去溶剂，所得的油状残留物经冷冻干燥后得到标题化合物，为无色油状物(560mg；定量)。1H NMR(CDCl3)δ7.74(dd，J＝6.6，2.2Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.03(t，J＝9.1Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.59(s，2H)，2.69(t，J＝7.0Hz，2H)，2.44(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.46(s，9H)。LC/MS(方法B)：326.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.18min(纯度：86.2％)。
中间体64：N′-羟基-3-(甲磺酰基)苯脒肟
Figure GPA00001087217001851
以3-甲磺酰苯甲腈(3.03g；16.72mmol)为原料，根据中间体1步骤2的合成工艺制备标题化合物。得到的标题化合物为白色粉末状固体(2.69g，75％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.88(s，1H)，8.21(t，J＝1.68Hz，1H)，8.00(dt，J＝1.44，7.93Hz，1H)，7.91(dt，J＝1.49，7.80Hz，1H)，7.66(t，J＝7.84Hz，1H)，6.03(s，2H)，3.23(s，3H)。
中间体65：(2-{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯基}乙氧基)醋酸叔丁酯
Figure GPA00001087217001852
步骤1：[2-(3-氰基苯基)乙氧基]醋酸叔丁酯：
于3-(2-羟基-乙基)-苯甲腈(1g；6.79mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入四丁基硫酸氢铵(230.70mg；0.68mmol；0.10当量)和氢氧化钠(20mL；5M；10mmol)，随后加入溴乙酸叔丁酯(2mL；13.59mmol)。反应混合物在室温下剧烈搅拌反应9小时。此后弃去水相，有机相用乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相经水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。合并有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到黄色粉末(1.42g；80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.74-7.73(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.51-7.46(m，1H)，3.97(s，2H)，3.69(t，J＝6.5Hz，2H)，2.88(t，J＝6.5Hz，2H)，1.40(s，9H)。LC/MS(方法B)：262.1(M+H)+。
步骤2：(2-{3-氨基(羟亚氨基)甲基]苯基}乙氧基)乙酸叔丁酯：
将步骤1中所得到的[2-(3-氰苯基)乙氧基]醋酸叔丁酯(1.42g；5.43mmol)溶于乙醇(28.40mL)，向此溶液中加入羟胺(401.26μL；50％，27.17mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应18小时，然后减压除去溶剂，溶于水/乙腈混合物(1∶1)并冷冻干燥后得到目标化合物，为无色粘稠油状物(1.32g；82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.56(bs，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.27-7.25(m，2H)，5.76(bs，2H)，3.96(s，2H)，3.67(t，J＝6.9Hz，2H)，2.83(t，J＝6.5Hz，2H)。LC/MS(方法B)：295.2(M+H)+。
中间体66：4-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟代苯氧基}丁酸乙酯
Figure GPA00001087217001861
步骤1：4-(4-氰基-2-氟代苯氧基)丁酸乙酯；
将3-氟-4-羟基苯甲腈(ABCR F03756F.AB，2g；14.59mmol；1当量)溶于DMF(40mL)，随后加入4-溴代丁酸乙酯(4.27g；21.88mmol；1.50当量)和碳酸钾(3.02g；21.88mmol；1.50当量)，反应液加热至80℃后反应2小时。反应混合物冷却至室温后用乙酸乙酯稀释。有机相分别采用水(3x)、饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤浓缩后得到标题化合物，为黄色固体(3.56g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.86-7.83(d，J＝11.43Hz，1H)，7.68-7.66(d，J＝8.73Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，4.20-4.03(m，4H)，2.46-2.44(m，2H)，2.03-1.99(m，2H)，1.19-1.15(t，J＝6.62Hz，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.47min(纯度：98.8％)。
步骤2：4-{4-[氨基(羟亚氨基)甲基]-2-氟代苯氧基}丁酸乙酯：
将4-(4-氰基-2-氟苯氧基)丁酸乙酯(3.50g；13.93mmol；1当量)溶于乙醇(70mL)。一次性加入羟胺(2.05mL；69.65mmol；5当量)。反应混合物在室温条件下搅拌反应12小时。将反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(3.82g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.59(brs，1H)，7.49-7.43(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，5.80(br s，2H)，4.11-4.02(m，4H)，2.46-2.43(m，2H)，2.03-1.94(quint.，J＝6.97Hz，2H)，1.20-1.15(t，J＝7.11Hz，3H)。LC/MS(方法B)：285.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.67min(纯度：99.1％)。
中间体67：4-{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯氧基}丁酸乙酯
Figure GPA00001087217001871
步骤1：4-(3-氰基苯氧基)丁酸乙酯：
将3-氰基苯酚(2000mg；16.79mmol；1当量)溶于DMF(40mL)。于该反应混合物中加入4-溴代丁酸乙酯(3602.35mg；18.47mmol；1.10当量)和K2CO3(3 480.55mg；25.18mmol；1.50当量)。将反应混合物加热至80℃反应2小时。反应完成后冷却至室温，并加入乙酸乙酯稀释。有机相经水(3x)、饱和食盐水洗涤后，MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物，为无色液体(3.92g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.51-7.38(m，3H)，7.29-7.26(m，1H)，4.10-4.03(m，4H)，2.48-2.43(t，J＝7.37Hz，2H)，2.02-1.93(m，2H)，1.20-1.15(t，J＝7.10Hz，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.49min(纯度：97.9％)。
步骤2：4-{3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯氧基}丁酸乙酯
将4-(3-氰基苯氧基)丁酸乙酯(3.79g；16.25mmol；1当量)悬浮于乙醇(75.80mL)中。一次性加入羟胺(2.40mL；81.24mmol；5当量)，反应混合物在室温条件下反应24小时。反应液浓缩后得到标题化合物，为白色固体(4.29g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.61(br s，1H)，7.27-7.20(m，3H)，6.94-6.90(m，1H)，5.79(br s，2H)，4.11-3.98(m，4H)，2.48-2.44(t，J＝7.15Hz，2H)，2.01-1.93(m，2H)，1.20-1.15(t，J＝7.03Hz，3H)。LC/MS(方法A)：266.8(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.62min(纯度：98.8％)。
中间体68：3-(1，3-二噁烷-2-基)-N′-羟基苯脒肟
步骤1：3-(1，3-二噁烷-2-基)苯甲腈
于3-甲酰基-苯甲腈(2g，15.25mmol，1当量)的干燥甲苯(30mL)溶液中加入对甲苯磺酸(262mg，1.5mmol，0.1当量)和乙二醇(12.8mL，228mmol，15当量)，反应混合物在Dean-Stark反应器中加热回流过夜。反应结束后，浓缩除去甲苯，反应混合物经快速柱层析(乙酸乙酯/环己烷作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(2000mg，74％)，为无色液体。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ7.78(m，1H)，7.69(m，1H)，7.64(m，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.08(m，4H)。HPLC(方法A)Rt：2.45min(纯度：92.1％)。
步骤2：3-(1，3-二噁烷-2-基)-N-羟基苯脒肟
以步骤1中得到的3-(1，3-二噁烷-2-基)苯甲腈(2000mg；11.42mmol)为原料，按照中间体47步骤2的工艺和后处理方法制备标题化合物(室温条件下反应16h)。得到的标题化合物为油状物(2300mg，97％)。1HNMR：(DMSO-d6，300MHz)δ9.65(s，1H)，7.75(m，1H)，7.68(m，1H)，7.46-7.36(m，2H)，5.75(s，1H)，4.15-3.90(m，4H)，1.77(s，1H)，1.13(s，1H)。LC/MS(方法B)：209.1(M+H)+。
中间体69：{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁 酯
Figure GPA00001087217001891
步骤1：3-{[2-羟乙基)氨基]甲基}苯甲腈
在氮气保护下，向乙醇胺(2.32g，0.0381mol)的甲苯(100mL)溶液中，在搅拌条件下加入3-氰基苯甲醛(5g，0.0381mol)，并于140℃条件下回流反应。反应结束后蒸除甲苯，将反应混合物冷却至室温并溶于干燥甲醇(100mL)。在0℃条件下向该溶液中分批次加入硼氢化钠(2.17g，0.0571mol)。反应混合物减压除去溶剂，水(100mL)洗后用二氯甲烷萃取(100mL)，无水硫酸钠干燥并减压浓缩。所得粗品用硅胶柱层析纯化，以氯仿/甲醇为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.65-7.69(m，2H)，7.49-7.52(m，1H)，4.45-4.48(m，1H)，3.74(s，2H)，3.42-3.46(m，2H)，2.51-2.54(m，2H)。
步骤2：3-氰基苄基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
于3-{[(2-羟乙基)氨基]甲基}苯甲腈(4g，0.0227mol)的干燥四氢呋喃(100mL)溶液中，在搅拌条件下加入二碳酸二叔丁酯(5.44mL，0.0249mol)，在70℃条件下回流反应6小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，为淡黄色液体(6g，96％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71-7.73(m，1H)，7.64(s，1H)，7.54-7.55(d，2H)，4.68(bs，1H)，4.45(s，2H)，3.46(s，2H)，3.27-3.30(m，2H)，1.41-1.45(d，9H)。
步骤3：3-[(Z)-氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯
以步骤2得到的3-氰基苄基(2-羟乙基)碳酸叔丁酯(6g，0.0217mol)为原料，按照中间体1步骤2的工艺制备标题化合物(室温下反应12h)。反应混合物减压浓缩后，经硅胶柱层析纯化，以氯仿/甲醇作为洗脱剂，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.60(s，1H)，7.52-7.53(m，2H)，7.31-7.34(m，1H)，7.19-7.20(m，1H)，5.76(s，1H)，4.65-4.68(m，1H)，4.42(s，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.13-3.16(m，2H)，1.33-1.41(m，9H)。LC/MS(方法A)：310.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt4.57min(纯度：94.1％)。
中间体70：({3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基}(2-甲氧乙基)氨基甲酸叔 丁酯
Figure GPA00001087217001901
步骤1：3-{[(2-甲氧乙基)氨基]甲基}苯甲腈
于2-甲氧基乙胺(5.73mL，0.0612mol)和三乙胺(4.05mL，0.0306mol)的干燥二氯甲烷(100mL)溶液中，在0℃和搅拌条件下分批次加入3-(溴甲基)苯甲腈(6g，0.0306mol)，控制10分钟加完。在室温下搅拌反应5h后，反应混合物经水洗(2×100mL)，硫酸钠干燥后减压浓缩至干。所得粗品经硅胶柱层析纯化，以氯仿/甲醇为洗脱剂，得到标题化合物(5g，86％)，为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，3.73(s，2H)，3.35-3.38(m，2H)，3.21(s，3H)，2.59-2.61(m，2H)。
步骤2：3-氰基苄基(2-甲氧乙基)氨基甲酸叔丁酯
于3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苯甲腈(5.8g，0.0304mol)的干燥四氢呋喃(100mL)溶液中，在搅拌条件下加入二碳酸二叔丁酯(6.62mL，0.0335mol)，反应液在70℃条件下回流反应6小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(7.4g，84％)，为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.71-7.72(t，1H)，7.63(s，1H)，7.54-7.55(d，2H)，4.43(s，2H)，3.29-3.38(m，4H)，3.19(s，3H)，1.27-1.37(d，9H)。
步骤3：3-[氨基(羟亚氨基)甲基]苄基(2-甲氧乙基)氨基甲酸叔丁酯
以步骤2制得的3-氰基苄基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(7.4g，0.0254mol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物(室温条件下反应12h)。标题化合物为淡黄色胶状液体(7.1g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.59(s，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.30-7.34(m，1H)，7.19-7.21(m，1H)，5.75(s，2H)，4.40(s，2H)，3.37-3.40(m，2H)，3.21-3.30(m，5H)，1.32-1.41(m，9H)。LC/MS(方法A)：324.0(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 5.23min(纯度：96.2％)。
中间体71：4-[氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酰胺
Figure GPA00001087217001911
以4-氰基苯甲酰胺(396.1mg，2.71mmol)为原料，按照中间体1步骤2的制备工艺制得标题化合物(60℃条件下反应24h)。减压蒸除溶剂，固体残留物加水研磨后过滤，滤饼真空干燥后得到标题化合物，为白色固体(460mg，94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.78(bs，1H)，7.98(bs，1H)，7.87-7.84(m，2H)，7.74-7.72(m，2H)，7.38(bs，1H)，5.88(bs，2H)。
中间体72：N′-羟基-3-(羟甲基)苯脒肟
Figure GPA00001087217001912
以3-氰基苄醇(360.8mg，2.71mmol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺和后处理制备标题化合物。标题化合物为白色粉末状固体(419mg，92％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.57(s，1H)，7.63(m，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.32-7.30(m，2H)，5.75(bs，2H)，5.20(t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(t，J＝5.7Hz，2H)。
中间体73：N′-羟基-3-(2-羟乙基)苯脒肟
以3-(2-羟基-乙基)-苯甲腈(2g，13.59mmol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺和后处理制备标题化合物。反应混合物经冷冻干燥后得标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.56(s，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.28-7.19(m，2H)，5.75(bs，2H)，4.64(t，J＝5.2Hz，1H)，3.63-3.57(m，2H)，2.71(t，J＝7.1Hz，2H)。LC/MS(方法B)：181.1(M+H)+。
中间体74：N′-羟基-4-(羟甲基)苯脒肟
Figure GPA00001087217001922
以4-(羟甲基)苯甲腈(500.00mg；3.76mmol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。产物经分离后为无色油状物，静置后结晶(649mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.55(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，7.29(d，J＝8.2Hz，2H)，5.76(bs，2H)，5.19(t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)。LC/MS(方法B)：167.0(M+H)+。
中间体75：N′-羟基-3-[(2-甲氧乙氧基)甲基]苯脒肟
步骤1：3-[(2-甲氧乙醚基)甲基]苯甲腈
3-(溴甲基)苯甲腈(1g，5.1mmol)的2-甲氧基乙醇(10mL)和n-乙基二异丙胺(0.89mL，5.1mmol)溶液在150℃条件下微波辐射反应2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(200mL)稀释，采用水和饱和食盐水洗涤，得到标题化合物(800mg，81％)，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.76-7.74(m，2H)，7.68-7.65(m，1H)，7.59-7.54(m，1H)，4.54(s，2H)，3.59-3.56(m，2H)，3.51-3.47(m，2H)，3.25(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 3.09min(纯度：82.9％)。
步骤2：N′-羟基-3-[(2-甲氧乙醚基)甲基]苯脒肟
以步骤1工艺所制备的3-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯甲腈(0.80g；4.18mmol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物，为黄色油状物(0.99g，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.61(bs，1H)，7.63(bs，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.37-7.32(m，2H)，5.79(bs，2H)，4.49(s，2H)，3.57-3.54(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)，3.25(s，3H)。LC/MS(方法B)：225.1(M+H)+。
中间体76：N′-羟基-3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯脒肟
Figure GPA00001087217001941
步骤1：3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯甲腈
以3-(溴甲基)苯甲腈(1g，5.1mmol)和乙二醇(10mL)为原料，按照中间体75描述的方法制备标题化合物，得到的标题化合物为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.80(bs，1H)，7.76-7.74(m，2H)，7.69-7.67(m，1H)，7.59-7.53(m，1H)，4.68(t，J＝5.4Hz，1H)，4.55(s，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.50-3.46(m，2H)。HPLC(方法A)Rt 2.31min(纯度：83.5％)。
步骤2：N′-羟基-3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯脒肟
以步骤1得到的3-[(2-羟基乙氧基)甲基]苯甲腈(0.90g；5.08mmol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物，得到的标题化合物为黄色油状物(1.26g，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.61(s，1H)，7.64(bs，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.37-7.31(m，2H)，5.75(bs，2H)，4.66-4.62(m，1H)，4.50(s，2H)，3.56-3.51(m，2H)，3.48-3.44(m，2H)。LC/MS(方法B)：211.1(M+H)+。
中间体77：N-羟基-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯脒肟
Figure GPA00001087217001942
步骤1：3-{[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲腈
于N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基胺(3.8g，42.8mmol)和三乙胺(4.68mL，46.4mmol)的乙腈(75mL)溶液中，在氮气保护和0℃条件下，加入3-(溴甲基)苯甲腈(7g，35.7mmol)。在室温下搅拌反应5小时后，将反应混合物减压浓缩，得到的淡黄色液体用二氯甲烷稀释，水洗后得到标题化合物，为淡黄色液体(6.4g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69-7.71(m，2H)，7.62-7.64(m，1H)，7.50-7.54(m，1H)，3.54(s，2H)，3.41-3.44(m，2H)，3.21(s，3H)，2.48-2.52(m，2H)，2.14(s，3H)。
步骤2：N-羟基-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯脒肟
以步骤1所制备的3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲腈(6.4g，31.3mmol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺以及后处理方法制备标题化合物，得到的标题化合物为黄色粘稠液体(6.9g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.57(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.28-7.29(m，2H)，5.75(s，2H)，3.48(s，2H)，3.41-3.44(m，2H)，3.21(s，3H)，2.48-2.52(m，2H)，2.13(s，3H)。LC/MS(方法A)：238.1(M+H)+。
中间体78：N-羟基-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯脒肟
Figure GPA00001087217001951
步骤1：3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲腈
于2-(甲基氨基)乙醇(4mL，51mmol)和三乙胺(4mL，28.05mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中，在氮气保护和0℃条件下，加入3-(溴甲基)苯甲腈(5g，25.50mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应30分钟。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，残留物溶于二氯甲烷后水洗，得到标题化合物，为无色液体(4.9g，100％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.69-7.71(m，2H)，7.63-7.65(m，1H)，7.49-7.53(m，1H)，4.41-4.43(m，1H)，3.47-3.51(m，2H)，3.32(m，2H)，2.40-2.43(m，2H)，2.13(s，3H)。
步骤2：N-羟基3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯脒肟
以步骤1制得的3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-苯甲腈(4.9g，26.28mmol)为原料，按照中间体47步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物，得到的标题化合物为白色胶状固体(5.7g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.28-7.31(m，2H)，5.76-7.83(s，2H)，4.38(bs，1H)，3.48-3.51(m，4H)，2.40-2.43(m，2H)，2.13(m，3H)。LC/MS(方法A)：224.1(M+H)+。HPLC(方法B)：Rt 0.7min，(纯度91.1％)。
实施例1：2-氟-4-{5-[2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基} 苯甲酸
Figure GPA00001087217001961
步骤1：2-氟-4-{5-[2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
于微波反应管中加入4-(2-三氟甲基苯基)苯甲酸(Fluorochem，53.2mg；0.20mmol；1当量)、三苯基膦树脂(375mg；0.60mmol；3当量)和三氯乙腈(30μl；0.30mmol；1.50当量)，并加入无水四氢呋喃(2mL)，将微波反应管密封并加热至100℃反应5分钟。冷却后，将反应管移除密封盖，不做过滤处理，往反应液中加入中间体1(46.7mg；0.22mmol；1.10当量)的无水四氢呋喃(2mL)溶液，同时加入N，N-二异丙基乙胺(69μl；0.40mmol；2当量)。反应管封管后于150℃加热15min。冷却后再打开反应管的密封盖，滤除树脂，滤液通过NH2SPE柱(2g)，并加入四氢呋喃THF洗涤(2×2mL)。蒸除溶剂后得到标题化合物，为棕色固体(61.9mg；70％)。不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：443.3(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 5.98min(纯度：87.9％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
将步骤1制得的2-氟-4-{5-[2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(56mg；0.13mmol；1当量)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)混合溶剂。加入氢氧化钠水溶液(127μl；5M；0.63mmol；5当量)，反应混合物在室温条件下搅拌过夜。浓缩除去溶剂。加入乙酸乙酯(15mL)和0.1N NaOH(10mL)溶液。分液后，水相用1N HCl酸化至pH2，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：429.1(M+H)+；427.1(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.21min(纯度：86.7％)。
实施例2：4-[5-(2′-氯代联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯 甲酸
Figure GPA00001087217001971
步骤1：4-[5-(2′-氯代联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯甲酸甲酯
以4-(2-氯苯基)苯甲酸(Flrochem，46.5mg；0.20mmol；1当量)为原料，按照实施例1步骤1描述的方法制备标题化合物，分离后为白色固体。不经纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：409.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.92min(纯度：100％)。
步骤2：4-[5-(2′-氯代联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯甲酸
以步骤1中制备的4-[5-(2′-氯代联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯(38mg；0.09mmol；1当量)为原料，按照实施例1步骤2描述的方法制备标题化合物。浓缩除去溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。然后用10％柠檬酸(15mL)、饱和食盐水(3×15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：393.2(M-H)-；395.1(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 5.32min(纯度：100％)。
实施例3：4-[5-(2′，6′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟 代苯甲酸
Figure GPA00001087217001981
步骤1：4-[5-(2′，6′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯甲酸甲酯
以中间体16(46.5mg；0.20mmol；1当量)为原料，按照实施例1步骤1描述的方案制备标题化合物。该标题化合物分离后为半固体。不经进一步纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：403.3(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 6.21min。
步骤2：4-[5-(2′，6′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯甲酸
以步骤1制得的4-[5-(2′，6′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯甲酸甲酯(38mg；0.09mmol，1当量)为原料，按照实施例1步骤2描述的方法制备标题化合物。反应完成后浓缩溶剂，并加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经10％柠檬酸溶液(15mL)、饱和食盐水(3×15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物，为黄色固体(27mg，74％)。LC/MS(方法A)：387.2(M-H)-；389.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.36min(纯度：90.7％)。
实施例4：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟 代苯甲酸
Figure GPA00001087217001991
步骤1：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯甲酸甲酯
在氮气保护下，于20mL微波反应管中，将中间体3(814mg；3.60mmol；1.20当量)、中间体1(637mg；3mmol；1当量)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(690mg；3.60mmol；1.20当量)溶于四氢呋喃(10mL)和乙腈(10mL)溶解。反应混合物在室温下搅拌反应过夜，随后加入n-乙基二异丙基胺(N，N-二异丙基乙胺)(1.22mL；7.20mmol；2.40当量)，混合物在微波反应器内150℃加热30min。反应结束后，将反应混合物蒸发至干。加入乙酸乙酯(50mL)，混合物用盐酸0.1N(2×25mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)洗涤后，MgSO4干燥。蒸发除去溶剂后，所得粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.17-8.16(m，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，1H)，8.29-8.04(m，2H)，7.98(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，7.39-7.27(m，4H)，7.14-7.11(m，1H)，3.91(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法A)：403.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.23min(纯度：93.5％)。
步骤2：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟代苯甲酸
将步骤1中所得4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯(495mg；1.23mmol；1当量)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)混合液中。加入氢氧化钠(1.23mL；5M；6.15mmol；5当量)后，混合物在室温下搅拌反应过夜。加入盐酸溶液(1.23mL；5M；6.15mmol；5当量)后将混合物浓缩蒸发至干。所得固体溶于二氯甲烷(250mL)，用水(2×75mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物，为浅黄色液体(457mg；95％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.16-8.01(m，4H)，7.94(dd，J＝11.1，1.4Hz，1H)，7.38-7.26(m，4H)，7.13-7.11(m，1H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法A)：386.9(M-H)-；388.7(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.38min(纯度：98.0％)。CHN元素分析：[C23H17N2O3F]理论值：C71.13％，H4.41％，N7.21％；实验值：C71.26％，H4.75％，N6.83％。
实施例5：2-氟4-[5-(2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲 酸
Figure GPA00001087217002001
步骤1：2-氟-4-[5-(2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以4-(2-甲基苯基)苯甲酸(Chemcollect，106.1mg；0.50mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1所述方法合成标题化合物。反应结束后，将反应混合物经SPE NH2柱(2g)滤过，并用乙腈淋洗。滤液通过SPE SCX柱(2g)并用乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：388.9(M+H)+。HPLC(方法A)98.7％；Rt 5.99min。
步骤2：2-氟-4-[5-(2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1中所获得的2-氟-4-[5-(2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(38mg；0.10mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2所述方法合成标题化合物。反应结束后将溶剂浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，用1N HCl(30mL)洗涤。水相经二氯甲烷萃取(2×20mL)。合并有机相经硫酸镁干燥后得标题化合物，为类白色固体(36.8mg；定量)。LC/MS(方法A)：373.0(M-H)-；375.0(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 5.17min(纯度：97.6％)。
实施例6：2-氟-4-[5-(2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲 酸
Figure GPA00001087217002011
步骤1：2-氟-4-[5-(2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以3-甲基-4-苯基苯甲酸(106mg；0.50mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1所述方法制备标题化合物。反应混合物经SPE NH2柱(2g)滤过，并用乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)并用乙腈淋洗。蒸发除去溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：389.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.02min(纯度：99.1％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所得到的2-氟-4-[5-(2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(75mg；0.19mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2所述方法制备标题化合物。反应完成后浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)。有机相经盐酸HCl 1N(30mL)洗涤。水相用DMC(2×20mL)萃取两次。合并有机相后经硫酸镁干燥，得到标题化合物，为类白色固体(64mg，88％)。LC/MS(方法A)：373.0(M-H)-；375.0(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 5.19min(纯度：99.3％)。
实施例7：2-氟-4-[5-(2′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑- 3-基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002021
步骤1：2-氟-4-[5-(2′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体4(121.1mg；0.50mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1所述方法制备标题化合物。将反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸发除去溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色固体(50mg；23％)。LC/MS(方法A)：419.0(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 6.01min(纯度：96.0％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(2′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1中所制备的2-氟-4-[5-(2′-甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(45mg；0.11mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2所述方法制备标题化合物。浓缩除去溶剂并加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经10％醋酸溶液(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得到标题化合物，为类白色固体(45mg，定量)。LC/MS(方法A)：403(M-H)-；405.0(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 5.11min(纯度：97.1％)。
实施例8：2-氟-4-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002031
步骤1：2-氟-4-{5-[2-甲基-2’-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体5(140.1mg；0.50mmol；1当量)作为原料，按照实施例4步骤1所述方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得到标题化合物，为类白色固体LC/MS(方法A)：457.0(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt6.28min(纯度：98.8％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2-甲基-2’-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得到的2-氟-4-{5-[2-甲基-2’-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(88mg；0.19mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2所述方法制备标题化合物。浓缩除去溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。经10％醋酸溶液(15mL)、水(15mL)洗涤后硫酸镁干燥，，到标题化合物，为类白色固体(75.9mg，89％)。LC/MS(方法A)：441.0(M-H)-；443.4(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 5.40min(纯度：98.2％)。
实施例9：2-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002041
步骤1：2-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体6(121.14mg；0.50mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1所述工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸发除去溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得到标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：409.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt6.23min(纯度：98.2％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1中得到的2-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(66mg；0.16mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2所述工艺制备标题化合物。蒸发除去溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)。经10％醋酸(15mL)、水(15mL)洗涤后硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(57.6mg，90％)。LC/MS(方法A)：392.9(M-H)-；394.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.34min(纯度：98.9％)。
实施例10：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3- 氟代苯甲酸
Figure GPA00001087217002051
步骤1：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氟代苯甲酸甲酯
以中间体3(113.1mg；0.50mmol；1当量)和中间体2(106.1mg；0.50mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1所述工艺合成标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得到标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：403.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.20min(纯度：96.8％)。
步骤2：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氟代苯甲酸
以步骤1中所得4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-氟代苯甲酸甲酯(69mg；0.17mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺合成标题化合物。浓缩蒸除溶剂后加入EtOAc(20mL)。有机相用盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(55.1mg，83％)。LC/MS(方法A)：387.0(M-H)-；389.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.38min(纯度：98.8％)。
实施例11：2-氟-4-[5-(2’-甲基-2-硝基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑- 3-基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002061
步骤1：2-氟-4-[5-(2’-甲基-2-硝基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体7(132.7mg；0.60mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1的工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为黄色固体(19.6mg，9％)。HPLC(方法A)Rt 5.67min(纯度：98.4％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(2’-甲基-2-硝基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-[5-(2’-甲基-2-硝基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(19.6mg；0.045mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的工艺制备标题化合物。反应液浓缩蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(15mL)。有机相经盐酸1N(10mL)、水(10mL)洗涤后，硫酸镁干燥。所得固体悬浮于二氯甲烷/甲醇中，过滤，得标题化合物，为黄色固体(18.5mg，定量)。LC/MS(方法A)：417.9(M-H)-。HPLC(方法A)，Rt 5min(纯度：90.7％)。
实施例12：2-氟-4-{5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002071
步骤1：2-氟-4-{5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体8(145.4mg；0.60mmol；1.20当量)为原料，按照实施例4步骤1的工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈中，过滤，真空干燥，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：424.8(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.92min(纯度：98.6％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所制备的2-氟-4-{5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(64.3mg；0.15mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的工艺制备标题化合物。反应液浓缩蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(56mg，90％)。LC/MS(方法A)：408.9(M-H)-；410.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.03min(纯度：93.8％)。
实施例13：2-氟-4-[5-(2-甲氧基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二 唑-3-基]苯甲酸
步骤1：2-氟-4-[5-(2-甲氧基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体9(150.2mg；0.60mmol；1.20当量)为原料，按照实施例4步骤1的工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。反应液蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈中，过滤并真空干燥，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：419.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.98min(纯度：97.8％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(2-甲氧基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1中所制备的2-氟-4-[5-(2-甲氧基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(74.4mg；0.18mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的方法制备标题化合物。反应液浓缩蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经1N盐酸(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物(56mg，79％)，为类白色固体。LC/MS(方法A)：403.0(M-H)-；405.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.14min(纯度：96.5％)。
实施例14：2-氟-4-[5-(3-硝基-4-哌啶基-1-基-苯基)-1，2，4-噁二唑- 3-基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002091
步骤1：2-氟-4-[5-(3-硝基-4-哌啶基-1-基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体10(75mg；0.30mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1的工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)滤过，乙腈淋洗。反应液蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱：从9.5/0.5至5/5)，得标题化合物，为黄色固体。HPLC(方法A)Rt 5.67min(纯度：99.2％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(3-硝基-4-哌啶基-1-基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所制备的2-氟-4-[5-(3-硝基-4-哌啶基-1-基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(41mg；0.10mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的方法制备标题化合物。反应液浓缩除去溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经5％醋酸溶液(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物(29.6mg；74％)，为黄色固体。LC/MS(方法A)：411.0(M-H)-；413.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.85min(纯度：99.3％)。
实施例15：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002101
步骤1：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体11(79.3mg；0.30mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1的方法制备标题化合物。反应混合物经一根SPE NH2柱(2g)滤过，乙腈淋洗。反应液蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯梯度洗脱：从9.5/0.5至15/5)，得标题化合物，为黄色固体。M+(ESI)：441.04.HPLC(方法A)Rt 5.91min(纯度：94.4％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得的2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(20mg；0.05mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。浓缩蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经10％醋酸溶液(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物，为黄色固体20mg；定量)。LC/MS(方法A)：425.0(M-H)-；427.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.13min(纯度：94.5％)。
实施例16：2-氟-4-[5-(3-甲基-4-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002111
步骤1：2-氟-4-[5-(3-甲基-4-哌啶-1基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体12(165.13mg；0.60mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。浓缩滤液蒸除溶剂后，分离标题化合物，不经进一步纯化直接用于下一步反应。LC/MS(方法A)：395.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.85min(纯度：56.1％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(3-甲基-4-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1中所制备的2-氟-4-[5-(3-甲基-4-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯98.9mg；0.25mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。反应液浓缩蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经10％醋酸溶液(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥。得标题化合物为类白色固体。LC/MS(方法A)：379.9(M-H)-；381.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.23min(纯度：97.9％)。
实施例17：2-氟-4-{5-[4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯甲酸
步骤1：2-氟-4-{5-[4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体13(165.1mg；0.60mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1的zb制备方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：451.6(M+H)+。HPLC(方法A)Rt5.41min(纯度：94.5％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所制备的2-氟-4-{5-[4-吗啉-4-基-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(110mg；0.24mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的制备方法制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(88.3mg，83％)。LC/MS(方法A)：435.8(M-H)-；437.5(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.58min(纯度：91.2％)。
实施例18：2-氟-4-[5-(3-甲基-4-吗啉-4-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]苯甲酸
步骤1：2-氟-4-[5-(3-甲基-4-吗啉-4-基苯基)-1，2， 4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体14(132.7mg；0.60mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1的制备方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：411.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.07min(纯度：100％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(3-甲基-4-吗啉-4-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1中所制备的2-氟-4-[5-(3-甲基-4-吗啉-4-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(37.6mg；0.09mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的制备方法制备标题化合物。将溶剂浓缩后，加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得实施例18的终产品(32.2mg，89％)，为浅桔黄色固体。LC/MS(方法A)：381.90(M-H)-；383.8(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.18min(纯度：98.6％)。
实施例19：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]- 1，2， 4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002141
步骤1：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体15(172.4mg；0.60mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤1的制备方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：461.7(M-H)-；464.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.68min(纯度：98.9％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1中所制备的2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(100.8mg；0.22mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的制备方法制备标题化合物。将溶剂浓缩，加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为浅黄色固体(80mg，82％)。LC/MS(方法A)：447.9(M-H)-；449.6(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.91min(纯度：98.6％)。
实施例20：4-[5-(2′，4′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二 唑-3-基]-2-氟苯甲酸
步骤1：4-[5-(2′，4′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
以中间体17(163.38mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于MeCN中，冷却至4℃并保温30分钟，过滤，滤饼经MeCN淋洗，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：448.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.88min(纯度：99.0％)。
步骤2：4-[5-(2′，4′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸
以步骤1中所制备的4-[5-(2′，4′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯(40mg；0.09mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备方法制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)，经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(31mg，80％)。LC/MS(方法A)：432.9(M-H)-；434.6(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.08min(纯度：96.0％)。
实施例21：2-氟-4-[5-(4-硝基-3-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002161
步骤1：2-氟-4-[5-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体18(150.15mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈/乙醇混合液(1∶1)中，冷却至4℃并保温30分钟，过滤，滤饼用相同的混合溶剂洗涤，得标题化合物，为橙色固体。LC/MS(方法A)：426.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.85min(纯度：95.4％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(4-硝基-3-哌啶-1-基-苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所制备的2-氟-4-[5-(4-硝基-3-哌啶-1-基苯基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(66mg；0.15mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备方法制备标题化合物。反应液浓缩蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物，为橙黄色固体(53mg，83％)。LC/MS(方法A)：410.9(M-H)-；412.6(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.96min(纯度：97.8％)。
实施例22：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002171
步骤1：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体19(168.15mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品混悬于乙腈中，过滤后真空干燥，得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.56(d，J＝1.7Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.17-8.01(m，3H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法A)：497.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.31min(纯度：99.7％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1中所制备的2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备方法制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)，有机相水洗后硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得标题化合物，为白色固体(109mg；85％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.6(br s，1H)，8.56-8.49(m，2H)，8.14-7.97(m，3H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.26(m，3H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法A)：440.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.51min(纯度：99.0％)。
实施例23：2-氟-4-{5-[4-(4-甲基-3-噻吩基)-3-(三氟甲基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002181
步骤1：2-氟-4-{5-[4-(4-甲基-3-噻吩基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体20(171.76mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈中，过滤后真空干燥，得标题化合物，为橙黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.54(d，J＝1.6Hz，1H)，8.50(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.17-8.01(m，3H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝3.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.2，1.1Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.99(s，3H)。LC/MS(方法A)：462.7(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.22min(纯度：97.2％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[4-(4-甲基-3-噻吩基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所制备的2-氟-4-{5-[4-(4-甲基-3-噻吩基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩，并加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(37mg；94％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.6(br s，1H)，8.54-8.48(m，2H)，8.13-7.96(m，3H)，7.71(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(d，J＝3.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝3.1，1.1Hz，1H)，1.99(s，3H)。LC/MS(方法A)：446.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.43min(纯度：94.1％)。
实施例24：4-[5-(2′，5′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二 唑-3-基]-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002191
步骤1：4-[5-(2′，5′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
以中间体21(163.38mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的方法制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。将溶剂蒸除后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.16-7.97(m，5H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，1H)，6.99(dd，J＝9.0，3.2Hz，1H)，6.75(d，J＝2.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.75(s，3H)，3.68(s，3H)，2.21(s，3H)。LC/MS(方法A)：449.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.82min(纯度：97.9％)。
步骤2：4-[5-(2′，5′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸
以步骤1中所制备的4-[5-(2′，5′-二甲氧基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的方法制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经水洗涤，硫酸镁干燥后，过滤，浓缩，得标题化合物，为白色粉末状固体(69mg；85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.6(br s，1H)，8.12-8.02(m，4H)，7.95(dd，J＝11.1，1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，6.75(d，J＝3.1Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.68(s，3H)，2.21(s，3H)。LC/MS(方法A)：432.9(M-H)-，435.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.99min(纯度：98.3％)。
实施例25：4-{5-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002201
步骤1：4-{5-{4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以中间体22(138.75mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈中，过滤并真空干燥，得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16-8.05(m，3H)，7.99(dd，J＝11.2，1.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.25-2.26(m，6H)，2.07(s，3H)。LC/MS(方法A)：408.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.31min(纯度：98.5％)。
步骤2：4-{5-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1中所制备的4-{5-[4-(3，5-二甲基异噁唑-4-基-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。用水洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得标题化合物，为白色固体(48mg；88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.6(br s，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.13-8.02(m，3H)，7.95(dd，J＝11.1，1.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07(s，3H)。LC/MS(方法A)：391.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.44min(纯度：99.3％)。
实施例26：3-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002211
步骤1：3-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2， 4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体6(116.2mg；0.50mmol)和中间体2(106.1mg；0.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈中，过滤，滤饼用环己烷洗涤，真空干燥，得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.35-8.30(m，1H)，8.17(d，J＝1.3Hz，1H)，8.08-8.01(m，2H)，7.95(dd，J＝11.0，1.3Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.35(dd，J＝3.2，1.1Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.24(s，3H)，2.01(s，3H)。LC/MS(方法B)：409.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.06min(纯度：93.6％)。
步骤2：3-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2， 4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所制备的3-氟-4-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入水(5mL)。过滤后得到标题化合物(39mg；84％)，白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.65(br s，1H)，8.29(t，J＝7.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.06(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝10.8，1.1Hz，1H)，7.46-4.42(m，2H)，7.36-7.34(m，1H)，2.24(s，3H)，2.01(s，3H)。LC/MS(方法B)：393.2(M-H)-，395.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.31min(纯度：98.5％)。
实施例27：3-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002221
步骤1：3-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体2(106.09mg；0.50mmol)和中间体15(143.64mg；0.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈中，过滤并真空干燥，得标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.45(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34-8.29(m，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.9，1.4Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.20-3.13(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.81-1.76(m，2H)，1.63-1.27(m，4H)，0.79(d，J＝6.0Hz，3H)。HPLC(方法A)Rt 6.60min(纯度：70.1％)。
步骤2：3-氟-4-{5-[4-(2-甲哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所制备的3-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。用水洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤和缩至，得标题化合物，为黄色固体(725mg；96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.65(br s，1H)，8.46(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，8.32-8.27(m，1H)，7.99(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.92-7.85(m，2H)，3.20-3.15(m，1H)，2.98-2.94(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.80-1.77(m，2H)，1.63-1.22(m，4H)，0.78(d，J＝5.9Hz，3H)。LC/MS(方法B)：448.3(M-H)-，450.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt5.94min(纯度：98.6％)。
实施例28：2-氟-4-{5-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
步骤1：2-氟-4-{5-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体23(145.96mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品悬浮于乙腈中，过滤并真空干燥，得标题化合物，为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.28(dd，J＝5.0，1.8Hz，1H)，8.16-8.05(m，4H)，8(dd，J＝11.3，1.4Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.2，5.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.85(s，3H)，2.21(s，3H)。LC/MS(方法B)：420.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.53min(纯度：98.5％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1中所制备的2-氟-4-{5-[4-(2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入水(5mL)。过滤后得标题化合物，为白色粉末状固体(75mg；90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(br s，1H)，8.28(dd，J＝4.9，2.1Hz，1H)，8.15-8.02(m，4H)，7.96(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝7.1，1.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝7.3，4.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，2.21(s，3H)。LC/MS(方法B)：404.3(M-H)-，406.2(M+H)+。
实施例29：4-{5-[3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑- 3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002241
步骤1：4-{5-[3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以中间体24(146.58mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.38(d，J＝2.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，8.11(t，J＝7.7Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.2，1.4Hz，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，4.29-4.21(m，1H)，3.90(s，3H)，3.48-3.30(m，2H)，1.86-1.56(m，6H)，1.19(d，J＝6.6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：421.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.87min(纯度：96.3％)。
步骤2：4-{5-[3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1中所制备的4-{5-[3-氰基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入水(5mL)，过滤后得标题化合物，为米黄色粉末状固体(56mg，95％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(br s，1H)，8.38(d，J＝2.2Hz，1H)，8.23(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，8.08(t，J＝7.7Hz，1H)，8(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，7.33(d，J＝9.1Hz，1H)，4.29-4.21(m，1H)，3.46-3.30(m，2H)，1.86-1.57(m，6H)，1.19(d，J＝6.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：405.3(M-H)-，407.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.11min(纯度：95.0％)。
实施例30：2-氟-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯 基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217002251
步骤1：2-氟-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
以中间体25(187.43mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。滤液蒸发后得到黄色固体，加入乙腈研磨后过滤，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.68(bs，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.13(t，J＝7.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.99-7.93(m，2H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.23(s，3H)，3.21-3.14(m，1H)，2.94-2.88(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，1.84-1.66(m，4H)，1.53-1.44(m，2H)，0.81(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：489.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.47min(纯度：95.4％)。
步骤2：2-氟-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸：
以步骤1所制备的2-氟-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯(280mg；0.57mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。反应18小时后加入盐酸(573.14μL；5M；2.87mmol)，将混合物蒸发至干。所得固体加水研磨得到标题化合物，为浅黄色粉末状固体(220mg；80％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.6(bs，1H)，8.67，(bs，1H)，8.20(d，2.1Hz，1H)，8.08，(t，J＝7.9Hz，1H)，8(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，3.22(s，3H)，3.18-3.12(m，1H)，2.92-2.88(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，1.82-1.68(m，4H)，1.53-1.44(m，2H)，0.81(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：475.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.68min(纯度：97.0％)。CHN元素分析：[C22H23N4O5SF]理论值：C55.69％，H4.89％，N11.81％；实验值：C55.41％，H4.76％，N11.70％。
实施例31：2-氟-4-[5-(2-甲基-1，1′：2′，1″-联三苯基-4-基)-1，2，4-噁 二唑-3-基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002271
步骤1：2-氟-4-[5-(2-甲基-1，1′：2′， 1″-联三苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体26(173.01mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯，洗脱梯度从9.5/0.5至5/5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法A)：464.7(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.45min(纯度：98.7％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(2-甲基-1，1′：2′，1″-联三苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所制备的2-氟-4-[5-(2-甲基-1，1′：2′，1″-联三苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(86mg；0.19mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(75.4mg，90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.59(br s，1H)，8.10-7.89(m，5H)，7.57-7.46(m，3H)，7.38-7.31(m，2H)，7.24-7.08(m，5H)，1.98(s，3H)。LC/MS(方法B)：449.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.66min(纯度：95.3％)。
实施例32：2-氟-4-[5-(2′-羟基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑- 3-基]苯甲酸
步骤1：2-氟-4-[5-(2′-羟基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体27(136.95mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.61(br s，1H)，8.16-7.97(m，5H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.10(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，6.98-6.90(m，2H)，3.91(s，3H)，2.26(s，3H)。LC/MS(方法B)：403.3(M-H)-，405.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.47min(纯度：95.4％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(2′-羟基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所制备的2-氟-4-[5-(2′-羟基-2-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入水(5mL)，滤后得标题化合物，为白色固体(30mg；78％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.60(br s，1H)，9.59(br s，1H)，8.13-8.02(m，4H)，7.96(dd，J＝11.2，1.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.10(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，6.98-6.88(m，2H)，2.26(s，3H)。LC/MS(方法B)：389.3(M-H)-，391.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.67min(纯度：99.4％)。
实施例33：2-氟-5-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002291
步骤1：2-氟-5-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体15(106.09mg；0.50mmol)和中间体45(106.09mg；0.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.41-8.36(m，2H)，7.87(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(dd，1H)，3.93(s，3H)，3.23-3.14(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.82-1.75(m，2H)，1.67-1.30(m，4H)，0.79(d，J＝6.1Hz，3H)。LC/MS(方法B)：464.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.82min(纯度：99.9％)。
步骤2：2-氟-5-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1制备的2-氟-5-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)，用水洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤和浓缩。采用MD-Autoprep设备纯化后得到标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.71(br s，1H)，8.57(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，8.38(d，J＝2.0Hz，1H)，8.36-8.31(m，1H)，7.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(dd，J＝10.5，8.7Hz，1H)，3.22-3.13(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.67-1.23(m，4H)，0.78(d，J＝6.1Hz，3H)。LC/MS(方法B)：448.4(M-H)-，450.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.03min(纯度：99.8％)。
实施例34：4-[5-(5-氯-6-异丁基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2- 氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002301
步骤1：4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯
向5，6-二氯烟酸(FLUKA；36000-10G；384mg；2mmol)和DMF(15.40μL；0.20mmol)在二氯甲烷(30mL)中的悬浮液中，加入草酰氯(507.70μL；6mmol)，得到的反应混合物在室温条件下搅拌反应1小时，然后将溶液蒸发至干。残留物溶于THF(5mL)后，逐滴滴加到中间体1(424.36mg；2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.03mL；6mmol)的四氢呋喃(5mL)混合液中。在微波反应器中将反应混合物于150℃加热反应30分钟。冷却至室温后滤取固体，经乙腈淋洗后溶于二氯甲烷，用水洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.18-9.17(m，1H)，8.90-8.89(m，1H)，8.17-8(m，3H)，3.91(s，3H)。19F NMR(DMSO-d6，300MHz)δ-108.7ppm。HPLC(方法A)Rt 5.19min(纯度：98.0％)。
步骤2：4-[5-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸
于步骤1所得4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯(73.63mg；0.20mmol)的2-甲基-1-丙醇(3mL)和四氢呋喃(2mL)混合溶液中加入双(三甲基硅)氨锂(700μL；1M；0.70mmol)。所得反应混合液在室温下搅拌反应1小时。加水(500uL)后将反应混合物在室温条件下搅拌反应3h。皂化反应完成。然后在反应混合物中加入乙酸乙酯稀释，并用盐酸1N、氯化钠饱和溶液洗涤后，硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，粗品经制备HPLC纯化后得标题化合物，为浅黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.60(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(t，J＝7.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝11.1，1.5Hz，1H)，4.27(d，J＝6.5Hz，2H)，2.16-2.07(m，1H)，1.01(d，J＝6.6Hz，6H)。LC/MS(方法B)：390.3(M-H)-，392.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.49min(纯度：98.6％)。
实施例35：2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002311
步骤1：2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯：
在氮气保护和室温条件下，将中间体28(4g；15.61mmol)溶于干燥甲苯(60mL)，一次性加入草酰氯(1.98mL；23.41mmol)，随后加入DMF(24.02μl)。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。浓缩反应混合物后得黄色液体。在氮气保护和室温条件下，于含有中间体1(3.31g；15.61mmol)的吡啶(20mL；5V)和甲苯(20mL)混合溶液的烧瓶中逐滴滴加此前得到的黄色液体的甲苯溶液(40mL)，控制15分钟内完成滴加。反应混合物在室温下搅拌反应12小时，然后将混合物回流反应24小时。冷却至室温后浓缩蒸除溶剂，得米黄色固体，过滤并用甲醇(40mL)洗涤。混悬液过滤后得标题化合物，为米黄色固体(5.58g，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，1H)，8.19-7.98(m，4H)，7.44-7.28(m，4H)，7.16-7.13(m，1H)，4.24-4.14(m，2H)，3.91(s，3H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：433.1(M+H)+HPLC：Rt 5.94min(纯度：94.9％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
在室温条件下，将2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(16g；37mmol)的四氢呋喃(400mL)和甲醇(400mL)溶液用NaOH(37mL；5M；184.99mmol)处理。反应混合物在室温条件下搅拌反应12小时。浓缩蒸除溶剂后得到黄色固体。加入水(600mL)，水相经乙酸乙酯(250mL)洗涤。然后将水相用盐酸cc酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，和浓缩，得标题化合物，为米黄色固体(11.66g，75％)。1HNMR(DMSO，400MHz)δ13.64(br s，1H)，8.33(d，J＝1.41Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.92Hz，1.4Hz，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.96(dd，J＝11.10Hz，1.17HZ，1H)，7.43(d，J＝7.91Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.03Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：419.1(M+H)+；417.2(M-H)-。HPLC：Rt 5.19min(纯度：99.2％)。
实施例36：4-[5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]- 2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002321
于异丙醇(4mL)中加入氢化钠(55％油溶液)(21mg；0.48mmol)。30分钟后在室温条件下加入实施例33步骤1所得4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酸甲酯(60mg；0.16mmol)，混合物于微波反应器中150℃加热反应15分钟。加入水(2mL)后用乙酸乙酯稀释混合物，并用1N盐酸、氯化钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得到甲酯和异丙酯衍生物的混合物。将粗品混合物溶于四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)中，加入NaOH 5N(200uL)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。浓缩蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相分别采用盐酸1M(15mL)、氯化钠饱和溶液洗涤和硫酸镁干燥。所得油状残留物经制备型HPLC纯化后得到标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(br s，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(d，J＝1.9Hz，1H)，8.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.91(d，J＝11.1Hz，1H)，5.44(sept.，J＝5.9Hz，1H)，1.39(d，J＝6.2Hz，6H)。LC/MS(方法B)：376.2(M-H)-，378.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.14min(纯度：99.7％)。
实施例37：4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酸)氨基]苯基}- 1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure GPA00001087217002331
以4-氰基苯-1-磺酰胺(ABCR；CD10716)为原料，按照WO2006/013104 A1描述的制备方法制备4-(氨磺酰基)-N′-羟基苯脒肟，并以4-(氨磺酰基)-N′-羟基苯脒肟(322.85mg；1.50mmol)和中间体25(562.30mg；1.80mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物减压浓缩后，经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.68(br s，1H)，8.31-8.27(m，2H)，8.22(d，J＝2.0Hz，1H)，8.06-8.03(m，2H)，7.94(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.57(br s，2H)，7.55(s，1H)，3.23(s，3H)，3.20-3.13(m，1H)，2.94-2.87(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，1.84-1.66(m，4H)，1.50-1.44(m，2H)，0.82(d，J＝6.1Hz，3H)。LC/MS(方法B)：490.4(M-H)-，492.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.34min(纯度：97.9％)。
实施例38：4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯磺酰胺
Figure GPA00001087217002341
于中间体15(144mg；0.5mmol)和DMF(催化量)的二氯甲烷(2mL)混悬液中加入草酰氯(190mg；1.5mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应1小时。浓缩至干后，残留物用四氢呋喃(2mL)处理。以4-氰基苯-1-磺酰胺(ABCR；CD10716)为原料，按照WO 2006/013104 A1的制备工艺制备4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟。将上述四氢呋喃处理液加入到4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟(108mg；05mmol，1当量)与N，N-二异丙基乙胺(194mg；1.5mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液中。反应混合物在微波反应器中150℃搅拌反应30分钟。混合物冷却后，经一根SPE-NH2层析柱过滤，并采用四氢呋喃洗涤。减压浓缩后，残留物经二氯甲烷/正戊烷重结晶纯化，得标题化合物，为白色固体。LC/MS(方法A)：467.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.59min(纯度99.3％)。
实施例39：4-{5-[3-甲氧基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯磺酰胺
Figure GPA00001087217002342
以4-氰基苯-1-磺酰胺(ABCR；CD10716)为原料，按照WO2006/013104 A1的制备工艺合成4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟。将草酰氯(123mL；1.45mmol)、中间体8(120mg；0.48mmol)、4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟(104mg；05mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(250mL；1.45mmol)按照实施例38描述的制备工艺进行反应。经二氯甲烷/正戊烷重结晶纯化后得标题化合物，为白色固体。LC/MS(方法A)：426.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.93min(纯度89.2％)。
实施例40：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯 磺酰胺
以4-氰基苯-1-磺酰胺(ABCR；CD10716)为原料，按照WO2006/013104 A1描述的制备工艺制备4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟。将草酰氯(134mL；1.59mmol)、中间体3(120mg；0.53mmol)、4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟(114mg；0.53mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(274mL；1.59mmol)按照实施例38的制备工艺进行反应。经二氯甲烷/正戊烷重结晶纯化后得标题化合物，为白色固体。LC/MS(方法A)：404.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.17min(纯度95.4％)。
实施例41：4-(5-{6-[2-(甲氧基甲基)吡咯啉-1-基]-5-甲基吡啶-3- 基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺
Figure GPA00001087217002352
以4-氰基苯-1-磺酰胺(ABCR；CD10716)为原料，按照WO2006/013104 A1描述的制备工艺制备4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟。将草酰氯(122mL；1.44mmol)、中间体29(120mg；0.48mmol)、4-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟(103mg；0.48mmol，1当量)和N，N-二异丙基乙胺(248mL；1.44mmol)按照实施例38的制备工艺进行反应。经柱层析纯化(洗脱梯度为环己烷/乙酸乙酯，50/50至乙酸乙酯)，然后从二氯甲烷/正戊烷中重结晶，得标题化合物，为黄色固体。LC/MS(方法A)：430.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.80min(纯度93.1％)。
实施例42：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯 甲酸
Figure GPA00001087217002361
步骤1：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体3(113.14mg；0.50mmol)和4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(Maybridge；97.10mg；0.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为无色油状物。LC/MS(方法A)：385.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt6.16min(纯度：98.5％)。
步骤2：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所得到4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(60mg；0.16mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(31mg，80％)。LC/MS(方法A)：369.0(M-H)-；371.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.40min(纯度：100％)。
实施例43：5-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2- 羟 基苯甲酸
Figure GPA00001087217002371
步骤1：5-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯
在氩气保护下，将中间体3(147.08mg；0.65mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中搅拌。加入草酰氯(57.75μL；0.68mmol)，随后加入DMF(0.50μL；0.01mmol)。反应混合物在室温条件下继续搅拌3小时。蒸除溶剂后得2，2′-二甲基联苯基-4-甲酰氯，为黄色油状物。在氩气保护下将该酰氯溶于无水四氢呋喃(3mL)后，加入中间体46(136.62mg；0.65mmol)和N，N-二异丙基乙胺(221.08μL；1.30mmol)。反应混合物在微波反应器中于150℃加热反应15min。将反应混合物加水稀释后用乙酸乙酯萃取。然后将有机相分别用NH4Cl，NaHCO3和氯化钠饱和溶液洗涤。随后将有机相经硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得到的粗品经快速柱层析纯化(洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物。LC/MS(方法A)：398.9(M-H)-，400.8(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.37min(纯度：98.8％)。
步骤2：5-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-羟基苯甲酸
以步骤1中所得的5-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-羟基苯甲酸甲酯为原料，并采用25当量的NaOH溶液，按照实施例4步骤2的制备工艺在60℃条件下反应6h，制备标题化合物。溶剂浓缩后加入二氯甲烷(20mL)。经盐酸1M洗涤，有机相用硫酸镁干燥，过滤和浓缩，得标题化合物，为浅橙黄色固体(18mg；90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.54(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22-8.17(m，2H)，8.08-8.05(m，1H)，7.38-7.28(m，4H)，7.19-7.12(m，2H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法A)：385.0(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.49min(纯度：97.2％)。
实施例44：2-羟基-5-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002381
步骤1：2-羟基-5-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体6(92mg；0.40mmol)为原料，按照实施例43步骤1描述的方法制备3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯甲酰氯，为棕色油状物。在氩气保护下将后者溶于无水四氢呋喃(2mL)中，加入中间体46(84.08mg；0.40mmol)和N，N-二异丙基乙胺(136.05μL；0.80mmol)。将反应混合物在微波反应器中150℃加热反应15分钟。反应混合物加水稀释后经乙酸乙酯萃取，有机相分别经NH4Cl，NaHCO3和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥后，过滤并浓缩。所得粗品经快速柱层析进行纯化(洗脱梯度为环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物。HPLC(方法A)Rt 6.23min(纯度：100.0％)。
步骤2：2-羟基-5-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所制备的2-羟基-5-{5-[3-甲基-4-(4-甲基-3-噻吩)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，并采用25当量的NaOH溶液，按照实施例4步骤2的制备工艺，在60℃条件下反应6h，制备标题化合物。溶剂浓缩后加入二氯甲烷(20mL)，用盐酸1M洗涤。有机相经硫酸镁干燥后，过滤和浓缩，得标题化合物，为浅橙黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.15-8.12(m，2H)，8.06-8.03(m，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.35-7.34(m，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，2.24(s，3H)，2.01(s，3H)。LC/MS(方法A)：390.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt5.39min(纯度：97.1％)。
实施45：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3- 甲氧基苯甲酸
Figure GPA00001087217002391
步骤1：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯
按照实施例43步骤1描述的方法制备2，2′-二甲基联苯基-4-甲酰氯(0.50mmol)，为黄色油状物。在氩气保护下，将后者溶于无水四氢呋喃(3mL)中，加入中间体47(112.11mg；0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(170.06μL；1mmol)。将混合物在微波反应器中150℃加热反应15分钟。反应混合物加水稀释后采用乙酸乙酯进行萃取。有机相分别经NH4Cl，NaHCO3和氯化钠饱和水溶液洗涤。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，所得粗品悬浮于乙腈中，过滤，乙酸乙酯重结晶后真空干燥，得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.15-8.12(m，2H)，8.06(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.38-7.27(m，4H)，7.14-7.11(m，1H)，4(s，3H)，3.92(s，3H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法A)：415.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6min(纯度：98.1％)。
步骤2：实施例45：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲氧基苯甲酸
以步骤1所得的4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。浓缩溶剂后加入水(5mL)。过滤后得标题化合物，为白色固体(49mg；78％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.98(br s，1H)，8.15-8.04(m，3H)，7.74-7.72(m，2H)，7.38-7.27(m，4H)，7.14-7.12(m，1H)，3.98(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法A)：399.0(M-H)-，400.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.05min(纯度：98.4％)。
实施例46：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2- 甲氧基苯甲酸
Figure GPA00001087217002401
步骤1：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯
按照实施例43步骤1的方法制备2，2′-二甲基联苯基-4-羧酰氯(0.50mmol)，为黄色油状物。在氩气保护下，将该油状物溶于无水四氢呋喃(3mL)，随后加入中间体48(112.11mg；0.50mmol)和N，N-二异丙基乙胺(170.06μL；1mmol)。将混合物在微波反应器中150℃加热反应15分钟。反应混合物加水稀释后采用乙酸乙酯进行萃取。有机相分别经NH4Cl，NaHCO3和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥后，过滤并浓缩。粗品经快速柱层析纯化(洗脱梯度为环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)。柱层析方法分离到的纯流份经蒸除浓缩溶剂，环己烷洗涤后得标题化合物，为米白色固体。LC/MS(方法A)：415.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.99min(纯度：95.9％)。
步骤2：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯甲酸
以步骤1所得4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经水洗涤，硫酸镁干燥后，过滤和浓缩，得标题化合物，为黄色固体(17mg；89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.97(br s，1H)，8.18(d，J＝1.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.39-7.27(m，4H)，7.14-7.12(m，1H)，3.96(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法A)：399.0(M-H)-，400.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.35min(纯度：90.4％)。
实施例47：(2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸
Figure GPA00001087217002411
步骤1：(2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)醋酸叔丁酯
以中间体49(142.14mg；0.50mmol)和中间体15(172.37mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为白色固体。LC/MS(方法B)：536.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 7.2min(纯度：99.4％)。
步骤2：(2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸
将步骤1中所得的(2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)醋酸叔丁酯(80mg；0.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并冷却至0℃，加入三氟醋酸(0.3mL)，所得混合物于室温条件下搅拌反应过夜。由于反应未完成，再加入一份三氟醋酸(0.3mL)，并继续搅拌24小时。蒸除溶剂，粗品溶于乙酸乙酯，经1N盐酸洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂后得标题化合物，为米黄色固体(71mg；99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.21(br s，1H)，8.45-8.37(m，2H)，7.91-7.81(m，3H)，7.32(t，J＝9Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.25-3.1(m，1H)，2.98-2.89(m，1H)，2.72-2.58(m，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.70-1.20(m，4H)，0.78(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：478.4(M-H)-；480.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.88min(纯度：93.8％)。
实施例48：{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2- 氟苯氧基}乙酸
步骤1：{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基}乙酸叔丁酯
以中间体49(142.14mg；0.50mmol)和中间体3(135.76mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH+柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为无色油状物。LC/MS(方法B)：475.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.78min(纯度：99.3％)。
步骤2：{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基}乙酸
以步骤1所得{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基}醋酸叔丁酯(73mg；0.15mmol)为原料，按照实施例47步骤2的制备方法制备标题化合物。分离得标题化合物，为米色固体(64mg；99％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.26(br s，1H)，8.15(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝1.5，7.5Hz，1H)，7.91-7.87(m，2H)，7.39-7.27(m，5H)，7.14-7.11(m，1H)，4.92(s，2H)，2.14(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：417.4(M-H)-；419.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.34min(纯度：98.7％)。
实施例49：{4-[5-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯氧基}乙酸
Figure GPA00001087217002431
步骤1：{4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基乙酸叔丁酯
以中间体49(995.01mg；3.50mmol)和5，6-二氯烟酸(806.4mg；4.2mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。将反应混合物蒸发，粗品溶于乙酸乙酯后，分别经氯化铵水溶液、碳酸氢钠饱和溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，得到的固体悬浮于乙腈中，过滤，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法B)：420.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.72min(纯度：99.4％)。
步骤2：{4-[5-(5-氯-6-异丁氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基}乙酸
于{4-[5-(5，6-二氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯氧基}醋酸叔丁酯(66.04mg；0.15mmol)的2-甲基-1-丙醇(1.50mL)和四氢呋喃(2mL)混合溶液中加入双(三甲基硅)氨锂(225μl；1M；0.22mmol)。所得反应混合物在微波反应器中130℃加热反应10分钟。反应结束后分离预期产物与异丙酯的混合物。加入氢氧化钠(5N水溶液；5当量；0.15mL)，混合物在室温下搅拌反应2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，得标题化合物，为白色固体(51mg；81％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.25(br s，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，8.57(d，J＝2Hz，1H)，7.90-7.86(m，2H)，7.32(t，J＝9Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.27(d，J＝6Hz，2H)，2.12(m，1H)，1.02(d，J＝6Hz，6H)。LC/MS(方法B)：420.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 5.29min(纯度：100％)。
实施例50：{4-[5-(6-仲丁氧基-5-氯吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯氧基}乙酸
按照实施例49步骤2的工艺方法制备标题化合物，但用四氢呋喃(2mL)和(消旋)-2-丁醇(2mL；26.14mmol)的混合物作为溶剂。所得混合物在微波反应器中130℃加热反应20min，直接得到预期产物。蒸除溶剂后，用乙酸乙酯稀释，分别用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥。最终再混悬于甲醇中，过滤后得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.26(br s，1H)，8.91(d，J＝2Hz，1H)，8.55(d，J＝2Hz，1H)，7.89-7.85(m，2H)，7.31(t，J＝9Hz，1H)，5.30(m，1H)，4.91(s，2H)，1.75(m，2H)，1.36(d，J＝6Hz，3H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：420.3(M-H)-；422.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.39min(纯度：94.5％)。
实施例51：(4-{5-[5-氯-6-(丙-2-炔-1-基氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}-2-氟苯氧基)乙酸
Figure GPA00001087217002451
按照实施例50描述的方法制备标题化合物，但用四氢呋喃(2mL)和丙炔醇(2mL)的混合物作为溶剂。产物悬浮于甲醇中，过滤得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.25(br s，1H)，8.95(d，J＝2Hz，1H)，8.62(d，J＝2Hz，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.35(t，J＝9Hz，1H)，5.20(d，J＝3Hz，2H)，4.92(s，2H)，3.65(t，J＝3Hz，1H)。LC/MS(方法B)：402.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.53min(纯度：92.4％)。
实施例52：(4-{5-[5-氯-6-(环丙甲氧基)吡啶-3-基]-1，2，4-噁二唑- 3-基}-2-氟苯氧基)乙酸
Figure GPA00001087217002452
按照实施例49步骤2的要求制备标题化合物，但用四氢呋喃(2mL)和环丙甲醇(2mL)的混合物作为溶剂。加入甲醇研磨后过滤，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.2(br s，1H)，8.91(d，J＝2.1Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93-7.82(m，2H)，7.35-7.26(m，1H)，4.90(s，2H)，4.34(m，2H)，1.42-1.21(m，1H)，0.66-0.56(m，2H)，0.45-0.37(m，2H)。LC/MS(方法B)：418.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt5.05min(纯度：97.0％)。
实施例53：{4-[5-(5-氯-6-异丙氧基吡啶-3-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯氧基}乙酸
Figure GPA00001087217002461
按照实施例49步骤2的制备工艺制备标题化合物，但用四氢呋喃(2mL)和丙-2-醇(2mL)的混合物作为溶剂。产物悬浮于甲醇中，过滤得到白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.90(d，J＝3Hz，1H)，8.53(d，J＝3Hz，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.28(t，J＝9Hz，1H)，5.44(sept，J＝6Hz，1H)，4.87(s，2H)，1.39(d，J＝6Hz，6H)。LC/MS(方法B)：406.3(M-H)-；408.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.08min(纯度：100％)。
实施例54：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯甲酰基}甘氨酸
Figure GPA00001087217002471
步骤1：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}甘氨酸甲酯
于实施例4产物(97.10mg；0.25mmol)和DMF(0.50μL；0.01mmol)的二氯甲烷(10mL)混悬液中加入草酰氯(63.46μL；0.75mmol)，所得混合物在室温条件下搅拌反应1小时。然后将溶液蒸发至干，残留物用四氢呋喃(3mL)进行处理，并将其加入到甘氨酸甲酯(FLUKA；50110；31.39mg；0.25mmol)和N，N-二异丙基乙胺(189.56μL；1.10mmol)的四氢呋喃(2mL)混合液中。反应混合物在室温条件下搅拌反应2小时，通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。反应液浓缩蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为黄色油状物(99mg；86％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.95-8.90(m，1H)，8.18(br s，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.98(dd，J＝10.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.15-7.12(m，1H)，4.07(d，J＝5.5Hz，2H)，3.69(s，3H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：458.5(M-H)-，460.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.57min(纯度：99.2％)。
步骤2：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}甘氨酸
以步骤1所得N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}甘氨酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。浓缩蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.72(br s，1H)，8.81-8.77(m，1H)，8.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.10-8.04(m，2H)，7.97(dd，J＝10.9，1.4Hz，1H)，7.93-7.88(m，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.14-7.12(m，1H)，3.97(d，J＝5.8Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：444.4(M-H)-，446.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.09min(纯度：96.8％)。
实施例55：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯甲酰基}-β-丙氨酸
步骤1：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}-β-丙氨酸甲酯
以β-丙氨酸甲甲酯盐酸盐(FLUKA；05210-10G；34.90mg；0.25mmol)为原料，按照实施例54步骤1描述的方法制备标题化合物。反应结束后反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。蒸除溶剂后得到标题化合物，为浅黄色固体(105mg；89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.64-8.60(m，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.6，1.5Hz，1H)，7.83(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.14-7.11(m，1H)，3.63(s，3H)，3.52(q，J＝6.5Hz，2H)，2.62(t，J＝6.9Hz，2H)，2.14(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：472.4(M-H)-，474.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.62min(纯度：97.8％)。
步骤2：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}-β-丙氨酸
以步骤1所得N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰基}-β-丙氨酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入二氯甲烷(20mL)。所得溶液用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤并浓缩、冷冻干燥后得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.31(br s，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.17(d，J＝1.3Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，8.01(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝10.8，1.3Hz，1H)，7.86-7.81(m，1H)，7.39-7.27(m，4H)，7.14-7.11(m，1H)，3.49(q，J＝6.5Hz，2H)，2.56-2.51(m，2H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：458.4(M-H)-，460.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.07min(纯度：97.3％)。
实施例56：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯基}甘氨酸
Figure GPA00001087217002491
步骤1：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}甘氨酸叔丁酯
以中间体50(141.65mg；0.50mmol)和中间体3(135.76mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为无色油状物。LC/MS(方法B)：474.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.70min(纯度：84.4％)。
步骤2：N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}甘氨酸
将步骤1所得的N-{4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯基}甘氨酸叔丁酯(85g；0.18mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，所得溶液冷却至0℃。逐滴滴加三氟醋酸(0.4mL；1.79mmol)。所得反应混合物在室温条件下搅拌反应过夜。蒸除溶剂后，所得粗品经MD Autoprep纯化，得标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.75(br s，1H)，8.13(br s，1H)，8.07-8(m，1H)，7.79-7.64(m，2H)，7.40-7.24(m，4H)，7.16-7.09(m，1H)，6.79(t，J＝9.07Hz，1H)，6.46-6.36(br m，1H)，3.97(m，2H)，2.13(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：416.2(M-H)-；418.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.27min(纯度：96.7％)。
实施例57：N-甲基-N-[3-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基) 氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]甘氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217002501
步骤1：N-甲基-N-[3-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]甘氨酸叔丁酯
以中间体51(440.05mg；1.50mmol)和中间体25(562.30mg；1.80mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经氧化铝柱快速柱层析纯化(洗脱溶剂为环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色粉末状固体。HPLC(方法A)Rt 4.76min(纯度：96.7％)。
步骤2：N-甲基-N-[3-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]甘氨酸，盐酸盐
于步骤1所得N-甲基-N-[3-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基]甘氨酸叔丁酯(279.20mg；0.49mmol)中加入4M盐酸的二氧六环(6mL；4M；24mmol)溶液。将混合物在室温条件下搅拌反应24小时。将溶剂浓缩至干。加入乙腈和水后冷冻干燥，得到标题化合物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.48(br s，1H)，8.71(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.22-8.18(m，2H)，7.94(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2Hz，1H)，4.51(br s，2H)，4.14(s，2H)，3.23(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.82(s，3H)，2.66-2.56(m，1H)，1.85-1.66(m，4H)，1.51-1.43(m，2H)，0.82(d，J＝6.0Hz，3H)。LC/MS(方法B)：512.4(M-H)-，514.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.45min(纯度：96.0％)。
实施例58：2-氟-4-{5-[2-(羟基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002511
步骤1：2-氟-4-{5-[2-(羟甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体30(145.36mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5to 5/5)，得标题化合物，为类白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.44(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17-8.07(m，3H)，8.01(dd，J＝11.2，1.3Hz，1H)，7.39-7.26(m，4H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，5.44(br s，1H)，4.34-4.17(m，2H)，3.92(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：419.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.29min(纯度：98.5％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2-(羟甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[2-(羟甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(44.30mg；0.11mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。浓缩蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物，为类白色固体(40mg，93％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(br s，1H)，8.47-8.42(m，1H)，8.18-7.92(m，4H)，7.43-7.24(m，4H)，7.13(d，J＝6.9Hz，1H)，5.43(br s，1H)，4.31(d，J＝14.1Hz，1H)，4.19(d，J＝14.1Hz，1H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：403.4(M-H)-；405.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.37min(纯度：95.1％)。
实施例59：2-氟-4-{5-[2-(异丙氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002521
步骤1：2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
于按照实施例58步骤1所述制备方法制备的2-氟-4-{5-[2-(羟甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(500mg；1.19mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，在0℃条件下加入N，N-二异丙基乙胺(610μL；3.58mmol)和甲磺酰氯(139μL；1.79mmol)。反应液升温至室温后反应2.5小时。加入水(5mL)后二氯甲烷萃取液迅速用水洗涤两次。有机相经硫酸镁干燥后，过滤，浓缩，得标题化合物，为黄色泡沫状固体(573mg；97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.47(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.09(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝11.2，1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.19(d，J＝7.0Hz，1H)，5.11(d，J＝11.4Hz，1H)，5.05(d，J＝11.4Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.04(s，3H)，2.05(s，3H)。LC/MS(方法B)：497.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.52min(纯度：96.7％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2-(异丙基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
将步骤1中所得的2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(50mg；0.10mmol)溶于2-丙醇(4mL)中。然后将该溶液在微波反应器中130℃加热反应10分钟。加入氢氧化钠(5M；5当量)后将混合物在微波反应器中60℃加热反应10分钟。加入盐酸(5M；5当量)，将混合物蒸发至干。粗品经MD Autoprep纯化后得到标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.64(br s，1H)，8.32(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.05(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.0，1.3Hz，1H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.44(sept.，J＝6.1Hz，1H)，2.04(s，3H)，1.03(d，J＝6.1Hz，3H)，1(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：445.3(M-H)-，447.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.79min(纯度：99.9％)。
实施例60：2-氟-4-{5-[2-(异丁氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002531
将实施例58步骤1中所制备的2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(75mg；0.15mmol)溶于2-甲基-1-丙醇(5mL)中。然后将反应液在微波反应器中130℃加热反应10分钟。加入氢氧化钠(151.05μL；5M；0.76mmol)，混合物在微波反应器中60℃加热反应10分钟。加入盐酸(151.05μL；5M；0.76mmol)，将混合物蒸发至干。粗品经MD Autoprep纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(br s，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.03(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝11.0，1.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.25(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.10(d，J＝6.4Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.77(sept，J＝6.6Hz，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)。LC/MS(方法B)：459.4(M-H)-，461.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt6.04min(纯度：99.3％)。
实施例61：4-(5-{2-[(环丙甲氧基)甲基]-2’-甲基联苯基-4-基}- 1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002541
将按实施例58步骤1制备工艺制备的2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(75mg；0.15mmol)溶于环丙甲醇(5mL)。反应液在微波反应器中130℃加热反应10分钟。加入氢氧化钠(151.05μL；5M；0.76mmol)，混合物在微波反应器中60℃加热反应10min。加入盐酸(151.05μL；5M；0.76mmol)后，将混合物蒸发至干。粗品经MD Autoprep设备纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(br s，1H)，8.35(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.30-4.20(m，2H)，3.20-3.17(m，2H)，2.04(s，3H)，1-0.91(m，1H)，0.46-40(m，2H)，0.14-0.09(m，2H)。LC/MS(方法B)：457.3(M-H)-，459.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt5.67min(纯度：98.5％)。
实施例62：4-(5-{2-[(二甲基氨基)甲基]-2’-甲基联苯基-4-基}- 1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217002551
将按实施例58步骤1制备工艺制备的2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(75mg；0.15mmol)溶于四氢呋喃(750μL)，加入二甲基胺(2M in THF，225μL；0.45mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应过夜。加入氢氧化钠(151.05μL；5M；0.76mmol)，将混合物在微波反应器中60℃加热反应10min。加入盐酸(302.11μL；5M；1.51mmol)，将混合物蒸发至干。粗品经MDAutoprep设备纯化后得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.63(s，1H)，8.25(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.15-8.10(m，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.1，1.4Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.30(m，3H)，7.19(d，J＝7.2Hz，1H)，3.97(br s，1H)，3.68(d，J＝12.4Hz，1H)，2.42(br s，6H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法B)：430.2(M-H)-，432.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.41min(纯度：99.6％)。
实施例63：4-{5-[2-(乙氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002561
步骤1：4-{5-[2-(乙氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以中间体42(247.80mg；0.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。将反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，然后经制备型HPLC纯化，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.13-7.98(m，3H)，7.36-7.23(m，4H)，7.13(d，J＝7.4Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.98(s，3H)，3.44(q，J＝7.0Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS(方法B)：447.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.29min(纯度：99.8％)。
步骤2：4-{5-[2-(乙氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[2-(乙氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入水(5mL)。过滤后得标题化合物，为白色固体(55mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(br s，1H)，8.33(d，J＝1.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.96(dd，J＝11.2，1.1Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.26(d，J＝12.4Hz，1H)，4.20(d，J＝12.5Hz，1H)，3.38(q，J＝7.1Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS(方法B)：431.4(M-H)-，433.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.54min(纯度：99.6％)。
实施例64：2-氟-4-(5-{4-异丁氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}- 1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217002571
步骤1：2-氟-4-(5-{4-异丁氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
以中间体31(172.40mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。将反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，所得粗品悬浮于乙腈中，过滤并真空干燥，得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.29(br s，1H)，8.14-8.01(m，4H)，7.97(dd，J＝11.2，1.3Hz，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，3.93(d，J＝6.6Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.04(s，3H)，2.14(sept.，J＝6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.6Hz，6H)。LC/MS(方法B)：462.3(M-H)-，505.3(M+ACN)+。HPLC(方法A)Rt 5.14min(纯度：98.6％)。
步骤2：2-氟-4-(5-{4-异丁氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
以步骤1中所得的2-氟-4-(5-{4-丁氧基-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物，将溶剂浓缩后加入水(5mL)。过滤后得标题化合物，为白色粉末状固体(72mg；93％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(br s，1H)，9.29(br s，1H)，8.11-7.99(m，4H)，7.92(dd，J＝11.1，1.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，3.93(d，J＝6.6Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.14(sept.，J＝6.7Hz，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，6H)。LC/MS(方法B)：448.3(M-H)-，450.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.44min(纯度：98.6％)。
实施例65：4-{5-[3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002581
步骤1：4-{5-[3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以中间体1(70mg；0.33mmol)和中间体32(91.17mg；0.33mmol)为原料，按照实施例4步骤1所述方法制备标题化合物。反应液加甲醇研磨后分离得到标题化合物，为类白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.10(bs，1H)，8.88，(bs，1H)，8.11(t，J＝7.6Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.45(d，8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，2.96-2.89(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，2.19(s，3H)，1.87-1.66(m，4H)，1.53-1.44(m，2H)，0.84(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：453.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.16min(纯度：97.5％)。
步骤2：4-{5-[3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[3-(乙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(27mg；0.06mmol)为原料，按照实施例4步骤2所述制备方法和后处理方法制备标题化合物。分离得到白色粉末状固体(22mg；84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.58(bs，1H)，9.10(bs，1H)，8.89(bs，1H)，8-7.88(m，4H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，3.17-3.15(m，1H)，2.95-2.89(m，1H)，2.65-2.58(m，1H)，2.19(s，3H)，1.80-1.66(m，4H)，1.53-1.44(m，2H)，0.85(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：439.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.97min(纯度：97.5％)。
实施例66：2-氟-4-(5-{4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基] 苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217002591
步骤1：2-氟-4-(5-{4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
以中间体1(300mg；1.41mmol)和中间体33(464.37mg；1.41mmol)为原料，按照实施例4步骤1描述的方法制备标题化合物。加乙腈研磨后得到类白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：505.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.42min(纯度：67.9％)。
步骤2：2-氟-4-(5-{4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
以步骤1所得的2-氟-4-(5-{4-[异丁基(丙基)氨基]-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到浅黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.60(bs，1H)，8.69(bs，1H)，8.11-7.98(m，3H)，7.92-7.89(m，2H)，7.37(d，J＝8.6Hz，1H)，3.16-3.11(m，5H)，3.01(d，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.69(m，1H)，1.49-1.42(m，1H)，0.86-0.80(m，9H)。LC/MS(方法B)：491.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.71min(纯度：94.7％)。
实施例67：4-{5-[3-[(乙磺酰基)氨基]-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002601
步骤1：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯：
将中间体11(12.46g；47.13mmol)溶于二氯甲烷(200mL)后，加入n，n′-环己基碳二亚胺(11.67g；56.56mmol)。随后加入中间体1(10g；47.13mmol)，所得混悬液在室温条件下搅拌反应12小时。滤除沉淀后，将溶剂蒸发至干，得黄色固体。残留物溶于甲苯(300mL)和吡啶(150mL)的混合液中，所得溶液于130℃加热反应12小时。反应液混合液浓缩后得黄色粘稠油状物，加入乙腈将其沉淀后得到标题化合物，为黄色固体。LC/MS(方法B)：441.3(M+H)+HPLC：Rt 5.86min(纯度：95.1％)。
步骤2：4-{5-[3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
于步骤1所得2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(8g；18.16mmol)的乙醇(80mL)混悬液中加入氯化亚锡二水合物(20.49g；90.82mmol)，所得反应混合物在回流条件下搅拌反应3小时。反应完成后，反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液稀释后，用乙酸乙酯(2X)萃取。有机相合并后用饱和食盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，得标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.18-7.95(m，3H)，7.56-7.55(d，J＝1.77Hz，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.21-7.19(d，J＝8.38Hz，1H)，5.32(br s，2H)，3.94(s，3H)，3.21-2.92(m，2H)，1.88-1.22(m，7H)，0.88(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：411.4(M+H)+；417.2(M-H)-。HPLC：Rt 4.47min(纯度：95.6％)。
步骤3：4-{5-[3-[(乙磺酰基)氨基]-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
将步骤2所得4-{5-[3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)悬浮于二氯甲烷/吡啶混合液(4mL，1∶1)中，加入乙磺酰氯(30μL，0.4mmol)，反应液于40℃加热反应48h。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，加入乙酸乙酯(25mL)和水(25mL)进行分液萃取。有机相用盐酸水溶液(0.1M，25mL)洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩后经快速柱层析纯化(乙酸乙酯∶环己烷，洗脱梯度从0∶100至100∶0)。标题化合物为白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：504.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt.6.21min(纯度：99.4％)。
步骤4：4-{5-[3-[(乙磺酰基)氨基]-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤3所得4-{5-[3-[(乙磺酰基)氨基]-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到浅黄色粉末状固体(47mg；96％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)，8.08(t，J＝7.7Hz，1H)，8(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，3.35(q，J＝7.3Hz，2H)，3.16-3.09(m，1H)，2.90-2.87(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，1.82-1.64(m，4H)，1.49-1.43(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，0.81(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：489.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.95min(纯度：95.6％)。
实施例68：2-氯-4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002621
步骤1：2-氯-4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体3(113.14mg；0.50mmol)和中间体34(114.32mg；0.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法B)：419.3(M-H)-，460.3(M+ACN)+。HPLC(方法A)Rt 6.51min(纯度：99.8％)。
步骤2：2-氯-4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所制备的2-氯-4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入水(5mL)。过滤后得到标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.77(br s，1H)，8.18-8.19(m，2H)，8.15(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.27(m，4H)，7.14-7.11(m，1H)，2.14(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：403.3(M-H)-，405.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt5.68min(纯度：99.8％)。
实施例69：2-氯-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002631
步骤1：2-氯-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体28(1076.46mg；4.20mmol)和中间体34(960.27mg；4.20mmol)为原料，按照实施例35步骤1所述方法制备标题化合物。将反应混合物冷却至室温，浓缩，得棕色油状物，将该油状物用甲醇(20mL)洗涤后得一混悬液，此混悬液过滤后得标题化合物，为米色固体(1.5g；82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.23(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.23(d，J＝12.8Hz，1H)，4.16(d，J＝12.8Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：449.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.14min(纯度：97.6％)。
步骤2：2-氯-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氯-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(200mL)，有机相经水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并浓缩，用乙腈洗涤后得标题化合物，为白色粉末状固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.77(br s，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.20-8.15(m，3H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：433.2(M-H)-，435.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.35min(纯度：98.5％)。CHN元素分析：[C24H19N2O4Cl]理论值：C66.29％，H4.40％，N6.44％，Cl8.15％；实验值：C66.04％，H4.52％，N6.49％，Cl8.23％。
实施例70：2-氯-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯 基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217002641
步骤1：2-氯-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
在置于干冰/丙酮浴的2-5支微波反应管中，在中间体25(156.19mg；0.50mmol)、中间体34(114.32mg；0.50mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二酰亚胺盐酸盐(115.02mg；0.60mmol)的混合物中，加入四氢呋喃(2mL)和乙腈(2mL)。反应混合物在半小时内逐渐升温至室温，然后加入N，N-二异丙基乙胺(204.07μL；1.20mmol)，混合物经微波辐射加热至150℃反应30min。将反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗产物经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物。LC/MS(方法B)：503.4(M-H)-，505.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.64min(纯度：100.0％)。
步骤2：2-氯-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
以步骤1所得2-氯-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入水(5mL)，过滤后得标题化合物，为浅黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.74(br s，1H)，8.68(br s，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16-8.11(m，2H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.18-3.12(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)，2.66-2.57(m，1H)，1.83-1.65(m，4H)，1.50-1.44(m，2H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：489.3(M-H)-，491.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.80min(纯度：99.1％)。
实施例71：4-(5-{4-(二甲基氨基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4- 噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217002651
步骤1：4-{5-[4-(二甲基氨基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以中间体1(300mg；1.41mmol)和中间体35(326.90mg；1.56mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。加入甲醇研磨后分离得到标题化合物，为棕色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.16(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝7.2Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.98-7.94(m，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.99(s，6H)。LC/MS(方法B)：387.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt.5.07min(纯度：98％)。
步骤2：4-{5-[3-氨基-4-(二甲基氨基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
于步骤1所得4-{5-[4-(二甲基氨基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(150mg；0.39mmol)的EtOH(15mL)混悬液中加入氯化亚锡二水合物(438.05mg；1.94mmol)，于70℃搅拌3h，然后在室温条件下搅拌16h。反应结束后，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)稀释，以乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相合并后经饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩后得标题化合物。LC/MS(方法B)：357.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt.3.75min(纯度：95.4％)。
步骤3：4-(5-{4-(二甲基氨基)-3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氟苯甲酸甲酯
将4-{5-[3-氨基-4-(二甲基氨基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯溶于吡啶(750μL)，加入甲磺酰氯(40μL；0.46mmol)，室温搅拌72小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，残留物经快速柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇，洗脱梯度从100∶0至90∶10)，得标题化合物，为黄色粉末状固体(150mg；88％，2步反应总收率)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.07(bs，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.04-7.91(m，4H)，7.23(d，J＝8.7Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.14(s，3H)，2.88(s，6H)。LC/MS(方法B)：435.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt.4.33min(纯度：94.4％)。
实施例72：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(丙酰氨基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002671
步骤1：4-{5-[3-(丙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
将按照实施例67步骤1和步骤2方法所得的4-{5-[3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(100mg；0.24mmol)悬浮于二氯甲烷/吡啶(4mL，1∶1)混合液中。加入丙酰氯(25μL，0.29mmol)，将混合物加热至40℃反应18h。反应完成后，减压蒸除溶剂，加甲醇研磨，得到标题化合物，为类白色粉末状固体(96mg；83％)。LC/MS(方法B)：467.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt.5.69min(纯度：93.6％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(丙酰氨基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[3-(丙酰氨基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(80mg；0.17mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离后得白色粉末状固体(68.60mg；88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.59(bs，1H)，9.10(bs，1H)，8.95(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11-8.06(m，1H)，8.03-8(m，1H)，7.94-7.88(m，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，3.17-3.11(m，1H)，2.93-2.90(m，1H)，2.64-2.60(m，1H)，2.51-2.48(m，2H)，1.84-1.46(m，6H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，0.83(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：453.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.46min(纯度：100.0％)。
实施例73：4-{5-[3-{[(二甲氨基)磺酰基]氨基}-4-(2-甲基哌啶-1- 基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002681
步骤1：2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例67步骤1和步骤2所得的4-{5-[3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(100mg；0.24mmol)和二甲基磺酰氯(63μL；0.6mmol)为原料，按照实施例67步骤1的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。加甲醇研磨后分离得到标题化合物，为棕色粉末状固体。LC/MS(方法B)：518.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt.6.21min(纯度：99.3％)。
步骤2：4-{5-[3-{[(二甲基氨基)磺酰基]氨基}-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(10mg；0.02mmol)为原料，按实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离后得类白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：504.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.41min(纯度：95.3％)。
实施例74：2-氟-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(丙磺酰基)氨基]苯 基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217002691
步骤1：4-{5-[3-[(丙磺酰基)氨基]-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以实施例67步骤1和步骤2所得的4-{5-[3-氨基-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(200mg；0.49mmol)和1-丙磺酰氯(280mg；2mmol)为原料，按照实施例67步骤1的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。经柱层析纯化后得到标题化合物，为黄色粉末(乙酸乙酯∶环己烷，洗脱梯度从10∶90至100∶0)。LC/MS(方法B)：517.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt.6.37min(纯度：96.5％)。
步骤2：2-氟-4-(5-{4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-[(丙磺酰基)氨基]苯基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-硝基苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(10mg；0.02mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物，分离得类白色粉末状固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.60(bs，1H)，8.62(bs，1H)，8.21(d，J＝2Hz，1H)，8.12-8.07(m，1H)，8.01(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，3.15-3.10(m，1H)，2.89-2.84(m，1H)，2.65-2.57(m，1H)，1.82-1.65(m，6H)，1.52-1.40(m，2H)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H)，0.80(d，J＝6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：503.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.57min(纯度：94.1％)。
实施例75：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸，三氟醋酸盐
Figure GPA00001087217002701
步骤1：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸酯
向实施例59步骤1所得的2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(100mg；0.2mmol)的四氢呋喃(750μL)溶液中加入吗啉(90μL；2mmol)。反应液在微波反应器中130℃加热反应20min。溶剂浓缩后加入二氯甲烷(20mL)。反应液加入盐酸0.1M洗涤。有机相经硫酸镁干燥、过滤和浓缩后得粗品，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.41(br s，1H)，8.16-8.04(m，3H)，8.01(dd，J＝11.2，1.1Hz，1H)，7.36-7.23(m，4H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.66-3.63(m，4H)，3.35(d，J＝13.9Hz，1H)，3.24(d，J＝13.6Hz，1H)，2.32(br s，4H)，2.07(s，3H)。LC/MS(方法B)：488.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.02min(纯度：99.0％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸，三氟醋酸盐
以步骤1所得2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(吗啉-4-基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。浓缩溶剂后，粗品混合物经制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体。19F NMR(DMSO-d6，300MHz)δ-75.75ppm.LC/MS(方法B)：472.3(M-H)-，474.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.87min(纯度：98.1％)。
实施例76：2-氟4-{5-[2′-甲基-2-(吡咯啉-1-基甲基)联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217002711
向实施例59步骤1所得的2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(75mg；0.15mmol)的四氢呋喃(750μL)溶液中加入吡咯啉(37.83μL；0.45mmol)。将反应混合物在微波反应器中130℃加热反应10分钟。加入氢氧化钠(241.68μL；5M；1.21mmol)，混合物继续在微波反应器中60℃加热反应10分钟。加入盐酸(241.68μL；5M；1.21mmol)，将混合物浓缩至干。粗品经MD Autoprep设备纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.73(s，1H)，8.29(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.16-8.11(m，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.97(dd，J＝11.1，1.4Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.25(d，J＝7.2Hz，1H)，4.37(br s，1H)，3.97(d，J＝12.6Hz，1H)，3.10-2.87(m，4H)，2.04(s，3H)，1.85-1.77(m，4H)。19F NMR(DMSO-d6，300MHz)δ-109.03ppm。LC/MS(方法B)：456.3(M-H)-，458.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.72min(纯度：98.7％)。
实施例77：2-氟-4-(5-{2′-甲基-2-[(甲氨基)甲基]联苯基-4-基}- 1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸，盐酸盐
向实施例59步骤1所得2-氟-4-[5-(2′-甲基-2-{[(甲磺酰基)氧代]甲基}联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯(75mg；0.15mmol)的四氢呋喃(750μL)溶液中加入甲胺(41％水溶液)(39.01μL；0.45mmol)。反应液在室温条件下搅拌过夜。加入氢氧化钠(151.05μL；5M；0.76mmol)，将混合物在微波反应器中60℃加热反应10分钟。加入盐酸(302.11μL；5M；1.51mmol)，将混合物浓缩至干。粗品经MD Autoprep设备纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.61(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.16-8.11(m，1H)，8.04(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.0，1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，4.07(d，J＝14.1Hz，1H)，3.83(d，J＝14.3Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.05(s，3H)。LC/MS(方法B)：416.3(M-H)-，418.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.36min(纯度：98.4％)。
实施例78：4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002722
以实施例80所得产物为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后，加入乙酸乙酯(150mL)，有机相用水洗涤。然后将水相用5M盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯萃取。有机相经氯化钠饱和溶液洗涤、硫酸镁干燥，过滤和浓缩后，得到标题化合物，为白色粉末状固体(920mg；79％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(br s，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.05(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41-7.40(m，2H)，7.32-7.27(m，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.23(d，J＝12.8Hz，1H)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.47-2.22(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：431.2(M-H)-，433.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.39min(纯度：99.2％)。CHN元素分析：[C25H21N2O4F]理论值：C69.44％，H4.89％，N6.48％；实验值：C69.09％，H4.96％，N6.45％.
实施例79：2-氟4-{5-[2′-甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002731
步骤1：4-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯：
以中间体1(0.50g；2.36mmol)和中间体37(0.64g；2.59mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。加入乙腈研磨后分离得到标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.23(d，J＝2Hz，1H)，8.14-8.09(m，1H)，8.06-8.02(m，1H)，8-7.92(m，3H)，4.57(s，2H)，3.90(s，3H)，3.46(s，3H)。LC/MS(方法B)：423.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.91min(纯度：98.5％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2′-甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以步骤1所得4-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(50mg，0.12mmol)和2-(2-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼环戊烷(30.5mg，0.13mmol)为原料，按照中间体5步骤2的制备工艺制备标题化合物。(在微波辐射下130℃加热10min)。经快速柱层析纯化(环己烷∶乙酸乙酯，洗脱梯度从100∶0至20∶80)，得标题化合物，为黄色粉末状固体。LC/MS(方法B)：449.2(M+H)+。
步骤3：2-氟-4-{5-[2′-甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤2所得2-氟-4-{5-[2′-甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到类白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.6(bs，1H)，8.29(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，8.09-8.02(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.21-7.14(m，2H)，7.09-7.04(m，1H)，4.32-4.24(m，2H)，3.74(s，3H)，3.25(s，3H)。LC/MS(方法B)：435.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.9min(纯度：92.4％)。
实施例80：4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217002741
以中间体36(1135.37mg；4.20mmol)和中间体1(891.15mg；4.20mmol)为原料，按照实施例35步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物冷却至室温，浓缩后得黄色油状物。该油状物在乙腈中析出沉淀。蒸除溶剂后固体经甲醇洗涤，过滤，真空干燥后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.18-7.99(m，4H)，7.41-7.35(m，3H)，7.29-7.24(m，1H)，7.11(d，J＝7.2Hz，1H)，4.27-4.17(m，2H)，3.98(s，3H)，3.34(s，3H)，2.50-2.28(m，2H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：447.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.14min(纯度：99.5％)。
实施例81：2-氟-4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002751
步骤1：2-氟-4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得4-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)和2-氟苯基硼酸(66mg，0.47mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到类白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：437.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.70min(纯度：97.9％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离后得到类白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.48(m，1H)，8.28-8.10(m，4H)，7.51-7.45(m，2H)，7.35-7.18(m，3H)，4.43(s，2H)，3.39(s，3H)。LC/MS(方法B)：421.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.97min(纯度：99.5％)。
实施例82：4-{5-[2′，3′-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002761
步骤1：4-{5-[2′，3′-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以实施例79，步骤1所得4-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)和2，3-二甲氧基苯基硼酸(86mg，0.47mmol)为原料，按照实施例79，步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到类白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：479.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.12min(纯度：94.2％)。
步骤2：4-{5-[2′，3′-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[2′，3′-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到类白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(bs，1H)，8.31-8.30(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.09-8.02(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.81-6.78(m，1H)，4.32(m，2H)，3.87(s，3H)，3.47(s，3H)，3.27(s，3H)。LC/MS(方法B)：465.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.85min(纯度：95.1％)。
实施例83：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002771
步骤1：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体38(159.69mg；0.55mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：洗脱梯度从9.5/0.5至5/5)，混悬于乙腈后过滤，得标题化合物，为白色固体。LC/MS(方法B)：467.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.24min(纯度：99.7％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(甲磺酰基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(110mg；0.24mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经1N盐酸(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物，为白色固体(90.6mg；85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.64(br s，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，8.17-7.96(m，3H)，7，66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.45-7.27(m，4H)，2.97(s，3H)，2.05(s，3H)。LC/MS(方法B)：451.2(M-H)-；453.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.96min(纯度：97.8％)。
实施例84：2-氟-4-{5-[5′-氟-2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002781
步骤1：2-氟-4-{5-[5′-氟-2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1制得的4-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)和5-氟-2-甲基苯基硼酸(73mg，0.47mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到类白色粉末状固体。HPLC(方法A)Rt 6.49min(纯度：96.9％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[5′-氟-2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[2′，3′-二甲氧基-2-(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得到类白色粉末状固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(bs，1H)，8.34-8.33(m，1H)，8.20-8.17(m，1H)，8.10-8.03(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.46-7.37(m，1H)，7.23-7.16(m，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.25(d，J＝12.6Hz，1H)，4.17(d，J＝12.6Hz，1H)，3.26(s，3H)，1.99(s，3H)。LC/MS(方法B)：437.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.71min(纯度：95.9％)。
实施例85：4-{5-[2，2′-双(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑- 3-基}-2-氟苯甲酸
步骤1：4-{5-[2，2′-双(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得4-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(100mg，0.24mmol)和(2-甲氧基甲基苯基)硼酸(78mg，0.47mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得类白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：463.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.15min(纯度：97.1％)。
步骤2：4-{5-[2，2′-双(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[2，2′-双(甲氧基甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得类白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(bs，1H)，8.32(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.12-8.03(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.21-7.16(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，4.23(d，J＝12.5Hz，1H)，4.15(d，J＝12.5Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.24(s，3H)，3.12(s，3H)。LC/MS(方法B)：449.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.34min(纯度：100.0％)。
实施例86：2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002801
步骤1：2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得4-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(25mg，0.06mmol)和2-(三氟甲基)苯基硼酸(22mg，0.12mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后为米色粉末状固体。LC/MS(方法B)：487.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.44min(纯度：82.4％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得到米色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.59(bs，1H)，8.32(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.99-7.90(m，2H)，7.80-7.70(m，2H)，7.49-7.38(m，2H)，4.21(d，J＝13Hz，1H)，4.13(d，J＝13Hz，1H)，3.23(s，3H)。LC/MS(方法B)：473.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.69min(纯度：86.5％)。
实施例87：2-氟-4-{5-[2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002811
步骤1：2-氟-4-{5-[2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体39(153.78mg；0.60mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得标题化合物，为类白色粉末。1H NMR(CDCl3)δ8.14(br s，1H)，8.10-8.03(m，3H)，8(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.15(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，4.20-4.11(m，2H)，3.98(s，3H)，3.24(s，3H)，2.18(s，3H)。LC/MS(方法B)：433.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.08min(纯度：98.3％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[2′-(甲氧基甲基)-2-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入水(5mL)。所得沉淀过滤后得标题化合物，为白色粉末状固体(88mg；84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(br s，1H)，8.17(d，J＝1.0Hz，1H)，8.13-8.02(m，3H)，7.96(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，7.56-7.53(m，1H)，7.48-7.39(m，3H)，7.20-7.17(m，1H)，4.14(d，J＝12.0Hz，1H)，4.09(d，J＝11.9Hz，1H)，3.13(s，3H)，2.14(s，3H)。LC/MS(方法B)：417.2(M-H)-，419.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.38min(纯度：98.2％)。
实施例88：2-氯-4-(5-{2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-基}- 1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
Figure GPA00001087217002821
步骤1：2-氯-4-(5-{2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯
以中间体40(182.62mg；0.60mmol)和中间体34(114.32mg；0.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：1/1)，得标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.58(d，J＝1.7Hz，1H)，8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.29(m，3H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，4.33(d，J＝13.9Hz，1H)，4.19(d，J＝14.0Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.64(s，3H)，2.09(s，3H)。LC/MS(方法B)：495.2(M-H)-，497.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.51min(纯度：99.6％)。
步骤2：2-氯-4-(5-{2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸
以步骤1所得2-氯-4-(5-{2′-甲基-2-[(甲磺酰基)甲基]联苯基-4-基}-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入水(5mL)。过滤后得到标题化合物，为白色粉末状固体(119mg；97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.78(br s，1H)，8.48(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，8.19(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.28(m，3H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，4.60(d，J＝13.8Hz，1H)，4.27(d，J＝13.6Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.05(s，3H)。LC/MS(方法B)：481.2(M-H)-，483.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt4.80min(纯度：99.4％)。
实施例89：2-氟-4-{5-[5′-氟-2′-甲氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002831
步骤1：2-氟-4-{5-[5′-氟-2′-甲氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得的4-{5-[4-溴-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.35mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(91mg，0.53mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得到标题化合物，为黄色粉末状固体。LC/MS(方法B)：467.1(M+H)+.HPLC(方法A)Rt 6.18min(纯度：76.1％)。
步骤2：2-氟-4-{5-[5′-氟-2′-甲氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[5′-氟-2′-甲氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物，分离纯化后得黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.60(bs，1H)，8.29(m，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.10-8.03(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.47(d，J＝8Hz，2H)，7.32-7.25(m，1H)，7.18-7.09(m，2H)，4.29(bs，2H)，3.72(s，3H)，3.26(s，3H)。LC/MS(方法B)：453.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.41min(纯度：90.7％)。
实施例90：4-{5-[2′-乙氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002841
步骤1：4-{5-[2′-乙氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得的4-{5-[4-溴-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.35mmol)和2-乙氧基苯基硼酸(88mg，0.53mmol)为原料，按照实施例79步骤2制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。LC/MS(方法B)：463.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.41min(纯度：98.5％)。
步骤2：4-{5-[2′-乙氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[2′-乙氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.60(bs，1H)，8.29(m，1H)，8.15-8.12(m，1H)，8.10-8.03(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.21-7.18(m，1H)，7.15-7.12(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，4.35-4.25(m，2H)，4.04(q，J＝7Hz，2H)，3.26(s，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)。LC/MS(方法B)：449.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.64min(纯度：97.1％)。
实施例91：4-{5-[2′，5′-二氟-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002851
步骤1：4-{5-[2′，5′-二氟-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得的4-{5-[4-溴-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.35mmol)和2，5-二氟苯基硼酸(84mg，0.53mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。LC/MS(方法B)：455.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.21min(纯度：100.0％)。
步骤2：4-{5-[2′，5′-二氟-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得4-{5-[2′-乙氧基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4，步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.34(m，1H)，8.22-8.19(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.44-7.34(m，3H)，4.38(s，2H)，3.27(s，3H)。LC/MS(方法B)：441.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.46min(纯度：94.3％)。
实施例92：3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯甲酸
步骤1：3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体28(128.15mg；0.5mmol)和按US2004/204461所述方法从3-氰基苯甲酸甲酯(Maybridge；RJC00610EA)制得的3-[(E)-氨基(羟亚氨基)甲基]苯甲酸甲酯(97mg；0.5mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5至5/5)。然后将其混悬于乙腈中，过滤，得标题化合物，为白色固体。LC/MS(方法B)：415.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.48min(纯度：96.2％)。
步骤2：3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(110mg；0.24mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。有机相经盐酸1N(15mL)、水(15mL)洗涤后，硫酸镁干燥，得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.39(br s，1H)，8.67(m，1H)，8.40-8.32(m，2H)，8.23-8.16(m，2H)，7.77(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.25(m，4H)，7.19-7.13(m，1H)，4.22(d，J＝12.2Hz，1H)，4.18(d，J＝12.2Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：399.2(M-H)-；401.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.19min(纯度：100％)。
实施例93：2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
步骤1：2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得的4-{5-[4-溴-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.35mmol)和4-甲基-3-噻吩硼酸(55.62mg；0.39mmol)为原料，按照实施例79步骤2制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。LC/MS(方法B)：439.1(M+H)+。
步骤2：2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(4-甲基-3-噻吩基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(bs，1H)，8.32(m，1H)，8.17-8.14(m，1H)，8.12-8.02(m，2H)，7.98-7.93(m，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.36-7.35(m，1H)，4.31(s，2H)，3.30(s，3H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法B)：425.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.60min(纯度：95.4％)。
实施例94：2-氟-4-{5-[4′-氟-2-(甲氧甲基)-2-’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002881
步骤1：2-氟-4-{5-[4′-氟-2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得的4-{5-[4-溴-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.35mmol)和4-氟-2-甲基苯基硼酸(82mg；0.53mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。LC/MS(方法B)：451.2(M+H)+。
步骤2：2-氟-4-{5-[4′-氟-2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氟-4-{5-[4′-氟-2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(bs，1H)，8.32(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.09(m，3H)，4.23-4.13(m，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：437.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.74min(纯度：94.1％)。
实施例95：2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′，3′-二甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002891
步骤1：2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′，3′-二甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得4-{5-[4-溴-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(300mg，0.71mmol)和2，3-二甲基苯基硼酸(117mg；0.78mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：447.1(M+H)+。
步骤2：2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2′，3′-二甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得的2-氟-4-{5-[4′-氟-2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物，分离纯化得黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(bs，1H)，8.32(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.98-7.94(m，1H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，6.98-6.96(m，1H)，4.23-4.13(m，2H)，3.26(s，3H)，2.31(s，3H)，1.92(s，3H)。LC/MS(方法B)：433.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.74min(纯度：98.8％)。
实施例96：2-氟-4-{5-[2-(3-甲氧丙-1-炔-1-基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以中间体41(134.56mg；0.48mmol；1.20当量)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得黄色油状物。油状物溶于甲醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)后加入氢氧化钠(50L；0.25mmol；5M水溶液)。室温下搅拌反应过夜后，浓缩蒸除溶剂后，粗品经MD Autoprep设备纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体(10mg；6％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(br s，1H)，8.32(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，8.13-8.08(m，1H)，8.05(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.98(dd，J＝11.1，1.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.23(d，J＝6.8Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.02(s，3H)，2.16(s，3H)。LC/MS(方法B)：441.2(M-H)-，443.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.21min(纯度：99.1％)。
实施例97：2，5-二氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002911
步骤1：2，5-二氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
于中间体28(143.64mg；0.50mmol；1当量)和DMF(催化量)的DCM(2mL)混悬液中加入草酰氯(190.39mg；1.50mmol；3当量)，所得反应混合物在室温下搅拌反应1小时。浓缩至干后，残留物加入四氢呋喃(2mL)进行处理，处理液加入到中间体52(108.62mg；0.50mmol；1当量)和N，N-二异丙基乙胺(193.87mg；1.50mmol；3当量)的四氢呋喃(1mL)混合液中。所得反应混合物在微波反应器中加热至150℃反应30分钟。反应液通过一根SPE-NH2柱过滤，进一步经四氢呋喃洗涤。蒸发至干后，残留物进一步经快速柱层析(洗脱剂梯度为环己烷/乙酸乙酯9∶1至5∶5)，得标题化合物，为类白色固体。LC/MS(方法B)：451.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.0min(纯度：89.6％)。
步骤2：2，5-二氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得的2，5-二氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(40mg；0.09mmol；1当量)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到米黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.92(bs，1H)，8.34(m，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(dd，J＝5.3，10.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.8，10.3Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.11(m，4H)，4.22(d，J＝12.8Hz，1H)，4.17(d，J＝12.8Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：435.2(M-H)-；437.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.05min(纯度：99.8％)。
实施例98：4-{5-[2′-氯-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑- 3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002921
步骤1：4-{5-[2′-氯-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯
以实施例79步骤1所得的4-{5-[4-溴-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯(300mg，0.71mmol)和2-氯苯基硼酸(122mg；0.78mmol)为原料，按照实施例79步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得到白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：453.1(M+H)+。
步骤2：4-{5-[2′-氯-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
以步骤1所得的4-{5-[2′-氯-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化得黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.64(bs，1H)，8.34-8.33(m，1H)，8.22-8.19(m，1H)，8.12-7.94(m，3H)，7.65-7.62(m，1H)，7.51-7.47(m，3H)，7.41-7.37(m，1H)，4.30(d，J＝13Hz，1H)，4.22(d，J＝13Hz，1H)，3.25(s，3H)。LC/MS(方法B)：439.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.11min(纯度：97.8％)。
实施例99：2-氟-4-[5-(2-羟基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑- 3-基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002931
步骤1：2-氟-4-[5-(2-羟基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯
以中间体43(456.49mg；2mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)，得到标题化合物。LC/MS(方法B)：403.2(M-H)-，405.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.34min(纯度：82.6％)。
步骤2：2-氟-4-[5-(2-羟基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸
以步骤1所得的2-氟-4-[5-(2-羟基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后，粗品经MD Autoprep设备纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.61(br s，1H)，10.20(br s，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.93(d，J＝10.9Hz，1H)，7.76(d，J＝1.4Hz，1H)，7.71(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.17(d，J＝6.8Hz，1H)，2.15(s，3H)。LC/MS(方法B)：389.2(M-H)-，391.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt4.67min(纯度：99.5％)。
实施例100：2-氟-4-{5-[2-(3-甲氧丙基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002941
以中间体44(156.40mg；0.55mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。反应液浓缩蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯：9.5/0.5)。产物以2-氟-4-{5-[2-(3-甲氧基丙基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺进行皂化反应，不进行分离。溶剂浓缩后，粗品经MD Autoprep纯化后得标题化合物，为米色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(br s，1H)，8.18(s，1H)，8.13-8.04(m，3H)，7.97(d，J＝11.2Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，3.18(t，2H)，3.10(s，3H)，2.62-2.55(m，1H)，2.44-2.39(m，1H)，2.03(s，3H)，1.66-1.61(m，2H)。LC/MS(方法B)：445.3(M-H)-，447.2(M+H)+.
实施例101：2-氟-4-[5-(2-异丙氧基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁 二唑-3-基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002951
于实施例99产物(75mg；0.19mmol)的DMF(1.12mL)溶液中加入碳酸钾(56.39mg；0.41mmol)和2-溴代丙烷(38.31μL；0.41mmol)。反应混合物在微波反应器中130℃加热反应30分钟。反应液中加入氢氧化钠(185.46μL；5M；0.93mmol)后，于100℃加热反应2分钟。加入盐酸(315.28μL；5M；1.58mmol)，并加入乙酸乙酯(3×2mL)，有机相合并后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗品经MD Autoprep纯化，得标题化合物，为米色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(br s，1H)，8.13-8.07(m，1H)，8.04(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.1，1.3Hz，1H)，7.84(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.80(d，J＝1.3Hz，1H)，7.40(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.15(d，J＝6.8Hz，1H)，4.73(sept.，J＝5.9Hz，1H)，2.12(s，3H)，1.19(s，6H)。LC/MS(方法B)：431.3(M-H)-，433.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.59min(纯度：98.1％)。
实施例102：4-[5-(2-乙氧基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3- 基]-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002952
于实施例99产物(75mg；0.19mmol)的DMF(1.12mL)溶液中加入碳酸钾(56.39mg；0.41mmol)和溴乙烷(55.37μL；0.74mmol)。反应液在微波辐射下120℃加热反应20分钟。加入氢氧化钠(185.46μL；5M；0.93mmol)，反应混合物继续在微波辐射下100℃反应2分钟。加入盐酸(315.28μL；5M；1.58mmol)，并加入乙酸乙酯(3×2mL)。有机相合并后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗品经MD Autoprep纯化后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.63(br s，1H)，8.13-8.02(m，2H)，7.96(d，J＝11.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝6.7Hz，1H)，4.19(q，J＝6.8Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)。LC/MS(方法B)：417.3(M-H)-，419.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.38min(纯度：99.3％)。
实施例103：2-氟-4-{5-[2-(2-甲氧基乙氧基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
于实施例99产物(100mg；0.25mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入碳酸钾(136.70mg；0.99mmol)和2-溴乙基甲醚(92.95μL；0.99mmol)。反应混合物在微波辐射下120℃加热反应20min。加入氢氧化钠(247.28μL；5M；1.24mmol)，反应混合物继续在微波辐射下100℃加热反应2min。加入盐酸(544.02μL；5M；2.72mmol)和乙酸乙酯(3×2mL)，有机相合并后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗品经MD Autoprep纯化，得标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(br s，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.97(d，J＝11.3Hz，1H)，7.88(d，J＝6.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.18(d，J＝6.9Hz，1H)，4.26-4.25(m，2H)，3.60-3.57(m，2H)，3.18(s，3H)，2.13(s，3H)。LC/MS(方法B)：447.2(M-H)-，449.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt5.10min(纯度：98.8％)。
实施例104：2-氟-4-[5-(2-异丁氧基-2’-甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁 二唑-3-基]苯甲酸
Figure GPA00001087217002971
于实施例99产物(100mg；0.25mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入碳酸钾(136.70mg；0.99mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(107.56μL；0.99mmol)。反应混合物在微波反应器中120℃加热反应20min。加入氢氧化钠(247.28μL；5M；1.24mmol)，反应混合物继续在微波反应器中100℃加热反应2min。加入盐酸(544.02μL；5M；2.72mmol)和乙酸乙酯(3×2mL)，有机相合并后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗品经MD Autoprep纯化，得到标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(br s，1H)，8.14-8.03(m，2H)，7.98(d，J＝10.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.25(m，3H)，7.16(d，J＝6.6Hz，1H)，3.89(d，J＝6.4Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.91-1.83(m，1H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)。LC/MS(方法B)：445.3(M-H)-，447.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.91min(纯度：98.0％)。
实施例105：4-{5-[2-(环丙甲氧基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}-2-氟苯甲酸
Figure GPA00001087217002981
于实施例99产物(100mg；0.25mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入碳酸钾(136.70mg；0.99mmol)和(溴甲基)环丙烷(96.07μL；0.99mmol)。反应混合物在微波反应器中120℃加热反应20min。加入氢氧化钠(247.28μL；5M；1.24mmol)，反应混合物继续在微波反应器中100℃加热反应2min。加入盐酸(544.02μL；5M；2.72mmol)和乙酸乙酯(3×2mL)，有机相合并后经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗品经MD Autoprep纯化，得到标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.62(br s，1H)，8.13-8.03(m，2H)，7.97(d，J＝11.1Hz，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.18(d，J＝6.2Hz，1H)，4(d，J＝6.2Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.16-1.06(m，1H)，0.49(d，J＝7.0Hz，2H)，0.27(d，J＝4.1Hz，2H)。LC/MS(方法B)：443.3(M-H)-，445.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.58min(纯度：98.8％)。
实施例106：4-甲氧基-3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217002982
在0℃条件下，向中间体28(149.42mg；0.58mmol)和n-乙基二异丙胺(198.29μL；1.17mmol)的干燥DMF(2mL)溶液中，加入HATU(221.67mg；0.58mmol)，反应混合物在室温下搅拌反应10分钟。反应结束后，加入中间体53(100mg；0.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.10mL)的无水DMF(1mL)溶液，将混合物于80℃加热反应18h。反应混合物冷却至室温，加入水和乙醚分液萃取，硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。产物吸附在硅胶上后经快速柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从9∶1到8∶2)，得标题化合物，为无色油状物。LC/MS(方法B)：445.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.01min(纯度：96.5％)。
实施例107：4-甲氧基-3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217002991
以实施例106所得的4-甲氧基-3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(77mg；0.17mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离纯化后得白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.02(bs，1H)，8.60(m，1H)，8.31(m，1H)，8.18-8.14(m，2H)，7.42-7.26(m，5H)，7.16-7.13(m，1H)，4.24-4.14(m，2H)，4.01(s，3H)，3.21(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：431.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.80min(纯度：97.2％)。
实施例108：2-氯-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217003001
步骤1：2-氯-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体28(461.34mg；1.80mmol)和中间体54(342.95mg；1.50mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物经一根SPE NH2柱(10g)过滤后经乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(10g)，并经乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.68(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(d，J＝1.1Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，4.28-4.19(m，2H)，4(s，3H)，3.34(s，3H)，2.08(s，3H)。LC/MS(方法B)：449.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.10min(纯度：96.0％)。
步骤2：2-氯-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得2-氯-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入水(15mL)。过滤后得标题化合物，为白色固体(198mg；84％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.81(br s，1H)，8.50(s，1H)，8.33(s，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)，8.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：433.2(M-H)-，435.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.34min(纯度：97.4％)。
实施例109：2-氯-5-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
步骤1：2-氯-5-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体28(230.67mg；0.90mmol)和中间体55(184.97mg；0.75mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)。白色固体经甲醇洗涤后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.44-8.43(m，1H)，8.35(d，J＝6.1Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝10.1Hz，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32-7.24(m，3H)，7.13(d，J＝7.2Hz，1H)，4.27-4.18(m，2H)，3.99(s，3H)，3.34(s，3H)，2.08(s，3H)。LC/MS(方法B)：467.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.09min(纯度：98.8％)。
步骤2：2-氯-5-氟4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得的2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。经1M盐酸和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩后得标题化合物，为白色粉末状固体(32mg；94％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ14.05(br s，1H)，8.34(s，1H)，8.25(d，J＝6.1Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(d，J＝10.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.25-4.15(m，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：451.2(M-H)-，453.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.34min(纯度：97.9％)。
实施例110：2-氟-4-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217003021
以中间体56(201.83mg；0.90mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，J＝1.7Hz，1H)，8.11-7.95(m，4H)，6.99(d，J＝8.9Hz，1H)，4.71(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.97(s，3H)，3.51(s，3H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)。LC/MS(方法B)：401.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.53min(纯度：99.7％)。
实施例111：2-氟-4-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217003031
以实施例110产物为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加水(5mL)。过滤后得标题化合物，为白色粉末状固体(84mg；88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.59(br s，1H)，8.12-8.06(m，3H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(d，J＝11.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.5Hz，1H)，4.87-4.79(m，1H)，4.47(s，2H)，3.42(s，3H)，1.34(d，J＝5.8Hz，6H)。LC/MS(方法B)：385.2(M-H)-，387.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.76min(纯度：100.0％)。
实施例112：2-氟-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217003032
步骤1：2-氟-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
以中间体28(78.31mg；0.31mmol)和中间体57(74mg；0.31mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)。所得白色固体经甲醇洗涤后得标题化合物，为类白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：463.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.16min(纯度：97.9％)。
步骤2：2-氟-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2， 4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得的2-氟-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)，用1M盐酸和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，减压并真空浓缩，得标题化合物，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.70(br s，1H)，8.31(br s，1H)，8.17(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝10.6Hz，1H)，7.60(d，J＝6.1Hz，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39-7.10(m，4H)，4.21(d，J＝12.8Hz，1H)，4.17(d，J＝12.8Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：447.2(M-H)-，449.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.44min(纯度：97.5％)。
实施例113：2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
Figure GPA00001087217003041
将中间体58(325mg，1.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.48mmol)溶于干燥DMF(5mL)中并冷却至0℃。立刻加入HATU(470mg，1.24mmol)，所得反应混合物在0℃条件下搅拌反应15分钟。立刻加入中间体1(250mg，1.18mmol)。所得反应混合物在0℃条件下搅拌1小时，随后在室温条件下搅拌反应2小时。反应完成后，将反应混合物用乙醚(50mL)稀释，并分别经水(2×30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤。水层用乙醚(30mL)萃取。合并有机相，并经硫酸镁干燥。减压除去溶剂。残留物中加入甲苯(7.5mL)和吡啶(2.5mL)进行处理。所得混合物于100℃加热36hours。反应混合物冷却至室温，加入乙醚(50mL)后，有机相经水(2×25mL)和饱和食盐水(25mL)洗涤。然后用乙醚(25mL)萃取。合并有机相，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(庚烷/乙酸乙酯)，得标题化合物，为类白色粉末状固体。1HNMR(CDCl3，300MHz)：d＝8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11-7.97(m，4H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，4.66(d，J＝12.5Hz，1H)，4.58(d，J＝12.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.50(s，3H)，3.18(m，1H)，3.05(m，1H)，2.66(m，1H)，1.90-1.67(m，1H)，1.50(m，2H)，0.91(d，J＝6.3Hz，3H)。LC/MS(方法A)：440.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt：4.12min(纯度：99.1％)。
实施例114：2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217003051
于2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(230mg，0.52mmol，实施例113所得产物)的甲醇(5mL)混悬液中加入5N氢氧化钠水溶液(0.52mL，2.62mmol)。所得混合物在室温条件下搅拌反应30分钟。反应混合物经1N盐酸水溶液酸化至pH＝4后加水稀释。过滤沉淀物，用水(3x)洗涤后真空干燥，得标题化合物，为白色粉末状固体。HPLC(方法A)，Rt：3.79min(纯度：99.5％)。LC/MS，M+(ESI)：426.2，M-(ESI)：424.3.1HNMR(CDCl3)：d＝8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.8，7.5Hz，1H)，8.11-8.01(m，3H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，4.68(d，J＝12.4Hz，1H)，4.60(d，J＝12.4Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.19(m，1H)，3.05(m，1H)，2.66(m，1H)，1.89-1.71(m，4H)，1.50(m，2H)，0.91(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例115：2-氯-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
Figure GPA00001087217003061
步骤1：2-氯-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲基酯
以中间体28(99.09mg；0.39mmol)和中间体59(100mg；0.39mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤，乙腈淋洗，滤液通过一根SPE SCX柱(2g)，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)。所得白色固体经甲醇洗涤后得标题化合物，为类白色粉末状固体。LC/MS(方法B)：479.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.86min(纯度：98.1％)。
步骤2：2-氯-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸
以步骤1所得的2-氯-5-甲氧基-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯(64mg；0.13mmol)为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)，用1M盐酸和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩，得标题化合物，为类白色固体(45.1mg；75％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.82(br s，1H)，8.31(m，1H)，8.21-8.14(m，1H)，8.10(s，1H)，7.60(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.11(m，4H)，4.21(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：463.2(M-H)-，465.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.6min(纯度：96.6％)。
实施例116：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯
于实施例35产物(2170mg；5.2mmol)的干燥DCM(40mL)溶液中加入草酰氯(1316μl；15.6mmol)，随后加入干燥DMF(40μl)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时，浓缩后得2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯，为白色粉末状固体(2300mg，100％)。
将吗啉甲基聚苯乙烯高载量树脂(NovaBiochem；35.77mg；0.14mmol)，3.9mmol/g)在含有催化量DMF的干燥四氢呋喃(1mL)中充分溶胀。加入2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯(25mg；0.06mmol)，随后加入肌氨酸甲酯盐酸盐(15.98mg；0.11mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。加入异氰酸酯树脂Si-NCO(Argonaut，97mg；1.5eq；1.7mmol/g)后，将混合物搅拌2小时。通过一根SAX柱(2g)过滤后得标题化合物，为无色油状物。LC/MS(方法B)：504.2(M+H)+HPLC(方法A)Rt：5.39min(纯度：97％)。
实施例117：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)-β-丙酸甲酯
Figure GPA00001087217003081
以β-丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例116的制备工艺制备标题化合物。标题化合物为黄色油状物。LC/MS(方法B)：504.2(M+H)+502.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.14min(纯度：85.4％)。
实施例118：1-[(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]环丙甲酸乙酯
以1-氨基环丙烷-1-羧酸乙酯盐酸盐为原料，按照实施例116的制备工艺标准制备标题化合物。该化合物经快速柱层析纯化(乙酸乙酯/环己烷)。标题化合物为白色泡沫状固体。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(m，1H)，8.25(t，1H，J＝7.9Hz)，8.16(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.5，8.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.4，12.5Hz，1H)，7.38-7.22(m，5H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.18(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.04(s，3H)，1.70(m，2H)，1.31(m，2H)，1.24(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(方法B)：530.2(M+H)+528.3(M-H)-HPLC(方法A)Rt：5.37min(纯度：95.9％)。
实施例119：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure GPA00001087217003091
于实施例117产物(1860mg；3.69mmol)的甲醇(40mL)溶液中，加入氢氧化钠水溶液(3.69mL；5M；18.5mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应1小时。加入乙酸乙酯，有机相用1M盐酸洗涤三次。有机相经硫酸镁干燥、过滤、浓缩后得标题化合物，为白色粉末状固体(1490.0mg，82％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.58(m，1H)，8.33(brs，1H)，8.18(dd，J＝1.7Hz，8Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.7Hz，8Hz，1H)，7.95(d，J＝10.6Hz，1H)，7.84(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.22(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.49(m，2H)，3.25(s，3H)，2.53(m，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：490.3(M+H)+488.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.83min(纯度：99.7％)。
实施例120：1-[(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]环丙甲酸
Figure GPA00001087217003092
以实施例118所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体(16mg，70％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.50(brs，1H)，9.06(brs，1H)，8.33(m，1H)，8.18(dd，J＝1.9，8Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.5，8Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.5，10.4Hz，1H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.43(m，2H)，1.14(m，2H)。LC/MS(方法B)：502.2(M+H)+500.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.74min(纯度：93.2％)。
实施例121：3-[(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]丁酸乙酯
Figure GPA00001087217003101
于按照实施例116制备的2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯(75mg；0.17mmol)的干燥四氢呋喃溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(103μl；0.60mmol)，随后加入3-氨基丁酸乙酯(45mg；0.34mmol)，反应混合物在室温条件下搅拌反应2.5小时。减压蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(乙酸乙酯/环己烷)，得标题化合物，为无色油状物(82mg，89％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(m，1H)，8.23(t，J＝8Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.9，8Hz.1H)，8.09(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.3，12.4Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.22(m，5H)，7.12(m，1H)，4.62(m，1H)，4.21(m，2H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.65(m，2H)，2.07(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。UPLC/MS：532.3(M+H)+530.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.52min(纯度：98.5％)。
实施例122：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)甘氨酸甲酯
Figure GPA00001087217003111
以甘氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为橙色固体。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(m，1H)，8.25(t，J＝8Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，1H)，8.11(dd，J＝1.5，7.9Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.4，12.4Hz，1H)，7.39-7.22(m，5H)，7.12(m，1H)，4.30(d，J＝4.8Hz，2H)，4.22(d，J＝2Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.33(s，3H)，2.07(s，3H)，1.37(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(方法B)：490.2(M+H)+488.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.22min(纯度：100％)。
实施例123：3-[(2-氟-4-[5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]丁酸
Figure GPA00001087217003112
以实施例121所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末。
1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(m，1H)，8.24(t，J＝8Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.6，7.9Hz，1H)，8.10(dd，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，7.99(m，1H)，7.42-7.22(m，5H)，7.13(m，1H)，4.65(m，1H)，4.22(m，2H)，3.33(s，3H)，2.76(d，J＝5.1Hz，2H)，2.07(s，3H)，1.43(d，J＝7Hz，3H)。LC/MS(方法B)：504.2(M+H)+502.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.77min(纯度：97.4％)。
实施例124：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)甘氨酸
Figure GPA00001087217003121
以实施例122所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ(m，1H)，8.34(m，1H)，8.19(dd，J＝1.9Hz，8Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.5Hz，8Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.5Hz，11Hz，1H)，7.91(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.39-7.24(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.96(d，J＝6Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：476.1(M+H)+474.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.63min(纯度：99.9％)。
实施例125：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸
以实施例116为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。标题化合物为白色泡沫状固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，1H)，8.19(m，1H)，8.10-7.92(m，2H)，7.68-7.50(m，1H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.39-7.24(m，3H)，7.15(m，1H)，4.26-3.95(m，4H)，3.25(s，3H)，3.06(s，1H)，2.90(s，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：490.2(M+H)+488.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.69min(纯度：96.8％)。
实施例126：4-[(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]丁酸甲酯
Figure GPA00001087217003132
以4-氨基丁酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为无色油状物。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(brs，1H)，8.23(t，J＝7.9Hz，1H)，8.16(dd，J＝1.7，7.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.3Hz，8.1Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.30Hz，12.4Hz，1H)，7.36-7.22(m，5H)，7.12(m，1H)，6.92(m，1H)，4.22(m，2H)，3.68(s，3H)，3.56(m，2H)，3.33(s，3H)，2.45(t，2H，J＝7.1Hz)，2.07(s，3H)，1.99(m，2H)。LC/MS(方法B)：518.2(M+H)+516.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.2min(纯度：99.1％)。
实施例127：4-[(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]丁酸
Figure GPA00001087217003141
以实施例126所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。标题化合物为为白色固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.10(brs，1H)，8.57(m，1H)，8.33(brs，1H)，8.19(dd，J＝1.8Hz，7.9Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.5Hz，7.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.3Hz，10.5Hz，1H)，7.82(t，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.24(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1J)，3.30(m，2H)，3.25(s，3H)，3.21(m，2H)，2.31(t，J＝7.3Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.77(q，J＝7.3Hz，2H)。LC/MS(方法B)：504.2(M+H)+502.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.8min(纯度：99％)。
实施例128：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸甲酯
Figure GPA00001087217003142
以α-氨基异丁酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体(97mg，81％)。1HNMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.89(brs，1H)，8.33(brs，1H)，8.18(dd，J＝1.8Hz，7.9Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.5Hz，7.9Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.5Hz，10.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.48(s，6H)。LC/MS(方法B)：518.2(M+H)+516.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.64min(纯度：99.7％)。
实施例129：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸
Figure GPA00001087217003151
以实施例128所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体(22mg，70％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.43(brs，1H)，8.34(brs，1H)，8.19(m，1H)，8.03(m，1H)，7.94(m，1H)，7.79(m，1H)，7.44(m，1H)，7.39-7.24(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.48(s，6H)。LC/MS(方法B)：504.2(M+H)+502.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.08min(纯度：98.4％)。
实施例130：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)甘氨酸甲酯
Figure GPA00001087217003161
以实施例92所得产物为原料，按照实施例116的制备工艺制备3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯。所得化合物为油状物(1070mg，96％)。以3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯和甘氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例21的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为浅黄色粉末(97mg，86％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ9.27(m，1H)，8.63(m，1H)，8.35(m，1H)，8.31(m，1H)，8.19(dd，J＝1.8Hz，7.9Hz，1H)，8.12(m，1H)，7.76(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，4.07(d，J＝5.8Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：472.2(M+H)+470.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.92min(纯度：99.2％)。
实施例131：1-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]环丙甲酸乙酯
Figure GPA00001087217003162
以实施例130所制备的3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯和1-氨基环丙基-1-羧酸乙酯盐酸盐为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体(120mg，98％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ9.35(m，1H)，8.60(m，1H)，8.35(m，1H)，8.29(m，1H)，8.19(m，1H)，8.09(m，1H)，7.77(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.47(m，2H)，1.21(m，1H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。LC/MS(方法B)：512.2(M+H)+510.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.27min(纯度：99％)。
实施例132：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯
Figure GPA00001087217003171
以实施例130所制备的3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯和β-丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体。1HNMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.87(m，1H)，8.58(m，1H)，8.35(m，1H)，8.27(m，1H)，8.19(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.54(m，1H)，3.25(s，3H)，3.64(t，J＝6.9Hz，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：486.2(M+H)+484.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5min(纯度：99.3％)。
实施例133：1-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]环丙甲酸
Figure GPA00001087217003181
以实施例131所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体(56mg，89％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ9.28(brs，1H)，8.60(m，1H)，8.35(m，1H)，8.28(dd，J＝1.3Hz，7.9Hz，1H)，8.19(dd，J＝1.8Hz，7.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.2Hz，7.9Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)，1.99(s，1H)，1.91(s，1H)，1.44(m，2H)，1.17(m，2H)。LC/MS(方法B)：484.2(M+H)+482.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.36min(纯度：94.3％)。
实施例134：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)甘氨酸
Figure GPA00001087217003182
以实施例130所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.68(brs，1H)，9.15(m，1H)，8.63(brs，1H)，8.35(brs，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，8.19(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.8Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.98(m，2H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：458.2(M+H)+456.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.08min(纯度：95.3％)。
实施例135：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
Figure GPA00001087217003191
以实施例132所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.28(brs，1H)，8.86(m，1H)，8.59(brs，1H)，8.36(brs，1H)，8.27(d，J＝7.9Hz，1H)，8.19(d，J＝7.9Hz，1H)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.52(m，2H)，3.20(s，3H)，2.56(t，J＝7.5Hz，1H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：472.2(M+H)+470.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.09min(纯度：97.4％)。
实施例136：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸甲酯
Figure GPA00001087217003192
以实施例130所制备的3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯和肌氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为粘稠固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.42(brs，1H)，8.28(m，2H)，8.17(m，1H)，7.61(m，2H)，7.34-7.22(m，4H)，7.12(m，1H)，4.32(s，1H)，4.22(s，1H)，3.80(m，3H)，3.32(s，3H)，3.1(m，3H)。LC/MS(方法B)：486.2(M+H)+no(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.66min(纯度：98.5％)。
实施例137：4-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]丁酸甲酯
Figure GPA00001087217003201
以3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰氯和4-氨基丁酸甲酯盐酸盐(55.01mg；0.36mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为粘稠泡沫状固体(85mg，71％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.53(brs，1H)，8.43(brs，1H)，8.32(m，1H)，8.17(m，1H)，8(m，1H)，7.60(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.22(m，4H)，7.12(m，1H)，6.65(m，1H)，4.22(s，2H)，3.69(s，3H)，3.56(m，2H)，3.32(s，3H)，2.48(t，J＝7Hz，1H)，2.07(s，3H)，2.01(m，2H)。LC/MS(方法B)：500.2(M+H)+498.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.68min(纯度：99.2％)。
实施例138：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)-N-甲基甘氨酸
Figure GPA00001087217003211
以实施例136所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.91(brs，1H)，8.33(brs，1H)，8.19(m，2H)，8.08(m，1H)，7.78-7.55(m，2H)，7.43(m，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.19(m，1.2H)，4(m，0.8H)，3.25(s，3H)，3.02(m，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：472.2(M+H)+470.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.54min(纯度：99.3％)。
实施例139：4-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯甲酰基)氨基]丁酸
Figure GPA00001087217003212
以实施例137所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体(45mg，71％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ12.07(brs，1H)，8.80(m，1H)，8.60(brs，1H)，8.35(brs，1H)，8.27(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(d，J＝1.7Hz，7.9Hz，1H)，8.10(d，J＝7.9Hz，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.16(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.30(m，2H)，3.26(s，3H)，2.31(t，J＝7.4Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.80(q，J＝7.4Hz，1H)。LC/MS(方法B)：485.9(M+H)+484(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.58min(纯度：97.6％)。
实施例140：1-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)氨基]环丙甲酸乙基酯
Figure GPA00001087217003221
步骤1：3-[3-(1，3-二氧五环-2-基)苯基]-5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑
在0℃条件下，于中间体28(2973mg；11.60mmol)和N，N-二异丙基乙胺(3.94mL；23.2mmol)的干燥DMF(10mL)溶液中加入HATU(4410mg；11.60mmol)。反应混合物于0℃条件下搅拌反应10min。随后立刻加入中间体68(2300mg；11.05mmol)。反应混合物在0℃条件下搅拌反应15min，随后在室温条件下搅拌反应2h。加入乙酸乙酯，有机层经水和饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后得到油状物。所得油状物用甲苯(70mL)和吡啶(10mL)收集。所得混合物于110℃加热过夜。加入乙酸乙酯，有机相经水和饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到黄色油状物。粗品经快速柱层析纯化(乙酸乙酯/环己烷)，得标题化合物，为油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，1H)，8.17(m，3H)，7.76(m，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.16(m，1H)，5.90(s，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，4.15-3.98(m，4H)，3.25(s，3H)，2.31(t，J＝7.40Hz，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：429.2(M+H)+no(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.53min(纯度：89.8％)。
步骤2：3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2， 4-噁二唑-3-基}苯甲醛
于步骤1所得的3-[3-(1，3-二氧五环-2-基)苯基]-5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑(1000mg；2.33mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(1750μl；4M；7mmol)，反应混合物于80℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂。加入乙酸乙酯，有机层经碳酸氢钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩后得标题化合物，为油状物(850mg，94％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ10.18(s，1H)，8.64(m，1H)，8.44(m，1H)，8.35(m，1H)，8.18(m，2H)，7.87(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.20(m，2H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：385.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt：5.57min(纯度：82.2％)。
步骤3：1-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]环丙甲酸乙酯
于步骤2所得的3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲醛(125mg；0.33mmol)的1，2DCE(1.25mL)溶液中加入1-氨基环丙基-1-羧酸乙酯盐酸盐(70mg；0.42mmol)，随后加入三乙酰基硼氢化钠(110mg；0.52mmol)。反应混合物于80℃加热1小时30分钟。反应液冷却后加入二氯甲烷，有机相经碳酸氢钠饱和溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤和浓缩。粗品经快速柱层析纯化(乙酸乙酯/环己烷)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.32(m，1H)，8.17(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，1H)，8.07(brs，1H)，7.98(m，1H)，7.54(m，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(d，J＝6.6Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(m，2H)，0.96(m，2H)。LC/MS(方法B)：498.3(M+H)+no(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.55min(纯度：93.4％)。
实施例141：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
步骤1：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
于中间体28(1.03g；4mmol)溶液中迅速加入N，N-二异丙基乙胺(1.43mL；8.40mmol)。反应混合物在0℃条件下搅拌反应2h。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(2×10mL)和氯化钠饱和溶液(5×10mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，粗品溶于甲苯(22.50mL)和吡啶(7.50mL；30.97mmol)混合液中。所得混合物于90℃加热24h。反应结束蒸除吡啶和甲苯后，所得粗品混合物经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得到标题化合物，为无色油状物(1.7g；83％)。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，8.20-8.16(m，2H)，8.11(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.80(s，2H)，3.33(s，3H)，3.24(s，2H)，2.43(s，3H)，2.08(s，3H)，1.50(s，9H)。LC/MS(方法B)：514.5(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.80min(纯度：98.1％)。
步骤2：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯中加入4M HCl的二氧六环溶液(16.45mL；4M；65.81mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16h。浓缩溶剂至干后得标题化合物，为白色粉末状固体(1.4g；85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.35-8.34(m，2H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.25-4.13(m，4H)，3.26(s，3H)，2.82(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：456.4(M-H)-，458.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.45min(纯度：98.6％)。CHN元素分析：[C27H28O4N3Cl]理论值：C65.65％，H5.71％，N8.51％，Cl7.18％；实验值：C65.36％，H5.65％，N8.49％，Cl7.08％。
实施例142：N-(3-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
Figure GPA00001087217003251
以中间体51为原料，按照实施例113的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为无色油状物。1HNMR(CDCl3，300MHz)：d＝8.33(d，J＝2.1Hz，1H)，8.13-8.08(m，3H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.48(dd，J＝7.6，7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，4.66(d，J＝12.3Hz，1H)，4.58(d，J＝12.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.50(s，3H)，3.24(s，2H)，3.16(m，1H)，3.04(m，1H)，2.64(m，1H)，2.42(s，3H)，1.90-166(m，4H)，1.51(m，11H)，0.90(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS，M+(ESI)：521.3.HPLC(方法A)，Rt：3.41min(纯度：99.5％)。LC/MS(方法A)：521.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt：3.41min(纯度：99.5％)。
实施例143：N-(3-{5-[2′-基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003261
步骤1：N-(3-{5-[2′-乙基2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以中间体36和中间体51为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物经一根SPE NH2柱(10g)过滤，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.43(d，J＝1.3Hz，1H)，8.19-8.16(m，2H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61-7.47(m，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.29-7.23(m，1H)，7.13-7.10(m，1H)，4.27-4.18(m，2H)，3.80(s，2H)，3.33(s，3H)，3.24(s，2H)，2.48-2.29(m，5H)，1.50(s，9H)，1.05(t，J＝7.6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：528.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.05min(纯度：98.4％)。
步骤2：N-(3-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(3-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯中加入4M HCl的二氧六环溶液(5.92mL；4M；23.69mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16h。浓缩蒸除溶剂至干，得标题化合物，为白色粉末状固体(189mg；78％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.34(t，J＝1.7Hz，2H)，8.23(d，J＝7.6Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.8(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.26-4.12(m，4H)，3.27(s，3H)，2.82(s，3H)，2.46-2.23(m，2H)，1(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：470.3(M-H)-，472.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.28min(纯度：98.9％)。CHN元素分析：[C28H29N3O4.HCl.0.04二氧六环.0.2H2O]理论值：C65.66％，H6.01％，N8.16％，Cl6.88％；实验值：C65.50％，H5.86％，N8.37％，Cl6.98％.
实施例144：N-(3-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，双盐酸盐
Figure GPA00001087217003271
将实施例142所得产物溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M，4mL)中。所得混合物在室温条件下搅拌反应15小时。反应混合物减压蒸发，得一油状物，该油状物用乙醇(2mL)溶解，逐滴滴加至乙醚(100mL)中。沉淀过滤，用乙醚(2x)和戊烷(2x)洗涤。为去除溶剂残留，将沉淀用水(10mL)收集，冷冻干燥后得标题化合物，为浅黄色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.55(bs，1H)，8.22(brs，1H)，8.19(m，2H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.8，7.7Hz，1H)，7.41(brs，1H)，4.57(m，4H)，4.14(s，2H)，3.41(s，3H)，3.24(m，1H)，3.03(m，1H)，2.82(s，3H)，2.63(m，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.46(m，2H)，0.86(d，J＝6.1Hz，3H)。LC/MS(方法A)：465.3(M+H)+.463.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：2.41min(纯度：98.9％)。
实施例145：N-3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸甲酯
Figure GPA00001087217003281
以β-丙氨酸甲酯盐酸盐为原料，按照实施例140步骤3的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为无色油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，1H)，8.17(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，1H)，8.09(brs，1H)，7.98(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.59(s，3H)，3.25(s，3H)，2.76(t，J＝6.9Hz，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：472.3(M+H)+470.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.1min(纯度：96.5％)。
实施例146：N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003282
步骤1：N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以中间体60(256.87mg；0.83mmol)和中间体28(192.22mg；0.75mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。将反应混合物经一根SPE NH2柱(2g)过滤，经乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.8Hz，1H)，8.19-8.09(m，2H)，7.36-7.12(m，6H)，4.23(s，2H)，3.92(s，2H)，3.33(s，3H)，3.29(s，2H)，2.48(s，3H)，2.08(s，3H)，1.51(s，9H)。LC/MS(方法B)：532.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.85min(纯度：98.6％)。
步骤2：N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯中加入氯化氢的二氧六环溶液(5.06mL；4M；20.22mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。溶剂浓缩至干得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.46(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30-8.26(m，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.59(t，J＝9.2Hz，1H)，7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.53(d，2H)，4.26-4.16(m，4H)，3.26(s，3H)，2.83(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：474.3(M-H)-，476.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.54min(纯度：98.4％)。
实施例147：N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003291
步骤1：N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以中间体60(256.87mg；0.83mmol)和中间体36(202.74mg；0.75mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物经一根SPE NH2柱(2g)过滤后，乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(DCM/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，8.26(dd，J＝7.0，2.1Hz，1H)，8.18-8.09(m，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.29-7.23(m，1H)，7.19(t，J＝9.0Hz，1H)，7.12-7.10(m，1H)，4.27-4.17(m，2H)，3.90(s，2H)，3.38(s，3H)，3.28(s，2H)，2.47-2.29(m，5H)，1.51(s，9H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：546.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.04min(纯度：99.5％)。
步骤2：N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯中加入4M HCl的二氧六环溶液(4.12mL；4M；16.49mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干，得标题化合物，为白色粉末状固体(125mg；72％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.46(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.31-8.26(m，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.59(t，J＝9.2Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.26-4.12(m，4H)，3.27(s，3H)，2.82(s，3H)，2.45-2.23(m，2H)，0.99(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：488.3(M-H)-，490.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.76min(纯度：99.7％)。
实施例148：N-(3-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003311
步骤1：N-(3-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以中间体56(201.83mg；0.90mmol)和中间体51(220mg；0.75mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物经过一根SPE NH2柱(2g)过滤，经乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.25(d，J＝2.2Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.06(br s，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，4.70(quint.，J＝6.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.78(s，2H)，3.50(s，3H)，3.23(s，2H)，2.41(s，3H)，1.50(s，9H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)。HPLC(方法A)Rt 4.96min(纯度：100.0％)。
步骤2：N-(3-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(3-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯中加入4M HCl的二氧六环溶液(4.12mL；4M；16.49mmol)。将混合物在室温条件下搅拌反应16小时，浓缩蒸除溶剂后得标题化合物，为白色粉末状固体(87mg；87％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.31(s，1H)，8.20-8.08(m，3H)，7.78-7.67(m，2H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，4.83(sept.，J＝6.0Hz，1H)，4.48(s，4H)，4.09(s，2H)，3.43(s，3H)，2.79(s，3H)，1.34(d，J＝5.8Hz，6H)。LC/MS(方法B)：424.3(M-H)-，426.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.06min(纯度：98.3％)。
实施例149：N-(叔丁氧羰基)-N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯 基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
Figure GPA00001087217003321
以中间体61为原料，按照实施例140步骤1的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为无色油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(brs，1H)，8.16(m，1H)，8.03(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.52(d，J＝10.5Hz，2H)，4.23(d，J＝12.9Hz，1H)，4.17(d，J＝12.9Hz，1H)，3.88(d，J＝18Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)，1.43(m，9H)，1.36(m，9H)。LC/MS(方法B)：no(M+H)+no(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：6.98min(纯度：97.6％)。
实施例150：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸
Figure GPA00001087217003322
步骤1：N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
于室温和剧烈搅拌条件下，向中间体28(2g；7.80mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入草酰氯(1.98mL；23.41mmol)，随后加DMF(60μL)。反应2h后减压蒸除溶剂，得2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯基-4-甲酰氯，为黄色油状物，将其真空干燥。向中间体62(150mg；0.49mmol)的乙腈(1.50mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.33mL)混合溶液中加入2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯基-4-甲酰氯(134.07mg；0.49mmol)的CH3CN(1.50mL)溶液。反应混合物在室温条件下搅拌反应1小时30分钟，随后在微波反应器中加热至150℃反应30min。反应混合物减压浓缩后，加入二氯甲烷稀释，经快速柱层析纯化(洗脱剂为乙酸乙酯∶环己烷，洗脱梯度从10∶90至80∶20)，得标题化合物，为无色油状物。LC/MS(方法B)：528.5(M+H)+。
步骤2：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸
将步骤1所得的N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M，10mL)中，在室温下搅拌反应30小时。反应完成后，减压蒸除溶剂，残留物加乙醚研磨后过滤，得标题化合物，为类白色粉末状固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.74(bs，1H)，10.38(bs，1H)，8.36-8.33(m，1H)，8.23-8.20(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.87-7.84(m，1H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，4.48(bs，2H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.16(d，J＝12.7Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.89-2.84(m，2H)，2.70(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：472.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.53min(纯度：97.4％)。
实施例151：1-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)氨基]环丙甲酸
Figure GPA00001087217003341
以实施例140所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，1H)，8.17(dd，J＝1.9Hz，7.9Hz，，1H)，8.07(brs，1H)，7.99(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.25(s，3H)，2.31(t，J＝7.40Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.15(m，2H)，0.96(m，2H)。LC/MS(方法B)：470.3(M+H)+468.3(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.19min(纯度：100％)。
实施例152：N-(2-氟-5-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，双盐酸盐
Figure GPA00001087217003342
步骤1：N-(2-氟-5-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以中间体60(256.87mg；0.83mmol)和中间体58(197.50mg；0.75mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应液混合经一根SPE NH2柱(10g)过滤并经乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.31(d，J＝2.1Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.11-8.06(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)，4.67-4.55(m，2H)，4.16-4.08(m，2H)，3.89(s，2H)，3.49(s，3H)，3.27(s，2H)，3.18-3.12(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.67-2.59(m，1H)，2.46(s，3H)，1.89-1.76(m，2H)，1.73-1.65(m，2H)，1.51(s，9H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)。LC/MS(方法B)：539.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.84min(纯度：99.1％)。
步骤2：N-(2-氟-5-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，双盐酸盐
于步骤1所得的N-(2-氟-5-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯中加入4M HCl的二氧六环溶液(2.78mL；4M；11.14mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干后得标题化合物，得浅橙色固体(95mg；76％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.53(br s，1H)，8.44(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，8.29-8.24(m，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.58(t，J＝9.1Hz，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61-4.51(m，4H)，4.21(s，2H)，3.42(s，3H)，3.24(br s，1H)，3.06-3.02(m，1H)，2.85(s，3H)，2.63-2.62(m，1H)，1.84-1.64(m，4H)，1.49-1.40(m，2H)，0.86(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：481.4(M-H)-，483.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.43min(纯度：98.7％)。
实施例153：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
Figure GPA00001087217003361
以β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)为原料，按照实施例140步骤3的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为无色油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(brs，2H)，8.17(m，1H)，8.10(brs，1H)，7.99(m，1H)，7.55(m，2H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.80(s，2H)，3.25(s，3H)，2.72(t，J＝6.80Hz，2H)，2.37(t，J＝6.80Hz，2H)，2.04(s，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS(方法B)：514.3(M+H)+no(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.92min(纯度：99.4％)。
实施例154：N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苄基-N-甲基-β-丙氨酸，盐酸盐
步骤1：N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以中间体63(268.44mg；0.83mmol)和中间体28(192.22mg；0.75mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物经过一根SPE NH2柱(2g)过滤，经乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25-8.22(m，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，8.12-8.07(m，1H)，7.36-7.23(m，4H)，7.20-7.12(m，2H)，4.23(s，2H)，3.65(s，2H)，3.33(s，3H)，2.80(t，J＝7.3Hz，2H)，2.49(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.08(s，3H)，1.45(s，9H)。19F NMR(CDCl3)δ-113.6ppm。LC/MS(方法B)：546.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5min(纯度：97.8％)。
步骤2：N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(2-氟-5-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯中加入4M HCl的二氧六环溶液(2.29mL；4M；9.16mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.77(br s，1H)，10.15(br s，1H)，8.50(dd，J＝6.9，2.2Hz，1H)，8.34(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32-8.27(m，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.61(t，J＝9.2Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.54(br s，2H)，4.26-4.14(m，2H)，3.40-3.36(m，2H)，3.26(s，3H)，2.85(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.04(s，3H)。19F NMR(DMSO-d6，300MHz)δ-109.8ppm。LC/MS(方法B)：488.3(M-H)-，490.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.16min(纯度：97.8％)。
实施例155：N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003381
以实施例153所得产物为原料，按照实施例119的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为粘稠油状物(21mg，84％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.34(brs，2H)，8.18(m，2H)，7.79(m，1H)，7.70(m，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.33(brs，2H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.25(s，3H)，3.19(m，2H)，2.72(m，2H)，2.04(s，3H)LC/MS(方法B)：458.3(M+H)+456.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：4.13min(纯度：98.3％)。
实施例156：N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003382
步骤1：N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以中间体36(162.20mg；0.60mmol)和中间体63(185.47mg；0.57mmol)为原料，按照实施例141步骤1所述方法制备标题化合物。所得粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.41-7.10(m，6H)，4.27-4.17(m，2H)，3.66(br s，2H)，3.33(s，3H)，2.08(t，J＝7.0Hz，2H)，2.52-2.31(m，4H)，2.28(s，3H)，1.45(s，9H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：560.5(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.14min(纯度：94.0％)。
步骤2：N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(5-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(3.02mL；4M；12.06mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.77(br s，1H)，10.22(br s，1H)，8.51(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，8.34-8.27(m，2H)，8.17(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.62(t，J＝9.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，4.54(br s，2H)，4.24(d，J＝12.8Hz，1H)，4.14(d，J＝12.8Hz，1H)，3.27(s，3H)，2.87(t，J＝7.4Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.45-2.23(m，2H)，1(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：502.4(M-H)-，504.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.31min(纯度：98.8％)。
实施例157：N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003391
步骤1：N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以中间体56(134.55mg；0.60mmol)为原料，按照实施例141步骤1所述方法制备标题化合物，所得粗品混合物经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.24(d，J＝2.3Hz，1H)，8.19(dd，J＝7.0，1.9Hz，1H)，8.11-8.04(m，2H)，7.15(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.9Hz，1H)，4.70(quint.，J＝6.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.64(s，2H)，3.50(s，3H)，2.79(t，J＝7.3Hz，2H)，2.48(t，J＝7.1Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.45(s，9H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)。LC/MS(方法B)：514.5(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.56min(纯度：90.3％)。
步骤2：N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(4.02mL；4M；16.06mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.77(br s，1H)，10.16(br s，1H)，8.46(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，8.28-8.23(m，1H)，8.13(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.59(t，J＝9.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，4.83(sept，J＝6.2Hz，1H)，4.52(br s，2H)，4.48(s，2H)，3.43(s，3H)，3.40(brs，2H)，2.85(t，J＝7.3Hz，2H)，2.76(s，3H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。LC/MS(方法B)：456.4(M-H)-，458.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.68min(纯度：94.9％)。
实施例158：N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
步骤1：N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以中间体56(134.55mg；0.60mmol)和中间体60(177.47mg；0.57mmol)为原料，按照实施例141步骤1所述方法制备标题化合物。粗品混合物经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.24-8.20(m，2H)，8.11-8.04(m，2H)，7.17(t，J＝9.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(quint.，J＝6.1Hz，1H)，4.54(s，2H)，3.89(s，2H)，3.50(s，3H)，3.27(s，2H)，2.46(s，3H)，1.51(s，9H)，1.40(d，J＝6.0Hz，6H)。LC/MS(方法B)：500.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.44min(纯度：97.6％)。
步骤2：N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
于步骤1所得的N-(2-氟-5-{5-[4-异丙氧基-3-(甲氧甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(5mL；4M；20.02mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干后得标题化合物，为白色粉末状固体(137mg；71％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.42(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，8.27-8.22(m，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.57(t，J＝9.1Hz，1H)，7.30(d，J＝8.9Hz，1H)，4.83(sept.，J＝5.9Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.48(s，2H)，4.14(s，2H)，3.43(s，3H)，2.81(s，3H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)。LC/MS(方法B)：442.3(M-H)-，444.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt3.62min(纯度：98.6％)。
实施例159：[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苄基)氧代]醋酸甲酯
Figure GPA00001087217003421
步骤1：(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲醇
以中间体72为原料，按照实施例140步骤1的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为无色油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(brs，2H)，8.14(m，2H)，8(m，1H)，7.70(m，1H)，7.56(m，2H)，7.42(m，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，5.42(m，1H)，4.63(m，2H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：387.2(M+H)+
步骤2：[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧代]醋酸甲酯
于步骤1所得的(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲醇(400mg；1.04mmol)的干燥DMF(8000μl)溶液中，在0℃条件下，加入氢化钠(53.82mg；1.35mmol)，将反应液在0℃条件下搅拌反应10min。随后加入溴代醋酸甲酯(143.08μl；1.55mmol)，反应混合物在0℃条件下搅拌反应1小时，随后在室温条件下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，有机相经水洗涤后硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗品经快速柱层析纯化(乙酸乙酯/环己烷)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(brs，2H)，8.18(dd，J＝1.8Hz，7.9Hz，1H)，8.13(brs，1H)，8.07(m，1H)，7.61(m，2H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.70(s，2H)，4.27(s，2H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：459.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt：5.82min(纯度：97％)。
实施例160：[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苄基)氧代]乙酸
Figure GPA00001087217003431
步骤1：[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧代]醋酸叔丁酯
于实施例159步骤1所制备的(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲醇(500mg，1.29mmol)的甲苯(10mL)溶液中，加入溴代乙酸叔丁酯(215μl，1.45mmol)和四丁基硫酸氢铵(45mg，0.13mmol)，随后加入33％氢氧化钠水溶液(10mL)。所得双相混合物在室温条件下搅拌反应45分钟。分液弃去水层，有机层用乙醚(20mL)稀释后分别经水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相经硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，得黄色油状物。该油状物经硅胶快速柱层析(洗脱剂为环己烷/乙酸乙酯)纯化后得标题化合物，为无色油状物。LC/MS(方法A)：501.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt：6.52min(纯度：99.5％)。
步骤2：[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧代]醋酸
将[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧代]醋酸叔丁酯(411mg，0.82mmol)溶于4M氯化氢的二氧六环溶液(5mL)中。所得混合物在室温条件下搅拌反应5小时。将反应混合物减压浓缩后得标题化合物，为无色油状物(298mg，82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：d＝12.75(brs，1H)，8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.13(brs，1H)，8.06(m，1H)，7.61(m，2H)，7.43(d，J＝8.0H，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.23(d，2H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，4.16(s，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法A)：445.3(M+H)+.443.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：5.18min(纯度：97.5％)。
实施例161：[2-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯基)乙氧基]乙酸
步骤1：[2-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙氧基]醋酸叔丁酯
以实施例150步骤1所得的2-(甲氧甲基)-2′-甲基联苯基-4-甲酰氯(300mg；1.09mmol)和中间体65(353mg，1.2mmol)为原料，按照实施例150步骤1的制备工艺和后处理方法制备标题化合物，分离得一无色油状物。
步骤2：[2-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙氧基]乙酸
以步骤1所得的[2-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙氧基]醋酸叔丁酯为原料，按照实施例150步骤2的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。分离得无色粘稠油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.6(bs，1H)，8.33-8.32(m，1H)，8.19-8.16(m，1H)，8.01-7.94(m，2H)，7.54-7.53(m，2H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.25(m，3H)，7.16-7.14(m，1H)，4.25-4.14(m，2H)，4.08-4.08(m，2H)，3.76(m，2H)，3.52(s，3H)，3-2.95(m，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：459.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.53min(纯度：97.4％)。
实施例162：4-(4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}-2-氟苯氧基)丁酸
Figure GPA00001087217003451
步骤1：4-(4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯氧基)丁酸乙酯
以中间体36(202.74mg；0.75mmol)和中间体66(234.54mg；0.83mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(10g)过滤，并经乙腈淋洗。滤液通过一根SPE SCX柱(10g)，并通过乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，J＝1.3Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.29-7.23(m，1H)，7.12-7.05(m，2H)，4.22-4.13(m，6H)，3.33(s，3H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.50-2.28(m，2H)，2.24-2.17(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：519.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.62min(纯度：99.9％)。
步骤2：4-(4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯氧基)丁酸
以步骤1所得的乙基4-(4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧甲基)联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯氧基)丁酸乙酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)。用水洗涤，有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩后得标题化合物，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.28(br s，1H)，8.28(s，1H)，8.13(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91-7.83(m，2H)，7.43-7.39(m，4H)，7.31-7.26(m，1H)，7.11(d，J＝7.4Hz，1H)，4.23-4.10(m，4H)，3.24(s，3H)，2.44-2.21(m，4H)，2.04-1.95(m，2H)，0.98(t，J＝7.5Hz，3H)。LC/MS(方法B)：491.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.74min(纯度：100.0％)。
实施例163：4-(2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯
Figure GPA00001087217003461
以中间体58(158mg；0.60mmol)和中间体66(162.04mg；0.57mmol)为原料，按照实施例141步骤1所述方法制备标题化合物。粗品混合物经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.5Hz，1H)，4.67-4.61(m，2H)，4.20-4.13(m，4H)，3.49(s，3H)，3.17(br s，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.65(br s，1H)，2.57(t，J＝7.3Hz，2H)，2.19(quint，J＝6.6Hz，2H)，1.86-1.70(m，4H)，1.51-1.48(m，2H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，0.90(d，J＝6.0Hz，3H)。LC/MS(方法B)：512.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.62min(纯度：100.0％)。
实施例164：4-(3-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸
Figure GPA00001087217003471
步骤1：4-(3-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯
以中间体58(158mg；0.60mmol)和中间体67(151.79mg；0.57mmol)为原料，按照实施例141步骤1所述方法制备标题化合物。粗品混合物经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.32(d，J＝2.1Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.5，1.4Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.04(ddd，J＝8.3，2.6，0.9Hz，1H)，4.68-4.57(m，2H)，4.20-4.09(m，4H)，3.49(s，3H)，3.16(br s，1H)，3.06-3.02(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，2.56(t，J＝7.3Hz，2H)，2.20-2.11(m，2H)，1.86-1.69(m，4H)，1.49-1.45(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：494.5(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.59min(纯度：98.9％)。
步骤2：4-(3-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基苯氧基)丁酸
以步骤1所得的4-(3-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。将溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)，用1M柠檬酸溶液洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩后得标题化合物，为黄色油状物(128mg；82％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.17(br s，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.58-7.57(m，1H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19(ddd，J＝8.4，2.6，0.8Hz，1H)，4.61-4.51(m，2H)，4.10(t，J＝6.3Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.25-3.18(m，1H)，3.07-3(m，1H)，2.66-2.59(m，1H)，2.43(t，J＝7.3Hz，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.87-1.60(m，4H)，1.53-1.35(m，2H)，0.86(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：464.4(M-H)-，466.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.67min(纯度：97.4％)。
实施例165：4-(2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸
Figure GPA00001087217003481
以实施例163所得产物为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。溶剂浓缩后加入乙酸乙酯(20mL)，用1M柠檬酸溶液洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤和减压浓缩后得标题化合物，为黄色油状物(128mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.19(br s，1H)，8.17(d，J＝2.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.90-7.82(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，4.60-4.50(m，2H)，4.18(t，J＝6.4Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.27-3.18(m，1H)，3.07-3(m，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，2.05-1.96(m，2H)，1.88-1.62(m，4H)，1.55-1.34(m，2H)，0.86(d，J＝6.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：484.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.71min(纯度：99.5％)。
实施例166：(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸
Figure GPA00001087217003491
步骤1：(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸叔丁酯
以中间体28(1281.50mg；5mmol)和中间体49(1421.44mg；5mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(10g)过滤后乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(10g)后经乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，J＝1.3Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.98-7.91(m，2H)，7.36-7.23(m，4H)，7.13(d，J＝7.1Hz，1H)，7.03-6.97(m，1H)，4.68(s，2H)，4.22(s，2H)，3.33(s，3H)，2.07(s，3H)，1.49(s，9H)。LC/MS(方法B)：505.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt6.36min(纯度：98.6％)。
步骤2：(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基})乙酸
于步骤1所得的(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸叔丁酯中加入4M氯化氢的二氧六环溶液(40mL；4M；160mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。溶剂浓缩至干后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.24(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.16(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.89(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.15(d，J＝7.1Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.25-4.14(m，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：447.2(M-H)-，449.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.18min(纯度：100.0％)。CHN元素分析：[C25H21N2O5F-0.1H2O]理论值：C66.69％，H4.75％，N6.22％；实验值：C66.53％，H4.71％，N6.18％.
实施例167：(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯氧基)乙酸
Figure GPA00001087217003501
制备中间体28(141mg，0.55mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.1mmol)的干燥DMF(2mL)溶液，并冷却至0℃。立刻加入HATU(210mg，1.1mmol)，所得混合物在室温条件下搅拌反应15分钟。随后加入以4-羟基苯甲腈(Aldrich)为原料按照中间体49制备工艺制备的[3-(n-羟基甲脒基)-苯氧基]-乙酸(105mg，0.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL，0.5mmol)的干燥DMF(1mL)溶液。所得混合物在室温条件下搅拌反应30分钟，随后于100℃搅拌反应36小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙醚稀释，并经1N盐酸水溶液和饱和食盐水洗涤。水相用乙醚萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。残留物经硅胶快速柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇)，得标题化合物，为浅黄色泡沫状固体。1HNMR(CDCl3；300MHz)：d＝8.43(brs，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.76(m，1H)，7.47(dd，J＝8.0，7.9Hz，1H)，7.35-7.24(m，4H)，7.13(m，2H)，4.81(s，2H)，4.23(s，2H)，3.33(s，3H)，2.06(s，3H)。LC/MS(方法A)：431.1(M+H)+；429.2(M-H)-。HPLC(方法A)，Rt：5.07min(纯度：97.2％)。
实施例168：4-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸
Figure GPA00001087217003511
步骤1：4-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯
以中间体28(192.22mg；0.75mmol)和中间体66(234.54mg；0.83mmol)为原料，按照实施例4步骤1的制备工艺制备标题化合物。反应混合物通过一根SPE NH2柱(2×2g)过滤并经乙腈淋洗。滤液通过一根SPESCX柱(2×2g)后经乙腈淋洗。蒸除溶剂后，粗品经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)洗脱梯度从1∶0至1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.41(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(dd，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.95-7.90(m，2H)，7.36-7.23(m，4H)，7.14-7.05(m，2H)，4.27-4.13(m，6H)，3.33(s，3H)，2.57(t，J＝7.2Hz，2H)，2.19(quint.，J＝6.6Hz，2H)，2.08(s，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：505.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.24min(纯度：98.9％)。
步骤2：4-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸
以步骤1所得的4-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯为原料，按照实施例4步骤2的制备工艺制备标题化合物。蒸除溶剂后加入乙酸乙酯(20mL)，用水和饱和食盐水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥、过滤和减压浓缩后得标题化合物，为白色粉末状固体(125mg；92％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.21(br s，1H)，8.31(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，1H)，7.38-7.27(m，4H)，7.15(d，J＝7.2Hz，1H)，4.25-4.14(m，4H)，3.25(s，3H)，2.43(t，J＝7.3Hz，2H)，2.06-1.99(m，5H)。LC/MS(方法B)：477.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.40min(纯度：98.7％)。
实施例169：(2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]- 1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸，盐酸盐
Figure GPA00001087217003521
步骤1：(2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)醋酸叔丁酯
以中间体49为原料，按照实施例113的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为浅黄色油状物。LC/MS(方法A)：512.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt：4.82min(纯度：99.9％)。
步骤2：(2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸，盐酸盐
将(2-氟-4-{5-[3-(甲氧甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)乙酸叔丁酯(340mg，0.66mmol)溶于4M氯化氢二氧六环溶液(4mL)中。所得混合物在室温条件下搅拌反应15小时。将沉淀过滤，用乙醚Et2O(3x)和戊烷(3x)洗涤，然后真空干燥，得标题化合物，为白色粉末(287mg，88％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)：8.18(brs，1H)，8.07(brs，1H)，7.86(m，2H)，7.40(brs，1H)，7.30(dd，J＝8.6，8.5Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.58(brs，2H)，3.41(s，3H)，3.26(m，1H)，3.07(m，1H)，2.65(m，1H)，1.84-1.47(m，6H)，0.87(brs，3H)。LC/MS(方法A)：456.3(M+H)+；454.4(M-H)-。HPLC(方法A)Rt：3.42min(纯度：99.7％)。
实施例170：3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯磺酰胺
Figure GPA00001087217003531
以3-氰基苯基-1-磺酰胺(Maybridge；GK 03054)为原料，按照WO2006/013104 A1所述制备3-(氨基磺酰基)-N′-羟基苯脒肟(1.50g；6.97mmol)，以此化合物和中间体28(1.79g；6.97mmol)为原料，按照实施例107步骤1的制备工艺和后处理方法制备标题化合物。然后从二氯甲烷中重结晶，得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58-8.57(m，1H)，8.35-8.32(m，2H)，8.20-8.17(m，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，7.59(bs，2H)，7.43(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.16-7.13(m，1H)，4.23(d，J＝12.6Hz，1H)，4.16(d，J＝12.6Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：436.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.37min(纯度：99.6％)。
实施例171：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]- 2-氟代苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003541
步骤1：N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰胺
以2，4-二甲氧基苄胺(ALDRICH；432725；58.02μl；0.39mmol)为原料，按照实施例54步骤1所述方法制备标题化合物。将反应混合物通过一根SPE NH2柱(2g)过滤后经乙腈淋洗。蒸除溶剂后得标题化合物，为黄色油状物(201mg；97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.81-8.77(m，1H)，8.18(d，J＝1.3Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.02(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝10.6，1.4Hz，1H)，7.85(t，J＝7.6Hz，1H)，7.40-7.27(m，4H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.12(m，1H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，4.39(d，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H)，2.14(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：538.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.66min(纯度：95.4％)。
步骤2：4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰胺
向步骤1所得N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-[5-(2，2′-二甲基联苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苯甲酰胺和甲苯(2mL)的混合物中加入甲苯-4-磺酸单水合物(141.53mg；0.74mmol)。将混合物加热至110℃。反应液加水(3mL)淬灭后，经乙酸乙酯(3×5mL)萃取。然后将有机层经硫酸镁干燥、过滤和浓缩，粗品经MD Autoprep设备纯化后得标题化合物，为白色固体。LC/MS(方法B)：388.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.20min(纯度：100.0％)。
实施例172：2-氟-N-(2-甲氧基乙基)-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基 联苯基4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003551
以2-甲氧基乙胺(59μl；0.69mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为粘稠油状物(170mg，78％)。1HNMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(m，1H)，8.33(brs，1H)，8.18(m，1H)，8.02(m，1H)，7.95(m，1H)，7.83(m，1H)，7.44(m，1H)，7.38-7.24(m，3H)，7.15(m，1H)，4.20(m，2H)，3.47(m，4H)，3.30(s，3H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：474.3(M-H)-；476.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：5.23min(纯度：100％)。
实施例173：N-(2-氰乙基)-2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2’-甲基联苯 基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003552
以N-(2-氰乙基)胺(48.13mg；0.69mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色固体(160mg，74％)。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(m，1H)，8.24(t，J＝8Hz 1H)，8.16(dd，J＝1.8Hz，8Hz，1H)，8.12(dd，J＝1.5Hz，8.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝1.5Hz，12.6Hz，1H)，7.37-7.16(m，3H)，7.12(m，1H)，4.22(m，2H)，3.78(m，2H)，3.33(s，3H)，2.79(t，J＝6.5Hz，2H)，2.07(s，3H)。LC/MS(方法B)：469.3(M-H)-；471.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：5.13min(纯度：99.7％)。
实施例174：N-[2-(乙酰氨基)乙基]-2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲 基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
以甲基N-(2-氨乙基)-乙酰胺(16.01mg；0.12mmol)为原料，按照实施例116步骤2的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(m，1H)，8.25-8.08(m，3H)，7.99(dd，J＝1.4Hz，12.4Hz，1H)，7.37-7.20(m，4H)，7.12(m，1H)，6.20(m，1H)，4.22(m，2H)，3.68(m，2H)，3.54(m，2H)，3.33(s，3H)，2.07(s，3H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法B)：501.3(M-H)-；503.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：4.6min(纯度：98.7％)。
实施例175：3-{4-[(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)羧基]-3-氟苯基}-5- [2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑
Figure GPA00001087217003571
以乙基3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(16.01mg；0.12mmol)为原料，按照实施例116步骤2的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体。1H NMR：(CDCl3，300MHz)δ8.42(m，1H)，8.16(dd，J＝1.7Hz，7.9Hz，1H)，8.09(dd，J＝1.3Hz，7.9Hz，1H)，7.98(dd，J＝1.3Hz，10.6Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.36-7.23(m，4H)，7.12(m，1H)，4.50(m，4H)，4.22(m，2H)，3.33(s，3H)，2.07(s，3H)。LC/MS(方法B)：494.2(M+H)+
实施例176：N-[2-(5-乙基-1，3-噁唑-2-基)乙基]-2-氟-4-{5-[2-(甲氧 甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003572
以2-(5-乙基-噁唑-2-基)-乙胺(36.10mg；0.26mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为无色油状物。1HNMR：(CD3OD，300MHz)δ8.41(m，1H)，8.21(m，1H)，8.08(m，1H)，7.98(m，1H)，7.87(m，1H)，7.41-7.23(m，4H)，7.12(m，1H)，6.72(m，1H)，4.22(m，2H)，3.79(m，2H)，3.33(s，3H)，3.08(m，2H)，2.69(m，2H)，2.07(s，3H)，1.24(m，3H)。LC/MS(方法B)：539.3(M-H)-；541.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：5.35min(纯度：94.2％)。
实施例177：2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}-N-[2-(1H-四氮唑-5-基)乙基]苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003581
以2-(1H-四氮唑-5-基)-乙胺.2盐酸盐为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.71(m，1H)，8.33(d，J＝1.6Hz，1H)，8.18(dd，J＝1.8Hz，8Hz，1H)，8.03(dd，J＝1.5Hz，8Hz，1H)，7.95(dd，J＝1.5Hz，10.7Hz，1H)，7.83(t，J＝7.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.15(d，J＝7Hz，1H)，4.21(d，J＝12.8Hz，1H)，4.18(d，J＝12.8Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.25(s，3H)，3.18(t，J＝6.9Hz，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：512.3(M-H)-；514.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：4.57min(纯度：99.7％)。
实施例178：4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯甲酰胺
以中间体28(149.42mg；0.58mmol)和中间体71(94.96mg；0.53mmol)为原料，按照实施例106的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为浅橙色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(bs，1H)，8.21-8.16(m，4H)，8.10-8.08(m，2H)，7.56(bs，1H)，7.44-7.41(m，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.16-7.13(m，1H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：441.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.16min(纯度：97.1％)。
实施例179：2-氟-4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003592
以二氧六环铵溶液(2.3mL；0.50M；1.14mmol)为原料，按照实施例121的要求制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体。1HNMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，1H)，8.18(m，1H)，8.02(m，1H)，7.97-7.77(m，4H)，7.44(m，1H)，7.38-7.24(m，4H)，7.15(m，2H)，4.20(m，2H)，3.25(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS 3min：417.9(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：4.79min(纯度：97.1％)。
实施例180：N-[2-(5-乙基-2H-四氮唑-2-基)乙基]-2-氟-4-{5-[2-(甲 氧甲基)-2’甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
以2-(5-乙基-四氮唑-2-基)-乙胺盐酸盐(36.60mg；0.21mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为油状物。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.69(m，1H)，8.33(brs，1H)，8.18(m，1H)，8.03(m，1H)，7.95(m，1H)，7.78(m，1H)，7.43(m，1H)，7.40-7.22(m，3H)，7.15(m，1H)，4.82(m，2H)，4.20(m，2H)，3.79(m，2H)，3.25(s，3H)，2.86(m，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：539.6(M-H)-；541.8(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：5.21min(纯度：98.6％)。
实施例181：N-(2-甲氧基乙基)-3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基- 4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003602
以2-甲氧基乙胺(26.79μl；0.31mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.84(m，1H)，8.35(m，1H)，8.27(m，1H)，8.19(m，1H)，8.10(m，1H)，7.72(m，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.25(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.49(m，4H)，3.29(s，3H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：456.3(M-H)-；458.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：4.96min(纯度：99％)。
实施例182：3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003611
以二氧六环铵溶液(1.7mL；0.50M；0.84mmol)为原料，按照实施例121的要求制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体(50mg，100％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.63(m，1H)，8.34(m，1H)，8.26(m，2H)，8.20(m，1H)，8.13(m，1H)，7.71(m，1H)，7.59(m，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.20(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：398.4(M-H)-；400.1(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：4.63min(纯度：100％)。
实施例183：N-(2-氰乙基)-3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
Figure GPA00001087217003612
以n-(2-氰乙基)胺(21.75mg；0.31mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色泡沫状固体(88mg，81％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ9.15(m，1H)，8.61(m，1H)，8.35(m，1H)，8.30(m，1H)，8.20(m，1H)，8.11(m，1H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.24(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.55(m，2H)，3.26(s，3H)，2.83(m，2H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：451.2(M-H)-；453.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：4.92min(纯度：99.5％)。
实施例184：N-[2-(乙酰氨基)乙基]-3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联 苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰胺
以n-乙酰基乙二胺(27.43mg；0.27mmol)为原料，按照实施例121的制备工艺制备标题化合物。所得标题化合物为白色粉末状固体(70mg，81％)。1H NMR：(DMSO-d6，300MHz)δ8.18(m，1H)，8.60(brs，1H)，8.35(brs，1H)，8.28(m，1H)，8.19(m，1H)，8.09(m，1H)，8.02(m，1H)，7.72(t，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.24(m，3H)，7.15(m，1H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.17(d，J＝12.7Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.26(s，3H)，3.23(m，2H)，2.04(s，3H)，1.83(s，3H)。LC/MS(方法B)：483.3(M-H)-；485.2(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt：4.43min(纯度：98.7％)。
实施例185：2-甲氧基-N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基乙胺，盐酸盐
Figure GPA00001087217003631
以中间体28(161mg，0.63mmol)和中间体77(150mg；0.63mmol)为原料，按照实施例54步骤1的制备工艺制备标题化合物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶环己烷，洗脱梯度从10∶90至80∶20)后得无色油状物，加盐酸/二氧六环(4M，5mL)研磨后，减压蒸发，得标题化合物，为棕色粘稠油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.12(bs，1H)，8.36-8.33(m，2H)，8.23-8.20(m，1H)，8.18-8.15(m，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，4.57-4.39(m，2H)，4.25-4.14(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.31(s，3H)，3.25(s，3H)，2，76-2.75(m，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：458.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.39min(纯度：97.6％)。
实施例186：2-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苄基)(甲基)氨基]乙醇，盐酸盐
以中间体28(161mg，0.63mmol)和中间体78(121.90mg；0.55mmol)为原料，按照实施例54步骤1的制备工艺制备标题化合物。经Autoprep设备纯化得到所需化合物，在该化合物中加盐酸(1N，20mL)后冷冻干燥，得标题化合物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ9.92(bs，1H)，8.36-8.33(m，2H)，8.23-8.20(m，1H)，8.17(dd，J＝8，1.8Hz，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.72(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.37-7.26(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，5.36(bs，1H)，4.58-4.42(m，2H)，4.23(d，J＝12.8Hz，1H)，4.16(d，J＝12.8Hz，1H)，3.78(m，2H)，3.25(s，3H)，3.2-3.14(m，2H)，2.79(m，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：443.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.54min(纯度：94.3％)。
实施例187：2-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苄基)氨基]乙醇，盐酸盐
步骤1：(2-羟乙基)(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁酯
以中间体69(185.62mg；0.60mmol)和中间体28(161.47mg；0.63mmol)为原料，按照实施例141步骤1所述方法制备标题化合物，粗品混合物经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.43(d，J＝1.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，8.13-8.11(m，2H)，7.50(t，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.41(m，1H)，7.36-7.24(m，4H)，7.13(d，J＝7.1Hz，1H)，4.58(s，2H)，4.23(s，2H)，3.73(br s，2H)，3.46(br s，2H)，3.33(s，3H)，2.08(s，3H)，1.52(s，9H)。LC/MS(方法B)：530.4(M+H)+。HPLC(方法A)Rt5.91min(纯度：96.0％)。
步骤2：2-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]乙醇，盐酸盐
于步骤1所得的(2-羟乙基)(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁酯中加入氯化氢的二氧六环溶液(6.73ml；4.00M；26.91mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.20(br s，2H)，8.36-8.34(m，2H)，8.19(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.1Hz，1H)，5.28(t，J＝5.1Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.74-3.68(m，2H)，3.26(s，3H)，3.03(t，J＝5.0Hz，2H)，2.04(s，3H)。HPLC(方法A)Rt4.03min(纯度：98.4％)。
实施例188：2-甲氧基-N-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4- 基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)乙胺，盐酸盐
Figure GPA00001087217003651
步骤1：(2-甲氧基乙基)(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁酯
以中间体70(194.03mg；0.60mmol)和中间体28(161.47mg；0.63mmol)为原料，按照实施例141步骤1所述方法制备标题化合物，粗品混合物经快速柱层析纯化(环己烷/(二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.45(d，J＝1.4Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，8.11-8.08(m，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.23(m，5H)，7.13(d，J＝7.3Hz，1H)，4.63-4.60(m，2H)，4.23(s，2H)，3.54-3.33(m，10H)，2.08(s，3H)，1.49(br s，9H).)。LC/MS(方法B)：544.5(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.61min(纯度：99.5％)。
步骤2：2-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基乙醇，盐酸盐
于步骤1所得的(2-甲氧基乙基)(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁酯中加入氯化氢的二氧六环溶液(4.94ml；4.00M；19.77mmol)。反应混合物在室温条件下搅拌反应16小时。将溶剂浓缩至干后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.25(br s，2H)，8.35(s，2H)，8.19(d，J＝1.6Hz，1H)，8.16(d，J＝1.6Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38-7.27(m，3H)，7.15(d，J＝7.0Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.26-4.15(m，2H)，3.64(t，J＝5.2Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.26(s，3H)，3.15(t，J＝5.0Hz，2H)，2.04(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.26min(纯度：99.3％)。
实施例189：(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯基)甲醇
Figure GPA00001087217003661
以中间体28(149mg；0.58mmol)和中间体72(88mg；0.53mmol)为原料，按照实施例54步骤1的制备工艺制备标题化合物。得白色胶状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.9Hz，1H)，8.11(bs，1H)，8.01-7.97(m，1H)，7.57-7.55(m，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.16-7.13(m，1H)，5.40(t，J＝5.7Hz，1H)，4.63(d，J＝5.7Hz，2H)，4.23(d，J＝12.7Hz，1H)，4.16(d，J＝12.7Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：387.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.55min(纯度：94.5％)。
实施例190：2-(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁 二唑-3-基}苯基)乙醇
Figure GPA00001087217003671
以中间体28(149.42mg；0.58mmol)和中间体73(100.00mg；0.60mmol)为原料，按照实施例54步骤1制备工艺制备标题化合物。柱层析纯化(环己烷/乙酸乙酯洗脱梯度从9∶1至8∶2)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.98-7.93(m，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，4.71(t，J＝5.2Hz，1H)，4.22(d，J＝12.7Hz，1H)，4.16(d，J＝12.7Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.85(t，J＝6.7Hz，2H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：401.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.17min(纯度：98.2％)。
实施例191：(4-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苯基)甲醇
Figure GPA00001087217003681
以中间体28(248.00mg；0.90mmol)和中间体74(150.00mg；0.90mmol)为原料，按照实施例54步骤1的制备工艺制备标题化合物。用乙醚/戊烷重结晶后得标题化合物，为白色粉末状固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.10-8.07(m，2H)，7.55(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，5.38(t，J＝5.7Hz，1H)，4.61(d，J＝5.7Hz，1H)，4.22(d，J＝12.7Hz，1H)，4.15(d，J＝12.7Hz，1H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：387.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.51min(纯度：97.0％)。
实施例192：3-{3-[{2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基}-5-[2-(甲氧甲基)- 2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑
Figure GPA00001087217003682
以中间体28(200mg；0.73mmol)和中间体75(163mg；0.73mmol)为原料，按照实施例54步骤1的制备工艺制备标题化合物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶环己烷，洗脱梯度从5∶95至39∶70)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.09(bs，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.60-7.57(m，1H)，7.41(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.27(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，4.62(s，2H)，4.22(d，J＝12.7Hz，1H)，4.15(d，J＝12.7Hz，1H)，3.64-3.61(m，2H)，3.54-3.51(m，2H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：445.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.13min(纯度：97.9％)。
实施例193：2-[(3-{5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-1，2，4- 噁二唑-3-基}苄基)氧代]乙醇
Figure GPA00001087217003691
以中间体28(200mg；0.73mmol)和中间体76(153mg；0.73mmol)为原料，按照实施例54步骤1的制备工艺制备标题化合物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶环己烷，洗脱梯度从10∶90至50∶50)，得标题化合物，为无色油状物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.32(d，J＝1.5Hz，1H)，8.17(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，8.10(bs，1H)，8.06-8.02(m，1H)，7.60-7.59(m，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.15-7.13(m，1H)，4.69(t，J＝5.4Hz，1H)，4.22(d，J＝12.7Hz，1H)，4.16(d，J＝12.7Hz，1H)，3.61-3.51(m，4H)，3.25(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：431.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.50min(纯度：96.9％)。
实施例194：5-[2-(甲氧甲基)-2’-甲基联苯基-4-基]-3-[3-(甲磺酰 基)苯基]-1，2，4-噁二唑
Figure GPA00001087217003701
以中间体28(112mg；0.44mmol)和中间体64(197mg；0.44mmol)为原料，按照实施例54步骤1的制备工艺制备标题化合物。经柱层析纯化(乙酸乙酯∶环己烷，从10∶90至50∶50)后得无色油状物。所得粗品加乙腈/戊烷研磨，然后过滤，得标题化合物，为类白色粉末状固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.59(t，J＝1.7Hz，1H)，8.47(m，1H)，8.35(d，J＝1.7Hz，1H)，8.21(m，2H)，7.93(t，J＝8.0Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，7.33(m，3H)，7.15(d，J＝7.1Hz，1H)，4.23(d，J＝13.8Hz，1H)，4.17(d，J＝13.8Hz，1H)，3.35(s，3H)，3.26(s，3H)，2.04(s，3H)。LC/MS(方法B)：435.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.35min(纯度：97.6％)。
实施例195：体外试验
受体结合试验：从表达S1P1或S1P3的CHO细胞制备膜，用于配体和35S-GTPγS结合研究。将细胞悬浮于缓冲液A(50mM TRIS，pH 7.4，2mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)中，于4℃氮气减压下用细胞破碎装置(Parr Instrument)破碎细胞。于4℃、1000RPM离心10分钟后，将上清液悬浮于缓冲液A，再于4℃、19000RPM离心60分钟。然后将沉淀块悬浮于缓冲液B(10mM HEPES，pH7.4，1mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全无EDTA蛋白酶抑制剂混合物中，用potter制成匀浆。将膜在液氮中快速冷冻，储存于-80℃。将[33P]鞘氨醇1-磷酸(3000Ci/mmol；American Radiolabeled Chemicals，Inc.)加到用DMSO配制的受试化合物中。在96孔板上加入膜和WGA SPA珠(GE Healthcare)，使最终体积100μl中含有测试浓度为25pM或10pM(分别对应于S1P1或S1P3)的[33P]鞘氨醇1-磷酸，50mM HEPES，pH7.5，5mM MgCl2，100mM NaCl，0.4％无脂肪酸BSA，1-5μg/孔的蛋白和100μg/孔的WGA SPA珠。于室温下在振荡器上进行60分钟结合，在PerkinElmer 1450MicroBeta计数器上测定结合的放射活性，减去有1000倍过量未标记S1P存在下的残余放射活性，计算出特异性结合。用GraphPad Prism程序分析结合数据。
35 S-GTPγS结合的测定：在装有180μl测试缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，10mM MgCl2，2μg/孔Saponin，0.2％无脂肪酸BSA)、140mMNaCl和1.7μM GDP以及用DMSO稀释的受试化合物的96孔Scintiplates(PerkinElmer)的孔中加入如上所述制得的膜(1-10μg蛋白)，进行孵育。加入以测试缓冲液配制的20μl 1.5nM[35S]-GTPγS(1100Ci/mmol；GE Healthcare)则试验开始。在振荡器上30℃孵育60分钟后，将板于2000RPM离心10分钟。弃去上清液，在PerkinElmer 1450MicroBeta计数器上测定膜结合的放射活性。将三个平行试验样品的数据平均，表示为对应于无化合物存在时对S1P激活的应答百分率(n＝2)。
如上述试验中所测定的，式(I)化合物作为潜在S1P1受体激动剂的活性证明了它们具有作为免疫调节剂的实用性。式(I)及其亚结构式化合物对S1P1受体的ED50低于0.1μM，优选的式(I)化合物显示对S1P1受体的ED50低于0.01μM，更优选的式(I)化合物显示对S1P1受体的ED50低于0.001μM。如上述35S-GTPγS结合试验中所评估的，式(I)化合物对S1P1受体的EC50与对S1P3受体的EC50之比显示式(I)化合物对S1P1受体比对S1P3受体更具有选择性。EC50S1P1与EC50S1P3之比大于20，较佳为大于50，更佳为大于100，甚至还要更佳为大于1000。
得到如下结果：
Figure GPA00001087217003711
Figure GPA00001087217003721
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Figure GPA00001087217004191
Figure GPA00001087217004201
实施例196：评估S1P激动剂体内效应的动物模型——S1P激动剂 引起的小鼠淋巴细胞减少模型
雌性57BL/6小鼠(Elevage Janvier)(8周龄)口服接受S1P激动剂。给药后2-120小时，在异氟烷麻醉下对肝素化(100IU/kg，ip)小鼠心内或眶后穿刺取血样。用Beckman/Coulter计数器作白细胞(淋巴细胞和中性白细胞)计数。通过红细胞和血小板计数评估血样的质量。
MOG引起的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型
在9周龄雌性小鼠(C57BL/6，Elevage Janvier)上通过抗MOG免疫接种引起EAE。小鼠经腹腔注射途径接受Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)及背部皮下注射以弗氏完全佐剂(DIFCO)配制的含MOG35-55肽(NeoMPS，200μg/小鼠)、结核分枝杆菌(0.25mg/小鼠)的乳剂100μl。两天后，再腹腔注射Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)。引起EAE后，将小鼠每天称重，用评定麻痹(尾巴、后肢和前肢)、失禁和死亡的15分临床评分对神经损伤进行定量。
临床评分
-1-尾巴
-分数＝0正常小鼠运动时尾巴保持直立；
-分数＝1如果尾巴末端松弛，有落下趋势；
-分数＝2如果尾巴完全松弛，拖在桌子上。
-2-后肢
-分数＝0正常小鼠步态有力，脚爪不拖；
-分数＝1如下测试中有任何一项为阳性：
-a-翻转试验：将尾巴抓在拇指和食指之间，使动物翻身，观察它自己翻回正常姿势的时间。健康小鼠会立即自己翻回来。有延搁提示后肢软弱。
-b-将小鼠放在金属丝笼顶部，观察它从一边爬到另一边。如果一个或两个后肢经常掉落在金属丝之间，则认为有部分麻痹。
-分数＝2前两个试验均为阳性。
-分数＝3一个或两个后肢显示麻痹症状，但仍有某些运动，例如动物可短时间抓住和保持在金属丝笼顶部的下面然后离开。
-分数＝4当两条后腿均麻痹时，小鼠在移动时拖着这两条腿。
-3-前肢
-分数＝0正常小鼠活跃地用前爪抓攀和行走及保持头部直立。
-分数＝1可行走但由于一个或两个脚爪软弱而行走困难，例如小鼠抓金属丝笼顶部下方困难被认为是前爪软弱，另一个软弱症状是头部下垂。
-分数＝2当一个前肢麻痹时，小鼠不能抓攀，并转向麻痹侧的前肢，此时头部也失去大部分肌张力。
-分数＝3小鼠不能移动，够不着食物和水。
-4-膀胱
-分数＝0正常小鼠完全控制其膀胱。
-分数＝1当小鼠身体后部被尿浸湿时被认为失禁。
-5-死亡
-分数＝15。
将上面各类相加，获得每个动物的最终分数。存活动物的最大分数是10。
第12天(麻痹的第一批症状出现)，按临床评分和体重减轻程度将小鼠分层分入实验组(n＝10)。半治愈治疗始于第14天。
实施例197：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将干粉状式(I)化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压成240-270mg的片剂(每片含80-90mg本发明的活性化合物)。
制剂2-胶囊剂
将干粉状式(I)化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合。将混合物填充入250mg胶囊(每个胶囊含125mg本发明的活性化合物)。
制剂3-液体制剂
将式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原酸胶(4mg)混合，通过No.10目U.S.筛，然后与预先准备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和染料用水稀释后于搅拌下加入前者。然后加足够的水，得到总体积5ml。
制剂4-片剂
将干粉状式(I)化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压成450-900mg的片剂(每片含150-300mg本发明的活性化合物)。
制剂5-注射剂
将式(I)化合物用灭菌缓冲盐水可注射水性介质溶解成浓度约5mg/ml。

Claims (15)

1.式(I)所示的噁二唑衍生物：
Figure FPA00001087216900011
其中
R1，R2表示H、Hal、CF3、OCF3、CN或NO2、OH、A、OA，
S是COOR3、SO2NH2、CON(R3)2或Z，
Q表示X(CH2)m、(CH2)mX(CH2)m或一个单键，
X是-O-、-NR3-、-COO-或-CONR3-，
W表示CH或N，
Ra是Ar、Het、NA2、NO2，或者如果R1或R2是Hal、或者如果Q是(CH2)mX(CH2)m时也可以是OA，
Rb是A、Hal、OCF3、(CH2)nOH、(CH2)nOA、CN、NO2、N(R3)2、(CH2)nSO2N(R3)2、SO2N(R3)2、(CH2)nNR3SO2A、(CH2)nSO2A、(CH2)nN(SO2A)2、NR3CON(R3)2或NR3COA、NR3SO2N(R3)2，或者如果R1或R2是Hal时也可以是CF3、OR3，
A是含1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个氢原子可以被Hal、OR3、COOR3、CN、N(R3)2或Het替代，且其中一个或多个非相邻的CH2基可以被O、NR3、CO或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-或含3至7个碳原子的环烯基替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基烷撑基，
Z是含1至12个碳原子的支链或直链烷基，其中一个或多个氢原子可以被OR3、COOR3、CON(R3)2、CN、SO2A、N(R3)2或Het替代，和/或其中一个或多个非相邻的CH2基可以被-O-、-COO-、-NR3-、-NBoc-、-CO-或-S-、-SO2-和/或被-CH＝CH-或-C≡C-或含3至7个碳原子的环烯基替代，或表示含3-7个环碳原子的环烷基或环烷基烷撑基，
Hal是F、Cl、Br或I，
Ar表示一个单环或双环的饱和、不饱和或芳香族碳环，含6至14个碳原子，环上可以被单取代、双取代或三取代，取代基可以是Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA或SO2A、苯基、吡啶基、-[C(R3)2]n-COOR3和/或-O[C(R3)2]n-CON(R3)2，使得至少有一个与连接Ar基团与分子其余部分的原子相邻的原子含有上面所述取代基其中之一，
Het表示一个单环或双环的饱和、不饱和或芳香族杂环，含1至4个N，O和/或S原子，环上可以被单取代、双取代或三取代，取代基可以是Hal、A、-[C(R3)2]n-Ar、-[C(R3)2]n-环烷基、OR3、CF3、OCF3、N(R3)2、NR3CON(R3)2、NO2、CN、-[C(R3)2]n-COOR3、-[C(R3)2]n-CON(R3)2、NR3COA、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA、苯基、吡啶基和/或SO2A，使得至少有一个与连接Het基团与分子其余部分的原子相邻的原子含有上面所述取代基其中之一，
R3是H或A，两个R3基团通过它们互相连接的原子一起可以形成一个环。
n是0、1、2、3、4、5、6、7或8，
并且
m是1、2、3、4、5、6、7或8，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类及其立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物，具有结构式IA，IB，IC，ID，IE，IF，IG，IH，IJ，IK：
Figure FPA00001087216900031
Figure FPA00001087216900041
Figure FPA00001087216900051
其中R1，R2，R3，Ra，Rb，Q，S，W定义如权利要求1，
D表示R2或Q-S，
E表示R1，
G表示具有羧酸、羧酸酯、酰胺、胺、氰基或醇官能团末端的直链或支链碳链，并任选地包括1个或2个氧和/或氮原子，或1个-CONR3-基，或一个C3-C6环烷基，
Z表示Ar或Het，
Rx表示Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CF3，OCF3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2N(R3)2，SOA or SO2A，phenyl，pyridyl，-[C(R3)2]n-COOR3or-O[C(R3)2]n-CON(R3)2，其中n定义如权利要求1，
和结构式IL
Figure FPA00001087216900052
其中R2定义如权利要求1，K表示A，L表示-(CH2)mX(CH2)mS，其中m和S定义如权利要求1，X表示-NR3-，-COO-或-CONR3，其中R3定义如权利要求1。
3.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中Ar表示如下基团之一：
Figure FPA00001087216900061
其中X1和X2各自独立地表示F，Cl，-OCH3，-CH3，-C2H5，-CF3，-OCF3，-O-异丙基，-O-异丁基，-OCH2CN，-OCH2环丙基，-CH2OH，-CH2O-异丙基，-CH2O-异丁基，-CH2OCH2环丙基，-CH2NMe2，-CH2OC2H5，-NHCOMe，-NHCOEt，-NHSO2NMe2，-NHSO2丙基，-CH2吗啉，-CH2吡咯烷，-CH2NHMe，-SO2Me，-CH2SO2Me，-C≡C-CH2OMe，-(CH2)3OMe，-O(CH2)2OMe，-CO2H，-OH，-NO2，-CN，-NHSO2CH3，和/或苯基或吡啶基或哌啶基，或吗啉。
4.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中Het表示如下基团之一：
Figure FPA00001087216900062
Figure FPA00001087216900071
其中X1，X2和R3定义如前面的权利要求。
5.如权利要求1-4之一所述的式(I)化合物，其中QS表示-COOR3，-CON(R3)(CH2)nCO2R3，-CONR3(C3-C6环烷基)CO2R3，-CH2N(R3)(CH2)nCO2R3，-CH2NR3(C3-C6环烷基)CO2R3，-CH2O(CH2)nCO2R3，-CH2O(C3-C6环烷基)CO2R3，-O(CH2)nCO2R3，-O(C3-C6环烷基)CO2R3，其中n和R3定义如上。
6.如权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物为如下1-194组：
Figure FPA00001087216900081
Figure FPA00001087216900091
Figure FPA00001087216900101
Figure FPA00001087216900111
Figure FPA00001087216900121
Figure FPA00001087216900131
Figure FPA00001087216900141
Figure FPA00001087216900151
Figure FPA00001087216900161
Figure FPA00001087216900181
Figure FPA00001087216900191
Figure FPA00001087216900201
Figure FPA00001087216900211
Figure FPA00001087216900221
Figure FPA00001087216900231
Figure FPA00001087216900241
Figure FPA00001087216900251
Figure FPA00001087216900271
Figure FPA00001087216900281
Figure FPA00001087216900291
Figure FPA00001087216900301
Figure FPA00001087216900311
Figure FPA00001087216900321
Figure FPA00001087216900331
Figure FPA00001087216900341
Figure FPA00001087216900351
Figure FPA00001087216900371
Figure FPA00001087216900391
Figure FPA00001087216900401
Figure FPA00001087216900421
Figure FPA00001087216900431
Figure FPA00001087216900441
Figure FPA00001087216900451
Figure FPA00001087216900461
Figure FPA00001087216900471
Figure FPA00001087216900481
Figure FPA00001087216900491
Figure FPA00001087216900511
Figure FPA00001087216900521
Figure FPA00001087216900531
Figure FPA00001087216900541
以及它们药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐类及其立体异构体，包括它们的各种比例的混合物。
7.如权利要求1-6中一个或几个权利要求所述的式(I)化合物，所述化合物在GTPγS试验中结合S1P1受体的EC50小于约5μM。
8.权利要求1-7中一个或几项所述式(I)化合物及其盐的制备方法，其特征在于：
a)式A化合物
Figure FPA00001087216900562
其中W、Ra和Rb的意义如上所述，且T是OH，或一个离去基团，如Cl、Br、I、咪唑、五氟苯氧基或异丁基氯甲酸酯与式A反应的产物，其中T是OH，
与式B化合物进行反应，
Figure FPA00001087216900571
其中R1和R2、Q和S具有权利要求1中所给的意义，反应条件是在适当的碱如TEA、DIEA或NMM之类胺存在下，或者当T是OH时在合适的缩合剂如EDC存在下，并将所得的产品进行环化，
并且，任选地将式(I)所示碱或酸转化成它的一种盐。
9.一种药物组合物，包含权利要求1-7和权利要求8中一项或几项所述的至少一种化合物和/或其药学上可使用的衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，并任选地包含辅料和/或佐剂。
10.一种药物组合物，包含权利要求1-7、8和9中一项或几项所述的至少一种化合物和/或其药学上可使用的衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的各种比例的混合物，并包含至少一种其它活性成分。
11.药盒，包含分别包装的：
(a)有效量的权利要求1-8、9和10中一项或几项所述的化合物，和/或其药用衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例混合的混合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
12.有效量的权利要求1-7和8中一项或几项所述的化合物，和/或其药用衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例混合的混合物，在制备治疗和/或预防鞘氨醇1-磷酸酯相关性疾病的药物上的用途。
13.如权利要求12所述的用途，其中鞘氨醇1-磷酸酯相关性疾病是自身免疫性疾病或与过度免疫反应相关的病症。
14.有效量的权利要求1-7和8中一项或几项所述的化合物，和/或其药用衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们以各种比例混合的混合物，在制备治疗和/或预防免疫调节异常的药物上的用途。
15.如权利要求14所述的用途，其中所述免疫调节异常是一种自身免疫性疾病或慢性炎症疾病，选自下列组成的疾病：肌萎缩侧索硬化症(ALS)，系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠道疾病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，Crohn′s病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，Wegener′s肉芽肿，鱼鳞病，Graves眼病和哮喘。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是选自下列组成的疾病：器官或组织移植，移植所带来的移植物抗宿主疾病，自身免疫综合征包括类类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，Hashimoto′s甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，过敏性脑脊髓炎，肾小球肾炎，感染后自身免疫性疾病包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎性和过度增殖性皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸细胞增多，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角膜结膜炎，春季卡他性结膜炎，Behcet′s病相关性眼葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，蚕蚀性角膜溃疡，巩膜炎，Graves′眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，郝-伯二氏病，花粉变态反应，可逆性气道阻塞性疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应，支气管炎，胃溃疡，局部缺血性疾病和血栓症引起的血管损伤，缺血性肠道疾病，炎症性肠病，坏死性小肠结肠炎，与热烧伤相关的肠病变，腹部疾病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，Crohn′s病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，肺出血肾炎综合征，溶血尿毒综合症，糖尿病性肾病变，多发性肌炎，Guillain-Barre综合征，美尼尔氏病，多发性神经炎，多神经炎，单神经炎，神经根病变，甲状腺功能亢进，Basedow′s病，单纯性红细胞再生障碍，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，恶性贫血，巨幼细胞性贫血，红细胞生成不能，骨质疏松症，结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常型白癜风，鱼鳞病，光变应性敏感，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，非炎性心肌病，硬皮病，Wegener′s肉芽肿，Sjogren′s综合征，肥胖病，嗜酸性筋膜炎，牙龈损伤，牙周组织病，牙槽骨，骨质牙病，肾小球肾炎，男性型脱发或老年性秃发防止头发脱落或使头发长出和/或促进毛发生成和头发生长，肌肉萎缩症，脓皮病和Sezary′s综合征，Addison′s病，器官在保存、移植或缺血性疾病后的缺血再灌注损伤，内毒素引发的休克，伪膜性结肠炎，药物或放疗引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，肺氧或药物造成的中毒症，肺癌，肺气肿，白内障，高铁血症，视网膜色素变性，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，角膜碱烧伤，多形性红斑性皮炎，线状IgA大疱性皮炎和粘固剂皮炎，牙龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，环境污染引发的疾病，衰老，癌变，癌转移和低气压病，组胺或白三烯-C4释放引发的疾病，Behcet′s病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除，急性肝坏死，毒素引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝功能衰竭，化疗效果增强，巨细胞病毒感染，HCMV感染，艾滋病，癌症，老年痴呆症，创伤，及慢性细菌感染。
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