CN103097365B - 作为鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体上的配体的5-(联苯-4-基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑基衍生物 - Google Patents
作为鞘氨醇-1-磷酸(s1p)受体上的配体的5-(联苯-4-基)-3-苯基-1,2,4-噁二唑基衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了作为选择性的S1P1抑制剂的式(I)的化合物以及它们用于治疗多发性硬化和其它疾病的用途。
Description
本发明涉及手性的噁二唑、它们作为药物的用途和它们在治疗多发性硬化和其它疾病中的用途。
具体地，本发明涉及式(I)的化合物及其其中基团
被氧化成的氧化形式、药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、对映异构体、非对映异构体，包括它们的所有比例的混合物：
其中
R1表示H、卤素、CF3、OCF3、CN或NO2、OH、A、OA
X1、X2、Z1、Z2彼此独立地表示H或A，其中X1、X2、Z1、Z2中的至少一个是A，
X1、X2可以与C1一起形成3-8元环，
Z1、Z2可以与C2一起形成4-5元环，
Y1、Y2彼此独立地表示H、A或葡萄糖醛酸苷（glucuronide），
W1、W2、W3和W4彼此独立地表示-CH2-基团或单键。
Ra表示卤素或具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个H原子可以被卤素替代。
Rb表示卤素、具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个H原子可以被卤素、-OCH3、-OCH2CH3替代，
G1、G2彼此独立地表示H、卤素、A，
A表示具有1-6个碳原子、优选地1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个H原子可以被卤素、OCH3、OH替代，
C1、C2是碳原子。
在另一个实施方案中，C1或C2都不是手性的。换而言之，X1和X2是相同的，且Z1和Z2是相同的。
在另一个实施方案中，C1和C2中的至少一个是手性中心。X1和X2和/或Z1和Z2是不同的。
在一个具体实施方案中，本发明提供了作为一种非对映异构体的式(I)的化合物，其中C1是(R)且C2是(R)，或其中C1是(S)且C2是(S)，或它们的所有比例的混合物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了作为一种非对映异构体的式(I)的化合物，其中C1是(S)且C2是(R)，或其中C1是(R)且C2是(S)，或它们的所有比例的混合物。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了作为对映异构体IA的式(I)的化合物，其中C1是(S)且C2是(R)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了作为对映异构体IB的式(I)的化合物，其中C1是(R)且C2是(S)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了作为对映异构体IC的式(I)的化合物，其中C1是(S)且C2是(S)。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了作为对映异构体ID的式(I)的化合物，其中C1是(R)且C2是(R)。
在C1和C2中仅一个是手性中心的情况下，本发明可以提供作为一种对映异构体的式(I)的化合物，其中在C1或C2处的手性中心是(S)。可替换地，本发明可以提供作为一种对映异构体的式(I)的化合物，其中在C1或C2处的手性中心是(R)。其中C1和C2之一是手性的式(I)的化合物也可以作为对映异构体的所有比例的混合物（包括其中所述比例为50/50的外消旋体混合物）得到。当式(I)的化合物作为光学活性化合物得到时，一种对映异构体与另一种对映异构体之比高于约60/40，优选地高于约80/20，更优选地高于约90/10，更优选地高于约95/5，甚至更优选地高于98/2。
在另一个实施方案中，可以将式(I)的化合物的对映异构体IA（其中C1是(S)且C2是(R)）与式(I)的化合物的对映异构体IB（其中C1是(R)且C2是(S)）以任意比例混合。当式(I)的化合物作为外消旋体得到时，两种对映异构体IA和IB以等量混合。当式(I)的化合物作为光学活性化合物得到时，对映异构体IA和对映异构体IB之比高于约60/40，优选地高于约80/20，更优选地高于约90/10，更优选地高于约95/5，甚至更优选地高于98/2。
在另一个实施方案中，可以将式(I)的化合物的对映异构体IC（其中C1是(S)且C2是(S)）与式(I)的化合物的对映异构体ID（其中C1是(R)且C2是(R)）以任意比例混合。当式(I)的化合物作为光学活性化合物得到时，对映异构体IC和对映异构体ID之比高于约60/40，优选地高于约80/20，更优选地高于约90/10，更优选地高于约95/5，甚至更优选地高于98/2。
在一个优选的实施方案中，一种对映异构体与另一种对映异构体之比高于98/2。
在一个具体实施方案中，所述式(I)的化合物是一种对映异构体，其中：
a) X1、X2和Z1是H且Z2是A，
b) X1、X2和Z2是H且Z1是A，
c) Z1、Z2和X2是H且X1是A，或者
d) Z1、Z2和X1是H且X2是A，
任一种是单独的，或与另外一种或多种以所有比例组合。
在另一个具体实施方案中，所述式(I)的化合物是一种非对映异构体，其中：
a) X1和Z1是H，X2和Z2是A和/或X2和Z2是H，X1和Z1是A，或者
b) X1和Z2是H，X2和Z1是A和/或X2和Z1是H，X1和Z2是A，
任一种是单独的，或以所有比例组合。
对映异构地富集的混合物（enantiomerically enriched mixture）表示具有通过本领域技术人员熟知的方法测得的下述对映体过量的式(I)或有关式的化合物：10%或更高，优选地50%或更高，并且更优选地超过95%。最优选地，对映异构地富集的混合物表示具有超过98%的对映体过量的式(I)或有关式的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了其中W1、W2、W3和W4中的至少1个或2个是单键的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，W1、W2、W3和W4都表示单键。
在另一个实施方案中，本发明提供了其中Z1和Z2可以与C2一起形成3-8元环的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ia)化合物
其中G1、G2、Ra、Rb、R1、X1、X2、Z1、Z2和Y1如上面所定义。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ib)化合物
其中G1、Ra、Rb、R1、X1、X2、Z1、Z2和Y1如上面所定义。
在一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中Rb是CF3或CH2OCH3，且Ra是CF3或CH3，优选地，Rb是CF3，且Ra是CH3。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中Rb是-CF3或-CH2OCH3，且Ra是-CF3或-CH3，优选地，Rb是-CF3，且Ra是-CH3。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中Rb是-CF3或-CH2OCH3，且Ra是-CF3或-CH3，优选地，Rb是-CF3，且Ra是-CH3。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)或(Ia)的化合物，其中Rb是-CF3或-CH2OCH3，且Ra是-CF3或-CH3，优选地，Rb是-CF3，且Ra是-CH3，且Y2是H。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物，其中Ra和Rb之一是-CF3。
在另一个实施方案中，本发明提供了式(Ic)化合物及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物
其中R1、Ra、G1、G2、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Z1、Z2、Y1和Y2如上面所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Id)化合物
其中R1、Rb、G1、G2、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Z1、Z2、Y1和Y2如上面所定义。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物，其中Rb是-CH3、-CH2CH3、F、Br、Cl或-CF3，优选F、-CH3或-CF3，
G1、G2彼此独立地表示H、卤素或-CH3，优选H。
并且，其中Rb、W、R1、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Z1、Z2、Y1和Y2如上面所定义。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(Ie)化合物：
其中Ra、G1、G2、X1、X2、Z1、Z2、Y1如上面所定义。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了式(If)化合物：
其中Ra、G1、G2、X1、X2、Z1、Z2、Y1如上面所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Ig)化合物：
其中R1、Rb、G1、G2、X1、X2、Z1、Z2、Y1如上面所定义。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了式(Ih)化合物：
其中R1、Rb、G1、G2、X1、X2、Z1、Z2、Y1如上面所定义。
在另一个具体实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(Ib)、(Id)、(Ig)或(Ih)的化合物，其中Rb是-CH2OCH3。
其中Y1和/或Y2是葡萄糖醛酸苷的式(I)的化合物可以是例如式(Ik)化合物：
其中G1、G2、Ra、Rb、R1、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Y1、Z1和Z2如上面所定义。
式(I)的化合物的氧化形式可以是例如式(IO)化合物：
其中G1、G2、Ra、Rb、R1、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2如上面所定义。
式(I)和有关式的化合物优选地结合在鞘氨醇1-磷酸(S1P)的受体上。S1P是一种由造血细胞分泌的生物活性的鞘脂代谢物，并从活化的血小板储存和释放。其作为激动剂作用于G蛋白偶联受体(GPCR)家族。已经鉴别出5种鞘氨醇1-磷酸受体(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5，也称作内皮分化基因（endothelial differentiation genes），它们分别是Edg1、Edg5、Edg3、Edg6和Edg8)，所述受体具有广泛的细胞和组织分布，并且在人和啮齿动物物种中是十分保守的。
S1P涉及许多细胞功能，诸如存活、增殖和免疫应答。本发明的化合物优选地起S1P1/Edg1受体激动剂的作用，并通过调节白细胞运输、隔离在次级淋巴组织中的淋巴细胞和干扰有效的免疫应答所需的细胞-细胞相互作用而具有免疫抑制活性。本发明也涉及含有这样的化合物的药物组合物和治疗或预防方法。
FTY720或芬戈莫德（一种非选择性的S1P1激动剂）产生免疫抑制活性，并在复发-缓解型多发性硬化的治疗中表现出治疗效果。已经公开了使用该化合物的众多出版物：Cyster JG Annu
Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H
Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006,
Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med
355:1088-1089, 2006。
免疫抑制剂可进一步用于多种自身免疫疾病和慢性炎性疾病中，包括多发性硬化、系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎和其它病症诸如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、特应性皮炎和哮喘。它们也用作用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的化疗方案的一部分。
专利申请WO2006/131336描述了含有联苯环的噁二唑衍生物。从Bioorg
Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3679-3683已知含有被环烷基取代的苯基的其它噁二唑衍生物。
在专利申请EP07117921.2中描述了其它噁二唑衍生物。
已经发现，本发明的化合物是具有改善的药物样性质和/或其它性质的选择性的S1P1激动剂。
本发明使用式(I)的化合物及其可药用的衍生物、盐、互变异构体、溶剂化物和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物）来制备药物，所述药物用于治疗和/或预防其中S1P1受体信号转导的抑制、活化、调节和/或调变起作用的疾病。
因而，本发明优选地包含这样的化合物：它们是S1P1/Edg1受体的激动剂，尤其是具有优于对S1P3/Edg3受体的选择性的激动剂。S1P1/Edg1受体选择性的激动剂具有胜过现有疗法的优点，且扩展了淋巴细胞隔离剂的治疗窗，因而对更高的剂量具有更好的耐受性，并从而提高效力。
本发明另外涉及用于改善血管功能的药物的制备，所述药物单独使用或与其它活性化合物或疗法联合使用。
本发明另外涉及由下述单独包装组成的集合或试剂盒：
(a) 有效量的根据式(I)或有关式的化合物和/或其可药用的衍生物、互变异构体、盐、溶剂化物和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，
和
(b) 有效量的其它药物活性成分。
下述缩写分别表示下面的定义：
aq (含水的)、h (小时)、g (克)、L (升)、mg (毫克)、MHz (兆赫)、μM (微摩尔)、min. (分钟)、mm (毫米)、mmol (毫摩尔)、mM (毫摩尔的)、m.p. (熔点)、eq (当量)、mL (毫升)、 μL (微升)、ACN (乙腈)、BINAP (2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联二萘、BOC (叔丁氧基-羰基)、CBZ (苄氧羰基)、CDCl3 (氘化氯仿)、CD3OD
(氘化甲醇)、CH3CN
(乙腈)、c-hex
(环己烷)、DCC (二环己基碳二亚胺)、DCM (二氯甲烷)、dppf (1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)、DIC (二异丙基碳二亚胺)、DIEA (二异丙基乙基-胺)、DMF (二甲基甲酰胺)、DMSO (二甲亚砜)、DMSO-d6 (氘化二甲亚砜)、EDC (1-(3-二甲基-氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺)、ESI (电喷射电离)、EtOAc (乙酸乙酯)、Et2O
(乙醚)、EtOH
(乙醇)、FMOC
(芴基甲基氧基羰基)、HATU
(二甲氨基-([1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)-亚甲基]-二甲基-铵六氟磷酸盐)、HPLC (高效液相色谱法)、i-PrOH (2-丙醇)、K2CO3
(碳酸钾)、LC (液相色谱法)、MD Autoprep (质量导向的Autoprep)、MeOH (甲醇)、MgSO4
(硫酸镁)、MS (质谱法)、MTBE (甲基叔丁基醚)、Mtr. (4-甲氧基-2, 3, 6-三甲基苯磺酰基)、MW(微波)、NBS (N-溴代琥珀酰亚胺)、NaHCO3 (碳酸氢钠)、NaBH4 (硼氢化钠)、NMM (N-甲基吗啉)、NMR (核磁共振)、POA (苯氧基乙酸酯(或盐))、Py (吡啶)、PyBOP®(苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐)、RT (室温)、Rt (保留时间)、SFC (超临界流体色谱法)、SPE (固相萃取)、T3P (丙基膦酸酐)、TBAF (四正丁基氟化铵)、TBTU (2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)、TEA (三乙胺)、TFA (三氟醋酸)、THF (四氢呋喃)、TLC (薄层色谱法)、UV (紫外的)。
一般而言，可以从可容易得到的原料制备本发明的根据式(I)和有关式的手性噁二唑化合物。如果这样的原料不是商购可得的，可以通过标准的合成技术来制备它们。一般而言，任意单独的式(I)和有关式的化合物的合成途径将会取决于每个分子的具体取代基，这样的因素是本领域普通技术人员已知的。在下文中在实施例中描述的下述一般方法和操作可以用于制备式(I)和有关式的化合物。在下述方案中描述的反应条件（诸如温度、溶剂或共试剂（co-reagents））仅仅作为实例给出，不是限制性的。应当理解，在给出典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，还可以使用其它实验条件，除非另有说明。最适反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这样的条件可以由本领域技术人员使用常规的优化操作来确定。关于所有保护和脱保护方法，参见Philip
J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994，和Theodora W. Greene和Peter
G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 第3版1999。
根据R1、Ra、Rb、G1、G2、W1-W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2的性质，可以选择不同的合成策略，用于合成式(I)的化合物。在下述方案中说明的方法中，R1、Ra、Rb、G1、G2、W1-W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2如在上面的描述中所定义，除非另外提及。
通常，通过水解式(I)的酯衍生物（其中Y2如上面所定义，且更优选地Y2是甲基或叔丁基）可以制备式(I’)化合物（其中R1、Ra、Rb、G1、G2、W1-W4、X1、X2、Y1、Z1和Z2如上面所定义，且Y2是H），其中使用本领域技术人员熟知的条件，诸如金属氢氧化物（例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾），在合适的溶剂（诸如THF、甲醇、乙醇或水或其混合物）中，或者使用酸（例如HCl或TFA），在合适的溶剂（诸如二噁烷、DCM）中，在约20℃至约50℃的温度、优选在室温，持续数小时，例如1小时至24小时(方案1)。
方案1
当式(I)的酯衍生物作为对映异构体的混合物得到时，通过手性HPLC柱，诸如但不限于下面在实施例中描述的方法，可以分离它们。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(I)的酯衍生物的方法：
2-[(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)(甲基)氨基]丁酸叔丁酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(二氟甲基)-2-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯，
N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯，
N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(二氟甲基)-2-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
(2S)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯，
(2R)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯，
N-(3-氟-5-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)亮氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基缬氨酸叔丁酯，
N-甲基-N-[1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯，
N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯，
N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯，
N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L -丙氨酸甲酯
N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D丙氨酸甲酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯，
N-甲基-N-[1-(3-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]丙氨酸酯，
N-甲基-N-[1-(3-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]丙氨酸酯，
N-甲基-N-[1-(3-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N,2-二甲基丙氨酸叔丁酯，
N-[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-甲基-N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-甲基-N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-甲基-N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-甲基-N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯，
N-[1-(3-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-甲基-N-[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]丙氨酸甲酯，
N-甲基-N-[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
2-[(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丁酸叔丁酯，
N-[1-(3-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N,2-二甲基丙氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基丙氨酸叔丁酯，
O-(叔丁基)-N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基丝氨酸叔丁酯，
N-(3-氟-5-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)缬氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯，
N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基丙氨酸叔丁酯，
N-[2-甲氧基-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
N-[2-羟基-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
3-甲基-2-(4-(5-(2’-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙氨基)丁酸-(2S)-叔丁酯，
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
N-[2-羟基-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸叔丁酯，
N-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸叔丁酯。
根据一种优选的合成途径，可以在如方案2所示的两步法中得到式(I)的化合物，其中R1、Ra、Rb、G1、G2、W1-W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2如上面所定义。第一步由以下构成：使式(II)的羧酸（其中Ra、Rb、G1和G2如上面所定义）与式(III)的氨肟（其中R1、W1-W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2如上面所定义）偶联。下面在实施例中给出了这样的偶联的一般方案，其中使用本领域技术人员熟知的条件和方法。在有或没有碱（诸如DIEA、TEA或NMM）存在下，在合适的溶剂（诸如DMF、ACN、THF或iPrOAc）中，在约0℃至室温的温度（优选在0℃）可以使用标准的偶联剂（诸如HATU、EDC或氯甲酸异丁酯）30分钟至数小时的时间。可替换地，可以使羧酸衍生物(例如酰氯)与氨肟(III)偶联数小时，其中使用本领域技术人员熟知的条件和方法，在有碱（诸如吡啶或DIEA）存在下，在合适的溶剂（诸如甲苯、DCM、THF或DMF）中，在约0℃至室温的温度（优选在室温）。第二步由以下构成：将O-取代的氨肟(IV)环化和脱水，以形成噁二唑(I)。在下面的实施例中给出了条件，其中使用本领域技术人员熟知的方法来制备噁二唑，诸如在合适的溶剂或溶剂混合物（诸如甲苯、吡啶、ACN、THF、DMF或iPrOAc）中，在有或没有碱（诸如DIEA、TEA或NMM）存在下在80℃至约120℃、通常90℃的温度热解（thermolysis）12-72小时(优选15小时)。
方案2
可替换地，可以将式(V)的醇衍生物转化成对应的式(I)的胺衍生物，如在方案3中所示。使用本领域技术人员熟知的条件，可以将式(V)的化合物的醇官能团首先转化成离去基团，诸如氯化物（chloride）或磺酸酯(或盐)（sulfonate）。例如，在有碱(诸如但不限于叔胺(例如TEA或DIEA))存在下，在合适的溶剂（诸如DCM）中，在约20℃至约50℃的温度(优选在室温)，可以使式(V)的醇衍生物与甲磺酰氯反应数小时。然后使得到的化合物与合适的式HN(Y1)W3C2(Z1)(Z2)W4COOY2的胺反应，得到式(I)的化合物。可替换地，使用本领域技术人员熟知的条件，诸如但不限于Swern氧化条件，或使用MnO2作为苯甲醇（benzylic
alcohols）的氧化剂，可以将式(V)的醇衍生物氧化成对应的醛。在有还原剂（诸如但不限于氰基硼氢化钠）存在下，用合适的式HN(Y1)W3C2(Z1)(Z2)W4COOY2的胺对得到的醛进行还原胺化，得到式(I)的化合物。
方案3
使用合适的式(III’)的氨肟（其中R1、W1、W2、X1和X2如上面所定义），可以从式(II)羧酸（其中Ra、Rb、G1和G2如上面所定义）开始制备式(V)的醇衍生物。
当式(V)的醇衍生物作为对映异构体的混合物得到时，通过手性HPLC柱，诸如但不限于下面在实施例中描述的方法，可以分离它们。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(V)的醇衍生物的方法：
1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙醇，
(4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇，
(4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇，
(3-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇，
(4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇，
(3-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇。
可替换地，可以将式(V’)的胺衍生物转化成对应的式(I)胺衍生物，如在方案3a中所示。可以使式(V’)的胺与合适的式LG-(Y1)W3C2(Z1)(Z2)W4COOY2的亲电体反应，其中LG是离去基团。优选的离去基团是卤素，诸如但不限于Br。这样的反应会生成式(I)的化合物。
方案3a
使用合适的式(III’’)的氨肟（其中R1、W1、W2、X1和X2如上面所定义，且PG是保护基，诸如但不限于boc），可以从式(II)的羧酸（其中Ra、Rb、G1和G2如上面所定义）开始制备式(V’)的胺衍生物，如在方案3b中所示。使用一个脱保护步骤，可以将得到的式(V’’)的胺衍生物转化成式(V’)的胺衍生物。
方案3b
当式(V’)或(V’’)的衍生物作为对映异构体的混合物得到时，通过手性HPLC柱，诸如但不限于下面在实施例中描述的方法，可以分离它们。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(V’)的胺衍生物的方法：
(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙胺
N-甲基-1-(3-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)甲胺。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(V’’)的衍生物的方法：
[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
甲基(3-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁酯。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(III’’)的氨肟的方法：
((1R)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
{3-[氨基(肟基)甲基]苄基}甲基氨基甲酸叔丁酯。
通过如在下文中在实施例中所述的标准的合成技术，使用本领域技术人员熟知的条件和方法(方案4)，可以制备式(II)的化合物（其中Ra、Rb、G1和G2如上面所定义）。在第一个合成途径中，通过金属催化的交叉偶联反应，随后水解得到的酯(VI)，可以得到式(II)的化合物（其中Ra、Rb、G1和G2如上面所定义）。更具体地，通过苯甲酸烷基酯(VII)（其中LG1可以优选地是Br、I或磺酸酯（诸如三氟甲磺酸酯(triflate)））和式(VIII)的硼酸或酯之间的Suzuki-Miyura偶联反应(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457;
Takahiro I.和Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46,
3573-3577)可以得到它们。在一个典型操作中，在合适的溶剂（诸如甲苯和水的混合物）中，在有碱（诸如K2CO3）和催化量的钯催化剂（诸如Pd(PPh3)4）存在下，并任选地加入膦配位体（phosphine ligand）（诸如PPh3），加热苯甲酸烷基酯(VII)和硼酸(VIII)。可以使用金属氢氧化物（诸如NaOH），在合适的溶剂（诸如MeOH、EtOH、水或其混合物）中，在约20℃至60℃的温度（优选在室温），将得到的酯(VI)水解数小时。
方案4
在第二个合成途径中，通过偶联反应，随后水解得到的腈(IX)，可以得到式(II)的化合物（其中Ra、Rb、G1和G2如上面所定义）。通过在合适的溶剂（诸如MeOH或EtOH）中，在室温至回流的温度（优选在回流），用金属氢氧化物（诸如NaOH）的水溶液处理数小时（例如1-24小时），可以将得到的式(IX)的苄腈水解成对应的羧酸(II)。
在第三个合成途径中，根据方案4，可以在两步法中从式(XI)的芳基溴化物制备式(II)的化合物（其中Ra、Rb、G1和G2如上面所定义）。第一步是：在合适的溶剂（诸如Et2O）中，在低温（优选在-78℃），用锂化的烷基（lithiated alkyl）（诸如nBuLi或tBuLi）进行卤素-金属交换。第二步是：通过加入作为亲电体的CO2（作为气体或以固态）猝灭有机锂化的衍生物。
当式(II)的化合物作为对映异构体的混合物得到时，通过手性HPLC柱，诸如但不限于下面在实施例中描述的方法，可以分离它们。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(II)的化合物的方法：
2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-甲酸，
2'-(二氟甲基)-2-甲基联苯-4-甲酸，
2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-甲酸，
2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-甲酸。
式(III)的化合物（其中R1、W1-W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2如上面所定义）是商购可得的，或可以根据方案5如下制备：在有或没有碱（诸如TEA）存在下，在室温至约80℃的温度（优选在室温），将羟胺或盐酸羟胺的水溶液加入对应的式(XII)的被取代的苄腈在适当的溶剂（诸如EtOH）中的溶液中达数小时。
方案5
当式(III)的化合物作为对映异构体的混合物得到时，通过手性HPLC柱，诸如但不限于下面在实施例中描述的方法，可以分离它们。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(III)的化合物的方法：
2-[{4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}(甲基)氨基]丁酸叔丁酯，
N-((1R)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-D-丙氨酸甲酯，
N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯，
N-((1S)-1-{4-[(羟氨基)(亚氨基)甲基]苯基}乙基)甘氨酸叔丁酯，
N-((1R)-1-{4-[(羟氨基)(亚氨基)甲基]苯基}乙基)甘氨酸叔丁酯，
N-((1S)-1-{4-[(羟氨基)(亚氨基)甲基]苯基}乙基)-D-丙氨酸甲酯，
N-((1S)-1-{4-[(羟氨基)(亚氨基)甲基]苯基}乙基)-L-丙氨酸甲酯，
(2S)-2-[((1R)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)氨基]丁酸乙酯，
(2R)-2-[((1R)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)氨基]丁酸乙酯，
2-({3-[氨基(肟基)甲基]-5-氟苄基}氨基)-4-甲基戊酸乙酯，
N-{4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基缬氨酸叔丁酯，
N-(1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
2-({4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯，
(1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯，
N-(1-{3-[(羟氨基)(亚氨基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基丙氨酸甲酯，
N-(1-{3-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸（甲基叔丁基）酯，
2-[{4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}(甲基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯，
N-(1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)甘氨酸叔丁酯，
N-((1S)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
N-((1R)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
N-(1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基丙氨酸甲酯，
N-(1-{3-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)甘氨酸叔丁酯，
2-({4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}氨基)丁酸叔丁酯，
2-[{4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}(甲基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-[{4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯，
N-{4-[(氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}-O-(叔丁基)-N-甲基丝氨酸叔丁酯，
2-({3-[氨基(肟基)甲基]-5-氟苄基}氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-({4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}氨基)-3-甲基丁酸叔丁酯，
2-({4-[氨基(肟基)甲基]-2-氟苄基}氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-((1-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)-2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯，
2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-(N'-羟基甲脒基)苯基)乙氨基)乙酸叔丁酯，
N'-羟基-4-(羟甲基)苯甲脒，
N'-羟基-3-(羟甲基)苯甲脒，
N'-羟基-4-(羟乙基)苯甲脒，
N'-羟基-3-(羟乙基)苯甲脒，
N-(1-{4-[(Z)-氨基(肟基)甲基]苯基}-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-D-丙氨酸叔丁酯。
式(XII)的化合物（其中R1、W1-W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2如上面所定义）是商购可得的，或可以如下从可替换的式(XII)的化合物制备：使用合适的互变操作，诸如在下文中在实施例中描述的那些，或本领域技术人员熟知的常规互变操作。可替换地，但不限于此，可以如下从式(XIIa)的醛或酮制备式(XII)的化合物：在有还原剂（诸如但不限于氰基硼氢化钠）存在下，用合适的式HN(Y1)W3C2(Z1)(Z2)W4COOY2的胺进行还原胺化。可替换地，通过在有乙醇钛存在下，与手性助剂（诸如但不限于叔丁烷亚磺酰胺基团（tert-butanesulfinamide
group））反应，可以将式(XIIb)的醛或酮转化成手性亚胺(XIIc)
(Ellman J. A. 等人, Acc. Chem. Res. 2002, 35,
984-995)。使用本领域技术人员已知的条件，通过还原或亲核加成，可以进一步将它转化成亚磺酰胺(XIId)。然后通过酸处理（诸如在质子溶剂中的HCl）除去亚磺酰基，得到期望的手性胺(XIIe)，为盐酸盐。胺(XIIe)的绝对构型取决于手性助剂的构型和还原或亲核加成所用的条件。例如，可以用还原剂（诸如但不限于硼氢化钠或三仲丁基硼氢化锂（L-selectride））非对映立体选择性地还原亚胺(XIIc)，在除去手性助剂以后得到手性胺(XIIe)
(Ellman J. A. 等人, J. Org. Chem. 2007, 72,626-629)。可以通过用合适的醛或酮进行还原烷基化，或通过用合适的亲电体（诸如烷基溴（alkylbromide）或烷基磺酸酯（或盐）（alkylsulfonate）衍生物）直接烷基化将手性胺(XIIe)进一步转化成式(XII)的化合物：。
方案6
当式(XII)的化合物作为对映异构体的混合物得到时，通过手性HPLC柱，诸如但不限于下面在实施例中描述的方法，可以分离它们。
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(XII)的化合物的方法：
2-[(2-氟-4-异氰基苄基)(甲基)氨基]丁酸叔丁酯，
N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯，
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯和N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯，
(2S)-2-{[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯和(2R)-2-{[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯，
2-[(3-氰基-5-氟苄基)氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯，
2-[(4-氰基-2-氟苄基)(甲基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯，
N-[1-(4-氰基苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯，
[1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，
N-[1-(3-氰基苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯，
N-[1-(3-氰基苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯，
2-[(2-氟-4-异氰基苄基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯，
N-[1-(4-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
N-[1-(4-氰基苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯，
N-[1-(4-氰基苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯，
N-[1-(3-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯，
2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]丁酸叔丁酯，
2-[(2-氟-4-异氰基苄基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-[(4-氰基-2-氟苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯，
3-叔丁氧基-2-[(4-氰基-2-氟苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯，
2-[(3-氰基-5-氟苄基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]-3-甲基丁酸-1-叔丁酯，
2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯，
2-((1-(4-氰基苯基)-2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯，
2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氰基苯基)乙氨基)乙酸叔丁酯。
使用氧化剂（诸如3-氯过氧苯甲酸）可以将式(I)的化合物转化成式(IO)的它们的氧化形式，如在方案7中所示。
方案7
在实施例中更具体地描述了用于制备选自下述的式(IO)化合物的方法：
1-[甲基(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)亚硝爪基]环戊烷甲酸
2-[(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)(甲基)亚硝爪基]丙酸
{甲基[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]亚硝爪基}醋酸。
在一个具体实施方案中，本发明提供了一种用于制备式(I)的化合物及其盐的方法，其特征在于，
在有合适的碱（诸如胺如TEA、DIEA或NMM）存在下，或如果T是OH，那么在有合适的缩合剂（诸如EDC）存在下，使式A的化合物
其中G1、G2、Ra和Rb具有上面给出的含义，且T是OH或离去基团，诸如Cl、Br、I、咪唑基、五氟苯氧基或氯甲酸异丁酯与式A的反应产物（其中T是OH），
与式B的化合物反应
其中R1、W1-W4、C1、C2、X1、X2、Y1、Y2、Z1和Z2具有上面给出的含义，
并将得到的产物环化，以及任选地将式(I)的碱或酸转化成它的盐之一。
式(II)至(XII)的化合物可以从商业来源得到，或它们可以如下从已知化合物制备：使用诸如在下文中在实施例中描述的操作，或本领域技术人员熟知的常规操作。
使用合适的互变操作，诸如在下文中在实施例中描述的那些，或本领域技术人员熟知的常规互变操作，可以将式(II)至(XII)的化合物（其中R1、Ra、Rb、G1、G2、W1-W4、X1、X2、Y1、Y2、Z1、Z2和LG1如上面所定义）分别转化成式(II)至(XII)的可替换的化合物。
如果上述的一般合成方法的集合不适用于得到根据式(I)的化合物和/或用于合物式(I)的化合物所必需的中间体，应当使用本领域技术人员已知的合适的制备方法。
本发明的化合物已经根据在来自Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs的程序“ACD/Name Batch”(7.00版)中使用的标准进行了命名。产品版本：7.10，构建：2003年9月15日，以及程序AUTONOM GOLD v
1.0.1.1。
式(I)和有关式也包括这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体和水合物和溶剂化物。
使用本领域技术人员熟知的命名法的标准规则，确定立体化学(S)或(R)。
根据另一个一般方法，采用本领域技术人员熟知的合适的互变技术，可以将式(I)和任何子式（subformulae）的化合物转化成式(I)和任何子式的可替换的化合物。
一般而言，任意单独的式(I)的化合物的合成途径将取决于：每个分子的具体取代基和必要的中间体的容易获得性；并且，这样的因素是本领域普通技术人员已知的。关于所有保护和脱保护方法，参见Philip
J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994以及Theodora W. Greene和Peter
G. M. Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 第3版，1999。
通过蒸发适当的溶剂进行结晶，可以分离出与溶剂分子结合的本发明的化合物。可以以常规方式制备含有碱性中心的式(I)的化合物的药学上可接受的酸加成盐。例如，可以用合适的酸（纯的或在合适的溶液中）处理游离碱的溶液，并通过过滤或通过在真空下蒸发反应溶剂分离得到的盐。以类似的方式，通过用合适的碱处理含有酸性中心的式(I)的化合物的溶液，可以得到药学上可接受的碱加成盐。使用离子交换树脂技术可以形成或互变两类盐。
取决于使用的条件，反应时间通常是在数分钟至14天之间，并且反应温度是在约-30℃至140℃之间，通常是在-10℃至90℃之间，特别是在约0℃至约70℃之间。
此外，可以通过用溶剂分解（solvolysing）剂或氢解（hydrogenolysing）剂处理，从它们的功能衍生物之一释放出式(I)的化合物得到式(I)的化合物。
用于溶剂分解或氢解的优选原料是这样的原料：符合式(I)，但是含有对应的被保护的氨基和/或羟基(替代一个或多个游离氨基和/或羟基)的那些，优选携带氨基保护基（替代与N原子结合的H原子）的那些，特别是携带R'-N基团（其中R' 表示氨基保护基）（替代HN基团）的那些和/或携带羟基保护基（替代羟基的H原子）的那些，例如符合式(I)，但是携带-COOR”基团（其中R”表示羟基保护基）（替代-COOH基团）的那些。
在原料分子中还可能存在多个相同的或不同的被保护的氨基和/或羟基。如果存在彼此不同的保护基，它们在许多情况下可以选择性地切掉。
术语“氨基保护基”是已知的一般术语，并且是指这样的基团：适用于保护(阻断)氨基免于化学反应，但是在分子别处已经进行期望的化学反应以后，可以将其容易地除去。这样的基团的代表特别地是：未被取代的或被取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在期望的反应(或反应序列)以后除去氨基保护基，它们的类型和大小并非至关重要的；但是，优选具有1-20个、特别是1-8个碳原子的那些。术语“酰基”以与本发明的方法有关的最宽的含义来理解。它包括从脂肪族、芳脂族、芳族或杂环羧酸或磺酸衍生出的酰基，并且特别地包括烷氧基-羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。这样的酰基的实例是：烷酰基，诸如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，诸如苯基乙酰基；芳酰基，诸如苯甲酰基和甲苯基（tolyl）；芳氧基烷酰基，诸如POA；烷氧基羰基，诸如甲氧基-羰基、乙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、BOC (叔丁氧基-羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，诸如CBZ (“苄酯基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；以及芳基-磺酰基，诸如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也是已知的一般术语，并且是指这样的基团：适用于保护羟基免于化学反应，但是在分子别处已经进行期望的化学反应以后，可以将其容易地除去。这样的基团的代表是上述的未被取代的或被取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。由于在期望的化学反应或反应序列以后再将它们除去，羟基保护基的性质和大小并非至关重要的；优选具有1-20个、特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的实例尤其是：苄基、4-甲氧基苄基、对硝基-苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基是特别优选的。
术语“化合物的溶剂化物”用于表示惰性溶剂分子在化合物上的加合物（adduction），其形成是由于它们的相互吸引力。溶剂化物是例如单水合物或二水合物或醇化物（alcoholates）。
根据使用的保护基，例如使用强酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也可以使用其它强无机酸（诸如盐酸或硫酸）、强有机羧酸（诸如三氯醋酸）或磺酸（诸如苯磺酸或对甲苯磺酸）从其功能衍生物释放出式(I)的化合物。可能存在其它惰性溶剂，但是并不总是必需的。合适的惰性溶剂优选地是有机溶剂，例如：羧酸（诸如醋酸）、醚（诸如THF或二噁烷）、酰胺（诸如DMF）、卤代烃（诸如DCM）以及醇（诸如甲醇、乙醇或异丙醇）和水。上述溶剂的混合物也是合适的。优选使用过量的TFA而不加入其它溶剂，并且高氯酸优选地以比例为9:1的醋酸和70% 高氯酸的混合物的形式使用。用于切割的反应温度有利地是在约0至约50℃之间，优选地在15-30℃(室温)之间。
例如，BOC、OBut和Mtr基团可以优选地在15-30℃使用在DCM中的TFA或使用在二噁烷中的大约3-5N HCl来切割掉，并且FMOC基团可以在15-30℃使用大约5-50%的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液来切割掉。
可以氢解地除去的保护基(例如CBZ、苄基或脒基从其噁二唑衍生物的释放)可例如通过在有催化剂(例如贵金属催化剂，诸如钯，有利地，在诸如碳等载体上)存在下用氢处理来切掉。这里的合适的溶剂是上述的那些，特别地，例如，醇（诸如甲醇或乙醇）或酰胺（诸如DMF）。通常在约0-100℃之间的温度和约1-200巴之间的压力，优选在20-30℃和1-10巴进行氢解。例如，在甲醇中在5-10% Pd/C上，或使用甲酸铵(替代氢)在甲醇/DMF中在Pd/C上，在20-30℃，充分地进行CBZ基团的氢解。
合适的惰性溶剂的实例是：烃（诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯）；氯代烃（诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或DCM）；醇（诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇）；醚（诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷）；乙二醇醚（诸如乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)）；酮（诸如丙酮或丁酮）；酰胺（诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基-甲酰胺(DMF)）；腈（诸如乙腈）；亚砜（诸如二甲亚砜(DMSO)）；二硫化碳；羧酸（诸如甲酸或醋酸）；硝基化合物（诸如硝基甲烷或硝基苯）；酯（诸如EtOAc）；或所述溶剂的混合物。
可以例如使用在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二噁烷中的LiOH、NaOH或KOH，在0-100℃之间的温度将酯皂化。此外，可以例如使用醋酸、TFA或HCL将酯水解。
此外，可以以常规方式使用酰氯或酸酐将游离氨基酰化，或使用未被取代的或被取代的卤代烷将游离氨基烷基化，或使游离氨基与CH3-C(=NH)-OEt反应，有利地在惰性溶剂（诸如DCM或THF）中，和/或在有碱（诸如三乙胺或吡啶）存在下，在-60℃至+30℃的温度。
在本说明书中，术语离去基团优选地表示Cl、Br、I或可反应地修饰的OH基团，例如，活化的酯、咪唑阴离子（imidazolide）或具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
在文献中描述了用于在典型的酰化反应中活化羧基的这类基团(例如在标准著作中，诸如Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry],
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)。
活化的酯有利地在原位形成，例如通过添加HOBt或N-羟基琥珀酰亚胺。
术语“可药用的衍生物”用于表示，例如，式I化合物的盐和所谓的前药化合物。
术语“前药衍生物”用于表示已经被例如烷基或酰基、糖（如葡萄糖醛酸苷(glucuronide)）或寡肽修饰，并且在生物体会被快速地切割以形成活性化合物的式I的化合物。
这些也包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，其例如描述于Int. J. Pharm. 115,
61-67 (1995)中。
式(I)和有关式的化合物的代谢物也是本发明的一部分。式(I)的化合物的代谢物可以是例如其中Y1和/或Y2是葡萄糖醛酸苷的式(I)的化合物。这样的代谢物的实例是例如式(Ik)的化合物。
式(I)和有关式的化合物的代谢物也可以是其中结合的NY1-W3已经被切割的式(I)和有关式的化合物，如式(IM)所示。
其中G1、G2、Ra、Rb、R1、W1、X1、X2、W2、Y1如上面所定义。这样的代谢物的实例是在下面表I中提及的化合物M1和M2。
式(I)和有关式的化合物的代谢物也可以是其中一个或几个氮原子已经被氧化的式(I)和有关式的化合物。实施例101、102和103的化合物代表这样的代谢物的实例。
式(I)和有关式的化合物的代谢物也可以是其中一个或几个芳族系（如苯基环）被氧化的式(I)和有关式的化合物。这样的代谢物可以由下式(IM2)定义
其中G3、G4、G5可以彼此独立地表示OH，t是0、1、2或3，优选1或2，G1、G2、Ra、Rb、R1、X1、X2、Y1、Y2、Z1、Z2、W1、W2、W3和W4如上面所定义。这样的代谢物的实例是下面的化合物M3、M6和M9：
。
本发明包括单独的或与其一种或几种代谢物相组合的式(I)和有关式的化合物。
式(I)也包括式I的化合物的混合物，例如2种非对映异构体的混合物（例如以1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100或1:1000的比例）。
这些特别优选地是立体异构的化合物的混合物。
在另一个优选的实施方案中，式(I)的化合物表现出对S1P1受体的优于S1P3受体的选择性，这基于在下述实施例中测定的超过20倍、优选超过50倍、更优选地超过100倍、甚至更优选地超过1000倍的IC50值。
本发明的优选化合物具有高口服生物利用度和/或低清除率。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物表现出对S1P1受体的优于S1P3受体的选择性，这基于在下述实施例中测定的超过20倍，优选超过50倍、更优选地超过100倍、甚至更优选地超过1000倍的IC50值以及发明具有高口服生物利用度和/或低清除率。
优选地，本发明的化合物选自下述实施例1-96及其可药用的衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物：
| 实施例编号 | 式 |
| 1 | |
| 2 | |
| 3 | |
| 4 | |
| 5 | |
| 6 | |
| 7 | |
| 8 | |
| 9 | |
| 10 | |
| 11 | |
| 12 | |
| 13 | |
| 14 | |
| 15 | |
| 16 | |
| 17 | |
| 18 | |
| 19 | |
| 20 | |
| 21 | |
| 22 | |
| 23 | |
| 24 | |
| 25 | |
| 26 | |
| 27 | |
| 28 | |
| 29 | |
| 30 | |
| 31 | |
| 32 | |
| 33 | |
| 34 | |
| 35 | |
| 36 | |
| 37 | |
| 38 | |
| 39 | |
| 40 | |
| 41 | |
| 42 | |
| 43 | |
| 44 | |
| 45 | |
| 46 | |
| 47 | |
| 48 | |
| 49 | |
| 50 | |
| 51 | |
| 52 | |
| 53 | |
| 54 | |
| 55 | |
| 56 | |
| 57 | |
| 58 | |
| 59 | |
| 60 | |
| 61 | |
| 62 | |
| 63 | |
| 64 | |
| 65 | |
| 66 | |
| 67 | |
| 68 | |
| 69 | |
| 70 | |
| 71 | |
| 72 | |
| 73 | |
| 74 | |
| 75 | |
| 76 | |
| 77 | |
| 78 | |
| 79 | |
| 80 | |
| 81 | |
| 82 | |
| 83 | |
| 84 | |
| 85 | |
| 86 | |
| 87 | |
| 88 | |
| 89 | |
| 90 | |
| 91 | |
| 92 | |
| 93 | |
| 94 | |
| 95 | |
| 96 | |
| 97 | |
| 98 | |
| 99 | |
| 100 | |
| 101 | |
| 102 | |
| 103 | |
| M1 | |
| M2 |
式(I)也包括这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体和水合物、盐和溶剂化物。
在一个具体实施方案中，当存在2个或更多个手性中心时，得到作为一种非对映异构体的式(I)的化合物。
“非对映异构体”是指在式(I)的化合物中存在的每个手性中心相对于其它手性中心进行定义。
对于在同一化学结构内出现超过1次的所有基团和标志（indices），它们的含义彼此独立。
在上文中和在下文中，基团或参数Ra、Rb、X1、X2、Y1、Y2、G1、A、A、Z1、Z2、W1、W2、W3、W4具有在式(I)和子式下指出的含义，除非另外明确地阐明。
环烷基是含有3-12个碳原子的环状烷基。环烷基优选地表示环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
环烷基亚烷基是通过碳链与分子的其它部分键合且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子的环烷基。环烷基亚烷基优选地表示环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、环己基亚甲基或环庚基亚甲基。
Ra优选地是-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CHF2，
Rb优选地是-CF3或-CH2OCH3。
在一个具体实施方案中，本发明提供了其中Ra和Rb之一是-CF3或-CH2OCH3，优选-CF3的式(I)的化合物。
卤素优选地是F、Cl或Br，特别是F或Cl。
R1优选地表示F或OA（其中A如上面所定义），特别是F或-OCH3，
在式(I)中的基团的实例选自下述基团：
式(I)的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且因此可以以多种立体异构形式存在。式(I)覆盖所有这些形式。
另外，通过如在文献(例如在标准著作中，诸如Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry],
Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)中所描述的其本身已知的方法，在已知的且适用于所述反应的反应条件下，制备式(I)的化合物及用于制备其的原料。关于所有保护和脱保护方法，参见Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”,
Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994以及Theodora
W. Greene和Peter G. M. Wuts“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 第3版1999。
在这里还可以使用本身已知的、但是在这里没有更详细地提及的变体。
如果需要的话，所述原料还可以在原位形成，所以它们不从反应混合物中分离，而是立即进一步转化成式(I)的化合物。
用于制备式(I)的化合物的原料化合物通常是已知的。但是，如果它们不是新颖的，可以通过其本身已知的方法来制备。
所述反应优选地在惰性溶剂中进行。
合适的惰性溶剂的实例是：烃（诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯）；氯代烃（诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或DCM)；醇（诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇）；醚（诸如乙醚、二异丙醚、THF(THF)或二噁烷）；乙二醇醚（诸如乙二醇单甲基醚、乙二醇单乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)）；酮（诸如丙酮或丁酮）；酰胺（诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)）；腈（诸如乙腈）；亚砜（诸如二甲亚砜(DMSO)）；二硫化碳；羧酸（诸如甲酸或醋酸）；硝基化合物（诸如硝基甲烷或硝基苯）；酯（诸如EtOAc）；或所述溶剂的混合物。
药物盐和其它形式
所述式(I)的化合物可以以它们的最终的非盐形式使用。另一方面，本发明也涉及处于它们的药学上可接受的盐形式的这些化合物的用途，所述盐可以通过本领域已知的操作从各种有机的和无机的酸和碱衍生出。式I的化合物的药学上可接受的盐形式通常通过常规方法来制备。如果式I的化合物含有酸性中心（诸如羧基），通过使所述化合物与合适的碱反应以生成对应的碱加成盐可以形成它的合适盐之一。这样的碱是，例如，碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾和氢氧化钠；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化镁和氢氧化钙；以及多种有机碱，诸如哌啶、二乙醇胺和N-甲基-葡萄糖胺(葡甲胺)、苄星青霉素（benzathine）、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、苯乙苄胺、二乙胺、哌嗪、赖氨酸、L-精氨酸、氨、三乙醇胺、甜菜碱、乙醇胺、吗啉和氨丁三醇。在某些含有碱性中心的式I的化合物的情况下，通过用下述物质处理这些化合物，可以形成酸加成盐：药学上可接受的有机酸和无机酸，例如卤化氢（诸如氯化氢或溴化氢），其它无机酸及其对应的盐（诸如硫酸盐、硝酸盐或磷酸盐等等），和烷基磺酸盐和单芳基磺酸盐（诸如甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐），以及其它有机酸及其对应的盐（诸如碳酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等等）。因此，式I的化合物的药学上可接受的酸加成盐包括下述的：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯-磺酸盐(苯磺酸盐)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐（bisulfite）、溴化物、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、肉桂酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基-硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、乙醇酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐（galacterate）（来自粘酸）、半乳糖醛酸盐、葡萄糖庚酸盐（glucoheptanoate）、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但是这不代表限制。两类盐可以优选地使用离子交换树脂技术来形成或互变。
此外，式I的化合物的碱盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但是这无意代表限制。在上述盐中，优选的是：铵盐；碱金属钠盐和钾盐；以及碱土金属钙盐和镁盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生出的式I的化合物的盐包括下述物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺，被取代的胺（也包括天然存在的被取代的胺），环状胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己胺、二乙醇胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺(hydrabamine)、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)，但是这无意代表限制。
含有碱性含N2基团的本发明的式I的化合物可用下述试剂季铵化：诸如(C1-C4)烷基卤化物，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸酯，例如二甲基、二乙基和二戊基的硫酸酯；(C10-C18)烷基卤化物，例如癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-C4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。使用这样的盐，可以制备水溶性的和油溶性的式I的化合物。
优选的上面提及的药物盐包括：乙酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、新戊酸盐、磷酸钠、硬脂酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但是这无意代表限制。
如下制备式(I)的碱性化合物的酸加成盐：以常规方式，使游离碱形式与足够量的期望的酸接触，从而形成盐。可以如下再生游离碱：以常规方式，使盐形式与碱接触，并分离出游离碱。在某些物理性质（诸如在极性溶剂中的溶解度）方面，游离碱形式与其对应盐形式在某些方面有些不同，但是，就本发明的目的而言，所述盐在其它方面与其各自的游离碱形式相当。
如所指出的，式I的化合物的药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺（诸如碱金属和碱土金属或有机胺）形成的。优选的金属为钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
如下制备式I的酸性化合物的碱加成盐：以常规方式，使游离酸形式与足够量的期望的碱接触，从而形成盐。可以如下再生游离酸：以常规方式，使盐形式与酸接触，并分离出游离酸。在某些物理性质（诸如在极性溶剂中的溶解度）方面，游离酸形式与其对应盐形式在某些方面有些不同，但是，就本发明的目的而言，所述盐在其它方面与其各自的游离酸形式相当。
如果式(I)的化合物含有超过一个能形成这类药学上可接受的盐的基团，那么式I也包括多盐(multiple salts)。典型的多盐形式包括，例如，酒石酸氢盐、二乙酸盐、富马酸氢盐、二葡甲胺、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但是这无意代表限制。
根据上述可以看出，在这方面的术语“药学上可接受的盐”用于表示这样的活性成分：包含处于它的盐之一形式的式I的化合物，特别是，与所述活性成分的游离形式或以前所用的所述活性成分的任意其它盐形式相比，该盐形式会赋予所述活性成分改善的药代动力学性质。所述活性成分的药学上可接受的盐形式还可以首次为该活性成分提供其以前所没有的期望的药代动力学性质，甚至可以在它的体内治疗效果方面对该活性成分的药效动力学产生积极影响。
由于它们的分子结构，式(I)的化合物可以是手性的，并且因此可以以不同的对映异构形式存在。因此，它们可以以外消旋形式或以光学活性形式存在。
由于根据本发明的化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能不同，使用对映异构体可能是合乎需要的。在这些情况下，终产物或甚至中间体可以通过本领域技术人员已知的化学或物理措施分离成对映异构的化合物，或甚至原样用于合成中。
在外消旋胺的情况下，通过与光学活性的拆分剂反应，从混合物形成非对映异构体。合适的拆分剂的实例是光学活性的酸，诸如(R)和(S)形式的：酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。也有利的是色谱法对映异构体拆分，其借助于光学活性的拆分剂(例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或碳水化合物的其它衍生物或固定在硅胶上的手性地衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)。适用于该目的的洗脱液是水性的或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈（例如以82:15:3的比例）。
本发明此外涉及与下述药剂相组合的式I和有关式的化合物的用途：至少一种其它药物活性成分，优选用于治疗多发性硬化的药物诸如克拉屈滨，或其它共试剂，诸如干扰素，例如聚乙二醇化的或非聚乙二醇化的干扰素，优选干扰素β，和/或改善血管功能的化合物，或免疫调节剂例如芬戈莫德；环孢素、雷帕霉素或子囊霉素或它们的免疫抑制性类似物，例如环孢素A、环孢素G、FK-506、ABT-281、ASM981、雷帕霉素、40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素等；皮质类固醇；环磷酰胺；咪唑硫嘌呤；甲氨蝶呤；来氟米特；咪唑立宾；霉酚酸（mycophenolic
add）；麦考酚酸莫酯（mycophenolate mofetil）；15-脱氧精胍菌素；戊酸二氟米松；二氟泼尼酯；二丙酸阿氯米松；安西奈德；安吖啶；门冬酰胺酶；硫唑嘌呤；巴利昔单抗；二丙酸倍氯米松；倍他米松；醋酸倍他米松；二丙酸倍他米松；倍他米松磷酸钠（betamethasone
phosphate sodique）；戊酸倍他米松；布地奈德；卡托普利；盐酸氮芥；克拉屈滨；丙酸氯倍他索；醋酸可的松；可的伐唑；环磷酰胺；阿糖胞苷；达珠单抗；更生霉素；地奈德；去羟米松；地塞米松；醋酸地塞米松；异烟酸地塞米松；地塞米松间磺基苯甲酸钠（dexamethasone
metasulfobenzoate sodique）；磷酸地塞米松；叔丁乙酸地塞米松；醋酸二氯松；盐酸多柔比星；盐酸表柔比星；氟氯奈德；醋酸氟氢可的松；氟氢缩松；新戊酸氟米松；氟尼缩松；氟轻松；醋酸氟轻松；氟可龙；己酸氟可龙；新戊酸氟可龙；氟米龙；醋酸氟泼尼定；丙酸氟替卡松；盐酸吉西他滨；哈西奈德；氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、半琥珀酸氢化可的松；美法仑；甲泼尼松；巯嘌呤；甲泼尼龙；醋酸甲泼尼龙；半琥珀酸甲泼尼龙；米索前列醇；莫罗单抗-cd3；麦考酚酸莫酯；醋酸帕拉米松；泼那唑啉、泼尼松龙；醋酸泼尼松龙；己酸泼尼松龙；泼尼松龙间磺基苯甲酸钠（prednisolone
metasulfobenzoate sodique）；泼尼松龙磷酸钠（prednisolone
phosphate sodique）；泼尼松；泼尼立定；利福平；利福平钠（rifampicine
sodique）；他克莫司；特立氟胺；沙利度胺；塞替派；新戊酸替可的松；曲安西龙；半琥珀酸曲安奈德；苯曲安奈德；二乙酸曲安西龙；己曲安奈德；免疫抑制性的单克隆抗体，例如，针对白细胞受体的单克隆抗体，例如，MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD40、CD45或CD58或它们的配体；或其它免疫调节性的化合物，例如CTLA41g或其它粘附分子抑制剂，例如mAb或低分子量抑制剂，包括选择蛋白拮抗剂和VLA-4拮抗剂。一种优选的组合物含有环孢素A、FK506、雷帕霉素或40-(2-羟基)乙基-雷帕霉素和芬戈莫德。这些其它的药物（诸如干扰素β）可以伴随地或顺序地施用，例如通过皮下、肌内或口服途径。
这些组合物可以用作人和兽医学中的药物。
药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个剂量单位包含预定量的活性成分。这样的单位可以包含，例如，0.5 mg-1 g、优选1 mg-700 mg、特别优选5
mg-100 mg根据本发明的化合物，这取决于：治疗的疾病状况、给药方法以及患者的年龄、体重和状况，或者药物制剂可以以剂量单位的形式施用，每个剂量单位包含预定量的活性成分。优选的剂量单位制剂是这样的制剂：其包含活性成分的上述日剂量或分份剂量，或它们的对应部分。此外，这类药物制剂可以使用制药领域普遍已知的方法制备。
药物制剂可以适用于经由任何期望的合适方法来施用，例如通过口服的(包括含服的或舌下的)、直肠的、经鼻的、局部的(包括含服的、舌下的或皮内的)、阴道的或肠胃外的(包括皮下的、肌内的、静脉内的或皮内的)方法。使用制药领域已知的所有方法，例如通过将活性成分与赋形剂（多种赋形剂）或佐剂（多种佐剂）相组合，可以制备这样的制剂。
适合口服给药的药物制剂可以作为单独的单位来施用，例如，胶囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液或混悬液；可食用的泡沫或泡沫食物；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因而，例如，在片剂或胶囊剂形式的口服给药的情况下，活性成分组分可以与口服的、无毒的且药学上可接受的惰性赋形剂（例如，乙醇、甘油、水等等）相组合。如下制备散剂：将化合物粉碎至合适的细度，并将它与以类似方式粉碎的药用赋形剂（例如，可食用的碳水化合物，例如，淀粉或甘露醇）相混合。矫味剂、防腐剂、分散剂和染料可以类似地存在。
通过按照如上所述制备粉末混合物，并将其装入成形的明胶壳中制备胶囊剂。在填充操作之前，可以将固体形式的助流剂和润滑剂（例如，高度分散的硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或聚乙二醇）加入所述粉末混合物中。也可以加入崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便提高服用胶囊剂以后药物的利用度。
另外，如果需要或必要的话，也可以将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料掺入混合物中。合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然的糖（例如，葡萄糖或β-乳糖）、从玉米制成的增甜剂、天然的和合成的橡胶（例如，阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等等。在这些剂型中使用的润滑剂包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括，但不限于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂粘土、黄原胶等等。如下配制片剂：例如，制备粉末混合物，将所述混合物制粒或干压（dry-pressing），加入润滑剂和崩解剂，并压制整个混合物以得到片剂。如下制备粉末混合物：将以合适方式粉碎的化合物与如上所述的稀释剂或基质相混合，并任选地与下述物质相混合：粘合剂（例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮）、溶出延缓剂（例如，石蜡）、吸收促进剂（例如，季盐）和/或吸附剂（例如，皂粘土、白陶土或磷酸二钙）。可以如下将粉末混合物制粒：用粘合剂（例如，糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚（acadia）粘液或者纤维素或聚合物材料的溶液）润湿它，并压迫它通过筛子。作为制粒的一种可替代的方案，可以将粉末混合物运行通过压片机，从而产生不均匀形状的块，将所述块粉碎以形成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，可以润滑所述颗粒，以便防止与片剂铸型粘连。然后压制润滑的混合物，以得到片剂。活性成分还可以与自由流动的惰性赋形剂相组合，然后直接压制以得到片剂，无需进行制粒或干压步骤。可以存在透明的或不透明的由虫胶密封层组成的保护层、糖或聚合物材料层以及蜡的光泽层。可以将染料加入这些涂层中，以便能够区分不同的剂量单位。
可以制备剂量单位形式的口服液（例如，溶液、糖浆剂和酏剂），使得给定的量包含预定量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解在含有合适的矫味剂的水溶液中来制备，而酏剂使用无毒的醇媒介物来制备。通过将化合物分散在无毒的媒介物中，可以配制混悬液。也可以加入：增溶剂和乳化剂（例如，乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚）、防腐剂、矫味添加剂（例如，薄荷油或天然的甜味剂或糖精）或其它人工甜味剂等等。
如果需要的话，可以将用于口服给药的剂量单位制剂包封在微囊中。还可以以延长或延迟释放的方式来制备制剂，例如，通过将微粒用聚合物、蜡等涂覆或包埋。
还可以以脂质体递送系统的形式（例如，小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡）施用式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物以及其它活性成分。脂质体可以从多种磷脂（例如，胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱）形成。
还可以使用单克隆抗体作为化合物分子与其偶联的单一载体递送式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和生理学功能衍生物以及其它活性成分。所述化合物还可以与用作靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可以包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚(polyhydroxypropyl-methacrylamidophenol)、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚(polyhydroxyethylaspartamidophenol)或聚氧化乙烯聚赖氨酸(polyethylene oxide polylysine)（其被棕榈酰基取代）。所述化合物还可以与一类可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物适用于实现药物的控释，例如聚乳酸、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及交联的或两亲的水凝胶嵌段共聚物。
适用于透皮给药的药物制剂可以作为用于与受者的表皮发生延长的紧密接触的独立硬膏剂来施用。因而，例如，通过离子透入法，可以从硬膏剂递送活性成分，所述离子透入法作为一般术语描述在Pharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986)中。
适用于局部施用的药物化合物可以配制为软膏剂、乳膏剂、混悬液、洗剂、散剂、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
为了治疗眼或其它外部组织（例如嘴和皮肤），所述制剂优选地作为局部软膏剂或乳膏剂来施用。在进行配制以产生软膏剂的情况下，活性成分可以与石蜡族的（paraffinic）或与水可混溶的乳膏剂基质一起使用。可替换地，可以用水包油乳膏剂基质或油包水基质配制活性成分以得到乳膏剂。
适合局部施用于眼的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，特别是水性溶剂中。
适合局部施用于嘴中的药物制剂包括锭剂、软锭剂和漱口液。
适合直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式施用。
适合经鼻给药的药物制剂（其中载体物质是固体）包括粗粉末，所述粗粉末具有例如在20-500微米范围内的粒度，其以从鼻中吸入的方式施用，也就是说，从保持在接近鼻部位置的含有粉末的容器通过鼻道快速吸入。用于作为鼻喷雾剂或滴鼻剂（以液体作为载体物质）施用的合适的制剂包括活性成分在水或油中的溶液。
适合吸入给药的药物制剂包括细碎的微粒粉或雾，它们可以由不同类型的含有气雾剂的加压分配器、喷雾器或吸入器产生。
适合阴道给药的药物制剂可以作为子宫托、卫生栓、乳膏剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾剂制剂来施用。
适合肠胃外给药的药物制剂包括水性的和非水性的无菌注射溶液，所述溶液包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，借助于它们，使得所述制剂与要治疗的受者的血液等渗；以及水性的和非水性的无菌混悬液，所述混悬液可以包含悬浮媒介物和增稠剂。所述制剂可以在单剂量或多剂量容器（例如密封的安瓿和小瓶）中施用，并以冷冻干燥(低压冻干)状态储存，所以仅需要在即将使用之前加入无菌的载体液体，例如注射用水。
根据处方制备的注射溶液和混悬液，可以从无菌的散剂、颗粒和片剂制备。
不言而喻，除了上述特别地提及的组分以外，所述制剂也可以包含关于特定制剂类型在本领域中常见的其它试剂；因而，例如，适用于口服给药的制剂可以包含矫味剂。
式I的化合物和其它活性成分的治疗有效量取决于许多因素，包括例如动物的年龄和体重、需要治疗的确切疾病状况和它的严重性、制剂的性质和给药方法，并且最终由主治医生或兽医确定。但是，化合物的有效量通常是在每天0.1-100
mg/kg受者(哺乳动物)体重的范围内，特别典型地在每天1-10 mg/kg体重的范围内。因而，对于体重为70 kg的成年哺乳动物而言，每天的实际量通常是在70-700 mg之间，其中该量可以作为每天的单次剂量来施用，或经常以每天的一系列分份剂量(例如，2、3、4、5或6份)来施用，使得总日剂量相同。其盐或溶剂化物或生理学功能衍生物的有效量可以确定为化合物本身的有效量的分数。
本发明此外涉及一种用于治疗遭受鞘氨醇1-磷酸相关病症的受试者的方法，所述方法包括：给所述受试者施用有效量的式(I)的化合物。本发明优选地涉及这样的方法，其中所述鞘氨醇1-磷酸-1相关病症是与过度活跃的免疫应答有关的自身免疫病症或疾病。
本发明此外涉及一种治疗遭受免疫调节异常的受试者的方法，所述方法包括：以有效地治疗所述免疫调节异常的量，给所述受试者施用式(I)的化合物。本发明优选地涉及这样的方法，其中所述免疫调节异常是选自下述的自身免疫疾病或慢性炎性疾病：肌萎缩性侧索硬化(ALS)、系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳氏肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘。本发明此外涉及这样的方法，其中所述免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或移植物抗宿主病。本发明此外涉及这样的方法，其中所述免疫调节异常选自：器官或组织的移植、由移植造成的移植物抗宿主病、自身免疫性综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、感染后的自身免疫疾病（包括风湿热和感染后的肾小球性肾炎）、炎性和过度增殖性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特氏病有关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病(Graves'
opthalmopathy)、伏格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉变态反应、可逆性阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、粉尘性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由局部缺血性疾病和血栓形成造成的血管损伤、局部缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的小肠损伤、腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、肺出血肾炎综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼尔氏病、多发性神经炎、多神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多氏病、单纯性红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常性白斑病、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感性（photoallergic
sensitivity）、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳氏坏死性肉芽肿、干燥综合征、肥胖病、嗜酸细胞增多性筋膜炎（eosinophilic
fascitis）、牙龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤、牙骨质损伤、肾小球肾炎、男性型脱发或老年性脱发(通过预防脱发或提供头发萌发和/或促进头发产生和头发生长)、肌营养不良、脓皮病和赛杂瑞氏综合征、阿狄森氏病、在保存、移植或缺血性疾病以后发生的器官缺血-再灌注性损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射造成的结肠炎、局部缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺-氧气或药物造成的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、肺铁末沉着症、视网膜色素变性、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱烧伤、多形性红斑皮炎(dermatitis
erythema multiforme)、linear IgA
ballous dermatitis和水泥皮炎、龈炎、牙周炎、脓毒症、胰腺炎、由环境污染造成的疾病、衰老、癌发生（carcinogenesis）、癌转移和低气压病、由组胺或白三烯4释放造成的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素造成的坏死、病毒性肝炎、休克或缺氧症、B-病毒肝炎、非-A/非-B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝功能衰竭、“慢加急性”肝衰竭、化疗作用的强化、巨细胞病毒感染、HCMV感染、AIDS、癌症、老年性痴呆、创伤和慢性细菌感染。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗多发性硬化，包括复发-缓解型多发性硬化。
优选的式(I)的化合物表现出下述的根据本发明的实施例测得的结合S1P1受体的Ki：小于约10 μM，优选小于约5 μM，更优选地小于约1 μM，并且甚至更优选地小于约0,1 μM。最优选地，式(I)的化合物表现出小于0.01 μM的结合S1P1的Ki。
在下面，将借助于一些实施例来例证本发明，所述实施例不应解释为视作限制本发明的范围。
实施例
使用溶液相和固相化学方案或混合的溶液相和固相方案，可以通过几种合成方法从可容易得到的原料制备根据式(I)的噁二唑化合物。在下面的实施例中描述了合成途径的实例。除非另有说明，可以分离作为外消旋混合物得到的式(I)和有关式的化合物，以提供对映异构地富集的混合物或纯的对映异构体。
在下述实验描述中使用的商购可得的原料购自Aldrich或Fluka，除非另外指出。
如下得到在下述实施例中提供的HPLC、NMR和MS数据：
HPLC
数据：
方法A：HPLC柱：XbridgeTM C8柱50 mm
x 4.6 mm，流速为2 mL/min；从0.1%
TFA在H2O中的溶液至0.07% TFA在ACN中的溶液的8 min梯度。
方法B：HPLC柱：CHIRALCEL OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5 μm, 30℃。梯度：己烷/ISOH: 80/20
0.1% TEA，流速为1 mL/min。
方法C：HPLC柱：Hichrom, Kromasil Eternity, 2.5 μm C18, 150 x 4.6 mm，流速为1
mL/min；从95:5 ([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]:
MeCN)至5:95 ([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]:
MeCN)的6.0 min梯度，然后在5:95
([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]: MeCN)保持4.6分钟。
方法D：HPLC柱：Phenomenex Luna 5 μm C18
(2), 100 x 4.6 mm (带保护筒)，流速为2 mL/min；从95:5 ([0.1%
(V/V)甲酸在H2O中的溶液]: [0.1% (V/V)甲酸在MeCN中的溶液])至5:95 ([0.1%
(V/V)甲酸在H2O中的溶液]: [0.1% (V/V)甲酸在MeCN中的溶液])的3.5 min梯度，然后在5:95 ([0.1% (V/V)甲酸在H2O中的溶液]: [0.1% (V/V)甲酸在MeCN中的溶液])保持2分钟。
方法E：HPLC柱：Waters Sunfire 5 μm C18,
150 x 4.6 mm (带保护筒)，流速为1
mL/min；从95:5 ([0.1% (V/V)甲酸在H2O中的溶液]:
[0.1% (V/V)甲酸在MeOH中的溶液])至0.1% (V/V)甲酸在MeOH中的溶液的30 min梯度，然后在0.1% (V/V)甲酸在MeOH中的溶液保持5分钟。
方法F：HPLC柱：Phenomenex, Gemini NX, 3 μm
C18, 100 x 4.6 mm，流速为2 mL/min；从95:5 ([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]: MeCN)至5:95 ([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]:
MeCN)的3.5 min梯度，然后在5:95
([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]: MeCN)保持1.5分钟。
方法G：HPLC柱：Waters Xterra MS 5 μm
C18, 100 x 4.6 mm (带保护筒)，流速为2 mL/min；从95:5 ([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]:
MeCN)至5:95 ([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]:
MeCN)的3.5 min梯度，然后在5:95
([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]: MeCN)保持1.5分钟。
方法H：将方法H的梯度应用于HPLC柱：Supelco,
Ascentis® Express C18或Hichrom Halo
C18, 2.7 μm C18, 100 x 4.6mm。
方法I：HPLC柱：Waters Xbridge 5 μm
C18, 150 x 4.6 mm (带保护筒)，流速为1 mL/min；从95:5 ([10 mM碳酸氢铵在H2O中的溶液]:
MeOH)至MeOH的22
min梯度，然后在MeOH保持4分钟。
方法J：HPLC柱：Chiralpak IC, 5 μm,
250 x 4.6 mm (Chiral Technologies)，流速为1
mL/min；等度的己烷- EtOH - TFA - DEA 70: 30: 0.1: 0.1。
方法K：HPLC柱：Chiralpak OJH, 5 μm,
250 x 4.6 mm (Chiral Technologies)，流速为1
mL/min；等度的己烷- EtOH - TFA 97: 3: 0.1。
方法L：HPLC柱：Chiralpak AD-RH, 5 μm,
150 x 4.6 mm (Chiral Technologies)，流速为1
mL/min，在40℃；等度缓冲液pH 2,
0.1 M KPF6.- ACN 65: 35。
方法M：HPLC柱：Chiralpak OD-RH, 5 μm,
150 x 4.6 mm (Chiral Technologies)，流速为1
mL/min；等度缓冲液pH 2, 0.1 M HClO4/NaClO4.-
ACN 60: 30。
所有方法的紫外检测(maxplot)。
质谱：
方法A：LC/MS
Waters ZMD (ESI)；GC/MS：GC Agilent 6890N和MS
Agilent 5973。
方法B：UPLC/MS：Waters Acquity，柱Waters
Acquity UPLC BEH C18 1.7 m 2.1 x 50 mm，条件：溶剂A (10
mM醋酸铵在水中的溶液+ 5% ACN)，溶剂B
(ACN)，梯度5% B至100%
B（历时3 min），紫外检测(PDA,
230-400 nm)和MS检测(SQ检测器，正和负ESI模式，锥孔电压30 V)。
1 H-NMR 数据：
Bruker DPX-300 MHz，除非另外指出。
制备型
HPLC
纯化：
用HPLC waters Prep LC 4000系统（其配有柱® PrepMS C18 10m, 50 x 300 mm）进行制备型HPLC纯化，除非另外指出。用ACN/H2O或ACN/H2O/TFA (0.1%)梯度进行所有的HPLC纯化。
质量导向的
Autoprep (MD Autoprep)
纯化：
用得自Waters的质量导向的自动纯化Fractionlynx（其配有Sunfire Prep C18 OBD柱19 x
100 mm 5 m）进行制备型HPLC纯化，除非另外指出。用ACN/H2O或ACN/H2O/HCOOH (0.1%)梯度进行所有的HPLC纯化。
在单模式微波反应器EmrysTM Optimiser或InitiatorTM Sixty（得自Biotage）或Explorer（得自CEM）上进行微波化学。
一般操作：
一般操作 1：用于形成氨肟部分的一般操作
向腈衍生物(1当量)在EtOH中的溶液(1-5 mL/mmol腈衍生物)中，加入50% 的NH2OH水溶液(5当量)。将得到的混合物在室温至80℃的温度搅拌1-72小时。在沉淀出预期的化合物的情况下，滤出沉淀物，并用足够的溶剂（诸如EtOH、iPrOH或水）洗涤，然后在减压下干燥，得到预期的氨肟衍生物。在所有其它情况下，在减压下浓缩反应混合物，用足够的溶剂（诸如水或iPrOH）稀释，直到沉淀。滤出沉淀物，并用足够的溶剂（诸如iPrOH或水）洗涤，然后在减压下干燥，得到预期的氨肟衍生物。当没有发生沉淀时，将浓缩的混合物溶解于EtOAc和水中，用水(2次)和盐水(2次)洗涤有机层，然后经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到预期的氨肟衍生物。
一般操作 2：用于形成氨肟部分的一般操作
向腈衍生物(1当量)在EtOH中的溶液(1-5 mL/mmol腈衍生物)中，加入NH2OH.HCl
(1.1当量)和Et3N
(1.2当量)。将得到的混合物在室温至80℃的温度搅拌1-72小时。在沉淀出预期的化合物的情况下，滤出沉淀物，并用足够的溶剂（诸如EtOH、iPrOH或水）洗涤，然后在减压下干燥，得到预期的氨肟衍生物。在所有其它情况下，在减压下浓缩反应混合物，用足够的溶剂（诸如水或iPrOH）稀释，直到沉淀。滤出沉淀物，并用足够的溶剂（诸如iPrOH或水）洗涤，然后在减压下干燥，得到预期的氨肟衍生物。当没有发生沉淀时，将浓缩的混合物溶解于EtOAc和水中，用水(2次)和盐水(2次)洗涤有机层，然后经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到预期的氨肟衍生物。
一般操作 3：用于形成噁二唑环的一般操作
将DIEA (2.0-2.2当量)和HATU (1.0-1.1当量)加入在0℃冷却的羧酸衍生物(1当量)在无水DMF 中的溶液(4 mL/mmol羧酸衍生物)中。将得到的混合物在0℃搅拌5-30分钟的时段。然后，加入纯的氨肟衍生物(1.0-1.2当量)，或作为DMF溶液(2 mL/mmol氨肟衍生物)加入。将得到的混合物在0℃或RT搅拌30分钟至18小时的时段。用足够的溶剂（诸如Et2O、MTBE或EtOAc）稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤。萃取水层1次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用甲苯(6 mL/mmol羧酸衍生物)和吡啶(2 mL/mmol羧酸衍生物)或用ACN (8.5 mL/mmol羧酸衍生物)溶解残余物。在80℃至回流之间的温度，将得到的混合物加热12-72小时的时段。用足够的溶剂（诸如Et2O、MTBE或EtOAc）稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤。萃取水层1次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法或沉淀进行纯化，得到预期的噁二唑衍生物。
一般操作 4：用于形成噁二唑环的一般操作
将DIEA (2.0-2.2当量)和HATU (1.0-1.1当量)加入在0℃冷却的羧酸衍生物(1当量)在无水DMF中的溶液(4 mL/mmol羧酸衍生物)中。将得到的混合物在0℃搅拌5-30分钟的时段。然后，加入纯的氨肟衍生物(1.0-1.2当量)，或作为DMF溶液(2 mL/mmol氨肟衍生物)加入。将得到的混合物在0℃或RT搅拌30分钟至18小时的时段。用足够的溶剂（诸如Et2O、MTBE或EtOAc）稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤。萃取水层1次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，并在减压下除去溶剂。用ACN (8.5 mL/mmol羧酸衍生物)溶解残余物。在微波（MW）辐照下在150℃加热得到的混合物30 min。用足够的溶剂（诸如Et2O、MTBE或EtOAc）稀释反应混合物，然后用水和盐水洗涤。萃取水层1次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，并在减压下蒸发溶剂。通过快速色谱法或沉淀进行纯化，得到预期的噁二唑衍生物。
一般操作 5：用于形成噁二唑环的一般操作
在微波容器中，加入羧酸衍生物(1当量)、氨肟衍生物(1.1当量)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.4当量)和CH3CN
(1 mL/mmol羧酸)。将所述反应混合物在室温搅拌2-18小时。然后加入吡啶(0.3 mL/mmol羧酸)，并将该混合物在微波辐照下在150℃加热30分钟。在真空中除去溶剂，在DCM和H2O之间分配残余物。分离各层，用H2O洗涤有机层，并使混合物通过疏水玻璃料过滤器板（frit）。在真空中除去溶剂，通过重结晶、沉淀或快速色谱法纯化残余物，得到预期的噁二唑衍生物。
一般操作
6
：苯甲醇氧化
将苯甲醇衍生物(1当量)溶解于二噁烷(7 mL/mmol苯甲醇)中，并加入二氧化锰(8当量)。在70℃加热该混合物过夜，并在真空中除去溶剂。与汽油/乙醚的混合物一起研磨残余物，得到对应的苯甲醛衍生物。
一般操作
7
：使用氨基酸衍生物的还原胺化
将氰基硼氢化钠(1.1当量)加入醛衍生物(1当量；0.25 mmol)和适当的氨基酸(2当量)在1:1甲醇/DCM混合物(24 mL/mmol)和醋酸(2.5当量)中的溶液中。在室温搅拌该混合物过夜，并在正压下通过玻璃料过滤器板过滤。向滤液中加入甲醛(37% 水溶液；10当量)，随后加入AcOH，直到pH在3-4的范围内。向得到的混合物中加入氰基硼氢化钠(5当量)，将该混合物搅拌16小时，在真空中除去溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物。
一般操作 8 ：叔丁酯水解
向叔丁酯衍生物(1当量)中加入在二噁烷中的盐酸(4N，20-50当量)，并将所述反应混合物在室温搅拌1小时至24小时。然后将溶液蒸发至干，并通过从溶剂（诸如CH3CN、DCM、MTBE或Et2O）中沉淀纯化残余物，得到标题化合物。当没有发生沉淀时，通过反相HPLC或质量导向的Autoprep纯化标题化合物。
一般操作 9 ：甲酯或乙酯水解
向甲酯或乙酯衍生物(1当量)在MeOH或EtOH (5 mL/mmol酯衍生物)或MeOH/THF 1:1或EtOH/THF 1:1 (5 mL/mmol酯衍生物)的溶液中加入氢氧化钠(5M，5当量)，并将所述反应混合物在室温搅拌1小时至24小时。蒸发溶液至干。用EtOAc溶解残余物，并用1N HCl水溶液和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并在真空下浓缩，得到标题化合物。
一般操作 10：用伯胺和仲胺取代苄基溴
向苄基溴衍生物(1当量)在CH3CN或DMF
(1.5-3 mL/mmol苄基溴衍生物)中的溶液中，加入K2CO3或NaHCO3 (2-3当量)和伯胺或仲胺(1.2当量)。在室温或在60℃搅拌所述反应混合物过夜。在真空下除去溶剂，用水稀释得到的混合物，用EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱法或重结晶进行纯化，得到预期的苄胺衍生物。
一般操作 11 ：苄胺的取代
向苄胺衍生物(1当量)在CH3CN或DMF
(1.5-3 mL/mmol苄胺衍生物)中的溶液中，加入K2CO3或NaHCO3 (2-3当量)和亲电体诸如溴乙酸烷基酯衍生物(1.2当量)。在室温或在60℃搅拌所述反应混合物过夜。在真空下除去溶剂，并用水稀释得到的混合物，用EtOAc萃取，用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过快速色谱法或重结晶进行纯化，得到预期的苄胺衍生物。
一般操作 12 ：N-氧化物（N-oxyde）制备
将式(I)的化合物(1当量)溶解于DCM (10 mL/mmol噁二唑衍生物)中。在0℃，加入3-氯过氧苯甲酸(1当量)。将该混合物在室温搅拌1小时。然后将其蒸发，在MD autoprep上纯化粗产物，得到预期的N-氧化物衍生物。
中间体
1: 2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
甲酸
步骤
1: 4-
溴
-3-(
三氟甲基
)
苯甲酸甲酯
在室温，向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(Acceledev
000625, 15 g；56 mmol)在MeOH
(300 mL)中的混悬液中，逐滴加入亚硫酰氯(16 mL；223 mmol)（历时15 min）。将所述反应混合物在室温搅拌12小时。浓缩溶剂，并用EtOAc (500 mL)稀释粗残余物。用饱和NaHCO3水溶液(200
mL)、水(200 mL)、盐水(200
mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(14.8 g, 94%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.26 (m, 1H), 8.14-8.13 (m, 2H), 3.93 (s,3H)。HPLC (方法A)Rt 4.71 min (纯度：99.0%)。
步骤
2: 2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
甲酸甲酯
在N2气氛下，将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6 g；21 mmol)、邻甲苯基硼酸(3.2 g；23 mmol)、碳酸钾(14.7 g；106 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (2.5 g；2.12 mmol)溶解于甲苯(30
mL)和水(30 mL)中。用真空净化该反应混合物5分钟，然后用N2脱气，再回流3小时。将该反应混合物冷却至室温，在西莱特垫上过滤，并用甲苯(200 mL)洗涤。浓缩滤液，得到褐色油，将其溶解在EtOAc (200 mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(50
mL)、水(50 mL)和盐水(50
mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为褐色油(6.4 g，定量)。HPLC (方法A)Rt 5.33 min (纯度：60.0%)。
步骤
3: 2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
甲酸
在室温，用氢氧化钠(10.2 mL；5 M；51 mmol)处理2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-甲酸甲酯(5 g；17 mmol)在EtOH (150 mL)中的溶液。在60℃搅拌所述反应混合物2小时。浓缩该反应混合物，得到褐色固体，将其溶解于水(300 mL)中，并用EtOAc洗涤水相2次。用HCl cc酸化水相至pH 2，然后将其浓缩至沉淀(一半体积)。过滤混悬液，得到标题化合物，为浅褐色固体。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ13.55 (br s,
1H), 8.31 (s, 1H), 8.26-8.23 (d, J =7.9 Hz, 1H), 7.51-7.48 (d, J =7.9 Hz 1H),
7.37-7.12 (m, 4H), 1.99 (s, 3H)。LC/MS (方法A): 278.9 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 4.57 min (纯度：98.7%)。
中间体
2: 2'-(
二氟甲基
)-2-
甲基联苯
-4-
甲酸
步骤
1: 2'-(
二氟甲基
)-2-
甲基联苯
-4-
甲酸甲酯
在N2气氛下，制备3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(Combiblocks
PN-8756, 1.9 g, 6.7 mmol)、1-溴-2-二氟甲基-苯(Fluorochem 023878, 1.7 g, 8.1 mmol)、氟化铯(3.1 g, 20 mmol)和PdCl2(PPh3)2
(142 mg, 0.20 mmol)在二噁烷(20 mL)和水(10 mL)中的混合物。将得到的混合物在90℃加热2小时。用MTBE (60 mL)稀释该反应混合物，然后用水(2x50 mL)和盐水(50
mL)洗涤。用MTBE (50 mL)萃取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，并在减压下浓缩。通过快速色谱法(硅胶，DCM/庚烷)纯化以后，得到标题化合物，为无色油(1.4 g, 76%)。HPLC (方法A)Rt 5.0 min (纯度：99.1%)。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ7.93 (s, 1H),
7.84 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.67-7.56 (m, 2H), 7.28 (m, 2H),
6.55 (t, J = 55 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
步骤
2: 2'-(
二氟甲基
)-2-
甲基联苯
-4-
甲酸
将5 N NaOH水溶液(1.5
mL, 7.5 mmol)加入2'-(二氟甲基)-2-甲基联苯-4-甲酸甲酯(1.4 g, 5.1
mmol)在EtOH (15 mL)中的溶液中。将得到的混合物在70℃加热1小时，然后蒸发。用水(25 mL)和5N
HCl水溶液(3 mL)溶解残余物，然后用MTBE
(2x50 mL)萃取。用盐水(25 mL)洗涤有机层，合并，干燥(MgSO4)并减压浓缩，得到标题化合物，为白色粉末(1.3 g, 93%)。HPLC (方法A)Rt 4.2 min (纯度：98.9%)。LC/MS (方法B): 261.1 (M-H)-。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ13.1 (s, 1H),
7.90 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.66-7.55 (m, 2H),
7.26 (m, 2H), 6.55 (t, J = 55 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H)。
中间体
3: 2-(
甲氧甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
甲酸
步骤
1: 4-
溴
-3-(
溴代甲基
)
苯甲酸甲酯
在N2气氛下，向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(Aldrich 532878, 50 g；218
mmol)在CHCl3 (1 L)中的溶液中一次性的加入NBS (47 g；262
mmol)和α, α'-偶氮异丁腈(720 mg；4.4 mmol)。将该混合物在70℃搅拌2天。将该反应混合物冷却至室温，并加入水(500 mL)。用50 mL
NaHCO3饱和溶液、水(340 mL)洗涤有机层，然后用盐水(500 mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。将其用戊烷(2 x 500 mL)洗涤，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ8.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88-7.82 (m,
2H), 4.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。HPLC (方法A)Rt 4.44 min (纯度：97.9%)。
步骤
2: 4-
溴
-3-(
甲氧基甲基
)
苯甲酸甲酯
将4-溴-3-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(38 g；122 mmol)在MeOH (1.1 L)中的溶液回流4天。浓缩以后，在EtOAc (500 mL)和水(200 mL)之间分配该混合物。用5% NaHCO3水溶液(200 mL)、盐水(200 mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为浅褐色固体(30
g, 94%)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ8.06-8.05 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.54
(m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (s, 3H)。LC/MS
(方法B): 227.2 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.42 min (纯度：93.0%)。
步骤
3: 2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
甲酸甲酯
在N2气氛下，将4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(40 g；154 mmol)、邻甲苯基硼酸(23 g；170 mmol)、K2CO3
(107 g；772 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (1.8 g；1.5 mmol)溶解于甲苯(200 mL)和水(200 mL)中。用真空净化该反应混合物，然后用N2脱气，再回流1小时。将该反应混合物冷却至室温，在西莱特垫上过滤，并用EtOAc
(1 L)洗涤。浓缩滤液，得到黄色油，将其溶解在EtOAc (800 mL)中。用饱和NaHCO3水溶液(250
mL)、水(250 mL)和盐水(250
mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为黄色油，其不经进一步纯化地使用(42 g，定量)。HPLC (方法A)Rt 5.34 min (纯度：89.4%)。
步骤
4: 2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
甲酸
在室温，用NaOH (89 mL；5 M；445 mmol)处理2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-甲酸甲酯(40 g；148 mmol；1当量)在EtOH (1.2 L)中的溶液。在60℃搅拌所述反应混合物1小时。将该反应混合物冷却至室温并浓缩，得到黄色固体，将其溶解于水(800 mL)中，并用EtOAc洗涤水相2次。用HCl cc (40 mL)酸化水相至pH 2，并将其用EtOAc (2x400 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，经MgSO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(35 g, 92%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ12.99 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.92-7.89 (m, 1H),
7.33-7.22 (m, 4H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.99 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 255.2 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.52 min (纯度：96.4%)。
中间体
4: 2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
甲酸
在N2气氛下，制备4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(20 g, 87 mmol)、2-(三氟甲基)苯硼酸(24.9 g, 131
mmol)、碳酸钾(24 g, 175 mmol)和双(三环己基膦)二氯化钯(II) (65 mg, 0.1 mmol)在二噁烷(200
mL)和水(50 mL)中的混合物。将该混合物在100℃加热3小时。加入5N NaOH水溶液(100 mL)，并在100℃搅拌所述反应混合物额外的1小时。在室温冷却该反应混合物，并除去水层。通过西莱特垫过滤有机层，在减压下浓缩至75 mL，用水(125 mL)稀释，并用MTBE (2x200 mL)洗涤。用5N HCl水溶液(25 mL)酸化水层至pH 1，并用MTBE (2x100 mL)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，并通过西莱特垫过滤。浓缩溶液至100 mL，然后加入庚烷(200
mL)。浓缩该混合物至100 mL。滤出沉淀物，并用庚烷冲洗2次，然后在减压下干燥，得到标题化合物，为白色粉末(22.5 g, 92%)。HPLC (方法A)Rt 4.4 min (纯度：100%)。LC/MS (方法B): 279.0 (M-H)-。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ13.0 (s, 1H),
7.87 (m, 2H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34
(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H)。
中间体
5
：
2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]
丁酸叔丁酯
步骤
1: 3-
氟
-4-[(
甲氨基
)
甲基
]
苄腈
在5-10℃，将4-氰基-2-氟-苄基溴(15 g, 0.07 mol)在干燥THF
(50 mL)中的溶液加入40% 甲胺水溶液(400
mL)中，并搅拌5 min。用DCM萃取该混合物，有机层经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为褐色液体(10 g, 89%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.77 (m, 1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.24 (s,
3H)。
步骤
2: 2-[(2-
氟
-4-
异氰基苄基
)(
甲基
)
氨基
]
丁酸叔丁酯
按照一般操作11，从3-氟-4-[(甲氨基)甲基]苄腈和2-溴丁酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为无色液体(9.5 g, 71%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.80 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.61 (t, J =7.4 Hz, 1H),
3.85-3.70 (dd, J = 14.9, 32.1 Hz, 2H), 3.08-3.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.19 (3H,
s), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 0.87-0.83 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
步骤
3: 2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]
丁酸叔丁酯
按照一般操作2，从2-[(2-氟-4-异氰基苄基)(甲基)氨基]丁酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为白色固体。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ9.72 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.39 (m,
2H), 5.85 (s, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.04 (t, J =7.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H),
1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.85 (t, J =7.3 Hz, 3H)。LC/MS (方法A) 307.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 2.3 min (纯度：98.2%)。
中间体
6: N-((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-D-
丙氨酸甲酯
步骤
1: N-[(1R)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸甲酯和
N-[(1R)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸甲酯
向在DMF (34 mL)中的4-[(1R)1-氨基乙基)]苄腈(Haoyuan Chemexpress, 3.4 g；23
mmol)中，加入碳酸氢钠(3.9 g；46
mmol)和2-溴丙酸甲酯(2.8
mL；25 mmol)。在75℃搅拌所述反应混合物过夜。将EtOAc加入该反应混合物中，将有机相用H2O洗涤3次并用盐水洗涤1次，然后经MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(从5:95至25:75的EtOAc/庚烷梯度)纯化粗产物，得到N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯(首先洗脱的化合物)白色固体(2.1 g, 40%)和N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(第二个洗脱的化合物)橙色固体(2.3 g, 43%)。
N-[(1R)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ]-D- 丙氨酸甲酯 : 1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.95-2.81 (m, 1H),
2.71-2.58 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 233.0 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 1.58 min (纯度：70.7%)。
N-[(1R)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ]-L- 丙氨酸甲酯 : 1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J =
8.1 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.26-3.13 (m, 1H), 2.53
(m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 233.0 (M+H),
n.d (M-H)。HPLC (方法A)Rt
1.49 min (纯度：72.4%)。
步骤
2: N-((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-D-
丙氨酸甲酯
按照一般操作1，从N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯开始制备标题化合物。将它分离为微黄色油(2.3 g, 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.72-3.57 (m, 4H), 3.03-2.82 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H),
1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 266.1 (M+H)+。
中间体
7: N-[(1R)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸甲酯
按照一般操作1，从N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(其合成参见中间体6，步骤1)开始制备标题化合物。将它分离为黄色油(2.1
g, 80%)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.82-3.70 (m, 1H), 3.49 (s, 3H),
3.26-3.13 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J =
6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法A):
266.1 (M+H)+。
中间体
8: N-((1S)-1-{4-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
步骤
1: N-[(1S)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]
甘氨酸叔丁酯
按照一般操作11，从4-[(1S)-1-氨基乙基)]苄腈(Haoyuan
Chemexpress)和溴乙酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为黄色油(1.3 g, 73%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.81
(m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 233.0 (M+H)+。
步骤
2: N-((1S)-1-{4-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
按照一般操作1，从N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色泡沫(1.3g, 87%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.38 (s,
9H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
中间体
9: N-((1R)-1-{4-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
步骤
1: N-[(1R)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]
甘氨酸叔丁酯
按照一般操作11，从4-[(1R)-1-氨基乙基)]苄腈(Haoyuan
Chemexpress)和溴乙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为黄色油。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.78 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.82 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.47 (m,
1H), 1.37 (s, 9H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。HPLC
(方法A)Rt 2.77 min (纯度：99.4%)。
步骤
2: N-((1R)-1-{4-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
按照一般操作1，从N-[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为黄色油(800 mg, 86%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 1.38 (s,
9H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
中间体
10: N-((1S)-1-{4-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-D-
丙氨酸甲酯
步骤
1: N-[(1S)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸甲酯和
N-[(1S)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸甲酯
向在DMF (15 mL)中的4-[(1S)-1-氨基乙基)]苄腈(Haoyuan Chemexpress, 1 g；6.8
mmol)中，加入碳酸氢钠(1.2 g；14
mmol)和2-溴丙酸甲酯(0.84
mL；7.5 mmol)。在75℃搅拌所述反应混合物过夜。加入EtOAc，将有机相用H2O洗涤3次并用盐水洗涤1次，然后经MgSO4干燥有机层，过滤，并浓缩。通过快速色谱法(从5:95至25:75的EtOAc/庚烷梯度)纯化粗产物，得到N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(首先洗脱的化合物)淡黄色固体(480 mg；30%)和N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯(第二个洗脱的化合物)黄色固体(470 mg；30%)。
N-[(1S)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ]-L- 丙氨酸甲酯 : 1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 3.74 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.93-2.81 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.21
(d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 233.1 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 1.57 min (纯度：79%)。
N-[(1S)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ]-D- 丙氨酸甲酯 : 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.85
(q, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.23 (d, J
= 6.6 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 233.0 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 1.52 min (纯度：89.2%)。
步骤
2: N-((1S)-1-{4-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-D-
丙氨酸甲酯
按照一般操作1，从N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯开始制备标题化合物。将它分离为无色油(500 mg, 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.3
Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.27-3.12 (m, 1H), 2.31
(m, 1H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 266.1 (M+H)+。
中间体
11: N-((1S)-1-{4-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-L-
丙氨酸甲酯
按照一般操作1，从N-[(1S)-1-(4-氰基苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(其合成参见中间体10，步骤1)开始制备标题化合物。将它分离为无色油。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.56 (s, 1H),
7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.75 (brs, 2H), 3.66
(m,1H), 3.61(s, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.49-2.41 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H),
1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。LC/MS (方法A): 266.1 (M+H)+。
中间体
12: (2S)-2-[((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
氨基
]
丁酸乙酯
步骤
1: (2S)-2-{[(1R)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]
氨基
}
丁酸乙酯和
(2R)-2-{[(1R)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]
氨基
}
丁酸乙酯
按照一般操作11，从4-[(1R)-1-氨基乙基)]苄腈(Haoyuan
Chemexpress)和2-溴丁酸乙酯开始制备标题化合物。通过快速色谱法(从5:95至25:75的EtOAc/庚烷梯度)纯化粗产物，得到(2S)-2-{[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯(第二个洗脱的化合物)无色油(345 mg, 19%)和(2R)-2-{[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯(首先洗脱的化合物)无色油(460 mg, 26%)。
(2S)-2-{[(1R)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ] 氨基 } 丁酸乙酯 : 1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.76 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.42 (m,
1H), 1.51 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.07 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.82 (t,
J=7.4 Hz, 3H)。LC/MS (方法B):
261.0 (M+H)+。
(2R)-2-{[(1R)-1-(4- 氰基苯基 ) 乙基 ] 氨基 } 丁酸乙酯 : 1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.78 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.09 (q, J=7.01 Hz, 2H), 3.72 (m, 2H),
2.51 (m, 1H), 1.50 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.17 (t, J=7.1 Hz, 3H),
0.82 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 261.0 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 2.17 min (纯度：99%)。
步骤
2: (2S)-2-[((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
氨基
]
丁酸乙酯
按照一般操作1，从(2S)-2-{[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯开始制备标题化合物，并分离为无色油(330
mg, 85%)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H),
7.29 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 3.95-3.85 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.07
(m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.55 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.10 (t, J=7.1
Hz, 3H), 0.82 (t, J=7.4 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 294.0 (M+H)+。
中间体
13: (2R)-2-[((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
氨基
]
丁酸乙酯
按照一般操作1，从(2R)-2-{[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯(其合成参见中间体12，步骤1)开始制备标题化合物，并分离为固体(480 mg, 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.2
Hz, 2H), 5.76 (brs, 2H), 4.10 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.63 (m, 1H), 2.72 (m, 1H),
2.34 (m, 1H), 1.49 (m, 2H), 1.25-1.13 (m, 6H), 0.81 (t, J=7.5 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 294.0 (M+H)+。
中间体
14: 2-({3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-5-
氟苄基
}
氨基
)-4-
甲基戊酸乙酯
步骤
1: 3-(
溴甲基
)-5-
氟苄腈
在氮气气氛下，在25℃，将3-氟-5-甲基苄腈(Hognda Trading；100 g, 0.74 mol)溶解在乙腈(1 L)中。加入N-溴琥珀酰亚胺(105 g, 0.59
mol)和AIBN (2.4 g, 0.014 mol)，并将该反应混合物在70℃加热1小时20分钟。将该反应混合物冷却至25℃，并浓缩。稀释残余物，冷却至0-5℃，并在相同温度搅拌15分钟。过滤沉淀的琥珀酰亚胺，并浓缩滤液，得到粗产物，为黄色油(90 g)。将它溶解在石油醚(200 mL)中，并冷却至-20℃，搅拌30分钟。过滤沉淀的固体，并干燥，得到标题产物，为白色固体。1H NMR
(DMSO-d6；400 MHz): δ 7.83 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 4.72 (s, 2H)。HPLC (方法A)Rt 4.17 min (纯度：99.4%)。
步骤
2: 2-[(3-
氰基
-5-
氟苄基
)
氨基
]-4-
甲基戊酸叔丁酯
向在干燥DMF (40 mL)中的3-(溴甲基)-5-氟苄腈(4.0 g, 0.02 mol)中，加入碳酸氢钠(3.9
g, 0.046 mol)和乙基-D-亮氨酸叔丁基酯盐酸盐(ethyl
D-leucine tert-butyl ester)(4.2 g, 0.019 mol)。将所述反应混合物在室温搅拌16小时。将其用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤有机相，干燥，并浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液通过色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): δ7.68 (d, J = 9.5
Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.64 (d, 1H),
2.97 (d, 1H), 2.60 (brs, 1H), 1.97-1.71 (m, 1H),1.36 (m, 11H), 0.86 (d, 3H),
0.80 (d, 3H)。
步骤
3: 2-({3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-5-
氟苄基
}
氨基
)-4-
甲基戊酸乙酯
向在在乙醇(30 mL)中的2-[(3-氰基-5-氟苄基)氨基]-4-甲基戊酸叔丁酯(3.0 g, 9.4
mmol)中，加入羟胺(1.2 mL, 0.019 mol)，并将其在0℃搅拌16小时。用水(250 mL)稀释该反应混合物，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用盐水洗涤，干燥，并浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为白色固体(2.3 g, 70%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ9.73 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H),
7.13 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.75 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 2.98 (s,
1H), 2.38 (brs, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (dd, 2H), 0.96 (d,
3H), 0.87 (d, 3H)。LC/MS (方法B) 354.3 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 2.96 min (纯度98.3%)。
中间体
15: N-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}-N-
甲基缬氨酸叔丁酯
步骤
1: 2-
氨基
-3-
甲基丁酸叔丁酯
在0℃向搅拌的DL- 缬氨酸(25 g, 0.213 mol)在乙酸叔丁酯(250
mL)中的溶液中，逐份加入HClO4 (64.2 g, 0.320 mol)。在室温搅拌所述反应混合物36 h。将其用水稀释，并在乙酸乙酯(500 mL)中萃取。用10%碳酸氢钠溶液(2x150 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩，得到标题化合物，为褐色液体。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ7.31 (brs, 2H), 3.62(d, J = 4.4 Hz, 1H),
1.98 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.44(s, 9H), 0.95 (m, 6H)。
步骤
2: 2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)
氨基
]-3-
甲基丁酸叔丁酯
在氮气下，向搅拌的2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯(8.5 g, 0.05 mol)在干燥DMF
(50 mL)中的溶液中，加入4-氰基-2-氟-苄基溴(FluoroChem Ltd,
9.4 g, 0.044 mol)和NaHCO3
(10.2 g, 0.12 mol)。将得到的混合物在室温搅拌16 h。加入水(70 mL)，并用乙酸乙酯(2x100 mL)萃取期望的产物。用水(3x100 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥溶剂，并在真空下浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.77 (d, J =
10.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.49
(m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.37(s, 9H), 0.86 (m, 6H)。
步骤
3: 2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)(
甲基
)
氨基
]-3-
甲基丁酸叔丁酯
在0℃将在DMF
(20 mL)中的2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(7.2 g, 0.023 mol)逐滴加入氢化钠(2.2
g, 0.047 mol)在干燥DMF (10 mL)中的搅拌的混悬液中。将得到的混合物在室温搅拌20 min。然后在0℃逐滴加入碘代甲烷(6 mL, 0.094 mol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。在冰水中猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯(250 mL)萃取。用水(3x100
mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.80 (d, J = 10
Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 15 Hz,
1H), 3.64 (d, J = 15 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (s,
9H), 0.92-0.83 (m, 6H)。
步骤
4: N-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}-N-
甲基缬氨酸叔丁酯
向搅拌的2-[(4-氰基-2-氟苄基)(甲基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯(3.4 g,
0.011mol)在乙醇(30 mL)中的溶液中，加入50% 羟胺水溶液(1.4 mL, 0.021mol)。将该混合物在-20℃搅拌12h。用水稀释该反应混合物，并在二氯甲烷(100
mL)中萃取，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。用乙酸乙酯(5 mL)重结晶固体，过滤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ9.73(s, 1H),
7.49 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.71 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.57 (d,
J=14.2 Hz, 1H), 2.66 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H),1.99-1.93 (m, 1H), 1.45
(s, 9H), 0.91-0.81 (m, 6H)。LC/MS (方法B) 354.3 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 2.66 min (纯度98.6%)。
中间体
16: N-(1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸叔丁酯
步骤
1: 4-[1-(
甲氨基
)
乙基
]
苄腈
在THF (50 mL)中，加入4-乙酰基苄腈(5.0 g；34 mmol)、甲胺(20.5 mL；2 M；41 mmol)和异丙醇钛(IV) (5.6 mL；18.9
mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入硼氢化钠(5.5 g；145 mmol)，并在室温搅拌该反应物2 h。加入25%氢氧化铵溶液(100 mL)，并在室温搅拌该反应物1小时30分钟。然后通过西莱特垫过滤，用EtOAc洗涤所述垫3次。将滤液倒入分液漏斗中，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油(5.4
g；97%)。其不经进一步纯化而用于下一步。
步骤
2: N-[1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-N-
甲基甘氨酸叔丁酯
按照一般操作11，从4-[1-(甲氨基)乙基]苄腈和溴乙酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为无色油。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J =
8.2 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J =
16.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。HPLC (方法A)Rt 2.83 min (纯度：96.8%)。
步骤
3: N-(1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸叔丁酯
按照一般操作1，从N-[1-(4-氰基苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色粉末(2.68 g，定量)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.58
(s, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.80
(q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.22
(s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 308.2 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 1.33 min (纯度：88.5%)。
中间体
17: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)-2-
甲基丙酸叔丁酯
步骤
1: 2-(
苄基氨基
)-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作10，从2-溴异丁酸叔丁酯和苄胺开始制备标题化合物。将它分离为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.30-7.26 (m,
4H), 7.23-7.20 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.20 (s, 6H)。
步骤
2: 2-
氨基
-2-
甲基丙酸叔丁酯
向2-(苄基氨基)-2-甲基丙酸叔丁酯(20 g, 0.08 mol)在乙酸乙酯(1 L)中的溶液中，加入催化剂碳载钯(10%, 2.2 g)。将得到的混合物置于5
Kg/cm2氢气压下在室温保持18h。过滤该反应混合物。浓缩滤液，得到标题化合物，为淡绿色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ1.38 (brs, 2H),
1.14 (s, 9H), 1.14-1.11 (d, J=10.7Hz, 6H)。
步骤
3: 2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作10，从2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯和4-氰基-2-氟苄基溴开始制备标题化合物。将标题化合物分离为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.78-7.75 (d, J
= 10.0 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 3.70-3.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H),
1.44 (s, 9H), 1.19 (s, 6H)。
步骤
4: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般方法1，从2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ9.71 (s, 1H),
7.49-7.38 (m, 3H), 5.85 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.41(s, 9H), 1.20
(s, 6H)。LC/MS (方法B)
326.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt：2.25 min (纯度：99.4%)。
中间体
18: (1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
氨基甲酸叔丁酯
步骤
1: [1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]
氨基甲酸叔丁酯
制备4-(1-氨基-乙基)-苄腈(Ukrorgsynthsis
Ltd, 2 g；11 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.2 mL；13.1 mmol)在ACN (30 mL)中的溶液。在0℃加入二碳酸二叔丁酯(2.9 g；13.1
mmol)在ACN (10 mL)中的溶液，并将得到的溶液在室温搅拌过夜。浓缩溶剂，用MTBE (100 mL)稀释该反应混合物，并用H2O (2x50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。用MTBE (100 mL)萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，并蒸发。通过快速色谱法纯化，得到标题化合物，为黄色糊状物(2.2 g, 82%)。LC/MS (方法B): 246.9 (M+H)+,
245.2 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 1.20 min (纯度：100%)。
步骤
2: (1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作1，从[1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色粉末(2.3 g, 94%)。LC/MS (方法B) 280.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 2.11 min (纯度：99.6%)。
中间体
19: N-(1-{3-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基丙氨酸甲酯
步骤
1: 3-[1-(
甲氨基
)
乙基
]
苄腈
按照中间体16、步骤1所用的操作，从3-乙酰基苄腈开始制备标题化合物。将它分离为无色油(1 g；92%)。HPLC (方法A)Rt 1.54 min (纯度：74%)。
步骤
2: N-[1-(3-
氰基苯基
)
乙基
]-N-
甲基丙氨酸甲酯
按照一般操作11，从3-[1-(甲氨基)乙基]苄腈和2-溴丙酸甲酯开始，制备该化合物，得到标题化合物，为无色油。HPLC
(方法A)Rt 1.54 min (纯度：74%)。
步骤
3: N-(1-{3-[(
羟氨基
)(
亚氨基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基丙氨酸甲酯
按照一般操作1，从N-[1-(3-氰基苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯开始制备标题化合物，并分离为无色油(330 mg, 88%)。LC/MS (方法B): 280.0 (M+H)+。
中间体
20: N-(1-{3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸（甲基叔丁基）酯
步骤
1: N-[1-(3-
氰基苯基
)
乙基
]-N-
甲基丙氨酸甲酯
按照一般操作11，从3-[1-(甲氨基)乙基]苄腈(中间体19, 步骤1)和溴乙酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为无色油。HPLC
(方法A)Rt 2.42 min (纯度：100%)。
步骤
2: N-(1-{3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸（甲基叔丁基）酯
按照一般操作1，从N-[1-(3-氰基苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯开始制备标题化合物，并分离为无色粘性油(1.43 g, 98%)。LC/MS (方法B): 308.1 (M+H)+。HPLC (方法A): 1.78 min (纯度：78.4%)。
中间体
21: 2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
步骤
1: 3-
氟
-4-[(
甲氨基
)
甲基
]
苄腈
在5-10℃将4-氰基-2-氟-苄基溴(FluoroChem ltd, 16 g, 74 mmol)在干燥THF (50 mL)中的溶液加入40%甲胺水溶液(700 mL)中，并搅拌5 min。用DCM萃取该反应混合物，经Na2SO4干燥溶剂，并在真空下浓缩，得到(12.0 g, 95%)标题化合物，为褐色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.79-7.75 (m,
1H), 7.68-7.61 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。
步骤
2: 2-[(2-
氟
-4-
异氰基苄基
)(
甲基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作11，从3-氟-4-[(甲氨基)甲基]苄腈和2-溴异丁酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为无色油。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ7.78-7.76 (d, J = 10.3Hz, 1H), 7.73-7.67
(m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (s, 6H)。
步骤
3: 2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作1，从2-[(2-氟-4-异氰基苄基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ9.71 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 5.85
(s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 6H)。LC/MS (方法B): 340.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt：2.14 min (纯度：98.1%)。
中间体
22: N-(1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
步骤
1: N-[1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]
甘氨酸叔丁酯
将4-乙酰基苄腈(500
mg；3.4 mmol；1当量)和甘氨酸叔丁酯(588 mg；4.5 mmol)溶解于甲苯(10 mL)中。加入AcOH (103µl；1.7
mmol)。用Dean-Stark分离器在回流状态下搅拌该混合物过夜。蒸发溶剂，并将得到的N-[1-(4-氰基苯基)亚乙基]甘氨酸叔丁酯(889 mg；3.4 mmol)溶解于MeOH (18 mL)中。分份加入硼氢化钠(390
mg；10.3 mmol)，产生放热反应(回流)。在室温搅拌该反应物过夜。蒸发溶剂。将粗残余物悬浮于EtOAc中，用NH4Cl饱和溶液、NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，并经MgSO4干燥。蒸发溶剂以后，通过快速色谱法纯化得到的黄色油，得到标题化合物，为无色油。LC/MS
(方法B): 261.0 (M+H)+。HPLC (方法A): 2.77 min (纯度：98.2%)。
步骤
2: N-(1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
按照一般操作1，从N-[1-(4-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为无色泡沫(290 mg, 94%)。LC/MS (方法B): 294.1 (M+H)+。HPLC (方法A): 1.31 min (纯度：100%)
中间体
23: N-((1S)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸叔丁酯和中间体
24:
N-((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸叔丁酯
步骤
1: N-[1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-N-
甲基甘氨酸叔丁酯
在THF (50 mL)中，加入4-乙酰基苄腈(5.0 g；34 mmol)、甲胺(21 mL；2.00 M在THF中的溶液；42 mmol)和异丙醇钛(5.6 mL；19 mmol)。在室温搅拌该混合物过夜。加入硼氢化钠(5.5
g；145 mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。加入25%氢氧化铵溶液(100 mL)，并将所述反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。然后通过西莱特垫过滤，用EtOAc洗涤所述垫。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。然后将粗产物溶解在CH3CN
(41 mL)中。在室温加入碳酸钾(10.3 g；74
mmol)和溴乙酸叔丁酯(5.5 mL；37
mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。加入EtOAc，用水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到油，通过快速色谱法纯化所述油，得到标题化合物，为无色油。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ7.79 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 16.7
Hz, 1H), 3.07 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, J =
6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B):
275.1 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 2.83 min (纯度：96.8%)。
步骤
2: N-((1S)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸叔丁酯和
N-((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基甘氨酸叔丁酯
按照一般操作1，从在步骤1中得到的N-[1-(4-氰基苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯(1.4 g；5.1 mmol)开始，制备两种标题化合物，得到1.6 g (定量),为白色固体。通过在Chiralcell OJ-H
250mmX20mmX5uM柱(用异丙醇/庚烷(v:v = 15:85)洗脱，流速为8.0
mL/min)上的手性HPLC纯化它，得到N-((1S)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(第二个洗脱的化合物)白色固体(677 mg；48%)和N-((1R)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(首先洗脱的化合物)白色固体(606 mg；43%)。
N-((1S)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯: 1H
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.58
(s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.80
(q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.22
(s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 308.2 (M+H)+。HPLC (方法B)Rt 12.55 min (纯度：100.0%)。-52.8 (c
0.90, EtOH)。
N-((1R)-1-{4-[氨基(肟基)甲基]苯基}乙基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯: 1H
NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.58
(s, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.80
(q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 2.22
(s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。LC/MS
(方法A): 308.2 (M+H)+。HPLC (方法B)Rt 8.99 min (纯度：100.0%)。50.5 (c
1.13, EtOH)。
中间体
25: N-(1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基丙氨酸甲酯
步骤
1: N-[1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-N-
甲基丙氨酸甲酯
在THF (50 mL)中，加入4-乙酰基苄腈(5.0 g；34 mmol)、甲胺(21 mL；2.00 M在THF中的溶液；42 mmol)和异丙醇钛(5.6 mL；19 mmol)。在室温搅拌该混合物过夜。加入硼氢化钠(5.5
g；145 mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2h。加入25%氢氧化铵溶液(100 mL)，并将该反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。然后通过西莱特垫过滤，用EtOAc洗涤所述垫。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。然后将粗产物溶解在CH3CN
(15 mL)中。在室温加入碳酸钾(3.8 g；27
mmol)和2-溴丙酸甲酯(1.5
mL；13.7 mmol)，并将所述反应混合物在室温搅拌1小时30分钟。加入EtOAc，用水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化得到的油，得到标题化合物，为无色油。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ7.83-7.76 (m,
2H), 7.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.94-3.79 (m, 1H), 3.70-3.63 (m, 0.5H),
3.63-3.59 (m, 3H), 3.35-3.26 (m, 0.5H), 2.20 (s, 1.5H), 2.09 (s, 1.5H),
1.30-1.23 (m, 3H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H), 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H)。LC/MS (方法B): 247.1 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 1.51 min (纯度：70.1%)。
步骤
2: N-(1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)-N-
甲基丙氨酸甲酯
按照一般操作1，从N-[1-(4-氰基苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯开始制备标题化合物。将它分离为无色油(113 mg；定量)。LC/MS (方法B): 280.1 (M+H)+。
中间体
26: N-(1-{3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
步骤
1: N-[1-(3-
氰基苯基
)
乙基
]
甘氨酸叔丁酯
将4-乙酰基苄腈(1.0
g；6.9 mmol)和甘氨酸叔丁酯(1.2
g；9.0 mmol)溶解于甲苯(20
mL)中。使用Dean-Stark分离器在回流状态下搅拌该混合物。加入AcOH
(207µL；3.4 mmol)，将该混合物进一步加热过夜。蒸发溶剂。将粗产物溶解于MeOH
(35 mL)中。将该溶液冷却至0℃，分份加入硼氢化钠(781
mg；21 mmol)。在0℃搅拌该反应物1h，并在室温搅拌过夜。蒸发溶剂。将粗残余物悬浮于EtOAc中，用NH4Cl饱和溶液、NaHCO3饱和溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥。蒸发溶剂以后，通过快速色谱法纯化得到的黄色油，得到标题化合物716
mg，为无色油。LC/MS (方法B):
261.0 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 2.79 min (纯度：99.2%)。
步骤
2: N-(1-{3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
甘氨酸叔丁酯
按照一般操作1，从在步骤1中得到的N-[1-(3-氰基苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯(716 mg；2.8 mmol)开始制备标题化合物。将它分离为无色泡沫(646
mg；80%)。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ9.58 (br s, 1H),
7.64-7.58 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.73 (q,
J = 6.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.38 (s,
9H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 294.1 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 1.77 min (纯度：97.3%)。
中间体
27: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)
丁酸叔丁酯
步骤
1: 2-
氨基丁酸叔丁酯
在室温，向2-溴丁酸叔丁酯(10
g, 44.8 mmol)在干燥THF (50 mL)中的溶液中，加入25%氢氧化铵溶液(800 mL)。在室温搅拌反应物24h。在真空下在低温(35-38℃)浓缩该反应混合物。然后用DCM (3x200 mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物(6.2 g, 85%)，为无色液体。1H NMR (DMSO-d6, 400
MHz) δ3.09-3.06 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.75-1.71
(m, 2H), 1.63-1.57 (m, 2H) 1.46 (s, 9H), 0.96-0.92 (t, J= 7.5 Hz, 3H)。
步骤
2: 2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)
氨基
]
丁酸叔丁酯
按照一般操作10，从4-氰基-2-氟-苄基溴(Fluorochem, 8.2 g, 38 mmol)和2-氨基丁酸叔丁酯(6.2 g, 38 mmol)（在步骤1中得到的）开始制备标题化合物。将它分离为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.79-7.76 (d, J
= 10.2 Hz, 1H), 7.68-7.67 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H) 3.71-3.66 (m,
1H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H),
0.87-0.83 (m, 3H)。
步骤
3: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)
丁酸叔丁酯
按照一般操作1，从在步骤2中得到的2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]丁酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ9.72 (s, 1H), 7.49-7.38 (m, 3H) 5.85 (s,
2H), 3.75-3.72 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.64-3.60 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.94 (m,
1H), 2.31 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.86-0.82 (t, J = 7.4 Hz,
3H)。LC/MS (方法B):
326.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 2.140 min (纯度：98.6%)。
中间体
29: 2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
步骤
1: 2-[(2-
氟
-4-
异氰基苄基
)(
甲基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作11，从3-氟-4-[(甲氨基)甲基]苄腈和2-溴异丁酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为无色液体。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ7.77 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m,
2H), 3.68 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.27 (s, 6H)。
步骤
2: 2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作2，从2-[(2-氟-4-异氰基苄基)(甲基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ9.71 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 3H), 5.85
(s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.28 (s, 6H)。LC/MS (方法A) 340.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt: 2.14 min (纯度：98%)。
中间体
30: 2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]
丙酸叔丁酯
步骤
1: 2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)(
甲基
)
氨基
]
丙酸叔丁酯
按照一般操作11，从3-氟-4-[(甲氨基)甲基]苄腈和2-溴丙酸叔丁酯开始制备标题化合物。将它分离为无色液体。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ7.80-7.77 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.68-7.61
(m, 2H), 3.83-3.70 (dd, 2H), 3.35-3.32 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.42
(s, 9H), 1.19 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
步骤
2: 2-[{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}(
甲基
)
氨基
]
丙酸叔丁酯
按照一般操作2，从2-[(4-氰基-2-氟苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ9.73 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.40 (m,
2H), 5.86 (s, 2H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.33-3.10 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.19 (s,
3H), 1.43 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LC/MS
(方法A) 326.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt：2.05 min (纯度：98.3%)。
中间体
31: N-{4-[(
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}-O-(
叔丁基
)-N-
甲基丝氨酸叔丁酯
步骤
1: 3-
叔丁氧基
-2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)
氨基
]
丙酸叔丁酯
向搅拌的4-氰基-2-氟-苄基溴(5 g, 0.024 mol)和碳酸氢钠(3.9 g, 0.047 mol)在干燥DMF
(50 mL)中的溶液中，加入邻叔丁基-L-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(6 g,
0.024 mol)。在室温搅拌该混合物12h。用水(100
mL)稀释反应物，并在乙酸乙酯(100 mL)中萃取。用水(2x100 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为无色液体(6.7
g, 82%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ7.77 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J=2.2
Hz, 2H), 3.90-3.74 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.43 (s,
9H), 1.17 (s, 9H)。
步骤
2: 3-
叔丁氧基
-2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)(
甲基
)
氨基
]
丙酸叔丁酯
在0℃向搅拌的氢化钠(1.8
g, 0.038 mol)在干燥DMF (10 mL)中的混悬液中，逐滴加入在DMF (20 mL)中的3-叔丁氧基-2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]丙酸叔丁酯(6.7 g, 0.019 mol)。将得到的混合物在室温搅拌20
min。然后在0℃逐滴加入碘代甲烷(3.5
mL, 0.0057 mol)，并将该混合物在室温搅拌3小时。在冰水中淬灭该反应混合物，并用乙酸乙酯(250 mL)萃取。用水(3x100
mL)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。使用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.78 (d, J = 9.8
Hz, 1H), 7.67 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.81-3.70 (d, J =
15.0 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.08 (s,
9H)。
步骤
3: N-{4-[(
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}-O-(
叔丁基
)-N-
甲基丝氨酸叔丁酯
按照一般操作2，从3-叔丁氧基-2-[(4-氰基-2-氟苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ9.72 (s, 1H),
7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.80 (d, J = 14.1 Hz, 1H),
3.71-3.63 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.26 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.43
(s, 9H), 1.09 (s, 9H)。LC/MS (方法A) 398.0 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 3.13 min (纯度94.9%)。
中间体
32: 2-({3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-5-
氟苄基
}
氨基
)-2-
甲基丙酸叔丁酯
步骤
1: 3-(
氨基甲基
)-5-
氟苄腈
向在THF (50 mL)中的3-(溴甲基)-5-氟苄腈(中间体14, 步骤1, 10 g, 0.47 mol)中，加入25%氢氧化铵溶液(2.0 L)。将得到的混合物在85℃搅拌2 h。然后将它冷却至室温，并用二氯甲烷萃取。用水、盐水洗涤有机层，干燥，并浓缩，得到标题化合物，为浅黄色液体(5 g,
71%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ7.6 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 0.6
Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.74 (d, 2H), 1.97 (s, 2H)。LC/MS
(方法A) 151.0 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt：0.88 min (纯度98%)。
步骤
2: 2-[(3-
氰基
-5-
氟苄基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作11，从3-(氨基甲基)-5-氟苄腈和2-溴异丁酸酯开始，制备标题化合物，得到为浅黄色液体的标题化合物(5 g, 91%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ7.67 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.67
(d, 2H), 2.67 (t, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (s, 6H)。LC/MS
(方法A) 293.2 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt：2.29 min (纯度：99.7%)。
步骤
3: 2-({3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-5-
氟苄基
}
氨基
)-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作2，从2-[(3-氰基-5-氟苄基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体(5.1
g, 92%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz): δ9.72 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (d, J =
10.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.60 (d, 2H), 2.39 (d,
1H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (s, 6H)。LC/MS (方法A) 326.3 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 2.26 min (纯度：98.7%)。
中间体
33: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)-3-
甲基丁酸叔丁酯
步骤
1: 2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)
氨基
]-3-
甲基丁酸
-1-
叔丁酯
向在氮气下搅拌的2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯(Bachem, 6.3 g, 0.036 mol)在干燥DMF
(50 mL)中的溶液中，加入4-氰基-2-氟-苄基溴(6.2 g, 0.029
mol)和NaHCO3 (6.09g, 0.073 mol)。将得到的混合物在室温搅拌16 h。加入水(70 mL)，并用乙酸乙酯(2x100 mL)萃取。用水(3x100mL)洗涤有机层，在Na2SO4上干燥溶剂，并在真空下浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化得到的残余物，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.78 (d, J =
10.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 1.5 Hz, 2H) 3.81 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.49 (m 1H),
1.81 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 0.88-0.84 (m, 6H)。
步骤
2: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)-3-
甲基丁酸叔丁酯
按照一般操作2，从2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]-3-甲基丁酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。LC/MS
(方法A) 340.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt：2.47 min (纯度：98.7%)。
中间体
34: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)-2-
甲基丙酸叔丁酯
步骤
1: 2-[(4-
氰基
-2-
氟苄基
)
氨基
]-2-
甲基丙酸叔丁酯
向在氮气下搅拌的2-氨基-2-甲基丙酸叔丁酯(Bachem, 7.9 g, 0.05 mol)在干燥DMF
(50 mL)中的溶液中，加入作为固体的4-氰基-2-氟苄基溴(10.6 g, 0.05 mol)和NaHCO3
(8.3 g, 0.099 mol)。在70℃搅拌所述反应混合物16 h。加入水(70 mL)，并用乙酸乙酯(100 mL)萃取。用水(3x100 mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥溶剂，并在真空下浓缩。使用硅胶(60-120目)，并使用石油醚/乙酸乙酯作为洗脱液，通过柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ7.78 (d, J =
10.0 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 2H), 3.69 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 1.44
(s, 9H), 1.19 (s, 6H)。
步骤
2: 2-({4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]-2-
氟苄基
}
氨基
)-2-
甲基丙酸叔丁酯
按照一般操作2，从2-[(4-氰基-2-氟苄基)氨基]-2-甲基丙酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色固体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ9.71 (s, 1H),
7.49-7.38 (m, 3H), 5.85 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.29 (s, 1H), 1.41(s, 9H), 1.20
(s, 6H)。LC/MS (方法A)
326.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt：2.26 min (纯度：99.4%)。
中间体
35: 2-((1-(4-(N'-
羟基甲脒基
)
苯基
)-2-
甲氧基乙基
)(
甲基
)
氨基
)
乙酸叔丁酯
步骤
1: 4-(2-
甲氧基乙酰基
)
苄腈（
4-(2-methoxyacetoyl)benzonitrile
）
将异丙基氯化镁(2 M在THF中的溶液；3.0 mL；6.0 mmol)加入冰冷却的4-碘苄腈(1.2 g, 5.0
mmol)在无水THF (10 mL)中的溶液中。将该溶液在该温度搅拌10分钟，然后逐滴加入冷却的(-78℃) N-2-二甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.998 g, 7.50 mmol)在无水THF
(5 mL)中的溶液中。在该温度搅拌所述反应混合物1小时，然后在室温搅拌1小时。然后用10% 硫酸氢钾水溶液处理该反应混合物，并用DCM萃取。使有机相通过疏水玻璃料过滤器板，并在减压下蒸发。通过快速色谱法纯化残余物，用异己烷/EtOAc
(3:2)洗脱，得到标题化合物。1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 8.06-8.04 (m, 2H), 7.80-7.77 (m, 2H),
4.67 (s, 2H), 3.50 (s, 3H)。
步骤
2: 2-((1-(4-
氰基苯基
)-2-
甲氧基乙基
)(
甲基
)
氨基
)
乙酸叔丁酯
在环境温度，将4-(2-甲氧基乙酰基)苄腈(0.338 g；1.93 mmol)和甘氨酸叔丁基酯(0.382 mg；2.90 mmol)在DCM/MeOH (1:1；10
mL)中的溶液搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(0.182
g；2.90 mmol)和醋酸(0.166
mL；2.90 mmol)加入该反应混合物中，并将所述混合物搅拌18小时。加入低聚甲醛(0.787 mL)和氰基硼氢化钠(0.182
g；2.90 mmol)的水溶液，并将该反应混合物搅拌额外的72小时。用DCM和水稀释该反应混合物，然后流过疏水玻璃料过滤器板。在真空中蒸发滤液。通过快速色谱法纯化残余物，用异己烷/EtOAc(3:2)洗脱，得到标题化合物。1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7.62-7.61 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H),
4.09-4.06 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.21-3.17 (m,
1H), 2.39 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。
步骤
3: 2-((1-(4-(N'-
羟基甲脒基
)
苯基
)-2-
甲氧基乙基
)(
甲基
)
氨基
)
乙酸叔丁酯
将2-((1-(4-氰基苯基)-2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(0.136 g；0.45 mmol)和50%羟胺水溶液(0.137 mL；2.24 mmol)在乙醇(2 mL)中的溶液在80℃加热18小时。在真空中蒸发溶剂。在DCM和水之间分配残余物。使有机相流过疏水玻璃料过滤器板，并在真空中蒸发，得到标题化合物(0.141 g, 93%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 6.70
(br s, 1H), 4.84 (br s, 2 H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.63-3.60
(m, 1H), 3.40-3.35 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.49
(s, 9H)。
中间体
36: 2-(2-(
叔丁基二甲基甲硅烷基氧基
)-1-(4-(N'-
羟基甲脒基
)
苯基
)
乙氨基
)
乙酸叔丁酯
步骤
1: 4-(2-
羟基乙酰基
)
苄腈
将三氟醋酸(3.5 mL；47.1
mmol)加入4-乙酰基苄腈(3.40
g；23.4 mmol)和[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(20.1 g；46.7 mmol)在乙腈/水(5:1；300 mL)中的溶液中。将该反应混合物在回流状态下加热18小时。在真空中除去溶剂，并在DCM和10% 碳酸钾水溶液之间分配残余物。使有机相流过疏水玻璃料过滤器板，并在真空中蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用异己烷/EtOAc
(10:1至4:1)洗脱，得到标题化合物。1H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ 8.04 (d,J =
8.4 Hz, 2H), 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 4.91 (d,J = 2 Hz, 2H), 3.37
(t,J = 2.0 Hz, 2H)。
步骤
2: 2-(1-(4-
氰基苯基
)-2-
羟基乙氨基
)
乙酸叔丁酯
在环境温度，将4-(2-羟基乙酰基)苄腈(0.730 g；4.53 mmol)和甘氨酸叔丁酯(0.896 mg；6.80 mmol)在DCM/MeOH (1:1；12
mL)中的溶液搅拌1小时。将氰基硼氢化钠(0.342
g；6.80 mmol)和醋酸(0.389
mL；6.80 mmol)加入该反应混合物中，并将该混合物搅拌18小时。用DCM和水稀释该反应混合物，然后流过疏水玻璃料过滤器板。在真空中蒸发滤液。通过快速色谱法纯化残余物，用异己烷/EtOAc
(3:2)洗脱，得到标题化合物。1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7.65 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.49
(d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.88-3.85 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.59-3.55 (m,
1H), 3.32 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 3.15 (d,J = 17.6 Hz, 1H), 1.49 (s,
9H)。
步骤
3: 2-(2-(
叔丁基二甲基甲硅烷基氧基
)-1-(4-
氰基苯基
)
乙氨基
)
乙酸叔丁酯
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯（t-Butyldimethyl silyl chloride）(0.579 g；3.84 mmol)和咪唑(0.261 g；3.83 mmol)加入2-(1-(4-氰基苯基)-2-羟基乙氨基)乙酸叔丁酯(0.709 g；2.56 mmol)在DMF
(10 mL)中的溶液中。在环境温度搅拌所述反应混合物18小时。用EtOAc稀释该混合物，并顺序地用水和盐水洗涤。使有机相流过疏水玻璃料过滤器板，并在真空中蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用异己烷/EtOAc
(10:1)洗脱，得到标题化合物。1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7.63-7.61 (m, 2H), 7.48 (d,J =
8.4 Hz, 2H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.23 (d, J = 16.8 Hz,
1H), 3.06 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 2.53 (br s, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.90 (s,
9H), 0.10 (s, 3H), 0.09 (s, 3H)。
步骤
4: 2-(2-(
叔丁基二甲基甲硅烷基氧基
)-1-(4-(N'-
羟基甲脒基
)
苯基
)
乙氨基
)
乙酸叔丁酯
将2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氰基苯基)乙氨基)乙酸叔丁酯(0.496 g；1.27 mmol)和50%羟胺水溶液(0.389 mL；6.49 mmol)在乙醇(5
mL)中的溶液在70℃加热18小时。在真空中蒸发溶剂。在DCM和水之间分配残余物。使有机相流过疏水玻璃料过滤器板，并在真空中蒸发，得到标题化合物(0.566
g, 100%)。1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.39
(d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 4.84 (br s, 2H), 3.84-3.81 (m, 1H),
3.68-3.57 (m, 2H), 3.25 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 3.08 (d,J = 16.8 Hz,
1H), 2.60 (br s, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)。
中间体
37: N'-
羟基
-4-(
羟甲基
)
苯甲脒
向4-(羟甲基)苄腈(11.05 g；83.08 mmol)在EtOH (100 mL)中的溶液中，加入羟胺(27.4
mL；415 mmol) (50%水溶液)，并将该混合物加热至74℃保持16小时。将该混合物倒入结晶皿中，并蒸发溶剂。用大量EtOAc、干燥MeOH和干燥MeCN洗涤残余物，通过疏水玻璃料过滤器板过滤，并在真空中除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(13.1 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1
Hz, 2H), 5.79 (s, 2H), 5.23 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d,J = 5.6
Hz, 2H)。
中间体
38: N'-
羟基
-3-(
羟甲基
)
苯甲脒
按照关于中间体37所述的操作，但是从3-(羟甲基)苄腈(8.4 g；63.4 mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物，为白色固体(9.2
g, 86%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 9.63 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58-7.54
(m, 1H), 7.35 (d,J= 4.7 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H), 5.27 (t,J= 5.7 Hz, 1H), 4.54
(d,J= 5.7 Hz, 2H)。
中间体
39: N'-
羟基
-4-(
羟乙基
)
苯甲脒
按照关于中间体37所述的操作，但是从4-(羟乙基)苄腈(2.4 g；16.5 mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物，为白色固体(3.0
g, 99%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 7.60 (d,J= 7.9 Hz, 2H),
7.24 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.64 (d,J= 6.5 Hz,
2H), 2.80-2.72 (m, 2H)。LC/MS (方法B): 181 (M+H)+。HPLC
(方法I)Rt 8.15 min (纯度：98.7%)。
中间体
40: N'-
羟基
-3-(
羟乙基
)
苯甲脒
按照关于中间体37所述的操作，但是从3-(羟乙基)苄腈(9.1 g, 6.2
mmol)开始制备标题化合物，得到标题化合物，为白色固体(1.1 g；94%)。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.59 (s, 1H),
7.55 (s, 1H), 7.51 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.66
(t,J= 5.2 Hz, 1H), 3.65 (q,J= 6.2 Hz, 2H), 2.77 (t,J= 7.1 Hz, 2H)。LC/MS (方法B): 181 (M+H)+。HPLC (方法I)Rt 8.26 min (纯度：99.9%)。
中间体
41: ((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
氨基甲酸叔丁酯
步骤
1: [(1R)-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]
氨基甲酸叔丁酯
在置于氮气气氛下的配有机械搅拌器、温度计和加料漏斗的5颈圆底烧瓶(2.5L)中，制备4-((R)-1-氨基-乙基)-苄腈(81.30 g；556.13 mmol；1.0当量)在DCM (500 ml)中的溶液，并在5℃冷却。历时30分钟逐滴加入二碳酸二叔丁酯(121.38 g；556.13 mmol；1.0当量)在DCM (400 ml)中的溶液，保持温度在5℃至10℃之间。在约20分钟以后，出现沉淀物，但是以后重新溶解。在2小时以后，除去冷却浴。在5.5小时以后，用0.1N HCl水溶液(300 ml)、水(300 ml)以及水(250 ml)/NaHCO3饱和水溶液(50
ml)的混合物洗涤该反应混合物。干燥(MgSO4)有机层，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(139.43 g, 定量产率)。LC/MS (方法B): 246.9 (M+H)+, 244.9 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 3.89 min (纯度：98.8%)。
步骤
2: ((1R)-1-{4-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}
乙基
)
氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作1，从[(1R)-1-(4-氰基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色粉末(139.2 g, 89%)。LC/MS (方法B) 279.9 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 2.10 min (纯度：99.7%)。
中间体
42: {3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苄基
}
甲基氨基甲酸叔丁酯
步骤
1: 3-[(
甲氨基
)
甲基
]
苄腈
在置于氮气气氛下的3颈圆底烧瓶(250
ml)中，历时1小时将3-(溴甲基)苄腈(5 g；25.5 mmol；1当量)在无水THF (20 ml)中的溶液逐滴加入甲胺(63.76 ml；2 M；127.52 mmol；5当量) (2M在THF中的溶液)中。将所述反应混合物在室温搅拌2小时。观察到一些双苄化（bis-benzylation）(7%)。过滤该反应混合物以除去盐。在减压下蒸发滤液。用DCM溶解残余物，并再次蒸发，得到标题化合物，为黄色油(3.78
g, 定量产率)。将其不经任何进一步纯化而用于下一步。LC/MS
(方法B) 146.8 (M+H)+。
步骤
2: (3-
氰基苄基
)
甲基氨基甲酸叔丁酯
在置于氮气气氛下的圆底烧瓶(100 ml)中，制备粗的3-[(甲氨基)甲基]苄腈(3.78 g；23.79 mmol；1当量)在DCM (37.80 ml)中的溶液，并在冰浴中冷却，然后历时2分钟加入二碳酸二叔丁酯(5.19
g；23.79 mmol；1当量)在DCM (18.90 ml)中的溶液。在0℃至室温之间搅拌所述反应混合物30 min。在减压下浓缩反应混合物，得到黄色油(6.87 g)。通过快速色谱法(从90:10至70:30的庚烷/EtOAc梯度)纯化它，得到标题化合物，为无色油(5.13 g, 88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.76 (ddd, J = 6.9, 1.9, 1.8, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 -
7.48 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.62 - 1.16 (m, 9H)。HPLC (方法A)Rt 4.28min (纯度：100.0%)。
步骤
3: {3-[(Z)-
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苄基
}
甲基氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作1，从(3-氰基苄基)甲基氨基甲酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色粉末(4.95
g, 87%)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ 9.63 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 2H), 7.42
- 7.29 (m, 1H), 7.21 (d, J = 7.6, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 2.76 (s,
3H), 1.59 - 1.24 (m, 9H)。LC/MS (方法B): 280.3 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 2.73min。(纯度：99.9%)。
中间体
43: [{3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苄基
}(
甲基
)
氨基
]
乙酸叔丁酯
步骤
1: [(3-
氰基苄基
)(
甲基
)
氨基
]
乙酸叔丁酯
在0℃，历时10分钟向搅拌的肌氨酸叔丁酯盐酸盐(8.1 g, 44.9 mmol)和三乙胺(17
mL, 122.4 mmol)在ACN (100 mL)中的溶液中，逐份加入3-(溴甲基)苄腈(8.0 g, 40.8 mmol)。在室温搅拌3小时以后，将该反应混合物倒入水中，并用DCM萃取。然后，用盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物，为淡绿色液体(9.0
g, 85%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ 7.72 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.54 (1H,
m), 3.66 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.41 (9H, s)。
步骤
2: [{3-[
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苄基
}(
甲基
)
氨基
]
乙酸叔丁酯
根据一般操作1，从[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]乙酸叔丁酯开始制备标题化合物。它作为白色粉末得到(8.5
g, 84%)。1H NMR (DMSO-d6,
400 MHz) δ9.57 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.53 (1H,
m), 7.30 (2H, m), 5.75 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.15 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.41
(9H, s)。LC/MS (方法B):
294.0 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 3.31 min (纯度：97.5%)。
中间体
44: (1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙胺
步骤
1: [(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
氨基甲酸叔丁酯
在置于氮气气氛下的3颈圆底烧瓶(250
ml)中，制备中间体1 (10.03 g；35.8
mmol；1.0当量)和N-甲基吗啉(4.13 ml；37.59 mmol；1.05当量)在无水THF (100 ml)中的溶液，并用冰浴在5℃冷却。历时2-3分钟逐滴加入氯甲酸异丁酯(4.66 ml；35.8
mmol；1.0当量)，保持温度在5℃至9℃之间。在5℃保持1小时以后，历时2-3分钟加入中间体41。2.5小时以后，用MTBE (200 ml)稀释该反应混合物，然后用水(2x100 ml)、0.1N
NaOH 水溶液(100 ml)、水(100
ml)和盐水(100 ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并在真空下浓缩至约35 g (出现少量晶体)。接连地用MTBE (30 ml、快速结晶)、戊烷(45 ml)、MTBE (15 ml)和戊烷(15 ml)稀释混合物。滤出沉淀物，用MTBE/戊烷1:1 (1x, 75 ml))和戊烷(2x)洗涤。在真空下干燥(40℃，45分钟)。分离出[(1R)-1-(4-{(Z)-氨基[({[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}氧基)亚氨基]甲基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯，为白色粉末(17.55 g, 91%)。LC/MS (方法B): 542.3 (M+H)+。540.4 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 5.58min (纯度：99.6%)。
在置于氮气气氛下的圆底烧瓶(500 ml)中，将[(1R)-1-(4-{(Z)-氨基[({[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]羰基}氧基)亚氨基]甲基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(17 g；31.39 mmol；1.0当量)悬浮于甲苯(170 ml)中，然后在100℃加热。过一夜后，在减压下浓缩反应混合物，得到标题化合物，为淡黄色油(19.06
g, 定量产率)。该化合物不经进一步纯化而用于下一步。LC/MS
(方法B): 582.4 (M+AcO)-。HPLC (方法A)Rt 6.57min (纯度：99.1%)。
步骤
2: (1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙胺
在圆底烧瓶(500 ml)中，制备[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(19 g；30.85 mmol；1当量)在AcOH (95 ml)中的溶液。然后，加入氯化氢(9.09
ml；92.54 mmol；3当量) (32% 水溶液)。将所述反应混合物在室温搅拌1小时。在真空下浓缩该反应混合物，以除去大部分AcOH。用MTBE (300 ml)溶解残余物，并用3N
NaOH 水溶液(300 ml)、水(150
ml)和盐水(150 ml)洗涤。用MTBE
(100 ml)萃取水层。合并有机层，干燥(MgSO4)，并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色油(13.13 g, 定量产率)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.51 (d, J = 1.4, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0, 1.4, 1H), 8.10
- 8.01 (m, 2H), 7.69 - 7.55 (m, 3H), 7.44 - 7.22 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.4,
1H), 4.08 (q, J = 6.6, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.91 (s, 2H), 1.29 (d, J = 6.6, 3H)。LC/MS (方法B): 407.1 (M-NH2)+。HPLC (方法A)Rt 4.37min (纯度：99.8%)。
中间体
45: N-
甲基
-1-(3-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
甲胺盐酸盐
步骤
1:
甲基
(3-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)
氨基甲酸叔丁酯
在置于氮气气氛下的圆底烧瓶(50 ml)中，制备中间体1 (2.01 g；7.16 mmol；1当量)在无水THF (20 ml)中的溶液，并在冰浴中冷却。加入N-甲基吗啉(0.83 ml；7.52 mmol；1.05当量)，随后加入氯甲酸异丁酯(0.93 ml；7.16
mmol；1当量)。将该混合物在冰浴中搅拌1小时。一次性加入中间体42 (2.0 g；7.16 mmol；1当量)，并除去冷却浴。将所述反应混合物在室温搅拌1小时。然后用MTBE (40 ml)稀释它，并用水(30
ml)、0.1N NaOH (20 ml)、水(20 ml)和盐水(20 ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机层，并在真空下浓缩，得到3.97
g白色泡沫。用甲苯(30 ml)溶解所述泡沫，并将得到的溶液在95℃加热24小时。在真空下浓缩该反应混合物，得到黄色胶，通过快速色谱法(从95:5至80:20的庚烷/EtOAc梯度)纯化所述胶。将标题化合物分离为无色油(3.25 g, 87%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.53 (d, J = 1.4, 1H), 8.48 (dd, J = 8.0, 1.4, 1H), 8.15
- 7.96 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.46 (m,
1H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.3, 1H), 4.49 (s,
2H), 2.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)。LC/MS
(方法B): 541.4 (M+NH4 +)。HPLC (方法A)Rt 6.95 min。(纯度：98.7%)。
步骤
2: N-
甲基
-1-(3-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
甲胺盐酸盐
在圆底烧瓶(100 ml)中，制备甲基(3-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)氨基甲酸叔丁酯(3.12 g；5.96 mmol；1当量)在AcOH (18.72 ml)中的溶液，然后加入盐酸水溶液(2.93 ml 32% 水溶液；29.80
mmol；5.00当量)。将所述反应混合物在室温搅拌2小时。在真空下浓缩该反应混合物，得到无色油。缓慢地加入Et2O
(~40 ml)，并滤出得到的沉淀物，用Et2O (3x)洗涤，然后用戊烷(3x)洗涤，并在真空下干燥(40℃，过夜)。分离出标题化合物，为白色粉末(2.44 g, 89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.34 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.0, 1H), 8.33
(s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8, 1H), 7.83 (d, J = 7.8, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 2H),
7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.4, 1H), 4.27 (s, 2H),
2.58 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 424.3 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 4.45min (纯度：99.7%)。元素分析：[C24H20N3OF3-
HCl]校正：C62.68%，H4.60%，N9.14%，Cl7.71%；实测：C62.56%，H4.76%，N8.81%，Cl7.45%。
中间体
46: N-(1-{4-[(Z)-
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}-2-{[
叔丁基
(
二甲基
)
甲硅烷基
]
氧基
}
乙基
)-D-
丙氨酸叔丁酯
步骤
1: 2-
羟基
-1-(4-
氰基苯基
)
乙酮
在室温，向2-溴-1-(4-氰基苯基)乙酮(15 g, 0.067
mol)在甲醇(200 ml)中的溶液中，加入甲酸钠(13.6
g, 0.201 mol)。将该反应混合物回流15 h，并过滤。在减压下浓缩滤液。用乙酸乙酯溶解残余物，用水和盐水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。使用石油醚和乙酸乙酯(60:40)作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到(5.4
g, 50%)标题化合物，为灰白色固体。1H
NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.06-8.04
(dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H), 8.00-7.98 (dd, J = 1.9, 6.7 Hz, 2H),
5.27-5.24 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.82-4.80 (d, J = 5.9 Hz, 2H)。
步骤
2: N-[1-(4-
氰基苯基
)-2-
羟乙基
]-D-
丙氨酸叔丁酯
在室温，向2-羟基-1-(4-氰基苯基)乙酮(3.2 g, 0.0198
mol)在甲醇和DCM (1:1) (100 ml)中的溶液中，加入D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(3.6 g, 0.0198
mol)和三乙胺(6.9 ml, 0.0495 mol)。将该反应混合物在70℃加热18h。将该反应混合物冷却至0℃，分份加入NaBH4
(0.9 g, 0.0237 mol)，并在室温搅拌1h。用冰淬灭该反应混合物，用DCM (2x100 ml)萃取，经硫酸钠干燥，并蒸发。使用氯仿和甲醇(90:10)作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到(2.5 g, 43%)标题化合物，为褐色油。1H NMR: (CD3OD,
400 MHz) δ7.71-7.69 (d, J = 8.36 Hz, 2H),
7.59-7.56 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 4.76-4.74 (t, J = 6.32 Hz, 1H),
3.64-3.61 (q, 2H), 3.44-3.42 (d, J = 7.04Hz, 1H), 1.47 (s, 9H),
1.30-1.28 (d, J = 7.04Hz, 3H)。LC/MS
(方法A): 291.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 2.95 min。(纯度：76.8%)。
步骤
3: N-[2-{[
叔丁基
(
二甲基
)
甲硅烷基
]
氧基
}-1-(4-
氰基苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸叔丁酯
在室温，向N-[1-(4-氰基苯基)-2-羟乙基]-D-丙氨酸叔丁酯(2 g, 0.0068
mol)在DCM (30 ml)中的溶液中，加入咪唑(0.92 g, 0.0136 mol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.25
g, 0.0082 mol)。将所述反应混合物在室温搅拌6 h，并在DCM和水之间分配，分离各层，并在减压下浓缩。使用石油醚和乙酸乙酯(80:20)作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到(2 g, 74%)标题化合物，为褐色油。1H
NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ7.80-7.77
(m, 2H), 7.53-7.50 (m, 2H), 4.86-4.85 (t, J = 3.9 Hz, 1H ), 3.17-3.13
(m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.09-1.07 (d, J
= 7.1 Hz, 3H), 0.80 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), -0.12 (s, 3H)。LC/MS (方法A): 405.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 5.13 min。(纯度：73.7%)。
步骤
4: N-(1-{4-[(Z)-
氨基
(
肟基
)
甲基
]
苯基
}-2-{[
叔丁基
(
二甲基
)
甲硅烷基
]
氧基
}
乙基
)-D-
丙氨酸叔丁酯
在室温，向N-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(4-氰基苯基)乙基]-D-丙氨酸叔丁酯(2 g, 0.0049
mol)在乙醇(40 ml)中的溶液中，加入50%羟胺水溶液(1.63 ml, 0.0247 mol)。将该反应混合物在70℃加热6 h，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到(2 g, 90%)标题化合物，为褐色油。1H
NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ9.57
(s, 1H), 7.61-7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30-7.28 (d, J = 8.3 Hz,
2H), 5.76-5.74 (d, J = 5.00 Hz, 2H ), 4.77-4.74 (m, 1H), 3.21-3.19 (m,
1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 1.95-1.72 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.10-1.06 (m, 3H),
0.86-0.82 (m, 9H), 0.03 (s,3H), -0.12 (s, 3H)。LC/MS
(方法A): 438.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 3.82 min。(纯度：71.1%)。
实施例
1: 2-[(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)(
甲基
)
氨基
]
丁酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体5开始，制备2-[(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)(甲基)氨基]丁酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55
(brs, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.93
(m, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.5
Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.71 (brs, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 (m,
2H), 1.00 (t, J=6.9 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 528.3 (M+H)+, 526.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.48 min (纯度：99.7%)。
实施例
2: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(
二氟甲基
)-2-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体2和中间体6开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(二氟甲基)-2-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.17 (m, 3H), 8.08 (m, 1H), 7.76 (m,
3H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.33 (m, 1H), 6.64 (t, 1H, J=
54.6Hz), 4.50 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.59 (m, 3H), 1.40 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 479.4 (M+H)+,
477.5 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.15 min (纯度：98.3%)。
实施例
3: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体10开始，制备N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色泡沫。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.33 (m, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.80 (m,
2H), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.39-7.23 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.53 (m, 1H),
4.20 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.44 (m,
3H)。LC/MS (方法B):
471.9 (M+H)+, 469.9 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 4.08 min (纯度：99.2%)。
实施例
4: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体6开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.32 (m, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.77 (m,
2H), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.57 (m, 1H),
4.20 (m, 2H), 3.59 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.62 (m, 3H), 1.43 (m,
3H)。LC/MS (方法B):
472.2 (M+H)+, 470.2 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 4.07 min (纯度：99.3%)。
实施例
5: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体8开始，制备N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.32 (m, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.78 (m,
2H), 7.44 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.51 (m, 1H),
4.20 (m, 2H), 3.84 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (m,
3H)。LC/MS (方法B):
456.0 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.05 min (纯度：97.1%)。
实施例
6: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体4和中间体6开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18
(m, 3H), 8.06 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.83-7.65 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 4.52 (m,
1H), 3.51 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.60 (m, 3H), 1.41 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 496.0 (M+H)+,
494.0 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.76 min (纯度：97.6%)。
实施例
7: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(
二氟甲基
)-2-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体2和中间体9开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(二氟甲基)-2-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.19 (m, 3H), 8.09 (m, 1H), 7.78 (m,
3H), 7.65 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.33 (m, 1H), 6.64 (t, 1H, J=
54.6Hz), 4.51 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.64 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 462.0 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.10 min (纯度：99.3%)。
实施例
8: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体4和中间体9开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18
(m, 3H), 8.08 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.42 (m, 2H),
4.51 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.63 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 480.0 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.24 min (纯度：99.6%)。
实施例
9: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体9开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.32 (m, 1H), 8.18 (m, 3H), 7.79 (m,
2H), 7.43 (d, 1H, J=7.9 Hz), 7.38-7.26 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.51 (m, 1H),
4.20 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.64 (m,
3H)。LC/MS (方法B):
456.0 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 3.87 min (纯度：95.1%)。
实施例
10: (2S)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
氨基
}
丁酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体12开始，制备(2S)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色泡沫。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.54 (brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.17 (m,
2H), 7.75 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.35 (m, 1H),
3.52 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.56 (m, 3H), 0.91 (t, 3H,
J=7.4Hz)。LC/MS (方法B):
510.0 (M+H)+, 508.0 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 4.42 min (纯度：97.5%)。
实施例
11: (2R)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
氨基
}
丁酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体13开始，制备(2R)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基}丁酸乙酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.54 (brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.20 (m,
2H), 7.75 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H),
4.48 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.92-1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 0.90 (t, 3H,
J=7.4Hz)。LC/MS (方法B):
510.0 (M+H)+, 508.0 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 4.43 min (纯度：99.3%)。
实施例
12: N-(3-
氟
-5-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)
亮氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体14开始，制备N-(3-氟-5-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)亮氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55
(brs, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.22
(m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.94 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.85-1.68 (m,
3H), 0.93 (m, 6H)。LC/MS (方法B): 542.3 (M+H)+, 540.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 5.29 min (纯度：98.9%)。
实施例
13: N-(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-N-
甲基缬氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体15开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基缬氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (CD3OD, 300 MHz) δ 8.63
(brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.58 (m,
1H), 7.39-7.20 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.89 (s, 3H),
2.58 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.24 (m, 3H), 1.09 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 540.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 5.16 min (纯度：97%)。
实施例
14: N-
甲基
-N-[1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体4和中间体16开始，制备N-甲基-N-[1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.19 (m, 3H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (m,
1H), 7.87-7.75 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 4.78 (m, 1H), 4.02 (m, 2H),
2.80 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.71 (m, 3H)。LC/MS
(方法B): 496.2 (M+H)+, 494.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.78 min (纯度：99%)。
实施例
15: N-[1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-N-
甲基甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体16开始，制备N-[1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为无色油。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.33 (brs, 1H), 8.19 (m, 3H), 7.82 (m,
2H), 7.43 (m, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.19 (m, 2H),
3.98 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.69 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 472.2 (M+H)+,
470.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.05 min (纯度：98.8%)。
实施例
16: N-(2-
氟
-4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-2-
甲基丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体17开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.33 (brs, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.08 (m,
1H), 7.98 (m, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39-7.25 (m, 3H), 7.14 (m, 1H),
4.28 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.61 (s, 6H)。LC/MS (方法B): 490.2 (M+H)+,
488.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.08 min (纯度：98.7%)。
实施例
17: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和甲基中间体10开始，制备N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色泡沫。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54
(brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.36 (m,
2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.63
(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J=7.1Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 496.4 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.85 min (纯度：98.4%)。
实施例
18: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体11开始，制备N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色泡沫。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54
(brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.42-7.33
(m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.02 (s, 3H),
1.63 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.45 (d, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 496.4 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.86 min (纯度：96.9%)。
实施例
19: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体7开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色泡沫。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54
(brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.80 (m, 2H), 7.67 (m, 1H), 7.42-7.33
(m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 2.02 (s, 3H),
1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.44 (d, J=7.0Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 496.5 (M+H)+, 494.5 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.89 min (纯度：100%)。
实施例
20: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体6开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色固体。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55
(d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H),
7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44-7.25 (m, 3H), 7.17 (d,
J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.59 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.02 (s,
3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 496.5 (M+H)+,
494.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.88 min (纯度：100%)。
实施例
21: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体8开始，制备N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为淡黄色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54
(brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
7.44-7.25 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.02
(s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 482.4 (M+H)+, 480.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.28 min (纯度：96.4%)。
实施例
22: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体9开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为淡黄色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54
(brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
7.43-7.24 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02
(s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): n.d (M+H)+, 480.5 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.30 min (纯度：99%)。
实施例
23: N-[1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
步骤
1: [1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作3，从中间体4和中间体18开始制备标题化合物。将它分离为白色泡沫。LC/MS
(方法B): 524.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 6.31 min (纯度：99.6%)。
步骤
2: 1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙胺盐酸盐
按照一般操作8，从[1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为白色泡沫(620 mg，定量)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.60 (brs, 3H), 8.18 (m, 3H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (d, J=8
Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.68 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 2.11 (s, 3H),
1.56 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): n.dp (M+H), n.dp (M-H)。HPLC
(方法A)Rt 4.22 min (纯度：99.7%)。
步骤
3: N-[1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作11，从1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙胺盐酸盐和溴乙酸叔丁酯开始，制备N-[1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18
(m, 3H), 8.08 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.90Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.69 (m, 1H), 7.41
(m, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.61 (d, J =
6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B):
482.2 (M+H)+, 480.2 (M-H)-。HPLC
(方法A)Rt 4.25 min (纯度：99.9%)。
实施例
24: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸
,
盐酸盐和
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作11，从1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙胺盐酸盐(实施例23, 步骤2)和2-溴丙酸甲酯开始，制备N-[1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-丙氨酸甲酯。通过快速色谱法(从95:5至85:15的庚烷/EtOAc梯度)分离得到的2种非对映异构体对，得到作为第一级分的N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(75 mg, 27%)，和作为第二级分的N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯(50 mg, 18%)。
按照一般操作9，水解含有N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯的第二级分，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15
(m, 3H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.83-7.64 (m, 4H), 7.41 (m, 2H), 4.35 (m,
1H), 2.11 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 496.2 (M+H)+,
494.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.28 min (纯度：100%)。通过手性HPLC方法，可以分离N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。
实施例
25: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸和
N-[(1R)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸
按照一般操作9，水解N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(在实施例24中制备)，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
400 MHz) δ 8.15 (m, 3H), 8.07 (m, 1H), 7.91 (m,
1H), 7.79 (m, 1H), 7.69 (m, 3H), 7.41 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.51
(d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.32 (d, J=7.1 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 496.2 (M+H)+, 494.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.29 min (纯度：86.5%)。通过手性HPLC方法，可以分离N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯。
实施例
26: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸
,
盐酸盐和
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
步骤
1: [1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
氨基甲酸叔丁酯
按照一般操作3，从中间体1和中间体18开始制备标题化合物，并分离为白色泡沫。LC/MS
(方法B): 524.4 (M+H)+, 522.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 6.43 min (纯度：99.6%)。
步骤
2: 1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙胺，盐酸盐。
按照一般操作8，从[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯开始制备标题化合物，并分离为黄色泡沫(880 mg, 91%)。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.58-8.47 (m, 4H), 8.20 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.76 (d,
J=8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J= 7.3 Hz,
1H), 4.54 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.56 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 459.2 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.32 min (纯度：98.7%)。
步骤
3: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸
,
盐酸盐和
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作11，从1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙胺盐酸盐和2-溴丙酸甲酯开始，制备N-[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-丙氨酸甲酯。可以通过快速色谱法(从95:5至85:15的庚烷/EtOAc梯度)分离得到的2种非对映异构体对，得到作为第一级分的N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(90 mg, 33%)，和作为第二级分的N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯(85 mg, 31%)。
按照一般操作9，水解含有N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯的第二级分，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.54
(brs, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.19 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.67 (d,
J=8.3Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.02
(s, 3H), 1.58 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=7.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 496.2 (M+H)+,
494.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.36 min (纯度：97.8%)。按照例如上述的方法J，通过手性HPLC，可以分离N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯。
实施例
27: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐和
N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-L-
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作9，水解N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸甲酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯(在实施例26中制备)，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
400 MHz) δ 8.54 (brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.20 (d,
J=8.3Hz, 2H), 7.75 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42-7.25 (m, 3H),
7.16 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz,
3H), 1.41 (d, J=7.0 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 496.2 (M+H)+, 494.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.34 min (纯度：91.1%)。按照例如上述的方法J，通过手性HPLC，可以分离N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸酯和N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-L-丙氨酸甲酯。
实施例
28: N-
甲基
-N-[1-(3-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体4和中间体19开始，制备N-甲基-N-[1-(3-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]丙氨酸酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为无色油。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.27 (m, 1H), 8.17 (brs, 1H), 8.09 (m,
2H), 7.91 (d, J=8Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 4.48 (m,
1H), 3.81 (m, 1H), 2.54 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.58 (m, 3H), 1.37 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 510.3 (M+H)+,
508.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.33 min (纯度：95.1%)。
实施例
29: N-
甲基
-N-[1-(3-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体19开始，制备N-甲基-N-[1-(3-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]丙氨酸酯。按照一般操作9，将它水解，得到标题化合物，为白色泡沫。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.54 (brs, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.30 (m,
1H), 8.14 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H),
7.17 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.59 (m,
3H), 1.39 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 510.3 (M+H)+, 508.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.41 min (纯度：96.1%)。
实施例
30: N-
甲基
-N-[1-(3-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体4和中间体20开始，制备N-甲基-N-[1-(3-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.33 (m, 1H), 8.20 (m, 2H), 8.08 (m,
1H), 7.92 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.81-7.65 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 4.76 (m, 1H),
3.95 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.71 (m, 3H)。LC/MS (方法B): 496.2 (M+H)+,
494.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.28 min (纯度：98.6%)。
实施例
31: N-(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-N,2-
二甲基丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体21开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N,2-二甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.56
(m, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.69 (d,
J=8Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.66
(brs, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.61 (brs, 6H)。LC/MS
(方法B): 528.1 (M+H)+, 526.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.45 min (纯度：97.6%)。
实施例
32: N-[1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体1和中间体22开始，制备N-[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55
(m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68 (d,
J=8Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.59
(m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.63 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 482.0 (M+H)+, 480.1 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.82 min (纯度：99.7%)。
实施例
33: N-
甲基
-N-[(1S)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体4和中间体23开始，制备N-甲基-N-[(1S)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。熔点：217℃。-28.2 (c
1.47, EtOH)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ8.25-8.14 (m, 3H), 8.07 (dd, J = 8.0,
1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 4.76 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11-3.89 (m, 2H), 2.79 (s,
3H), 2.11 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 494.3 (M-H)-, 496.2 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.78 min (纯度：99.7%)。元素分析：[C27H24N3O3F3
- HCl-0.2 H2O]校正：C 60.55%，H 4.78%，N 7.85%，Cl 6.62%；实测：C 60.41%，H 4.83%，N 7.91%，Cl 6.71%。
实施例
34: N-
甲基
-N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体1和中间体23开始，制备N-甲基-N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。熔点：221℃。 -27.4 (c
1.54, EtOH)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 6.9
Hz, 1H), 4.10-3.88 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz,
3H)。LC/MS (方法A):
494.3 (M-H)-, 496.2 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 4.85 min (纯度：99.8%)。元素分析：[C27H24N3O3F3-
HCl-0.2 H2O]校正：C 60.55%，H 4.78%，N 7.85%，Cl 6.62%；实测：C 60.52%，H 4.63%，N 7.90%，Cl 6.65%。
实施例
35: N-
甲基
-N-[(1R)-1-(4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体4和中间体24开始，制备N-甲基-N-[(1R)-1-(4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。熔点：217℃。 28.1 (c
1.41, EtOH)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ8.25-8.14 (m, 3H), 8.07 (dd, J = 8.0,
1.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m, 3H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz,
1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 4.76 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11-3.89 (m, 2H), 2.79 (s,
3H), 2.11 (s, 3H), 1.71 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 494.3 (M-H)-, 496.2 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.79 min (纯度：99.8%)。元素分析：C27H24N3O3F3-
HCl-0.2 H2O]校正：C 60.55%，H 4.78%，N 7.85%，Cl 6.62%；实测：C 60.44%，H 4.64%，N 7.89%，Cl 6.67%。
实施例
36: N-
甲基
-N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体1和中间体24开始，制备N-甲基-N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。熔点：221℃。 26.1 (c
1.44, EtOH)。1H NMR (DMSO-d6,
300 MHz) δ8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.50 (dd, J =
8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d,
J = 8.1 Hz, 1H), 7.41-7.25 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 6.9
Hz, 1H), 4.10-3.88 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz,
3H)。LC/MS (方法B):
494.3 (M-H)-, 496.2 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 4.87 min (纯度：99.8%)。元素分析[C27H24N3O3F3-
HCl- 0.2 H2O]校正：C 60.55%，H 4.78%，N 7.85%，Cl 6.62%；实测：C 60.37%，H 4.79%，N 7.84%，Cl 6.65%。
实施例
37: N-[1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-N-
甲基丙氨酸
按照一般操作4，从中间体3和中间体25开始，制备N-[1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基丙氨酸甲酯。按照一般操作9，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。LC/MS (方法B):
484.4 (M-H)-, 486.3 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 4.62 min (纯度：98.3%)。
实施例
38: N-[1-(3-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体4和中间体26开始，制备N-[1-(3-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为浅黄色粉末。熔点：176℃。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.33 (s, 1H), 8.20-8.13 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.0, 1.5
Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.70 (td, J = 7.7,
2.6 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J =
17.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法A): 484.5 (M-H)-,
486.4 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.76 min (纯度：96.3%)。
实施例
39: N-
甲基
-N-[1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
丙氨酸
步骤
1: 4-(1-
羟乙基
)
苄腈
将4-乙酰基苄腈(2.0
g；13.8 mmol)溶解在THF
(10 mL)和MeOH (10 mL)中。在0℃，逐份加入硼氢化钠(782 mg；20.7 mmol)，并将反应物在室温搅拌40min。在真空下除去溶剂，加入EtOAC，并用H2O洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，为无色油(2.3
g，定量)。HPLC
(方法A)Rt 4.31 min (纯度：99.2%)。
步骤
2: N'-
羟基
-4-(1-
羟乙基
)
苯甲脒
按照一般操作1，从在步骤1中得到的4-(1-羟乙基)苄腈(2.3 g；16.8 mmol)开始制备标题化合物，得到2.5 g (88%)，为无色泡沫。LC/MS
(方法B):181.0 (M+H)+。
步骤
3: 1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙醇
按照一般操作3，从中间体1和在步骤2中得到的N'-羟基-4-(1-羟乙基)苯甲脒开始，制备1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙醇，得到标题化合物，为浅黄色油(1.9 g, 80%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ8.64 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H),
8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.38-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.07 (s,
3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 425.1 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 5.60 min (纯度：100.0%)。
步骤
4: 1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙酮
在-68℃历时5 min向搅拌的草酰氯(758µL；8.8 mmol)在无水DCM (50 mL)中的溶液中加入二甲亚砜（dimethylsulfoxyde）(1.3 mL；17.7 mmol)溶解在DCM (10 mL)中的溶液。搅拌所述反应混合物15
min，随后在15 min内加入1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙醇(1.5 g；3.5 mmol，在步骤3中得到)在DCM (10 mL)中的溶液。在-68℃搅拌1h以后，使反应物达到-30℃，搅拌15 min，然后重新冷却至-68℃。加入三乙胺(1.8 mL；12.7 mmol)，并使混合物达到室温。在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配澄清的黄色溶液，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物混合物，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ8.67-8.47 (m,
2H), 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz,
1H), 7.43-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.02 (s, 3H)。HPLC (方法A)Rt 6.00 min (纯度：99.0%)。
步骤
5: N-
甲基
-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙胺
向在步骤4中得到的1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙酮(515 mg；1.2 mmol)在THF (5 mL)中的溶液中，加入甲胺(732µL；2.00
M；1.5 mmol)和异丙醇钛(199µL；0.67 mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。加入硼氢化钠(194
mg；5.1 mmol)，并在室温搅拌反应物2h。然后加入20 mL NH4OH，并在室温搅拌反应物1小时30分钟。然后通过西莱特垫过滤，用EtOAc洗涤所述垫。用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤有机相，在MgSO4上干燥，过滤，并浓缩，通过快速色谱法纯化以后，得到标题化合物，为无色油。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ8.66 (s, 1H),
8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 3H),
7.42-7.23 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.94-3.80 (m, 1H), 3.61 (br s,
1H), 2.44 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.77 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 438.2 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 6.07 min (纯度：78.6%)。
步骤
6: N-
甲基
-N-[1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
丙氨酸甲酯
按照一般操作10，从在步骤5中得到的N-甲基-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙胺(40 mg, 0.09
mmol)开始制备标题化合物，得到46 mg (96%)，为无色油。LC/MS (方法B): 524.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.61 min (纯度：70.5%)。
步骤
7: N-
甲基
-N-[1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
丙氨酸
按照一般操作9，从在步骤6中得到的N-甲基-N-[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]丙氨酸甲酯(40 mg；0.08 mmol)开始制备标题化合物。使用质量导向的Autoprep纯化以后，将它分离为白色固体。LC/MS
(方法B): 508.3 (M-H)-, 510.2 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.92 min (纯度：99.8%)。
实施例
40: N-
甲基
-N-[1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体1和中间体16开始，制备N-甲基-N-[1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。熔点：204℃。LC/MS
(方法B): 494.0 (M-H)-, 496.0 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.36 min (纯度：98.1%)。
实施例
41: 2-[(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)
氨基
]
丁酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体1和中间体27开始，制备2-[(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丁酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。熔点：214℃。1H NMR
(DMSO-d6, 300 MHz) δ8.56 (d, J = 1.6
Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.99
(dd, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H),
7.43-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 4.06-3.96 (m, 1H),
2.08-1.87 (m, 5H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 512.2 (M-H)-, 514.2 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.88 min (纯度：99.7%)。
实施例
42: N-[1-(3-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作4，从中间体1和中间体26开始，制备N-[1-(3-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。熔点：177℃。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ9.76 (br s, 1H), 8.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J =
7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz,
1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.42-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (q, J
= 6.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.03 (s,
3H), 1.66 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 480.2 (M-H)-, 482.1 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.83 min (纯度：99.4%)。
实施例
43: N-(2-
氟
-4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-N,2-
二甲基丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体29开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N,2-二甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.34 (m, 1H), 8.18 (dd, J=8.0 Hz, 1H),
8.09 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 8.03-7.91 (m, 2H), 7.45 (d, J=8Hz, 1H), 7.40-7.26 (m,
3H), 7.15 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.38 (brs, 2H), 4.20 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.69
(s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)。LC/MS
(方法B): 504.3 (M+H)+, 502.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.16 min (纯度：99.8%)。
实施例
44: N-(2-
氟
-4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-N-
甲基丙氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体3和中间体30开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.33 (m, 1H), 8.17 (dd, J=8.0 Hz, 1H),
8.06 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 8.02-7.93 (m, 2H), 7.43 (d, J=8Hz, 1H), 7.39-7.25 (m,
3H), 7.14 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.33-4.12 (m, 2H), 3.25 (s, 3H),
2.76 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 504.3 (M+H)+,
502.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.10 min (纯度：99.5%)。
实施例
45: N-(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-N-
甲基丝氨酸
,
盐酸盐。
按照一般操作3，从中间体1和中间体31开始，制备O-(叔丁基)-N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基丝氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
300 MHz) δ 8.55 (brs, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.06 (m,
1H), 7.97 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.91 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8 Hz, 1H),
7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 2H), 4.40 (m,
3H), 2.73 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 530.2 (M+H)+, 528.3 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.27 min (纯度：100%)。
实施例
46: N-(3-
氟
-5-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-2-
甲基丙氨酸
,
盐酸盐。
按照一般操作3，从中间体1和中间体32开始，制备N-(3-氟-5-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.51
(brs, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.36 (m,
2H), 7.28 (m, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.20 (brs, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.51
(s, 6H)。LC/MS (方法B):
514.3 (M+H), 512.3 (M-H)。HPLC (方法A)Rt 4.44 min (纯度：99.2%)。
实施例
47: N-(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)
缬氨酸
,
盐酸盐。
按照一般操作3，从中间体1和中间体33开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)缬氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55
(brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 2H),
7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.90 (m,
1H), 2.41 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.08 (d, J=7 Hz, 3H), 097 (d, J=6.8 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 528.3 (M+H)+,
526.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.48 min (纯度：100%)。
实施例
48: N-(2-
氟
-4-{5-[2-
甲基
-2'-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-2-
甲基丙氨酸
,
盐酸盐。
按照一般操作3，从中间体4和中间体34开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2-甲基-2'-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.17
(brs, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.01-7.89 (m, 3H), 7.79 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.72
(m, 2H), 4.27 (brs, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。LC/MS (方法B): 514.3 (M+H)+,
512.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.31 min (纯度：99.7%)。
实施例
49: N-(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-2-
甲基丙氨酸
,
盐酸盐。
按照一般操作3，从中间体1和中间体34开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-2-甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.87
(m, 1H), 8.55 (brs, 1H), 8.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.07 (m, 1H), 7.99 (m, 2H),
7.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 4.27 (brs,
2H), 2.02 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。LC/MS (方法B): 514.4 (M+H)+, 512.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.37 min (纯度：100%)。
实施例
50: N-(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)-N-
甲基丙氨酸
,
盐酸盐。
按照一般操作3，从中间体1和中间体30开始，制备N-(2-氟-4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基丙氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H
NMR: (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55
(brs, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H),
7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.26 (brs,
1H), 2.75 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H)。LC/MS (方法B): 514.4 (M+H)+,
512.4 (M-H)-。HPLC (方法A)Rt 4.40 min (纯度：100%)。
实施例
51: 2-((2-
甲氧基
-1-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
醋酸
步骤
1: N-[2-
甲氧基
-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-N-
甲基甘氨酸叔丁酯
向中间体35 (0.141 g；0.42 mmol)和中间体1
(0.129 mg；0.46 mmol)在MeCN
(2 mL)中的溶液中，加入EDC (0.121 g；0.63 mmol)。在环境温度搅拌所述反应混合物18 h。用吡啶(2 mL)稀释该反应混合物，并在微波中在150℃加热30分钟。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在DCM中。用水洗涤所述混合物，并使有机相通过疏水玻璃料过滤器板。在真空中蒸发溶剂。通过在硅胶上的快速色谱法纯化残余物，用异己烷/EtOAc
(100%/0至4:1)洗脱，得到标题化合物。1H NMR
(CDCl3, 400MHz) δ 8.63 (1 H, d,
J = 1.2 Hz), 8.40 (1 H, dd, J = 8, 1.7 Hz), 8.17-8.15 (2 H, m),
7.55-7.53 (2 H, m), 7.48-7.46 (1 H, m), 7.34-7.16 (4 H, m), 4.11 (1 H, m),
3.74-3.68 (2 H, m), 3.44 (1 H, J = 17.2 Hz), 3.33 (3 H, s), 3.25 (1 H,
d, J = 17.2 Hz), 2.45 (3 H, s), 2.07 (3 H, s), 1.47 (9 H, s)。
步骤
2: 2-((2-
甲氧基
-1-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
乙基
)(
甲基
)
氨基
)
醋酸
向N-[2-甲氧基-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯(0.078 g；0.13 mmol)中，加入HCl在二噁烷中的溶液(4 M；4 mL)，将该反应混合物在环境温度搅拌18小时，并在80℃搅拌2小时。冷却该反应混合物，并在真空中蒸发溶剂。与乙醚一起研磨残余物，并在真空下干燥。将固体溶解于DMSO-d6中，并蒸发，得到标题化合物，为无色胶状物(0.055 g, 75%)。1H NMR: (DMSO-d6/D2O,
400MHz) δ 8.57 (1 H, s), 8.54-8.52 (1 H, d, J
= 8 Hz), 8.24 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.79 (2 H, d, J = 8 Hz),
7.69 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.37 (2 H, m), 7.33-7.31 (1 H, m), 7.19 (1
H, d, J = 7.2 Hz), 4.78 (1 H, m), 4.13-4.10 (1 H, m), 3.97 (1 H, m),
3.87-3.83 (2 H, m), 3.36 (3 H, s), 2.75 (3 H, s), 2.03 (3 H, s)。LC/MS (方法B): 526 (M+H)+。HPLC (方法C)Rt 9.13 min (纯度：98.2%)。
实施例
52: 2-(2-
羟基
-1-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
乙氨基
)
醋酸
步骤
1: N-[2-
羟基
-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
甘氨酸叔丁酯
向中间体36 (0.563 g；1.27 mmol)和中间体1
(0.391 mg；1.40 mmol)在MeCN
(3 mL)中的溶液中加入EDC (0.321 g；1.67 mmol)。在环境温度搅拌所述反应混合物18 h。用吡啶(2 mL)稀释该反应混合物，并在微波中在150℃加热30分钟。在真空中除去溶剂，将残余物溶解在DCM中。用水洗涤所述混合物，并使有机相通过疏水玻璃料过滤器板。在真空中蒸发溶剂。通过在二氧化硅上的快速色谱法纯化残余物，用异己烷/EtOAc
(10:1)洗脱，得到标题化合物。1H NMR (CDCl3,
400 MHz) δ 8.63 (1 H, s), 8.41-8.39 (1 H, dd, J
= 7.6, 1.2 Hz), 8.17 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.54-7.46 (3 H, m),
7.34-7.15 (4 H, m), 3.90-3.88 (1 H, m), 3.74-3.65 (2 H, m), 3.30 (1 H, d, J
= 17.2 Hz), 3.13 (1 H, d, J = 17.2 Hz), 2.61 (1 H, br s), 2.07 (3 H,
s), 1.46 (9 H, s), 0.91 (9 H, s), 0.06 (3 H, s), 0.05 (3 H, s)。
步骤
2: 2-(2-
羟基
-1-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
乙氨基
)
醋酸
向N-[2-羟基-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]甘氨酸叔丁酯(0.200 g；0.13 mmol)中加入HCl在二噁烷中的溶液(4 M；4 mL)，将该反应混合物在80℃搅拌1小时。使该反应混合物冷却，并在真空中蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR: (CDCl3,
400 MHz) δ 8.57 (1 H, d, J = 1.2 Hz),
8.54-8.52 (1 H, m), 8.14 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.70 (1 H, d, J = 8
Hz), 7.63 (2 H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7.38 (2 H, m), 7.34-7.30 (1 H, m),
7.21-7.20 (1 H, m), 3.94-3.91 (1 H, m), 3.65-3.56 (1 H, m), 3.52-3.47 (1 H, m),
3.20 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 3.06 (1 H, d, J = 16.8 Hz), 2.06 (3
H, s)。LC/MS (方法B):
496 (M+H)+。HPLC (方法D)Rt 3.04 min (纯度：94.9%)。
实施例
53: 1-((4-(5-(2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苄基
)(
甲基
)
氨基
)
环戊烷甲酸
步骤
1: (4-(5-(2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
甲醇
按照一般操作5，从中间体3和中间体37开始制备标题化合物。将它分离为白色固体。¹H
NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ8.43
(1 H, s), 8.22-8.15 (3 H, m), 7.53 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.24 (4 H,
m), 7.13 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.81 (2 H, d, J = 5.6 Hz), 4.23 (2
H, d, J = 1.8 Hz), 3.33 (3 H, s), 2.08 (3 H, s), 1.80-1.75 (1 H, m)。LC/MS (方法B) 387 (M+H)+。HPLC (方法E)Rt =10.9 min (纯度：96.7%)。
步骤
2: 4-(5-(2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯甲醛
按照一般操作6，从在步骤1中得到的(4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(750 mg；1.94 mmol)开始制备标题化合物。将它分离为白色固体(732
mg；98%)。¹H
NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ10.12
(1 H, s), 8.45 (1 H, s), 8.40 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (1 H, dd, J =
7.9, 1.9 Hz), 8.05 (2 H, d, J = 8.2 Hz), 7.37-7.23 (4 H, m), 7.13 (1 H,
d, J = 7.4 Hz), 4.27-4.18 (2 H, m), 3.34 (3 H, s), 2.09 (3 H, s)。LC/MS (方法B) 385 (M+H)+。HPLC (方法D)Rt =4.71 min (纯度：95.9%)。
步骤
3: 1-((4-(5-(2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苄基
)(
甲基
)
氨基
)
环戊烷甲酸
按照一般操作7，从在步骤2中得到的4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛(104 mg；0.27 mmol)开始，并使用1-氨基环戊酸(65 mg；0.50 mmol)，制备标题化合物。将它分离为白色固体。1H NMR
(DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.2 (1 H, br
s), 8.35 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 8.20 (1 H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz),
8.16-8.07 (2 H, m), 7.59 (2 H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 8
Hz), 7.40-7.29 (3 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 7.4 Hz), 4.27 (1 H, d, J =
12 Hz), 4.22 (1 H, d, J = 12 Hz), 3.76 (2 H, s), 3.28 (3 H, s),
2.26-2.21 (5 H, m), 2.07 (3 H, s), 1.79-1.76 (4 H, m), 1.69-1.65 (2 H, m)。LC/MS (方法B): 512 (M+H)+。HPLC (方法D)Rt 2.81 min (纯度：94.0%)。
实施例
54: (2S)-2-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苄基氨基
)
丁酸
步骤
1: (4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
甲醇
按照一般操作5，从中间体1和中间体37开始制备标题化合物。从EtOAc和汽油中重结晶粗产物，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR: (CDCl3,
400MHz) δ 8.63 (1 H, s), 8.40 (1 H, d, J =
8.0 Hz), 8.20 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.54 (2 H, d, J = 7.9 Hz),
7.47 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.38-7.21 (3 H, m), 7.16 (1 H, d, J =
7.5 Hz), 4.81 (2 H, d, J = 5.7 Hz), 2.14-1.94 (3 H, m)。LC/MS (方法B): 411 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt = 4.50 min
(纯度：97.9%)。
步骤
2: 4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯甲醛
按照一般操作6，从在步骤1中得到的(4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇开始制备标题化合物。与汽油/乙醚的混合物一起研磨粗产物，得到标题化合物，为白色固体(5.72
g；97%)。¹H NMR
(CDCl3, 300 MHz) δ10.13 (1 H, s),
8.64 (1 H, s), 8.43-8.36 (3 H, m), 8.06 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (1 H,
d, J = 8.0 Hz), 7.38-7.21 (3 H, m), 7.15 (1 H, d, J = 7.6 Hz),
2.07 (3 H, s)。LC/MS (方法B):
409 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt = 4.89 min (纯度：95.7%)。
步骤
3: (2S)-2-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苄基氨基
)
丁酸
将氰基硼氢化钠(34.7 mg；0.55
mmol)加入在步骤2中得到的4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛(205 mg；0.50 mmol)和(S)-2-氨基丁酸(103 mg；1.00 mmol)在甲醇(3
mL)、DCM (3 mL)和醋酸(75 μl)的混合物中的溶液中。在室温搅拌该混合物过夜，然后在真空中除去溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR: (DMSO-d6, 400MHz) δ8.58-8.52 (1 H, m), 8.53-8.48 (1 H, m), 8.12 (2 H, d,
J = 8.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (2 H, d, J = 8.0
Hz), 7.41-7.35 (2 H, m), 7.33-7.27 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 7.5 Hz),
3.96 (1 H, d, J = 14.1 Hz), 3.78 (1 H, d, J = 14.0 Hz), 3.07-3.00
(1 H, m), 2.03 (3 H, s), 1.69-1.58 (2 H, m), 0.94-0.88 (3 H, m)。LC/MS (方法B): 496 (M+H)+。HPLC (方法D) Rt = 3.16 min
(纯度：99.6%)。
通过与实施例54相同的方案，使用适合每个实施例的氨基酸，制备下表所示的实施例：
实施例
69: (2S)-2-(
甲基
(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苄基
)
氨基
)
丁酸
将氰基硼氢化钠(18 mg；0.28
mmol)加入4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛(实施例54, 步骤2, 103 mg；0.25 mmol)和(S)-2-氨基丁酸(52 mg；0.50 mmol)在甲醇(3 mL)、DCM(3 mL)和醋酸(38 μl)的混合物中的溶液中。在室温搅拌该混合物过夜，并在正压下通过玻璃料过滤器板过滤。向滤液中加入甲醛(37% 水溶液；204 mg, 2.51 mmol)，随后加入AcOH，直到pH在3-4的范围内(240 mL)。向得到的混合物中加入氰基硼氢化钠(79
mg, 1.26 mmol)，将该混合物搅拌16小时，在真空中除去溶剂，并通过反相HPLC纯化残余物，得到白色固体，为标题化合物。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.57-8.53 (1 H, m), 8.52-8.48 (1 H, m), 8.10 (2 H, d,
J = 8.0 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (2 H, d, J = 8.0
Hz), 7.40-7.35 (2 H, m), 7.32-7.27 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 7.5 Hz),
3.86 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.72 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 3.15 (1
H, t, J = 7.4 Hz), 2.24 (3 H, s), 2.03 (3 H, s), 1.76-1.60 (2 H, m),
0.95 (3 H, t, J = 7.3 Hz)。LC/MS
(方法B): 510 (M+H)+。HPLC (方法D) Rt 3.39 min (纯度：99.8%)。
通过与实施例69相同的方案，使用适合每个实施例的氨基酸，制备下表所示的实施例：
实施例
76: 3-
甲氧基
-2-{3-[5-(2'-
甲基
-2-
三氟甲基
-
联苯
-4-
基
)-[1,2,4]
噁二唑
-3-
基
]-
苄基氨基
}-
丙酸
步骤
1: (3-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
甲醇
按照一般操作5，从中间体1和中间体38开始制备标题化合物，并分离为白色固体。¹H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ8.65-8.58 (2 H,
m), 8.40 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1 H, s), 8.13 (1 H, d, J =
7.3 Hz), 7.60-7.50 (2 H, m), 7.47 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.37-7.20 (2 H,
m), 7.15 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 4.83 (2 H, d, J = 4.2 Hz), 2.07 (3
H, s), 1.93-1.81 (1 H, m)。LC/MS (方法B): 411 (M+H)+。HPLC
(方法G) Rt 4.54 min (纯度：96.8%)。
步骤
2: 3-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯甲醛
按照一般操作6，从(3-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(452 mg；1.10 mmol)开始制备标题化合物，并分离为白色固体(392
mg；87%)。¹H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ10.16 (1 H, s),
8.72-8.71 (1 H, m), 8.68-8.62 (1 H, m), 8.48 (1 H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz),
8.43-8.40 (1 H, m), 8.09 (1 H, dt, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.73 (1 H, t, J =
7.7 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.35-7.24 (3 H, m), 7.16 (1 H, d,
J = 7.5 Hz), 2.07 (3 H, s)。LC/MS (方法B): 409 (M+H)+。HPLC
(方法G) Rt 4.68 min (纯度：97.4%)。
步骤
3: 3-
甲氧基
-2-{3-[5-(2'-
甲基
-2-
三氟甲基
-
联苯
-4-
基
)-[1,2,4]
噁二唑
-3-
基
]-
苄基氨基
}-
丙酸
按照关于实施例54、步骤3所述相同的方案，从4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛和O-甲基丝氨酸开始制备标题化合物。将它分离为灰白色固体。LC/MS (方法B):
512 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt 6.75 min (纯度：97.3%)。
通过与实施例76相同的方案，使用适合每个实施例的氨基酸或氨基酯，制备下表所示的实施例：
实施例
83: 2-
甲基
-2-(
甲基
-{3-[5-(2'-
甲基
-2-
三氟甲基
-
联苯
-4-
基
)-[1,2,4]
噁二唑
-3-
基
]-
苄基
}-
氨基
)-
丙酸
按照关于实施例69所述相同的方案，从4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛和2-甲基丙氨酸开始，制备标题实施例。将它分离为灰白色固体。LC/MS
(方法B): 508 (M-H)-。510 (M+H)+。HPLC
(方法D) Rt 3.35 min (纯度：99.8%)。
通过与实施例83相同的方案，使用适合每个实施例的氨基酸或氨基酯，制备下表所示的实施例：
实施例
87: (R)-2-(
乙基
-{3-[5-(2'-
甲基
-2-
三氟甲基
-
联苯
-4-
基
)-[1,2,4]
噁二唑
-3-
基
]-
苄基
}-
氨基
)-3-
羟基
-
丙酸
按照关于实施例69所述相同的操作，从4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯甲醛、乙醛和D-丝氨酸开始，制备标题化合物。将它分离为灰白色固体。LC/MS
(方法B): 524 (M-H)-。526 (M+H)+。HPLC
(方法D) Rt 3.35 min (纯度：99.0%)。
实施例
88: 2-(
乙基
-{3-[5-(2'-
甲基
-2-
三氟甲基
-
联苯
-4-
基
)-[1,2,4]
噁二唑
-3-
基
]-
苄基
}-
氨基
)-2-
甲基
-
丙酸
按照关于实施例87所述相同的方案，用2-甲基丙氨酸替代D-丝氨酸，制备标题化合物。将它分离为淡黄色油。LC/MS
(方法B): 522 (M-H)-。524 (M+H)+。HPLC
(方法D) Rt 3.49 min (纯度：99.1%)。
实施例
89: (2S)-2-(
乙基
(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苄基
)
氨基
)
丙酸
按照关于实施例69所述相同的方案，但是使用乙醛(134
mg；3.06 mmol)和(S)-2-氨基丙酸(55 mg；0.62 mmol)，制备标题化合物。将它分离为为白色固体。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56 (1 H, s), 8.52 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 8.11 (2
H, d, J = 7.9 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (2 H, d, J =
8.0 Hz), 7.44-7.37 (2 H, m), 7.34-7.29 (1 H, m), 7.20 (1 H, d, J = 7.5
Hz), 3.92 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 3.79 (1 H, d, J = 15.1 Hz),
3.55-3.44 (1 H, m), 2.72-2.57 (2 H, m), 2.05 (3 H, s), 1.26 (3 H, d, J =
7.0 Hz), 1.06-0.97 (3 H, t, J = 7.0 Hz)。LC/MS
(方法B): 510 (M+H)+。HPLC (方法D) Rt 3.38 min (纯度：98.6%)。
实施例
90: (R)-2-(
乙基
-{4-[5-(2'-
甲基
-2-
三氟甲基
-
联苯
-4-
基
)-[1,2,4]
噁二唑
-3-
基
]-
苄基
}-
氨基
)-
丙酸
按照关于实施例89所述相同的方案，用D-丙氨酸替代(S)-2-氨基丙酸，制备标题化合物。将它分离为无色油。LC/MS
(方法B): 508 (M-H)-。510 (M+H)+。HPLC
(方法D) Rt= 3.39 min (纯度：99.08%)。
实施例
91: (2S)-3-
甲基
-2-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯乙氨基
)
丁酸
步骤
1: (4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
乙醇
按照一般操作5，从中间体1和中间体39开始制备标题化合物。将它分离为白色固体。¹H NMR
(CDCl3, 400 MHz) δ8.63 (1 H, s),
8.40 (1 H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 8.15 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.47
(1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (2 H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.22 (3 H,
m), 7.15 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 3.94 (2 H, s), 2.97 (2 H, t, J =
6.5 Hz), 2.06 (3 H, s), 1.44 (1 H, s)。LC/MS
(方法B): 425 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt 4.31 min (纯度：99.3%)。
步骤
2: 3-
甲基
-2-(4-(5-(2
’
-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯乙氨基
)
丁酸
-(2S)-
叔丁酯
在0℃，向在DCM
(2 mL)中的(4-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(84 mg；0.2 mmol)中，加入DIEA (71 μL；0.4 mmol)和甲磺酰氯(17 μL；0.22 mmol)。将得到的混合物在0℃搅拌10分钟，温热至室温，并搅拌2小时。用DCM (20 mL)稀释混合物，并加入饱和NaHCO3水溶液。用DCM
(3x20 mL)萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机级分，过滤，并在真空中除去溶剂。所有粗残余物不经进一步纯化而用于下一步。将它溶解于二噁烷(2 mL)中。加入碳酸钾(165 mg, 1.2 mmol)和2-氨基-3-甲基丁酸-(S)-叔丁酯(104 mg；0.60 mmol)。在130℃加热该混合物72小时，用DCM (5 mL)和水(5
mL)稀释。用DCM (3x20 mL)萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机级分，过滤，并在真空中除去溶剂。通过快速色谱法纯化残余物，用含有递增量的EtOAc的汽油洗脱，得到标题化合物，为无色胶状物(86 mg；72%)。¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.63 (1 H, s), 8.39 (1 H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz),
8.12 (2 H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.43-7.21
(5 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 7.6 Hz), 2.99-2.68 (5 H, m), 2.07 (3 H, s),
1.94-1.79 (1 H, m), 1.46 (9 H, s), 0.94 (6 H, dd, J = 6.8, 3.7 Hz)。LC/MS (方法B): 580 (M+H)+。HPLC (方法D) Rt 3.7 min (纯度：94.9%)。
步骤
3: (2S)-3-
甲基
-2-(4-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯乙氨基
)
丁酸
向3-甲基-2-(4-(5-(2’-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯乙氨基)丁酸-(2S)-叔丁酯(86 mg；0.15 mmol)中加入4M在二噁烷中的HCl，并在试管中在70℃加热该混合物3小时。然后在真空中除去溶剂，并通过制备型HPLC纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体。¹H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.56 (1 H, s), 8.50 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (2
H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1 H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (2 H, d, J =
8.0 Hz), 7.40-7.38 (2 H, m), 7.31 (1 H, td, J = 7.0, 2.3 Hz), 7.18 (1 H,
d, J = 7.6 Hz), 3.09-2.80 (5 H, m), 2.16 (3 H, s), 1.99-1.90 (1 H, m),
0.96 (6 H, dd, J = 6.8, 2.1 Hz)。LC/MS
(方法B): 524 (M+H)+。HPLC (方法H) Rt 9.20 min (纯度：97.7%)。
通过与实施例91相同的方案，使用适合每个实施例的氨基酸或氨基酯，制备下表所示的实施例：
实施例
94: (2S)-2-(3-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯乙氨基
)
丙酸
步骤
1: (3-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯基
)
乙醇
按照一般操作5，从中间体1和中间体40开始制备标题化合物，并分离为白色固体(1.03
g, 80%)。¹H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.66 (s, 1H), 8.42 (dd,J= 8.0, 1.7 Hz, 1H), 8.11-8.08 (m,
2H), 7.54-7.21 (m, 6H), 7.17 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 3.98 (dd,J= 12.1, 6.0 Hz, 2H),
3.02 (t,J= 6.5 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 1H)。LC/MS (方法B): 425 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt 4.30 min (纯度：95.8%)。
步骤
2: (2S)-2-(3-(5-(2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
)-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
)
苯乙氨基
)
丙酸
按照实施例91、步骤2和3所用的方案，但是从(3-(5-(2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇(84 mg, 0.2
mmol)和2-氨基丙酸-(S)-叔丁酯(87 mg, 0.6 mmol)开始制备标题化合物。将它分离为为白色固体(133
mg, 96%)。¹H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ8.57 (s, 1H), 8.53 (d,J= 8.1 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H),
7.69 (d,J= 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.53 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.33 (td,J= 4.0,
2.1 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 7.6 Hz, 1H), 3.31 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 3.18-3.02 (m, 3H),
2.06 (s, 3H), 1.33 (d,J= 7.0 Hz, 3H)。LC/MS
(方法B): 496 (M+H)+。HPLC (方法G) Rt 3.24 min (纯度：99.1%)。
通过与实施例94相同的方案，使用适合每个实施例的氨基酸或氨基酯，制备下表所示的实施例：
实施例
97: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-N-
甲基甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体24和中间体3开始，制备N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
400 MHz) δ 8.31(s, 1H), 8.20-8.14 (m, 3H) 7.81 (d,
J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J =
3.8 Hz, 2H), 7.29 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1H),
4.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 12.7 Hz, 2H ), 4.00-3.92
(m, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.02 (s, 3H ), 1.68 (d, J = 6.7 Hz,
3 H)。LC/MS (方法A):
472.3 (M+H)+, 526.3 (M-H)-。HPLC
(方法A) Rt 4.62 min (纯度：97.8%)。
实施例
98: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(
甲氧基甲基
)-2'-
甲基联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-N-
甲基甘氨酸
,
盐酸盐
按照一般操作3，从中间体23和中间体3开始，制备N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2'-甲基联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照一般操作8，将它水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR: (DMSO-d6,
400 MHz) δ 8.31(s, 1H), 8.21-8.15 (m, 3H), 7.81
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J =
4.1 Hz, 2H), 7.30-26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.2Hz, 1H), 4.72 (d, J
= 5.9 Hz, 1H), 4.23-4.14 (dd, J = 12.7 Hz, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.24
(s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3 H)。LC/MS (方法A): 472.3 (M+H)+,
526.3 (M-H)-。HPLC (方法A) Rt 4.64 min (纯度：98.8%)。
实施例
99
和实施例
100:
N-[(1S)-2-
羟基
-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐和
N-[(1R)-2-
羟基
-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
步骤
1: N-[2-{[
叔丁基
(
二甲基
)
甲硅烷基
]
氧基
}-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸叔丁酯
在室温，向中间体46 (2 g, 0.0045 mol)在DMF (30 ml)中的溶液中，加入中间体1
(1.54 g, 0.0054 mol)、三乙胺(2.5 ml, 0.018
mol)和T3P (3.57 g, 0.0112 mol)。将该反应混合物在70℃加热15 h。在减压下浓缩反应混合物。用乙酸乙酯溶解残余物，用水和10% NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到(1.2 g, 38%)标题化合物，为褐色油。该粗物质不经纯化用于下一步。LC/MS
(方法A): 682.3 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 7.1 min (纯度：70.3%)。
步骤
2: N-[(1S)-2-
羟基
-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐和
N-[(1R)-2-
羟基
-1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]-D-
丙氨酸
,
盐酸盐
在室温，向N-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸叔丁酯(1.2 g, 0.0017
mol)在THF (25 ml)中的溶液中加入TBAF (50 mg, 0.1当量)。将所述反应混合物在室温搅拌30 min，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，并在减压下浓缩。使用氯仿和甲醇(90:10)作为洗脱液，通过柱色谱法纯化粗产物，得到N-[2-羟基-1-(4-{5-[2'-甲基-2-(三氟甲基)联苯-4-基]-1,2,4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-D-丙氨酸叔丁酯，为褐色油，是2种非对映异构体的混合物(0.7 g, 77%)。通过色谱法(在Chiralpak ADH上的SFC，20% 共溶剂：在乙醇中的0.5% DEA，总流速：3 ml/min)分离2种非对映异构体，首先洗脱的异构体的Rt是在4.06 min，随后洗脱的异构体的Rt是在5.25 min。
将每种非对映异构体溶解于4 M HCl (在二噁烷中，4 ml)中。将得到的混合物在室温搅拌10 h，然后在80℃加热2h。然后在减压下浓缩。使用水/乙腈作为洗脱液，通过制备型-HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为灰白色固体。
首先洗脱的非对映异构体，在水解以后：50 mg, 43%
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.50-8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
8.12-8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H),
7.30-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.92-4.88 (m, 1H),
3.28-3.24 (m, 1H), 3.03-2.97 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 1H), 2.00 (s, 3H),
1.30-1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LC/MS
(方法A): 512.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.83 min (纯度：99.2%)。
随后洗脱的非对映异构体，在水解以后：50 mg, 43%
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.50-8.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H),
8.12-8.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 2H),
7.30-7.24 (m, 1H), 7.17-7.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H),
3.37-3.33 (m, 1H), 3.08-3.03 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.01 (s, 3H),
1.31-1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LC/MS
(方法A): 512.3 (M+H)+。HPLC (方法A)Rt 4.90 min (纯度：99.4%)。
实施例
101: 1-[
甲基
(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)
亚硝爪基
]
环戊烷甲酸
根据一般操作12，从实施例53(95.7
mg；0.18 mmol)开始制备标题化合物。蒸发溶剂以后，在DMSO/MeCN
1:1混合物(2 mL)中研磨粗混合物，过滤，并用MeCN洗涤，得到标题化合物，为白色固体(69.50 mg；70.5%)。1H NMR: (CDCl3, 300 MHz) δ 8.65 (br d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.43 (br dd, J = 1.4, 8.0
Hz, 1H), 8.35-8.28 (m, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H),
7.41-7.23 (m, 3H), 7.17 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (br d, J =
12.6 Hz, 1H), 4.48 (br d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.96-2.70 (m,
1H), 2.70-2.32 (m, 2H), 2.20-1.66 (m, 5H), 2.08 (s, 3H)。LC/MS (方法A): 552.5 (M+H)+。550.5 (M+H)-。HPLC
(方法A)Rt 5.15 min (纯度：98.4%)。
实施例
102: 2-[(2-
氟
-4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苄基
)(
甲基
)
亚硝爪基
]
丙酸
将实施例50 (100 mg；0.18
mmol)溶解于EtOAc中，用NaHCO3饱和溶液洗涤。加入冰醋酸(1 mL)，并用水和盐水洗涤得到的溶液。经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。然后从实施例50母体(92.4
mg；0.18 mmol)开始，遵循一般操作12。蒸发溶剂以后，将粗混合物溶解于DMSO/MeCN的1:1混合物(1 mL)中，并通过MD-autoprep进行纯化。将标题化合物分离为白色固体，为47:53非对映异构的混合物(LC/MS方法A)。1H
NMR: (CDCl3, 300 MHz) δ 8.64
(br d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.42 (br dd, J = 1.5, 8.0 Hz, 1H),
8.18-8.12 (m, 1H), 8.10-8.03 (m, 1H), 7.99-7.84 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.41-7.23 (m, 3H), 7.16 (br d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.87和4.81 (2 br s, 2H), 4.47-4.31和4.24-4.07 (2 m, 1H), 3.28和3.19
(2 s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.92和1.80 (2 d, J =
6.9 Hz, 3H)。LC/MS (方法A)：2对非对映异构体的Rt分别在1.87 min (47%)和1.94
min (53%): 530.4 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 4.84 min (纯度：94.1%)。
实施例
103: {
甲基
[1-(4-{5-[2'-
甲基
-2-(
三氟甲基
)
联苯
-4-
基
]-1,2,4-
噁二唑
-3-
基
}
苯基
)
乙基
]
亚硝爪基
}
醋酸
将实施例40 (50 mg；0.09
mmol)溶解于EtOAc中，用NaHCO3饱和溶液洗涤。加入冰醋酸(1 mL)，用水和盐水洗涤得到的溶液。将其经MgSO4干燥，过滤，并蒸发。然后从实施例40母体(44.6
mg；0.09 mmol)开始，遵循一般操作12。蒸发溶剂以后，将粗混合物溶解于DMSO/MeCN的1:1混合物(1 mL)中，并通过MD-autoprep进行纯化。将标题化合物分离为白色固体，为22:78非对映异构的混合物(LC/MS方法A)。1H
NMR: (CDCl3, 300 MHz) δ
8.68-8.61 (m, 1H), 8.50-8.08 (m, 3H), 7.84-7.56 (m, 2H), 7.55-7.45 (m, 1H),
7.42-7.22 (m, 3H), 7.17 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.47-5.27 (m, 1H), 4.80 (br d,
J = 14.2 Hz, 1H), 4.62 (br d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.90和3.48 (2 s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.02-1.88 (m, 3H)。LC/MS (方法A)：2对非对映异构体的Rt分别在1.87 min (22%)和1.94
min (78%): 512.5 (M+H)+。HPLC
(方法A)Rt 5.15 min (纯度：98.4%)。
实施例
104:
体外测定
膜制备：从表达S1P1或S1P3的CHO细胞，制备用于配体结合研究的膜。将细胞悬浮于50 mM TRIS（pH
7.4）、2 mM EDTA、250
mM蔗糖(缓冲液A)和1×Complete蛋白酶抑制剂混合液(Roche)中，并使用细胞破碎弹(cell disruption
bomb)(Parr Instrument)通过N2减压在4℃破碎。在4℃在1000 RPM离心10 min以后，在缓冲液A中稀释(2x)上清液，并在4℃在19000 RPM再次离心75 min。然后将沉淀物悬浮于10 mM HEPES（pH 7.4）、1 mM EDTA、250 mM蔗糖(缓冲液B)和1×Complete无EDTA的蛋白酶抑制剂混合液中，并使用potter均质化。在液氮中快速冷冻膜，并在-80℃储存。
受体结合测定：将[33P]鞘氨醇1-磷酸(3000 Ci/mmol；American Radiolabeled Chemicals, Inc.)加入在20% DMSO中的试验化合物，进行竞争。加入膜和WGA
SPA珠子(GE Healthcare)，达到终体积100µl（在96-孔板中）或50µl（在384-孔平中），测定浓度为：30 pM或15 pM
[33P]鞘氨醇1-磷酸(分别对于S1P1或S1P3)、50 mM HEPES（pH
7.5）、5 mM MgCl2、100 mM NaCl、0.4% 无脂肪酸的BSA、1-5µg/孔的蛋白（在96-孔板中）或0.6-1µg/孔的蛋白（在384-孔板中），以及100µg/孔的WGA SPA珠子（在96-孔平板中）或75µg/孔的WGA SPA珠子（在384-孔平板中）。在振荡器上在室温进行结合60
min，并在PerkinElmer 1450 MicroBeta计数器上测量结合放射性。取一式三份样品的平均值，并相对于总结合(在孔中仅有DMSO
)和非特异性结合(1000倍过量的未标记的S1P)归一化为抑制百分比。使用GraphPad Prism程序或Genedata软件，分析结合数据。
细胞功能测定：在
384-
孔形式的人细胞系
(U2OS)
中的鞘氨醇
-1-
磷酸受体
1
(S1P1)
的内化（使用细胞成像分析）
Jo, E.; Sanna, M. G.; Gonzalez-Cabrera, P. J.; Thangada, S.; Tigyi, S.;
Osborne, D. A.; Hla, T.; Parrill, A. L.; Rosen, H. Chem. Biol. 2005, 12,
703
使用得自BioImage的S1P1-U2OS细胞(C039A)（人上皮细胞系(人骨骨肉瘤上皮细胞)），在384孔板(Corning® 384 black with clear bottom 3712)中进行S1P1内化测定。这些细胞表达与绿色荧光蛋白(EGFP)融合的人S1P1受体。标准的CMV启动子(巨细胞病毒启动子)控制S1P1-EGFP的表达，并通过向培养基中加入遗传霉素维持连续的表达。
S1P1受体脱敏诱导定位于膜的S1P1-EGFP融合蛋白向核内体的内化，这可以通过细胞成像分析来监测。
将细胞铺板在低血清培养基(含有Glutamax-1和高葡萄糖、1%青霉素/链霉素、1% 胎牛血清(FCS)、0.5 mg/ml遗传霉素的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基(DMEM) )中过夜。
次日，在37℃/5%CO2，在20µl无血清的培养基(含有Glutamax-1和高葡萄糖、0.1% 的无脂肪酸的牛血清白蛋白(BSA) 10 mM、N’-2-羟乙基哌嗪-N’-2乙磺酸(HEPES) 1M的DMEM )中温育S1P1-U2OS细胞2小时。
然后用4µl化合物/激动剂(6x/3%DMSO)处理细胞（总体积为24µl），并在37℃/5%CO2温育板1小时。
用25µl 8%低聚甲醛固定S1P1-U2OS细胞，并用Hoechst 33345染料(1:1000)染色20分钟。
然后用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤它们3次，并将板密封。
在Cellomics上，通过计算“每个对象的斑点数”(“对象”对应着细胞核，“斑点”对应着S1P1-EGFP受体)，测量受体S1P1-EGFP的内化。借助于vHCS View观察内化数据，并使用Genedata® 软件进行分析。
式(I)的化合物可以用作免疫调节剂，正如它们作为S1P1受体的有效激动剂的活性（如在上述测定中所得量的）所证实的那样。式(I)和子式的化合物对S1P1的Ki小于0.1 μM。优选的式(I)的化合物表现出对S1P1受体的小于0.01 μM的Ki。更优选的式(I)的化合物表现出对S1P1的小于0.001 μM的Ki。式(I)的化合物表现出对S1P1受体的优于S1P3受体的选择性，正如通过对S1P1受体的Ki与对S1P3受体的Ki之比（如在上述结合测定中所评价的）所测得的那样。Ki S1P1与Ki S1P3之比大于20，优选地大于50，更优选地大于100并且甚至更优选地大于1000。
通过Ki值确定化合物的“效能”或“活性”，所述Ki值在上述结合测定之一（96或384孔板）中进行评价。最低的Ki值表征最有效的或最有活性的根据本发明的化合物。
已经得到下述结果：
实施例
105
：评价
S1P
激动剂的体内效力的动物模型
S1P
激动剂诱导的淋巴细胞减少小鼠模型
雌性C57BL/6小鼠(Elevage
Janvier) (8周龄)通过口服途径接受S1P激动剂。在药物处理以后2-120小时，在异氟烷麻醉下，通过心内或眶后穿刺，抽取肝素化的(100
IU/kg，腹膜内)小鼠的血液样品。使用Beckman/Coulter计数器，计数白血细胞(淋巴细胞和嗜中性粒细胞)。通过计数红细胞和血小板，评估血样的质量。
MOG
诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎
(EAE)
小鼠模型
通过对MOG的免疫，在9周龄雌性小鼠(C57BL/6, Elevage Janvier)中诱导EAE。所述小鼠通过腹膜内途径接受百日咳毒素(Alexis, 300 ng/小鼠，在200µl PBS中)，并通过皮下注射进背部接受100µl乳剂，所述乳剂含有在完全弗氏佐剂(DIFCO)中的MOG35-55肽(NeoMPS, 200µg/小鼠)、结核分枝杆菌(0.25 mg/小鼠)。2天后，通过腹膜内途径，再次注射百日咳毒素(Alexis, 300 ng/小鼠，在200µl PBS中)。在EAE诱导后，每天对小鼠称重，并通过使用15-点临床分级评估麻痹(尾巴、后肢和前肢)、失禁和死亡，定量神经学病损。
药代动力学数据：
实施例31的化合物2-({2-氟-4-[5-(2'-甲基-2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1,2,4]噁二唑-3-基]-苄基}-甲基-氨基)-2-甲基-丙酸的药代动力学性质如下：
| 在48h时小鼠中的淋巴细胞减少% | 67+/-6 |
| 得自淋巴细胞减少的PK参数(小鼠) | PK-PD (30mpk) |
| 血浆AUC∞(h*ng/ml) | 74978 |
| Cmax (ng/ml) | 7423 |
| Tmax(h) | 2 |
| T1/2 (h) | 6.3 |
| Cl/F (L/kg/h) | 0.4 |
| 脑/血浆比：AUCZ (h*ng/ml) | 3.5 |
| 淋巴结/血浆比：24h/48h | 2.5/2.7 |
临床评分
-1- 尾巴
-评分= 0 正常小鼠在运动时保持尾巴直立。
-评分= 1 如果尾巴末端松弛，具有下落趋势。
-评分= 2 如果尾巴完全松弛，并拖在桌子上。
-2- 后肢
-评分= 0 正常小鼠具有有力的步态，不会拖拉它的爪子。
-评分= 1 下述试验之一是阳性的：
-a- 轻弹试验：当用拇指和食指捏住尾巴时，轻弹动物的背部，并观察它使自己立起所需的时间。健康的小鼠会立即翻转自身。延迟提示后肢虚弱。
-b-
将小鼠放在金属丝笼子顶部，并在它从一侧穿过至另一侧时进行观察。如果一肢或两肢经常滑落在丝条之间，那么我们认为存在部分麻痹。
-评分= 2 前2个试验都是阳性的。
-评分= 3 一个或两个后肢表现出麻痹征象，但是保留一些运动；例如：在落下之前，动物可以抓紧并可以短时间地吊在金属丝笼子顶部的下侧。
-评分= 4 两条后腿都麻痹，并且小鼠在运动时拖拉躯体。
-3- 前肢：
-评分= 0 正常小鼠活跃地使用它的前爪进行抓握和行走，并保持它的头直立。
-评分= 1 可以行走，但是由于一只爪或双爪的虚弱而变得困难，例如，当小鼠难以抓握金属丝笼子顶部的下侧时，认为前爪是虚弱的。虚弱的另一征象是头下垂。
-评分= 2 当一条前肢麻痹时(不能抓握，并且小鼠围绕麻痹肢转圈)。在此时，头也已经丧失大部分肌张力。
-评分= 3 小鼠不能运动，并且不能获取室温和水。
-4- 膀胱：
评分= 0
正常小鼠对它的膀胱具有完全控制。
评分= 1 当它的下身被尿浸泡时，认为小鼠失禁。
-5- 死亡：
评分= 15。
通过累加所有上述类别，确定每只动物的最终评分。活动物的最大评分是10。
在第12天(麻痹的第一征象)，根据临床评分和体重减轻，将实验组(n =
10)中的小鼠分级。在第14天开始半治疗性处理。
实施例
106
：药物制剂的制备
制剂 1 - 片剂：以大约1:2重量比，将式(I)的化合物与干燥的明胶粘合剂一起混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将所述混合物制成240-270 mg片剂(每片80-90 mg根据本发明的活性化合物)。
制剂 2 - 胶囊剂：以大约1:1重量比，将式(I)的化合物与淀粉稀释剂一起混合成干粉。将所述混合装入250 mg胶囊中(每粒胶囊125 mg根据本发明的活性化合物)。
制剂 3 - 液体：掺合式(I)的化合物(1250 mg)、蔗糖(1.75 g)和黄原胶(4 mg)，通过第10号网目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11:89,
50 mg)在水中的溶液相混合。用水稀释苯甲酸钠(10 mg)、矫味剂和着色剂，并在搅拌下加入。然后加入足够的水，以生成5 mL的总体积。
制剂 4 - 片剂：以大约1:2重量比，将式(I)的化合物与干燥的明胶粘合剂一起混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中将所述混合物制成450-900 mg片剂(150-300 mg根据本发明的活性化合物)。
制剂 5 - 注射剂：将式(I)的化合物溶解在缓冲的无菌盐水可注射水介质中，至大约5
mg/mL的浓度。
Claims (7)
1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐
(I)
其中
其中基团表示下述基团之一：
Ra为卤素、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3，
Rb表示卤素、具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个H原子可以被卤素、-OCH3、-OCH2CH3替代，
G1、G2彼此独立地表示H、卤素、A，
A表示具有1-3个碳原子的直链或支链烷基，其中1-3个H原子可以被卤素、OCH3、OH替代。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物：
及其药学上可接受的盐。
3.一种用于制备根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物及其盐的方法，其特征在于，
在有合适的碱存在下，或如果T是OH，那么在有合适的缩合剂存在下，使式A的化合物
其中G1、G2、Ra和Rb具有在权利要求1中给出的含义，并且T是OH或离去基团，
与式B化合物或它的非对映异构的和/或对映异构的混合物反应
B
其中基团表示下述基团之一：
并将得到的产物环化；
以及任选地将式(I)的碱或酸转化成它的盐之一；
以及任选地分离得到的产物混合物。
4.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物或其可药用盐；以及任选的赋形剂和/或佐剂。
5.根据权利要求1或2所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和/或预防与过度活跃的免疫应答有关的自身免疫病症或疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求1或2所述的化合物及其可药用盐在制备用于治疗和/或预防免疫调节异常的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述免疫调节异常是选自下述的自身免疫疾病或慢性炎性疾病：系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肌萎缩性侧索硬化、动脉硬化、硬皮病、自身免疫性肝炎。
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