KR102145649B1 - 구아니디노벤조산 에스테르 화합물 - Google Patents

구아니디노벤조산 에스테르 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102145649B1
KR102145649B1 KR1020157027906A KR20157027906A KR102145649B1 KR 102145649 B1 KR102145649 B1 KR 102145649B1 KR 1020157027906 A KR1020157027906 A KR 1020157027906A KR 20157027906 A KR20157027906 A KR 20157027906A KR 102145649 B1 KR102145649 B1 KR 102145649B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
group
lower alkyl
compound
salt
Prior art date
Application number
KR1020157027906A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150130392A (ko
Inventor
지로 후지야스
도루 아사노
스스무 야마키
오사무 가네코
유카 고이케
도모요시 이마이즈미
야스하루 우라노
도모키 사토우
사토시 사사무라
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20150130392A publication Critical patent/KR20150130392A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102145649B1 publication Critical patent/KR102145649B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A61K31/245—Amino benzoic acid types, e.g. procaine, novocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

[과제] 신장병의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 화합물을 제공한다.
[해결수단] 본 발명자들은 트립신 저해 활성을 갖는 화합물에 대해서 검토하고, 구아니디노벤조산 에스테르 화합물이 트립신 저해 활성을 갖는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 구아니디노벤조산 에스테르 화합물은, 저단백 식요법의 대체 약제로서의 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등)의 예방 및/또는 치료제로서, 및/또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

구아니디노벤조산 에스테르 화합물{GUANIDINOBENZOIC ACID ESTER COMPOUND}
본 발명은 의약 조성물, 예를 들어, 신장병 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 구아니디노벤조산 에스테르 화합물에 관한 것이다.
각종 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등)에서의 저단백 식요법은 예로부터 실천되고 있다. 그의 성공 메카니즘은 아직 완전히는 해명되지 않았지만, 식사에서 유래하는 단백질 섭취를 억제함으로써 주로 단백질에서 유래하는 (1) 질소 화합물을 감소시켜서 사구체에 가해지는 부하를 경감하는 것, (2) 신장 장애를 일으키는 요독소 물질의 생성을 억제하는 것, (3) 인이나 칼륨의 축적을 억제하는 것, (4) 산의 생성을 억제하는 것 등을 생각할 수 있다. 지금까지 임상 시험에서 저단백 식요법의 신장병 진행 지연 효과가 입증되고 ((a)「The New England Journal of Medicine」, 1989년, 제321권, 제26호, p.1773-1777; (b)「American Journal of Kidney Diseases」, 2003년, 제41권, 제3호, p.S 31-S34), 신장병 환자의 단백질 섭취량이 학회 가이드라인에도 규정되어 있다(일본 신장 학회, 「증거(evidence)에 기초하는 CKD 진료 가이드라인 2013」, 2013년, p.25-30). 한편, 저단백 식요법은 전문적 지식의 필요성, 비용이 높은 점, 맛 등의 식사에서의 컴플라이언스의 낮음 등에서 장기간의 엄격한 실천도가 낮다는 문제점을 갖고 있다.
세린 프로테아제의 하나인 트립신을 저해하는 화합물이, 당해 효소가 관여하는 질환, 예를 들어, 췌장염 및 역류성 식도염에 유용한 것이 알려지고, 실제로 트립신 저해제인 하기 식 (A)의 메실산 카모스타트(이하, Camostat라 기재함)(특허문헌 1)가 임상에서 만성 췌장염 및 역류성 식도염에 사용되고 있다. 또한, 본 제제는 당뇨병 동물 모델에 있어서 알부민뇨를 억제하는 효과(「Nephron」, 1996년, 제74권, 제4호, p.709-712)나, 여러 가지 신장병 환자에 있어서 요단백 배설량을 저하시키는 것이 보고되어 있다(「Clinical Nephrology」, 1989년, 제32권, p.119-123).
Figure 112015097054858-pct00001
또한, 트립신은 인플루엔자 바이러스의 증식에도 관여하고 있다. 예를 들어, 바이러스가 감염성을 얻기 위해서는 기도나 장관 상피 점막에서 트립신에 의해 바이러스 표면에 있는 헤마글루티닌(HA)이 HA1과 HA2의 2개의 서브유닛(subunit)으로 개열할 필요가 있다. 트립신을 저해함으로써 이 HA의 개열이 저해되어, 바이러스는 감염능을 상실해 증식이 억제되는 것이 보고되어 있다. 즉, 트립신 저해 화합물은 항 인플루엔자약으로서도 사용할 수 있다((a)「Antiviral Research」, 2011년, 제92권, 제1호, p.27-36; (b)「인플루엔자 바이러스 감염 감수성을 정하는 개체의 프로테아제군과 인플루엔자 뇌증의 발병 메카니즘」, 「일본약리학잡지」, 2003년, 제122권, p.45-53).
Camostat 이외에 트립신 저해 작용을 나타내는 화합물로서, 하기 식의 화합물 (B)(특허문헌 2), 화합물 (C)(특허문헌 3), 화합물 (D)(특허문헌 4), 화합물 (E)(특허문헌 5), 화합물 (F)(특허문헌 6), 화합물 (G)(특허문헌 7) 및 화합물 (H)(특허문헌 8)가 보고되어 있다. 그러나 후술하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 어디에도 개시되어 있지 않다.
Figure 112015097054858-pct00002
(식 (C) 중, A는 -N(R1,R2) 등을, R1, R2는 H, 탄소수 1 내지 8의 저급 알킬, 치환기를 가질 수도 있는 아르알킬 등이다. 식 (D) 중, X는 산소 원자 또는 황 원자를, R은 -C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-아자비시클로[3.3.0]옥탄-5-일) 등이다. 식 (E) 중, R1은 수소 원자 또는 할로겐 원자를, R2는 -OCOR3 등이다. 식 (F) 중, A는 (CH2)n 또는 스티렌기를, R2는 -NH(CH2)mCOOR4, -NHCH-(-R5)-COOR4, -NH-C6H4-(CH2)p-COOR4 등을, m은 2 또는 3을, p는 0 또는 1의 정수를, R4는 수소 원자, 저급 알킬, 치환 또는 비치환 벤질기를, R5는 치환 또는 비치환 벤질기, 메톡시카르보닐메틸기이며, 해당 치환 벤질기의 치환기는 할로겐 원자, 니트로기, 저급 알킬기, 히드록시기, 탄소수 2 내지 6의 저급 알콕시기 등을 의미한다. 식 (G) 중, X는 저급 알킬렌 등을, Y는 카르보닐기 등을, A는 -NR6R7을, R6 및 R7은 동일하거나 또는 서로 상이해도 되고, 각각 독립하여 수소 원자, 치환기를 가질 수도 있는 저급 알킬기 등을 나타내고, 또한 R6과 R7은 결합하여, 치환기를 가질 수도 있는 환상 아미노기를 형성해도 된다. 식 (H) 중, R2는 치환 페닐기 등을, R3은 여러 가지 치환기이다. 다른 기호는 각 공보를 참조)
또한, 염증성 사이토카인의 생성 및 유리를 억제하는 작용을 갖는 구아니디노 화합물로서 화합물 (J)(특허문헌 9)가 보고되어 있다. 그러나 후술하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 구체적인 화합물의 개시나 시사는 없다.
Figure 112015097054858-pct00003
(식 중, R은 구아니디노기, 아미디노기 등을, A1, A2 및 A3은 결합 등을, L은 아릴렌기 등을, X는 -COO- 등을, M은 아릴렌기 등; 또는 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 갖고, 또한 축합 환을 형성할 수도 있는 2가의 복소환기 등을, R5는 수소 원자 등을, R6은 -CR12R13-(CH2)m-R11 등을, R12 및 R13은 수소 원자 등을, R11은 -COOR16 등을, R16은 수소 원자 등이다. 다른 기호는 당해 공보를 참조)
또한, 꽃가루 프로테아제 저해제로서 유용한 구아니디노 화합물로서 화합물 (K)(특허문헌 10)가 보고되어 있다. 그러나 후술하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 구체적인 화합물의 개시나 시사는 없다.
Figure 112015097054858-pct00004
(식 중, R2c는 ZcCONR5cR6c기 등을, Zc는 결합 등을, R5c 및 R6c는 각각 독립하여 수소 원자, C1 내지 4의 알킬기, COOR4c기로 치환된 C1 내지 4의 알킬기, 페닐기, 벤질기, 피리딜기 등을 나타내고, R4c는 C1 내지 4의 알킬기, 페닐기 등을 나타냄)
또한, 집쥐 진드기 프로테아제 저해제로서 유용한 구아니디노벤조산 유도체 (L)(특허문헌 11)이 보고되어 있다. 그러나 후술하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 구체적인 화합물의 개시나 시사는 없다.
Figure 112015097054858-pct00005
(식 중, R2는 페닐기, 나프틸기, 치환 페닐기 또는 치환 나프틸기를 나타내고, R3은 여러 가지 치환기를 나타냄)
일본 특허 공개 소 52-089640호 공보 일본 특허 공개 소 57-053454호 공보 국제 공개 제1994/013631호 일본 특허 공개 평 7-053500호 공보 국제 공개 제1991/018869호 일본 특허 공개 평 8-048664호 공보 국제 공개 제2011/071048호 국제 공개 제1997/037969호 일본 특허 공개 평 9-124571호 공보 일본 특허 공개 평 10-306025호 공보 일본 특허 공개 평 6-192085호 공보
의약 조성물, 예를 들어 신장병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 구아니디노벤조산 에스테르 화합물을 제공한다.
식사에 의해 섭취되는 단백질은 위장 내에서 각종 효소에 의해 분해되어, 최종적으로 아미노산 또는 펩티드의 형태로 체내에 흡수된다. 이 단백질의 분해 과정에서, 췌장에서 생성되어 소장 내로 분비되는 트립신은 주요한 단백질분해효소이며, 본 효소를 저해함으로써 식사에서 유래하는 단백질 분해의 억제, 나아가 흡수가 억제되어 저단백식 상태를 모방하는 것을 기대할 수 있다. 즉 본 발명자들은 장내에서 작용하는 트립신 저해제는 저단백 식요법을 대체하는 약제가 될 가능성이 있다고 생각하여, 트립신 저해 활성을 갖는 화합물에 대해서 예의 검토를 행하였다. 그 결과, 본 발명의 구아니디노벤조산 에스테르 화합물이 트립신 저해 활성을 갖고, 저단백 식요법을 대체하는 약제로서, 신장병의 예방 및 치료에 유용한 것을 알게 되어 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
Figure 112015097054858-pct00006
(식 중,
L1은 결합 또는 -저급 알킬렌-이고,
L2는 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이고,
R1은 치환될 수도 있는 아릴, 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기 및 -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H이거나, 또는 R1은 결합하는 질소 원자 및 질소 원자 상의 HO2C-L2기와 일체로 되어서 -CO2H로 치환될 수도 있는 환상 아미노를 형성하고 있어도 되고,
환 B는 나프탈렌디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일, 2,3-디히드로인덴디일, 벤조티오펜디일, 벤조푸란디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란디일임)
또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중의 어떤 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 사용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등)의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 및/또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 당해 의약 조성물은 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등), 및/또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료제를 포함한다. 신장병의 어떤 형태로서는 만성 신장병이다. 만성 신장병의 어떤 형태로서는 당뇨병성 신증, 만성 신장염, 네프로제, 신장 경화증, 다발성낭포신이다.
또한, 본 발명은 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등), 및/또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등), 및/또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 용도, 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등), 및/또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료를 위한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염 및 식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등) 또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 「대상」이란, 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간 또는 기타의 포유동물이며, 어떤 형태로서는 그 예방 또는 치료를 필요로 하는 인간이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 트립신 저해 작용을 갖고, 저단백 식요법의 대체 약제로서의 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등)의 예방 및/또는 치료제로서, 및/또는 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등)의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 명세서에서, 「저급 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6(이후, C1-6으로 약칭함)인 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는 C1- 3알킬이며, 또한 다른 형태로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이며, 또한 다른 형태로서는 메틸 또는 에틸이며, 또한 다른 형태로서는 메틸이며, 또한 또 다른 형태로서는 에틸이다.
「저급 알킬렌」이란, 상기 「저급 알킬」의 임의의 수소 원자 1개를 제거해서 되는 2가의 기이다. 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 메틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 이소부틸메틸렌, 메틸에틸렌, 디메틸에틸렌, 이소부틸렌, 메틸프로필렌, 에틸에틸렌, 메틸테트라메틸렌, 메틸트리메틸렌, 디메틸테트라메틸렌 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌이며, 또한 다른 형태로서는 C1- 3알킬렌이며, 또 다른 형태로서는 메틸렌, 에틸렌이며, 또한 다른 형태로서는 메틸렌이며, 또한 또 다른 형태로서는 에틸렌이다.
「아릴」이란, 탄소수 6 내지 14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이다. 구체적으로는 페닐, 나프틸, 안트라닐 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는 페닐이며, 또한 다른 형태로서는 나프틸이다.
「방향족 헤테로환」이란, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 5 또는 6의 단환 방향족 헤테로환, 및 당해 단환 방향족 헤테로환이 벤젠환 또는 티오펜환과 축합한 2환식 방향족 헤테로환기이다. 구체적으로는 피롤릴, 프릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조프릴, 벤조티에닐, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신노리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에노피리딜, 티에노피리미디닐, 티에노피라지닐 등을 들 수 있다. 어떤 형태로서는 단환 방향족 헤테로환기다. 다른 형태로서는 2환식 방향족 헤테로환기다. 또한 다른 형태로서는 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사 디아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 벤조티에닐이다. 또한 또 다른 형태로서는 티에닐, 벤조티에닐이다.
「비방향족 헤테로환기」란, O, N 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 3 내지 7의 단환 비방향족 헤테로환기, 및 당해 비방향족 헤테로환이 벤젠환, 티오펜환 또는 시클로헥산환과 축합한 2환식 비방향족 헤테로환기이다. 또한, 일부의 결합이 불포화이어도 된다. 또한, 환 구성 원자인 황 원자는 산화되어 있어도 된다. 또한, 옥소로 치환되어 있어도 된다. 구체적으로는 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 1,1-디옥시드티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,1-디옥시드이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 1,1-디옥시드티오모르폴리닐, 인돌리닐, 이소 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는 피롤리디닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴이다. 또한 다른 형태로서는 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴이다. 또한 또 다른 형태로서는 테트라히드로이소퀴놀릴이다.
「환상 아미노」란, 「비방향족 헤테로환기」 중, 질소 원자를 갖는 기이며, 당해 질소 원자 상에 결합 손을 갖는 비방향족 헤테로환기이며, 구체적으로는 아제판-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 티오모르폴린-4-일, 티아졸리딘-3-일, 1,1-디옥시드티아졸리딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 1,1-디옥시드이소티아졸리딘-2-일, 옥사졸리딘-3-일, 모르폴린-4-일, 1,1-디옥시드티오모르폴린-4-일, 인돌린-1-일, 이소인돌린-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이다. 또한 다른 형태로서는 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일이다.
「할로겐」이란, F, Cl, Br, I이다. 다른 형태로서는 F, Cl이다.
「나프탈렌디일」의 어떤 형태로서는 나프탈렌-1,6-디일 또는 나프탈렌-2,6-디일이며, 「1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일」의 어떤 형태로서는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일이며, 「2,3-디히드로인덴디일」의 어떤 형태로서는 2,3-디히드로인덴-1,5-디일이며, 「벤조티오펜디일」의 어떤 형태로서는 벤조티오펜-2,6-디일, 또는 벤조티오펜-3,6-디일이며, 「벤조푸란디일」의 어떤 형태로서는 벤조푸란-3,6-디일이며, 「2,3-디히드로벤조푸란디일」의 어떤 형태로서는 2,3-디히드로벤조푸란-3,6-디일이다.
「-CO2H의 생물학적 등가체」란, 산성 프로톤을 방출할 수 있는, -CO2H와 동등한 생물학적 성질을 갖는 다른 원자나 원자단을 의미한다. 예를 들어, -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-저급 알킬, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-NH-S(O)2-N(저급 알킬)2, 또는 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, 옥사디아졸티오닐, 옥사티아디아졸릴, 티아디아졸로닐, 트리아졸티오닐, 히드록시이속사졸릴 등을 들 수 있다. 다른 형태로서는 -C(O)-NH-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-NH-S(O)2-N(저급 알킬)2 또는 테트라졸릴이며, 또한 다른 형태로서는 테트라졸릴이다.
본 명세서 중에서, 「치환될 수도 있는」이란, 비치환, 또는 치환기를 1 내지 5개 갖고 있는 것을 의미한다. 또한, 복수 개의 치환기를 갖는 경우, 이들 치환기는 동일할 수도 서로 상이할 수도 있다.
식 (I)의 L2의 「치환될 수도 있는 저급 알킬렌」에서의 치환기로서는 예를 들어, D1군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
D1군
(1) 할로겐,
(2) -OH 및 -O-저급 알킬,
(3) -SH 및 -S-저급 알킬,
(4) -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2-저급 알킬,
(5) -CN,
(6) -NO2,
(7) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
(8) -C(O)-저급 알킬,
(9) 할로겐 및 -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, -O-(1 이상의 -CO2H로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 및 -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아릴, 및
(10) -C(O)-O-저급 알킬 및 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체이다.
D1군의 다른 형태로서는,
(1) 1 이상의 -CO2H로 치환된 아릴 및
(2) -CO2H이다.
식 (I)의 R1에서의 「치환될 수도 있는 아릴」 및 「치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기」의 치환기로서는 예를 들어, D2군에서 선택되는 치환기를 들 수 있다.
D2군
(1) 할로겐,
(2) -OH 및 -O-저급 알킬,
(3) -SH 및 -S-저급 알킬,
(4) -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2-저급 알킬,
(5) -CN,
(6) -NO2,
(7) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
(8) -C(O)-저급 알킬,
(9) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(저급 알킬) 및 -C(O)-N(저급 알킬)2,
(10) -C(O)-O-저급 알킬 및 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체, 및
(11) 상기 (1) 내지 (10)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 각각 치환될 수도 있는, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬이다.
D2군의 다른 형태로서는,
(1) -CO2H 및
(2) 1 이상의 -CO2H로 치환된 저급 알킬이다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 어떤 형태를 이하에 나타내었다.
(1) L1이 결합 또는 메틸렌인 화합물 또는 그의 염. 다른 형태로서는 L1이 결합인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는 L1이 저급 알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 또 다른 형태로서는 L1이 메틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 형태로서는 L1이 결합 또는 C1-3알킬렌인 화합물 또는 그의 염.
(2) L2가 D1군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 다른 형태로서는, L2가 1 이상의 -CO2H로 치환된 아릴 및 -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 저급 알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 C1- 3알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는 L2가 메틸렌, 에틸렌 또는 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 에틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 메틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는 L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 에틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌, 2-(카르복시메틸)트리메틸렌 또는 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌 또는 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 메틸렌, 메틸메틸렌 또는 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 C1-3알킬렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, L2가 메틸렌 또는 메틸메틸렌인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 형태로서는, L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌인 화합물 또는 그의 염.
(3) R1이 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 다른 형태로서는, R1이 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환된 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환된 방향족 헤테로환, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아릴, ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 방향족 헤테로환, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 (-CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐)-CH2-, (-CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐)-CH2- 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 (-CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐)-CH2-인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 1 이상의 -CO2H로 치환된 티에닐로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 (1 이상의 -CO2H로 치환된 티에닐)-CH2-인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 (-CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐)-CH2-, (1 이상의 -CO2H로 치환된 티에닐)-CH2- 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H이거나, 또는 R1이 결합하는 질소 원자 및 질소 원자 상의 HO2C-L2기와 일체로 되어서 1 이상의 -CO2H로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐 및 ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된, 티에닐 및 벤조티에닐로부터 선택되는 방향족 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, 추가로 1 이상의 -CO2H로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H, 또는 R1이 결합하는 질소 원자 및 질소 원자 상의 HO2C-L2기와 일체로 되어, 2개의 -CO2H로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐, iii) -CO2H로 치환된 벤조 티에닐, 및 iv) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬 또는 H인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 (-CO2H로 치환된 페닐)-CH2-, (-CH2-CO2H로 치환된 페닐)-CH2- 또는 (-CO2H로 치환된 티에닐)-CH2-인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 결합하는 질소 원자 및 질소 원자 상의 HO2C-L2기와 일체로 되어, 2개의 -CO2H로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐, 및 ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된, 티에닐 및 벤조티에닐로부터 선택되는 방향족 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, 추가로 1 이상의 -CO2H로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 형태로서는, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, 및 ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
(4) 환 B가 나프탈렌디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일, 2,3-디히드로인덴디일 또는 벤조티오펜디일인 화합물 또는 그의 염. 다른 형태로서는, 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일, 2,3-디히드로인덴-1,5-디일 또는 벤조티오펜-3,6-디일인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일의 1위치가 L1과 결합하는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일의 2위치가 L1과 결합하는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, 환 B가 그의 1위치에서 L1과 결합하는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일 또는 그의 2위치에서 L1과 결합하는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, 환 B가 그의 1위치에서 L1과 결합하는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, 환 B가 그의 2위치에서 L1과 결합하는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 형태로서는, 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일, 2,3-디히드로인덴-1,5-디일, 벤조티오펜-3,6-디일, 벤조푸란-3,6-디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3,6-디일인 화합물 또는 그의 염.
(5) -L1-환 B-가, -저급 알킬렌-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일, 2,3-디히드로인덴디일, 벤조푸란디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란디일)인 화합물 또는 그의 염. 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일, 2,3-디히드로인덴디일, 벤조푸란디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일) 또는 -CH2-(2,3-디히드로인덴디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, -CH2-(2,3-디히드로인덴디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일) 또는 -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, CH2와 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일의 1위치가 결합하는, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일)인 화합물 또는 그의 염. 또한 또 다른 형태로서는, -L1-환 B-가, CH2와 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일의 2위치가 결합하는, -CH2-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일)인 화합물 또는 그의 염.
(6) 상기 (1) 내지 (5)에 기재된 형태 중 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염.
본 발명에는, 상기 (6)에 기재한 바와 같은, 상기 (1) 내지 (5)에 기재된 형태 중 임의의 2 이상의 조합인 화합물 또는 그의 염이 포함되지만, 그의 구체예로서 이하의 형태도 들 수 있다.
(7) L1이 결합 또는 메틸렌이며, L2가 D1군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이며, R1이 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H이며, 환 B가 나프탈렌디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일, 2,3-디히드로인덴디일 또는 벤조티오펜디일인 화합물 또는 그의 염.
(8) L2가 메틸렌, 에틸렌 또는 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 에틸렌인 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(9) L2가 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌 또는 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌인 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(10) R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H인 (8) 또는 (9)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(11) 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일, 2,3-디히드로인덴-1,5-디일 또는 벤조티오펜-3,6-디일인 (10)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(12) L2가 메틸렌 또는 메틸메틸렌이며, 또한 R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, 및 ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬이거나, 또는 L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌이며, 또한 R1이 H인, (11)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(13) L2가 메틸렌 또는 메틸메틸렌이며, R1이 (-CO2H로 치환된 페닐)-CH2-, (-CH2-CO2H로 치환된 페닐)-CH2- 또는 (-CO2H로 치환된 티에닐)-CH2-인, (12)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(14) L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌이며, R1이 H인, (12)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
(15) L1이 결합 또는 C1- 3알킬렌이고, L2가 D1군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이며, R1이 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬 또는 H이거나, 또는 R1이 결합하는 질소 원자 및 질소 원자 상의 HO2C-L2기와 일체로 되어서 1 이상의 -CO2H로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일을 형성하는, 화합물 또는 그의 염.
(16) L1이 결합 또는 메틸렌이며, 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일, 2,3-디히드로인덴-1,5-디일, 벤조티오펜-3,6-디일, 벤조푸란-3,6-디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3,6-디일이며,
a) L2가 C1- 3알킬렌이고, 또한 R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐, 및 ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된, 티에닐 및 벤조티에닐로부터 선택되는 방향족 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, 추가로 1 이상의 -CO2H로 치환될 수도 있는 저급 알킬이거나,
b) L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 C1- 3알킬렌이며, 또한 R1은 H이거나, 또는
c) R1이 결합하는 질소 원자 및 질소 원자 상의 HO2C-L2기와 일체로 되어, 2개의 -CO2H로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일을 형성하는, (15)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염에 포함되는 구체적 화합물의 예로서, 이하의 화합물을 들 수 있다.
4-{[{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-나프토일}(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
3-{[({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
3-{[({(1S)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
N-{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-나프토일}-4-카르복시-L-페닐알라닌,
4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
3-{[({5-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐) (카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
3-{[{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-나프토일}(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
N-{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-나프토일}-N-[4-(카르복시메틸) 벤질]글리신,
4-({({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산,
4-({({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일}카르보닐)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산, 또는
N-({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)-N-[4-(카르복시메틸)벤질]글리신,
또는 이들의 염.
식 (I)의 화합물에는, 치환기의 종류에 따라, 호변이성체나 기하이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중, 식 (I)의 화합물이 이성체의 일 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체의 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 식 (I)의 화합물에는, 비대칭 탄소 원자나 축 비대칭을 갖는 경우가 있고, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 그들의 혼합물도 포함한다.
또한, 본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드럭도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드럭이란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서, 아미노기, 수산기, 카르복실기 등으로 변환될 수 있는 기를 갖는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는 예를 들어, 문헌[Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, 「의약품 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 염이란, 식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이며, 치환기의 종류에 따라, 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸 류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 그의 염의 각종 수화물이나 용매화물 및 결정 다형의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.
(제조법)
식 (I)의 화합물 및 그의 염은 그의 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 그때, 관능기의 종류에 따라서는, 당해 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 당해 관능기로 전환 가능한 기)로 치환해 두는 것이 제조 기술상 효과적일 경우가 있다. 이러한 보호기로서는 예를 들어, 문헌[우츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」]에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들 반응 조건에 따라서 적절히 선택해서 사용하면 된다. 이러한 방법에서는, 당해 보호기를 도입해서 반응을 행한 뒤, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 식 (I)의 화합물의 프로드럭은 상기 보호기와 마찬가지로, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 식 (I)의 화합물을 사용해서 반응을 더 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.
이하, 식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제법은 당해 설명에 첨부한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.
(제1 제법)
Figure 112015097054858-pct00007
(식 중, R3은 H 또는 tert-부틸을, Boc는 tert-부톡시카르보닐을, R1'는 R1에 기재된 기 및 치환기로서 -CO2-tert-부틸을 갖는 기를 나타냄)
본 제법은 화합물 (1)을 탈보호하여, 본 발명 화합물인 화합물 (I)을 제조하는 방법이다.
본 공정은 화합물 (1)과 탈보호 시약을 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 반응에 불활성인 용매 중 또는 용매 없이, 냉각 하에서부터 가열 환류 하, 통상 0.1 시간에서 5일간 교반함으로써 행하여진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한은 되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있다. 탈보호 시약의 예로서는 특별히 제한은 되지 않지만, 염화수소의 1,4-디옥산 용액, 염화수소의 아세트산에틸 용액, 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
또한, R1' 중에 치환기로서 -CO2-tert-부틸기가 존재하는 경우, 당해 tert-부틸기는 본 공정에서 동시에 탈보호된다.
(원료 화합물의 제조)
상기 제조법에서의 원료 화합물은 예를 들어, 다음 방법, 후술하는 제조예에 기재된 방법, 공지된 방법, 또는 그들의 변형 방법을 사용해서 제조할 수 있다.
(원료 합성 1)
Figure 112015097054858-pct00008
(식 중, R4는 tert-부틸기 또는 벤질기를 나타냄)
본 제법은 제1 제법의 원료 화합물 (1)인 화합물 (2e) 또는 (2f)를 제조하는 방법이다.
(제1 공정)
본 공정은 화합물 (2a)와 화합물 (2b)와의 아미드화에 의해 화합물 (2c)를 얻는 공정이다.
본 공정은 화합물 (2a)와 화합물 (2b)를 당량 또는 한쪽을 과잉량 사용하고, 이들의 혼합물을 축합제의 존재 하, 반응에 불활성인 용매 중, 냉각 하에서부터 가열 환류 하, 바람직하게는 -20℃ 내지 60℃에서, 통상 0.1시간 내지 5일간 교반함으로써 행하여진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 제한은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 아세트산에틸, 아세토니트릴, 물, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트(COMU) 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 1H-벤조트리아졸-1-올 등의 첨가제를 사용하는 것이 반응의 진행에 바람직할 경우도 있다. 또한, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아미노피리딘, 피리딘 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 사용하는 것이 반응의 진행에 바람직할 경우도 있다.
또한, 화합물 (2a) 및 (2b)는 시판품으로서 입수할 수 있고, 또는 공지된 방법(예를 들어, Journal of Medicinal Chemistry, 2003년, 제46권, 제12호, p.2446-2455; WO2006/083781 등) 또는 그에 준한 방법, 또는 후술하는 제조예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(제2 공정)
본 공정은 화합물 (2c)와 화합물 (2d)와의 에스테르화에 의해 화합물 (2e)를 얻는 공정이다.
본 공정은 원료 합성 1의 제1 공정에 준한 방법을 사용할 수 있다.
또한, 화합물 (2d)는 공지된 방법(예를 들어, Tetrahedron Letters, 1993년, 제34권, 제21호, p.3389-3392) 또는 그에 준한 방법에 의해 제조할 수 있다.
(제3 공정)
본 공정은 화합물 (2e)의 R4가 벤질기일 경우에, 벤질기를 탈보호한 화합물 (2f)를 얻는 공정이다.
본 공정은 수소 분위기 하에서, 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (2e)를 금속 촉매 존재 하에서, 통상 1시간 내지 5일간 교반한다. 이 반응은 통상 냉각 하에서부터 가열 하, 바람직하게는 실온에서 행하여진다. 여기에서 사용되는 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 물, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 금속 촉매로서는, 팔라듐 탄소, 팔라듐 흑, 수산화팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 산화백금 등의 백금 촉매, 환원 니켈, 레이니 니켈 등의 니켈 촉매, 트리스(트리페닐포스핀)클로로로듐 등의 로듐 촉매가 적절하게 사용된다. 수소 가스 대신에 화합물 (2e)에 대하여 등량 내지 과잉량의 포름산 또는 포름산암모늄을 수소원으로서 사용할 수도 있다.
[문헌]
M. Hudlicky저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph : 188)」, ACS, 1996년
일본화학회 편 「실험화학강좌(제5판)」 19권(2005년)(마루젠)
식 (I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형의 물질로서 단리되어, 정제된다. 식 (I)의 화합물의 염은 통상의 방법의 조염 반응에 적용함으로써 제조할 수도 있다.
단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용해서 행하여진다.
각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체간의 물리화학적 성질의 차를 이용해서 분리할 수 있다. 예를 들어, 광학 이성체는 라세미체가 일반적인 광학분할법(예를 들어, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 사용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.
1. 인간 및 마우스 트립신 저해 활성의 확인
실험에는 인간 재조합 트립신(rh-트립신; 와코 쥰야꾸 고교, 카탈로그 번호 206-17171) 및 마우스 트립신(m-트립신; 마우스 소장 내용물로부터 자사에서 정제)을 사용하였다. 마우스 소장 내용물로부터의 m-트립신의 정제법을 이하에 나타내었다.
마우스 10마리분의 소장 내용물 및 소화관을 인산 완충 생리 식염수(PBS) 중에서 폴리트론을 사용해서 균질화하고, 15,000×g, 10분간의 원심 처리를 수회 행하였다. 그 상청을, 벤즈아미딘 세파로즈(Benzamidine Sepharose) 4 패스트 플로우(Fast Flow) 수지(GE Healthcare: #17-5123-10)에 4℃에서 16시간 혼화하였다. PBS로 수지를 세정한 후, 글리신 완충액(pH 3.0)으로 m-트립신을 용출해 정제를 행하였다. 얻어진 정제 분획은 항 마우스 트립신 항체(Santa Cruz사: sc-67388)로 인식되는 것을 웨스턴 블롯 해석으로 확인하였다. 트립신 저해 활성 측정법은 이하에 나타내었다.
화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)로 용해하고, 임의의 농도로 희석했다(A). A를 버퍼(Buffer)(0.1M Tris(pH 8.0), 0.15M NaCl, 10mM CaCl2, 0.05% Brij35)로 100배 희석했다(B). rh-트립신은 0.088μg/mL가 되도록, m-트립신은 상기 정제 분획액을 상기 버퍼로 50배 희석했다(C). m-트립신의 희석 배율은 카이네틱스 해석에 의해 0.088μg/mL rh-트립신과 같은 활성을 나타내게 설정하였다. 트립신 효소의 기질인 BZiPAR 용액(로다민(Rhodamine) 표지 기질)은 5㎛ol/L가 되도록 상기 버퍼로 희석했다(D). B; 5μL, C; 5μL, D; 10μL를 384 구멍 플레이트에 첨가하고, 실온에서 30분 인큐베이션하였다. 형광 시그널은 테칸 사피르 플루오로미터(Tecan Safire Fluorometer)를 사용해서 최대 여기(Ex)/형광 파장(Em)=497nm/520nm에서 검출하였다. 화합물은 2500, 750, 250, 75, 25, 7.5, 2.5, 0.75, 0.25, 0.075, 0.025, 0.0075nM에서 검토하고, 효소 존재 하에서 화합물 미첨가 시(DMSO만)를 0% 저해, 효소 비존재 하에서 화합물 미첨가 시를 100% 저해로 하여, 각 화합물의 저해율을 산출하였다. 얻어진 저해율을 기초로 비선형 회귀로부터 트립신 저해 활성(IC50값, nM)을 산출하였다.
상기 시험의 결과를 표 1에 나타내었다. 표 중 Ex는 피검 화합물의 후기 실시예 번호를 나타낸다(이하 마찬가지).
Figure 112015097054858-pct00009
본 발명 화합물은 양호한 트립신 저해 활성을 나타냈다.
2. 마우스를 사용한 분변 중 단백 농도 상승 시험
실험에는 6주령의 숫컷 ICR 마우스를 사용하고, 1군 5예에서 실시하였다. 마우스를 15시간 절식 후, 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(MC)을, 피검약군은 화합물(5mg/kg)을 0.5% MC에 용해 또는 현탁해 강제 경구 투여하였다. 그 직후부터 절식을 해제해 자유 섭식(CE-2)을 개시하게 하고, 3시간 후부터 9시간 후까지의 분변을 회수해 중량을 측정하였다. 얻어진 분변은 6mL의 증류수로 현탁하고, 1,940×g로 10분간 원심 분리하였다. 얻어진 상청 중의 단백질 농도를 브랫포드법으로 측정하고, 분변 중 단백질량을 분변 중량으로 나누어 분변 1g 중에 포함되는 분변 중 단백질 농도로서 산출하고, 대조군에 대한 비로부터 약효를 검토하였다. 복수 회 평가한 화합물에 대해서는 평균값을 산출하였다.
대조군을 1로 했을 경우의 분변 중 단백 상승 활성의 결과를 표 2에 나타내었다.
Figure 112015097054858-pct00010
상기 표에 나타내는 화합물은 트립신 활성 저해 작용에 의해, 식사 중의 단백질이 소화되지 않은 채로 분변 중에 배출되는 양이 증가하고, 생체 내로의 단백질 흡수가 억제된 것을 나타냈다.
3. 래트 한쪽 신장 적출 독소루비신(DXR) 유발 신부전 모델(신장 기능 저하 모델) 시험
10주령의 숫컷 위스타(Wistar) 래트에 왼쪽 신장 적출술을 행하고, 그 1주 후에 DXR(5mg/kg)을 꼬리 정맥 내 투여함으로써 신부전 모델을 제작하였다. 1군 10예에서 시험을 실시하고, 화합물 투여 기간 중은 낮에만 먹이 공급을 행하고, 야간은 절식으로 하였다. 피검 화합물(10mg/kg)은 모델 제작 다음날부터 0.5% 메틸셀룰로오스 용액(MC)에 현탁해 하루 2회(아침 및 밤) 강제 경구 투여하였다. sham(정상)군, 대조군에는 0.5% MC를 강제 경구 투여하였다. 피검 화합물 투여 개시부터 1, 2, 3주일 후에 각각 24시간 채뇨를 행하고, 오줌 중 단백 배설량을 측정하였다. 3주째의 채뇨 종료 후에 채혈을 행하고, 혈장 중 크레아티닌 농도를 측정하였다.
상기 시험의 결과, 예를 들어, Ex. 2의 화합물은 대조군과 비교해서 오줌 중 단백 배설량이 유의미하게 저하되고, 3주째에서의 억제율은 약 42%이었다. 또한, 본 화합물은 혈장 중 크레아티닌 농도를 유의미하게 저하시키고, 3주째에서의 억제율은 약 42%이었다.
본 시험의 결과로부터, 당해 화합물은 오줌 중 단백 배설 및 혈장 중 크레아티닌 농도의 저하 작용을 나타내고, 신부전의 진행이 억제되는 것을 확인하였다.
상기 시험으로부터 양호한 트립신 저해 활성, 및 단백질 분해 효소의 저해에 기초하는 단백질 흡수 억제 작용이 확인되었다. 또한, 예를 들어, Ex. 2의 화합물은 신장 기능 저하를 나타내는 신부전 모델에서의 오줌 중 단백 배설량 및 혈장 중 크레아티닌 농도의 저하 작용이 확인되었다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 트립신이 관여하는 질환(예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등) 및 저단백식의 대체 약제로서, 신장병(예를 들어, 만성 신장병, 급성 사구체신염, 급성 신장 장애 등)의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 당 분야에서 통상 사용되고 있는 부형제, 즉 약제용 부형제나 약제용 담체 등을 사용하여, 통상 사용되고 있는 방법에 의해 제조할 수 있다.
투여는 정제, 환약, 캡슐제, 과립제, 가루약, 액제 등에 의한 경구 투여 또는 관절 내, 정맥 내, 근육 내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 눈 연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 부착제, 경점막 액제, 경점막 부착제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태이어도 된다.
경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 가루약, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분이, 적어도 1종의 불활성 부형제와 혼합된다. 조성물은 통상의 방법에 따라, 불활성 첨가제, 예를 들어, 활택제나 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유하고 있어도 된다. 정제 또는 환약은 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 된다.
경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 당해 액체 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유하고 있어도 된다.
비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로서는 예를 들어, 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용제로서는 예를 들어, 에탄올과 같은 알코올류가 있다. 이러한 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 또는 용해 보조제를 포함해도 된다. 이들은 예를 들어, 박테리아 보류 필터를 통과하는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁해서 사용할 수도 있다.
외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 퍼프제, 분무제, 로션제, 점안제, 눈 연고 등을 포함한다. 일반적으로 사용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성의 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 또는 반고체상의 것이 사용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들어, 공지된 부형제나 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절히 첨가 되어 있어도 된다. 투여는 적당한 흡입 또는 취송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들어, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하여, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합해서 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회의 투여용의 것이어도 되고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는 적당한 구출제, 예를 들어, 클로로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적합한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태이어도 된다.
통상 경구 투여의 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 10mg/kg이 적당하고, 이것을 1회로 또는 2회 내지 4회로 나누어서 투여한다. 정맥 내 투여되는 경우에는, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 또한, 경점막제로서는 체중당 약 0.001 내지 100mg/kg을 1일 1회 내지 복수회로 나누어서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려해서 개개의 경우에 따라서 적절히 결정된다.
투여 경로, 제형, 투여 부위, 부형제나 첨가제의 종류에 따라 상이한데, 본 발명의 의약 조성물은 0.01 내지 100중량％, 어떤 형태로서는 0.01 내지 50중량％의 유효 성분인 1종 또는 그 이상의 식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 함유한다.
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 전술한 식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 다양한 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 당해 병용은 동시 투여, 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여해도 된다. 동시 투여 제제는 배합제이어도 별개로 제제화되어 있어도 된다.
실시예
이하, 실시예에 기초하여, 식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세하게 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제법을 제조예에 나타내었다. 또한, 식 (I)의 화합물의 제조법은, 이하에 나타나는 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니라, 식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에게 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에 있어서, 이하의 약호를 사용하는 경우가 있다.
PEx: 제조예 번호(화학 구조식 중에 「*」표시의 화합물은 표기 구조의 입체 배치를 가지는 단일 이성체인 것을 나타낸다. 화학 구조식 중에 「**」표시의 화합물은 단일 이성체인데, 그 입체 배치가 결정되어 있지 않은 화합물인 것을 나타낸다. 화학 구조식 중에 「#」표시의 화합물은 디아스테레오머 혼합물을 나타낸다.), Ex: 실시예 번호(화학 구조식 중에 「*」표시의 화합물은 표기 구조의 입체 배치를 가지는 단일 이성체인 것을 나타낸다. 화학 구조식 중에 「**」표시의 화합물은 단일 이성체인데, 그 입체 배치가 결정되어 있지 않은 화합물인 것을 나타낸다. 화학 구조식 중에 「#」표시의 화합물은 디아스테레오머 혼합물을 나타낸다.), PSyn: 같은 방법으로 제조한 제조예 번호, Syn: 같은 방법으로 제조한 실시예 번호, Str: 화학 구조식(Me: 메틸, tBu: tert-부틸, Ph: 페닐, Boc: tert-부톡시카르보닐, Bn: 벤질, OMe: -O-메틸, OBn: -O-벤질, OtBu: -O-tert-부틸, NBoc: -N-tert-부톡시카르보닐을 각각 나타낸다.), Data: 물리화학 데이터, ESI+: 질량 분석에서의 m/z값(이온화법 ESI, 달리 언급이 없을 경우(M+H)+), ESI-: m/z값(이온화법 ESI, 달리 언급이 없을 경우(M-H)-), APCI+: m/z값(대기압 화학이온화법 APCI, 달리 언급이 없을 경우(M+H)+), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+(APCI/ESI는 APCI와 ESI의 동시 측정을 의미함), NMR1: 디메틸술폭시드-d6 중의 1H NMR에서의 특징적인 δ(ppm), NMR2: CDCl3 중의 1H NMR에서의 특징적인 δ(ppm)을 나타낸다. 제조예 및 실시예 중의 「M」: mol/L, RT: 초임계 크로마토그래피 또는 액체 크로마토그래피에서의 리텐션 타임을 나타내고, 단위는 분(min)이다.
또한, 구조식 중의 HCl은 염산염을, TFA는 트리플루오로아세트산염을 나타낸다.
제조예 1
tert-부틸 4-메틸티오펜-2-카르복실레이트(12.0g), N-브로모숙신이미드(10.8g), 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(496mg) 및 사염화탄소(119mL)의 혼합물을 90℃에서 1시간 교반하였다. 또한, N-브로모숙신이미드(1.08g)를 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응 현탁액을 실온까지 냉각한 뒤, 불용물을 여과 분별하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트(16.3g)를 얻었다.
tert-부틸 4-(브로모메틸)티오펜-2-카르복실레이트(9.90g)의 N,N-디메틸포름아미드(100mL) 용액에 tert-부틸 글리시네이트 염산염(18.0g) 및 트리에틸아민(19.9mL)을 첨가하고, 60℃에서 15시간 교반하였다. 반응 현탁액을 실온까지 냉각한 후, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨(22.7g)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 현탁액에 물, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 5% 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(5.67g)를 얻었다.
제조예 2
6-히드록시-2-나프토산(220mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.30mL) 용액에 tert-부틸 4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(383mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(489mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(500μL)을 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 또한, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(222mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(200μL)을 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순서대로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)(6-히드록시-2-나프토일)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(277mg)를 얻었다.
제조예 3
4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(194mg)의 디클로로메탄(7.29mL) 용액에 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(118mg), tert-부틸 4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)(6-히드록시-2-나프토일)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(255mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(18.8mg)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-({[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-나프토일](2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(137mg)를 얻었다.
제조예 4
6-메톡시-1-벤조티오펜-2-카르복실산(960mg)의 디클로로메탄(5.76mL) 용액에 빙냉하(1M) 3브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(37.5mL)을 10분간에 걸쳐 적하한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 적하한 후, 교반하였다. 석출물을 여과취출하고, 감압 하에 건조해서 6-히드록시-1-벤조티오펜-2-카르복실산(920mg)을 얻었다.
제조예 5
2-tert-부틸 3,7-디메틸(3R)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3,7(1H)-트리카르복실레이트(345mg)의 메탄올(7.00mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(3.50mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 1M 염산(3.50mL)을 첨가해 중화한 후, 물을 첨가해 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, (3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3,7-디카르복실산(328mg)을 얻었다.
제조예 6
(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산(1.03g)의 N,N-디메틸포름아미드(20.5mL) 용액에 tert-부틸 3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트 염산염(1.96g), 트리에틸아민(762μL), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.00g) 및 1H-벤조트리아졸-1-올(705mg)을 첨가하고, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 3-({(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)[(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세틸]아미노}메틸)벤조에이트(2.41g)를 얻었다.
제조예 7
질소 분위기 하에서, tert-부틸 3-(클로로메틸)벤조에이트(29.1g)의 N,N-디메틸포름아미드(300mL) 용액에 tert-부틸 글리시네이트 염산염(43.0g) 및 트리에틸아민(71.6mL)을 첨가하고, 60 내지 63℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 후, 물을 첨가해 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 염화암모늄 수용액, 20% 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸(400mL)에 용해한 후, 질소 분위기 하 빙냉 중 4M 염화수소의 아세트산에틸 용액(32.1mL)을 적하해 1시간 교반하였다. 석출물을 여과취출하고, 아세트산에틸로 세정한 후, 50℃에서 감압 하에 건조하고, tert-부틸 3-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트 염산염(28.5g)을 얻었다.
제조예 8
에틸(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세테이트(2.08g) 및 48% 브롬화수소산(40.0mL)의 혼합물을, 120℃에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방냉한 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 테트라히드로푸란(100mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한 후, 석출물을 여과취출하였다. 여과액을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하였다. 정제물에 디이소프로필 에테르(15.0mL)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과취출하고, 디이소프로필 에테르로 세정한 후, 실온에서 감압 하에 건조하여, (6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산(1.06g)을 얻었다.
제조예 9
4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(1.97g)의 디클로로메탄(48.0mL) 용액에 tert-부틸 3-({(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)[(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세틸]아미노}메틸)벤조에이트(2.40g), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(1.17g) 및 4-디메틸아미노피리딘(173mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 또한, 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(179mg) 및 N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(100mg)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하여, tert-부틸 3-{[{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(3.71g)를 얻었다.
제조예 10
tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐 알라니네이트(570mg)의 테트라히드로푸란(3.00mL) 및 에탄올(3.00mL) 용액에 아르곤 분위기 하 10% 팔라듐-탄소(138mg, 50% 함수품)를 첨가하고, 상압, 수소 분위기 하에 실온에서 철야 교반하였다. 반응 현탁액을 셀라이트(등록 상표)층을 통해서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, tert-부틸 4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐 알라니네이트(431mg)를 얻었다.
제조예 11
3-[(벤질{[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]펜탄이산(886mg), N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸아세탈(1.60mL) 및 톨루엔(4.43mL)의 혼합물을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, 디-tert-부틸 3-[(벤질{[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]펜탄디오에이트(232mg)를 얻었다.
제조예 12
3,7-디벤질 2-tert-부틸(3R)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3,7(1H)-트리카르복실레이트(413mg)에 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(4.00mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 감압 하에 건조하여, 디벤질(3R)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3,7-디카르복실레이트 염산염(358mg)을 얻었다.
제조예 13
6-히드록시-1-벤조티오펜-3-카르복실산(100mg), tert-부틸 4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(186mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(88.2μL)의 N,N-디메틸포름아미드(3.00mL) 용액에 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트(243mg)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-({(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)[(6-히드록시-1-벤조티오펜-3-일)카르보닐]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(230mg)를 얻었다.
제조예 14
tert-부틸[4-(아미노메틸)페닐]아세테이트(1.00g)의 아세토니트릴(15.0mL) 용액에 트리에틸아민(693μL) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(668μL)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축한 후, 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 0.1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 N-[4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)벤질]글리시네이트(747mg)를 얻었다.
제조예 15
6-히드록시-1-나프토산(190mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.85mL) 용액에 tert-부틸 4-({[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(345mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(422mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(190μL)을 첨가하고, 50℃에서 19시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-({[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소 프로판-2-일](6-히드록시-1-나프토일)아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(101mg)를 얻었다.
제조예 16
N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌(500mg)의 테트라히드로푸란(4.00mL) 및 tert-부틸알코올(4.00mL)의 용액에, 디-tert-부틸 디 탄산 에스테르(656mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(30.6mg)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, tert-부틸 N-[(벤질옥시)카르보닐]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐 알라니네이트(641mg)를 얻었다.
제조예 17
(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트산(150mg), tert-부틸 N-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-L-페닐 알라니네이트(293mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(147μL)의 N,N-디메틸포름아미드(4.50mL) 용액에 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트(368mg)를 첨가하고, 60℃에서 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 N-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-N-[(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세틸]-L-페닐 알라니네이트(347mg)를 얻었다.
제조예 18
5-메틸-1-벤조티오펜-2-카르복실산(1.50g)의 N,N-디메틸포름아미드(10.5mL) 용액에 1,1'-카르보닐 비스-1H-이미다졸(1.27g)을 첨가하고, 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸알코올(1.44mL) 및 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데카-7-엔(1.17mL)을 첨가하고, 50℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석한 후, 유기층을 0.1M 염산, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 5-메틸-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트(1.78g)를 얻었다.
제조예 19
tert-부틸 5-메틸-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트(1.77g), 사염화탄소(17.7mL) 및 N-브로모숙신이미드(2.16g)의 혼합물에 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(58.5mg)을 첨가해 90℃에서 철야 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 5-(브로모메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트(1.51g)를 얻었다.
제조예 20
tert-부틸 5-(브로모메틸)-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트(1.00g)의 N,N-디메틸포름아미드(10.0mL) 용액에 tert-부틸 글리시네이트 염산염(1.02g) 및 트리에틸아민(1.70mL)을 첨가하고, 85 내지 95℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 25% 염화암모늄 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 5-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트(359mg)를 얻었다.
제조예 21
2-tert-부틸 3-메틸(3R)-7-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트(1.00g)의 디클로로메탄(20.0mL) 용액에 빙냉 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(770μL) 및 2,6-디메틸피리딘(800μL)을 첨가하고, 빙냉 하에 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 N,N-디메틸포름아미드(15.0mL), 메탄올(3.00mL), 아세트산 팔라듐(II)(37.0mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(90.0mg) 및 트리에틸아민(1.10mL)을 첨가하고, 일산화탄소 분위기 하에 80℃에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, 2-tert-부틸 3,7-디메틸(3R)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3,7(1H)-트리카르복실레이트(350mg)를 얻었다.
제조예 22
(3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3,7-디카르복실산(320mg)의 N,N-디메틸포름아미드(6.00mL) 용액에 탄산칼륨(315mg) 및 브롬화 벤질(275μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 현탁액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, 3,7-디벤질 2-tert-부틸 (3R)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3,7(1H)-트리카르복실레이트(415mg)를 얻었다.
제조예 23
2-브로모-1,3,5-트리메틸벤젠(925μL)의 테트라히드로푸란(20.0mL) 용액에, -78℃ 하에 1.59M n-부틸리튬의 헥산 용액(3.86mL)을 적하하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 tert-부틸(4-브로모-2-티에닐)아세테이트(1.55g)의 테트라히드로푸란(15.0mL) 용액을 적하하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 계속해서 반응 혼합물에 1.59M n-부틸리튬의 헥산 용액(3.51mL)을 적하하고, -78℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드(451μL)를 더 적하하고, -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액, 아세트산에틸을 첨가하고, 유기층을 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸(4-포르밀-2-티에닐)아세테이트(355mg)를 얻었다.
제조예 24
tert-부틸(4-포르밀-2-티에닐)아세테이트(350mg), tert-부틸 글리시네이트(243mg) 및 아세트산(265μL)의 디클로로메탄(4.05mL) 용액에, 빙냉 하에 트리 아세톡시 수소화붕소나트륨(656mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가해서 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 N-{[5-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-3-티에닐]메틸}글리시네이트(237mg)를 얻었다.
제조예 25
tert-부틸[3-(아미노메틸)페닐]아세테이트(1.00g), tert-부틸 브로모아세테이트(700μL), 탄산칼륨(650mg) 및 아세토니트릴(20.0mL)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 N-[3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)벤질]글리시네이트(1.14g)를 얻었다.
제조예 26
N-벤질-N-(시클로펜타-3-엔-1-일메틸)-2-(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(430mg), 탄산칼륨(174mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(4.30mL)의 혼합물에 브롬화벤질(177μL)을 첨가하고, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, N-벤질-2-[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-N- (시클로펜타-3-엔-1-일메틸)아세트아미드(416mg)를 얻었다.
제조예 27
N-벤질-2-[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-N-(시클로펜타-3-엔-1-일메틸)아세트아미드(100mg), tert-부틸알코올(2.40mL) 및 물(600μL)의 혼합물에 2.5% 4산화오스뮴의 tert-부틸알코올 용액(269μL) 및 4-메틸모르폴린 4-옥시드(75.5mg)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, N-벤질-2-[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-N-[(3,4-디히드록시시클로펜틸)메틸]아세트아미드(107mg)를 얻었다.
제조예 28
N-벤질-2-[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]-N-[(3,4-디히드록시시클로펜틸)메틸]아세트아미드(106mg), 요오도벤젠 디아세테이트(322mg), 디클로로메탄(3.00mL) 및 물(1.00mL)의 혼합물에 1-메틸-2-아자아다만탄-N-옥실(3.33mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 20% 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 계속해서 1M 염산을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, 3-[(벤질{[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]펜탄이산(110mg)을 얻었다.
제조예 29
[(1R)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체의 (1S)-1-페닐에탄 아민염(370mg) 및 아세트산에틸(4.50mL)의 혼합물에 3M 염산(4.50mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압 하에 농축하고, [(1R)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(243mg)를 얻었다.
제조예 30
[(1R)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체의 (1R)-1-페닐에탄 아민염(450mg) 및 아세트산에틸(5.51mL)의 혼합물에 4M 염화수소의 아세트산에틸 용액(4.13mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축해서 [(1R)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(290mg)를 얻었다.
제조예 31
제조예 29에서 얻어진 [(1R)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(238mg)의 디클로로메탄(8.00mL) 용액에, 빙냉 하에 1M 3브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(2.20mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여, [(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(147mg)를 얻었다.
제조예 32
제조예 30에서 얻어진 [(1R)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(288mg)의 디클로로메탄(9.77mL) 용액에 빙냉 하에 1M 3브롬화붕소의 디클로로메탄 용액(2.66mL)을 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 빙수를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, [(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(230mg)를 얻었다.
제조예 33
제조예 31에서 얻어진 [(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(145mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.90mL) 용액에 tert-부틸 4-({[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(255mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(295mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(135μL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-[([(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]{[(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(237mg)를 얻었다.
제조예 34
제조예 33에서 얻어진 tert-부틸 4-[([(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]{[(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(235mg)의 디클로로메탄(3.00mL) 용액에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(115mg), 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(220mg) 및 4-디메틸아미노 피리딘(18.0mg)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-[({[(1R)-6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(325mg)를 얻었다.
제조예 35
제조예 32에서 얻어진 [(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세트산 또는 그의 거울상 이성체(228mg)의 N,N-디메틸포름아미드(4.56mL) 용액에, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(504mg), N,N-디이소프로필에틸아민(227μL) 및 tert-부틸 4-({[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(453mg)를 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-[([(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]{[(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(330mg)를 얻었다.
제조예 36
제조예 35에서 얻어진 tert-부틸 4-[([(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]{[(1R)-6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(328mg), 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(282mg), 4-디메틸아미노 피리딘(22.7mg) 및 디클로로메탄(4.92mL)의 혼합물에, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(154mg)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-[({[(1R)-6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(460mg)를 얻었다.
제조예 37
tert-부틸 3-{[{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(395mg)를 UV 트리거에 의한 초임계 크로마토그래피법(이산화탄소-메탄올)으로 분취 정제 후, 감압 하에 농축하고, tert-부틸 3-{[{[(1R)-6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트 및 그의 거울상 이성체로서 PEx. 37-1(188mg, RT: 4.02min) 및 PEx. 37-2(187mg, RT: 4.87min)를 얻었다. 또한, RT를 구하기 위해서 행한 초임계 크로마토그래피법의 분석 조건을 이하에 나타내었다.
칼럼: 다이셀제 CHIRALCEL OZ-H/SFC 4.6mm I.D.x 250mm(입자 직경: 5 ㎛)
이동상: 이산화탄소 65%, 메탄올 35%
유속: 3mL/min(6min)
검출 파장: 220-300nm
칼럼 온도: 40℃
배압: 100bar
제조예 38
6-히드록시-1-나프토산(150mg), tert-부틸 4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐 알라니네이트(200mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(160mg), 1H-벤조트리아졸-1-올(110mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(4.00mL)의 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 석출물을 여과 취출하고, 물로 세정 후, 감압 하에 건조하여, tert-부틸 4-(tert-부톡시카르보닐)-N-(6-히드록시-1-나프토일)-L-페닐알라니네이트(183mg)를 얻었다.
제조예 39
tert-부틸 4-(tert-부톡시카르보닐)-N-(6-히드록시-1-나프토일)-L-페닐알라니네이트(180mg), 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(180mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(90.0mg), 4-디메틸아미노피리딘(15.0mg) 및 디클로로메탄(2.00mL)의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 N-[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1-나프토일]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐알라니네이트(303mg)를 얻었다.
제조예 40
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-카르복실산(200mg)의 N,N-디메틸포름아미드(3.00mL) 용액에 tert-부틸 4-{[(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(341mg), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(435mg) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(196μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-({(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)[(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르보닐]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(522mg)를 얻었다.
제조예 41
tert-부틸 4-({(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)[(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)카르보닐]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(520mg)의 디클로로메탄(10.4mL) 용액에 빙냉 하 4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조산(433mg), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 염산염(298mg) 및 4-디메틸아미노 피리딘(38.0mg)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 용액에 물, 1M 염산을 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, tert-부틸 4-{[{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르보닐}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(723mg)를 얻었다.
제조예 42
(3R)-2-(tert-부톡시카르보닐)-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실산(1.50g)의 톨루엔(60.0mL) 및 메탄올(9.00mL)의 용액에 0.60M 트리메틸실릴 디아조메탄의 헥산 용액(10.0mL)을 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산(300μL)을 첨가한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-아세트산에틸)에서 정제하고, 2-tert-부틸 3-메틸(3R)-7-히드록시-3,4-디히드로이소퀴놀린-2,3(1H)-디카르복실레이트(1.47g)를 얻었다.
제조예 43
디벤질(3R)-2-{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3,7-디카르복실레이트(257mg)의 에탄올(5.00mL) 용액에 10% 팔라듐- 탄소(52.0mg, 50% 함수품)를 첨가하고, 상압, 수소 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표)층을 통해서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, (3R)-2-{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3,7-디카르복실산(213mg)을 얻었다.
제조예 44
디-tert-부틸 3-[(벤질{[6-(벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}아미노)메틸]펜탄디오에이트(230mg), 10% 팔라듐-탄소(38.1mg, 50% 함수품) 및 메탄올(4.60mL)의 혼합물을 상압, 수소 분위기 하에, 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(등록 상표)층을 통해서 여과한 후, 여과액을 감압 하에 농축하고, 디-tert-부틸 3-({벤질[(6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아세틸]아미노}메틸)펜탄디오에이트(186mg)를 얻었다.
실시예 1
tert-부틸 4-({[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-2-나프토일](2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노}메틸)티오펜-2-카르복실레이트(132mg)에 4M 염화수소의 1,4-디옥산 용액(2.02mL)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 현탁액을 감압 하에 농축한 후, 잔사를 옥타데실 실릴(이하, ODS라 함) 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)에서 정제하고, 4-{[{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-나프토일}(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산 일염산염(62.7mg)을 얻었다.
실시예 2
tert-부틸 3-{[{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트(528mg)의 디클로로메탄(5.00mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.00mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 1M 염산(606μL) 및 아세토니트릴(10.0mL)을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)에서 정제하고, 감압 하에 건조하여, 3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산 일염산염(227mg)을 얻었다.
실시예 3
tert-부틸 N-[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1-나프토일]-4-(tert-부톡시카르보닐)-L-페닐 알라니네이트(300mg)의 디클로로메탄(1.50mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.50mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 1M 염산(1.00mL) 및 아세토니트릴(1.00mL)을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)에서 정제하고, N-{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-나프토일}-4-카르복시-L-페닐알라닌 일염산염(158mg)을 얻었다.
실시예 4
tert-부틸 4-{[{[6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르보닐}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실레이트(720mg)의 디클로로메탄(5.33mL) 용액에 트리플루오로아세트산(5.36mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세토니트릴을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)에서 정제하고, 4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산 일염산염(440mg)을 얻었다.
실시예 5
제조예 37에서 얻어진 tert-부틸 3-{[{[(1R)-6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트 또는 그의 거울상 이성체(PEx. 37-1, 181mg)의 디클로로메탄(3.00mL) 용액에 트리플루오로아세트산(686μL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 1M 염산(208μL) 및 아세토니트릴(10.0mL)을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)에서 정제하고, 감압 하에 건조하여, 3-{[({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산 또는 그의 거울상 이성체의 일염산염(91mg, RT 10.6min)을 얻었다. 또한, RT를 구하기 위해서 행한 키랄 컬럼 크로마토그래피법의 분석 조건을 이하에 나타내었다.
칼럼: 다이셀제 CHIRALPAK IE-34.6mm I.D.x 250mm(입자 직경: 3 ㎛)
이동상: 헥산(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 60%, 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 40%
유속: 1mL/min
검출 파장: 254nm
칼럼 온도: 40℃
실시예 6
제조예 37에서 얻어진 tert-부틸 3-{[{[(1R)-6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)아미노]메틸}벤조에이트 또는 그의 거울상 이성체(PEx. 37-2, 183mg)의 디클로로메탄(3.03mL) 용액에 트리플루오로아세트산(693μL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 1M 염산(210μL) 및 아세토니트릴(10.0mL)을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)에서 정제하고, 감압 하에 건조하여, 3-{[({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산 또는 그의 거울상 이성체의 일염산염(98mg, RT 14.1min)을 얻었다. 또한, RT를 구하기 위해서 행한 키랄 컬럼 크로마토그래피법의 분석 조건을 이하에 나타내었다.
칼럼: 다이셀제 CHIRALPAK IE-34.6mm I.D.x 250mm(입자 직경: 3 ㎛)
이동상: 헥산(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 60%, 에탄올(0.1% 트리플루오로아세트산 함유) 40%
유속: 1mL/min
검출 파장: 254nm
칼럼 온도: 40℃
실시예 7
제조예 34에서 얻어진 tert-부틸 4-[({[(1R)-6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(324mg)의 디클로로메탄(3.00mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.50mL)을 첨가하고, 실온에서 철야 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 1M 염산(2.00mL) 및 아세토니트릴(1.50mL)을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 ODS 칼럼 크로마토그래피(0.01M 염산-아세토니트릴)에서 정제하고, 4-({({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머의 염산염(46mg)을 얻었다.
실시예 8
제조예 36에서 얻어진 tert-부틸 4-[({[(1R)-6-({4-[N',N"-비스(tert-부톡시카르보닐)카르밤이미도아미도]벤조일}옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일]아세틸}[(2R)-1-tert-부톡시-1-옥소프로판-2-일]아미노)메틸]티오펜-2-카르복실레이트 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(460mg)의 디클로로메탄(3.07mL) 용액에 트리플루오로아세트산(2.06mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 잔사에 1M 염산(588μL) 및 아세토니트릴(3.07mL)을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 고체를 아세토니트릴로 세정하고, 4-({({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산 또는 그의 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌 1위치 에피머(44mg)를 얻었다.
실시예 9
실시예 6에서 얻어진 3-{[({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산 또는 그의 거울상 이성체의 일염산염(3.83g)의 50% 아세토니트릴 수용액(80.0mL)에 대하여, 빙냉 하 1M 수산화나트륨 수용액(6.44mL)을 적하한 뒤, 실온에서 3시간 교반하였다. 석출물을 여과취출한 뒤, 50% 아세토니트릴 수용액으로 세정하고, 1시간 통풍 건조하였다. 건조물을 50% 아세토니트릴 수용액(400mL)에 현탁시킨 뒤, 120℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 석출물을 여과취출한 뒤, 50% 아세토니트릴 수용액으로 세정하고, 감압 하에 실온에서 건조해서 3-{[({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산 또는 그의 거울상 이성체(2.89g)를 얻었다.
상술한 제조예 또는 실시예와 마찬가지로 하여, 후기 표에 나타내는 제조예 및 실시예의 화합물을 제조하였다.
Figure 112015097054858-pct00011
Figure 112015097054858-pct00012
Figure 112015097054858-pct00013
Figure 112015097054858-pct00014
Figure 112015097054858-pct00015
Figure 112015097054858-pct00016
Figure 112015097054858-pct00017
Figure 112015097054858-pct00018
Figure 112015097054858-pct00019
Figure 112015097054858-pct00020
Figure 112015097054858-pct00021
Figure 112015097054858-pct00022
Figure 112015097054858-pct00023
Figure 112015097054858-pct00024
Figure 112015097054858-pct00025
Figure 112015097054858-pct00026
Figure 112015097054858-pct00027
Figure 112015097054858-pct00028
Figure 112015097054858-pct00029
Figure 112015097054858-pct00030
Figure 112015097054858-pct00031
Figure 112015097054858-pct00032
Figure 112015097054858-pct00033
Figure 112015097054858-pct00034
Figure 112015097054858-pct00035
Figure 112015097054858-pct00036
Figure 112015097054858-pct00037
Figure 112015097054858-pct00038
Figure 112015097054858-pct00039
Figure 112015097054858-pct00040
Figure 112015097054858-pct00041
Figure 112015097054858-pct00042
Figure 112015097054858-pct00043
Figure 112015097054858-pct00044
Figure 112015097054858-pct00045
Figure 112015097054858-pct00046
Figure 112015097054858-pct00047
Figure 112015097054858-pct00048
Figure 112015097054858-pct00049
Figure 112015097054858-pct00050
Figure 112015097054858-pct00051
Figure 112015097054858-pct00052
Figure 112015097054858-pct00053
Figure 112015097054858-pct00054
Figure 112015097054858-pct00055
Figure 112015097054858-pct00056
Figure 112015097054858-pct00057
Figure 112015097054858-pct00058
Figure 112015097054858-pct00059
식 (I)의 화합물 또는 그의 염은 트립신 저해 작용을 갖고, 저단백 식요법의 대체 약제로서의 신장병의 예방 및/또는 치료제로서, 및 트립신이 관여하는 질환, 예를 들어, 만성 췌장염, 역류성 식도염, 간성뇌증, 인플루엔자 등의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (24)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112020065672855-pct00060

    (식 중,
    L1은 결합 또는 -저급 알킬렌-이고,
    L2는 D1군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬렌이고
    R1은 H, 또는 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬이거나, R1은 HO2C-L2기와 결합하여 -CO2H로 치환된 환상 아미노를 형성하고,
    환 B는 나프탈렌디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일, 2,3-디히드로인덴디일, 벤조티오펜디일, 벤조푸란디일, 또는 2,3-디히드로벤조푸란디일이고,
    여기서, D1군은
    (1) 할로겐,
    (2) -OH 및 -O-저급 알킬,
    (3) -SH 및 -S-저급 알킬,
    (4) -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2-저급 알킬,
    (5) -CN,
    (6) -NO2,
    (7) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
    (8) -C(O)-저급 알킬,
    (9) 할로겐 및 -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, -O-(1 이상의 -CO2H로 치환될 수도 있는 저급 알킬), 할로겐 및 -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 아릴, 및
    (10) -C(O)-O-저급 알킬 및 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체를 포함하고,
    D2군은
    (1) 할로겐,
    (2) -OH 및 -O-저급 알킬,
    (3) -SH 및 -S-저급 알킬,
    (4) -S(O)-저급 알킬 및 -S(O)2-저급 알킬,
    (5) -CN,
    (6) -NO2,
    (7) -NH2, -NH-(저급 알킬) 및 -N(저급 알킬)2,
    (8) -C(O)-저급 알킬,
    (9) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(저급 알킬) 및 -C(O)-N(저급 알킬)2,
    (10) -C(O)-O-저급 알킬 및 -CO2H 또는 그의 생물학적 등가체, 및
    (11) 상기 (1) 내지 (10)에 기재된 치환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로, 각각 치환될 수도 있는, 저급 알킬 및 -O-저급 알킬을 포함하고,
    여기서
    아릴은 탄소수 6 내지 14의 단환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기를 나타내고,
    방향족 헤테로환기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 5 또는 6의 단환 방향족 헤테로환기, 또는 단환 방향족 헤테로환이 벤젠환 또는 티오펜환과 축합한 2환식 방향족 헤테로환기를 나타내고,
    환상 아미노는 질소 원자를 갖는 비방향족 헤테로환기로서 상기 질소 원자 상에 결합 손을 갖는 비방향족 헤테로환기이고, 여기서 비방향족 헤테로환기는 O, N 및 S로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 환원수 3 내지 7의 단환 비방향족 헤테로환기, 또는 비방향족 헤테로환이 벤젠환, 티오펜환, 또는 시클로헥산환과 축합한 2환식 비방향족 헤테로환기이고, 여기서 일부의 결합이 불포화이어도 되고,
    저급 알킬은 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬을 나타내고,
    저급 알킬렌은 상기 저급 알킬의 임의의 수소 원자 1개를 제거해서 되는 2가의 기를 나타내고,
    -CO2H의 생물학적 등가체는 -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-저급 알킬, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-S(O)2-저급 알킬, -C(O)-NH-S(O)2-N(저급 알킬)2, 테트라졸릴, 옥사디아졸로닐, 옥사디아졸티오닐, 옥사티아디아졸릴, 티아디아졸로닐, 트리아졸티오닐 및 히드록시이속사졸릴을 나타냄.)
  2. 제1항에 있어서, L1이 결합 또는 C1-3 알킬렌이고, R1이 H, 또는 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬, 또는 R1이 HO2C-L2기와 결합하여 1 이상의 -CO2H로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일을 형성하는 화합물 또는 그의 염.
  3. 제2항에 있어서, L1이 결합 또는 메틸렌이고, L2가 메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸렌 또는 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌이고, R1이 H, 또는 i) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 아릴, ii) D2군에서 선택되는 치환기로 치환될 수도 있는 방향족 헤테로환기, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬이고, 환 B가 나프탈렌디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌디일, 2,3-디히드로인덴디일 또는 벤조티오펜디일인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제3항에 있어서, R1이 H, 또는 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐, 및 iii) -CO2H로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제4항에 있어서, 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일, 2,3-디히드로인덴-1,5-디일 또는 벤조티오펜-3,6-디일인 화합물 또는 그의 염.
  6. 제5항에 있어서, L2가 메틸렌 또는 메틸메틸렌이고, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 페닐, 및 ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 티에닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된 저급 알킬이거나, L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 메틸메틸렌이고, R1이 H인 화합물 또는 그의 염.
  7. 제6항에 있어서, L2가 메틸렌 또는 메틸메틸렌이고, R1이 (-CO2H로 치환된 페닐)-CH2-, (-CH2-CO2H로 치환된 페닐)-CH2- 또는 (-CO2H로 치환된 티에닐)-CH2-인 화합물 또는 그의 염.
  8. 제2항에 있어서, L1이 결합 또는 메틸렌이고, 환 B가 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,6-디일, 1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2,6-디일, 2,3-디히드로인덴-1,5-디일, 벤조티오펜-3,6-디일, 벤조푸란-3,6-디일 또는 2,3-디히드로벤조푸란-3,6-디일이고,
    a) L2가 C1-3알킬렌이고, R1이 i) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환될 수도 있는 페닐, 및 ii) -CO2H 및 -CO2H로 치환된 저급 알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환된, 티에닐 및 벤조티에닐로부터 선택되는 방향족 헤테로환기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 치환기로 치환되고, 1 이상의 -CO2H로 치환될 수도 있는 저급 알킬이거나,
    b) L2가 (-CO2H로 치환된 페닐)로 치환된 C1-3알킬렌이고, R1이 H이거나,
    c) R1이 HO2C-L2기와 결합하여, 2개의 -CO2H로 치환된 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일을 형성하는,
    화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서, 4-{[{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-나프토일}(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
    3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    3-{[({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    3-{[({(1S)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    N-{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-나프토일}-4-카르복시-L-페닐알라닌,
    4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
    3-{[({5-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐) (카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산,
    3-{[{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-나프토일}(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산,
    N-{6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-나프토일}-N-[4-(카르복시메틸)벤질]글리신,
    4-({({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산,
    4-({({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일}카르보닐)[(1R)-1-카르복시에틸]아미노}메틸)티오펜-2-카르복실산, 또는
    N-({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-벤조티오펜-3-일}카르보닐)-N-[4-(카르복시메틸)벤질]글리신
    인 화합물 또는 그의 염.
  10. 제9항에 있어서, 3-{[({(1R)-6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  11. 제9항에 있어서, 4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산인 화합물 또는 그의 염.
  12. 제9항에 있어서, 3-{[({5-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  13. 제9항에 있어서, 3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항에 있어서, 3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  15. 제1항에 있어서, 3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1-벤조푸란-3-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  16. 제1항에 있어서, 3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-2-나프토일)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  17. 제1항에 있어서, 4-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일}아세틸)(카르복시메틸)아미노]메틸}티오펜-2-카르복실산인 화합물 또는 그의 염.
  18. 제1항에 있어서, 3-{[({6-[(4-카르밤이미도아미도벤조일)옥시]-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일}카르보닐)(카르복시메틸)아미노]메틸}벤조산인 화합물 또는 그의 염.
  19. 제9항에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 신장병의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  20. 제9항에 있어서, 신장병의 예방 또는 치료용인 화합물 또는 그의 염.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
KR1020157027906A 2013-03-13 2014-03-13 구아니디노벤조산 에스테르 화합물 KR102145649B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013050011 2013-03-13
JPJP-P-2013-050011 2013-03-13
PCT/JP2014/056601 WO2014142219A1 (ja) 2013-03-13 2014-03-13 グアニジノ安息香酸エステル化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150130392A KR20150130392A (ko) 2015-11-23
KR102145649B1 true KR102145649B1 (ko) 2020-08-18

Family

ID=51536870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157027906A KR102145649B1 (ko) 2013-03-13 2014-03-13 구아니디노벤조산 에스테르 화합물

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9969709B2 (ko)
EP (1) EP2975023B1 (ko)
JP (1) JP6314129B2 (ko)
KR (1) KR102145649B1 (ko)
CN (1) CN105051008B (ko)
AU (1) AU2014230583B2 (ko)
BR (1) BR112015022762B1 (ko)
CA (1) CA2905606C (ko)
CY (1) CY1120552T1 (ko)
DK (1) DK2975023T3 (ko)
ES (1) ES2684045T3 (ko)
HK (1) HK1216246A1 (ko)
HR (1) HRP20181371T1 (ko)
HU (1) HUE039526T2 (ko)
IL (1) IL241541B (ko)
LT (1) LT2975023T (ko)
MX (1) MX2015012604A (ko)
MY (1) MY194604A (ko)
PH (1) PH12015502023B1 (ko)
PL (1) PL2975023T3 (ko)
PT (1) PT2975023T (ko)
RS (1) RS57568B1 (ko)
RU (1) RU2661895C2 (ko)
SG (2) SG11201507411TA (ko)
SI (1) SI2975023T1 (ko)
TR (1) TR201809418T4 (ko)
TW (1) TWI666196B (ko)
UA (1) UA118668C2 (ko)
WO (1) WO2014142219A1 (ko)
ZA (1) ZA201506745B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2975023T3 (en) 2013-03-13 2018-08-20 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidine benzoic acid ester compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9346776B2 (en) * 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
JP2018080109A (ja) * 2015-03-16 2018-05-24 武田薬品工業株式会社 治療剤
EP3275874B1 (en) * 2015-03-27 2019-10-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
CN105218289B (zh) * 2015-10-15 2017-08-01 浙江大学 一种不饱和脂肪酸原位加氢脱羧制备长链烷烃的方法
US11465965B2 (en) 2017-11-02 2022-10-11 Ube Industries, Ltd. Double-headed protease inhibitor

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5289640A (en) 1976-01-21 1977-07-27 Ono Pharmaceut Co Ltd Guanidinobenzoic acid derivatives, and antiplasmin agents and remedies for pancreas diseases containing the said guanidinobensolc acid deriv atives
JPS5753454A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Torii Yakuhin Kk Guanidinobenzoate and anticomplementary agent
AU527371B2 (en) 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
JP2886586B2 (ja) 1989-12-28 1999-04-26 雪印乳業株式会社 新規グアニジノ安息香酸誘導体及びその酸付加塩
US5116985A (en) 1989-12-28 1992-05-26 Snow Brand Milk Products Co., Ltd. Isoquinoline derivatives and salts thereof
JPH0446148A (ja) 1990-06-08 1992-02-17 Asahi Chem Ind Co Ltd ４―グアニジノ安息香酸フェニルエステル誘導体およびそれらを含有する蛋白分解酵素阻害剤
JPH06192085A (ja) * 1992-08-31 1994-07-12 Yuji Inada ダニアレルギー治療剤
EP0673924A4 (en) 1992-12-10 1996-04-24 Teikoku Chem Ind Co Ltd PROPRIONIC ACID DERIVATIVE.
JPH0753500A (ja) 1993-08-16 1995-02-28 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd グアニジノ安息香酸誘導体及びこれらを有効成分とする蛋白分解酵素阻害剤
JPH0848664A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規なグアニジノ安息香酸エステル誘導体
JPH09124571A (ja) * 1995-11-01 1997-05-13 Japan Tobacco Inc アミド化合物及びその用途
EP0893437A4 (en) * 1996-04-10 2000-12-27 Ono Pharmaceutical Co GUANIDINO TRYPTASE INHIBITOR
JPH10101556A (ja) 1996-09-27 1998-04-21 Ono Pharmaceut Co Ltd ファクターｄ阻害剤
JPH10251239A (ja) 1997-03-14 1998-09-22 Mochida Pharmaceut Co Ltd 新規４ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−オン誘導体
JPH10306025A (ja) 1997-05-07 1998-11-17 Touin Yokohama Univ 花粉プロテアーゼ阻害剤
US7671057B2 (en) 2004-11-08 2010-03-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for type II diabetes comprising protease-inhibiting compound
CA2588087A1 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Obe Therapy Biotechnology S.A.S. Methods of reducing body fat
DE602004015169D1 (de) 2004-11-26 2008-08-28 Nutricia Nv Kleinkindernahrung mit proteasehemmer
WO2006083781A1 (en) 2005-01-31 2006-08-10 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds
US20090062297A1 (en) 2006-01-12 2009-03-05 Heidebrecht Richard W Hydroxyalkylarylamide Derivatives
PL2225261T3 (pl) 2007-12-03 2016-09-30 Inhibitory boropeptydowe enteropeptydaz i ich zastosowania w leczeniu otyłości, nadwagi i/lub chorób związanych z nieprawidłowym metabolizmem tłuszczów
WO2011071048A1 (ja) 2009-12-07 2011-06-16 味の素株式会社 ヘテロアリールカルボン酸エステル誘導体
WO2012169579A1 (ja) 2011-06-07 2012-12-13 味の素株式会社 ヘテロ環カルボン酸エステル誘導体
KR101981347B1 (ko) 2011-09-15 2019-05-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 구아니디노벤조산 화합물
WO2013102899A1 (en) 2012-01-03 2013-07-11 Oramed Ltd. Methods and compositions for treating diabetes
US9024044B2 (en) 2012-06-14 2015-05-05 Ajinomoto Co., Inc. Heteroarylcarboxylic acid ester derivative
JP2016505613A (ja) 2013-01-03 2016-02-25 オラムド エルティーディー． Ｎａｆｌｄ、脂肪肝、および、その後遺症を処置するための方法および組成物
CA2903215C (en) 2013-03-08 2021-07-20 Amgen Inc. Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
DK2975023T3 (en) 2013-03-13 2018-08-20 Takeda Pharmaceuticals Co Guanidine benzoic acid ester compound
US9346776B2 (en) 2014-02-13 2016-05-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
US9428470B2 (en) 2014-02-13 2016-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound

Also Published As

Publication number Publication date
HK1216246A1 (zh) 2016-10-28
WO2014142219A1 (ja) 2014-09-18
RU2015143562A (ru) 2017-04-19
DK2975023T3 (en) 2018-08-20
BR112015022762B1 (pt) 2022-08-16
EP2975023B1 (en) 2018-05-30
HRP20181371T1 (hr) 2018-10-19
PH12015502023A1 (en) 2016-01-18
AU2014230583A1 (en) 2015-10-01
JPWO2014142219A1 (ja) 2017-02-16
US20160031847A1 (en) 2016-02-04
KR20150130392A (ko) 2015-11-23
BR112015022762A8 (pt) 2018-01-23
SI2975023T1 (sl) 2018-10-30
CN105051008A (zh) 2015-11-11
TWI666196B (zh) 2019-07-21
EP2975023A4 (en) 2016-08-03
HUE039526T2 (hu) 2019-01-28
PT2975023T (pt) 2018-07-27
LT2975023T (lt) 2018-08-10
SG11201507411TA (en) 2015-10-29
PH12015502023B1 (en) 2016-01-18
CA2905606C (en) 2021-03-09
SG10201707504VA (en) 2017-10-30
TR201809418T4 (tr) 2018-07-23
US9969709B2 (en) 2018-05-15
ES2684045T3 (es) 2018-10-01
UA118668C2 (uk) 2019-02-25
CY1120552T1 (el) 2019-07-10
PL2975023T3 (pl) 2018-11-30
ZA201506745B (en) 2017-04-26
JP6314129B2 (ja) 2018-04-18
CN105051008B (zh) 2018-05-29
AU2014230583B2 (en) 2017-09-28
MY194604A (en) 2022-12-06
TW201522291A (zh) 2015-06-16
CA2905606A1 (en) 2014-09-18
EP2975023A1 (en) 2016-01-20
IL241541B (en) 2019-06-30
RU2661895C2 (ru) 2018-07-23
BR112015022762A2 (pt) 2017-07-18
RS57568B1 (sr) 2018-10-31
MX2015012604A (es) 2016-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102145649B1 (ko) 구아니디노벤조산 에스테르 화합물
ES2892954T3 (es) Derivados fluorados del ácido 3-(2-oxo-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)propil)imidazolidin-1-il)propanoico y usos de los mismos
CN101014572B (zh) 具有hiv整合酶抑制活性的氨基甲酰基吡啶酮衍生物
JP5921679B2 (ja) 血漿カリクレインの阻害薬としてのベンジルアミン誘導体
KR101981347B1 (ko) 구아니디노벤조산 화합물
JP5898230B2 (ja) Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物
TW201625618A (zh) 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道
US7674822B2 (en) PTP1b inhibitors
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
ES2347681T3 (es) Agentes para tratar el herpes genital despues de su aparicion.
WO2023011312A1 (zh) 多取代噻唑衍生物及其在疾病治疗中的应用
US20210323947A1 (en) Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds
WO2006082822A1 (ja) アシクロビル耐性ヘルペスウイルスによる疾患の予防・治療剤
TW200410923A (en) Therapeutic agent for chronic obstructive pulmonary disease

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant