JP5921679B2 - 血漿カリクレインの阻害薬としてのベンジルアミン誘導体 - Google Patents
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- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
R1は、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2(CH2)hR13、−CO(CH2)iR14、−COシクロアルキル、−COCH=CHR15、−CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16および−CONR17R18から選択され;
R2は、Hおよびアルキルから選択され;
R3は、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2および−(CH2)lアリール−O−(CH2)m−アリールから選択され;
R4およびR6は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R5は、H、アルキル、アルコキシおよびOHから選択されるか;
またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;
R7およびR8は独立して、H、アルキル、アルコキシ、CN、ハロおよびCF3から選択され;
R9は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R10は、Hまたはアルキルであり;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、lおよびmは独立して、1、2または3であり;
kは、0、1、2または3であり;
*1および*2は、キラル中心を表し;
アルキルは、10個までの炭素原子(C1−C10)を有する線状の飽和炭化水素または3から10個の炭素原子(C3−C10)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルは、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;シクロアルキルは、場合によりアリール基と縮合していてもよく;またはシクロアルキルはアダマンチルであり;
ヘテロシクロアルキルは、C連結型またはN連結型の3から10員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、N、NR11およびOから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むものであり;
アルコキシは、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールはフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、可能な場合は、N、NR11、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環構成員を含む5、6、9または10員の単環式または二環式の芳香族環であり;ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3、NR11R12およびNHR19から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R13は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R15は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R16は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;
R17は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R18は−(CH2) n R21であり、式中、nは0、1、2または3であり、R21は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;
R19は、−COアルキル、−COアリールまたは−COヘテロアリールである。)の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ(scalemic)混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物を提供する。
R1が、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキルおよび−SO2アリールから選択され;
R2が、Hおよびアルキルから選択され;
R3が、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2および−CH(ヘテロシクロアルキル)2から選択され;
R4およびR6が独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R5が、H、アルキル、アルコキシおよびOHから選択されるか;
またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;
R7およびR8が独立して、H、アルキル、アルコキシ、CNおよびハロから選択され;
R9が、アリールまたはヘテロアリールであり;
R10が、Hまたはアルキルであり;
a、b、c、d、e、fおよびgが独立して、1、2または3であり;
*1および*2が、キラル中心を表し;
アルキルが、10個までの炭素原子(C1−C10)を有する線状の飽和炭化水素または3から10個の炭素原子(C3−C10)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルが、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;シクロアルキルは、場合により、アリール基と縮合していてもよく;
ヘテロシクロアルキルが、C連結型またはN連結型の3から10員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、N、NR11およびOから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むものであり;
アルコキシが、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールが、可能な場合は、N、NR11、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環構成員を含む5、6、9または10員の単環式または二環式の芳香族環であり;ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12が独立して、Hおよびアルキルから選択される、
式(I)の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩および溶媒和物のサブセットを含む。
R1が、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−CO2アルキル、−CH2CH2OH、−CH2COOR10、−CH2CONH2、−SO2アルキルおよび−SO2アリールから選択され;
R2が、Hおよびアルキルから選択され;
R3が、アルキル、−CH2アリール、−CH2シクロアルキルおよび−CH(シクロアルキル)2から選択され;
R4およびR6が独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R5が、H、アルキルおよびOHから選択され;
またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;
R7およびR8が独立して、H、FおよびClから選択され;
R9がアリールであり;
R10が、Hまたはアルキルであり;
*1および*2が、キラル中心を表し;
アルキルが、6個までの炭素原子(C1−C6)を有する線状の飽和炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルが、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;
アルコキシが、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12が独立して、Hおよびアルキルから選択される、
式(I)の化合物ならびにこの互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、この医薬として許容される塩および溶媒和物のサブセットを含む。
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
({(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−メチル−アミノ)−酢酸;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソブチルアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
(R)−2−アミノ−N−[(1S,2S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;
(2S,3S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−クロロ−ベンズアミド
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(2−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−6−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,3,6−トリフルオロ−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メトキシ−イソニコチンアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ベンズアミド;
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
から選択される化合物ならびにこの医薬として許容される塩および溶媒和物を含む。
先に記載したように、本発明の化合物は、血漿カリクレインの強力で選択的な阻害薬である。従って、該化合物は、血漿カリクレインの過剰活性が原因因子である疾患状態の処置に有用である。
本発明の化合物を他の治療用薬剤と併用して投与してもよい。好適な併用療法としては、式(I)の化合物と、血小板由来増殖因子(PDGF)、内皮増殖因子(VEGF)、インテグリンα5β1を阻害する薬剤、ステロイド、血漿カリクレインを阻害する他の薬剤および他の炎症抑止薬から選択される1種類以上の薬剤との併用が挙げられる。本発明の化合物と併用され得る治療用薬剤の具体例としては、EP2281885AおよびS.Patel in Retina,2009 Jun;29(6 Suppl):S45−8に開示されたものが挙げられる。
用語「アルキル」は飽和炭化水素残基:
− 10個までの炭素原子(C1−C10)または6個までの炭素原子(C1−C6)または4個までの炭素原子(C1−C4)の線状の基。かかるアルキル基の例としては、限定されないが、C1−メチル、C2−エチル、C3−プロピルおよびC4−n−ブチルが挙げられる。
− 3から10個の炭素原子(C3−C10)または7個までの炭素原子(C3−C7)または4個までの炭素原子(C3−C4)の分枝状の基。かかるアルキル基の例としては、限定されないが、C3−イソ−プロピル、C4−sec−ブチル、C4−イソ−ブチル、C4−tert−ブチルおよびC5−ネオ−ペンチルが挙げられ、
を包含しており、各々は、場合により上記のとおりに置換されている。
− 1から6個の炭素原子(C1−C6)または1から4個の炭素原子(C1−C4)の線状の基。かかるアルコキシ基の例としては、限定されないが、C1−メトキシ、C2−エトキシ、C3−n−プロポキシおよびC4−n−ブトキシが挙げられる。
− 3から6個の炭素原子(C3−C6)または3から4個の炭素原子(C3−C4)の分枝状の基。かかるアルコキシ基の例としては、限定されないが、C3−イソ−プロポキシならびにC4−sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられ、
を包含しており、各々は、場合により上記のとおりに置換されている。
式(I)の化合物は、提案された適応症の処置に最も適切な投薬形態および投与経路を選択するために、この生物薬剤学的特性、例えば、溶解度および溶液安定性(pH範囲)、透過性などについて評価される必要がある。該化合物は、単独で投与してもよく、本発明の1種類以上の他の化合物と併用して、もしくは1種類以上の他の薬物と併用して(またはこの任意の組合せとして)投与してもよい。一般的に、該化合物は、1種類以上の医薬として許容される賦形剤と併せた製剤として投与される。用語「賦形剤」は本明細書において、製剤に対して機能的特性(即ち、薬物放出速度の制御)および/または非機能的特性(即ち、加工成形助剤もしくは希釈剤)のいずれかを付与し得る、本発明の化合物(1種類または複数種)以外の任意の成分を示すために用いている。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに投薬形態の性質などの要素に大きく依存する。
本発明の化合物は、以下のスキームおよび実施例の手順に従い、適切な材料を用いて調製され得、本明細書において以下に示す具体的な実施例によってさらに例示する。さらに、本明細書に記載の手順を使用することにより、当業者は、本明細書の特許請求の範囲に示される本発明の範囲に包含されるさらなる化合物を容易に調製することができよう。しかしながら、実施例に実例を示した化合物を、本発明として考慮される唯一の属を構成していると解釈すべきでない。本実施例に、本発明の化合物の調製のための詳細のさらなる実例を示す。当業者には、以下の調製手順の条件および方法の既知の変形型を用いてこれらの化合物が調製され得ることが容易に理解されよう。
図1は、Sprague DawleyラットにおけるCA−I刺激RVPに対する実施例3およびCH−3457(陽性対照;血漿カリクレイン阻害薬)の阻害効果を示す。
図2は、4.2μg/mL(210ng/眼)のIVT投与後の実施例3の眼組織濃度を示す。
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド
H−Phe−OMe.HCl(2.3g,10.7mmol)をCH2Cl2(100mL)とDMF(10mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(R)−2−ブトキシルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(3.0g,9.7mmol)を添加した後、HOBt(1.57g,11.6mmol)とトリエチルアミン(2.9g,29.0mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(2.04g,10.6mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は20%石油エーテル(60−80℃),80%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステルと同定された(4.25g,9.03mmol,93%)。
[M+H]+=471.27。
(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(2.5g,5.3mmol)をTHF(100mL)に溶解させた。水酸化リチウム一水和物(668mg,15.9mmol)を含む水(10mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、反応混合物をEtOAc(150mL)で希釈した。この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸と同定された(2.095g,4.58mmol,86%)。
[M+H]+=457.25。
4−(アミノメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(303mg,1.80mmol)をCH2Cl2(50mL)とDMF(5mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(S)−2−[(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオン酸(745mg,1.63mmol)を添加した後、HOBt(265mg,1.96mmol)とトリエチルアミン(495mg,4.9mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(344mg,1.8mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は20%石油エーテル(60−80℃),80%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、[(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(493mg,0.86mmol,53%)。
[M+H]+=571.29
[(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(225mg,0.39mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド塩酸塩と同定された(200mg,0.39mmol,100%)。
[M+H]+=471.26
(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド塩酸塩(200mg,0.37mol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(111mg,1.1mmol)を添加した後、塩化プロピオニル(39mg,0.40mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をCHCl3(50mL)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、(S)−N−(4−シアノ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミドと同定された(189mg,0.36mmol,98%)。
[M+H]+=527.27
(S)−N−(4−シアノ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド(100mg,0.19mmol)をメタノール(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(4.5mg,0.0192mmol)と二炭酸ジ−tertブチル(83mg,0.38mmol)を添加した後、ボロヒドリドナトリウム(50mg,1.33mmol)を分割して添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌した。メタノールをエバポレーションによって除去した。残渣をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は1%MeOH,99%CHCl3)によって精製し、無色の油状物を得、[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(89mg,0.14mmol,74%)。
[M+H]+=631.39
[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(89mg,0.13mmol)をトリフルオロ酢酸(20mL)に溶解させた。この溶液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、黄色油状物を得た。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20mL/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミドトリフルオロアセテートと同定された(38mg,0.056mmol,42%)
[M+H]+=531.31
1H NMR:(CD3OD)1.02(3H,t,J=7.7Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz),2.13−2.21(2H,m),2.71−2.77(1H,m),2.81−2.92(2H,m),3.12−3.16(1H,m),4.05(2H,q,J=6.9Hz),4.13(2H,s),4.37−4.50(3H,m),4.57−4.69(1H,m),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.05(2H,d,J=8.6Hz),7.17−7.19(2H,m),7.24−7.31(5H,m),7.41(2H,d,J=8.1Hz).
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド
(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド塩酸塩(150mg,0.30mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル(37mg,0.33mmol)を添加した後、トリエチルアミン(90mg,0.89mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(50mL)で希釈し、NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、(R)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドと同定された(110mg,0.20mmol,68%)。
[M+H]+=549.11
(R)−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミド(110mg,0.20mmol)をメタノール(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(4.8mg,0.02mmol)と二炭酸ジ−tertブチル(88mg,0.4mmol)を添加した後、ボロヒドリドナトリウム(53mg,1.4mmol)を分割して添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌した。MeOHをエバポレーションによって除去した。残渣をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(86mg,0.13mmol,66%)。
[M+H]+=653.23,675.19(M+Na)。
[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(86mg,0.13mmol)をトリフルオロ酢酸(20mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を真空にてエバポレートした。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20mL/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−メタンスルホニルアミノ−プロピオンアミドトリフルオロアセテートと同定された(28mg,0.042mmol,32%)
[M+H]+=553.08
1H NMR:(CD3OD)1.41(3H,t,J=7.0Hz),2.60(3H,s),2.69−2.75(1H,m),2.81−2.91(2H, m),3.09(1H,dd,J=13.7,6.5Hz),4.04(2H,q,J=7.0Hz),4.13(3H,m),4.39(2H,s),4.62(1H,dd,J=8.1,6.6Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.13(2H,d,J=8.6Hz),7.23(2H,t,J=6.6Hz),7.25−7.32(5H,m),7.41(2H,d,J=8.1Hz).
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−フェニル−プロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(4.25g,10.72mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。1−(N−Boc−アミノメチル)−4−(アミノメチル)ベンゼン(2.79g,11.79mmol)を添加した後、トリエチルアミン(3.25g,32.16mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣を石油エーテル(60−80℃)およびEtOAcとともに磨砕し、白色固形物を得、{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(3.88g,7.49mmol,70%)。
[M+H]+=518.28,540.32(M+Na)
{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(3.66g,7.08mmol)をメタノール(200mL)に溶解させた。この溶液を10%Pd/C(500mg)にて雰囲気圧および室温で1時間水素化した後、触媒をセライトに通して濾別し、残渣をメタノール(30mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、{4−[((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.627g,6.85mmol,97%)。
[M+H]+=384.37
(R)−2−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(4.0g,12.93mmol)を4M HCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去し、白色固形物を得、(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩と同定された(3.18g,12.9mmol,100%)。
[M+H]+=210.18
(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩(3.17g,12.9mmol)を水酸化ナトリウム(1.14g,28.38mmol)の水(100mL)溶液に溶解させた。クロロギ酸ベンジル(2.64g,15.48mmol)含有ジオキサン(100mL)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した後、ジオキサンを真空除去した。水性残渣をジエチルエーテル(1×100mL)で洗浄し、1M HClでpH2に酸性化し、クロロホルム(2×200mL)で抽出した。合わせた抽出物を水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸と同定された(4.0g,11.65mmol,90%)。
[M+H]+=344.20
{4−[((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.63g,6.86mmol)をCH2Cl2(100mL)とDMF(5mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(2.59g,7.54mmol)を添加した後、HOBt(1.11g,8.23mmol)とトリエチルアミン(2.08g,20.57mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(1.45g,7.54mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(200mL)で希釈し、NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣を酢酸エチルおよび石油エーテル(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[(R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(3.55g,5.01mmol,73%)。
[M+H]+=709.34
[(R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ベンジルエステル(3.55g,5.00mmol)をメタノール(200mL)に溶解させた。この溶液を10%Pd/C(500mg)にて雰囲気圧および室温で1時間水素化した後、触媒をセライトに通して濾別し、残渣をメタノール(30mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.8g,4.87mmol,97%)。
[M+H]+=575.37
[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(3.45g,5.99mmol)をジクロロメタン(150mL)に溶解させた。塩化ベンゾイル(1.01g,7.19mmol)を添加した後、トリエチルアミン(1.82g,17.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、CHCl3(150mL)で希釈し、この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をPet Ether(60−80℃)およびEtOAcとともに磨砕し、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(3.06g,4.51mmol,75%)。
[M+H]+=679.34
[4−({(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.86g,4.21mmol)を4M HCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去した。残渣をエタノールから析出させ、白色固形物を得、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩と同定された(2.1g,3.41mmol,81%)。
[M+H]+=579.34
1H NMR:(CD3OD),1.40(3H,t,J=6.9Hz),2.91−2.99(3H,m),3.14−3.19(1H,m),4.02(2H,q,J=6.9Hz),4.08(2H,s),4.41(1H,d,J=15.5Hz),4.51(1H,d,J=15.5Hz),4.66−4.69(2H,m),6.82(2H,d,J=8.4Hz),7.10(2H,d,J=8.2Hz),7.18−7.20(2H,m),7.25−7.38(7H,m),7.44−7.59(3H,m),7.72(2H,d,J=7.8Hz).
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩
[4−({(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(10.0g,14.7mmol)を塩化水素/酢酸エチル(3.7M,250mL)中で室温にて撹拌した。2時間後、混合物を濾過し、酢酸エチル(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ、固形物を得た(7.9g)。この固形物の一部(0.106g)をアセトニトリル(2.1mL)と水(0.32mL)の混合物中に懸濁させ、撹拌し、77℃まで加熱した。さらに溶解が観察されるまで、アリコートの水(0.05mL)を混合物に連続的に添加した。次いで、この撹拌混合物を室温まで一晩冷却した。得られた固形物を濾過によって単離し、40℃で真空乾燥させ、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩を得た(0.067g,3.41mmol,81%)。1H NMR(CD3OD)は実施例3,工程Hのものと同一であった。
{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸
4−アミノメチルベンゾニトリル塩酸塩(1.53g,9.1mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−フェニルプロピオン酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(3.00g,8.3mmol)を添加した後、トリエチルアミン(2.51g,25mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をEtOAc/石油エーテル(60−80℃)から晶出させ、白色固形物を得、[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.71g,7.1mmol,86%)。
[M+H]+=380.13
[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.71g,7.1mmol)を4M HCl/ジオキサン(150mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、(S)−2−アミノ−N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩と同定された(2.24g,7.1mmol,99%)。
[M+H]+=280.14
(S)−2−アミノ−N−(4−シアノ−ベンジル)−3−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩(500mg,1.58mmol)をCH2Cl2(30mL)とDMF(3mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。Boc−DCha−OH(473mg,1.74mmol)を添加した後、HOBt(257mg,1.74mmol)とトリエチルアミン(481mg,4.75mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(339mg,1.74mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(100mL)で希釈し、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は60%シクロヘキサン,40%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、泡状白色固形物を得、{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(799mg,1.50mmol,95%)。
[M+H]+=533.18
{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(799mg,1.5mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩と同定された(703mg,1.5mmol,100%)。
[M+H]+=433.06
(R)−2−アミノ−N−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−3−シクロヘキシル−プロピオンアミド塩酸塩(290mg,0.62mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させた。tert−ブチルブロモアセテート(144mg,0.74mmol)を添加した後、ジイソプロピルエチルアミン(160mg,1.24mmol)を添加した。反応混合物を60℃で2日間撹拌した後、これをクロロホルム(100mL)で希釈し、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は25%石油エーテル(60−80℃),75%EtOAc)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステルと同定された(240mg,0.44mmol,71%)。
[M+H]+=547.30
{(R)−1−[(S)−1−(4−シアノ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸tert−ブチルエステル(240mg,0.44mmol)をメタノール(25mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。塩化ニッケル(II)六水和物(10.4mg,0.44mmol)と二炭酸ジ−tertブチル(192mg,0.88mmol)を添加した後、ボロヒドリドナトリウム(116mg,3.1mmol)を分割して添加した。反応混合物を0℃から室温で3日間撹拌した。MeOHをエバポレーションによって除去した。残渣をCHCl3(70mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤は40%石油エーテル(60−80℃),60%EtOAc)によって精製し、白色固形物を得、((R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステルと同定された(65mg,0.10mmol,23%)。
[M+H]+=651.44
((R)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−酢酸tert−ブチルエステル(65mg,0.1mmol)をトリフルオロ酢酸(4mL)とCH2Cl2(2mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を真空にてエバポレートした。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20mL/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸ジトリフルオロアセテートと同定された(46mg,0.064mmol,64%)。
[M+H]+=495.28
1H NMR:(CD3OD)0.78−0.98(2H,m),1.10−1.25(4H,m),1.53−1.70(7H,m),2.97(1H,dd,J=14.0,10.5Hz),3.25(1H,dd,J=14.1,5.2Hz),3.74(2H,s),4.01(1H,dd,J=8.1,6.1Hz),4.15(2H,s),4.47(2H,s),4.76(1H,dd,J=10.5,5.2Hz),7.28−7.38(7H,m),7.45(2H,d,J=8.2Hz),8.83(1H,t,J=5.9Hz).
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド
4−(アミノメチル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(7.5g,31.74mmol)をジクロロメタン(250mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(9.63g,93.2mmol)を添加した後、炭酸ベンジルエステル2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル(9.5g,38.09mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌し、CHCl3(200mL)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(11.3g,30.5mmol,96%)。
[M+H]+=392.98(M+Na)
[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル(10.8g,29.15mmol)を4M HCl含有ジオキサン(400mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去した。残渣をアセトンでスラリー化し、固形物を濾別し、白色固形物を得、(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩と同定された(11.9g,30.135mmol,99%)。
[M+H]+=359.15
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオン酸(2.12g,7.96mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、HBTU(3.29g,8.68mmol)とトリエチルアミン(2.20g,21.71mmol)を添加した。室温で20分後、反応混合物を0℃まで冷却し、(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸ベンジルエステル塩酸塩(1.96g,7.24mmol)を添加した。0℃で2時間後、反応混合物をCHCl3(200mL)で希釈し、この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.53g,4.88mmol,67%)。
[M+H]+=519.16
{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.52g,4.89mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、{4−[((S)−2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩と同定された(2.31g,4.71mmol,97%)。
[M+H]+=419.18
1H NMR: (d6−DMSO)δ:9.38(1H,t,J=5.7Hz),8.87(1H,s),8.81(1H,d,J=5.4Hz),8.42−8.49(2H,br s),8.41(1H,d,J=8.0Hz),7.93(1H,dd,J=7.9,5.8Hz),7.87(1H,t,J=6.2Hz),7.28−7.38(4H,m),7.16−7.25(4H,m),5.03(2H,s),4.22−4.43(4H,m),4.18(2H,d,J=6.1Hz),3.39(1H,dd,J=14,5.6Hz),3.26(1H,dd,J=14.0,8.2Hz).
(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(870mg,2.80mmol)をCH2Cl2(100mL)に溶解させ、HBTU(1.21g,3.20mmol)とトリエチルアミン(1.35g,13.33mmol)を添加した。室温で20分後、反応混合物を0℃まで冷却し、{4−[((S)−2−アミノ−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩(1.31g,2.67mmol)を添加した。0℃で2時間後、反応混合物をCHCl3(200mL)で希釈し、この溶液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[(R)−1−{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.40g,1.70mmol,90%)。
[M+H]+=710.18
[(R)−1−{(S)−1−[4−(ベンジルオキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.70、2.42mmol)を4M HCl/ジオキサン(100mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去し、白色固形物を得、[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩と同定された(1.50g,2.32mmol,97%)。
[M+H]+=609.99
1H NMR:(d6−DMSO) δ:9.29(1H,d,J=8.4Hz),8.96(1H,t,J=5.8Hz),8.83(1H,s),8.77(1H,d,J=5.4Hz),8.39(1H,d,J=8.2Hz),8.28−7.98(2H,br s),7.92(1H,dd,J=8.0,5.7Hz),7.86(1H,t,J=6.2Hz),7.28−7.38(4H,m),7.11−7.20(4H,m),6.95(2H,d,J=8.6Hz),6.79(2H,d,J=8.6Hz),5.02(2H,s),4.68−4.75(1H,m),4.23−4.25(2H,m),4.16(2H,d,J=6.1Hz),3.83−4.13(4H,m),3.22(1H,dd,J=14.0,4.4Hz),3.03(1H,dd,J=13.7,9.7Hz),2.84(1H,dd,J=14.0,5.9Hz),2.63(1H,dd,J=13.8,6.1Hz),1.29(3H,t,J=7.0Hz).
[4−({(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル二塩酸塩(150mg,0.23mol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、この溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン(70mg,0.70mmol)を添加した後、塩化p−トルオイル(39mg,0.26mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をCHCl3(50mL)で希釈し、この溶液を飽和NaHCO3(1×20mL)、水(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は2%MeOH,98%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(130mg,0.18mmol,77%)。
[M+H]+=728.14
[4−({(S)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(4−メチル−ベンゾイルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−ピリジン−3−イル−プロピオニルアミノ}−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸ベンジルエステル(98mg,0.13mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、1M塩酸(0.263mL,0.263mmol)を添加し、反応混合物を10%Pd/C(50mg)にて雰囲気圧で2時間水素化した後、触媒を濾別し、メタノール(100mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、これをエタノールから再結晶させ、白色固形物を得、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド二塩酸塩と同定された。
収量=340mg,0.498mmol,57%
[M+H]+=593.99
1H NMR:(d6−DMSO) δ:1.28(3H,t,J=7.05Hz),2.34(3H,s),2.72(2H,d,J=8.16Hz),3.01−3.06(1H,m),3.25−3.28(1H,m),3.91−3.98(4H,m),4.32−4.38(2H,m),4.54−4.57(1H,m),4.70−4.73(1H,m),6.75(2H,d,J=6.83Hz),7.18(2H,d,J=8.56Hz),7.24(2H,d,J=7.56Hz),7.25−7.27(1H,m),7.28(2H,d,J=6.78Hz),7.39(2H,d,J=7.51Hz),7.67(1H,d,J=7.51Hz),7.76(1H,s,br),8.22(1H,d,J=7.56Hz),8.33(3H,s,br),8.71−8.77(4H,m).
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド
4−(アミノメチル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(7.5g,31.74mmol)をジクロロメタン(250mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(9.63g,93.2mmol)を添加した後、炭酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−1−イルエステル9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(12.85g,38.09mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で3時間撹拌し、CHCl3(200mL)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×50mL)、飽和NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、ブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物をEtOAc/Pet Ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルと同定された(13.96g,30.44mmol,96%)。
[M+H]+=359.14(M−Boc)
[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジル]−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(13.9g,31.41mmol)を4M HCl含有ジオキサン(400mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去した。残渣をアセトンとともに磨砕し、固形物を濾別し、白色固形物を得、(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩と同定された(11.9g,30.135mmol,99%)
[M+H]+=359.15
(S)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオン酸(2.1g,6.96mmol)をCH2Cl2(250mL)とDMF(25mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(4−アミノメチル−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩(2.5g,6.33mmol)を添加した後、HOBt(940mg,6.96mmol)とトリエチルアミン(1.92g,18.99mmol)を添加した。水溶性カルボジイミド(1.45g,7.6mmol)を次いで、添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(400mL)で希釈し、0.3MKHSO4(1×30mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。残渣を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.60g,4.05mmol,64%)。
[M+H]+=641.9,664.07(M+Na)
((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.5g,3.90mmol)を4M HCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去し、白色固形物を得、(4−{[(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩と同定された(2.25g,3.89mmol,100%)。
[M+H]+=542.12
(R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオン酸(895mg,2.90mmol)をCH2Cl2(250mL)とDMF(25mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。(4−{[(S)−2−アミノ−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩(1.5g,2.63mmol)を添加した後、HOBt(391mg,2.90mmol)とトリエチルアミン(800mg,7.89mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(605mg,3.16mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(200mL)で希釈し、0.3M KHSO4(1×30mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。残渣を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、[(R)−1−((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(2.1g,2.52mmol,96%)。
[M+H]+=733.15(M−Boc)
[(R)−1−((S)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−1−{4−[(9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルアミノ)−メチル]−ベンジルカルバモイル}−エチルカルバモイル)−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(2.1g,2.52mmol)を4M HCl含有ジオキサン(150mL)に溶解させた。室温で1時間後、溶媒を真空除去し、残渣をアセトンとともに磨砕し、白色固形物を得、(4−{[(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩と同定された(1.9g,2.47mmol,98%)。
[M+H]+=73.12
(4−{[(S)−2−[(R)−2−アミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル塩酸塩(410mg,0.53mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(162mg,1.60mmol)を添加した後、塩化ベンゾイル(82mg,0.59mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で3時間撹拌し、CHCl3(100mL)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×30mL)、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物を高温エタノールとともに磨砕し、冷却した懸濁液を濾過し、白色固形物を得、(4−{[(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステルと同定された(240mg,0.34mmol,99%)。
[M+H]+=697.18
(4−{[(S)−2−[(R)−2−ベンゾイルアミノ−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−3−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−プロピオニルアミノ]−メチル}−ベンジル)−カルバミン酸9H−フルオレン−9−イルメチルエステル(180mg,0.215mmol)をジエチルアミン/THF(1:1,100mL)に溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、同定し、これを4M HCl含有ジオキサン(20mL)で処理し、溶媒を真空除去し、残渣をEtOHから再結晶させ、白色固形物を得、N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド塩酸塩と同定された(62mg,0.095mmol,44%)。
[M+H]+=614.68
1H NMR:(d6−DMSO) δ:1.26(3H,t,J=6.79Hz),2.65−2.84(3H,m),3.03−3.08(1H,m),3.92(2H,q,J=6.11Hz),3.96(2H,s),4.27−4.35(2H,m),4.57−4.63(2H,m),6.75(2H,d,J=8.03Hz),7.16(2H,d,J=8.76Hz),7.23−7.25(1H,m),7.26−7.27(2H,m),7.37−7.51(6H,m),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.73−7.75(2H,m),8.24(2H,s),8.50(1H,d,J=7.40Hz),8.67−8.71(2H,m).
N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸(1.0g,3.17mmol)をTHF(70mL)に溶解させ、2,22−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(883mg,3.81mmol)と炭酸セシウム(3.1g,9.51mmol)を添加した。反応混合物を65℃で18時間撹拌した後、溶媒を真空除去し、残渣をEtOAc(100ml)に溶解させ、この溶液を1M HCl(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートした。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤は1%AcOH,5%MeOH,94%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、無色の油状物を得、(R,S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸と同定された(380mg,0.96mmol,30%)。
[M+H]+=395.11
(R,S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオン酸(200mg,0.50mmol)をCH2Cl2(50mL)とDMF(2.5mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した。{4−[((S)−2−アミノ−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(231mg,0.60mmol)を添加した後、HOBt(75mg,0.55mmol)とトリエチルアミン(153mg,1.51mmol)を添加した。次いで、水溶性カルボジイミド(116mg,0.60mmol)を添加した。18時間後0℃から室温で、反応混合物をクロロホルム(400mL)で希釈し、0.3M KHSO4(1×30mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、黄色油状物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー((シリカ)、溶離剤3%MeOH,97%CHCl3)によって精製し、画分を合わせ、真空にてエバポレートし、白色固形物を得、{(R,S)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステルと同定された(350mg,0.46mmol,92%)。
[M+H]+=663.43(M−Boc),785.44(M+Na)
{(R,S)−1−{(S)−1−[4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル)−ベンジルカルバモイル]−2−フェニル−エチルカルバモイル}−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−カルバミン酸ベンジルエステル(350mg,0.46mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、この溶液を10%Pd/C(50mg)にて雰囲気圧(atmospheric)で2時間水素化した後、触媒を濾別し、メタノール(100ml)で洗浄し、合わせた濾液を真空にてエバポレートし、白色固形物を得、{4−[((S)−2−{(R,S)−2−アミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(270mg,0.43mmol,94%)。
[M+H]+=629.40
{4−[((S)−2−{(R,S)−2−アミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(250mg,0.40mmol)をジクロロメタン(50mL)に溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、トリエチルアミン(121mg,1.19mmol)を添加した後、塩化ベンゾイル(61mg,0.44mmol)を添加した。反応混合物を0℃から室温で18時間撹拌し、CHCl3(100ml)で希釈し、濾液を0.3M KHSO4(1×30mL)、飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、ブライン(1×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空にてエバポレートし、白色固形物を得た。この固形物を酢酸エチル/pet ether(60−80℃)とともに磨砕し、白色固形物を得、{4−[((S)−2−{(R,S)−2−ベンゾイルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルと同定された(190mg,0.26mmol,65%)。
[M+H]+=733.357,755.49(M+Na)
{4−[((S)−2−{(R,S)−2−ベンゾイルアミノ−3−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−プロピオニルアミノ}−3−フェニル−プロピオニルアミノ)−メチル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(190mg,0.26mmol)を4M HCl/ジオキサン(50mL)で処理した。室温で1時間後、溶媒を除去した。残渣を分取用HPLC(Sunfire分取用C18 OBDカラム.19×250mm,10μ)によって精製した。35分間で20ml/分にて10から90%までの0.1%TFA/MeCNから0.1%TFA/H2Oまで。画分を合わせ、凍結乾燥させ、白色固形物を得、N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミドジトリフルオロアセテートと同定された(56mg,0.075mmol,29%)。
[M+H]+=632.51
1H NMR (d6−DMSO) δ:2.68(1H,d,J=7.44Hz),2.82−3.08(5H,m),3.98(2H,d,J=5.92Hz),4.31−4.34(2H,m),4.60−4.70(4H,m),6.90−6.94(2H,m),7.16−7.28(6H,m),7.34−7.37(2H,m),7.43−7.52(3H,m),°7.74−7.79(2H,m),8.09(3H,s,br),°8.47(1H,d,J=8.45Hz),8.58−8.62(2H,m).
溶解度は、比濁法により標準的な既報の方法を用いて測定した(Lipinski et.al.Advanced Drug Delivery Reviews 23(1997)3−25)。10mM化合物のストックをDMSOで調製し、これを25mMのpH7.0リン酸ナトリウムバッファーに添加し、12から235μMの範囲の濃度にした。およそ30秒間振盪した後、これらの試料の650nmにおける光透過率の低下を測定した(Molecular Devices Spectromax UV/可視光分光測光器)。2回目の測定をおよそ30秒後に行なった。0.005より大きい吸光度は、一部の化合物の析出が起こっており、従って、該化合物がこの濃度で可溶性ではないことを示すと解釈する。
化合物の熱力学的溶解度は、リン酸アンモニウムバッファー(pH7.4,290mOsm)で測定した。化合物を理論濃度1mg/mLで調製し、ボルテックスし、次いで振盪機に1時間入れた(37℃,およそ950rpm)。インキュベーション後、試料をエッペンドルフチューブに移し、15,000g(r.c.f.)で10分間、37℃にて遠心分離した。上清み中の化合物の濃度をLC−MS/MS解析により、DMSOストックで作成した較正直線を用いて測定した。
式(I)の化合物が血漿カリクレインを阻害する能力は、以下の生物学的アッセイを用いて測定され得る。
インビトロでの血漿カリクレイン阻害活性を、標準的な既報の方法を用いて測定した(例えば、Johansen et al.,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori et al.,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Sturzebecher et al.,Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1992,373,1025参照)。ヒト血漿カリクレイン(Protogen)を37℃で、蛍光発生基質H−DPro−Phe−Arg−AFCおよび種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)を、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより調べ、試験化合物のIC50値を求めた。
インビトロでの KLK1阻害活性を、標準的な既報の方法を用いて測定した(例えば、Johansen et al.,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori et al.,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Sturzebecher et al.,Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1992,373,1025参照)。ヒトKLK1(Callbiochem)を37℃で、蛍光発生基質H−DVal−Leu−Arg−AFCおよび種々の濃度の試験化合物とともにインキュベートした。残留酵素活性(初期反応速度)を、410nmにおける吸光度の変化を測定することにより調べ、試験化合物のIC50値を求めた。
ヒトセリンプロテアーゼ酵素プラスミン、トロンビン、トリプシン、第Xa因子および第XIIa因子を、適切な蛍光発生基質を用いて酵素活性についてアッセイした。プロテアーゼ活性は、基質から放出される蛍光の蓄積を5分間にわたってモニタリングすることにより測定した。1分あたりの線形蛍光増大速度を活性パーセンテージ(%)として表示した。各基質の切断のKmを、ミカエリス・メンテン式の標準的な変換によって求めた。化合物の阻害薬アッセイは基質Km濃度で行ない、活性を、非阻害酵素活性(100%)の50%阻害(IC50)をもたらす阻害薬の濃度として計算した。
実施例3の活性は、ラットにおいてインビボモデルを用いて確立した。ラットに、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、CH−3457(血漿カリクレイン阻害薬の陽性対照)(10μM)または実施例3(1μM)の硝子体内注射(5μL)を時間0において行なった。30分後、PBSまたはCA−I(200ng/眼)の2回目の硝子体内注射(5μL)を行なった。15分後、10%フルオレセインナトリウムを注入し、網膜血管透過性(RVP)を、硝子体のフルオロフォトメトリにより最初のIVT注射の75分後に測定した。実施例3のデータを図1に示す。この図において、下側の点線はPBS/PBS後の基底RVPを示し、上側の点線は、最大刺激を示す。1μMの実施例3単独の硝子体内注射では、PBS単独と比べて基底RVPに対して効果はなかった(3.29±0.21に対して3.64±0.48)。実施例3の硝子体内注射によりRVP(CA−I注射によって刺激)は53±21%低減された。
実施例3の薬物動態試験を行ない、単回IVT用量後の眼および全身の薬物動態を、有色(ダッチベルテッド)ウサギにおいて評価した。1つの用量レベルあたり6匹のウサギに、4.2μg/mLの実施例3の50μL(210ng/眼)の製剤(リン酸緩衝生理食塩水中)の単回の両側IVT注射を行なった。各時間点で(IVT投与の4、8、24、48、96および168時間後)1匹のウサギを安楽死させ、硝子体、網膜/脈絡膜および房水中の実施例3の眼組織濃度を測定した。血液試料は逐次、生存ウサギにおいて採取した。
Claims (16)
- 式I
R1は、H、アルキル、−COアルキル、−COアリール、−COヘテロアリール、−CO2アルキル、−(CH2)aOH、−(CH2)bCOOR10、−(CH2)cCONH2、−SO2アルキル、−SO2アリール、−SO2(CH2)hR13、−CO(CH2)iR14、−COシクロアルキル、−COCH=CHR15、−CO(CH2)jNHCO(CH2)kR16および−CONR17R18から選択され;
R2は、Hおよびアルキルから選択され;
R3は、H、アルキル、−(CH2)dアリール、−(CH2)eヘテロアリール、−(CH2)fシクロアルキル、−(CH2)gヘテロシクロアルキル、−CH(シクロアルキル)2、−CH(ヘテロシクロアルキル)2および−(CH2)lアリール−O−(CH2)m−アリールから選択され;
R4およびR6は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R5は、H、アルキル、アルコキシおよびOHから選択されるか;
またはR4とR5が、これらが結合している原子と一体となって連接しており、5員または6員のアザシクロアルキル構造を形成していてもよく;
R7およびR8は独立して、H、アルキル、アルコキシ、CN、ハロおよびCF3から選択され;
R9は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R10は、Hまたはアルキルであり;
a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、lおよびmは独立して、1、2または3であり;
kは、0、1、2または3であり;
*1および*2は、キラル中心を表し;
アルキルは、10個までの炭素原子(C1−C10)を有する線状の飽和炭化水素または3から10個の炭素原子(C3−C10)の分枝状の飽和炭化水素であり;アルキルは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、(C1−C6)アルコキシ、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキルは、3から10個の炭素原子の単環式もしくは二環式の飽和炭化水素であり;シクロアルキルは、場合によりアリール基と縮合していてもよく;またはシクロアルキルはアダマンチルであり;
ヘテロシクロアルキルは、C連結型またはN連結型の3から10員の単環式または二環式の飽和環であり、ここで、前記ヘテロシクロアルキル環は、可能な場合は、N、NR11およびOから独立して選択される1、2または3個のヘテロ原子を含むものであり;
アルコキシは、1から6個の炭素原子(C1−C6)の線状のO連結型炭化水素または3から6個の炭素原子(C3−C6)の分枝状のO連結型炭化水素であり;アルコキシは、場合により、(C3−C10)シクロアルキル、OH、CN、CF3、COOR11、フルオロおよびNR11R12から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく;
アリールは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルであり;アリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される5個までの置換基で置換されていてもよく;
ヘテロアリールは、可能な場合は、N、NR11、SおよびOから独立して選択される1、2または3個の環構成員を含む5、6、9または10員の単環式または二環式の芳香族環であり;ヘテロアリールは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3、NR11R12およびNHR19から独立して選択される1、2または3個の置換基で置換されていてもよく;
R11およびR12は独立して、Hおよびアルキルから選択され;
R13は、アリールまたはヘテロアリールであり;
R14は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R15は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
R16は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;
R17は、H、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
R18は−(CH2) n R21であり、式中、nは0、1、2または3であり、R21は、H、アリールまたはヘテロアリールであり;
R19は、−COアルキル、−COアリールまたは−COヘテロアリールである。)
または該化合物の互変異性体、異性体、立体異性体(エナンチオマー、ジアステレオ異性体ならびにラセミおよび非ラセミ混合物を含む)、医薬として許容される塩または溶媒和物。 - R9がフェニルおよびナフチルから選択され、フェニルは、場合により、アルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR11、CF3およびNR11R12から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよい、請求項1に記載の化合物。
- R9が、フェニル、1−ナフタレン、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−トリフルオロメチルフェニルおよび4−エトキシフェニルから選択される、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R1が、H、−COアリール、−COアルキル、−CH2COOH、−SO2Phおよび−SO2CH3から選択される、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、−COアルキルおよび−COアリールから選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR6がHおよびCH3から選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
- キラル中心*1回りの立体化学的配置がRである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- キラル中心*2回りの立体化学的配置がSである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- aが2であり、ならびにb、c、d、e、f、g、h、j、lおよびmが1である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- (S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
{(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチルアミノ}−酢酸;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−2−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−3−(3,4−ジクロロ−フェニル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
({(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−シクロヘキシル−エチル}−メチル−アミノ)−酢酸;
(S)−N−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジル)−2−{[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニル]−メチル−アミノ}−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソブチルアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
(R)−2−アミノ−N−[(1S,2S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;
(2S,3S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオニルアミノ]−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−クロロ−ベンズアミド
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−トリフルオロメチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
(S)−N−(4−アミノメチル−ベンジル)−2−[(R)−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−(2−フェニルアセチルアミノ−アセチルアミノ)−プロピオニルアミノ]−3−フェニル−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−6−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−5,6−ジクロロ−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,3,6−トリフルオロ−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
2,4−ジメチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
2−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
4−メチル−チアゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
フラン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メトキシ−イソニコチンアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−クロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−メトキシ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチル]−3−(4−エトキシ−フェニル)−2−プロピオニルアミノ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,3,3−トリフルオロ−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チアゾール−4−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2−メチル−ベンズアミド;
3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−メチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−{[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−メチル−カルバモイル}−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(1S,2R)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−{(R,S)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−エチル}−ベンズアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩または溶媒和物。 - N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ナフタレン−1−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−2,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ニコチンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジフルオロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
チオフェン−3−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
シクロヘキサンカルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
イソオキサゾール−5−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
(R)−N−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチル]−2−(4−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−3−(4−エトキシ−フェニル)−プロピオンアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3,4−ジクロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−3−クロロ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−フルオロ−ベンズアミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−1H−ピロール−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−アミノ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−プロポキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−フルオロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−チオフェン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−2−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
ピリジン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−3−クロロ−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メトキシ−ベンズアミド;
チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−4−メチル−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−クロロ−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−(1H−インドル−3−イル)−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−ベンズアミド;
N−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ベンゾ[b]チオフェン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−イソニコチンアミド;
3−アセチルアミノ−チオフェン−2−カルボン酸−[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−フェニル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド;
3−メチル−チオフェン−2−カルボン酸[(R)−1−[(S)−1−(4−アミノメチル−ベンジルカルバモイル)−2−ピリジン−3−イル−エチルカルバモイル]−2−(4−エトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
から選択される、請求項1に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩または溶媒和物。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物および医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
- 血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧症、がん、成人呼吸促迫症候群、播種性血管内凝固症候群、心肺バイパス手術および術後の出血から選択される、請求項14に記載の使用。
- 血漿カリクレイン活性が関与している疾患または病状が、糖尿病性網膜症および糖尿病性黄斑浮腫と関連している網膜血管透過性である、請求項14に記載の使用。
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