JP6527148B2

JP6527148B2 - 二環式阻害薬

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Publication number: JP6527148B2
Application number: JP2016533962A
Authority: JP
Inventors: ハンナジョイエドワーズ; デイヴィッドマイケルエヴァンズ; レベッカルイーズデイヴィー; デイヴィッドフィリップルーカー; スティーヴンジョンヒューイソン
Original assignee: カルヴィスタファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 2013-08-14
Filing date: 2014-08-14
Publication date: 2019-06-05
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Description

本発明は血漿カリクレインの阻害薬である二環式誘導体並びにこのような誘導体を含む医薬組成物及びこのような誘導体の使用に関する。

本発明の二環式誘導体は血漿カリクレインの阻害薬であり、特に糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の治療における、多くの治療適用を有する。
血漿カリクレインはキニンをキニノーゲンから遊離し得るトリプシン様セリンプロテアーゼである（K.D.Bhoolaら著“カリクレイン−キニンカスケード”, Encyclopedia of Respiratory Medicine, p483-493; J.W.Bryantら著“ヒト血漿カリクレイン−キニン系：生物学的パラメーター及び生化学的パラメーター” Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry, 7, p234-250, 2009; K.D.Bhoola ら著Pharmacological Rev., 1992, 44, 1; 及びD.J.Campbell 著“カリクレイン−キニン系の理解に関して：キニンペプチドの測定からの識見”, Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000, 33, 665-677を参照のこと）。それは固有の血液凝固カスケードの必須の員であるが、このカスケードにおけるその役割はブラジキニンの放出又は酵素開裂を伴なわない。血漿プレカリクレインは単一遺伝子によりコードされ、肝臓中で合成される。それは活性血漿カリクレインを与えるために活性化される高分子量キニノーゲンに結合されたヘテロダイマー複合体として血漿中で循環する不活性血漿プレカリクレインとして肝細胞により分泌される。キニンはＧタンパク質結合型受容体により作用する炎症の強力な媒介物質であり、キニンのアンタゴニスト（例えば、ブラジキニンアンタゴニスト）が多くの障害の治療のための潜在的な治療薬として既に研究されていた（F.Marceau 及びD.Regoli著, Nature Rev., Drug Discovery, 2004, 3, 845-852）。
血漿カリクレインは多くの炎症性障害において役割を果たすと考えられる。血漿カリクレインの主要な阻害薬はセルピンC1エステラーゼ阻害薬である。C1エステラーゼ阻害薬の遺伝的欠乏を呈する患者は顔、手、喉、胃腸道及び生殖器の間欠的膨潤をもたらす遺伝性血管浮腫(HAE) を患っている。急のエピソード中に生成されるブリスターは増大された血管透過性をもたらす高分子量キニノーゲン遊離ブラジキニンを開裂する高レベルの血漿カリクレインを含む。大タンパク質血漿カリクレイン阻害薬による治療は増大された血管透過性を生じるブラジキニンの放出を防止することによりHAE を有効に治療することが示されていた（A.Lehmann 著“遺伝性血管不種の治療及びオン−ポンプ心胸郭手術における血液損失の防止のための血漿カリクレイン阻害薬である、エカランチド (DX-88)” Expert Opin.Biol.Ther.8, p1187-99）。

血漿カリクレイン−キニン系は進行糖尿病性黄斑浮腫の患者で異常に多量である。血漿カリクレインは糖尿病のラットで網膜血管機能不全に寄与することが最近公表されていた（A.Clermontら著“血漿カリクレインが糖尿病のラットで網膜血管機能不全を媒介し、網膜肥大を誘発する” Diabetes, 2011, 60, p1590-98 ）。更に、血漿カリクレイン阻害薬ASP-440 の投与は糖尿病のラットで網膜血管透過性及び網膜血流異常の両方を軽減した。それ故、血漿カリクレイン阻害薬は糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性を低減するための治療としての実用性を有するべきである。
糖尿病のその他の合併症、例えば、脳出血、腎症、心筋症及び神経障害（これらの全てが血漿カリクレインとの関連を有する）がまた血漿カリクレイン阻害薬の標的と考えられるかもしれない。
合成血漿カリクレイン阻害薬及び小分子血漿カリクレイン阻害薬が、例えば、Garrett ら（“ペプチドアルデヒド....” J.Peptide Res.52, p62-71 (1998)）、T.Griesbacherら（“ラットにおける急性膵臓炎での内在性キニンにより媒介される症候の発生における血漿カリクレインではなく組織カリクレインの関与” British Journal of Pharmacology 137, p692-700 (2002)）, Evans （“カリクレインの選択的ジペプチド阻害薬” WO03/076458）, Szelkeら(“キニノゲナーゼ阻害薬” WO92/04371)、D.M.Evansら（Immunolpharmacology, 32, p115-116 (1996)）、Szelke ら（“キニノーゲン阻害薬” WO95/07921）、Antonsson ら（“新しいペプチド誘導体” WO94/29335）、J.Corteら（“セリンプロテアーゼ阻害薬として有益な６員複素環” WO2005/123680）、J.Sturzbecherら（Brazilian J.Med.Biol.Res 27, p1929-34 (1994)）、Kettner ら（米国特許第5,187,157号）、N.Tenoら（Chem.Pharm.Bull.41, p1079-1090 (1993)）、W.B.Young ら（“血漿カリクレインの小分子阻害薬” Bioorg.Med.Chem.Letts.16, p2034-2036 (2006)）、Okada ら（“強力かつ選択的なプラスミン及び血漿カリクレイン阻害薬の開発並びに構造−活性関係についての研究” Chem.Pharm.Bull.48, p1964-72 (2000)）、 Steinmetzerら（“トリプシン様セリンプロテアーゼ阻害薬並びにそれらの調製及び使用” WO08/049595）、Zhang ら（“高度に強力な小分子カリクレイン阻害薬の発見” Medicinal Chemistry 2, p545-553 (2006)）、Sinha ら（“血漿カリクレインの阻害薬” WO08/016883）、Shigenaga ら（“血漿カリクレイン阻害薬” WO2011/118672）、及びKolte ら（“新規な高アフィニティーかつ特異的カリクレイン阻害薬の生化学的特性決定” British Journal of Pharmacology (2011), 162(7), 1639-1649）により既に記載されていた。また、Steinmetzerら（“セリンプロテアーゼ阻害薬” WO2012/004678）はヒトプラスミン及び血漿カリクレインの阻害薬である環化ペプチド類似体を記載している。

現在まで、小分子合成血漿カリクレイン阻害薬は医療上の使用について認可されていなかった。既知の技術に記載された分子は関連酵素、例えば、KLK1、トロンビン及びその他のセリンプロテアーゼについての不十分な選択性、並びに不充分な経口利用可能性の如き制限を問題としている。大タンパク質血漿カリクレイン阻害薬は、エカランチドについて報告されたように、アナフィラキシー反応のリスクを呈する。こうして、血漿カリクレインを選択的に抑制し、アナフィラキシーを誘発せず、かつ経口利用可能である化合物についての要望が存する。更に、既知の技術における分子の大半は高度に極性かつイオン化可能なグアニジン又はアミジン官能基を特徴とする。このような官能基は腸透過性ひいては経口利用可能性に制限があり得ることが公知である。例えば、ベンズアミジンである、ASP-440 は不充分な経口利用可能性を問題とすることがTamie J.Chilcote及びSukanto Sinha (“ASP-634: 糖尿病性黄斑浮腫についての経口薬物候補”, ARVO 2012 ５月６日〜５月９日, 2012年, Fort Lauderdale, Florida, Presentation 2240)により報告されていた。吸収がプロドラッグ、例えば、ASP-634 をつくることにより改善され得ることが更に報告されている。しかしながら、プロドラッグが幾つかの欠点、例えば、不十分な化学安定性並びに不活性担体又は予期されない代謝産物からの潜在的な毒性を問題とし得ることが公知である。別の報告において、インドールアミドが不充分又は不適なADME-tox及び物理化学的性質を有する薬物と関連する問題を解消し得る化合物として特許請求されているが、血漿カリクレインに対する抑制が提示されておらず、又は特許請求されていない（Griffioen ら著“神経変性疾患の治療における使用のためのインドールアミド誘導体及び関連化合物”, WO2010, 142801）。

BioCryst Pharmaceuticals社は経口利用可能な血漿カリクレイン阻害薬 BCX4161の発見を報告していた（“BCX4161 、経口カリクレイン阻害薬: 健康なボランティアにおけるフェーズ１研究の安全性及び薬物動態学の結果”, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 133 卷, ２号, 補遺, 2014年２月, AB39頁及び“活性化血漿中のBCX4161 の血漿カリクレイン抑制活性を監視するための簡単な、感受性かつ選択的発蛍光性アッセイ”, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 133 卷, ２号, 補遺2014年２月, AB40頁）。しかしながら、ヒト用量は比較的大きく、現在毎日３回400 mgの用量で概念研究の証明で試験されている。
グアニジン又はアミジン官能基を特徴としない血漿カリクレイン阻害薬のほんの二三の報告がある。一例はBrandl ら(“血漿カリクレインの阻害薬としてのN-((6-アミノ-ピリジン-3-イル)メチル)-ヘテロアリール-カルボキサミド” WO2012/017020) であり、これはアミノ−ピリジン官能基を特徴とする化合物を記載している。ラットモデルにおける経口効力が30 mg/kg及び100 mg/kg の比較的高い用量で実証されるが、薬物動態学的プロフィールは報告されていない。こうして、このような化合物が臨床への進行に充分な経口利用可能性又は効力を与えるか否かはまだ知られていない。その他の例はBrandlら（“血漿カリクレイン阻害薬としてのアミノピリジン誘導体” WO2013/111107）及びFlohr ら（“血漿カリクレイン阻害薬としての５員ヘテロアリールカルボキサミド誘導体” WO2013/111108）である。しかしながら、これらの書類報告のいずれもがin vivo データを報告せず、それ故、このような化合物が臨床への進行に充分な経口利用可能性又は効力を与えるか否かはまだ知られていない。

それ故、広範囲の障害を治療し、特に糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性を低減するための実用性を有する新規血漿カリクレイン阻害薬を開発するようにとの要望が存する。好ましい化合物は良好な薬物動態学的プロフィールを有し、特に経口送出のための薬物として適しているであろう。

本発明は血漿カリクレインの阻害薬である一連の二環式誘導体に関する。これらの化合物は視力障害、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、癌、成人呼吸困難症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術及び術後からの出血の治療に潜在的に有益である。更に、本発明は阻害薬の医薬組成物、治療薬としての組成物の使用、及びこれらの組成物を使用する治療方法に関する。
本発明は式 (I)の化合物並びにその互変異性体、異性体、立体異性体（鏡像体、ジアステレオ異性体並びにこれらのラセミ混合物及びスケールミック混合物を含む）、医薬上許される塩及び溶媒和物を提供する。

式 (I)

式中、
ＷはCH及びＮから選ばれ、
ＸはCH、CH₂-CH₂ 、CH=CH 、Ｎ及びNHから選ばれ、
ＹはCH₂ 、CH、Ｎ、NH及びＯから選ばれ、
式中、下記の式により表されるＸとＹの間の結合は飽和、不飽和又は芳香族結合（aromatic）であり、

Ｂは
i)式IIの基

(II)

及び
ii) Ｎ及び、必要により、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含む、融合6,5-又は6,6-ヘテロ芳香族二環式環（これはアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8 、CONR8R9 、CF₃ 及びNR8R9 から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）
から選ばれ、
ＰはＨであり、かつＱは-C(R20)(R21)NH₂ であり、又はＰは-C(R20)(R21)NH₂ であり、かつＱはＨであり、
Ｕ及びＶは独立にＣ及びＮから選ばれ、その結果、Ｕ及びＶを含む芳香族環がフェニル、ピリジン又はピラジンであり、
R1はＵがＮである場合には不在であり、
R2はＶがＮである場合には不在であり、又は
存在する場合、R1及びR2は独立にＨ、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF₃ から選ばれ、
R3はＨ、アルキル、アルコキシ、CN、ハロ及びCF₃ から選ばれ、
Ａは-(CH₂)_0-9-ヘテロアリール及び-(CH₂)_0-9-アリールから選ばれ、
R8及びR9は独立にＨ及びアルキルから選ばれ、
R20 及びR21 は独立にＨ及びアルキルから選ばれ、又は一緒にシクロアルキル環もしくは環状エーテルを形成してもよく、

アルキルは10個までの炭素原子(C₁-C₁₀)を有する線状飽和炭化水素又は３〜10個の炭素原子(C₃-C₁₀)の分枝飽和炭化水素であり、アルキルは (C₁-C₆)アルコキシ、OH、CN、CF₃ 、COOR10、CONR10R11 、フルオロ及びNR10R11 から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
シクロアルキルは３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、
環状エーテルは４〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、その環炭素の一つが酸素原子により置換されており、
アルコキシは１〜６個の炭素原子 (C₁-C₆)の線状Ｏ結合炭化水素又は３〜６個の炭素原子 (C₃-C₆)の分枝Ｏ結合炭化水素であり、アルコキシはOH、OCH₃、CN、CF₃ 、COOR10、CONR10R11 、フルオロ及びNR10R11 から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
アリールはフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、アリールはアルキル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、ヘテロアリール、-(CH₂)_0-3-O-ヘテロアリール、アリール^b 、-O-アリール^b、-(CH₂)_1-3-アリール^b 、-(CH₂)_1-3-ヘテロアリール、-COOR10 、-CONR10R11、-(CH₂)_1-3-NR14R15 、CF₃ 及び-NR10R11から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
アリール^b はフェニル、ビフェニル又はナフチルであり、これはアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、-COOR10 、-CONR10R11、CF₃ 及びNR10R11 から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、

ヘテロアリールは、可能な箇所においてＮ、NR8 、Ｓ及びＯから独立に選ばれた１個、２個又は３個の環員を含む、５員、６員、９員又は10員単環式又は二環式芳香族環であり、ヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、アリール、モルホリニル、ピペリジニル、-(CH₂)_1-3-アリール、ヘテロアリール^b 、-COOR10 、-CONR10R11、CF₃ 及び-NR10R11から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリール^b は、可能な箇所においてＮ、NR8 、Ｓ及びＯから独立に選ばれた１個、２個又は３個の環員を含む、５員、６員、９員又は10員単環式又は二環式芳香族環であり、ヘテロアリール^b はアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、モルホリニル、ピペリジニル、アリール、-(CH₂)_1-3-アリール、-COOR10 、-CONR10R11、CF₃ 及びNR10R11 から独立に選ばれた１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよく、
R10 及びR11 は独立にＨ及びアルキルから選ばれ、又はR10 及びR11 はそれらが結合されている窒素と一緒に４員、５員、６員又は７員複素環を形成し、これは飽和されていてもよく、又は１個又は２個の二重結合を有して不飽和であってもよく、
R14 及びR15 は独立にアルキル、アリール^b 及びヘテロアリール^b から選ばれ、又はR14 及びR15 はそれらが結合されている窒素と一緒に４員、５員、６員又は７員複素環を形成し、これは飽和されていてもよく、又は１個又は２個の二重結合を有して不飽和であってもよく、またオキソ置換されていてもよい。
別の局面において、本発明は本明細書に特定された式 (I)の化合物のプロドラッグ、又はその医薬上許される塩を提供する。
更に別の局面において、本発明は本明細書に特定された式 (I)の化合物のN-オキシド、又はそのプロドラッグもしくは医薬上許される塩を提供する。
本発明の或る化合物は溶媒和、例えば、水和された形態だけでなく、非溶媒和形態で存在し得ることが理解されるであろう。本発明は全てのこのような溶媒和形態を含むことが理解されるべきである。

一局面において、本発明は下記の式Ｉの化合物並びにこれらの互変異性体、異性体、立体異性体（鏡像体、ジアステレオ異性体並びにこれらのラセミ混合物及びスケールミック混合物を含む）、医薬上許される塩及び溶媒和物のサブセットを含む。

式 (I)

式中、
ＷがCH及びＮから選ばれ、
ＸがCH、CH₂-CH₂ 、及びＮから選ばれ、
ＹがCH、Ｎ及びＯから選ばれ、
式中、下記の式により表されるＸとＹの間の結合が飽和、不飽和又は芳香族結合であり、

Ａ及びＢが既に先に定義されたとおりである。
一局面において、本発明は下記の式Ｉの化合物並びにこれらの互変異性体、異性体、立体異性体（鏡像体、ジアステレオ異性体並びにこれらのラセミ混合物及びスケールミック混合物を含む）、医薬上許される塩及び溶媒和物のサブセットを含む。

式 (I)

式中、
ＷがCH及びＮから選ばれ、
ＸがCH及びCH₂-CH₂ から選ばれ、
ＹがCH及びＯから選ばれ、
式中、下記の式により表されるＸとＹの間の結合が飽和、不飽和又は芳香族結合であり、

Ａ及びＢが既に先に定義されたとおりである。
一局面において、本発明は式 (III)により特定される、式Ｉの化合物並びにこれらの互変異性体、異性体、立体異性体（鏡像体、ジアステレオ異性体並びにこれらのラセミ混合物及びスケールミック混合物を含む）、医薬上許される塩及び溶媒和物のサブセットを含む。

式 (III)

式中、Ａ及びＢが既に先に定義されたとおりである。
一局面において、本発明は式(IV)により特定される、式Ｉの化合物並びにこれらの互変異性体、異性体、立体異性体（鏡像体、ジアステレオ異性体並びにこれらのラセミ混合物及びスケールミック混合物を含む）、医薬上許される塩及び溶媒和物のサブセットを含む。

式 (IV)

式中、Ａ及びＢが既に先に定義されたとおりである。
また、本発明は下記の局面及びこれらの組み合わせを含む。
Ａが-(CH₂)_0-9-ヘテロアリール及び-(CH₂)_0-9-アリールから選ばれ、ヘテロアリール及びアリールが上記式 (I)に従って定義されたとおりである、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物。
Ａがフェニルにより置換されたヘテロアリール、並びにヘテロアリール、-(CH₂)_1-3-ヘテロアリール及び-(CH₂)_1-3-NR14R15により置換された-(CH₂)_0-3フェニルから選ばれ、ヘテロアリール、R14 及びR15 が上記式 (I)に従って定義されたとおりである、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物。
Ａが-(CH₂)_0-3フェニル、下記の基から選ばれる、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物が好ましい。

Ａが下記の基から選ばれる、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物が最も好ましい。

Ｂが
i)式IIの基

(II)

及び
ii) Ｎ及び、必要により、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含む、融合6,5-又は6,6-ヘテロ芳香族二環式環（これはアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、COOR8 、CONR8R9 、CF₃ 及びNR8R9 から選ばれた置換基で一置換、二置換又は三置換されていてもよい）
から選ばれ、
R1、R2、R3、R8、R9、Ｐ、Ｑ、Ｕ、Ｖ、アルキル及びアルコキシが上記式 (I)に従って先に定義されたとおりである、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物。
Ｂが
i)式 IIaの基

(IIa)

（式中、R1がＨ及びアルキルから選ばれ、R2がＨであり、R3がＨ及びアルキルから選ばれ、かつＰが-CH₂NH₂ である）及び
ii) Ｎ及び、必要により、Ｎ及びＯから独立に選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含む、融合6,5-又は6,6-ヘテロ芳香族二環式環（これはアルキル、アルコキシ、OH、ハロ、CN、CF₃ 及びNR8R9 から選ばれた置換基で一置換又は二置換されていてもよい）
から選ばれ、
アルキル、アルコキシ、R8及びR9が上記式 (I)に従って定義されたとおりである、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物。
Ｂが式 IIaの基であり、

(IIa)

式中、R1がＨ及びアルキルから選ばれ、R2がＨであり、R3がＨ及びアルキルから選ばれ、かつＰが-CH₂NH₂ であり、アルキルが上記式 (I)に従って定義されたとおりである、式 (I)又は式 (III)の化合物。
Ｂが、置換されていてもよいイソキノリニル（この場合、前記任意の置換基がアルキル、アルコキシ、OH、及びNR8R9 から選ばれる）、及び置換されていてもよい1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン（この場合、前記任意の置換基がアルキル、アルコキシ、OH、Ｆ、Cl, CN、COOR8 、CONR8R9 、CF₃; から選ばれる）から選ばれ、R8及びR9が独立にＨ及びアルキルから選ばれ、アルキル及びアルコキシが上記式 (I)に従って定義されたとおりである、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物。
Ｂが、置換されていてもよいイソキノリニル（この場合、前記任意の置換基がNH₂ である）及び1H-ピロロ[2,3-b]ピリジンから選ばれる、式 (I)、式 (III)又は式(IV)の化合物。
一局面において、本発明は下記の化合物から選ばれる化合物並びにその医薬上許される塩及び溶媒和物を含む。

治療上の適用
既に述べたように、本発明の化合物は血漿カリクレインの強力な阻害薬である。それ故、それらは血漿カリクレインの過剰活性が原因となる因子である疾患症状の治療に有益である。
従って、本発明は薬物中の使用のための式 (I)の化合物を提供する。
また、本発明は血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状の治療又は予防のための薬物の製造における式 (I)の化合物の使用を提供する。
また、本発明は血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状の治療又は予防における使用のための式 (I)の化合物を提供する。
また、本発明は治療有効量の式 (I)の化合物のそれを要する対象への投与を含む血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状の治療方法を提供する。
一局面において、血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状として、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、癌、成人呼吸困難症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術及び術後からの出血が挙げられる。
別の局面において、血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状は糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性である。

組み合わせ治療
本発明の化合物はその他の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。好適な組み合わせ治療薬として、血小板由来成長因子(PDGF)、内皮成長因子(VEGF)を抑制する薬剤、インテグリンアルファ５ベータ１、ステロイド、血漿カリクレインを抑制するその他の薬剤及びその他の炎症の阻害薬から選ばれた一種以上の薬剤と組み合わされた式 (I)の化合物が挙げられる。本発明の化合物と組み合わされてもよい治療薬の特別な例として、EP2281885A及びS.Patel 著Retina, 2009 Jun;29(6 Suppl):S45-8に開示されたものが挙げられる。
組み合わせ治療が使用される場合、本発明の化合物及び前記組み合わせ薬剤は同じ又は異なる医薬組成物中に存在してもよく、別々に、逐次又は同時に投与されてもよい。
別の局面において、本発明の化合物は網膜のレーザー治療と組み合わせて投与されてもよい。糖尿病性黄斑浮腫の治療のためのVEGFの阻害薬の硝子体内注射とのレーザー治療の組み合わせが知られている (Elman M, Aiello L, Beck R,ら著“糖尿病性黄斑浮腫についてのラニビズマプ＋プロンプト(prompt)レーザー又はディファード(deferred)レーザー又はトリアムシノロン＋プロンプトレーザーを評価するランダム化試験”Ophthalmology. 2010年４月27日)。

定義
“アルキル”という用語は下記のものを含む飽和炭化水素残基を含む：
−10個までの炭素原子(C₁-C₁₀) 、又は６個までの炭素原子(C₁-C₆) 、又は４個までの炭素原子 (C₁-C₄)の線状基。このようなアルキル基の例として、C₁ - メチル、C₂ - エチル、C₃ - プロピル及びC₄- n-ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
−３〜10個の炭素原子(C₃-C₁₀)、又は７個までの炭素原子 (C₃-C₇)、又は４個までの炭素原子 (C₃-C₄)の分枝基。このようなアルキル基の例として、C₃ - イソプロピル、C₄ - sec-ブチル、C₄ - イソ-ブチル、C₄ - tert-ブチル及びC₅ - ネオペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
それぞれが上記されたように置換されていてもよい。
シクロアルキルは３〜７個の炭素原子の単環式飽和炭化水素であり、シクロアルキルはアルキル、アルコキシ及びNR10R11 から選ばれた置換基で置換されていてもよく、R10 及びR11 は独立にＨ及びアルキルから選ばれ、又はR10 及びR11 はそれらが結合されている窒素と一緒に４員、５員、６員又は７員複素環（これは飽和されていてもよく、又は１個もしくは２個の二重結合を有して不飽和であってもよい）を形成する。シクロアルキル基は３個から７個までの炭素原子、又は３個から６個までの炭素原子、又は３個から５個までの炭素原子、又は３個から４個までの炭素原子を含んでもよい。好適な単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
“アルコキシ”という用語は下記のものを含むＯ結合炭化水素残基を含む：
−１〜６個の炭素原子 (C₁-C₆)、又は１〜４個の炭素原子 (C₁-C₄)の線状基。このようなアルコキシ基の例として、C₁ - メトキシ、C₂ - エトキシ、C₃ - n-プロポキシ及びC₄ - n-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
−３〜６個の炭素原子 (C₃-C₆)又は３〜４個の炭素原子 (C₃-C₄)の分枝基。このようなアルコキシ基の例として、C₃ - イソ-プロポキシ、及びC₄ - sec-ブトキシ及びtert-ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
それぞれが上記されたように置換されていてもよい。
特にことわらない限り、ハロはCl、Ｆ、Br及びＩから選ばれる。
アリールは先に定義されたとおりである。典型的には、アリールは１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよいであろう。任意の置換基は上記されたものから選ばれる。好適なアリール基の例として、フェニル及びナフチルが挙げられる（それぞれが上記されたように置換されていてもよい）。アリールはフェニル、置換フェニル（上記されたように置換されている）及びナフチルから選ばれることが好ましい。

ヘテロアリールは先に定義されたとおりである。好適なヘテロアリール基の例として、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル及びイソキノリニル（上記されたように置換されていてもよい）が挙げられる。ヘテロアリールはピリジル、ベンゾチアゾール、インドール、N-メチルインドール、チアゾール、置換チアゾール、チオフェニル、フリル、ピラジン、ピラゾール及び置換ピラゾールから選ばれることが好ましく、置換基は上記されたとおりである。
“N-結合ヘテロシクロアルキル”中のような“N-結合”という用語は、ヘテロシクロアルキル基が環窒素原子を介して分子の残部に結合されることを意味する。
“Ｏ結合炭化水素残基”中のような“O-結合”という用語は、炭化水素残基が酸素原子を介して分子の残部に結合されることを意味する。
-COOR*の如き基中で、“−”は分子の残部への置換基の結合の位置を表す。
“医薬上許される塩”は生理学又は毒物学上許される塩を意味し、適当な場合には、医薬上許される塩基付加塩及び医薬上許される酸付加塩を含む。例えば、 (i)本発明の化合物が１個以上の酸性基、例えば、カルボキシ基を含む場合、生成し得る医薬上許される塩基付加塩はナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩及びアンモニウム塩、又は無機アミン、例えば、ジエチルアミン、N-メチル-グルカミン、ジエタノールアミン又はアミノ酸（例えば、リシン）等との塩を含み、(ii)本発明の化合物が塩基性基、例えば、アミノ基を含む場合、生成し得る医薬上許される酸付加塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メシレート、コハク酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、エシレート、トシレート、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩、マレイン酸塩、アジピン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ショウノウ酸塩、キシナホ酸塩、p-アセトアミド安息香酸塩、ジヒドロキシ安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、硫酸水素塩等を含む。
酸及び塩基の半塩、例えば、半硫酸塩及び半カルシウム塩がまた生成し得る。
好適な塩の総説につき、“医薬塩のハンドブック：性質、選択及び使用”Stahl 及びWermuth 著(Wiley-VCH, Weinheim, ドイツ, 2002年) を参照のこと。

“プロドラッグ”は生体内で代謝手段（例えば、加水分解、還元又は酸化）により本発明の化合物に変換し得る化合物を表す。プロドラッグを生成するのに適した基がThe Practice of Medicinal Chemistry,第２編、561-585 頁(2003)及びF.J.Leinweber 著, Drug Metab.Res., 1987, 18, 379に記載されている。
本発明の化合物は非溶媒和形態及び溶媒和形態の両方で存在し得る。 “溶媒和物”という用語は本発明の化合物及び化学量論量の一種以上の医薬上許される溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体を記載するために本明細書に使用される。“水和物”という用語は溶媒が水である場合に使用される。
本発明の化合物はシス形態及びトランス形態、E-形態及びZ-形態、R-形態、S-形態及びメソ−形態、ケト形態、及びエノール形態を含むが、これらに限定されない、一種以上の幾何形態、光学形態、鏡像体形態、ジアステレオマー形態及び互変異性体形態で存在する。特にことわらない限り、特別な化合物についての言及はそのラセミ混合物及びその他の混合物を含む、全てのこのような異性体形態を含む。適当な場合、このような異性体が既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術及び再結晶技術）の適用又は適応によりそれらの混合物から分離し得る。適当な場合、このような異性体が既知の方法（例えば、非対称合成）の適用又は適応により調製し得る。
本発明の状況において、“治療”についての言及は治癒治療、緩和治療及び予防措置についての言及を含む。

一般方法
式 (I)の化合物は提案された指示の治療の最も適した剤形及び投与の経路を選ぶためにそれらの生物医薬特性、例えば、溶解性及び溶液安定性（pHにわたる）、透過性等について評価されるべきである。それらは単独で、又は本発明の一種以上のその他の化合物と組み合わせて、又は一種以上のその他の薬物と組み合わせて（又はこれらのあらゆる組み合わせとして）投与されてもよい。一般に、それらは一種以上の医薬上許される賦形剤と混在して製剤として投与されるであろう。“賦形剤”という用語は機能特性（例えば、薬物放出速度制御）及び／又は非機能特性（例えば、加工助剤又は希釈剤）を製剤に付与し得る本発明の一種以上の化合物以外のあらゆる成分を記載するために本明細書に使用される。賦形剤の選択は投与の特別な様式、溶解性及び安定性についての賦形剤の効果、並びに剤形の性質の如き因子に大きな程度に依存するであろう。
医薬上の使用について意図される本発明の化合物は固体又は液体、例えば、錠剤、カプセル又は溶液として投与されてもよい。本発明の化合物の送出に適した医薬組成物及びそれらの調製方法は当業者に直ぐに明らかになるであろう。このような組成物及びそれらの調製方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第19編 (Mack Publishing Company, 1995)に見られるかもしれない。
従って、本発明は式 (I)の化合物及び医薬上許される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性の如き症状の治療のために、本発明の化合物は患者の眼の領域への注射に適した形態、特に、硝子体内注射に適した形態で投与されてもよい。このような使用に適した製剤は好適な水性ビヒクル中の本発明の化合物の無菌溶液の形態をとることが考えられる。組成物は担当医師の指示のもとに患者に投与されてもよい。

また、本発明の化合物は血流、皮下組織、筋肉、又は内部器官に直接投与されてもよい。非経口投与に適した手段として、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内及び皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置として、ニードル（マイクロニードルを含む）注射器、無ニードル注射器及び注入技術が挙げられる。
非経口製剤は典型的には水溶液又は油性溶液である。溶液が水性である場合、賦形剤、例えば、糖（グルコース、マニトール、ソルビトール等を含むが、これらの限定されない）、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは３から９までのpHに）が使用し得るが、或る適用について、それらは更に好適には無菌非水性溶液又は乾燥形態として製剤化されて好適なビヒクル、例えば、無菌の発熱物質を含まない水と連係して使用されてもよい。
非経口製剤は分解性ポリマー、例えば、ポリエステル（即ち、ポリ乳酸、ポリラクチド、ポリラクチド共グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレート）、ポリオルトエステル及びポリ酸無水物から誘導されたインプラントを含んでもよい。これらの製剤は外科的切開により皮下組織、筋肉組織又は直接に特別な器官に投与されてもよい。無菌条件下の、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は当業者に公知の通常の製薬技術を使用して直ぐに達成し得る。
非経口溶液の調製に使用される式 (I)の化合物の溶解性は適当な製剤化技術、例えば、補助溶媒及び／又は溶解性増強剤、例えば、表面活性剤、ミセル構造及びシクロデキストリンの混入の使用により増大されてもよい。
一実施態様において、本発明の化合物は経口投与されてもよい。経口投与は飲み込み（その結果、化合物が胃腸道に入る）、及び／又は頬、舌、もしくは舌下の投与（それにより化合物が口から血流に直接入る）を伴なってもよい。
経口投与に適した製剤として、固体プラグ、固体微粒子、半固体及び液体（多相又は分散系を含む）、例えば錠剤；多粒状物又はナノ粒状物、液体、エマルション又は粉末を含む軟質又は硬質のカプセル；ロゼンジ（充填された液体を含む）；チュー；ゲル；迅速分散性剤形；フィルム；小卵；スプレー；及び頬／粘着性パッチが挙げられる。

経口投与に適した製剤はまた本発明の化合物を即時放出様式又は速度持続様式で送出するように設計されてもよく、その放出プロフィールは遅延、パルス化、制御、持続、又は遅延かつ持続又は前記化合物の治療効力を最適にするような様式で変更し得る。化合物を速度持続様式で送出するための手段は当業界で知られており、前記化合物とともに製剤化されてそれらの放出を制御し得る遅い放出のポリマーを含む。
速度持続ポリマーの例として、前記化合物を拡散又は拡散とポリマー侵食の組み合わせにより放出するのに使用し得る分解性ポリマー及び非分解性ポリマーが挙げられる。速度持続ポリマーの例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ポリメタクリレート、ポリエチレンオキサイド及びポリエチレングリコールが挙げられる。
液体（多相及び分散系を含む）製剤として、エマルション、溶液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。このような製剤は軟質又は硬質カプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースからつくられる）中の充填剤として提供されてもよく、典型的には担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は好適な油、及び一種以上の乳化剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤はまた、例えば、サッシェからの固体の再生により調製されてもよい。
本発明の化合物はまた迅速溶解剤形、迅速崩壊剤形、例えば、Liang 及びChen著, Expert Opinion in Therapeutic Patents, 2001, 11 (6), 981-986に記載された剤形中で使用されてもよい。
錠剤の製剤化はPharmaceutical Dosage Forms: Tablets, １巻, H.Lieberman 及びL.Lachman 著(Marcel Dekker, New York, 1980)に説明されている。
ヒト患者への投与のために、本発明の化合物の毎日の全用量は、勿論、投与の様式に応じて、典型的には0.01 mg 〜1000 mg 、又は0.1 mg〜250 mg、又は1 mg〜50 mg の範囲である。
全用量は単一用量又は分割用量で投与されてもよく、医師の判断で、本明細書に示された典型的な範囲の外に入ってもよい。これらの用量は約60kg〜70kgの体重を有する平均のヒトに基づく。医師は体重がこの範囲の外に入る対象、例えば、幼児及び老人について用量を直ぐに決めることができるであろう。

合成方法
本発明の化合物は適当な物質を使用して、下記のスキーム及び実施例の操作に従って調製でき、更に本明細書に以下に提示される特別な実施例により例示される。更に、本明細書に記載される操作を利用することにより、当業者は本明細書に特許請求される本発明の範囲内に入る付加的な化合物を直ぐに調製し得る。しかしながら、実施例に示される化合物は発明と考えられる概念のみを形成すると見なされるべきではない。実施例は本発明の化合物の調製につき詳しく更に説明する。当業者は下記の調製操作の条件及びプロセスの既知の変化がこれらの化合物を調製するのに使用し得ることを直ぐに理解するであろう。
本発明の化合物はそれらの医薬上許される塩、例えば、本明細書に先に既に記載されたものの形態で単離されてもよい。
本発明の化合物の調製に使用される中間体中の反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオ又はカルボキシ）を保護して化合物の生成をもたらす反応におけるそれらの望ましくない関与を回避することが必要であるかもしれない。通常の保護基、例えば、T.W.Greene及びP.G.M.Wuts著“有機化学における保護基” John Wiley and Sons, 第４編, 2006により記載されたものが、使用されてもよい。例えば、本明細書中の使用に適した普通のアミノ保護基はtert-ブトキシカルボニル (Boc)であり、これはジクロロメタンの如き有機溶媒中で酸、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩化水素による処理により直ぐに除去される。また、アミノ保護基はベンジルオキシカルボニル (Z)基（これは水素雰囲気下でパラジウム触媒による水素化により除去し得る）又は9-フルオレニルメチルオキシカルボニル (Fmoc) 基（これは有機溶媒中で二級有機アミン、例えば、ジエチルアミン又はピペリジンの溶液により除去し得る）であってもよい。カルボキシル基は典型的にはエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ベンジルエステル又はtert-ブチルエステルとして保護され、これは塩基、例えば、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムの存在下で加水分解により全て除去し得る。ベンジル保護基はまた水素雰囲気下でパラジウム触媒による水素化により除去でき、一方、tert-ブチル基はまたトリフルオロ酢酸により除去し得る。また、トリクロロエチルエステル保護基は酢酸中で亜鉛で除去される。本明細書中の使用に適した普通のヒドロキシ保護基はメチルエステルであり、脱保護条件は48％HBr 水溶液中で1-24時間にわたる還流を含み、又はジクロロメタン中で三臭化ホウ素とともに1-24時間にわたっての撹拌による。また、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護される場合、脱保護条件は水素雰囲気下のパラジウム触媒による水素化を含む。

本発明が下記の非限定実施例により説明され、実施例中、下記の略号及び定義が使用される。

特に明記されない限り、全ての反応を窒素雰囲気下で行なった。
¹H NMRスペクトルを重水素化溶媒を基準として室温でブルカー (400MHz) スペクトロメーターで記録した。
分子イオンをLCMSを使用して得、これを13分間にわたって、流量1.5 mL/ 分で線形勾配10% 〜90% 0.1% HCO₂H/MeCN から0.1% HCO₂H/H₂Oまでのクロモリス・スピードロッドRP-18eカラム, 50 x 4.6 mm を使用して、又は４分間にわたってアギレント、X-セレクト、酸性、5-95% MeCN/ 水を使用して行なった。データをサーモフィニガン・サーベイヤーLCシステムと連係して電子噴霧イオン化とともにサーモフィニガン・サーベイヤーMSQ 質量スペクトロメーターを使用して集めた。
化学名をMDL インフォーメーション・システムズからISISドローパッケージの一部として提供されたオートノム・ソフトウェアーを使用して、又はケマソン・ソフトウェアーを使用するIUPAC 形式で作成した。
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した場合、“シリカ”はクロマトグラフィー用のシリカゲル、0.035 〜0.070 mm (220 〜440 メッシュ)(例えば、メルクシリカゲル60), 0.7kg/cm²（10p.s.i）までの窒素の適用圧力、加速カラム溶離を表す。逆相分取HPLC精製をウォーターズ2996フォトダイオードアレイ検出器を使用して典型的には20 mL/分の流量でウォーターズ2525バイナリー勾配ポンピングシステムを使用して行なった。
全ての溶媒及び市販試薬を受け取ったまま使用した。

下記の表中の化合物の調整のための一般方法をここに記載する。
二環式窒素のアルキル化のための一般方法
０℃のDMF 中の水素化ナトリウム（２当量）に遊離塩基二環式アミン（１当量）を添加し、その反応液を20分間撹拌し、次いで臭化ベンジル(1.1当量) を添加し、反応液を室温で2-16時間撹拌した。冷却反応混合物を水で反応停止し、EtOAc (2x)で抽出し、合わせた有機物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、濃縮し、必要により精製した。
一級アミンによるクロロ置換のための一般操作
A:エタノール中のアリールクロリド（１当量）及びアミン (1-5 当量) を130 ℃で8-120 時間加熱した。その反応混合物を真空で濃縮し、必要により精製した。
B:n-ブタノール中のアリールクロリド（１当量）及びアミン (1-5 当量) を130 ℃で8-120 時間加熱した。その反応混合物を真空で濃縮し、必要により精製した。
C:マイクロウェーブ管中の乾燥トルエン中のアリールクロリド（１当量）にアミン (1-1.4 当量) 、BINAP (0.8当量) 及びナトリウムtert-ブトキシド (1.4当量) を添加した。N₂の流れを５分間にわたって反応混合物中に通した。最後にPd₂dba₃ (0.3当量) を添加し、反応液を１分間撹拌し、その直後に30-90 分間にわたって170 ℃のマイクロウェーブ中に置いた。その反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー又は逆相分取HPLCにより精製した。
ニトリル還元のための一般方法
メタノール中の冷却ニトリル（１当量）に塩化ニッケル(II)６水和物 (0.1 当量) 及びジ-tert-ブチルジカーボネート（２当量）を添加した。ホウ水素化ナトリウム（７当量）を少しずつ添加してガス発生を調節した。その反応混合物を０℃〜室温で18時間撹拌し、その時間後にMeOHを蒸発により除去した。残渣をCHCl₃ に溶解し、飽和NaHCO₃、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na₂SO₄) 、濾過した。濾液を蒸発させ、必要により精製した。
Boc 脱保護のための一般方法
Boc 保護ベンジルアミンにジオキサン中の4M HClを添加し、その反応液を室温で1-16時間撹拌した。溶媒を真空で除去して目標物をHCl 塩として得た。

実施例 7
1-{4-[4-(4-アミノメチル-ベンジルアミノ)-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル}-1H-ピリジン-2-オン

A.1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
4-(クロロメチル)ベンジルアルコール (5g, 31.93ミリモル) をアセトン (150ml)に溶解し、2-ヒドロキシピリジン (3.6g, 38.31ミリモル) 及び炭酸カリウム (13.2g, 95.78ミリモル) を添加した。その反応混合物を50℃で３時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、残渣をクロロホルム (100 mL) に吸収させた。有機層を水 (30 mL)、食塩水 (30 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na₂SO₄) 、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、5% MeOH-DCM で溶離して標題化合物として同定された白色の固体 (5.4g, 25.09ミリモル, 収率79%) を得た。
[M+Na]+ = 237.8

B.1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン
1-(4-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (1g, 4.65ミリモル) をDCM (75ml) に溶解し、三臭化リン (2.5g, 9.29ミリモル) を添加した。その反応液を室温で３時間撹拌した。完結後、その反応混合物をCHCl₃ (75 mL) で希釈し、飽和NaHCO₃ (30 mL)、水 (30 mL)及び食塩水 (30 mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ (Na₂SO₄) 、濾過し、蒸発させて標題化合物として同定された白色の固体を得、これを更に精製しないで使用した (1.05g, 3.78ミリモル, 収率81%) 。
[M+H]⁺ = 277.61 及び279.59

C.4-[(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル
4-(アミノメチル)ベンゾニトリル.HCl をクロロホルム (50 mL)と飽和NaHCO₃ (10 mL) の間に分配し、Na₂SO₄で乾燥させ、濾過し、蒸発させて4-(アミノメチル)ベンゾニトリル遊離塩基を黄色の油として得た。4-(アミノメチル)ベンゾニトリル (250mg, 1.89ミリモル) にエタノール (1 mL) 中の4-クロロ-5-アザインドール (289mg, 1.89ミリモル) を添加し、その混合物を35時間にわたって130 ℃で加熱し、蒸発した時に最小量のエタノールを添加した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4%〜12% MeOH-DCMで溶離して標題化合物として同定された淡黄色のガム (300mg, 1.21ミリモル, 収率64%) を得た。
[M+H]+ = 248.7

D.{4-[(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
4-[(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンゾニトリル (300mg, 1.21ミリモル) をMeOH (30ml) に溶解し、０℃に冷却した。塩化ニッケル (II) ６水和物 (29mg, 0.12ミリモル) 及びジ-tertブチルジカーボネート (527mg, 2.42ミリモル) を添加し、続いてホウ水素化ナトリウム (320mg, 8.46 ミリモル) を10分間にわたって少しずつ添加した。その反応混合物を０℃〜室温で４時間撹拌し、その時間後にMeOHを蒸発により除去した。残渣をCHCl₃ (100ml) に溶解し、飽和NaHCO₃ (30ml) 、水 (30ml) 、食塩水 (30ml) で洗浄し、乾燥させ (Na₂SO₄) 、濾過し、蒸発させた。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、12% MeOH-DCMで溶離して標題化合物として同定されたオフホワイトの固体 (180mg, 0.51ミリモル, 収率42%) を得た。
[M+H]+ =352.8

E.[4-({1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
{4-[(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミノ)-メチル]-ベンジル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (70mg, 0.20ミリモル) を乾燥DMF (7 mL)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、０℃に冷却した。NaH (鉱油中60%, 16mg, 0.40ミリモル) を添加し、反応液を室温に温め、室温で15分間撹拌した。この時間中に、その溶液が淡黄色から暗赤色／オレンジ色に変化した。次いでその反応混合物を０℃に冷却し、DMF (3 mL)中の1-(4-ブロモメチル-ベンジル)-1H-ピリジン-2-オン (66mg, 0.24ミリモル) を滴下して添加し、次いで室温に温め、室温で３時間撹拌した。その反応混合物を水で反応停止し、酢酸エチル (50 mL) で希釈した。有機層を飽和NaHCO₃ (20 mL)、水 (3 x 20 mL)、食塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥させ (Na₂SO₄) 、真空で蒸発させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、8% MeOH-DCM で溶離して標題化合物として同定された淡黄色のガム (40mg, 0.073ミリモル, 収率37%)を得た。
[M+H]+ = 550.0

F.1-{4-[4-(4-アミノメチル-ベンジルアミノ)-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イルメチル]-ベンジル}-1H-ピリジン-2-オン
[4-({1-[4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-イルアミノ}-メチル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (40mg, 0.07ミリモル) をMeOH (1ml)に溶解し、ジオキサン中の4N HCl (4ml)で処理した。室温で３時間後に、溶媒を真空で除去し、残渣をトルエン (10ml) とともに共沸した。粗反応混合物を分取HPLCにより精製して標題化合物として同定されたオフホワイトの固体をビストリフルオロ酢酸塩 (24mg, 0.035ミリモル, 収率49%) として得た。
[M+H]+ = 449.8
NMR (d6-DMSO) δ 4.03 (2H, d, J= 5.8Hz), 4.76 (2H,d,J= 6.2Hz), 5.05 (2H, s), 5.48 (2H, s), 6.21-6.24 (1H, m), 6.38 (1H, d, J= 8.9Hz), 7.12 (1H, d ,J= 3.2Hz), 7.21-7.28 (5H, m), 7.39-7.46 (5H ,m), 7.53 (1H, t, J= 6.2Hz), 7.64 (1H, d, J= 3.3Hz), 7.77 (1H, dd, J= 6.6,1.7Hz), 8.17 (3H, s), 9.39 (1H, d, J= 5.8Hz), 12.63 (1H, d, J= 5.0Hz) ppm.

実施例 10
(1-アミノ-イソキノリン-6-イルメチル)-{8-[4-(4-メチル-ピラゾール-1-イルメチル)-ベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル}-アミン

A.2-((E)-2-ジメチルアミノ-ビニル)-テレフタロニトリルエステル
メチルテレフタロニトリル (1.42g, 9.99ミリモル) 及びブレデレック試薬 (3.48g, 19.98ミリモル) をDMF (15mL) に溶解した。その反応混合物を窒素雰囲気下で72時間にわたって75℃で加熱し、その時間後に溶媒を真空で除去した。Pet エーテルですり砕いて2-((E)-2-ジメチルアミノ-ビニル)-テレフタロニトリルエステルとして同定された明黄色の固体 (1.88g, 0.95ミリモル, 95%) を得た。
¹H NMR (CD₃OD) δ: 3.20 (6H, s), 5.34 (1H, d, J = 13.4Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.4Hz), 7.9 (1H, d, 13.4Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.0Hz), 7.94 (1H, d, J =1.2Hz)

B.1-アミノ-2-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-カルボニトリル
2-((E)-2-ジメチルアミノ-ビニル)-テレフタロニトリルエステル (1.85g, 9.38ミリモル) を1,3-ジメチル-3,4,5,6-テトラヒドロ-2(1H)-ピリミジノン (5mL) に溶解し、2,4-ジメトキシベンジルアミン (2.35g, 14.07ミリモル) を添加した。その反応混合物を窒素雰囲気下で75℃で加熱した。３時間後に、その反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル／Pet エーテル (15:85)を添加した。黄色の固体を濾過し、真空で乾燥させ、1-アミノ-2-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-カルボニトリル (2.65g, 8.38ミリモル, 89%)として同定した。
[M+H]+ = 320.0
¹H NMR (CD₃OD) δ: 3.85 (3H, s), 3.92 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.4Hz, 2.4Hz), 6.66 (1H, d, 2.4Hz), 7.18 (1H, d, 8.4Hz), 7.24(1H, d, 7.4Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.5Hz, 1.4Hz), 7.93 (1H,s), 8.45 (1H, d, J = 8.5 Hz)

C.1-アミノ-イソキノリン-6-カルボニトリル
1-アミノ-2-(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-1,2-ジヒドロ-イソキノリン-6-カルボニトリル (1.6g, 5.0ミリモル) をアニソール (17mL) 及びトリフルオロ酢酸 (20mL) に溶解した。その反応混合物を窒素雰囲気下で12時間にわたって105 ℃で加熱し、その時間後にその反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル／Pet エーテル (3:7)を添加し、得られる固体を濾過し、真空で乾燥させ、1-アミノ-イソキノリン-6-カルボニトリル (770mg, 4.54ミリモル, 91% ) として同定した。
[M+H]+ = 170.0
¹H NMR (CD₃OD) δ: 7.23 - 7.25 (1H, d, J = 6.9Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.8Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.7Hz, 1.6Hz), 8.33 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 8.7Hz).

D.(1-アミノ-イソキノリン-6-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
1-アミノ-イソキノリン-6-カルボニトリル (200mg, 1.18ミリモル) をメタノール (20mL)に溶解した。この溶液を０℃に冷却した。塩化ニッケル (II) ６水和物 (28mg, 0.12ミリモル) 及びジ-tertブチルジカーボネート ( 516g, 2.36ミリモル) を添加し、続いてホウ水素化ナトリウム (313g, 8.22ミリモル) を少しずつ添加した。その反応混合物を０℃〜室温で３日間撹拌した。MeOHを蒸発により除去した。残渣をCHCl₃ (70ml)に溶解し、飽和NaHCO₃ (1x30mL) 、水 (1x30mL) 、食塩水 (1x30mL) で洗浄し、乾燥させ (Na₂SO₄) 、真空で蒸発させて(1-アミノ-イソキノリン-6-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルとして同定された黄色の油 (110mg, 0.4ミリモル, 34%) を得た。
[M+H]⁺ = 274.1.

E.6-アミノメチル-イソキノリン-1-イルアミン塩酸塩
(1-アミノ-イソキノリン-6-イルメチル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (110mg, 0.40ミリモル) をジオキサン中の4M HCl (40mL)に溶解した。室温で18時間後に、溶媒を真空で除去して6-アミノメチル-イソキノリン-1-イルアミン塩酸塩として同定された淡褐色の固体 (67mg, 0.39ミリモル, 96%) を得た。
[M+H]+ = 174.3

F.(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)メタノール
窒素雰囲気下の丸底フラスコに(4-(クロロメチル)フェニル)メタノール (10.04 g, 60.9 ミリモル) 、4-メチル-1H-ピラゾール (5.05 ml, 60.9 ミリモル) 及び乾燥MeCN (100 mL) を添加した。次に、炭酸カリウム (9.26 g, 67.0 ミリモル) を添加し、その白色の懸濁液を18時間にわたって60℃に加熱した。揮発物を真空で除去した。残渣をEtOAc (100 mL)と水 (150 mL) の間に分配した。水層を1 N HCl でpH 7に中和し、EtOAc (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (100 mL) 、食塩水 (50 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ (MgSO₄)、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー (イソヘキサン中の10-80% EtOAc) により精製して(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)メタノール (2.9 g, 14.05 ミリモル, 収率23.07 %)を易流動性油として得、これは放置すると固化した。
[M+H]⁺ = 203.2

G.1-(4-(ブロモメチル)ベンジル)-4-メチル-1H-ピラゾール
窒素雰囲気下のフラスコに(4-((4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)メチル)フェニル)メタノール (250 mg, 1.236 ミリモル) 、トリフェニルホスフィン (373 mg, 1.421 ミリモル) 及び乾燥DCM (5.0 mL)を添加した。氷浴中で冷却し、その後にペルブロモメタン (451 mg, 1.360 ミリモル) を添加した。室温で１時間撹拌した。真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー (イソヘキサン中0-20%)により精製して1-(4-(ブロモメチル)ベンジル)-4-メチル-1H-ピラゾール (0.33 g, 1.182 ミリモル, 収率96 %) を油として得、これは放置すると白色の固体に固化した。
[M+H]⁺ = 265.1/267.1

H.2-[(6-クロロ-5-メトキシ-4-ピリミジニル)アミノ]-エタノール
ジオキサン(15 mL) 中の4,6-ジクロロ-5-メトキシピリミジン (1.00 g, 5.59 ミリモル) の溶液に2-アミノエタノール (348 mg, 5.70 ミリモル) 及び炭酸カリウム (926 mg, 6.70 ミリモル) を添加した。その反応液を125 ℃で還流した。完結後に、その反応混合物を室温に冷却し、得られる懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。濾過した固体及び濾液の濃縮から得られた固体の両方を標題化合物として同定し、合わせて標題化合物1.2g (5.89ミリモル, 定量的収率) を得た。
[M + H]⁺ = 203.9

I.4-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン
2-[(6-クロロ-5-メトキシ-4-ピリミジニル)アミノ]-エタノール (1.2g, 5.89ミリモル)を三臭化ホウ素の溶液 (DCM中1.0 M, 40 mL) に溶解し、得られる反応液を加熱、還流し、３時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、氷−水 (30ml)で処理し、EtOAc (3x50ml) で抽出した。有機層を乾燥させ (MgSO₄)、濾過し、真空で濃縮して標題化合物をHBr 塩 (0.96g, 3.81ミリモル, 収率65%) として得た。
[M + H]⁺ = 172.0

J.4-クロロ-8-[4-(4-メチル-ピラゾール-1-イルメチル)-ベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン
4-クロロ-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン (109mg, 0.64 ミリモル)をDMF (2ml) に溶解し、これにジイソプロピルエチルアミン (332μL, 1.91ミリモル) 続いて1-(4-(ブロモメチル)ベンジル)-4-メチル-1H-ピラゾール (168mg, 0.64ミリモル) を添加した。その反応液を室温で一夜撹拌した。その反応混合物をCHCl₃ (40ml)で希釈し、水 (5x40ml) 及び食塩水 (40ml) で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ (MgSO₄)、濾過し、濃縮して黄色の固体を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー (8 % MeOH/DCM - 10 % MeOH/DCM/1 % NH₄OH) により精製した。標題化合物を含む画分を濃縮して標題化合物を淡黄色の油 (119mg, 0.33ミリモル, 収率52.6%) として得た。
LCMS: 355.9 @ 6.29 分
¹H NMR: (CDCl₃) 2.10 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 9.4 Hz), 4.64 (2H, br.s), 5.21 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.26 (1H, br.s), 7.34 - 7.37 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz).

K.(1-アミノ-イソキノリン-6-イルメチル)-{8-[4-(4-メチル-ピラゾール-1-イルメチル)-ベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン-4-イル}-アミン
4-クロロ-8-[4-(4-メチル-ピラゾール-1-イルメチル)-ベンジル]-7,8-ジヒドロ-6H-ピリミド[5,4-b][1,4]オキサジン (100 mg, 0.28ミリモル) 及び6-(アミノメチル)イソキノリン-1-イルアミン (48.7 mg, 0.28ミリモル) をエタノール (0.5ml) 中で懸濁させ、マイクロウェーブ照射 (CEM 集中マイクロウェーブ, 出力300W, 90分にわたって120 ℃) 下で加熱した。その反応液を濾過し、固体をエタノールで洗浄した。濾液を減圧で濃縮した。粗物質を分取HPLC 0により精製した。生成物を含む画分を合わせ、凍結乾燥して標題化合物として同定されたオフホワイトの固体 (19.5mg, 0.027ミリモル, 収率10%) を得た。
[M + H]⁺ = 493.0
HPLC: 純度99 %
1H NMR d6-DMSO: 1.98 (3H, s), 3.84 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.45 (2H, t, J = 8.9 Hz), 4.76 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.92 (2H, s), 5.24 (2H, s), 7.21 - 7.17 (3H, m), 7.25 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.69 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.52 - 8.46 (2H, m), 8.98 (2H, s).
下記の表中の化合物を先の一般方法に記載されたように、また先の実施例７及び10に記載されたように合成した。
表1

表3

表4
実施例のNMR データ (d6-DMSO)

生物学的方法
下記の生物学的アッセイを使用して、血漿カリクレインを抑制する式 (I)の化合物の能力を測定し得る。
血漿カリクレインについてのIC ₅₀ の測定
in vitroの血漿カリクレイン抑制活性を通常の公表された方法 (例えば、Johansenら著, Int.J.Tiss.Reac.1986, 8, 185; Shori ら著, Biochem.Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecherら著, Biol.Chem.Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025 を参照のこと) を使用して測定した。ヒト血漿カリクレイン (プロトゲン) を発蛍光性基質H-DPro-Phe-Arg-AFC及び種々の濃度の試験化合物とともに37℃でインキュベートした。残留酵素活性（反応の初期の速度）を410nm における吸光度の変化を測定することにより測定し、試験化合物についてのIC₅₀値を測定した。
これらのアッセイから獲得されたデータを下記の表６に示す。

表5

更に、選ばれた化合物を関連酵素KLK1に対する抑制活性についてスクリーニングした。KLK1を抑制する式 (I)の化合物の能力を下記の生物学的アッセイを使用して測定し得る。
KLK1についてのIC₅₀の測定
in vitroのKLK1抑制活性を通常の公表された方法 (例えば、Johansenら著, Int.J.Tiss.Reac.1986, 8, 185; Shori ら著, Biochem.Pharmacol., 1992, 43, 1209; Sturzebecherら著, Biol.Chem.Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025 を参照のこと) を使用して測定した。ヒトKLK1 (コールバイオケム) を発蛍光性基質H-DVal-Leu-Arg-AFC及び種々の濃度の試験化合物とともに37℃でインキュベートした。残留酵素活性（反応の初期の速度）を410nm における吸光度の変化を測定することにより測定し、試験化合物についてのIC₅₀値を測定した。
このアッセイから獲得されたデータを下記の表７に示す。

表7 (KLK1活性)

Claims

式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で定義される

化合物又はその互変異性体、立体異性体（鏡像体、ジアステレオ異性体並びにこれらのラセミ混合物及びスケールミック混合物を含む）、医薬上許される塩若しくは溶媒和物。
［式中、
Ｂは、
ｉ）式ＩＩの基

（ＩＩ）
及び
ｉｉ）Ｎを含み、かつ、１個の付加的なＮを含んでもよい、融合６，５−又は６，６−ヘテロ芳香族二環式環（これはＮＲ８Ｒ９で一置換されていてもよい）
から選ばれ、
ＰはＨであり、かつＱは−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）ＮＨ₂であり、又はＰは−Ｃ（Ｒ２０）（Ｒ２１）ＮＨ₂であり、かつＱはＨであり、
Ｕ及びＶは、独立にＣ及びＮから選ばれ、その結果Ｕ及びＶを含む芳香族環はフェニル、ピリジン又はピリダジンであり、
Ｒ１は、ＵがＮである場合には不在であり、
Ｒ２は、ＶがＮである場合には不在であり、又は
存在する場合、Ｒ１及びＲ２は独立にＨ及びアルキルから選ばれ、
Ｒ３はＨ及びアルキルから選ばれ、
Ａは−（ＣＨ₂）_0-9−ヘテロアリール及び−（ＣＨ₂）_0-9−アリールから選ばれ、
Ｒ８及びＲ９はＨであり、
Ｒ２０及びＲ２１は独立にＨ及びアルキルから選ばれ、
アルキルはメチルであり、
アリールはフェニルであり、アリールは−（ＣＨ₂）_1-3−ヘテロアリール及び−（ＣＨ₂）_1-3−ＮＲ１４Ｒ１５から選ばれた１個の置換基で置換されていてもよく、
ヘテロアリールは、可能な箇所においてＮ、ＮＲ８及びＳから独立に選ばれた１個、２個又は３個の環員を含む、５員、６員、９員又は１０員単環式又は二環式芳香族環であり、ヘテロアリールはアルキル及びアリールから独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１４及びＲ１５はそれらが結合されている窒素と一緒に６員複素環を形成し、これは２個の二重結合を有して不飽和であり、またオキソ置換されていてもよい］
Ｂが、
ｉ）式ＩＩａの基

（ＩＩａ）
（式中、Ｒ１がＨ及びアルキルから選ばれ、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨ及びアルキルから選ばれ、かつＰが−ＣＨ₂ＮＨ₂である）及び
ｉｉ）Ｎを含み、かつ、１個の付加的なＮを含んでもよい、融合６，５−又は６，６−ヘテロ芳香族二環式環（これはＮＲ８Ｒ９で一置換されていてもよい）
から選ばれ、
アルキル、Ｒ８及びＲ９が上記式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）に従って定義されたとおりである、請求項１に記載の化合物。
Ｂが式ＩＩａ

（ＩＩａ）
の基であり、
式中、Ｒ１がＨ及びアルキルから選ばれ、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨ及びアルキルから選ばれ、かつＰが−ＣＨ₂ＮＨ₂ である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
Ｂが、置換されていてもよいイソキノリニル（前記任意の置換基はＮＨ₂ である）、及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから選ばれる、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
Ａがフェニルにより置換されたヘテロアリール、並びにヘテロアリール、−（ＣＨ₂）_1-3−ヘテロアリール及び−（ＣＨ₂）_1-3−ＮＲ１４Ｒ１５により置換された−（ＣＨ₂）_0-3フェニルから選ばれ、ヘテロアリール、Ｒ１４及びＲ１５が請求項１に定義されたとおりである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ａがフェニル、

から選ばれる、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｂが、
ｉ）式ＩＩａの基

（ＩＩａ）
（式中、Ｒ１がＨ及びアルキルから選ばれ、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨ及びアルキルから選ばれ、かつＰが−ＣＨ ₂ ＮＨ ₂ である）及び
ｉｉ）Ｎを含み、かつ、１個の付加的なＮを含んでもよい、融合６，５−又は６，６−ヘテロ芳香族二環式環（これはＮＲ８Ｒ９で一置換されていてもよい）
から選ばれ、
Ａがフェニル、

から選ばれ、
アルキル、Ｒ８及びＲ９が上記式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）に従って定義されたとおりである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
から選ばれる請求項１に記載の化合物又はその医薬上許される塩若しくは溶媒和物。
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状の治療又は予防のための薬物の製造における請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状の治療又は予防のための請求項９に記載の医薬組成物。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、癌、成人呼吸困難症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術及び術後からの出血から選ばれる、請求項１０に記載の使用。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性である、請求項１０に記載の使用。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が遺伝性血管浮腫である、請求項１０に記載の使用。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１０に記載の使用。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が、視力障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、遺伝性血管浮腫、糖尿病、膵臓炎、脳出血、腎症、心筋症、神経障害、炎症性腸疾患、関節炎、炎症、敗血症性ショック、低血圧、癌、成人呼吸困難症候群、播種性血管内凝固、心肺バイパス手術及び術後からの出血から選ばれる、請求項１１に記載の医薬組成物。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が、糖尿病性網膜症及び糖尿病性黄斑浮腫と関連する網膜血管透過性である、請求項１１に記載の医薬組成物。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が遺伝性血管浮腫である、請求項１１に記載の医薬組成物。
血漿カリクレイン活性が関係する疾患又は症状が糖尿病性黄斑浮腫である、請求項１１に記載の医薬組成物。