CN105683175A - 二环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物、包含这样的化合物的组合物、这样的化合物在治疗(例如在治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症)中的用途以及利用这样的化合物治疗患者的方法，其中A、B、W、X和Y如本文所定义。

Description

二环抑制剂
本发明涉及作为血浆激肽释放酶(plasmakallikrein)的抑制剂的二环衍生物并且涉及含有这样的衍生物的药物组合物和这样的衍生物的用途。
发明背景
本发明的二环衍生物是血浆激肽释放酶的抑制剂并且具有大量治疗应用，尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
血浆激肽释放酶是一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等，″Kallikrein-KininCascade(激肽释放酶-激肽级联)″，EncyclopediaofRespiratoryMedicine(呼吸医学百科全书)，p483-493；J.W.Bryant等，″Humanplasmakallikrein-kininsystem：physiologicalandbiochemicalparameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统：生理生化参数)″Cardiovascularandhaematologicalagentsinmedicinalchemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂)，7，p234-250，2009；K.D.Bhoola等，PharmacologicalRev.，1992，44，1；和D.J.Campbell，″Towardsunderstandingthekallikrein-kininsystem：insightsfromthemeasurementofkininpeptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解：来自激肽肽类测量的观察结果)″，BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2000，33，665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解，但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌，该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环，其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体，并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli，NatureRev.，DrugDiscovery(药物发现)，2004，3，845-852)。
血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpinC1esteraseinhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE)，其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶，其裂解高分子量激肽原释放缓激肽，导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann″Ecallantide(DX-88)，aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery(用于治疗遗传性血管水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)″ExpertOpin.Biol.Ther.8，p1187-99)。
血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公开，血浆激肽释放酶有助于糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等″Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats(血浆激肽释放酶介导视网膜血管功能障碍并减少糖尿病大鼠的视网膜增厚)″Diabetes(糖尿病)，2011，60，p1590-98)。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应该具有作为减轻与糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy)和糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema)相关的视网膜血管通透性(retinalvascularpermeability)的治疗剂的效用。
糖尿病的其他并发症如脑出血、肾病、心肌病和神经病，所有这些与血浆激肽释放酶相关，也可被视为用于血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
合成的和小分子血浆激肽释放酶抑制剂之前已被描述，例如由以下描述：Garrett等(″Peptidealdehyde....″J.PeptideRes.52，p62-71(1998))，T.Griesbacher等(″Involvementoftissuekallikreinbutnotplasmakallikreininthedevelopmentofsymptomsmediatedbyendogenouskininsinacutepancreatitisinrats(由大鼠急性胰腺炎中的内源性激肽介导的症状的发展中涉及组织激肽释放酶而不是血浆激肽释放酶)″BritishJournalofPharmacology137，p692-700(2002))，Evans(″Selectivedipeptideinhibitorsofkallikrein(激肽释放酶的选择性二肽抑制剂)″WO03/076458)，Szelke等(″Kininogenaseinhibitors(激肽原酶抑制剂)″WO92/04371)，D.M.Evans等(Immunolpharmacology，32，p115-116(1996))，Szelke等(″Kininogeninhibitors(激肽原抑制剂)″WO95/07921)，Antonsson等(″Newpeptidesderivatives(新型肽衍生物)″WO94/29335)，J.Corte等(″Sixmemberedheterocyclesusefulasserineproteaseinhibitors(可用作丝氨酸蛋白酶的六元杂环)″WO2005/123680)，J.Stürzbecher等(BrazilianJ.Med.Biol.Res27，p1929-34(1994))，Kettner等(US5,187,157)，N.Teno等(Chem.Pharm.Bull.41，p1079-1090(1993))，W.B.Young等(″Smallmoleculeinhibitorsofplasmakallikrein(血浆激肽释放酶的小分子抑制剂)″Bioorg.Med.Chem.Letts.16，p2034-2036(2006))，Okada等(″Developmentofpotentandselectiveplasminandplasmakallikreininhibitorsandstudiesonthestructure-activityrelationship(有效且选择性的纤溶酶和血浆激肽释放酶抑制剂的开发以及构效关系的研究)″Chem.Pharm.Bull.48，p1964-72(2000))，Steinmetzer等(″Trypsin-likeserineproteaseinhibitorsandtheirpreparationanduse(胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂及其制备和用途)″WO08/049595)，Zhang等(″Discoveryofhighlypotentsmallmoleculekallikreininhibitors(高度有效的小分子激肽释放酶抑制剂的发现)″MedicinalChemistry2，p545-553(2006))，Sinha等(″Inhibitorsofplasmakallikrein(血浆激肽释放酶抑制剂)″WO08/016883)，Shigenaga等(″PlasmaKallikreinInhibitors(血浆激肽释放酶抑制剂)″WO2011/118672)，和Kolte等(″Biochemicalcharacterizationofanovelhigh-affinityandspecifickallikreininhibitor(新型高亲和性和特异性激肽释放酶抑制剂的生物化学表征)″，BritishJournalofPharmacology(2011)，162(7)，1639-1649)。而且，Steinmetzer等(“Serineproteaseinhibitors(丝氨酸蛋白酶抑制剂)”WO2012/004678)描述了作为人类纤溶酶和血浆激肽释放酶的抑制剂的环状肽类似物。
至今，还没有小分子的合成血浆激肽释放酶抑制剂已被批准用于医学用途。已知技术中描述的分子具有限制，如在相关酶如KLK1、凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶方面的较差选择性，以及较差的口服可用度。大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险，如对艾卡仑肽(Ecallantide)所报道的。因此，对于选择性抑制血浆激肽释放酶、不诱发过敏反应以及口服可利用的化合物仍存在需求。此外，已知技术中的绝大多数分子具有高度极性和可离子化胍或脒官能度的特征。众所周知，这样的官能度可能局限于肠通透性，且因此局限于口服可利用性。例如，已由TamieJ.Chilcote和SukantoSinha(“ASP-634：AnOralDrugCandidateforDiabeticMacularEdema(ASP-634：一种用于糖尿病黄斑水肿的口服药候选)”，ARVO2012May6th-May9th，2012，FortLauderdale，Florida，Presentation2240)报道了，ASP-440(一种苄脒)，口服可用度较差。还报道了通过生成前药如ASP-634，可以改善吸收。然而，公知的是，前药可能存在若干缺点，例如差的化学稳定性和来自惰性载体或来自出乎意料的代谢物的潜在毒性。在另一报道中，吲哚酰胺被要求作为可能克服与具有较差或不足的ADME-tox和物理化学性质的药物相关的问题的化合物保护，但是未提出或要求保护针对血浆激肽释放酶的抑制(Griffioen等，“Indoleamidederivativesandrelatedcompoundsforuseinthetreatmentofneurodegenerativediseases(吲哚酰胺衍生物和相关化合物用于治疗神经退行性疾病)”，WO2010，142801)。
BioCrystPharmaceuticalsInc.报道了口服有效的血浆激肽释放酶抑制剂BCX4161的发现(“BCX4161，AnOralKallikreinInhibitor：SafetyandPharmacokineticResultsOfaPhase1StudyInHealthyVolunteers(BCX4161，一种口服的激肽释放酶抑制剂：在健康志愿者中的1期研究的安全性和药代动力学结果)”，JournalofAllergyandClinicalImmunology，Volume133，Issue2，Supplement，February2014，pageAB39和“ASimple，SensitiveandSelectiveFluorogenicAssaytoMonitorPlasmaKallikreinInhibitoryActivityofBCX4161inActivatedPlasma(简单、灵敏和选择性的荧光测定用于监测BCX4161在活化的血浆中的血浆激肽释放酶抑制活性)”，JournalofAllergyandClinicalImmunology，Volume133，Issue2，SupplementFebruary2014，pageAB40)。然而，人剂量较大，目前以每日三次400mg的剂量在概念研究的证据中被测试。
仅有很少的关于不以胍或脒官能度为特征的血浆激肽释放酶抑制剂的报道。一个实例是Brandl等(“N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamidesasinhibitorsofplasmakallikrein(作为血浆激肽释放酶的抑制剂的N-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-杂芳基-甲酰胺”WO2012/017020)，其描述了以氨基-吡啶官能度为特征的化合物。在相对高的30mg/kg和100mg/kg的剂量，证实了在大鼠模型中的口服功效，但是没有报道药代动力学特性。因此，还不清楚这样的化合物是否将对于临床进行提供足够的口服可用度或功效。其他实例有Brandl等(“Aminopyridinederivativesasplasmakallikreininhibitors(氨基吡啶衍生物作为血浆激肽释放酶抑制剂)”WO2013/111107)和Flohr等(“5-memberedheteroarylcarboxamidederivativesasplasmakallikreininhibitors(5元杂芳基甲酰胺衍生物作为血浆激肽释放酶抑制剂)”WO2013/111108)。然而，这些文献都没有报道任何体内数据，并且因此还不知晓这样的化合物是否将为临床发展提供足够的口服可用度或功效。
因此，对于开发将具有治疗宽范围的病症尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的用途的新型血浆激肽释放酶抑制剂，仍存在需要。优选的化合物将具有良好的药代动力学特性，尤其是将适合作为用于口服递送的药物。
发明概述
本发明涉及作为血浆激肽释放酶的抑制剂的一系列二环衍生物。这些化合物潜在地可用于治疗受损视敏度(impairedvisualacuity)，糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy)，黄斑水肿(macularedema)，遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema)，糖尿病(diabetes)，胰腺炎(pancreatitis)，脑出血(cerebralhaemorrhage)，肾病(nephropathy)，心肌病(cardiomyopathy)，神经病(neuropathy)，炎性肠病(inflammatoryboweldisease)，关节炎(arthritis)，炎症(inflammation)，感染性休克(septicshock)，低血压(hypotension)，癌症(cancer)，成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndrome)，弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation)，心肺旁路手术(cardiopulmonarybypasssurgery)和外科手术后出血(bleedingfrompostoperativesurgery)。本发明还涉及所述抑制剂的药物组合物、所述组合物作为治疗剂的用途、以及使用这些组合物的治疗方法。
一种式(I)的化合物，
其中
W选自CH和N；
X选自CH、CH2-CH2、CH＝CH、N和NH；
Y选自CH2、CH、N、NH和O；
其中X和Y之间的键是饱和的、不饱和的或芳族的；
B选自
i)式II的基团
和
ii)稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环(heteroaromaticbicylcicring)，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；
P是H并且Q是-C(R20)(R21)NH2，或P是-C(R20)(R21)NH2并且Q是H；
U和V独立地选自C和N，使得含有U和V的芳族环是苯基、吡啶或吡嗪；
当U是N时，R1不存在；
当V是N时，R2不存在；
或者，当存在时，R1和R2独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3；
R3选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3；
A选自-(CH2)0-9-杂芳基和-(CH2)0-9-芳基；
R8和R9独立地选自H和烷基；
R20和R21独立地选自H和烷基，或者可以一起形成环烷基环或环醚(cyclicether)；
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃(基团)或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃(基团)；烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃；
环醚是4至7个碳原子的单环饱和烃，其中环碳中的一个被氧原子替代；
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃(基团)或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃(基团)；烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
芳基是苯基、联苯基(biphenyl)或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基(methylenedioxy)、亚乙二氧基(ethylenedioxy)、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11；
芳基b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环(aromaticring)，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
R10和R11独立地选自H和烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的；
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代(氧代基，oxo)取代；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物的前药，或其药用盐。
在另一方面，本发明提供如本文所定义的式(I)化合物的N-氧化物，或其前药或药用盐。
应理解，本发明的某些化合物可以以溶剂化例如水化的形式以及非溶剂化的形式存在。应理解，本发明涵盖所有这样的溶剂化的形式。
在一个方面，本发明包括式I的化合物的子集，
其中
W选自CH和N；
X选自CH、CH2-CH2和N；
Y选自CH、N和O；
其中X和Y之间的键是饱和的、不饱和的或芳族的；
其中A和B是如以上前面所定义的；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面，本发明包括式I的化合物的子集，
其中
W选自CH和N；
X选自CH和CH2-CH2；
Y选自CH和O；
其中X和Y之间的键是饱和的、不饱和的或芳族的；
其中A和B是如以上前面所定义的；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面，本发明包括式I的化合物的子集，其如式(III)所定义，
其中A和B是如以上前面所定义的；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面，本发明包括式I的化合物的子集，其如式(IV)所定义，
其中A和B是如以上前面所定义的；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
本发明还包括以下方面及其组合：
式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，A选自-(CH2)0-9-杂芳基和-(CH2)0-9-芳基，其中杂芳基和芳基是如以上根据式(I)所定义的。
式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，A选自被苯基取代的杂芳基；和被杂芳基、-(CH2)1-3-杂芳基和-(CH2)1-3-NR14R15取代的-(CH2)0-3苯基；其中杂芳基、R14和R15是如以上根据式(I)所定义的。
优选的是式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，A选自-(CH2)0-3苯基、
最优选的是式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，A选自：
苯基和
式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，B选自：
i)式II的基团
和
ii)稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；
其中R1、R2、R3、R8、R9、P、Q、U、V、烷基和烷氧基是如以上根据式(I)所定义的。
式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，B选自：
i)式IIa的基团
其中R1选自H和烷基，R2是H，R3选自H和烷基，并且P是-CH2NH2；和
ii)稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N和O的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR8R9；
其中烷基、烷氧基、R8和R9是如以上根据式(I)所定义的。
式(I)或式(III)的化合物，其中，B是式IIa的基团，
其中R1选自H和烷基，R2是H，R3选自H和烷基，并且P是-CH2NH2；其中烷基是如以上根据式(I)所定义的。
式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，B选自任选取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH和NR8R9；和任选取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3；其中R8和R9独立地选自H和烷基，并且烷基和烷氧基是如以上根据式(I)所定义的。
式(I)、式(III)或式(IV)的化合物，其中，B选自任选取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基是NH2；和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
在一个方面，本发明包括选自以下各项的化合物：
6-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基]-甲基}-异喹啉-1-基胺；
6-[(1-苄基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-异喹啉-1-基胺；
1-(4-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基]-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基}-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-胺；
(4-氨基甲基-苄基)-[1-(4-苯基-丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-胺；
(4-氨基甲基-2-甲基-苄基)-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-胺；
1-{4-[4-(4-氨基甲基-苄基氨基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基]-苄基}-1H-吡啶-2-酮；
1-{4-[4-(4-氨基甲基-2-甲基-苄基氨基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基]-苄基}-1H-吡啶-2-酮；
(4-氨基甲基-苄基)-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-胺；
(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-{8-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-4-基}-胺；
及其药用盐和溶剂化物。
治疗应用
如前面提及的，本发明的化合物是有效的血浆激肽释放酶抑制剂。因此它们可用于治疗血浆激肽释放酶的过度活性是诱发因素的疾病病症。
因此，本发明提供式(I)的化合物，其用于药品(medicine)。
本发明还提供式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
本发明还提供式(I)的化合物，其用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
本发明还提供一种治疗其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个方面，其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症包括受损视敏度(impairedvisualacuity)、糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy)、糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema)、遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema)、糖尿病(diabetes)、胰腺炎(pancreatitis)、脑出血(cerebralhaemorrhage)、肾病(nephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、神经病(neuropathy)、炎性肠病(inflammatoryboweldisease)、关节炎(arthritis)、炎症(inflammation)、感染性休克(septicshock)、低血压(hypotension)、癌症(cancer)、成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndrome)、弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation)、心肺旁路手术(cardiopulmonarybypasssurgery)和外科手术后出血(bleedingfrompostoperativesurgery)。
在另一个方面，所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
联合疗法
本发明的化合物可以联合其他治疗剂施用。合适的联合疗法包括式(I)化合物联合一种或多种药剂，所述药剂选自：抑制血小板衍生生长因子(PDGF)的试剂，内皮生长因子(VEGF)，整联蛋白α5β1，类固醇，抑制血浆激肽释放酶的其他试剂以及其他的炎症抑制剂。可与本发明化合物联合的治疗剂的具体实例包括在EP2281885A中和由S.Patel在Retina，2009Jun；29(6Suppl)：S45-8中公开的那些。
当采用组合疗法时，本发明化合物和所述组合药剂可以存在于相同或不同的药物组合物中，并且可以单独地、顺序地或同时地施用。
另一方面，本发明的化合物可以联合视网膜的激光治疗给药。激光疗法与用于糖尿病黄斑水肿治疗的VEGF的抑制剂的玻璃体内注射的组合是已知的(ElmanM，AielloL，BeckR，等“Randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema(评价用于糖尿病黄斑水肿的雷珠单抗加瞬时或延迟激光或者去炎松加瞬时激光的随机化试验)”.Ophthalmology.2010年4月27日)。
定义
术语″烷基″包括饱和烃基，其包括：
-至多10个碳原子(C1-C10)，或至多6个碳原子(C1-C6)，或至多4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷基的实例包括但不限于C1-甲基、C2-乙基、C3-丙基和C4-正丁基。
-3至10个碳原子(C3-C10)，或至多7个碳原子(C3-C7)，或至多4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷基的实例包括但不限于C3-异丙基、C4-仲丁基、C4-异丁基、C4-叔丁基和C5-新戊基。
各自任选地如上所述被取代。
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃；其中环烷基可以任选地被选自烷基、烷氧基和NR10R11的取代基取代；其中R10和R11独立地选自H和烷基，或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的。环烷基可以含有3至7个碳原子或3至6个碳原子或3至5个碳原子或3至4个碳原子。合适的单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语″烷氧基″包括O-连接的烃基，其包括：
-1至6个碳原子(C1-C6)，或1至4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷氧基的实例包括但不限于C1-甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C4-正丁氧基。
-3至6个碳原子(C3-C6)，或3至4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷氧基的实例包括但不限于C3-异丙氧基及C4-仲丁氧基和叔丁氧基。
各自任选地如上所述被取代。
除非另有说明，卤素选自Cl、F、Br和I。
芳基如上所定义。典型地，芳基将任选地被1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述的那些。合适的芳基的实例包括苯基和萘基(各自任选地如上所述被取代)。优选地，芳基选自苯基、取代的苯基(如上所述被取代)和萘基。
杂芳基如上所定义。合适的杂芳基的实例包括噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，唑基，异唑基，噻唑基，异噻唑基，三唑基，二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并三唑基，喹啉基和异喹啉基(任选地如上所述被取代)。优选地，杂芳基选自吡啶基、苯并噻唑、吲哚、N-甲基吲哚、噻唑、取代的噻唑、噻吩基、呋喃基、吡嗪、吡唑和取代的吡唑；其中取代基如上所述。
术语″N-连接的″，如在″N-连接的杂环烷基″中，是指杂环烷基经由环氮原子连接至该分子的剩余部分。
术语″O-连接的″，如在″O-连接的烃基″中，是指所述烃基经由氧原子连接至该分子的剩余部分。
在基团如-COOR*中，″-″表示该取代基与分子的剩余部分的连接点。
″药用盐″是指生理学或毒理学上可耐受的盐，并且在合适时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如(i)在本发明化合物含有一个或多个酸性基团(例如，羧基)的情况下，可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐或与有机胺(如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如，赖氨酸))的盐等；(ii)在本发明化合物含有碱性基团(如，氨基)的情况下，可形成的药用酸加成盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、延胡索酸盐、马尿酸盐(hippurate)、樟脑酸盐(camphorate)、1-羟基-2-萘甲酸盐(xinafoate)、对乙酰氨基苯甲酸盐(p-acetamidobenzoate)、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。
也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的″HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，SelectionandUse(药用盐手册：性质、选择和使用)″(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
“前药”是指在体内通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)而可转化成本发明化合物的化合物。用于形成前药的合适基团描述于‘ThePracticeofMedicinalChemistry(医药化学实践)，2ndEd.pp561-585(2003)和F.J.Leinweber，DrugMetab.Res.，1987，18，379。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语′溶剂化物′在本文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药用溶剂分子(例如，乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时，采用术语′水合物′。
在本发明化合物以一种或多种几何、光学、对映体、非对映异构体和互变异构形式存在的情况下，其包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-，S-及内消旋(meso)形式、酮-及烯醇-形式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋及其他混合物。在适合的情况下，这样的异构体通过应用或改编已知的方法(例如，色谱技术和重结晶技术)而从它们的混合物中分离出来。在合适情况下，这样的异构体可应用或改编已知的方法(例如不对称合成)而制得。
在本发明的上下文中，本文中提及的″治疗″包括对治愈性、减轻(palliative)和预防性治疗的提及。
通用方法
式(I)的化合物应对其生物医药特性加以评估，如溶解度及溶液稳定性(横跨pH)、渗透性等，以便选择用于治疗所提议适应证的最适剂型和施用途径。这些化合物可单独施用，或与一种或多种本发明的其他化合组合施用，或与一种或多种其他药物组合(或作为它们的任意组合)施用。通常，这些化合物作为与一或多种药用赋形剂联合的制剂施用。术语‘赋形剂’在本文中用来描述不同于本发明的化合物的任何成分，其可以对所述制剂赋予功能性(即，药物释放速率控制)和/或非功能性(即，加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如具体给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质等因素。
意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为固体或液体，如片剂、胶囊或溶液施用。适用于递送本发明的化合物的药物组合物和用于制备其的方法对于本领域技术人员是明显的。这样的组合物和用于制备其的方法可以例如在雷明顿药物科学(Remington’sPharmaceuticalSciences)第19版(MackPublishingCompany，1995)中找到。
因此，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
对于病症如与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗，本发明的化合物可以以适于注射到患者眼部区域内的形式，尤其是，以适于玻璃体内注射的形式施用。设想了适于这样的用途的制剂将采用本发明的化合物在合适含水媒介物中的无菌溶液的形式。所述组合物可以在主治医师监督下施用至患者。
本发明的化合物也可以直接施用到血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于肠胃外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下。用于肠胃外施用的合适装置包括针头(包括微针)注射器、无针头注射器和输注技术。
肠胃外制剂典型地为水性溶液或油性溶液。在溶液为水性的情况下，赋形剂如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选为3至9的pH)，但对于一些某些应用，其可能更合适配制为无菌非水溶液或作为干燥形式配制以联合合适媒介物如无菌的无热原水使用。
肠胃外制剂可以包括衍生自可降解聚合物的植入物，如聚酯(即，聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可以经由手术切口施用到皮下组织、肌肉组织内或直接施用到特定器官内。
利用对本领域技术人员熟知的标准制药技术可以容易地完成在无菌条件下肠胃外制剂的制备，例如，通过冷冻干燥。
用于制备肠胃外溶液中的式(I)化合物的溶解度可以通过使用合适配制技术而增加，如掺入共溶剂和/或溶解度增强剂如表面活性剂、胶束结构和环糊精。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以经口施用。经口施用可以涉及吞咽，以使所述化合物进入肠胃道，和/或通过含服、经舌或舌下施用，通过这样化合物直接从口腔进入血流。
适于经口施用的制剂包括固体栓剂、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂；容纳多个或纳米颗粒、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊；锭剂(包括液体填充的)；咀嚼片；凝胶；快速分散剂型；膜剂(film)；胚珠剂(ovules)；喷雾剂；和颊贴片/粘膜粘附贴片。
适于经口施用的制剂也可以设计为以立即释放方式或以速率保持方式递送本发明化合物，其中释放曲线可以延迟、脉冲、受控、持续，或以优化所述化合物的疗效的方式延迟和持续或更改。以速率保持方式递送化合物的方式在本领域是已知的并且包括可以与所述化合物一起配制以控制其释放的缓释聚合物。
速率保持聚合物的实例包括可降解和非可降解聚合物，该聚合物可以通过扩散或扩散和聚合物磨蚀的组合来释放所述化合物。速率保持聚合物的实例包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。
液体(包括多相及分散系统)制剂包括乳剂、溶液剂、糖浆和酏剂。这样的制剂可以呈现为软或硬胶囊(例如，由明胶或羟丙甲基纤维素制成)中的填料，并且典型地包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油，以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如从药囊中的固体进行重建而制备。
本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型施用，如在Liang和Chen，ExpertOpinioninTherapeuticPatents(治疗专利中的专家意见)，2001，11(6)，981-986中描述的那些。
片剂的配制在PharmaceuticalDosageForms：Tablets(药物剂型：片剂)，Vol.1，H.Lieberman和L.Lachman(MarcelDekker，NewYork，1980)中讨论。
对于人类患者的施用，本发明化合物的总日剂量典型地在0.01mg至1000mg范围，或0.1mg至250mg，或1mg至50mg，这当然取决于给药方式。
总剂量可以以单个或分开的剂量施用，并且在医师指示下可以落在本文所给的典型范围之外。这些剂量基于体重约60kg至70kg的平均水平的人类受试者。医师将能够容易地确定体重不在此范围内的受试者，如婴儿和老人的剂量。
合成方法
本发明化合物可以使用适当的材料根据以下方案和实施例的程序制备，并进一步以下文所提供的具体实施例加以举例说明。此外，通过利用本文所述的步骤，本领域普通技术人员可以容易地制备属于本文所要求的本发明范围内的其他化合物。然而，实施例中所举例说明的化合物不被解释为形成被认为是所述发明的仅有物质。实施例进一步举例说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解，以下制备程序的条件和过程的已知改变可以用来制备这些化合物。
本发明化合物可以其药用盐的形式分离，如上文之前描述的那些。
可能有必要保护在制备本发明化合物中使用的中间体中的反应性官能团(例如，羟基，氨基，硫羟基或羧基)以避免它们在导致所述化合物形成的反应中不希望的参与。可以使用常规保护基，例如，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protectivegroupsinorganicchemistry”JohnWiley和Sons，第4th版，2006中描述的那些。例如，适于本文使用的常用氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc)，其通过在有机溶剂如二氯甲烷中的酸如三氟乙酸或盐酸处理而容易除去。备选地，氨基保护基可以是可通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去的苄氧基羰基(Z)，或可以通过仲有机胺如二乙胺或哌啶在有机溶剂中的溶液除去的9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)。羧基典型地作为酯如如甲基，乙基，苄基或叔丁基保护，其可以通过在碱如氢氧化锂或氢氧化钠存在下水解而除去。苄基保护基也可以通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去，而叔丁基也可以通过三氟乙酸除去。备选地，三氯乙基酯保护基用在乙酸中的锌除去。适于本文使用的常用羟基保护基是甲基醚，去保护条件包括在48％含水HBr中回流1-24小时，或通过用在二氯甲烷中的三溴化硼烷搅拌1-24小时。备选地，在羟基作为苄基醚保护的情况下，去保护条件包括在氢气氛下用钯催化剂氢化。
实施例
本发明通过以下非限制性实施例进行说明，其中使用以下缩写和定义：
除非另有规定，所有反应在氮气氛下进行。
1HNMR谱在Bruker(400MHz)光谱仪上记录(关于氘溶剂并且在室温下)。
使用LCMS获得分子离子，该LCMS使用ChromolithSpeedrodRP-18e柱，50x4.6mm，利用线性梯度10％至90％0.1％HCO2H/MeCN在0.1％HCO2H/H2O中，在13min内，流速1.5mL/min，或使用Agilent，X-Select，酸性，5-95％MeCN/水，在4min内进行。使用利用电喷雾电离的ThermofinniganSurveyorMSQ质谱仪联合ThermofinniganSurveyorLC系统收集数据。
利用来自MDLInformationSystems的作为ISIS绘图包的一部分提供的Autonom软件，使用Chemaxon软件以IUPAC形式生成化学名称。
在产物通过急骤色谱法纯化的情况下，‘二氧化硅(silica)’是指用于色谱法的硅胶，0.035至0.070mm(220至440目)(例如Merck硅胶60)，并且施加的氮气压力直至10p.si加速柱洗脱。反相制备型HPLC纯化使用Waters2525二元梯度泵送洗脱以典型地20mL/min流速，利用Waters2996光电二极管阵列检测器进行。
所有溶剂和商购试剂以原样使用。
用于制备以下表中的化合物的通用方法被描述于此：-
用于二环氮的烷基化的通用方法
在0℃向在DMF中的氢化钠(2当量)中加入游离碱(freebased)二环胺(1当量)并将反应搅拌20分钟，然后加入苄基溴(1.1当量)并将反应在室温搅拌2-16h。将冷却的反应混合物用水猝灭并用EtOAc(2x)萃取，将合并的有机物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩并且在需要的情况下进行纯化。
用伯胺的氯置换的通用程序
A：将在乙醇中的芳基氯(1当量)和胺(1-5当量)在130℃加热8-120h。将反应混合物在真空中浓缩并且在需要的情况下进行纯化。
B：将在正丁醇中的芳基氯(1当量)和胺(1-5当量)在130℃加热8-120h。将反应混合物在真空中浓缩并且在需要的情况下进行纯化。
C：向在微波管中在无水甲苯中的芳基氯(1当量)中添加胺(1-1.4当量)、BINAP(0.8当量)和叔丁醇钠(1.4当量)。使N2流通过反应混合物达5分钟。最后加入Pd2dba3(0.3当量)并将反应搅拌1min，之后立即置于微波中在170℃达30-90分钟。将反应混合物浓缩并通过急骤色谱或反相制备型HPLC纯化。
用于腈还原的通用方法
向在甲醇中的冷却的腈(1当量)加入六水合氯化镍(II)(0.1当量)和二碳酸二叔丁酯(2当量)。逐份加入硼氢化钠(7当量)以控制气体放出。将反应混合物在0℃至室温搅拌18小时，其后将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3中，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并过滤。将滤液蒸发并且在需要的情况下进行纯化。
用于Boc去保护的通用方法
向Boc保护的苄基胺中添加在二烷中的4MHCl并将反应在室温搅拌1-16h。将溶剂在真空中除去，得到作为HCl盐的目标物。
实施例7
1-{4-[4-(4-氨基甲基-苄基氨基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基]-苄基}-1H-吡 啶-2-酮
A.1-(4-羟基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将4-(氯甲基)苄醇(5g，31.93mmol)溶解在丙酮(150ml)中，并加入2-羟基吡啶(3.6g，38.31mmol)和碳酸钾(13.2g，95.78mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将溶剂在真空中除去并将残余物置于氯仿(100mL)中。将有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将残余物通过用5％MeOH-DCM进行洗脱的急骤色谱纯化，得到白色固体，其被鉴定为标题化合物(5.4g，25.09mmol，79％收率)。
[M+Na]+＝237.8
B.1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将1-(4-羟基甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(1g，4.65mmol)溶解在DCM(75ml)中并加入三溴化磷(2.5g，9.29mmol)。将反应在室温搅拌3小时。完成后，将反应混合物用CHCl3(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到白色固体，其被鉴定为标题化合物，其在不进行进一步纯化的情况下使用(1.05g，3.78mmol，81％收率)。
[M+H]+＝277.61和279.59
C.4-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-苄腈
将4-(氨基甲基)苄腈.HCl分配在氯仿(50mL)和饱和NaHCO3(10mL)之间，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到4-(氨基甲基)苄腈游离碱，为黄色油状物。向4-(氨基甲基)苄腈(250mg，1.89mmol)中加入在乙醇(1mL)中的4-氯-5-氮杂吲哚(289mg，1.89mmol)并将混合物在130℃加热35小时，在蒸发时加入最小量的乙醇。将粗残余物通过用4％至12％MeOH-DCM进行洗脱的急骤色谱纯化，得到浅黄色胶状物，其被鉴定为标题化合物(300mg，1.21mmol，64％收率)。
[M+H]+＝248.7
D.{4-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯
将4-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-苄腈(300mg，1.21mmol)溶解在MeOH(30ml)中并冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(29mg，0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(527mg，2.42mmol)，用10分钟接着逐份加入硼氢化钠(320mg，8.46mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌4小时，其后将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(100ml)中，用饱和NaHCO3(30ml)、水(30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发。将粗残余物通过用12％MeOH-DCM进行洗脱的急骤色谱纯化，得到灰白色固体，其被鉴定为标题化合物(180mg，0.51mmol，42％收率)。
[M+H]+＝352.8
E.[4-({1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基}-甲基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
将{4-[(1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.20mmol)溶解在无水DMF(7mL)中，置于氮下并冷却至0℃。加入NaH(60％，在矿物油中，16mg，0.40mmol)，使反应温热至室温并在室温搅拌15min。在此期间，溶液从浅黄色变成深红色/橙色。然后将反应混合物冷却至0℃并逐滴加入在DMF(3mL)中的1-(4-溴甲基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(66mg，0.24mmol)，然后使其温热至室温并在室温搅拌3小时。将反应混合物用水猝灭并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO3(20mL)、水(3x20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空下蒸发。将粗物质通过用8％MeOH-DCM进行洗脱的急骤色谱纯化，得到浅黄色胶状物，其被鉴定为标题化合物(40mg，0.073mmol，37％收率)。
[M+H]+＝550.0
F.1-{4-[4-(4-氨基甲基-苄基氨基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基]-苄基}-1H-吡啶-2-酮
将[4-({1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基}-甲基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)溶解在MeOH(1ml)中并用在二烷(4ml)中的4NHCl处理。在室温三小时后，将溶剂在真空中除去并将残余物与甲苯(10ml)共沸。将粗反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体，其被鉴定为标题化合物，为二三氟乙酸盐(24mg，0.035mmol，49％收率)。
[M+H]+＝449.8
NMR(d6-DMSO)δ4.03(2H，d，J＝5.8Hz)，4.76(2H，d，J＝6.2Hz)，5.05(2H，s)，5.48(2H，s)，6.21-6.24(1H，m)，6.38(1H，d，J＝8.9Hz)，7.12(1H，d，J＝3.2Hz)，7.21-7.28(5H，m)，7.39-7.46(5H，m)，7.53(1H，t，J＝6.2Hz)，7.64(1H，d，J＝3.3Hz)，7.77(1H，dd，J＝6.6，1.7Hz)，8.17(3H，s)，9.39(1H，d，J＝5.8Hz)，12.63(1H，d，J＝5.0Hz)ppm.
实施例10
(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-{8-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-7，8-二氢- 6H-嘧啶并[5，4-b][1，4] 嗪-4-基}-胺
A.2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯
将甲基对苯二腈(1.42g，9.99mmol)和Bredereck试剂(3.48g，19.98mmol)溶解在DMF(15mL)中。将反应混合物在75℃在氮气下加热72小时，之后在真空中除去溶剂。与Pet.Ether一起研磨得到亮黄色固体，鉴定为2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯(1.88g，0.95mmol，95％)。
1HNMR(CD3OD)δ：3.20(6H，s)，5.34(1H，d，J＝13.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.0Hz，1.4Hz)，7.9(1H，d，13.4Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.94(1H，d，J＝1.2Hz)
B.1-氨基-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-6-甲腈
将2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯(1.85g，9.38mmol)溶解在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(5mL)中并加入2，4-二甲氧基苄基胺(2.35g，14.07mmol)。将反应混合物在75℃在氮气下加热。3小时后，将反应混合物冷却并加入二乙醚/Pet.Ether(15∶85)。将黄色固体滤出，在真空中干燥，并鉴定为1-氨基-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-6-甲腈(2.65g，8.38mmol，89％)。
[M+H]+＝320.0
1HNMR(CD3OD)δ：3.85(3H，s)，3.92(3H，s)，5.02(2H，s)，6.39(1H，d，J＝7.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝8.4Hz，2.4Hz)，6.66(1H，d，2.4Hz)，7.18(1H，d，8.4Hz)，7.24(1H，d，7.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.5Hz，1.4Hz)，7.93(1H，s)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)
C.1-氨基-异喹啉-6-甲腈
将1-氨基-2-(2，4-二甲氧基-苄基)-1，2-二氢-异喹啉-6-甲腈(1.6g，5.0mmol)溶解在茴香醚(17mL)和三氟乙酸(20mL)中。将反应混合物在105℃在氮气下加热12小时，之后将反应混合物冷却，加入二乙醚/Pet.Ether(3∶7)，将所得的固体滤出，在真空中干燥，并鉴定为1-氨基-异喹啉-6-甲腈(770mg，4.54mmol，91％)。
[M+H]+＝170.0
1HNMR(CD3OD)δ：7.23-7.25(1H，d，J＝6.9Hz)，7.65(1H，d，J＝6.8Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.7Hz，1.6Hz)，8.33(1H，s)，8.45(1H，d，J＝8.7Hz).
D.(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将1-氨基-异喹啉-6-甲腈(200mg，1.18mmol)溶解在甲醇(20mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(28mg，0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(516g，2.36mmol)，接着逐份加入硼氢化钠(313g，8.22mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌3天。将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(70mL)中，用饱和NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发，得到黄色油状物，鉴定为(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.4mmol，34％)。
[M+H]+＝274.1.
E.6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐
将(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.40mmol)溶解于在二烷(40mL)中的4MHCl中。在室温18小时后，在真空中除去溶剂，得到淡褐色固体，鉴定为6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(67mg，0.39mmol，96％)。
[M+H]+＝174.3
F.(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇
在N2下向圆底烧瓶中加入：(4-(氯甲基)苯基)甲醇(10.04g，60.9mmol)，4-甲基-1H-吡唑(5.05ml，60.9mmol)和无水MeCN(100mL)。接着，加入碳酸钾(9.26g，67.0mmol)并将白色悬浮液加热至60℃达18h。将挥发物在真空中除去。将残余物分配在EtOAc(100mL)和水(150mL)之间。将水层用1NHCl中和至pH7并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤然后干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱(10-80％EtOAc，在异己烷中)纯化，得到(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(2.9g，14.05mmol，23.07％收率)，为自由流动的油状物，其在静置后固化。
[M+H]+＝203.2
G.1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑
在N2下向烧瓶中加入：(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(250mg，1.236mmol)，三苯基膦(373mg，1.421mmol)和无水DCM(5.0mL)。在冰浴中冷却，之后加入全溴甲烷(451mg，1.360mmol)。在室温搅拌1h。在真空中浓缩并通过柱色谱(0-20％EtOAc，在异己烷中)纯化，得到1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(0.33g，1.182mmol，96％收率)，为油状物，其在静置后固化为白色固体。
[M+H]+＝265.1/267.1
H.2-[(6-氯-5-甲氧基-4-嘧啶基)氨基]-乙醇
向4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶(1.00g，5.59mmol)在二烷(15mL)中的溶液中加入2-氨基乙醇(348mg，5.70mmol)和碳酸钾(926mg，6.70mmol)。将反应在125℃回流。完成后，将反应混合物冷却至室温，将所得的悬浮液过滤并将滤液在真空中浓缩。过滤的固体和获自滤液浓缩的固体都被鉴定为标题化合物，并且将其合并，得到1.2g(5.89mmol，定量收率)的标题化合物。
[M+H]+＝203.9
I.4-氯-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪
将2-[(6-氯-5-甲氧基-4-嘧啶基)氨基]-乙醇(1.2g，5.89mmol)溶解在三溴化硼的溶液(1.0M，在DCM中，40mL)中并将所得的反应加热至回流并搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，用冰水(30ml)处理并用EtOAc(3x50ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，为HBr盐(0.96g，3.81mmol，65％收率)。
[M+H]+＝172.0
J.4-氯-8-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪
将4-氯-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪(109mg，0.64mmol)溶解在DMF(2ml)中，向其中加入二异丙基乙胺(332μL，1.91mmol)接着加入1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(168mg，0.64mmol)。将反应在室温搅拌过夜。将反应混合物用CHCl3(40ml)稀释并相继用水(5x40ml)和盐水(40ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到黄色固体。将粗物质通过急骤色谱(8％MeOH/DCM-10％MeOH/DCM/1％NH4OH)纯化。将含标题化合物的级分浓缩，得到标题化合物，为浅黄色油状物(119mg，0.33mmol，52.6％收率)。
LCMS：355.96.29分钟
1HNMR：(CDCl3)2.10(3H，s)，4.29(2H，t，J＝9.4Hz)，4.64(2H，br.s)，5.21(2H，s)，5.25(2H，s)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.26(1H，br.s)，7.34-7.37(2H，m)，7.69(2H，d，J＝7.9Hz).
K.(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-{8-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-4-基}-胺
将4-氯-8-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪(100mg，0.28mmol)和6-(氨基甲基)异喹啉-1-基胺(48.7mg，0.28mmol)悬浮在乙醇(0.5ml)中并在微波照射下(CEM汇聚的微波，功率300W，120℃，90分钟)加热。将反应过滤并将固体用乙醇洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗物质通过制备型HPLC0纯化。将含产物的级分合并并冷冻干燥，得到灰白色固体，其被鉴定为标题化合物(19.5mg，0.027mmol，10％收率)。
[M+H]+＝493.0
HPLC：99％纯度
1HNMRd6-DMSO：1.98(3H，s)，3.84(2H，t，J＝8.9Hz)，4.45(2H，t，J＝8.9Hz)，4.76(2H，d，J＝5.9Hz)，4.92(2H，s)，5.24(2H，s)，7.21-7.17(3H，m)，7.25(1H，s)，7.50(1H，s)，7.52(2H，d，J＝2.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝8.7，1.6Hz)，7.66(1H，d，J＝6.8Hz)，7.69(1H，s)，8.36(1H，s)，8.52-8.46(2H，m)，8.98(2H，s).
以下表中的化合物如以上在通用方法中所述的以及如以上实施例7和10中所述的那样合成。
表1
表3
表4
实施例的NMR数据(d6-DMSO)
生物学方法
式(I)化合物抑制血浆激肽释放酶的能力可以使用以下生物学测定确定：
血浆激肽释放酶的IC 50 的确定
血浆激肽释放酶体外抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等，Int.J.Tiss.Reac.1986，8，185；Shori等，Biochem.Pharmacol.，1992，43，1209；Stürzebecher等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1992，373，1025)。人血浆激肽释放酶(Protogen)在37℃与荧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留的酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并且确定试验化合物的IC50值。
从这些测定获得的数据示于下表6中。
表5
对于针对相关酶KLK1的抑制活性进一步筛选所选的化合物。式(I)化合物抑制KLK1的能力可以使用以下生物学测定确定：
对于KLK1的IC50的确定
体外KLK1抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等，Int.J.Tiss.Reac.1986，8，185；Shori等，Biochem.Pharmacol.，1992，43，1209；Stürzebecher等，Biol.Chem.Hoppe-Seyler，1992，373，1025)。人KLK1(Callbiochem)在37℃与荧光底物H-DVal-Leu-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并确定试验化合物的IC50值。
从此测定获得的数据示于下表7中：
表7(KLK1活性)

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物，
其中
W选自CH和N；
X选自CH、CH2-CH2、CH＝CH、N和NH；
Y选自CH2、CH、N、NH和O；
其中X和Y之间的键是饱和的、不饱和的或芳族的；
B选自
i)式II的基团
和
ii)稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9；
P是H并且Q是-C(R20)(R21)NH2，或者P是-C(R20)(R21)NH2并且Q是H；
U和V独立地选自C和N，使得含有U和V的芳族环是苯基、吡啶或吡嗪；
当U是N时，R1不存在；
当V是N时，R2不存在；
或者，当存在时，R1和R2独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3；
R3选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3；
A选自-(CH2)0-9-杂芳基和-(CH2)0-9-芳基；
R8和R9独立地选自H和烷基；
R20和R21独立地选自H和烷基，或者可以一起形成环烷基环或环醚；
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃；烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃；
环醚是4至7个碳原子的单环饱和烃，其中环碳中的一个被氧原子替代；
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃；烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11；
芳基是苯基、联苯基或萘基；芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11；
芳基b是苯基、联苯基或萘基，其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11；
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环，所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员；其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11；
R10和R11独立地选自H和烷基；或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的；
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b；或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环，所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的，并且任选地可以被氧代取代；
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中
W选自CH和N；
X选自CH、CH2-CH2和N；并且
Y选自CH、N和O。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其由式(III)或式(IV)所定义：
其中A和B是如权利要求1中所定义的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中，B选自：
i)式IIa的基团
其中R1选自H和烷基，R2是H，R3选自H和烷基，并且P是-CH2NH2；和
ii)稠合的6，5-或6，6-杂芳族二环，所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一或二取代：烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、CF3和NR8R9；
其中烷基、烷氧基、R8和R9是如以上根据式(I)所定义的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，B是式IIa的基团
其中R1选自H和烷基，R2是H，R3选自H和烷基，并且P是-CH2NH2。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中，B选自任选取代的异喹啉基，其中所述任选的取代基是NH2；和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，A选自被苯基取代的杂芳基；和被杂芳基、-(CH2)1-3-杂芳基和-(CH2)1-3-NR14R15取代的-(CH2)0-3苯基；其中杂芳基、R14和R15是如权利要求1中所定义的。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中，A选自苯基、
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
6-{[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基]-甲基}-异喹啉-1-基胺；
6-[(1-苄基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基氨基)-甲基]-异喹啉-1-基胺；
1-(4-{4-[(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基]-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基}-苄基)-1H-吡啶-2-酮；
[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基甲基)-胺；
(4-氨基甲基-苄基)-[1-(4-苯基-丁基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-胺；
(4-氨基甲基-2-甲基-苄基)-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-胺；
1-{4-[4-(4-氨基甲基-苄基氨基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基]-苄基}-1H-吡啶-2-酮；
1-{4-[4-(4-氨基甲基-2-甲基-苄基氨基)-吡咯并[3，2-c]吡啶-1-基甲基]-苄基}-1H-吡啶-2-酮；
(4-氨基甲基-苄基)-[1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]-胺；
(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-{8-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-7，8-二氢-6H-嘧啶并[5，4-b][1，4]嗪-4-基}-胺；
及其药用盐和溶剂化物。
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其用在药品中。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
13.一种治疗其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其在治疗其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法中使用。
15.根据权利要求12的用途、根据权利要求13的方法或根据权利要求14使用的化合物，其中，所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症选自受损视敏度、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、脑出血、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、炎症、感染性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、心肺旁路手术和外科手术后出血。
16.根据权利要求12的用途、根据权利要求13的方法或根据权利要求14使用的化合物，其中所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
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