TWI636047B - 雜環衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物，
包含該等化合物之組合物；該等化合物在療法中(例如在治療或預防其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀中)的用途；及用該等化合物治療患者之方法；其中R5、R6、R7、A、B、W、X、Y及Z如本文所定義。

Description

雜環衍生物
本發明係關於作為血漿激肽釋放素之抑制劑的雜環衍生物，且係關於含有該等衍生物之醫藥組合物及該等衍生物之用途。
本發明之雜環衍生物為血漿激肽釋放素之抑制劑且具有多中治療應用，特定言之應用於治療與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性。
血漿激肽釋放素為可自激肽原釋放激肽之胰蛋白酶狀絲腔酸蛋白酶(參見K.D.Bhoola等人，「Kallikrein-Kinin Cascade」,Encyclopedia of Respiratory Medicine，第483-493頁；J.W.Bryant等入，「Human plasma kallikrein-kinin system：physiological and biochemical parameters」Cardiovascular and haematological agents in medicinal chemistry,7，第234-250頁，2009；K.D.Bhoola等人，Pharmacological Rev.,1992,44,1；及D.J.Campbell,「Towards understanding the kallikrein-kinin system：insights from the measurement of kinin peptides」,Brazilian Journal of Medical and Biological Research 2000,33,665-677)。其為內源性凝血級聯之必需成員，儘管其在此級聯中之作用不涉及緩激肽之釋放或酵素裂解。血漿前激肽釋放素由單一基因編碼且在肝臟中合成。其由肝細胞分泌為非活性血漿前激肽釋放素，該前激肽釋放素以與高分子量激肽原結合之雜二聚體複合物形式在血漿中循環，其經活化以產生活性血漿激肽 釋放素。激肽為經由G蛋白質偶合之受體起作用的炎症之有效介體，且先前已研究激肽之拮抗劑(諸如緩激肽拮抗劑)為用於治療多種病症之潛在治療劑(F.Marceau及D.Regoli,Nature Rev.,Drug Discovery,2004,3,845-852)。
認為血漿激肽釋放素在多種發炎性病症中起一定作用。血漿激肽釋放素之主要抑制劑為絲胺酸蛋白酶抑制劑C1酯酶抑制劑。呈現有C1酯酶抑制劑遺傳缺乏症之患者罹患遺傳性血管性水腫(HAE)，其導致面、手、咽喉、胃腸道及生殖器之間歇性腫脹。在急劇發作期間形成之水泡含有較高水準之血漿激肽釋放素，其裂解高分子量激肽原，釋出緩激肽，導致血管滲透性增加。已顯示用大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑之治療藉由預防使血管滲透性增加的緩激肽之釋放來有效治療HAE(A.Lehmann「Ecallantide(DX-88),a plasma kallikrein inhibitor for the treatment of hereditary angioedema and the prevention of blood loss in on-pump cardiothoracic surgery」Expert Opin.Biol.Ther.8，第1187-99頁)。
血漿激肽釋放素-激肽系統在具有晚期糖尿病黃斑水腫之患者中異常豐富。最近已公佈血漿激肽釋放素促成糖尿病性大鼠中之視網膜血管功能障礙(A.Clermont等人「Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and induces retinal thickening in diabetic rats」Diabetes,2011,60，第1590-98頁)。此外，投與血漿激肽釋放素抑制劑ASP-440改善糖尿病性大鼠中之視網膜血管滲透性及視網膜血流量異常兩者。因此，血漿激肽釋放素抑制劑應具有作為減少與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性的治療的效用。
全部與血漿激肽釋放素相關聯的糖尿病之其他併發症(諸如腦溢血、腎病、心肌病及神經病變)亦可視為血漿激肽釋放素抑制劑之標 靶。
先前已描述合成性及小分子血漿激肽釋放素抑制劑，例如由Garrett等人(「Peptide aldehyde....」J.Peptide Res.52，第62-71頁(1998))、T.Griesbacher等人(「Involvement of tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptoms mediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats」British Journal of Pharmacology 137，第692-700頁(2002))、Evans(「Selective dipeptide inhibitors of kallikrein」WO03/076458)、Szelke等人(「Kininogenase inhibitors」WO92/04371)、D.M.Evans等人(Immunolpharmacology,32，第115-116頁(1996))、Szelke等人(「Kininogen inhibitors」WO95/07921)、Antonsson等人(「New peptides derivatives」WO94/29335)、J.Corte等人(「Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors」WO2005/123680)、J.Stürzbecher等人(Brazilian J.Med.Biol.Res 27，第1929-34頁(1994))、Kettner等人(US 5,187,157)、N.Teno等人(Chem.Pharm.Bull.41，第1079-1090頁(1993))、W.B.Young等人(「Small molecule inhibitors of plasma kallikrein」Bioorg.Med.Chem.Letts.16，第2034-2036頁(2006))、Okada等人(「Development of potent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies on the structure-activity relationship」Chem.Pharm.Bull.48，第1964-72頁(2000))、Steinmetzer等人(「Trypsin-like serine protease inhibitors and their preparation and use」WO08/049595)、Zhang等人(「Discovery of highly potent small molecule kallikrein inhibitors」Medicinal Chemistry 2，第545-553頁(2006))、Sinha等人(「Inhibitors of plasma kallikrein」WO08/016883)、Shigenaga等人(「Plasma Kallikrein Inhibitors」WO2011/118672)及Kolte等人(「Biochemical characterization of a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor」,British Journal of Pharmacology(2011),162(7),1639-1649)所描述。另外，Steinmetzer等人(「Serine protease inhibitors」WO2012/004678)描述作為人類纖維蛋白溶酶及血漿激肽釋放素之抑制劑的環化肽類似物。
迄今為止，沒有核准小分子合成性血漿激肽釋放素抑制劑用於醫學用途。已知技術中所描述之分子具有限制，諸如對相關酵素(諸如KLK1、凝血酶及其他絲胺酸蛋白酶)之不佳選擇性及不佳經口可用性。如對艾卡拉肽(Ecallantide)所報告，大蛋白質血漿激肽釋放素抑制劑存在過敏性反應之風險。因此，仍需要選擇性地抑制血漿激肽釋放素而不誘導全身性過敏反應且經口可用之化合物。此外，已知技術中之絕大多數分子以高度極性及可離子化之胍或脒官能基為特徵。熟知該等官能基對腸滲透性，且因此對經口可用性可具有限制性。舉例而言，已由Tamie J.Chilcote及Sukanto Sinha(「ASP-634：An Oral Drug Candidate for Diabetic MacularEdema」,ARVO 2012年5月6日-5月9日，2012,Fort Lauderdale,Florida，演示報告2240)報告ASP-440(一種苯甲脒)具有不佳經口可用性。進一步報告可藉由產生諸如ASP-634之前藥來改良吸收。然而，熟知前藥可能具有若干缺點，例如不佳化學穩定性及來自惰性載體或來自未預期代謝物之潛在毒性。在另一個報告中，主張吲哚醯胺為可能解決與具有不佳或不充分吸收、沈積、新陳代謝、分泌和毒性(ADME-tox)及物理化學特性之藥物關聯問題的化合物，儘管未呈現或主張針對血漿激肽釋放素之抑制(Griffioen等人，「Indole amide derivatives and related compounds for use in the treatment of neurodegenerative diseases」,WO2010,142801)。
BioCryst Pharmaceuticals Inc.已報告發現經口可用之血漿激肽釋放素抑制劑BCX4161(「BCX4161,An Oral Kallikrein Inhibitor：Safety and Pharmacokinetic Results Of a Phase 1 Study In Healthy Volunteers」,Journal of Allergy and Clinical Immunology，第133卷，第2期，增刊，2014年2月，第AB39頁及「A Simple,Sensitive and Selective Fluorogenic Assay to Monitor Plasma Kallikrein Inhibitory Activity of BCX4161 in Activated Plasma」,Journal of Allergy and Clinical Immunology，第133卷，第2期，增刊，2014年2月，第AB40頁)。然而，人類劑量相對較大，目前在概念驗證研究中以每日三次每次400mg之劑量進行測試。
不以胍或脒官能基為特徵之血漿激肽釋放素抑制劑僅存在極少報告。一個實例為Brandl等人(「N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasma kallikrein」WO2012/017020)，其描述以胺基-吡啶官能基為特徵之化合物。在30mg/kg及100mg/kg之相對較高劑量下證明大鼠模型中之經口功效，但未報告藥物動力學概況。因此，尚不知道該等化合物是否將為臨床進展提供足夠經口可用性或功效。其他實例為Brandl等人(「Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111107)及Flohr等人(「5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors」WO2013/111108)。然而，此等文獻均未報告任何活體內資料，且因此尚不知道該等化合物是否將為臨床進展提供足夠經口可用性或功效。
因此，仍需要開發新血漿激肽釋放素抑制劑，其具有治療多種病症，尤其減少與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性的效用。較佳化合物將具有良好藥物動力學概況，且尤其將適合作為經口遞送之藥物。
本發明係關於一系列作為血漿激肽釋放素抑制劑之雜環衍生 物。此等化合物展示對血漿激肽釋放素之良好選擇性且潛在地適用於治療視力視力受損、糖尿病性視網膜病變、黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、播散性血管內凝血、心肺繞通手術、及操作性手術後出血。本發明進一步係關於該等抑制劑之醫藥組合物、該等組合物作為治療劑之用途及使用此等組合物來治療之方法。
在第一態樣中本發明提供式I化合物
其中B為稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；W、X、Y及Z獨立地選自C、N、O及S，以使得含有W、X、Y及Z之環為五員芳族雜環；其中，R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3及R16；A係選自芳基及雜芳基； R8及R9獨立地選自H及烷基；R16為含碳3、4、5或6員單環系統，其可為芳族、飽和或不飽和非芳族的且其可視情況含有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其中該環系統R16隨後視情況經選自烷基及側氧基之取代基取代；烷基為具有至多10個碳原子(C1-C10)之直鏈飽和烴或具有介於3與10個之間碳原子(C3-C10)的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟及NR10R11；烷氧基為碳原子介於1與6個之間(C1-C6)的直鏈O鍵聯之烴或碳原子介於3與6個之間(C3-C6)的分支鏈O鍵聯之烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟及NR10R11；芳基為苯基、聯苯或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、雜芳基、-(CH2)0-3-O-雜芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3及-NR10R11；芳基b為苯基、聯苯或萘基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代；烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3及NR10R11；雜芳基為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、鹵基、CN、芳基、嗎啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、雜芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3及-NR10R11；雜芳基b為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有 1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員；其中雜芳基b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3及-NR10R11；R10及R11獨立地選自H及烷基，或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成含碳4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且該雜環可視情況經選自以下各者之取代基單或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、F及CF3；R14及R15獨立地選自烷基、芳基b及雜芳基b；或R14及R15與其所連接之氮原子一起形成含碳4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且視情況可經側氧基取代；其中，當R5不存在或為H且R6不存在或為H且R7不存在或為H時，則：抑或A為芳基，且芳基為經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代的苯基、聯苯或萘基：OH、亞甲二氧基、伸乙二氧基、雜芳基、-(CH2)0-3-O-雜芳基芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、-COOR10、-CONR10R11及-(CH2)3-NR14R15；其中，芳基b為苯基、聯苯或萘基，其中芳基b經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代；烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3及NR10R11；及雜芳基為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員，其中雜芳基經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、鹵基、CN、芳基、嗎啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、雜芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3及-NR10R11； 或A為雜芳基，且雜芳基為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員，其中雜芳基經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：芳基、-(CH2)1-3-芳基、雜芳基b、-COOR10、-CONR10R11；其中，芳基為苯基、聯苯或萘基，其中芳基經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、雜芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3及-NR10R11；及雜芳基b為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員，其中雜芳基b經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3及-NR10R11；及當B為稠合6,5-雜芳族雙環時，其藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明提供一種如本文所定義之式(I)化合物的前藥、或其醫藥學上可接受之鹽。
在又另一個態樣中，本發明提供一種如本文所定義之式(I)化合物的N-氧化物、或其前藥或醫藥學上可接受之鹽。
應理解本發明之某些化合物可以溶劑化，例如水合以及非溶劑 化形式存在。應理解本發明涵蓋所有該等溶劑化形式。
在第二態樣中，本發明包含該式I化合物之子集，
其中：A、W、X、Y及Z如在以上第一態樣中所定義；B為稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中當B為稠合6,5-雜芳族雙環時，其藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上；R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基及CF3；其限制條件為R5、R6及R7中之至少一者必須存在且當如此存在時獨立地選自烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3；雜芳基為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基、嗎啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、雜芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3及-NR10R11；烷基、烷氧基、芳基、雜芳基b、R8、R9、R10及R11如在以上第一態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非 對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一態樣之化合物，其中B為稠合6,6-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第二態樣之化合物，其中B為稠合6,6-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一態樣之化合物，其中B係選自視情況可經單、二或三取代之異喹啉基，其中該(等)視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第二態樣之化合物，其中B係選自視情況可經單、二或三取代之異喹啉基，其中該(等)視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(II)所定義，
其中R1、R2及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一或第二態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(II)所定義，
其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為選自以下各者之五員雜環：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑；R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9及CF3；其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、- NR8COR9、R16及CF3；R1、R2及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基、芳基及雜芳基如在以上第一態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(II)所定義，
其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為選自以下各者之五員雜環：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑；R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3；其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3；R1、R2及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基、芳基及雜芳基如在以上第一態樣中所定義； 及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(IIa)所定義，
其中R1、R2及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、W、X、Y、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一或第二態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(IIa)所定義，
其中R1、R2及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl； W、X及Y獨立地選自C、N、O及S，以使得含有W、X及Y之環為五員芳族雜環；且其中A、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一或第二態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一態樣之化合物，其中B為稠合6,5-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第二態樣之化合物，其中B為稠合6,5-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中B藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一或第二態樣之化合物，其中B為稠合6,5-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、F、Cl及-CN；且其中烷基如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一態樣之化合物，其中B 係選自視情況經取代之吲哚、視情況經取代之吲唑及視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第二態樣之化合物，其中B係選自視情況經取代之吲哚、視情況經取代之吲唑及視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中該吲哚、吲唑或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶環藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一或第二態樣之化合物，其中B係選自視情況經取代之吲哚、視情況經取代之吲唑及視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、F、Cl及-CN；且其中烷基如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一態樣之化合物，其中B係選自視情況可經單、二或三取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其中該(等)視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第二態樣之化合物，其中B係選自視情況可經單、二或三取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其中該(等)視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中該1H-吡咯并[2,3-b]吡啶環藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含如以上第一或第二態樣之化合物，其中B係選自視情況可經單、二或三取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、F、Cl及-CN；且其中烷基如在以上第一態樣中所定義。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(III)所定義，
其中R1及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(III)所定義，
其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環 為選自以下各者之五員雜環：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑；R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3；其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3；R1及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基、芳基及雜芳基如在以上第一態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(III)所定義，
其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為選自以下各者之五員雜環：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑；R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3；其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3； R1及R3獨立地選自H及烷基；且其中A、烷基、芳基、雜芳基如在以上第一態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(IV)所定義，
其中R4獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8及R9如在以上第一態樣中所定義。
及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(IV)所定義，
其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環 為選自以下各者之五員雜環：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑；R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、芳基、雜芳基、-NR8R9、-CN、環丙基及CF3且R5、R6及R7中之至少一者並非不存在且獨立地選自烷基、鹵基、芳基、雜芳基、-NR8R9、-CN、環丙基及CF3；R4係選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基如在以上第一態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在另一個態樣中，本發明包含該式(I)化合物之子集，如由式(IV)所定義，
其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為選自以下各者之五員雜環：吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑；R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3且R5、R6及R7中之至少一者並非不存在且獨立地選自烷基、鹵基、芳基、雜芳基及CF3； R4係選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、R8、R9、烷基、烷氧基如在以上第一態樣中所定義；及其互變異構體、異構體、立體異構體(包括其對映異構體、非對映異構體及外消旋及非對掌性混合物)、醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
本發明亦包含以下限制。其可應用於上述本發明之態樣中的任一者中：
˙B為稠合6,5或6,6-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基；其中當B為稠合6,5-雜芳族雙環時，其藉助於其6員環部分鍵聯至-(CH2)n-上。
˙B為稠合6,5或6,6-雜芳族雙環，其含有一、二或三個N原子且無其他雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙B為稠合6,6-雜芳族雙環，其含有一個N原子且無其他雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙為稠合6,6-雜芳族雙環，其含有一個N原子且視情況可含有一或兩個獨立地選自N及O之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙B為稠合6,6-雜芳族雙環，其含有一個N原子且無其他雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單取代：烷基、烷氧基、OH及NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙B為稠合6,6-雜芳族雙環，其含有一個N原子且無其他雜原子，其視情況可經NR8R9單取代；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙B為稠合6,5-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、F、Cl及-CN。
˙B為稠合6,5-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、F、，及-CN；其中B藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上。
˙B係選自視情況經取代之吲哚、視情況經取代之吲唑及視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、F、Cl及-CN。
˙B係選自視情況經取代之吲哚、視情況經取代之吲唑及視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、F、Cl及-CN；且其中該吲哚、吲唑或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶環藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上。
˙B為視情況經單、二或三取代之異喹啉基，其中該(等)視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙B為視情況經單取代之異喹啉基；其中該視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH及NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙B為視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其中該(等)視情況 選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9且其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙B係選自視情況經單、二或三取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、F、Cl及-CN；且其中該1H-吡咯并[2,3-b]吡啶環藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-CH2-上。
˙較佳地，B為視情況經單取代之異喹啉基，其中該視情況選用之取代基為NR8R9；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙較佳地，B為視情況經二或三取代之異喹啉基，其中該等視情況選用之取代基之一為NR8R9且其他該等視情況選用之取代基為烷基；其中R8及R9獨立地選自H及烷基。
˙更佳地，B為視情況經二或三取代之異喹啉基，其中該等視情況選用之取代基之一為NR8R9且其他該等視情況選用之取代基為烷基；其中R8及R9為H。
˙更佳地，B為視情況經單取代之異喹啉基，其中該視情況選用之取代基為NR8R9；且其中R8及R9為H。
˙更佳地，B為視情況經二或三取代之異喹啉基，其中該等視情況選用之取代基之一為NR8R9且另一個或兩個該等視情況選用之取代基為烷基；其中R8及R9為H。
˙R1、R2、R3及R4獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl。
˙較佳地，R1、R2、R3及R4獨立地選自H、烷基、Cl及F。
˙較佳地，R1、R2、R3及R4獨立地選自H、烷基及Cl。
˙更佳地，R1、R2及R3獨立地選自H及烷基。
˙更佳地，R1、R2及R3獨立地選自H及甲基。
˙更佳地，R4係選自H及Cl。
˙W、X、Y及Z獨立地選自C、N、O及S，以使得含有W、X、Y 及Z之環為五員芳族雜環。
˙W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為五員芳族雜環。
˙W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環係選自吡咯、吡唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑。
˙較佳地，X為N。
˙W為C，X及Y為N且Z為C或N。
˙X及Y為N且W及Z為C。
˙X、Y及Z為N且W為C。
˙X及Z為N且W及Y為C。
˙W為N且X、Y及Z為C。
˙X為N且W、Y及Z為C。
˙R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3及-R16。
˙R5、R6及R7獨立地不存在，或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基及CF3。
˙R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3及-R16，其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、R16及CF3。
˙R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基及CF3，其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基及CF3。
˙R5不存在或係選自H、烷基、-NR8R9、-CN、R16、CF3及芳 基。
˙R5不存在或係選自H、烷基、-NR8R9、-CN、環丙基、CF3及芳基。
˙R5不存在或係選自H、甲基、-NH2、-CN、環丙基、CF3及芳基。
˙R5不存在或係選自H、甲基、-NH2、環丙基、CF3及芳基。
˙R5不存在或係選自H、烷基、CF3及芳基。
˙R5不存在或係選自H、甲基、CF3及苯基。
˙R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、芳基及CF3。
˙R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、甲基、乙基、正丙基、苯基及CF3。
˙較佳地，R5為H且R6及R7為甲基。
˙R14及R15獨立地選自烷基、芳基b及雜芳基b；或R14及R15與其所連接之氮原子一起形成含碳4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且視情況可經側氧基取代。
˙R14及R15獨立地選自烷基及雜芳基b；或R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4、5、6或7員含碳雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且視情況可經側氧基取代。
˙R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4、5、6或7員含碳雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且視情況可經側氧基取代。
˙R16為含碳3、4、5或6員單環系統，其可為芳族、飽和或不飽和非芳族的且其可視情況含有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其中該環系統R16隨後視情況經選自烷基及側氧基之取代基取代。
˙R16為含碳3、4、5或6員單環系統，其可為芳族、飽和或不飽和非芳族的且其可視情況含有1或2個選自N、O及S之雜原子，其中該 環系統R16隨後視情況經選自甲基、乙基及側氧基之取代基取代。
˙R16係選自噁唑、噻吩、環丙基、環丁基、吡咯啶基及嗎啉基，其各自視情況經選自甲基及側氧基之取代基取代。
˙X及Y為N，W及Z為C，且R5及R7為H。
˙X、Y及Z為N，W為C，且R7為H。
˙W為N，X、Y及Z為C，R7為乙基，R6為甲基且R5為H。
˙X為N，W、Y及Z為C，R5為H且R6及R7為甲基。
˙X及Y為N，W及Z為C，且R5係選自烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、R16及CF3，且R7為H。
˙X及Y為N，W及Z為C，且R5係選自烷基、-NR8R9、-CN、環丙基、CF3及芳基，且R7為H。
˙X及Y為N，W及Z為C，且R5係選自甲基、-NH2、-CN、環丙基、CF3且R7為H。
˙X及Y為N，W及Z為C，且R5為R16且R16如先前在以上第一態樣中所定義。
˙X及Y為N，W及Z為C，且R5選自烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基及CF3，且R7為H。
˙A係選自芳基及雜芳基，其各自視情況如在以上第一態樣中所指定經取代。
˙A為視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代的雜芳基：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基、嗎啉基、哌啶基、-COOR10、CONR10R11、CF3及-NR10R11；其中R10及R11係選自H及烷基或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成含碳4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且該雜環可視情況經選自以下各者之取代基單或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、 OH、F及CF3。
˙A為視情況經選自以下各者之取代基取代的雜芳基：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、芳基、嗎啉基及哌啶基。
˙較佳地，A為經苯基取代之雜芳基。
˙較佳地，A為經NR10R11取代之雜芳基；其中R10及R11係選自H及烷基或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成含碳4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且該雜環可視情況經選自以下各者之取代基單或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、F及CF3。
˙較佳地，A為經取代之噻唑基。
˙較佳地，A為經雜芳基、-(CH2)1-3-雜芳基及-(CH2)1-3-NR14R15取代之苯基。
˙較佳地，A係選自：
˙較佳地，A係選自：
˙較佳地，A係選自： 且R10及R11如在以上第一態樣中所定義。
本發明亦涵蓋(但不限於)在以下態樣中所列之化合物。
在一個態樣中，本發明包含選自以下各者之化合物：2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-異丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-羥甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-(3,5-二甲基-異噁唑4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；5-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-胺基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-二氟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-噻吩-3-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；5-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 1-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[2-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 1-[6-(3-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-3-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-丙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-氟-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-乙氧基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-氰基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-胺甲醯基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(2-吡唑-1-基甲基-噻唑-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[2-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-噻唑-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 3-環丙基-1-(4-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(4-[1,2,3]三唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(6-二乙基胺基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-氯-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-胺基-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-胺基-1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一個態樣中，本發明包含選自以下各者之化合物：2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺； 2,5-二甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(吡啶-2-基氧基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一個態樣中，本發明包含選自以下各者之化合物：2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-7-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-乙基-4-甲基-5-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-胺基異喹啉-6-基甲基)-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
在一個態樣中，本發明包含選自以下各者之化合物：1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺； 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲哚-5-基甲基)-醯胺；3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-醯胺；1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-醯胺；1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-醯胺；1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(5-氯-1H-吲唑-3-基甲基)-醯胺； 及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
治療應用
如先前所提及，本發明之化合物為血漿激肽釋放素之有效及選擇性抑制劑。因此，其適用於治療血漿激肽釋放素之過度活性為致病因素的疾病病狀。
相應地，本發明提供一種式(I)化合物，其用於藥物中。
本發明亦提供一種式(I)化合物之用途，其用於製造用於治療或預防其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的藥劑。
本發明亦提供一種式(I)化合物，其用於治療或預防其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀。
本發明亦提供一種治療其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。
在一個態樣中，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀係選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、播散性血管內凝血、心肺繞通手術、及操作性手術後出血。
在較佳態樣中，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀為與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性。
組合療法
本發明之化合物可與其他治療劑組合投與。適合之組合療法包括式(I)化合物與一或多種選自以下各者之藥劑組合：抑制血小板衍生生長因子(PDGF)、內皮生長因子(VEGF)之藥劑、整合素α5β1、類固醇、抑制血漿激肽釋放素之其他藥劑及其他炎症抑制劑。可與本發明之化合物組合的治療劑之特定實例包括揭示於EP2281885A中及由S.Patel揭示於Retina,2009年6月；29(增刊6)：S45-8中之彼等治療劑。
當採用組合療法時，本發明之化合物及該等組合藥劑可以相同或不同醫藥組合物形式存在，且可單獨、依次或同時投與。
在另一個態樣中，本發明之化合物可與視網膜之雷射治療組合投與。已知雷射療法與玻璃體內注射VEGF抑制劑之組合用於治療糖尿病黃斑水腫(Elman M,Aiello L,Beck R等人「Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema」.Ophthalmology.2010年4月27日。
定義
術語「烷基」包括飽和烴殘基，其包括：
- 至多10個碳原子(C1-C10)或至多6個碳原子(C1-C6)或至多4個碳原子(C1-C4)之直鏈基團。該等烷基之實例包括(但不限於)C1甲基、C2乙基、C3丙基及C4正丁基。
- 介於3與10個之間碳原子(C3-C10)或至多7個碳原子(C3-C7)或至多4個碳原子(C3-C4)的分支鏈基團。該等烷基之實例包括(但不限於)C3異丙基、C4第二丁基、C4異丁基、C4第三丁基及C5新戊基。
各自視情況如上所述經取代。
環烷基為介於3與7個之間碳原子的單環飽和烴；其中環烷基可視情況經選自烷基、烷氧基及NR10R11之取代基取代；其中R10及R11獨立地選自H及烷基或R10及R11與其所連接之氮一起形成4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且該雜環可視情況經選自以下各者之取代基單或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、F及CF3。環烷基可含有3至7個碳原子或3至6個碳原子或3至5個碳原子或3至4個碳原子。適合之單環環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「烷氧基」包括O鍵聯之烴殘基，其包括：
- 介於1與6個之間碳原子(C1-C6)或介於1與4個之間碳原子(C1-C4)的直鏈基團。該等烷氧基之實例包括(但不限於)C1甲氧基、C2乙氧基、C3正丙氧基及C4正丁氧基。
- 介於3與6個之間碳原子(C3-C6)或介於3與4個之間碳原子(C3-C4)的分支鏈基團。該等烷氧基之實例包括(但不限於)C3異丙氧基及C4第二丁氧基及第三丁氧基。
各自視情況如上所述經取代。
除非另外陳述，否則鹵基係選自Cl、F、Br及I。
芳基如上文所定義。通常，芳基將視情況經1、2或3個取代基取代。視情況選用之取代基係選自以上陳述之彼等取代基。適合之芳基的實例包括苯基及萘基(視情況如上所述經取代)。較佳地，芳基係選自苯基、經取代之苯基如上所述經取代)及萘基。
雜芳基如上文所定義。適合之雜芳基的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、喹啉基及異喹啉基(視情況如上所述經取代)。較佳地，雜芳基係選自吡啶基、苯并噻唑、吲哚、N-甲基吲哚、噻唑、經取代之噻唑、噻吩基、呋喃基、吡嗪、吡唑及經取代之吡唑；其中取代基如上所述。
諸如「N鍵聯之雜環烷基」中之術語「N鍵聯」意謂雜環烷基藉助於環氮原子接合至分子其餘部分上。
諸如「O鍵聯之烴殘基」中之術語「O鍵聯」意謂烴殘基藉助於氧原子接合至分子其餘部分上。
在諸如-COOR*及-(CH2)1-3-芳基之基團中，「-」指示取代基連接至分子其餘部分上之連接點。
「醫藥學上可接受之鹽」意謂生理學上或毒理學上可耐受之 鹽，且適當時包括醫藥學上可接受之鹼加成鹽及醫藥學上可接受之酸加成鹽。舉例而言，(i)在其中本發明之化合物含有一或多個酸性基團(例如羧基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺形成之鹽，該等有機胺諸如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或胺基酸(例如離胺酸)及其類似物；(ii)在其中本發明之化合物含有鹼性基團(諸如胺基)的情況下，可形成的醫藥學上可接受之酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、己二酸鹽、反丁烯二酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、羥萘甲酸鹽、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、丁二酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽及其類似物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
適合之鹽的綜述參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use」(Wiley-VCH Weinheim,Germany,2002)。
「前藥」係指藉由代謝手段(例如藉由水解、還原減少氧化)可活體內轉化成本發明之化合物的化合物。用於形成前藥的適合之基團描述於『The Practice of Medicinal Chemistry』，第2版.第561-585頁(2003)及F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379中。
本發明之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式兩者存在。術語『溶劑合物』在本文中用於描述包含本發明之化合物及化學計算量的一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。當溶劑為水時，採用術語『水合物』。
其中本發明之化合物以一或多種幾何、光學、對映異構、非對映異構體及互變異構形式存在，包括(但不限於)順式及反式、E型及Z 型、R型、S型及內消旋型、酮式及烯醇式。除非另外陳述，否則提及特定化合物包括所有該等異構形式，包括其外消旋及其他混合物。適當時，該等異構體可藉由應用或改進已知方法(例如層析技術及再結晶技術)而自其混合物分離。適當時，該等異構體可藉由應用或改進已知方法(例如不對稱合成)來製備。
在本發明之上下文中，本文中提及「治療」包括提及治癒性、緩解性及預防性治療。
一般方法
應評估式(I)化合物之生物醫藥特性(諸如溶解性及溶液穩定性(跨所有pH值)、滲透率等)，以為治療所提出之適應症而選擇最適當之劑型及投藥途徑。其可單獨投與，或與本發明之一或多種其他化合物組合投與，或與一或多種其他藥物(或以其任何組合形式)組合投與。一般而言，其將以調配物形式與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑聯合投與。術語『賦形劑』在本文中用於描述除本發明之化合物以外的可賦予調配物以功能性(亦即藥物釋放速率控制)及/或非功能性(亦即加工助劑或稀釋劑)特徵的任何成分。賦形劑之選擇在很大程度上將視諸如特定投藥模式、賦形劑對溶解性及穩定性之影響及劑型性質的因素而定。
欲用於醫藥用途的本發明之化合物可以固體或液體形式投與，諸如錠劑、膠囊或溶液。適合於遞送本發明之化合物的醫藥組合物及用於其製備之方法對熟習此項技術者而言將為顯而易見的。該等組合物及其製備方法可見於例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack Publishing Company,1995)。
相應地，本發明提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
為治療諸如與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃現水腫關聯之視 網膜血管滲透性的病狀，本發明之化合物可以適合於注射至患者眼部區域中之形式，尤其適合於玻璃體內注射之形式投與。據設想，適合於該等用途之調配物將呈本發明之化合物於適合之含水媒劑中的無菌溶液形式。組合物可在主治醫師監督下向患者投與。
本發明之化合物亦可直接投與至血流中、皮下組織中、肌肉中或內部器官中。用於非經腸投藥的適合之手段包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。用於非經腸投藥的適合之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。
非經腸調配物通常為水溶液或油溶液。在其中溶液為水性之情況下，可使用諸如糖(包括(但不限於)葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳達到3至9之pH值)之賦形劑，但對於一些應用，其可能更適於調配成無菌非水性溶液或調配成待與諸如無菌無熱原質水之適合媒劑結合使用的乾燥形式。
非經腸調配物可包括來源於可降解聚合物之植入物，該等可降解聚合物諸如聚酯(亦即聚乳酸、聚乳酸交酯、聚乳酸交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯及聚酸酐。此等調配物可藉助於手術切開投與至皮下組織、肌肉組織中或直接投與至特定器官中。
在無菌條件下例如藉由凍乾來製備非經腸調配物可使用熟習此項技術者熟知之標準醫藥技術來容易地實現。
用於製備非經腸溶液之式(I)化合物的溶解性可藉由使用適當調配技術來增加，諸如併入共溶劑及/或溶解性增強劑(諸如界面活性劑、膠束結構及環糊精)。
在一個實施例中，本發明之化合物可經口投與。經口投藥可涉及吞咽，以使化合物進入胃腸道；及/或經頰、經舌或舌下投藥，藉 此使化合物直接自口進入血流。
適合於經口投與之調配物包括固體塞狀物、固體微粒、半固體及液體(包括多相或分散系統)，諸如錠劑；含有多粒子或奈米粒子、液體、乳液或粉末之軟或硬膠囊；口含錠(包括液體填充型)；口嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；薄膜；卵形栓劑；噴霧劑；及頰/黏膜黏著性貼片。
適合於經口之調配物亦可經設計以用立即釋放方式或用速率維持方式遞送本發明之化合物，其中釋放曲線可為延遲、脈衝、受控、持續的或以一定方式延遲及持續或修改以使該等化合物之治療功效最佳化。以速率維持方式遞送化合物之手段為此項技術中已知的，且包括可與該等化合物一起調配以控制其釋放的緩釋聚合物。
速率維持聚合物之實例包括可用於藉由擴散或擴散與聚合物侵蝕之組合釋放該等化合物的可降解及不可降解聚合物。速率維持聚合物之實例包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、三仙膠、聚甲基丙烯酸酯、聚氧化乙烯及聚乙二醇。
液體(包括多相及分散系統)調配物包括乳液、溶液、糖漿及酏劑。該等調配物可呈現為軟或硬膠囊(例如自明膠或羥丙基甲基纖維素製得)中之填充劑，且通常包含一種載劑(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油)及一或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配物亦可藉由使例如自藥囊之固體復水來製備。
本發明之化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981-986中所描述之彼等劑型。
錠劑之調配論述於H.Lieberman及L.Lachman之Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，第1卷(Marcel Dekker,New York,1980)中。
為向人類患者投藥，本發明之化合物的總日劑量通常在0.01mg至1000mg之範圍內，或在0.1mg與250mg之間，或在1mg與50mg之間，當然，視投藥模式而定。
總劑量可以單次劑量或分次劑量投與，且根據醫師判斷可能會超出本文所給出之典型範圍。此等劑量係基於重量為約60kg至70kg之普通人類個體。醫師將能容易地確定重量超出此範圍之個體(諸如嬰兒及老人)的劑量。
合成方法
本發明化合物可根據以下流程及實例之程序使用適當物質來製備，且進一步由下文提供之特定實例來例示。此外，藉由利用本文所描述之程序，一般熟習此項技術者可容易地製備處於本文所主張之本發明範疇內的其他化合物。然而，實例中所說明之化合物不應解釋為形成視為本發明之唯一種類。實例進一步說明製備本發明之化合物的細節。熟習此項技術者將容易地理解，以下製備程序之條件及過程的已知變化可用於製備此等化合物。
本發明之化合物可以其醫藥學上可接受之鹽，諸如本文中上文先前描述之彼等鹽的形式加以分離。
可能必需保護製備本發明之化合物中所使用的中間物中之反應性官能基(例如羥基、胺基、硫基或羧基)以在得以形成該等化合物之反應中避免其不當之參與。可使用習知保護基，例如由T.W.Greene及P.G.M.Wuts在「Protective groups in organic chemistry」John Wiley and Sons，第4版，2006中所描述之彼等保護基。舉例而言，適用於本文中之常見胺基保護基為第三丁氧羰基(Boc)，其易於藉由以諸如三氟乙酸或鹽酸之酸在諸如二氯甲烷之有機溶劑中處理來移除。或者，胺基保護基可為苯甲氧羰基(Z)基團，其可藉由用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除；或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)基團，其可由二級 有機胺(諸如二乙胺或哌啶)於有機溶劑中之溶液移除。羧基通常保護為酯，諸如甲酯、乙酯、苯甲酯或第三丁酯，其皆可藉由在諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉之鹼存在下水解來移除。苯甲基保護基亦可藉由用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化來移除，而第三丁基亦可由三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯保護基用鋅在乙酸中移除。適用於本文中之常見羥基保護基為甲醚，脫除保護基之條件包含在48% HBr水溶液中回流1-24小時，或藉由與三溴化甲硼烷一起在二氯甲烷中攪拌1-24小時。或者，在其中羥基保護成苯甲醚的情況下，脫除保護基之條件包含用鈀催化劑在氫氣氛圍下氫化。
根據通式I之化合物可使用習知合成方法來製備，例如(但不限於)流程1中所概述之途徑。使胺2與酸1偶合，得到化合物3。此偶合通常使用標準偶合條件，諸如羥基苯并三唑及碳化二亞胺(諸如水可溶碳化二亞胺)在有機鹼存在下來進行。其他標準偶合方法包括酸與胺在六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基銨或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-參-吡咯啶基-鏻或六氟磷酸溴-參吡咯啶基-鏻存在下於諸如三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉之有機鹼存在下德反應。或者，醯胺形成可藉助於醯氯在有機鹼存在下進行。該等醯氯可藉由文獻中熟知之方法來形成，例如酸與乙二醯氯或亞硫醯氯之反應。
或者根據通式I之化合物可使用流程2中所例示之途徑來製備。酸1可使用如先前所描述之適合偶合方法而與胺4偶合，得到化合物5，其中第二胺基用標準保護基進行胺基保護，諸如第三丁氧基羰基 (Boc)、苯甲氧羰基(Z)或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)。在典型第二步驟中，使用如先前所描述之標準方法移除保護基，得到化合物3。
或者，根據通式I之化合物可使用流程3中所概述之途徑來製備。酸6可使用如先前所描述之適合偶合方法與胺4偶合，得到化合物7，其中第二胺基用標準保護基進行胺基保護，諸如第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Z)或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)。在典型第二步驟中，雜環之氮用化合物8進行烷基化，得到化合物9。烷基化可在諸如碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉或氫化鈉之鹼存在下進行，在此情況下離去基為鹵離子或磺酸根。或者，烷基化可使用醇在光延條件(Mitsunobu condition)下於三苯膦存在下進行。在第三步驟中，使用如先前所描述之標準方法移除保護基，得到化合物10。
或者，根據通式I之化合物可使用流程4中所概述之途徑來製備。吡咯15可以兩個步驟形成，其中第一步驟涉及酮乙酸烷基酯之鈉鹽11與氯酮12在諸如碳酸鉀之鹼存在下反應，得到化合物13，該化合物13在典型第二步驟中與胺14在諸如(但不限於)磺酸衍生物(例如對甲苯磺酸)之酸存在下反應，得到化合物15，該化合物15隨後在典型第三步驟中使用如先前所描述之標準方法水解成相應酸16。在典型第四步驟中，酸16可使用如先前所描述之適合偶合方法與胺2偶合，得到化合物17。第二胺基可由標準保護基進行胺基保護，諸如第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Z)或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)，若使用該保護，則最終步驟將涉及使用如先前所描述之標準方法移除該保護基。
或者，根據通式I之化合物可使用流程5中所概述之途徑來製備。三唑19可藉由丙炔酸烷基酯與疊氮化合物18在疊氮化合物炔烴胡伊斯根環加成條件(Huisgen cycloaddition condition)下採用諸如銅鹽與抗壞血酸衍生物一起之催化劑來形成。在典型第二步驟中，使用如先前所描述之標準方法使酯水解為相應酸20。在典型第三步驟中，酸20可使用如先前所描述之適合偶合方法與胺2偶合，得到化合物21。第二胺基可由標準保護基進行胺基保護，諸如第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Z)或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)，若使用該保護，則最終步驟將涉及使用如先前所描述之標準方法移除該保護基。
或者根據通式I之化合物可使用流程6中所概述之途徑來製備。咪唑23可藉由丙烯酸酯衍生物22與胺14一起在諸如二異丙基乙胺或三乙胺之有機鹼存在下反應來形成。在典型第二步驟中，使用如先前所描述之標準方法使酯水解為相應酸24。在典型第三步驟中，酸24可使用如先前所描述之適合偶合方法而與胺2偶合，得到化合物25。第二胺基可由標準保護基進行胺基保護，諸如第三丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Z)或9-茀基甲氧羰基(Fmoc)，若使用該保護，則最終步驟將涉及使用如先前所描述之標準方法移除該保護基。
或者根據通式I之化合物可使用流程7中所概述之途徑來製備。在典型第一步驟中，雜環氮藉由化合物7與氯化物26一起在諸如二異丙基乙胺或三乙胺之有機鹼存在下反應而衍生得到化合物27。在典型最終步驟中，使用如先前所描述之標準方法移除保護基，得到化合物28。
實例
本發明由以下非限制性實例說明，其中使用以下縮寫及定義：
除非另外規定，否則所有反應在氮氣氛圍下進行。
在Bruker(400MHz)譜儀上以氘溶劑為參照且在室溫下記錄1H NMR譜。
使用LCMS來獲得分子離子，LCMS使用Chromolith Speedrod RP- 18e管柱，50×4.6mm，經13分鐘用10%至90%線性梯度之0.1% HCO2H/MeCN於0.1% HCO2H/H2O中之溶液，流動速率1.5mL/min，或使用Agilent，X-Select，酸性，經4分鐘5%-95% MeCN/水來進行。使用具有電噴霧電離之Thermofinnigan Surveyor MSQ質譜儀與Thermofinnigan Surveyor LC系統結合來收集資料。
化學名稱使用作為來自MDL Information Systems之ISIS繪圖套裝一部分提供的Autonom軟體來生成。
在其中產物藉由急驟層析來純化的情況下，『矽石』係指用於層析之0.035至0.070mm(220至440目)之矽膠(例如Merck矽膠60)，且所施加的至多10p.s.i之氮氣壓力加速管柱洗脫。使用Waters 2525二元梯度抽汲系統在通常20mL/min之流動速率下使用Waters 2996光電二極體陣列偵測器來進行逆相製備型HPLC純化。
所有溶劑及商業試劑按原樣使用。
實例1 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 2-乙醯基-4-側氧基-戊酸乙酯
將乙基乙醯乙酸鈉鹽(17.10g，112mmol)懸浮於丙酮(500mL)中。添加碳酸鉀(15.54g，112mmol)及碘化鉀(3.73g，22.48mmol)且 使所得溶液回流。經5分鐘之時間段逐滴添加氯丙酮(11.41g，124mmol)。一旦添加完成，將混合物在回流下再加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且過濾出固體物質且用丙酮洗滌。蒸發所得濾液且藉由急驟層析(矽石)，溶離劑75%石油醚，25% EtOAc來純化，合併溶離份，且真空蒸發，得到黃色油狀物，鑑別為2-乙醯基-4-側氧基-戊酸乙酯(10.1g，54.2mmol，產率48%)。
B. 1-[(2-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
將2-乙醯基-4-側氧基-戊酸乙酯(1.8g，9.66mmol)溶解於甲苯(35mL)中，添加2-苯基-噻唑基-4-甲胺(2.02g，10.62mmol)及對甲苯磺酸(183mg，0.97mmol)。將反應混合物在回流下加熱4小時，在此時間之後，用乙酸乙酯對其進行稀釋且用NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑85%石油醚，15% EtOAc來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到無色油狀物，鑑別為1-[(2-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.26g，3.69mmol，產率38%)。
[M+H]+=341。
C. 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸
將1-[(2-苯基)-噻唑-4-基甲基]-2,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(1.07g，3.14mmol)溶解於乙醇(50mL)中。添加氫氧化鈉(629mg，15.72mmol)於水(5mL)中之溶液。將反應混合物在90℃下加熱3天，在此時間之後於真空中移除溶劑。用水稀釋殘餘物，且用1M HCl將其酸化至pH值1，且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到灰白色固體，鑑別為2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(980mg，3.14mmol，產率100%)。
[M+H]+=313。
D. 2-((E)-2-二甲胺基-乙烯基)-對苯二甲腈酯
將甲基對苯二甲腈(1.42g，9.99mmol)及布雷德奈克氏試劑(Bredereck's reagent)(3.48g，19.98mmol)溶解於DMF(15mL)中。將反應混合物在75℃下於氮氣下加熱72小時，在此時間之後於真空中移除溶劑。用石油醚濕磨，得到鮮黃色固體，鑑別為2-((E)-2-二甲胺基-乙烯基)-對苯二甲腈酯(1.88g，0.95mmol，產率95%)。
1H NMR(CD3OD)δ：3.20(6H,s),5.34(1H,d,J=13.4Hz),7.21(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz),7.9(1H,d,13.4Hz),7.61(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=1.2Hz)。
E. 1-胺基-2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-1,2-二氫-異喹啉-6-甲腈
將2-((E)-2-二甲胺基-乙烯基)-對苯二甲腈酯(1.85g，9.38mmol)溶解於1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(5mL)中，且添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(2.35g，14.07mmol)。將反應混合物在75℃下於氮氣下加熱。在3小時之後，冷卻反應混合物，且添加乙醚/石油醚(15：85)。過濾出黃色固體，在真空中乾燥，且鑑別為1-胺基-2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-1,2-二氫-異喹啉-6-甲腈(2.65g，8.38mmol，產率89%)。
[M+H]+=320。
1H NMR(CD3OD)δ：3.85(3H,s),3.92(3H,s),5.02(2H,s),6.39(1H,d,J=7.4Hz),6.57(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz),6.66(1H,d,J=2.4Hz),7.18(1H,d,J=8.4Hz),7.24(1H,d,J=7.4Hz),7.72(1H,dd,J=8.5Hz,1.4Hz),7.93(1H,s),8.45(1H,d,J=8.5Hz)。
F. 1-胺基-異喹啉-6-甲腈
將1-胺基-2-(2,4-二甲氧基-苯甲基)-1,2-二氫-異喹啉-6-甲腈(1.6g，5.0mmol)溶解於苯甲醚(17mL)及三氟乙酸(20mL)中。將反應混合物在105℃下於氮氣下加熱12小時，在此時間之後冷卻反應混合 物，添加乙醚/石油醚(3：7)，過濾出所得固體，在真空中乾燥，且鑑別為1-胺基-異喹啉-6-甲腈(770mg，4.54mmol，91%)。
[M+H]+=170。
1H NMR(CD3OD)δ：7.23-7.25(1H,d,J=6.9Hz),7.65(1H,d,J=6.8Hz),8.11(1H,dd,J=8.7Hz,1.6Hz),8.33(1H,s),8.45(1H,d,J=8.7Hz)。
G. (1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
將1-胺基-異喹啉-6-甲腈(200mg，1.18mmol)溶解於甲醇(20mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加六水合氯化鎳(II)(28mg，0.12mmol)及二碳酸二-第三丁酯(516g，2.36mmol)，繼而分批添加硼氫化鈉(313g，8.22mmol)。將反應混合物在0℃至室溫下攪拌3天。藉由蒸發來移除MeOH。將殘餘物溶解於CHCl3(70mL)中，用飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到黃色油狀物，鑑別為(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.4mmol，產率34%)。
[M+H]+=274。
H. 6-胺基甲基-異喹啉-1-基胺鹽酸鹽
將(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(110mg，0.40mmol)溶解於HCl於二噁烷(40mL)中之4M溶液中。在室溫下18小時之後，在真空中移除溶劑，得到淺棕色固體，鑑別為6-胺基甲基-異喹啉-1-基胺鹽酸鹽(67mg，0.39mmol，產率96%)。
[M+H]+=174。
I. 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
將2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(87mg，0.28mmol)溶解於CH2Cl2(15mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加6-胺 基甲基-異喹啉-1-基胺鹽酸鹽(48mg，0.28mmol)，繼而添加HOBt(45mg，0.31mmol)及三乙胺(147mg，1.4mmol)。隨後添加水可溶碳化二亞胺(75mg，0.39mmol)。在於0℃至室溫下18小時之後，用氯仿(200mL)稀釋反應混合物，且用NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑二氯甲烷：MeOH：NH3(100：10：1)來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(68mg，0.14mmol，產率52%)。
[M+H]+=468。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：2.28(3H,s),2.56(3H,s),4.52(2H,d,J=5.9Hz),5.18(2H,s),6.33(1H,s),7.05(1H,d,J=6.4Hz),7.31(1H,s),7.48-7.52(3H,m),7.55(1H,d,J=9.9Hz),7.65(1H,s),7.68(1H,d,J=6.5Hz),7.81-8.00(2H,s,br.),7.89-7.91(2H,m),8.25(1H,t,J=5.9Hz),8.32(1H,d,J=8.6Hz)。
實例2 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-7-基甲基)-醯胺
A. 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹 啉-7-基甲基)-醯胺
將2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(93mg，0.30mmol)溶解於CH2Cl2(15mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加7-胺基甲基-異喹啉-1-基胺鹽酸鹽(C.A.A.Van Boeckel等人，WO 98/47876)(56mg，0.33mmol)，繼而添加HOBt(48mg，0.32mmol)及三乙胺(211mg，2.1mmol)。隨後添加水可溶碳化二亞胺(80mg，0.42mmol)。在於0℃至室溫下18小時之後，用氯仿(200mL)稀釋反應混合物，且用NaHCO3(1×50mL)、水(1×50mL)、鹽水(1×50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑二氯甲烷：MeOH：NH3(100：10：1)來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-7-基甲基)-醯胺(30mg，0.06mmol，產率21%)。
[M+H]+=468。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：2.26(3H,s),2.57(3H,s),4.49(2H,d,J=5.9Hz),5.17(2H,s),6.32(1H,s),6.85(2H,s,br),6.88(1H,d,J=5.9Hz),7.28(1H,s),7.46-7.52(3H,m),7.58(1H,dd,J=8.1,0.9Hz),7.65(1H,d,J=8.4Hz),7.73(1H,d,J=5.9Hz),7.89-7.92(2H,m),8.10(1H,s,br),8.17(1H,t,J=5.9Hz)。
實例3 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
A. 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
將2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(120mg，0.38mmol)溶解於CH2Cl2(20mL)及DMF(2mL)中。將此溶液冷卻至0℃。隨後添加5-胺基甲基-7-氮雜吲哚鹽酸鹽(57mg，0.38mmol)、HOBt(62mg，0.41mmol)及三乙胺(192mg，1.92mmol)及水可溶碳化二亞胺(104mg，0.54mmol)。在於0℃至室溫下18小時之後，用氯仿(100mL)稀釋反應混合物，且用NaHCO3(1×30mL)、水(1×50mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑4% MeOH，96%二氯甲烷來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺(62mg，0.14mmol，產率37%)。
[M+H]+=442。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：2.24(3H,s),2.55(3H,s),4.43(2H,d,J=6.0Hz),5.15(2H,s),6.27(1H,s),6.38-6.39(1H,m),7.22(1H,s),7.41(1H,t,J=2.9Hz),7.46-7.51(3H,m),7.83(1H,d,J=1.6Hz),7.85-7.90(2H,m),8.09(1H,t,J=6.0Hz),8.17(1H,d,J=1.9Hz),11.51(1H,s)。
參考實例4 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮
將4-(氯甲基)苯甲醇(5.0g，31.93mmol)溶解於丙酮(150mL)中，添加2-羥基吡啶(3.64g，38.3mmol)及碳酸鉀(13.24g，95.78mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌3小時，在此時間之後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解在氯仿(100mL)中，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑3% MeOH，97% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(5.30g，24.62mmol，產率77%)。
[M+Na]+=238。
B. 1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮
將1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(2.30g，6.97mmol)溶解於二氯甲烷(250mL)中。向此溶液中添加三溴化磷(5.78g，21.37mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，且用CHCl3(250mL)稀釋，用飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌濾液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到白色固體，其鑑別為1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(2.90g，10.43mmol，產率98%)。
[M+H]+=278。
C. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(2.80g，10.07mmol)溶解於DMF(50mL)中，添加1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.69g，12.08mmol)及碳酸銫(9.84g，30.2mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌18小時，在此時間之後，用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑3% MeOH，97% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色發泡體狀固體，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.20g，9.49mmol，產率94%)。
[M+H]+=338。
D. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
將1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.20g，9.49mmol)溶解於THF(50mL)及水(5mL)中，添加氫氧化鋰(1.13g，47.43mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌48小時，在此之後，在真空中濃縮溶劑，且將殘餘物溶解在CHCl3(150mL)中，萃取水層，且用1M HCl將其酸化至pH值2，且用CHCl3(3×50mL)萃取，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，用EtOAc及石油醚濕磨殘餘物，得到白色固體，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(3.20g，6.14mmol，產率65%)。
[M+H]+=310,332(M+Na)。
E. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
將1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.26mmol)溶解於CH2Cl2(2.5mL)中。添加HATU(108mg，0.28 mmol)，繼而添加6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(49mg，0.28mmol)及N,N-二異丙基乙胺(67mg，0.52mmol)。在於室溫下18小時之後，用氯仿(400mL)稀釋反應混合物，用NH4Cl(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到黃色油狀物。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑二氯甲烷：MeOH：NH3(100：10：1)來純化殘餘物。合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(22mg，0.046mmol，產率18%)。
[M+H]+=465。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：4.55(2H,d,J=6.0Hz),5.08(2H,s),5.33(2H,s),6.23(1H,td,J=1.4,6.7Hz),6.40(1H,dd,J=1.3,9.5Hz),6.94(1H,d,J=6.1Hz),7.10-7.32(5H,m),7.38-7.47(2H,m),7.59(1H,s,br),7.71-7.81(2H,m),7.92(1H,s),8.21(1H,d,J=8.6Hz),8.28(1H,s),8.72(1H,t,J=5.9Hz)。
參考實例5 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 1-(4-疊氮基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮
將1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(570mg，2.65mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(806mg，5.30mmol)溶解於DMF(20mL)中。添加二苯基磷醯基疊氮化合物(1.09g，3.97mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌3小時，在此時間之後，用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑3% MeOH，97% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色發泡體狀固體，鑑別為1-(4-疊氮基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(430mg，1.79mmol，產率68%)。
[M+Na]+=361。
B. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸乙酯
將1-(4-疊氮基甲基-苯甲基)-1H-吡啶-2-酮(340mg，1.41mmol)、丙炔酸乙酯(139mg，1.41mmol)、(+)-L-抗壞血酸鈉(280mg，1.41mmol)及五水合硫酸銅(II)(71mg，0.28mmol)溶解於第三丁醇(20mL)及水(5mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，在此時間之後，用氯仿(100mL)稀釋反應混合物，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。用乙酸乙酯及石油醚濕磨殘餘物，得到白色固體，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸乙酯(430mg，1.27mmol，產率90%)。
[M+H]+=486。
C.1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸
將1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸乙酯(110mg，0.32mmol)溶解於THF(50mL)及水(5mL)中，添 加氫氧化鋰(39mg，1.62mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌18小時，在此時間之後，在真空中濃縮溶劑，且將殘餘物溶解在EtOAc(50mL)中，分離水層，用1M HCl將其酸化至pH值2，且用CHCl3(3×50mL)萃取，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑3% MeOH，97% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到無色油狀物，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(140mg，0.45mmol，產率49%)。
D. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
將1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(100mg，0.26mmol)溶解於CH2Cl2(3.5mL)中。添加HATU(147mg，0.39mmol)及6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(61.4mg，0.35mmol)，繼而添加N,N-二異丙基乙胺(67mg，0.52mmol)。在於室溫下1小時之後，用氯仿(400mL)稀釋反應混合物，用NH4Cl(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到黃色油狀物。用甲醇/乙醚(3：7，10mL)濕磨，得到黃色固體鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-[1,2,3]三唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(107mg，0.22mmol，產率85%)。
[M+H]+=466。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：4.61(2H,d,J=6.2Hz),5.08(2H,s),5.63(2H,s),6.22(1H,td,J=1.4,6.7Hz),6.34-6.48(1H,m),7.12(1H,d,J=6.7Hz),7.29(2H,d,J=8.3Hz),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.41(1H,ddd,J=2.1,6.6,8.9Hz),7.63(1H,dd,J=1.5,8.7Hz),7.67(1H,d,J=6.7Hz),7.72(1H,s)；7.74-7.81(1H,m),8.42(3H,d,J=8.7Hz),8.67(1H,s),9.26(1H,t,J=6.2Hz)。
實例6 1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
在0℃下向4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5g，3.26mmol)於DMF(5mL)中之無色溶液中添加氫化鈉(0.137g，3.43mmol)(發泡)。在攪拌30分鐘之後，向懸浮液中添加乙基碘化物(0.317mL，3.92mmol)。將所得白色黏稠懸浮液在室溫下攪拌經週末。用水(10mL)稀釋反應混合物，且添加EtOAc(50mL)。分離各層，且用水(4×10mL)及飽和鹽水(20mL)洗滌有機相。經Na2SO4乾燥有機物，過濾且在真空中濃縮，得到淺黃色油狀物(0.6456g)，其經進一步乾燥，得到1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(0.5657g，3.06mmol，產率94%)。
[M+H]+=182。
B. 5-(4-(氯甲基)苯甲醯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
將氯化鋅(II)(3.35g，24.61mmol)稱出至100mL燒瓶中，且在真空下於120℃下乾燥2小時以移除任何水。將燒瓶置放在氮氣下，且添加4-(氯甲基)苯甲醯氯(4.0g，21.16mmol)於無水二氯乙烷(25mL)中之溶液。使混合物在冰浴中冷卻，且逐滴添加1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.23g，12.30mmol)於無水二氯乙烷(8mL)中之溶液。在10分鐘之後，移除冰浴，且使反應在40℃下攪拌1小時30分鐘。使 混合物再加熱持續30分鐘，隨後傾入冰-水(200mL)中，且用DCM(3×125mL)萃取。用水(100mL)、1M HCl(100mL)及鹽水(100mL)洗滌經合併之有機物，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由用0%至15% EtOAc/異己烷之梯度溶離，在0%及10% EtOAc下保持的層析(矽石)來純化粗混合物，得到呈淺黃色固體狀之所需產物5-(4-(氯甲基)苯甲醯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.12g，6.16mmol，產率50.1%)及呈膠狀固體狀之非所需異構體3-(4-(氯甲基)苯甲醯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.00g，2.097mmol，產率17.04%)，混雜有4-氯甲基苯甲酸。
[M+H]+=334/336。
C. 5-((4-(氯甲基)苯基)(羥基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
用硼氫化鈉(0.512g，13.54mmol)分批處理5-(4-(氯甲基)苯甲醯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.26g，6.77mmol)於無水THF(20mL)及無水MeOH(3mL)中之溶液(在5分鐘之後添加冰浴以控制放熱)，且將混合物在環境溫度下攪拌1小時。HPLC(XSelect，4分鐘)指示>95%轉化成所需化合物。再添加100mg硼氫化鈉，且將混合物再攪拌30分鐘。將反應混合物傾入飽和NH4Cl水溶液(120mL)中，且攪拌5分鐘。用DCM(3×50mL)萃取水層，且用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，得到呈透明油狀發泡體狀之5-((4-(氯甲基)苯基)(羥基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.30g，6.84mmol)。
[M-H2O+H]+=318/320。
D.5-(4-(氯甲基)苯甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
將5-((4-(氯甲基)苯基)(羥基)甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(2.16g，6.43mmol)於無水DCM(22mL)中之溶液在冰浴中冷 卻，且用2,2,2-三氟乙酸(9.85mL，129mmol)，隨後用三乙基矽烷(1.233mL，7.72mmol)處理。使混合物在環境溫度下攪拌45分鐘。謹慎地將混合物傾入飽和NaHCO3水溶液(250mL，在冰浴中冷卻)中，且攪拌雙相混合物15分鐘，隨後用DCM(3×75mL)萃取。用水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌經合併之有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由用0%至10% EtOAc/異己烷之梯度溶離的層析(矽石)來純化粗混合物，得到呈透明膠狀油狀之5-(4-(氯甲基)苯甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.46g，4.34mmol，產率64.4%)。
[M+H]+=320/322。
E. 1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯
將5-(4-(氯甲基)苯甲基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(715mg，2.236mmol)及吡啶-2(1H)-酮(425mg，4.47mmol)溶解於無水MeCN(8mL)中，且添加碳酸鉀(618mg，4.47mmol)。將混合物在67℃(DrySyn浴溫)下攪拌隔夜。將混合物分配於EtOAc(30mL)與水(30mL)之間。用1M HCl將pH值調節至約7，且收集有機層。進一步用EtOAc(2×30mL)萃取水溶液，且用鹽水(30mL)洗滌經合併之有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由用10%至90% EtOAc/異己烷之梯度溶離，在約65%下保持以溶離產物的層析(矽石)來純化粗產物。合併含有產物之溶離份，在於真空下乾燥隔夜之後得到1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(715mg，1.851mmol，產率83%)。
[M+H]+=379。
F. 1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
用氫氧化鋰(295mg，12.31mmol)處理1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-側 氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(621mg，1.641mmol)於THF(11mL)、MeOH(7mL)及水(10mL)中之溶液，且在攪拌下將混合物在65℃下加熱隔夜。在真空下移除大部分溶劑。將所得混濁混合物分配於EtOAc(20mL)與含有1M NaOH(1mL)之水(20mL)之間。棄去有機層，且用1M HCl將水層酸化至約pH值6，形成沈澱。使此水層靜置20分鐘，隨後過濾，用水(10mL)洗滌。將固體在真空下於CaCl2存在下乾燥持續3小時，得到1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(543mg，1.534mmol，產率93%)。
[M+H]+=351。
G. 1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
向閃爍瓶中裝入1-乙基-4-甲基-5-(4-((2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(75mg，0.214mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(40.8mg，0.235mmol)、HATU(90mg，0.235mmol)及DCM(3.5mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(74.6μL，0.428mmol)，且使混合物攪拌經週末。
用DCM(含有痕量MeOH以用於溶解性)(3mL)及飽和NH4Cl水溶液(4mL)稀釋混合物，且震盪，隨後保持靜置直至層分離。使混合物穿過相分離濾筒(15mL)，收集有機層，隨後在真空下濃縮。藉由用0.5%至6.5% MeOH(1% NH3)/DCM之梯度溶離的層析(矽石)來純化粗物質，得到呈灰白色發泡體狀之1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(97mg，0.188mmol，產率88%)。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：0.94(3H,t,J=7.0Hz),2.00(3H,s),3.93(2H,s),4.15(2H,q,J=6.9Hz),4.49(2H,d,J=6.0Hz),5.04(2H, s),6.21(1H,td,J=6.7,1.4Hz),6.39(1H,d,J=9.1Hz),6.70-6.74(3H,m),6.84(1H,d,J=5.6Hz),7.04(2H,d,J=8.2Hz),7.20(2H,d,J=8.2Hz),7.33-7.44(2H,m),7.51(1H,s),7.68-7.81(2H,m),8.12(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,t,J=6.1Hz)。
[M+H]+=506。
實例7 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
A. 1-(4-氯甲基-苯甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
使聚合物負載之三苯膦(3.0mmol/g，3當量，1.0g)在THF/二氯甲烷(1：1，100mL)中膨脹。在氮氣氛圍下，添加3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.0g，4.80mmol)及4-(氯甲基)苯甲醇(903mg，5.76mmol)，繼而經30分鐘之時間段添加偶氮二甲酸二異丙酯(1.46g，7.21mmol)於THF/二氯甲烷(1：1，10mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，過濾混合物，且用3個循環之二氯甲烷/甲醇(15mL)洗滌樹脂。真空蒸發經合併之濾液。鑑別兩種主要產物，藉由急驟層析(矽石)，溶離劑20% EtOAc，80%石油醚來對其進行分離，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-(4-氯甲基-苯甲基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(450mg，1.3mmol，產率27%)及1-(4-氯甲基-苯甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.12g，3.23mmol，產率67%)。
[M+H]+=347。
B. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將1-(4-氯甲基-苯甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(980mg，2.84mmol)溶解於丙酮(50mL)中。添加2-羥基吡啶(323mg，3.39mmol)及碳酸鉀(1.17g，8.48mmol)，且將反應混合物在50℃下攪拌3小時，在此時間之後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑3% MeOH，97% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到無色油狀物，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.10g，2.71mmol，產率96%)。
[M+H]+=406。
C. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
將1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.10g，2.71mmol)溶解於THF(50mL)及水(5mL)中，且添加氫氧化鋰(325mg，13.57mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌18小時，在此時間之後，在真空中濃縮溶劑，且將殘餘物溶解在EtOAc(50mL)中，萃取水層，且用1M HCl將其酸化至pH值2，且用CHCl3(3×50mL)萃取。用水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(980mg，2.60mmol，產率96%)。
[M+H]+=379。
D. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑- 4-甲酸1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
將1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.21mmol)溶解於CH2Cl2(50mL)及DMF(2.5mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加5-胺基甲基-7-氮雜吲哚鹽酸鹽(37mg，0.25mmol)，繼而添加HOBt(32mg，0.23mmol)及三乙胺(64mg，0.64mmol)。隨後添加水可溶碳化二亞胺(49mg，0.25mmol)。在於0℃至室溫下18小時之後，用氯仿(200mL)、NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)稀釋反應混合物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑8% MeOH，92% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發。自水/乙腈中冷凍乾燥殘餘物，得到白色固體，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺(55mg，0.11mmol，產率51%)。
[M+H]+=507。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：4.45(2H,d,J=5.7Hz),5.07(2H,s),5.39(2H,s),6.20(1H,q,J=7.6Hz),6.38-6.41(2H,m),7.28(4H,s),7.41-7.46(2H,m),7.76(1H,q,J=6.8Hz),7.85(1H,d,J=1.7Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.41(1H,s),8.75-8.77(1H,m),11.59(1H,s)。
實例8 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
A. 1-第三丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
將5-胺基-1-第三丁基-1H-吡咯-3-甲腈(2.6g，15.93mmol)與戊烷-2,4-二酮(1.595g，15.93mmol)之混合物溶解於乙醇(80mL)中，且添加濃HCl(0.2mL)。將反應混合物在回流下加熱18小時。在真空中濃縮混合物，且藉由以95：5至9：1石油醚/乙酸乙酯躍階梯度溶離之急驟層析(矽石)來純化粗物質，得到黃色油狀物，鑑別為1-第三丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.05g，13mmol，產率84%)。
[M+H]+=228.4。
1H NMR：(CDCl3),δ：1.81(9H,s),2.58(3H,s),2.70(3H,s),6.84(1H,s),7.75(1H,s)。
B. 5-溴-1-第三丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
在N2氛圍下將1-第三丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.820g，12.4mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液冷卻至至少-5℃(冰/NaCl，3：1)。隨後添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.774g，6.203mmol)，且在-5℃或以下攪拌反應。在於-5℃下攪拌之後，再添加1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(88mg，0.31mmol)，且繼續在-5℃下再攪拌3小時。用Na2SO3(水溶液)淬滅反應混合物，隨後將反應加熱至室溫。添加1M NaOH，且分離各層。用二氯甲烷(2×10mL)萃取水相，用鹽水(2×10mL)洗滌經合併之有機萃取物，且在真空中濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯95：5溶離的矽石上之急驟管柱層析來純化粗產物。濃縮含有產物之溶離份，且使殘餘物自乙酸乙酯/石油醚再結晶，得到白色固體，鑑別為5-溴-1-第三丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.19g，10.42mmol，產率84%)。
[M+H]+=305.7。
1H NMR：(CDCl3),δ：1.81(9H,s),2.78(3H,s),2.82(3H,s),7.78(1H,s)。
C. 5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
向三氯化鋁(2.75g，20.6mmol)於氯苯(160mL)中之攪拌懸浮液中分批添加5-溴-1-(第三丁基)-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.1g，6.87mmol)。在添加之後，將混合物加熱至100℃持續隔夜，形成黑色膠狀溶液。在24小時之後，使反應冷卻，隨後傾入水(300mL)及二氯甲烷(300mL)中。小心地用濃HCl(135mL)處理混合物，且將混合物攪拌10分鐘，隨後過濾，用水及二氯甲烷洗滌。在真空下於CaCl2存在下乾燥所得固體經週末，得到淺灰色固體，鑑別為5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.56mg，6.16mmol，產率90%)。
D. 5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
將5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.56g，6.16mmol)於37%濃鹽酸(235mL)中之懸浮液在回流下加熱隔夜。再添加濃HCl(100mL)，且將反應在回流下再加熱20小時。冷卻混合物且將其傾入冰-水(1L)中，且用2N NaOH中和直至pH值9，形成沈澱。過濾此沈澱，用水洗滌，隨後在真空下於CaCl2存在下乾燥，得到灰色固體，鑑別為5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g，5.72mmol，產率92%)。
[M+H]+=225.1。
1H NMR：(CDCl3),δ：2.66(3H,s),2.82(3H,s),6.49(1H,dd,J=3.5,2.1Hz),7.29(1H,dd,J=3.4,2.7Hz),11.14(1H,br.s)。
E. 4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
將5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g，5.72mmol)溶解於N,N-二甲基乙醯胺(20mL)中。用N2使溶液脫氣，隨後添加鋅粉末(45mg，0.693mmol)、乙酸鋅(127mg，0.693mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(128mg，0.23mmol)、Zn(CN)2(339mg，2.888mmol)及 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(106mg，0.116mmol)。將反應在120℃下加熱48小時。在冷卻至室溫之後，用乙酸乙酯稀釋反應，且用2M NH4OH及鹽水洗滌。經MgSO4乾燥有機層，且過濾。在於真空中濃縮之後，藉由用9：1、8：2、7：3、1：1(石油醚/乙酸乙酯)溶離的矽石上之急驟管柱層析來純化粗產物。收集溶離份，且在真空中濃縮。在乙醚中濕磨黃色固體，得到灰白色固體，鑑別為4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(660mg，3.83mmol，產率67%)。
[M+H]+=172.1。
1H NMR：(CDCl3),δ：2.76(3H,s),2.86(3H,s),6.59(1H,dd,J=3.5,2.0Hz),7.36(1H,dd,J=3.5,2.4Hz),10.86(1H,br.s)。
F. (4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
將4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(610mg，3.56mmol)溶解於甲醇(75mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加六水合氯化鎳(II)(85mg，0.36mmol)及二碳酸二-第三丁酯(1.56g，7.13mmol)，繼而分批添加硼氫化鈉(943mg，24.94mmol)。將反應混合物在0℃至室溫下攪拌18小時。藉由蒸發來移除MeOH。將殘餘物溶解於CHCl3(70mL)中，用飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到黃色油狀物。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑40%石油醚，60% EtOAc來純化，得到白色固體，鑑別為(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(710mg，2.56mmol，產率72%)。
[M+H]+=276.1。
1H NMR：(CDCl3),1.49(9H,s),2.61(3H,s),2.71(3H,s),4.46(1H,br.s),4.51(2H,d,J=4.4Hz),6.50(1H,dd,J=3.5,2.0Hz),7.25(1H,dd,J=3.4,2.5Hz),9.64(1H,br.s)。
G. C-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲胺鹽酸鹽
將(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯(710mg，2.56mmol)溶解在HCl於二噁烷(10mL)中之4M溶液中。在於室溫下2小時之後，在真空中移除溶劑，得到黃色固體，鑑別為C-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲胺鹽酸鹽(360mg，2.00mmol，產率80%)。
[M+H]+=176.4。
1H NMR：(d6-DMSO),2.53(3H,s),2.60(3H,S),3.94(2H,s),4.76(2H,br.s),6.43(1H,d,J=2.3Hz),7.28(1H,dd,J=3.2,1.9Hz),11.32(1H,br.s)。
H. 1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
將1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(80mg，0.21mmol)溶解於CH2Cl2(50mL)及DMF(2.5mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加C-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲胺鹽酸鹽(44mg，0.25mmol)，繼而添加HOBt(32mg，0.23mmol)及三乙胺(64mg，0.64mmol)。隨後添加水可溶碳化二亞胺(49mg，0.25mmol)。在於0℃至室溫下18小時之後，用氯仿(200mL)稀釋反應混合物，且用NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑8% MeOH，92% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發。將殘餘物自水/乙腈中冷凍乾燥，得到白色固體，鑑別為1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺(55mg，0.11mmol，產率51%)。
[M+H]+=535。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：4.69(2H,d,J=5.8Hz),5.07(2H,s), 5.40(2H,s),6.21-6.24(1H,m),6.39(1H,d,J=9.0Hz),7.00(1H,d,J=6.9Hz),7.26-7.30(5H,m),7.39-7.44(2H,m),7.77(1H,q,J=6.6Hz),8.14(1H,s),8.43(1H,s),8.89(1H,t,J=5.8Hz),13.11(1H,s)。
實例9 2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. [4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇
將4-(氯甲基)苯甲醇(5.47g，34.9mmol)溶解於丙酮(50mL)中，添加4-甲基吡唑(2.86g，34.9mmol)及碳酸鉀(5.07g，36.7mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌18小時及在60℃下攪拌30小時，在此時間之後，在真空中移除溶劑，且將殘餘物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(MgSO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，10%至80% EtOAc/異己烷之溶離劑梯度來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發得到白色固體，鑑別為[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(3.94g，18.90mmol，產率54%)。
[M+H]+=203。
B. 1-(4-氯甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑
將[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(2.03g，10.04mmol)及三乙胺(1.13g，11.54mmol)溶解於二氯甲烷(40mL)中。向此溶液中逐滴添加甲烷磺醯氯(1.26g，11.04mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，且用CHCl3(250mL)稀釋，用飽和NH4Cl(1×30mL)、水 (1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌濾液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，0%至60% EtOAc/異己烷之溶離劑梯度來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-(4-氯甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(1.49g，6.62mmol，產率60%)。
[M+H]+=221,223。
C：2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
將2,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(0.382g，2.492mmol)於無水DMF(8mL)中之溶液在冰浴中冷卻，隨後依次分批用氫化鈉(0.071g，2.95mmol)，隨後用1-(4-(氯甲基)苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(0.50g，2.266mmol)處理，且使混合物在約5℃下攪拌1小時。移除冰浴，且將混合物再攪拌45分鐘。再添加氫化鈉(約0.5當量)，且使混合物攪拌隔夜。用水(40mL)淬滅反應，且嘗試萃取至中DCM(3×40mL)，但DMF之存在引起乳化。用鹽水洗滌經合併之DCM層，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。向初始水層中添加鹽水(40mL)，且用EtOAc(3×40mL)對此進行萃取。用水(3×20mL)、鹽水(30mL)洗滌經合併之EtOAc層，乾燥(MgSO4)，且與DCM萃取殘餘物一起濃縮(在55℃下4毫巴)以移除殘餘DMF。藉由用0%至70% EtOAc/異己烷之梯度溶離的層析(矽石)來純化化合物，得到在靜置時緩慢結晶的呈淺黃色油狀之2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(602mg，1.748mmol，產率77%)。
[M+H]+=338。
D：2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸
用氫氧化鋰(163mg，6.80mmol)處理2,5-二甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(459mg，1.360mmol)於四氫呋喃(8mL)、甲醇(5mL)及水(7mL)中之溶液，且在攪 拌下將混合物在65℃下加熱48小時直至完成。在真空下移除大部分溶劑。將所得混濁混合物分配於EtOAc(50mL)與含有1M NaOH(2mL)之水(50mL)之間。棄去有機層，且用1M HCl將水層酸化至約pH值3(變為混濁)。用EtOAc(3×50mL)萃取水層，且乾燥(MgSO4)經合併之有機物，過濾且在真空下濃縮，得到呈淺黃色固體狀之2,5-二甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(448mg，1.358mmol，產率90%)。
[M+H]+=324。
E：2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
向閃爍瓶中裝入2,5-二甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(93mg，0.289mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(80mg，0.462mmol)、HATU(121mg，0.318mmol)及25% DMF/DCM(3.5mL)。然後，添加N,N-二異丙基乙胺(101μl，0.577mmol)，且使混合物攪拌隔夜。用MeOH(10mL)稀釋反應混合物以形成溶液。使此溶液穿過強陽離子交換層析管柱(3g)，用MeOH洗滌，用1% NH3/MeOH溶離。藉由用0%至8% MeOH/DCM(1% NH3)之梯度溶離的層析(矽石)來純化粗物質，得到呈淺黃色粉末狀之2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(66mg，0.134mmol，產率46.3%)。
[M+H]+=479。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.99(3H,d,J=0.7Hz),2.07(3H,s),2.37(3H,s),4.50(2H,d,J=6.0Hz),5.07(2H,s),5.20(2H,s),6.37(1H,d,J=1.1Hz),6.70(2H,s),6.83-6.92(3H,m),7.16(2H,d,J=8.2Hz),7.22(1H,s),7.39(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.52(2H,s,br),7.76(1H,d,J=5.8Hz),8.13(1H,d,J=8.6Hz),8.21(1H,t,J=6.1Hz)。
實例10 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
將1-(4-氯甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(986mg，4.47mmol)溶解於DMF(28mL)中，添加1H-咪唑-4-甲酸乙酯(626mg，4.47mmol)及碳酸鉀(1.42g，10.28mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌3天，在此時間之後，用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，50%至100%EtOAc/異己烷之溶離劑梯度來純化殘餘物，溶離出2種產物，第一種在約90% EtOAc/異己烷下溶離而第二種在100% EtOAc下溶離。合併溶離份，且真空蒸發。
所溶離之第一產物分離為白色固體，鑑別為3-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯(675mg，2.06mmol，產率46%)。
[M+H]+=325。
所溶離之第二產物分離為透明膠狀物，鑑別為1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(540mg，1.652mmol，產率37%)。
[M+H]+=325。
B. 1-4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸
將1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(471mg，1.45mmol)溶解於THF(7mL)、乙醇(4.5mL)及水(6.3mL)中，添加氫氧化鋰(174mg，7.26mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時，在此時間之後，在真空中濃縮溶劑，且將殘餘物溶解在CHCl3(150mL)中，萃取水層，且用1M HCl將其酸化至pH值2，且用CHCl3(3×50mL)萃取，用水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑二氯甲烷：MeOH：NH3(100：10：1)來純化殘餘物。合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(245mg，0.82mmol，產率51%)。
[M+H]+=295。
C. 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
將1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(50mg，0.169mmol)溶解於DMF/CH2Cl2(1：3，3mL)中。添加HATU(71mg，0.186mmol)，繼而添加6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(80mg，0.464mmol)及N,N-二異丙基乙胺(44mg，0.337mmol)。在於室溫下18小時之後，用氯仿(400mL)稀釋反應混合物，用NH4Cl(1×30mL)、水(1×30mL)、鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到黃色油狀物。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑二氯甲烷：MeOH：NH3(100：10：1)來純化殘餘物。合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-咪唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(47mg，0.102mmol，產率60%)。
[M+H]+=452。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.99(3H,s),4.52(2H,d,J=6.3Hz),5.20 (1H,s),5.22(1H,s),6.70(2H,s),6.83(1H,d,J=5.8Hz),7.16-7.25(3H,m),7.26-7.32(2H,m),7.38(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.46-7.56(2H,m),7.69-7.78(2H,m),7.85(1H,d,J=1.3Hz),8.11(1H,d,J=8.6Hz),8.58(1H,t,J=6.3Hz)。
實例11 3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. N'-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-肼甲酸第三丁酯
用N,N-二異丙基乙胺(2.76mL，15.86mmol)處理1-(4-(氯甲基)苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(3.5g，15.86mmol)及肼甲酸第三丁酯(8.38g，63.4mmol)於無水EtOH(21mL)中之溶液，且將混合物在60℃下攪拌24小時。LCMS指示所需產物及產物與第二當量之起始氯化物[445]+以3：1比率反應。在真空下移除溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc(150mL)與飽和NH4Cl水溶液之間(變混濁，添加一些水)。分離有機層，且用水(75mL)及鹽水(75mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由用0%至50% EtOAc/異己烷之梯度溶離的層析(矽石)來純化殘餘物。注意到發色團較弱；產物跨越許多溶離份。每五個溶離份藉由HPLC檢測一次，且合併最純淨之溶離份組，得到>7g物質。除存在過量肼甲酸第三丁酯以外，1H NMR(DMSO-d6，1119-13-1)顯示約85%純度，在2.9毫巴/110℃-115℃(指示)下藉由球管短程蒸餾(Kugelrohr distillation)來純化產物(3次操作直至在收集球中未明顯見到更多物 質)。1H NMR(DMSO-d6)顯示移除肼甲酸第三丁酯。藉由用0%至60% THF/DCM之梯度溶離的層析(矽石)來進一步純化混合物。化合物比預期的溶離更快(在約15% THF中)。在峰值尾部獲得一些純淨產物溶離份，得到1H NMR之純度>95%的1.77g所需化合物。亦獲得混合，且符合1H NMR之純度為78%的所需化合物。
[M+H]+=317。
B. [4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-肼
向2-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)肼甲酸4-第三丁酯(369mg，1.166mmol)於二噁烷(5mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HCl於二噁烷中之4M溶液(1mL，32.9mmol)，形成黏稠沈澱且繼續攪拌2小時。用乙醚(20mL)稀釋反應混合物。黏稠沈澱在音波處理時不破碎。過濾物質嘗試困難。在濾紙上乾燥約30分鐘未得到無水固體。物質稍微吸濕。將塊狀物轉移至燒瓶中，且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
[M+H]+=217。
C. 3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向5-乙醯基-尿嘧啶(150mg，0.971mmol)及[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-肼二鹽酸鹽(337mg，1.165mmol)於EtOH(10mL)中之攪拌懸浮液中添加濃HCl(0.5mL)，且將反應在回流(80℃)下加熱24小時。觀測到精細白色懸浮液。藉由LCMS之分析顯示主要峰值[M+H]+=353，對應於亞胺中間物。在再進行3小時之後，未發生進一步反應。向反應混合物中饋入H2SO4(濃)(0.5mL)，且在微波中加熱至120℃持續50分鐘。將反應混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物溶解在EtOAc(100mL)中。用NaOH(2M，50mL)、鹽水(50mL)洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發至乾燥。藉由層析(12g管柱，0%-50% EtOAc/異己烷)來純化粗產物，得到呈無色油狀之3-甲基-1-[4-(4- 甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(144mg，0.417mmol，產率42.9%)。藉由HPLC分析(PFP管柱，40%甲醇，酸性，225nm偵測)顯示純淨3-區位異構體。
[M+H]+=339。
D. 3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
向3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(144mg，0.426mmol)於THF(3mL)及MeOH(2mL)中之攪拌溶液中添加2M NaOH(638μl，1.277mmol)，且在室溫下保持隔夜。分析顯示完全轉化成所需酸。使用1M HCl將反應混合物酸化至pH值5。將產物萃取至EtOAc(20mL)中，且用鹽水(2×20mL)洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且移除溶劑，得到白色固體，鑑別為3-甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(83mg，0.254mmol，產率59.7%)。
[M+H]+=311。
E. 3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
向3-甲基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(75mg，0.242mmol)及6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺，2 HCl(59.5mg，0.242mmol)於DMF(3mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(169μl，0.967mmol)及HATU(96mg，0.254mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。分析顯示完全轉化成所需產物。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物，且用NaOH(2M，20mL)、鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。將粗固體預吸收至矽石上，隨後藉由層析(12g管柱，0%-10% MeOH(1% NH3)/DCM)來純化，在5%處暫停，得到呈白色粉末狀之3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽(65.2mg， 0.140mmol，產率58.0%)。將游離鹼溶解在MeOH(1mL)中，且添加HCl於二噁烷中之4M溶液(35.0μl，0.140mmol，1當量)，固體沈澱，且在空氣流下移除MeOH。在真空下移除二噁烷。自乙醚(5mL)濕磨殘餘物，得到呈白色固體狀之3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽(62mg，0.117mmol，產率48.6%)。
[M+H]+=466。
NMR(d6-DMSO)δ：1.99(3H,J=0.7Hz),2.31(3H,s),4.57(2H,d,J=5.9Hz),5.23(4H,d,J=7.4Hz),7.16-7.28(6H,m),7.54(1H,t,J=0.9Hz),7.64-7.73(2H,m),7.79(1H,d,J=1.6Hz),8.24(1H,s),8.54(1H,d,J=8.7Hz),8.61(1H,t,J=6.0Hz),9.05(2H,br s),13.14(1H,s)。
實例12 3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 1-(4-溴甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑
將[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯基]-甲醇(2.05g，10.1mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)中。向此溶液中添加三苯膦(3.05g，11.6mmol)。將所得溶液在冰浴中冷卻，隨後分批添加四溴化碳(3.69g，11.1mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，且用CHCl3(100 mL)稀釋。用飽和NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌濾液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑95%石油醚，5% EtOAc來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，其鑑別為1-(4-溴甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(1.64g，6.19mmol，產率61%)。
[M+H]+=265。
B. 3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.56mmol)溶解於DMF(20mL)中。添加1-(4-溴甲基-苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(155mg，0.58mmol)及碳酸鉀(153mg，1.1mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌2天，在此時間之後，用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑98%二氯甲烷，2%甲醇來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190mg，0.52mmol，產率94%)。
[M+H]+=365。
C. 3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
將3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(190mg，0.52mmol)溶解於乙醇(10mL)，且添加氫氧化鈉(208mg，5.2mmol)。將反應混合物在回流下攪拌18小時，在此時間之後，在真空中濃縮溶劑，且將殘餘物溶解在CHCl3(150mL)中，萃取水層，且用1M HCl將其酸化至pH值2，且用CHCl3(3×50mL)萃取。用水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑二氯甲烷： MeOH：NH3(100：10：1)來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(150mg，0.45mmol，產率86%)。
[M+H]+=337。
D. 3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
將3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(65mg，0.19mmol)溶解於CH2Cl2(50mL)及DMF(2.5mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加6-胺基甲基-異喹啉-1-基胺(34mg，0.19mmol)，繼而添加HOBt(31mg，0.23mmol)及三乙胺(98mg，0.97mmol)。隨後添加水可溶碳化二亞胺(52mg，0.27mmol)。在於0℃至室溫下18小時之後，用氯仿(100mL)及IPA(10mL)稀釋反應混合物，用NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到黃色油狀物。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑二氯甲烷：MeOH：NH3(100：10：1)來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(46mg，0.09mmol，產率48%)。
[M+H]+=496。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：0.73-0.76(2H,m),0.79-0.84(2H,m),1.98(3H,s),2.55-2.67(1H,m),4.50(2H,d,J=5.9Hz),5.19(2H,s),5.21(2H,s),6.71(2H,s),6.85(1H,d,J=5.8Hz),7.18(4H,s),7.23(1H,s),7.36-7.39(1H,m),7.52(2H,s),7.76(1H,d,J=5.8Hz),8.12(2H,d,J=8.4Hz),8.46(1H,t,J=5.9Hz)。
實例13 3-異丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺 基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 3-異丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(446mg，2.447mmol)及1-(4-(氯甲基)苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(540mg，2.447mmol)於DMF(8mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(676mg，4.89mmol)，且在室溫下攪拌隔夜。用鹽水(10mL)及EtOAc(10mL)稀釋反應，且分離各層。用EtOAc(2×10mL)萃取水溶液。乾燥(Na2SO4)經合併之有機層，過濾且在減壓下蒸發。藉由層析(24g管柱，EtOAc/異己烷0%-50%比率)來純化粗物質，得到呈黏稠淺黃色油狀之3-異丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(702mg，1.762mmol，產率72.0%)。
[M+H]+=367。
B. 3-異丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
在室溫下向3-異丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(690mg，1.883mmol)及氫氧化鋰(135mg，5.65mmol)於THF(8mL)及水(4mL)中之攪拌混合物中添加氫氧化鋰(135mg，5.65mmol)。添加MeOH(1mL)以增加溶解性。攪拌反應且在50℃下加熱5小時。使反應冷卻至室溫，用1M HCl酸化至pH值約3，且用EtOAc(3×5mL)萃取。乾燥(Mg2SO4)有機物，過濾且在減壓下蒸 發，得到淺黃色固體。藉由層析(12g管柱，(2：1 EtOAc-MeCN)/DCM 0%-50%比率)來純化此樣品粗物質，得到3-異丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(256mg，0.749mmol，產率40%)。未觀測到非所需5-區位異構體。
[M+H]+=339。
C. 3-異丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
向3-異丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(129mg，0.381mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(100mg，0.406mmol)及HATU(174mg，0.457mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(266μL，1.525mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc(15mL)稀釋反應，且用2M NaOH(2×20mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機物，過濾且在減壓下蒸發。藉由層析(4g管柱，MeOH/DCM 0%-5%及1% Et3N)來純化粗物質，得到呈游離鹼形式之所需化合物。DMSO-d6中之1H NMR符合自由胺結構。將產物溶解於DCM(1mL)中，添加HCl於二噁烷中之4M溶液(124μL，0.496mmol)，且將所得絮狀混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之N-((1-胺基異喹啉-6-基)甲基)-3-異丙基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲醯胺，HCl(170mg，0.319mmol，產率84%)。
[M+H]+=494。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.17(6H,d,J=6.9Hz)；1.99(3H,t,J=0.7Hz)；3.57(1H，七重峰，J=6.2Hz)；4.56(2H,d,J=5.8Hz)；5.25(4H,d,J=15.4Hz)；7.16-7.27(6H,m)；7.55(1H,q,J=0.8Hz)；7.63-7.72(2H,m)；7.79(1H,d,J=1.6Hz)；8.19(1H,s)；8.54(1H,d,J=8.6Hz)；8.64(1H,t,J=5.9Hz)；9.08(2H,s)；13.22(1H, s)。
實例14 3-環丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. (E)-2-(環丁烷羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯
向裝有3-環丁基-3-側氧基丙酸乙酯(0.935g，5.49mmol)之燒瓶中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.876mL，6.59mmol)及二噁烷(30mL)。在70℃下加熱7小時。將反應混合物與甲苯(2×30mL)一起共沸，以移除任何殘餘1,1-二甲氧基N,N-二甲基甲胺。假設定量產率，且物質直接用於下一步驟中。
[M+H]+=216。
B. 3-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向1132-12(E)-2-(環丁烷羰基)-3-(二甲胺基)丙烯酸乙酯(1.24g，5.50mmol)(粗物質)於EtOH(30mL)中之攪拌溶液中添加肼，H2O(0.803mL，8.26mmol)，且加熱至回流持續隔夜。蒸發反應混合物以移除過量肼。將粗物質溶解於EtOAc(150mL)中，且用NaHCO3(水溶液，100mL)、隨後鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且移除溶劑，得到在靜置後呈蠟狀固體狀之3-環丁基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(709mg，3.54mmol，產率64.3%)。
[M+H]+=195。
C. 3-環丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
程序如用於實例13方法A-C
[M+H]+=506。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.70-1.83(1H,m)；1.81-1.98(1H,m)；1.99(3H,d,J=0.8Hz)；2.12-2.25(4H,m)；4.55(2H,d,J=5.8Hz)；5.23(2H,s)；5.29(2H,s)；7.15-7.29(6H,m)；7.55(1H,t,J=0.9Hz)；7.63-7.72(2H,m)；7.78(1H,d,J=1.5Hz)；8.20(1H,s)；8.49-8.61(2H,m)；9.03(2H,s)；13.11(1H,s)。
實例15 3-羥基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 3-羥基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
向3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(45mg，0.091mmol)於DCM(0.3mL)中之攪拌溶液中為三溴硼烷(118μl，0.118mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物吸收在矽石上，隨後藉由層析(4g管柱，0%-10% MeOH/DCM，1% Et3N)來純化，得到呈白色固體狀的所需化合物之游離鹼。將此固體溶解於 DCM(1mL)及MeOH(0.5mL)中。添加HCl於二噁烷中之4M溶液(29.5μl，0.118mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之3-羥基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽(39mg，0.075mmol，產率82%)。
[M+H]+=482.3。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.99(3H,s),4.56(2H,s),4.64(2H,d,J=5.8Hz),5.22(2H,s),5.28(2H,s),7.16-7.31(6H,m),7.55(1H,t,J=0.9Hz),7.63-7.74(2H,m),7.82(1H,d,J=1.6Hz),8.34(1H,s),8.55(1H,d,J=8.7Hz),8.90-9.05(3H,m),13.17(1H,s)。
實例16 3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
程序如實例13方法A
[M+H]+=350。
B. 3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
用氫氧化鋰(10.28mg，0.429mmol)於水(0.3mL)中之溶液處理3-氰基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg，0.286mmol)於THF(0.3mL)及MeOH(0.3mL)中之攪拌溶液。使混合物在環境溫度下攪拌18小時。在真空下移除溶劑，且將殘 餘物分配於EtOAc(1mL)與水(1mL)之間。移除有機層，且用1M HCl將水層調節至pH值4，形成沈澱。對此進行短暫超音波處理，隨後過濾，用大量水洗滌。在真空下乾燥後，回收呈白色固體狀之3-氰基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(70mg，0.196mmol，產率68.5%)。
[M+H]+=322。
C. 3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
向小瓶中裝入3-氰基-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(232mg，0.722mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(195mg，0.794mmol)、HATU(302mg，0.794mmol)、無水DCM(4.5mL)及無水DMF(1.5mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(503μl，2.89mmol)，且使混合物在環境溫度下攪拌。形成沈澱。在真空下移除溶劑，在甲醇中製成漿料，且過濾，得到293mg固體。藉由強陽離子交換層析(8g)，以大量MeOH/DCM(3：1，約150mL)負載，用MeOH洗滌，用1% NH3/MeOH溶離來對此進行純化，得到243mg物質。藉由用0%至10% MeOH(1% NH3/DCM)之梯度溶離的層析(矽石)來對此進行純化，得到呈白色粉末狀之3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異唑啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽(193mg，產率56%)。
將產物樣品(60mg)溶解於DCM(1mL)及MeOH(0.5mL)中，隨後用HCl於二噁烷中之4M溶液(約100μL)處理，形成沈澱。使此靜置1分鐘，隨後在真空下濃縮，得到63mg單鹽酸鹽。
[M+H]+=477。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.98(3H,s),4.60(2H,d,J=5.8Hz),5.24(2H,s),5.47(2H,s),7.17-7.28(4H,m),7.32(2H,d,J=8.1Hz), 7.55(1H,s),7.63-7.74(2H,m),7.82(1H,s),8.56(1H,d,J=8.6Hz),8.61(1H,s),9.12(2H,brs),9.23(1H,t,J=5.9Hz),13.29(1H,s).
實例17 4-[(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-胺甲醯基]-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-3-甲酸
A. 4-[(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-胺甲醯基]-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-3-甲酸鹽酸鹽
用氫氧化鋰(12.56mg，0.525mmol)於水(0.25mL)中之溶液處理3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(25mg，0.052mmol)於MeOH(0.25mL)中之攪拌懸浮液。使混合物在60℃(DrySyn浴溫)下攪拌隔夜。使反應冷卻，隨後用1M HCl調節至pH值3。過濾沈澱，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到白色粉末。將混合物溶解於DCM(0.5mL)及MeOH(0.5mL)中，且用HCl於二噁烷中之4M溶液(29.5μL，0.118mmol)處理。使混合物靜置1分鐘，隨後在真空下濃縮，得到呈白色粉末狀之4-[(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-胺甲醯基]-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-3-甲酸鹽酸鹽(20mg，0.036mmol，產率68.1%)。
[M+H]+=496。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.98(3H,s),4.69(2H,d,J=5.8Hz),5.23(2H,s),5.43(2H,s),7.18-7.26(4H,m),7.31(2H,d,J=8.1Hz), 7.54(1H,s),7.63-7.77(2H,m),7.85(1H,s),8.57(1H,d,J=8.6Hz),8.64(1H,s),9.13(2H,brs),10.04(1H,t,J=5.8Hz),13.31(1H,s),14.85(1H,brs)。
實例18 4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 2-(4-溴-苯甲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯
將2-(4-溴苯基)乙硫醯胺(1.98g，8.60mmol)及2-氯-3-側氧基丁酸乙酯(1.428mL，10.32mmol)於吡啶(30mL)及乙醇(30mL)中之溶液在90℃下攪拌18小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。用乙酸乙酯(100mL)稀釋殘餘物，且添加2N鹽酸(100mL)。分離有機層，用飽和鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下蒸發。藉由層析(40g管柱，EtOAc/己烷0%-50%比率)來純化粗物質，得到呈白色結晶固體狀之2-(4-溴-苯甲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(1.33g，5.00mmol，產率52.1%)。
[M+H]+=340,342。
B. 三氟(N-甲基甲吡唑)硼酸鉀
向4-甲基-1H-吡唑(1.067g，13.00mmol)及溴甲基三氟硼酸鉀(2.008g，10mmol)於二噁烷(10mL)中之攪拌混合物中逐滴添加六甲基二矽烷胺基鉀(2.992g，15.00mmol)。將所得混合物在85℃下攪拌隔夜，隨後在室溫下攪拌經週末。用水(2mL)淬滅反應混合物，且在 減壓下乾燥(在50℃下水浴)。將粗固體溶解於熱HPLC級別丙酮之溶液中，隨後過濾以移除KCl。在減壓下濃縮濾液，溶解於丙酮(14mL)中，且藉由添加Et2O(30mL)來添加，得到呈白色固體狀之所需產物(660mg，2.91mmol，產率29.1%)。
C. 4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸乙酯
攪拌三氟(N-甲基甲吡唑)硼酸鉀(386mg，1.911mmol)及2-(4-溴苯甲基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸乙酯(591mg，1.737mmol)於二噁烷(4mL)及水(1mL)中之混合物且在回流下加熱1小時。用氬氣使二噁烷(8mL)及水(2mL)中之2'-(二環己基膦基)-2,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-3-磺酸鈉(89mg，0.174mmol)、[PdCl(烯丙基)]2(31.8mg，0.087mmol)及碳酸銫(1698mg，5.21mmol)脫氣持續15分鐘。隨後，加熱混合物，且在100℃下攪拌隔夜。稀釋反應混合物，吸收在矽石上，且藉由層析(12g管柱，0%-50% EtOAc/異己烷)來純化，得到呈黃色黏稠油狀之4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸乙酯(278mg，0.547mmol，產率31.5%)。
[M+H]+=356。
D. 4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸
在室溫下向4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸乙酯(278mg，0.782mmol)於THF(1mL)及水(0.5mL)中之攪拌混合物中添加氫氧化鈉(130mg，3.25mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，且在減壓下蒸發。將殘餘物再溶解於2M NaOH(5mL)中，且用EtOAc(3×5mL)萃取。隨後，將水溶液酸化至pH值約3，且用EtOAc(3×5mL)萃取。乾燥(MgSO4)經合併之有機物，過濾且在減壓下蒸發，得到呈淺黃色固體狀之4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸(232mg，0.602mmol，產率77%)。
[M+H]+=328
E. 4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
程序如用於實例13方法C
[M+H]+=483。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：2.00(3H,s)；2.55(3H,s)；4.28(2H,s)；4.56(2H,d,J=5.8Hz)；5.23(2H,s)；7.15-7.36(6H,m)；7.56(1H,t,J=0.9Hz)；7.62-7.71(2H,m)；7.78(1H,d,J=1.6Hz)；8.52(1H,d,J=8.7Hz)；8.80(1H,t,J=5.9Hz)；9.00(2H,s)；13.04(1H,s)。
實例19 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在於冰-水浴中冷卻的情況下向乙醇鈉(1418mg，20.83mmol)及2-(乙氧基亞甲基)丙二酸二乙酯(842μl，4.17mmol)於EtOH(10mL)中之溶液中逐滴添加1-(4-(肼基甲基)苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑，2 HCl(1446mg，5mmol)於EtOH(20mL)中之溶液。攪拌所得混合物，使其升溫至室溫持續隔夜。在真空下濃縮反應混合物，隨後分配於DCM(50mL)與水(50mL，用1N HCl調節至pH值5)之間。用DCM(2×50mL)萃取水層，且用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機物，乾燥 (Na2SO4)，過濾且濃縮成黃色油狀物。藉由用0%至40% MeCN/DCM之梯度溶離的層析(矽石)來對此進行純化，得到210mg 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
[M+H]+=341。
B. 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸
用氫氧化鋰(70.4mg，2.94mmol)及水(0.75mL)處理1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，0.588mmol)於THF(2mL)及MeOH(0.5mL)之混合物中的溶液。使混合物在環境溫度下攪拌1小時。再添加水(0.5mL)以使之澄清，且將混合物在50℃下加熱隔夜。在真空下移除有機物，且將水溶液與水(7mL)一起轉移至分液漏斗中。用EtOAc(10mL)萃取水溶液(pH值10)。收集水層，且用1M HCl調節至pH值4，形成沈澱。使此靜置5分鐘，隨後超音波處理成細粉，隨後藉由過濾來收集，用少量水洗滌。在CaCl2存在下於真空下乾燥後，分離呈灰白色粉末狀之1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸(147mg，0.466mmol，產率79%)。
[M+H]+=313。
C. 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
向閃爍瓶中裝入1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸(75mg，0.240mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(65.0mg，0.264mmol)、HATU(100mg，0.264mmol)及無水DCM(2mL)及無水DMF(0.3mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(167μl，0.961mmol)，且使混合物在環境溫度下攪拌2小時。再添加HATU(30mg)、N,N-二異丙基乙胺(80μL)及胺(20mg)以及DMF(1 mL)。將混合物在40℃下加熱2.5小時。將反應分配於EtOAc(25mL)與2N NaOH(15mL)之間。再用EtOAc(2×25mL)萃取水層，且乾燥(MgSO4)經合併之有機物，過濾且濃縮。水溶液及所分離之有機物的HPLC指示所有產物在水層中。用濃HCl將此調節至pH值7(形成一些相對不溶性物質)，且用EtOAc(含有痕量MeOH，2×30mL)及DCM(含有痕量MeOH，30mL)萃取。乾燥(Na2SO4)經合併之有機物，過濾且濃縮。用DCM，且隨後用MeOH濕磨殘餘物，得到約15mg黃色固體。用THF溶離之層析(矽石)得到呈白色粉末狀之1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-側氧基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(9mg，0.012mmol，產率4.81%，純度70%)。
[M+H]+=468。
NMR(d6-DMSO)δ：1.98(3H,s),4.55(2H,d,J=6.0Hz),5.09(2H,s),5.21(2H,s),6.82(2H,br.s),6.87(1H,d,J=6.2Hz),7.16-7.26(5H,m),7.38(1H,dd,J=8.6,1.8Hz),7.52(2H,m),7.74(1H,d,J=5.8Hz),7.93(1H,t,J=6.1Hz),8.04(1H,s),8.14(1H,d,J=8.6Hz),11.10(1H,br.s)。
實例20 3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A：3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向亞硝酸第三丁酯(3.04mL，25.6mmol)於無水MeCN(80mL)中之溶液中添加溴化銅(II)(5.71g，25.6mmol)。在N2下將混合物在環境溫度下攪拌1小時，隨後經15分鐘逐份添加3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.39g，21.85mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌30分鐘，隨後在70℃下加熱2小時。使反應冷卻，且在真空下移除乙腈。將殘餘物溶解於EtOAc(250mL)中，且用鹽水(3×100mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮成暗綠色固體(5.64g，18.02mmol，產率82%，純度70%)。粗產物不經純化直接用於下一步驟中。
[M+H]+=219/221。
B：3-溴-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向3-溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg，2.283mmol)及1-(4-(氯甲基)苯甲基)-4-甲基-1H-吡唑(504mg，2.283mmol)於DMF(2.5mL)中之攪拌懸浮液中添加碳酸鉀(631mg，4.57mmol)，且將混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。加熱升高至50℃持續24小時，隨後用EtOAc(50mL)及含有鹽水(30mL)之水(30mL)稀釋反應。再用EtOAc(2×40mL)萃取水層，且乾燥(MgSO4)經合併之有機物，過濾且濃縮。藉由用0%至45% EtOAc/異己烷之梯度溶離，保持在40%下的層析(矽石)來純化粗物質，溶離出兩種區位異構體。
分離呈透明膠狀之5-溴-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(54mg，0.100mmol，產率4.40%)，其在靜置後結晶，2D nOesy顯示在苯甲基質子與吡唑核心環質子之間無相互作用(在8.03ppm處)。
[M+H]+=403/405。
分離呈透明膠狀之所需異構體3-溴-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(217mg，0.527mmol，產率 23%)，其在靜置後結晶。2D nOesy顯示在苯甲基質子對之一與吡唑核心環質子之間的相互作用(在8.52ppm處)，確認所需異構體。
[M+H]+=403/405。
C：3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在微波小瓶中組合3-溴-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(85mg，0.211mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(58.8mg，0.263mmol)、碳酸鉀(65.5mg，0.474mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0)(24.36mg，0.021mmol)之混合物，且添加二噁烷(0.6mL)及水(0.2mL)。用N2使混合物脫氣持續5分鐘，隨後在100℃下加熱5.5小時，隨後在環境溫度下持續隔夜。將反應混合物分配於EtOAc(40mL)與水(30mL)之間。再用EtOAc(2×15mL)萃取水層，且用鹽水(20mL)洗滌經合併之有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由用0%至60% EtOAc/異己烷之梯度溶離的層析(矽石)來純化粗殘餘物，得到呈白色粉末狀之3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(37mg，0.086mmol，產率41.0%)。
[M+H]+=420。
D：3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸
用氫氧化鋰(4.61mg，0.193mmol)於水(0.25mL)中之溶液處理3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(32.3mg，0.077mmol)於THF(0.25mL)及MeOH(0.25mL)中之攪拌溶液。快速形成沈澱。再添加MeOH(0.5mL)，且使混合物在環境溫度下攪拌3小時。LCMS指示僅約15%水解。再添加THF，直至形成溶液(總體積約2.5mL)。再添加LiOH(5mg)，且將混 合物在50℃下加熱3小時，隨後在環境溫度下持續隔夜。在真空下移除溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc(5mL)與水(4mL)之間。用1M HCl將水層調節至約pH值4，形成沈澱。對此進行過濾，用水洗滌，隨後在真空下乾燥，得到呈白色固體狀之3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(21mg，0.053mmol，產率69.0%)。
[M+H]+=392。
E：3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
向閃爍瓶中裝入3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(18.7mg，0.048mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(18.81mg，0.076mmol)、HATU(19.98mg，0.053mmol)、無水DCM(0.5mL)及無水DMF(0.15mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(33.3μl，0.191mmol)，且使混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在真空下移除溶劑。將殘餘物再溶解於MeOH(2mL)中，且藉由強陽離子交換層析(1.5g)，用MeOH洗滌，用1% NH3/MeOH溶離來純化。藉由用0%至10% MeOH(0.3% NH3)/DCM之梯度溶離的層析(矽石)來純化所得物質，得到呈白色粉末狀之游離鹼。將游離鹼溶解於DCM(0.75mL)中，隨後用HCl於二噁烷中之4M溶液(26.3μl，0.105mmol)處理。使此靜置10分鐘，隨後濃縮。在乾燥後，分離呈淺黃色粉末狀之3-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(19mg，0.030mmol，產率63.4%)。
[M+H]+=547。
NMR(d6-DMSO)：1.98(3H,s),2.04(3H,s),2.21(3H,s),4.53(2H,d,J=5.9Hz),5.23(2H,s),5.38(2H,s),7.15-7.26(4H,m),7.30 (2H,d,J=8.2Hz),7.54(1H,s),7.63-7.71(2H,m),7.76(1H,s),8.44(1H,s),8.53(1H,d,J=8.6Hz),8.80(1H,t,J=6.0Hz),9.09(2H,brs),13.26(1H,brs)。
實例21 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A：1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向微波小瓶中裝入3-溴-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(300mg，0.744mmol)、RuPhos預催化劑、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(34.7mg，0.045mmol)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦-RuPhos(20.83mg，0.045mmol)、嗎啉(386μl，4.46mmol)、碳酸銫(630mg，1.934mmol)及無水THF(5mL)。用N2使混合物短暫脫氣，且在環境溫度下攪拌10分鐘，隨後加熱至85℃(DrySyn浴溫)持續隔夜。LCMS指示約1：1：1之起始物質：脫溴：產物混合物。在添加RuPhos預催化劑、氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]鈀(II)(34.7mg，0.045mmol)、二環己基(2',6'-二異丙氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦-RuPhos(20.83mg，0.045mmol)及嗎啉(150μL)，且將混合物在85℃(DrySyn浴溫)下攪拌隔夜。在真空下移 除溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc(10mL)與水(10mL)之間。用EtOAc(10mL)萃取水溶液，且用鹽水(5mL)洗滌經合併之有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮。藉由用0%至80% EtOAc/異己烷之梯度溶離的層析(矽石)來純化粗產物，得到呈透明膠狀之1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(128mg，0.309mmol，產率41.6%)。
[M+H]+=410。
B：1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸
用氫氧化鋰(18.28mg，0.763mmol)於水(1mL)中之溶液處理1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(125mg，0.305mmol)於THF(1mL)及MeOH(1mL)中之攪拌溶液，且將混合物在40℃下加熱經週末。在真空下移除任何殘餘有機溶劑，且將殘餘物分配於EtOAc(10mL)與水(7mL)之間。用1M HCl將水層調節至約pH值4。用EtOAc(3×10mL)萃取水層，且乾燥(MgSO4)經合併之有機物，過濾且濃縮，得到呈膠狀黃色固體狀之1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3-N-嗎啉基-1H-吡唑-4-甲酸(109mg，0.271mmol，產率89%)。
[M+H]+=382。
C：1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
向閃爍瓶中裝入1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-3-N-嗎啉基-1H-吡唑-4-甲酸(106mg，0.278mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(82mg，0.333mmol)、HATU(116mg，0.306mmol)、無水DCM(1mL)及無水DMF(0.3mL)。添加N,N-二異丙基乙胺(194μl，1.112mmol)，且使混合物在環境溫度下攪拌隔夜。在真空下移除 溶劑。將殘餘物再溶解於MeOH(2mL)中，且藉由強陽離子交換層析(2.5g)，用MeOH洗滌，用1% NH3/MeOH溶離來純化。藉由用0%至10% MeOH(0.3% NH3)/DCM之梯度溶離的層析(矽石)來純化所得物質，得到呈白色發泡體狀之游離鹼。將游離鹼溶解於DCM(0.75mL)及MeOH(0.15mL)中，隨後用HCl於二噁烷中之4M溶液(153μl，0.611mmol)處理。使此靜置10分鐘，隨後濃縮。在乾燥後，分離呈單鹽酸鹽形式之1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(125mg，0.212mmol，產率76%)，其呈淺黃色粉末狀。
[M+H]+=537。
NMR(d6-DMSO)：1.98(3H,s),3.03-3.10(4H,m),3.58-3.64(4H,m),4.58(2H,d,J=5.8Hz),5.18(2H,s),5.23(2H,s),7.16-7.28(6H,m),7.55(1H,s),7.65-7.72(2H,m),7.79(1H,s),8.20(1H,s),8.48-8.60(2H,m),9.16(2H,br.s),13.39(1H,br.s)。
實例22 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
A. 6-胺基-5-碘-2-甲基菸鹼腈
將6-胺基-2-甲基菸鹼腈(3.0g，22.53mmol)及1-碘吡咯啶-2,5-二酮(8.62g，38.3mmol)溶解於無水DMF(35mL)中。將棕色溶液加熱至80℃持續24小時，在此時間之後，用水(50mL)稀釋反應混合物。 用EtOAc(4×75mL)萃取。用水(5×30mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由RediSep上之層析(80g管柱，0%-30% EtOAc/異己烷)來純化粗產物，得到棕色固體，鑑別為6-胺基-5-碘-2-甲基菸鹼腈(3.0g，9.84mmol，產率43.7%)。
[M+H]+=260。
B. 6-胺基-2-甲基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼腈
在N2下向乾燥燒瓶中添加6-胺基-5-碘-2-甲基菸鹼腈(4g，13.13mmol)、三乙胺(2.74mL，19.69mmol)、無水THF(30mL)及無水DCM(10mL)，得到橙色溶液。用N2脫氣5分鐘，隨後添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.276g，0.394mmol)及碘化銅(I)(0.125g，0.656mmol)，得到黑色懸浮液。然後，經5分鐘逐滴添加乙炔基三甲基矽烷(2.040mL，14.44mmol)，產生紅色/棕色溶液，將該溶液在室溫下攪拌1小時。用EtOAc(100mL)及水(100mL)分配反應混合物。用EtOAc(2×50mL)萃取水層，且用水(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由RediSep上之層析(80g管柱，0%-25% EtOAc/異己烷)來純化粗產物，得到淺橙色固體，鑑別為6-胺基-2-甲基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼腈(2.2g，9.40mmol，產率72%)。
[M+H]+=230。
C. N-乙醯基-N-(5-氰基-6-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-基)乙醯胺
在N2下向燒瓶中添加6-胺基-2-甲基-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)菸鹼腈(2.2g，9.59mmol)及吡啶(15mL，9.59mmol)。將混合物在冰浴中冷卻，隨後逐滴添加乙醯氯(1.569mL，22.06mmol)，得到淡茶色懸浮液。攪拌10分鐘，使之升溫至室溫，隨後在40℃下加熱1小時。 添加無水THF(10mL)，且將反應再攪拌2小時。添加無水DCM(10mL)，且在室溫下攪拌3天。加熱至60℃持續2小時。在室溫下再攪拌18小時。在真空中移除揮發物，且將殘餘物與甲苯(30mL)一起共沸。LCMS顯示主要為起始物質及一些單及二醯化之跡象。再懸浮於DCM(20mL)中，且用吡啶(1.940mL，23.98mmol)，隨後用乙醯氯(1.569mL，22.06mmol)處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌18小時。LCMS顯示轉化成單及雙醯化，以及起始物質以m/z痕量存在之跡象。將反應加熱至40℃持續1小時。LCMS顯示轉化成雙醯化之物質(約60%純度)。用EtOAc(200mL)稀釋，且用1N HCl(60mL)洗滌。用EtOAc(50mL)萃取水層，且用飽和NaHCO3水溶液(30mL)、水(30mL)及鹽水(30mL)洗滌經合併之有機層，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾，且在真空中濃縮成棕色殘餘物(4.0g)。藉由RediSep上之層析(40g管柱，0%-20% EtOAc/異己烷)來純化粗產物。分離呈棕色油狀之物質(4.0g)。LCMS之分析確認N-乙醯基-N-(5-氰基-6-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-基)乙醯胺(UV純度60%)以及3種雜質(各自10%-15%)。物質不經進一步純化/分析即用於後續反應。
D. 6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
在N2下向燒瓶中添加N-乙醯基-N-(5-氰基-6-甲基-3-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶-2-基)乙醯胺(4.3g，6.86mmol)、無水THF(20.0mL)，繼而添加氟化四丁基銨(THF中之1.0M溶液)(10.29mL，10.29mmol)。將深棕色反應混合物加熱至70℃，隨後用EtOAc(100mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，隨後乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由RediSep上之層析(40g管柱，0%-35% EtOAc/異己烷)來純化粗產物，且溶離兩個主峰。在N2下向燒瓶中添加N-(5-氰基-3-乙炔基-6-甲基吡啶-2-基)乙醯胺(1.03g，3.21mmol)、無水THF(2.0mL)，得到淺黃色溶液。然後，添加氟化四丁基銨(THF中之1.0M溶 液)(15mL，15.00mmol)，加熱至72℃持續1小時，得到暗橙色溶液。HPLC顯示起始物質完全消耗。使之冷卻至室溫。用EtOAc(150mL)稀釋，且用水(100mL)洗滌。用EtOAc(2×50mL)萃取水層，隨後用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，且乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮，得到在Et2O：MeOH(9：1，15mL)中呈漿料狀之橙色固體，藉由過濾來收集，且用Et2O(15mL)洗滌。藉由抽吸10分鐘，隨後在真空烘箱中1小時來乾燥，得到茶色固體，鑑別為6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(0.69g，4.26mmol，產率74.7%)。
[M+H]+=158。
E. ((6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯
在N2下向燒瓶中添加：6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(0.64g，4.07mmol)、二碳酸二第三丁酯(1.777g，8.14mmol)、氯化鎳(II)(0.053g，0.407mmol)及MeOH(50mL)，得到淺茶色懸浮液。在冰浴中冷卻，隨後經1小時逐份添加硼氫化鈉(1.078g，28.5mmol)。使之在冰浴中升溫至室溫持續18小時。在真空中移除揮發物，且將棕色殘餘物分配於DCM(100mL)與飽和NaHCO3(50mL)之間。用DCM(2×30mL)萃取水層，隨後用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由管柱層析(RediSep 40g，無水負載，0%-100% EtOAc/異己烷)來純化。在真空烘箱(40℃)中乾燥隔夜。得到白色固體，鑑別為((6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.74g，2.78mmol，產率68.2%)。
[M+H]+=262。
F. (6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺
將((6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.74g，2.83mmol)懸浮於DCM(7.0mL)中。添加TFA(5mL，64.9 mmol)，且將所得透明黃色溶液在室溫下攪拌1小時。藉由使用強陽離子交換層析捕獲及釋放，用MeOH(50mL)洗滌及用MeOH中之1% NH3溶液(100mL)溶離來分離物質。在真空中濃縮，且在真空烘箱中乾燥(40℃持續2小時)，得到灰白色固體，鑑別為(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(0.47g，2.62mmol，產率93%)。
[M+H]+=162。
G. 1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
用(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二異丙酯(560μL，2.84mmol)逐滴處理(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(500mg，2.472mmol)、1H-吡唑-4-甲酸乙酯(364mg，2.60mmol)及三苯膦(713mg，2.72mmol)於無水THF(8mL)中之溶液。在4小時之後，在室溫下將反應混合物濃縮在矽石上，且藉由用10%至100% EtOAc/異己烷之梯度溶離的急驟層析(矽石)來純化(產物在約70% EtOAc下溶離)。蒸發溶離份，得到白色固體，鑑別為1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(610mg，1.862mmol，產率75%)。
[M+H]+=325。
H. 1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
用氫氧化鋰(225mg，9.40mmol)處理1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(610mg，1.881mmol)於四氫呋喃(20mL)及水(10mL)中之溶液，且在攪拌下將混合物在50℃下加熱隔夜。在真空下移除溶劑，且將殘餘物懸浮於EtOAc(50mL)與水(50mL)之間。用1M HCl將水相調節至pH值1，且收集有機層。用EtOAc(2×50mL)萃取水溶液，且用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且濃縮，得到白色固體，鑑別為1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(518mg，1.713mmol，產率91%)。
[M+H]+=297。
I. 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺
向閃爍瓶中裝入1-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(0.092g，0.310mmol)且使之懸浮於無水DCM(3mL)中，向其中添加(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(0.050g，0.310mmol)、HATU(0.130g，0.341mmol)，且隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.108mL，0.620mmol)，懸浮液保持在室溫下攪拌。蒸發反應混合物，且用氯化銨飽和溶液(5mL)淬滅所得殘餘物，且保持在室溫下攪拌隔夜。在減壓下過濾固體，且置放在40℃下之真空烘箱中持續2天。用摻雜有甲醇(0.1mL)之乙酸乙酯(5mL)濕磨固體，超音波處理，且隨後在減壓下過濾，得到淺棕色固體，置放在40℃下之真空烘箱中，得到白色固體，鑑別為1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺(62mg，0.14mmol，產率37%)。
[M+H]+=440。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：1.98(3H,t,J=0.7Hz),2.51(3H,s),4.45(2H,d,J=5.5Hz),5.20(2H,s),5.30(2H,s),6.34(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.15-7.19(2H,m),7.20-7.25(3H,m),7.32(1H,dd,J=2.4,3.4Hz),7.51(1H,t,J=0.9Hz),7.74(1H,s),7.90(1H,d,J=0.7Hz),8.25(1H,d,J=0.7Hz),8.41(1H,t,J=5.5Hz),11.37(1H,s)。
實例23 5-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡唑
將4-(氯甲基)苯甲醇(650mg，4.15mmol)及吡唑(311mg，4.57mmol)溶解於MeCN(30mL)中。添加K2CO3(860.5mg，6.23mmol)，且將反應加熱至50℃持續48小時。在真空中移除揮發物。添加乙酸乙酯(60mL)及水(20mL)。過濾有機層，且在真空下蒸發。藉由用40% EtOAc/石油醚溶離之急驟層析(矽石)來純化，得到無色油狀物，鑑別為1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡唑(480mg，產率61%)。
B. 1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡唑
將1-(4-羥基甲基-苯甲基)-1H-吡唑(480mg，2.55mmol)及三苯膦(769mg，2.93mmol)溶解在DCM(15mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻。隨後分批添加四溴化碳(930mg，2.81mmol)。將混合物在室溫下攪拌18小時。用DCM稀釋混合物。用水(2×50mL)及鹽水(30mL)洗滌，且在真空下濃縮。藉助於急驟層析(矽石)(20%-40% EtOAC/石油醚)來純化粗物質。在真空中濃縮含有化合物之溶離份，得到灰白色固體鑑別為1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡唑(410mg，產率64%)。
C. 3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯及5-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向乙腈(7mL)中之5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，1.29mmol)中添加碳酸鉀(356mg，2.58mmol)及1-(4-溴甲基-苯甲基)-1H-吡唑(324mg，1.29mmol)，且將反應在室溫下攪拌18小時。濃縮反應 混合物，且藉由用6：6：7乙腈：乙酸乙酯：石油醚溶離之管柱層析(矽石)來純化殘餘物，得到3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(129mg，產率31%)及5-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(119mg，產率28%)。
D. 3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向乙醇(20mL)中之3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(119mg，0.37mmol)中添加氫氧化鈉(102mg，2.56mmol)，且將反應在回流下加熱48小時。冷卻反應混合物，且在真空中濃縮。將粗殘餘物溶解於水(2mL)中，且用2M HCl將pH值調節至pH值約5(直至反應混合物變為不透明)。添加EtOAc，且固體進入有機層中但不溶解。移除水層，且過濾有機層，得到灰白色固體，用乙醚洗滌該固體，得到3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
E. 3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺TFA鹽
在0℃下向二氯甲烷(15mL)及DMF(2mL)中之3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(49.1mg，0.17mmol)中添加HOBt(26.8mg，0.20mmol)及水可溶碳化二亞胺(44.3mg，0.23mmol)。在攪拌15分鐘之後，添加三乙胺(115μL，0.83mmol)及6-胺基甲基-異喹啉-1-基胺(28.6mg，0.17mmol)，且使反應升溫至室溫且攪拌18小時。將反應混合物分配於EtOAc(30mL)與水(10mL)之間。用鹽水(30mL)洗滌有機層。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC來純化，得到呈灰白色固體狀之3-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺TFA鹽。
[M+H]+=453。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：2.98(1H,br s),4.02(2H,br s),4.55 (2H,d,J=5.8Hz),5.07(2H,s),5.31(2H,s),6.26(1H,t,J=2.0),7.19-7.25(5H,m),7.44(1H,d,1.8Hz),7.64(1H,d,J=7.0Hz),7.68(1H,dd,J=8.7,1.3Hz),7.79(2H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.02(1H,s),8.49(1H,d,J=8.6Hz),8.51(1H,t,J=5.7Hz),8.93(2H,br s),12.84(1H,br s)。
實例24 1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 5-溴甲基-2-氟-吡啶
將2-氟-5-甲基吡啶(5.0g，45mmol)溶解於1,2-二氯乙烷(120mL)中。向此溶液中添加N-溴代丁二醯亞胺(9.61g，54mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN)(739mg，4.5mmol)。在回流下攪拌反應。在18小時之後，用氯仿(100mL)稀釋反應混合物，且用水(1×50mL)及鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑95%石油醚，5% EtOAc來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到黃色油狀物，鑑別為5-溴甲基-2-氟-吡啶(6.89g，36.25mmol，產率81%)。
[M+H]+=192。
B. 1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.57g，7.53mmol)溶解於DMF(20mL)中，添加5-溴甲基-2-氟-吡啶(1.3g，6.84mmol)及碳酸銫(6.69g，20.53mmol)，且在50℃下攪拌反應混合物。在18小時之 後，用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑85%石油醚，15% EtOAc來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體，鑑別為1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。(1.26g，3.97mmol，產率58%)。
C. 1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
將1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.26g，3.97mmol)溶解於THF(50mL)水(5mL)中，且添加氫氧化鋰(476mg，19.86mmol)。在50℃下攪拌反應混合物。在18小時之後，在真空中濃縮溶劑，且將殘餘物溶解在EtOAc(50mL)中，分離水層，且用1M HCl酸化至pH值2，且用CHCl3(3×50mL)萃取。用水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌經合併之萃取物，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到無色油狀物，鑑別為1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(980mg，3.39mmol，產率85%)。
[M+H]+=290。
D. 1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸
將1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(300mg，1.04mmol)溶解於二噁烷(25mL)及吡咯啶(2mL)中，且在80℃下攪拌反應混合物。在18小時之後，用EtOAc(100mL)稀釋反應混合物，用水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌此溶液，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑1% AcOH，9% MeOH，90% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色發泡體狀固體，鑑別為1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。(267mg，0.785mmol，產率76%)。
[M+H]+=341。
E. 1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
將1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(180mg，0.53mmol)溶解於CH2Cl2(50mL)及DMF(2.5mL)中。將此溶液冷卻至0℃。添加6-胺基甲基-異喹啉-1-基胺.HCl(122mg，0.58mmol)，繼而添加HOBt(77mg，0.58mmol)及三乙胺(161mg，1.58mmol)。隨後添加水可溶碳化二亞胺(122mg，0.63mmol)。在於0℃至室溫下18小時之後，用氯仿(100mL)及異丙醇(10mL)稀釋反應混合物，用NaHCO3(1×30mL)、水(1×30mL)及鹽水(1×30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，且真空蒸發，得到黃色油狀物。藉由急驟層析(矽石)，溶離劑15% MeOH，85% CHCl3來純化殘餘物，合併溶離份，且真空蒸發，得到白色固體。用HCl於甲醇中之溶液(4mL)處理殘餘物，真空蒸發溶劑，且自水/乙腈中冷凍乾燥殘餘物，得到白色固體，鑑別為1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(135mg，0.254mmol，產率48%)。
[M+H]+=496。
1H NMR：(d6-DMSO),δ：2.01(4H,t,J=6.0Hz),3.47(4H,t,J=6.3Hz),4.59(2H,d,J=5.8Hz),5.45(2H,s),7.10(1H,d,,J=9.0Hz),7.20(1H,d,J=7.1Hz),7.70(2H,dd,J=1.2 and 8.3Hz),7.81(1H,s),7.94(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s),8.58(1H,d,J=8.7Hz),8.64(1H,s),9.17-9.20(2H,m),13.30(1H,s)。
實例25 3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A：(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇
在氮氣下向冷卻至0℃的6-氯-5-甲氧基-菸鹼酸甲酯(0.5g，2.48mmol)於無水THF(20mL)中之攪拌溶液中添加LiAlH4(104mg，2.728mmol)。使反應升溫至室溫持續2小時。將反應冷卻至0℃，且用水(5mL)淬滅。添加酒石酸鉀鈉(羅謝爾鹽(Rochelle's salt))以幫助破壞懸浮液。經由矽藻土過濾混合物，用水(20mL)及乙酸乙酯(100mL)充分洗滌。收集濾液，且分離各層。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水溶液。用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，且在真空中移除溶劑。藉由以至多40%石油醚，60%乙酸乙酯之躍階梯度溶離的急驟層析(矽石)來純化粗物質。濃縮純溶離份，得到呈白色固體狀之標題化合物(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(360mg，2.074mmol，產率84%)。
[M+H]+=174。
B. 5-溴甲基-2-氯-3-甲氧基-吡啶
在N2氛圍下，將(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基)-甲醇(360mg，2.074mmol)及三苯膦(626mg，2.385mmol)溶解於無水DCM(5mL)中。將所得溶液在冰浴中冷卻，隨後分批添加四溴化碳(756mg，2.281mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌18小時。用二氯甲烷(30mL)稀釋混合物，用水(2×50mL)及鹽水(30mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，且在真空下濃縮。藉由以至多85%石油醚，15%乙酸乙酯之躍階梯度溶離的 急驟層析(矽石)來純化粗物質。在真空中濃縮含有化合物之溶離份，得到無色油狀物，鑑別為5-溴甲基-2-氯-3-甲氧基-吡啶(220mg，0.93mmol，產率45%)。
[M+H]+=238。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.97(3H,s),4.47(2H,s),7.25(1H,d,J=2.0Hz),8.01(1H,d,J=2.0Hz)。
C. 1-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg，0.333mmol)溶解在DMF(2mL)中，且用碳酸鉀(91mg，0.660mmol)處理。添加5-溴甲基-2-氯-3-甲氧基-吡啶(78mg，0.330mmol)，且將反應在室溫下攪拌經週末。添加乙酸乙酯(60mL)及水(20mL)，且分離各層。用水(3×15mL)、鹽水(10mL)洗滌有機層，過濾且蒸發。藉由以至多60%石油醚，40%乙酸乙酯之躍階梯度溶離的急驟層析(矽石)來純化粗產物。1-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯分離為無色油狀物，其在靜置後固化成白色固體(78mg，0.232mmol，產率70%)。
[M+H]+=336。
D. 3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
將1-(6-氯-5-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(78mg，0.232mmol)於吡咯啶(763μL，9.282mmol)及1,4-二噁烷(300μL)中之懸浮液在90℃下加熱隔夜。隨後冷卻反應，且將其溶解在乙酸乙酯(20mL)中，添加NaHCO3(10mL)，且分離有機層，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，且濃縮。藉由以至多60%石油醚，40%乙酸乙酯之躍階梯度溶離的急驟層析(矽石)來純化粗產物。3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯分離為無 色油狀物(85mg，0.229mmol，產率98%)。
[M+H]+=371。
E. 3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向乙醇(20mL)中之3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(85mg，0.229mmol)中添加氫氧化鈉(92mg，2.295mmol)。將反應混合物在回流下加熱隔夜。隨後冷卻反應，且在減壓下濃縮。將粗殘餘物溶解於水(2mL)中，且用2M HCl將pH值調節至pH值約4.7。用氯仿(3×10mL)洗滌水層。濃縮經合併之有機物，得到呈白色固體狀之所需產物3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60mg，0.175mmol，產率76%)。
[M+H]+=343。
F. 3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
在0℃下向二氯甲烷(5mL)中之3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(60mg，0.175mmol)中添加HOBt(28mg，0.210mmol)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(47mg，0.245mmol)。在10-15分鐘之後，添加三乙胺(122μl，0.876mmol)及6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺(30mg，0.175mmol)。添加DMF(3mL)以輔助溶解性，且使反應升溫至室溫，且攪拌3天。用氯仿(50mL)稀釋反應混合物，且添加飽和NaHCO3水溶液(15mL)。分離各層，且用水(5×20mL)，繼而用鹽水(15mL)洗滌有機層。經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由以至多3.5%甲醇，95.5%二氯甲烷，1% NH4OH之躍階梯度溶離的急驟層析(矽石)來純化粗物質。用HCl/二噁烷處理產物30分鐘，在真空中濃縮，且在 乙腈/水中冷凍乾燥。3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺分離為呈灰白色固體狀之二鹽酸鹽(50mg，0.088mmol，產率99%)。
[M+H]+=498。
1H NMR(d6-DMSO)：0.75-0.79(2H,m),0.81-0.87(2H,m),1.11-1.95(4H,m),2.57-2.63(1H,m),3.77(4H,br.s),3.86(3H,s),4.58(2H,d,J=5.8Hz),5.19(2H,s),7.21(1H,d,J=7.0Hz),7.41(1H,d,J=1.3Hz),7.54(1H,d,J=1.0Hz),7.67-7.69(1H,m),7.69-7.72(1H,m),7.80(1H,s),8.31(1H,s),8.59(1H,d,J=8.6Hz),8.79(1H,t,J=5.8Hz),9.17(2H,br.s),13.39(1H,s)。
實例26 1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A：5-氯甲基-2-氟-吡啶
向500mL燒瓶中裝入2-氟-5-甲基吡啶(23.42g，211mmol)、1-氯吡咯啶-2,5-二酮(42.2g，316mmol)、過氧化苯甲醯(1.361g，4.22mmol)、乙酸(1mL，17.47mmol)及乙腈(132mL，2527mmol)。將反應混合物加熱至回流，得到淺黃色溶液，其保持回流5小時。冷卻反應混合物，且用水(20mL)淬滅，繼而用乙酸乙酯(30mL)及鹽水(30mL)。分離兩相，用乙酸乙酯(30mL)再萃取水溶液。用鹽水(30mL) 洗滌經合併之有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾且蒸發，得到黏稠橙色懸浮液。用DCM(100mL)濕磨產物，且藉由過濾移除所得固體。在減壓下蒸發濾液，得到透明橙色油狀物。將粗產物分成兩個批次，每批次19g，且在330g矽石管柱上，在DCM中液體負載及用乙酸乙酯-異己烷(5：95)梯度溶離來純化。合併含有產物之溶離份，且真空蒸發，得到幾乎無色透明油狀物，鑑別為5-(氯甲基)-2-氟吡啶(14.6g，99mmol，產率46.9%)。
[M+H]+=146。
B. 1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向5-(氯甲基)-2-氟吡啶(750mg，5.15mmol)及3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1114mg，5.15mmol)於DMF(15mL)中之攪拌溶液中添加K2CO3(1424mg，10.30mmol)，且在室溫下攪拌經週末。用EtOAc(150mL)稀釋反應混合物，且用水(100mL)及鹽水(2×100mL)洗滌，經硫酸鹽鎂乾燥，過濾，且將粗物質直接蒸發在矽石上。藉由層析(40g管柱，0%-60%(3：1 EtOAc：MeCN)/異己烷)來純化粗產物。區位異構體之混合物形式的1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.69g，4.16mmol，產率81%)在靜置後分離為蠟狀固體。物質直接用於下一步驟中。
[M+H]+=326。
C：1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸
向含有乙醇(3mL)之攪拌微波小瓶中添加乙醇鈉(586mg，8.61mmol)及1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(700mg，2.152mmol)。密封反應容器且將其加熱至90℃持續隔夜。使反應混合物冷卻至室溫，且用EtOAc(100mL)、NH4Cl(飽和，10mL)及水(100mL)稀釋。用鹽水(100mL)洗滌有機物，且移除溶劑。將粗物質溶解在THF(10mL)及MeOH(3mL)中，隨後添加2M NaOH(2152 μl，4.30mmol)，且在室溫下保持2小時。用1M HCl將反應混合物酸化至約pH值5，且將產物萃取至EtOAc(2×30mL)中。用鹽水(30mL)洗滌有機物，經硫酸鎂乾燥，過濾，且移除溶劑。藉由層析(40g管柱，0%-70%(3：1 EtOAc：MeCN，1%乙酸)/異己烷)來純化粗產物，得到呈白色固體狀之1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(65mg，0.191mmol，產率9%)。
[M+H]+=324。
D：1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
向1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(65mg，0.201mmol)及6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺.2HCl(49.5mg，0.201mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(140μl，0.804mmol)及HATU(84mg，0.221mmol)，且在室溫下保持2小時。用EtOAc(30mL)稀釋反應混合物，且用NaOH(2M，20mL)，且隨後用鹽水(2×40mL)洗滌。將有機物直接預吸附至矽石上，且藉由層析(12g管柱，0%-7% MeOH(1% NH3)/DCM)來純化，得到呈白色粉末狀的標題化合物之游離鹼(54.2mg，0.100mmol，產率49.7%)。在高真空下使固體自甲苯(3×5mL)共沸，以在鹽形成之前移除任何殘餘N,N-二異丙基乙胺。將物質懸浮於DCM(3mL)中，且添加HCl於二噁烷中之4M溶液(27.1μl，0.109mmol，1當量)。在真空下移除溶劑。將殘餘物懸浮於水(3mL)中，且隨後冷凍乾燥隔夜，得到呈白色固體狀的鹽酸鹽形式之1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺(54.2mg，0.100mmol，產率49.7%)。
[M+H]+=479.3。
實例27 1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺
A. 3-胺基-1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯1132-35
向3-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.785g，11.51mmol)於乙醇(10mL)中之攪拌溶液中添加乙醇鈉(1.566g，23.01mmol)。在5分鐘之後，添加5-(氯甲基)-2-氟吡啶(1.675g，11.51mmol)於EtOH(3mL)中之溶液，且將反應加熱至80℃。在90分鐘之後，在真空下減少反應混合物之體積，且隨後用EtOAc(200mL)及水(100mL)稀釋。分離有機物，且用鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾，且移除溶劑。藉由層析(80g管柱，緩慢0%-40%(3：1 EtOAc：MeCN)/異己烷)來純化粗產物。自第一組溶離份中分離呈油狀之非所需區位異構體5-胺基-1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(768mg，2.76mmol，產率24%)，其在靜置後固化成蠟狀固體。自第二組溶離份分離呈蠟狀固體狀之所需異構體3-胺基-1-(6-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(712mg，2.61mmol，產率22.7%)。
[M+H]+=265。
B. 3-胺基-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸
向含有EtOH(5mL)之微波小瓶中添加NaH(260mg，6.51mmol)，且使之攪拌10分鐘。向其中添加3-胺基-1-((6-氟吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(430mg，1.627mmol)於EtOH(4mL)中之懸 浮液。密封混合物，且將其加熱至90℃持續隔夜。添加NaOH(2M，2mL)，且將其加熱至50℃持續1小時。將反應混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物溶解於水(10mL)中，且將pH值調節至pH值5，隨後用EtOAc(10×20mL)萃取。隨後蒸發經合併之有機物。藉由層析(12g管柱，0%-70%(3：1 EtOAc：MeCN，1%乙酸)/異己烷)來純化粗物質，在與甲苯(2×20mL)一起共沸之後得到呈白色粉末狀之3-胺基-1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(195mg，0.736mmol，產率45.2%)。
[M+H]+=263
C. 1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲酸
向3-胺基-1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(142mg，0.541mmol)於DCM(3mL)中之攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(142μL，0.812mmol)及2-甲氧基乙醯氯(54.5μL，0.596mmol)，且在室溫下攪拌1小時。蒸發反應混合物以移除DCM。在水(10mL)中超音波處理粗殘餘物。添加鹽酸(2M，1mL)，且將產物萃取至EtOAc(30mL)中。經硫酸鎂乾燥有機層，且在減壓下蒸發溶劑，得到呈黃色固體狀之1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲酸(160mg，0.469mmol，產率87%)。
[M+H]+=335。
D. 1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽
向1-((6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-3-(2-甲氧基乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲酸(81.0mg，0.242mmol)、6-(胺基甲基)異喹啉-1-胺二鹽酸鹽(65.6mg，0.267mmol)及HATU(111mg，0.291mmol)於DMF(2mL)中之攪拌溶液中添加三乙胺(135μL，0.969mmol)。將所得混合物在 室溫下攪拌隔夜。隨後用EtOAc(15mL)稀釋反應混合物，且用2M NaOH(2×20mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)有機物，過濾且在減壓下蒸發。藉由層析(4g管柱，MeOH/DCM 0%-5%及1% Et3N)來純化粗物質，得到呈游離鹼形式之所需產物。將產物溶解於DCM(1mL)中，添加HCl於二噁烷中之4M溶液(79μL，0.315mmol)，且將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。隨後在減壓下蒸發溶劑，得到呈白色固體狀之1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-(2-甲氧基-乙醯胺基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺鹽酸鹽(47.5mg，0.089mmol，產率36.5%)。
[M+H]=490。
NMR(d6-DMSO)1.31(3H,t,J=7.0Hz),3.36(3H,s),3.96(2H,s),4.30(2H,q,J=7.0Hz),4.60(2H,d,J=5.9Hz),5.27(2H,s),6.83(1H,dd,J=0.7,8.5Hz),7.17(1H,d,J=6.8Hz),7.60-7.72(3H,m),7.73-7.78(1H,m),8.17-8.27(2H,m),8.40-8.50(3H,m),8.83(1H,t,J=6.0Hz),10.51(1H,s),12.74(1H,s)。
如對實例1-3及6-27及參考實例4及5所描述來合成下表中之化合物。
表9
表12實例之NMR資料(溶劑d6 DMSO)
生物學方法
式(I)化合物抑制血漿激肽釋放素之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定對血漿激肽釋放素之IC 50 值
使用公開之標準方法來測定活體外血漿激肽釋放素抑制活性(參見例如Johansen等人，Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人，Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人，Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。在37℃下將人類血漿激肽釋放素(Protogen)與螢光受質H-DPro-Phe-Arg-AFC及各種濃度之測試化合物一起培育。藉由量測410nm光學吸光度之變化來測定殘餘酶活性(反應初始速率)，且測定測試化合物之IC50值。
自此等分析獲取之資料顯示在下表13中：
根據針對相關酶KLK1之抑制活性進一步篩選所選化合物。式(I)化合物抑制KLK1之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定對KLK1之IC 50 值
使用公開之標準方法來測定活體外KLK1抑制活性(參見例如Johansen等人，Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185；Shori等人，Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209；Stürzebecher等人，Biol.Chem.Hoppe- Seyler,1992,373,1025)。在37℃下將人類KLK1(Callbiochem)與螢光受質H-DVal-Leu-Arg-AFC及各種濃度之測試化合物一起培育。藉由量測410nm處光學吸光度之變化來測定殘餘酶活性(反應初始速率)，且測定測試化合物之IC50值。
自此分析獲取之資料顯示在下表14中：
對於針對相關酵素纖維蛋白溶酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa及因子XIIa之抑制活性進一步篩選所選擇之化合物。式(I)化合物抑制此等酵素之能力可使用以下生物學分析來測定：
測定酶選擇性
使用適當螢光受質來分析人類絲胺酸蛋白酶酵素纖維蛋白溶酶、凝血酶、胰蛋白酶、因子Xa及因子XIIa之酵素活性。藉由監測自受質釋放之螢光經5分鐘的累積來量測蛋白酶活性。每分鐘螢光增加之線性速率表示為活性百分比(%)。各受質裂解之Km藉由米氏方程式(Michaelis-Menten equation)之標準轉化來測定。在受質Km濃度下進行化合物抑制劑分析，且活性計算為提供不受抑制之酶活性(100%)之50%抑制(IC50)的抑制劑濃度。
自此等分析獲取之資料顯示在下表15中：
藥物動力學
進行表16中化合物之藥物動力學研究以評估在雄性史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)中單次經口給藥後之藥物動力學。向兩隻大鼠給予5mL/kg單次經口劑量的標稱2mg/mL(10mg/kg)測試化合物於5%十六醇聚氧乙烯醚：5%乙醇：90%磷酸鹽緩衝鹽水中之組合物。在給藥後，經24小時之時間段收集血液樣本。取樣時間為5、15及30分鐘，隨後1、2、4、6、8、12及24小時。在收集後，離心血液樣本，且藉由LCMS分析血漿部分之測試化合物濃度。自此等研究獲取之經口暴露資料顯示如下：

Claims (31)

  1. 一種式(I)化合物， 其中B為稠合6,5-或6,6-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中當B是稠合6,5-雜芳族雙環時，其藉助於其6員環部分鍵聯至-CONH-(CH2)-上；W、X、Y及Z獨立地選自C、N、O及S，以使得含有W、X、Y及Z之環為五員芳族雜環；其中，R5、R6及R7獨立地不存在或獨立地選自H、烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3及R16；其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9、CF3及R16；A係選自芳基及雜芳基；R8及R9獨立地選自H及烷基；R16為含碳3、4、5或6員單環系統，其可為芳族、飽和或不飽 和非芳族的且其可視情況含有1、2、3或4個選自N、O及S之雜原子，其中該環系統R16隨後視情況經選自烷基及側氧基之取代基取代；烷基為具有至多10個碳原子(C1-C10)之直鏈飽和烴或具有介於3與10個之間碳原子(C3-C10)的分支鏈飽和烴；烷基可視情況經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟及NR10R11；烷氧基為碳原子介於1與6個之間(C1-C6)的直鏈O鍵聯之烴或碳原子介於3與6個之間(C3-C6)的分支鏈O鍵聯之烴；烷氧基可視情況經1或2個獨立地選自以下各者之取代基取代：OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟及NR10R11；芳基為苯基、聯苯或萘基；芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、亞甲二氧基、伸乙二氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、雜芳基、-(CH2)0-3-O-雜芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-雜芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3及-NR10R11；芳基b為苯基、聯苯或萘基，其可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代；烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3及NR10R11；雜芳基為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員；雜芳基可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、OCF3、鹵基、CN、芳基、嗎啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、雜芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3及-NR10R11；雜芳基b為5、6、9或10員單環或雙環芳族環，其在可能時含有 1、2或3個獨立地選自N、NR8、S及O之環成員；其中雜芳基b可視情況經1、2或3個獨立地選自以下各者之取代基取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、嗎啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3及-NR10R11；R10及R11獨立地選自H及烷基，或R10及R11與其所連接之氮原子一起形成含碳4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和，且該雜環可視情況經選自以下各者之取代基單或二取代：側氧基、烷基、烷氧基、OH、F及CF3；R14及R15獨立地選自烷基、芳基b及雜芳基b；或R14及R15與其所連接之氮原子一起形成含碳4、5、6或7員雜環，該雜環可為飽和的或具有1或2個雙鍵而不飽和且視情況可經側氧基取代；及其互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽；其中該式(I)化合物不為：
  2. 如請求項1之化合物，其中該立體異構體係選自對映異構體、非對映異構體及其外消旋及非對掌性混合物。
  3. 如請求項1之化合物，其中B為稠合6,6-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中烷基、烷氧基、R8及R9如請求項1所定義。
  4. 如請求項3之化合物，其中B係選自視情況經取代之喹啉、視情況經取代之異喹啉、視情況經取代之喹喏啉、視情況經取代之啉、視情況經取代之酞嗪、視情況經取代之喹唑啉、視情況經取代之1,2,4-苯并三嗪、視情況經取代之1,2,3-苯并三嗪、視情況經取代之1,7-啶及視情況經取代之1,8-啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基R8及R9如請求項1所定義。
  5. 如請求項4之化合物，其中B係選自視情況可經單、二或三取代之異喹啉基，其中該(等)視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如請求項1所定義。
  6. 如請求項1之化合物，其由式(II)所定義， 其中R1、R2及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8及R9如請求項1所定義。
  7. 如請求項6之化合物，其中R1、R2及R3獨立地選自H及烷基。
  8. 如請求項1之化合物，其中B為稠合6,5-雜芳族雙環，其含有N且視情況可含有一或兩個獨立地選自N、O及S之另外雜原子，其視情況可經選自以下各者之取代基單、二或三取代：烷基、烷氧基、OH、鹵基、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；其中 烷基、烷氧基、R8及R9如請求項1所定義。
  9. 如請求項8之化合物，其中B係選自視情況經取代之吲哚、視情況經取代之吲唑及視情況經取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；其中該等視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如請求項1所定義。
  10. 如請求項9之化合物，其中B係選自視情況可經單、二或三取代之1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，其中該(等)視情況選用之取代基係選自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3及NR8R9；且其中烷基、烷氧基、R8及R9如請求項1所定義。
  11. 如請求項1之化合物，其由式(III)所定義， 其中R1及R3獨立地選自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F及Cl；且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8及R9如請求項1所定義。
  12. 如請求項11之化合物，其中R1及R3獨立地選自H及烷基；且其中烷基如請求項1所定義。
  13. 如請求項1之化合物，其中R5、R6及R7中之至少一者存在且獨立地選自烷基、鹵基、OH、芳基、雜芳基及CF3；其中烷基、芳基及雜芳基如請求項1所定義。
  14. 如請求項1之化合物，其中W、X、Y及Z獨立地選自C及N，以使得含有W、X、Y及Z之環為選自以下各者之五員雜環：吡咯、吡 唑、咪唑、1,2,3-三唑及1,2,4-三唑。
  15. 如請求項1之化合物，其中A為經甲基、苯基、嗎啉基、哌啶基或-NR10R11取代之雜芳基，其中苯基視情況如請求項1所定義經取代且R10及R11如請求項1所定義；或A為經雜芳基、-(CH2)1-3-雜芳基或-(CH2)1-3-NR14R15取代之苯基，其中雜芳基、R14及R15如請求項1所定義。
  16. 如請求項15之化合物，其中A係選自： 及，且R10及R11如請求項1所 定義。
  17. 如請求項15之化合物，其中A係選自：
  18. 如請求項1之化合物，其選自： 2,5-二甲基-1-(2-苯基-噻唑-4-基甲基)-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；2,5-二甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-乙基-4-甲基-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-乙基-4-甲基-5-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-異丙基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丁基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-羥甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-氰基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；4-甲基-2-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-噻唑-5-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-(3,5-二甲基-異噁唑4-基)-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；5-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(5-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-苯基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-胺基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-甲氧基甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-二氟甲基-1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-噻吩-3-基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；5-胺基-1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(2-吡咯啶-1-基-吡啶-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 1-[2-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((S)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-2-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-吡咯啶-1-基-吡嗪-2-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[2-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-(3-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[6-((R)-3-羥甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 1-(6-丙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-氟-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-乙氧基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(4-吡唑-1-基甲基-苯甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-氰基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-胺甲醯基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(6-吡唑-1-基甲基-吡啶-3-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(2-吡唑-1-基甲基-噻唑-4-基甲基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-[2-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-噻唑-4-基甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-{6-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺基]-吡啶-3-基甲基}-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(4-甲氧基-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺； 3-環丙基-1-(4-[1,2,3]三唑-1-基甲基-苯甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-氯-6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-環丙基-1-(6-二乙基胺基-5-氟-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；1-(5-氯-6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-3-環丙基-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-胺基-1-(6-乙氧基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；3-胺基-1-(6-吡咯啶-1-基-吡啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-甲酸(1-胺基-異喹啉-6-基甲基)-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之化合物，其選自：1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-醯胺；1-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲哚-5-基甲基)-醯胺； 3-胺基-1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-醯胺；1-[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基甲基)-苯甲基]-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1H-吲唑-4-基甲基)-醯胺；及其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，其用於藥物。
  22. 一種如請求項1至19中任一項之化合物的用途，其用於製造用於治療其中牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的藥劑。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物，其用於治療牽涉血漿激肽釋放素活性之疾病或病狀的方法中。
  24. 如請求項22之用途，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀係選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、播散性血管內凝血、心肺繞通手術、及操作性手術後出血。
  25. 如請求項22之用途，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀為與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性。
  26. 如請求項22之用途，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀為遺傳性血管性水腫。
  27. 如請求項22之用途，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀為糖尿病黃斑水腫。
  28. 如請求項23之化合物，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病 或病狀係選自視力受損、糖尿病性視網膜病變、糖尿病黃斑水腫、遺傳性血管性水腫、糖尿病、胰臟炎、腦溢血、腎病、心肌病、神經病變、發炎性腸病、關節炎、炎症、敗血性休克、低血壓、癌症、成人呼吸窘迫症候群、播散性血管內凝血、心肺繞通手術、及操作性手術後出血。
  29. 如請求項23之化合物，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀為與糖尿病性視網膜病變及糖尿病黃斑水腫關聯之視網膜血管滲透性。
  30. 如請求項23之化合物，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀為遺傳性血管性水腫。
  31. 如請求項23之化合物，其中牽涉血漿激肽釋放素活性之該疾病或病狀為糖尿病黃斑水腫。
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